JPS5936696A - ２′―デオキシ―５―置換ウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２′−ヂオ＋シー５−置換ウリジシ、そ
の製造法及びそれを含有する抗腫瘍剤に関する。

２−　、！オ牛シ〜５−トリフルオ０メチルウリジン（
以下［Ｆ３ＴｄＲＪという）は、ハイヂルバー力＋　（
Ｈｔｉｄｔｒｂｔｒｙｔｒ　　）らによって初めて合成
された化合物である〔ジャーナル　才づ　ザ　アメリカ
シ　ケミカル　ソサイエテイ、第８４巻、第３５７９頁
（１９６２年）〕。該化合物はまた抗腫瘍作用を有し、
そのアデノカルシノーマ（Ａｄｚｎｏｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ　７５５　）に対する治療係数は、２−ダオ＋シー５
−フルオ０ウリジン（以下「ＦｕｄＲＪという）よりも
優れている旨の報告もある〔＋センサー　リサーチ、第
３０巻、第１５４９頁（１９７０年）〕。上記の点より
Ｆ３ＴｔｉＲは、そ８− の医薬品としての有用性の検討が種々重ねられてきたが
、臨床的に該化合物は期待される効果を奏し得す、抗腫
瘍剤としての発展も現在見い出されていない。

一方、ＦｕｄＲは制癌剤として用いられている化合物で
ある。しかしながら、医薬品としてＦｕｄＲは極めて毒
性が強く、且つ安全域が狭いという欠点のみならず、そ
の投与経路が動脈内に注射する方法のみに限られ、経口
投与ができないという実際治療上致命的とも言える制限
を受けることを余儀なくされている〔フィジイシャシズ
　デスクリファレンス、第１３８７頁（１９７８頁）〕
。

本発明者らは、これらＦ３ＴｄＲ及びＦｓｔｄＲの抗腫
瘍性の強化向上、薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく
鋭意検討を重ねた。その結果、該Ｆ３ＴｄＲ及びＦｕｄ
Ｒの糖部水酸基を１−アルコ士シアル］士シ基で置換し
た新規な化合物が優れた制癌作用を発揮し、抗腫瘍剤と
して有用であることを見い出し、ここに本発明を完成す
るに至った。

即ち、本発明は一般式 （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオ□メチル基を示す
。Ｒ□及びＲ２は水素原子又は−ＣＨ−０Ｒ４３ 基を示す。数基においてＲ３は水素原子、アル士ル基又
はアリール基を、Ｒ４はアルケニル基、アラル士ル基又
は置換基としてテトラハイドロフラニル基若しくはアル
コ牛シ基を有し若しくは有しないアル士ル基を示す。又
Ｒ３及びＲ４は互いに結合してテトラ八イド０フラン環
又はテトラハイド０フラジ環を形成することができる。

即ち上記−Ｃ＃ＯＲ４基はテトラハイドロフラニル１ ３ 基又はテトラハイド０ヒラニル基であってもよい。但し
上記Ｒ□及びＲ２は同時に水素原子であってはならない
。） で表わされる２′−デオ士シー５−置換ウリジン誘導体
、その製造法及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤に係る。

上記一般式（１）中、アル＋ル基としては、炭素数１〜
６のアル士ル基、例えばメチル翫エチル１ｔ−ブチル１
イソア三ル、へ牛シル基等の直鎖状及び分枝状アル牛ル
基を、アルケニル基としては、炭素数１〜６のアルケニ
ル基、例えばアリル、ブテニル、ペンテニル基等を、ア
ルコ牛シ基としては、炭素数１〜６のアルコ牛シ基例え
ばメト士シ１エト牛シ、プ０じルオ＋シ、ブト十シ基等
を、アリール基としては、フェニル、ナフチル基等を１
アラル牛ル基としては、炭素数１〜６のアル＋ルフエネ
チル１フェニルプ０じル基等を夫々例示することができ
る。置換基としてテトラハイドロフリル基若しくはアル
コ＋シ基を有するアル士ル基としては、テトラハイド０
フリル基又は上記アル］士シ基を有する炭素数１〜６の
直鎖状及び分枝状アル牛ル基翫例えば（２−テトラハイ
ド０フリル）メチル、２−（３−テトラハイドロフリル
）エチル、メト士ジメチル、エト士ジメチル、ブト十ジ
メチル、２−メト士ジエチルλ２−エト牛ジエチル、４
−づト士ジメチル基等を例示できる。

上記一般式〔！〕で表わされる本発明化合物は下記Ａ法
及びＢ法により製造することができる。

（Ａ法） 一般式 （式中Ｘは前記と同一の意味を有する）で表わされる２
−デオ十シー５−置換ウリジンに、一般式 （式中Ｒ３及びＲ４は前記と同一の意味を示し、Ｒ５は
置換基としてアルコ士シ基１テトラハイド０フラニル基
又はフェニル基を有することのあるアルコ牛シ基、アル
ケニルオ十シ基１アシルオ牛シ基又はハロゲン原子を示
す） 上記一般式（ＩＩりにおいてＲ５で表わされる基として
は、次のものを例示できる。即ち置換基としてアルコ牛
シ基１テトラハイドＯフラニル基又はフェニル基を有す
ることのあるアルコ牛シ基としては、メト士シ、エト＋
シ、ブト＋シ、へ＋シルオ士シ基等の炭素数１〜６のア
ルコ牛シ基；メト十シメト＋シ、メト士シェド牛シ、エ
ト＋シェド士シ等の炭素数２〜１２のアルコ＋シ基を置
換基として有するアルコ士シ置換アルコ士シ基；２−テ
トラ八イド０フラニルメト＋シ為２−テトラハイド０フ
ラニルエト牛シ等のテトラハイド０フラニル置換アルコ
＋シ基及びベンジルオ十シ、）工二ルづ０じルオ牛シ基
等のフェニル置換アルコ＋シ基を例示できる。アルケニ
ルオ＋シ基としては、アリルオ士シ、プテニルオ士シ基
等の炭素数２〜６のアルケニルオ十シ基を例示できる。

アシルオ牛シ基としては、アｔチルオ十シ、ＪＪＯパノ
イルオ士シ、プタノイルオ＋シ基等の炭素数２〜６の繁
％事％、九へ畜へ〜体重へ基等勾炭素微叉〜鷺勾アル＋
ルカルポニルオ士シ基等を例示できる。またハロゲン原
子としては臭素、沃素、塩素原子等を例示できる。

上記一般式〔■〕で表わされる代表的なものとしては、
以下の各化合物を例示することができる。

シェド士ジメタン・ジプト牛ジメタ、７１ジテトラハイ
ド０フリ０士シメタシ１ジベシジルオ士ジメタン、アｔ
トアルヂしドジエチルアｔタール１′：ｊＯじオンアル
デヒドジエチルアセタール、ベシツアルデヒドジエチル
アセタール、アセトアルデヒドジアリルアセタール、ア
セトアルデヒドジベンジルアセタール１２−メト＋シテ
トラハイド０ヒラン＼２−アセト牛シテトラハイド０フ
うジ、り００メチルメチルエーテル）り００メチルエチ
ルエーテル１り００メチルベンジルエーテル等。

本反応は溶媒の存在下又は無溶媒で行なうことができる
が通常は溶媒の存在下で行なうのが好ましい。溶媒とし
ては反応に影響を与えないものである限り限定されない
が、具体的には、エーテルジシ、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド等の極性溶媒類を例示することができ
る。一般弐七ル比、好ましくはＩＮ４倍七ル比とされる
。またこれら化合物の反応は、通常無触媒でも進行する
が、好ましくは触媒の存在下に行なわれる。用いられる
触媒としては、一般式（ＩＩ）の化合物に応じて適宜選
択できる。例えばＲ５がハロゲン原子以外の基である一
般式（ＩＩ）の化合物を用いる場合、上記触媒としては
塩慣、トシル酸、塩化アルミニウム等の酸触媒を使用で
きる。またＲ５　　がハロゲン原子を示す一般式（Ｅｌ
）の化合物を用いる場合は、ピリジシ、じコリシ、ルチ
ジン等を上記触媒として使用することができる。反応温
度は通常、室温から１００＠Ｃ前後、好ましくは６０〜
８０℃とされるのがよい。

（Ｂ法） 上記一般式（Ｉｆ）で表わされる２′−デオ士シー５−
置換ウリジンに一般式 ％式％（） （式中Ｒ４は前記と同一の意味を有し、Ｒ３′は水こと
ができる。） で表わされる化合物を反応させる。

上記一般式（ｍＶ）においてＲ３′で表わされるアル十
ル基としては、メチル島エチル為づ０じル１ブチル基等
の炭素数１〜６のアル＋ル基を例示することができる。

該一般式（ＩＶ）で表わされる代表的な化合物としては
、ビニルエチルエーテル１じニルブチルエーテル１ブテ
ニルベンジルエーテル＼２．３−ジしドロフラン等を例
示することができる。

本反応は溶媒の存在下又は無溶媒で行なうことができる
が、通常は溶媒の存在下で行なうのが好ましい。溶媒と
してはＡ法で例示したものと同様のものを使用すること
ができる。一般式（Ｗ）の化合物の使用割合は、一般式
ＣＩりの２′−デオ十シー５−置換ウリジンに対して１
〜６倍モル比、好ましくは２倍モル比とされる。またこ
れら化合物の反応は、通常無触媒でも進行するが、好ま
しくは触媒の存在下に行なわれる。触媒としては塩酸、
トシルＷＩＸ塩化アルミニウム等の酸触媒が好適に用い
られる。反応温度は、室温から１７０℃前後、好ましく
は６０〜８０℃前後とするのがよい。

上記Ａ及びＢ法で製造される本発明化合物は、通常公知
の分離精製手段、例えば再結晶、カラΔり０マドタラフ
イー等の手段により単離精製される。

かくして得られる一般式（１）で表わされる本発明の２
′−デオ士シー５−置換ウリジシ誘導体は、これを医薬
として用いるに当り、通常薬理的に許容される適当な担
体と組み合せ、その投与経路に適した製剤形態に調製さ
れる。利用される担体としては、公知慣用の賦形剤、結
合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤等でよく、その製剤形態
としては経口投与に適した経口剤例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投与
に適した注射剤等を例示でき、また直腸内投与に適した
坐剤とされてもよい。各製剤の単位形態当りの有効成分
（本発明化合物）含有量は、その形態に応じて適宜に決
定すればよく、特に通常の医薬品におけるそれらと大巾
に異なるものではない。好ましい有効成分含有量は、１
単位当り約２５〜５００１１ｖとされるのが一般的であ
る。上記各製剤形態への調製方法は、常法に従えばよい
。

かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により興なり、−概に限
定することはできないが、通常成人−日当り、有効成分
が約ｉｏｏ〜２０００１１ｙ投与される量とすればよく
、これは−日に１〜４回に分けて投与することができる
。

以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。又
各実施例で得られた本発明化合物の化学構造を表１に、
また物理化学的定数（核磁気共鳴スペクトル分析結果、
ＮＭＲ，δ戸戸ｆｎ）を表２に示す。但し表２中のＮＭ
Ｒは化合物Ａ３１を除きＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したも
のであり、化合物煮※ ３１　は（’Ｚ）ＣＡ１３　　中で測定したものである
。

実施例　１ ２−ジオ牛シー５−トリフルオ０メチルウリジシ２ｇを
ジオ十サン１６ｇ／に溶解し、ジベンジルオ士ジメタシ
ロ、２ｇ及びトシル酸１２０１１Ｊｇを加え、６０°Ｃ
で３時間攪拌する。反応液を冷却後０．１＃Ｃ２Ｈ，Ｏ
Ｎａで中和し沖過する。ｐ液をエバポレイトした後残渣
をシリカゲルカラムク０マトクラフイ（溶媒：りＯＯホ
ルム−エタノール＝１０：１）で分離し、次いでエタノ
ールより再結して、２′−−デオ士シー５−ベシジルオ
士ジメチル−５−トリフジオ０メチルウリジシ（化合物
６　’）　６８０ｑ（収率２４％）を得る。１１１１’
　１８４．５〜１８６℃また、この方法では同時に３−
置換体及び３，５−ジ置換体も生成するので、之等を同
様に分離して２−デオ士シー３−ベシジルオ士ジメチル
−５−トリフルオロメチルウリジン（化合物７　）　６
５５ｑ（収率２３％）及び２′−ジオ牛シー３’、　５
’−ジベンジルオ士ジメチルー５−トリフルオ０メチル
ウリジ：Ｊ（化合物８）５６０１ｑ（収率１５．４％）
を得る。

実施例　２ ２−ジオ牛シー５−トリフルオ０メチルウリジシ３ｆを
ジメチルホルムアミド１０ｇ／に溶解し、ごリジンｌ０
ｍ１及びりｏｏメチルメチルエーテル３．２ｇを加えて
８０℃で３時間攪拌する。反応液をエバポしイト後残渣
をりｏｏホルム−水で抽出する。抽出液を芒硝で乾燥後
エバポレイトし、残渣をシリカゲルカラムク０マトクラ
フイ（溶媒：り００ホルム−エタノール＝１０：Ｉ）で
分離し、次いでエタノールより再結して３２′−ジオ牛
シー５′−メト十ジメチル−５−トリフルオロメチルウ
リジン（化合物９）８４０岬（収率２５％）を得る６ｍ
／１７８〜１８２℃ 実施例　３ ２′−ジオ牛シー５−フルオ０ウリジン３ｆをジメチル
アセタ三ドに溶解し、ピリジン１０譚ｌ及びり００メチ
ル（２−メト牛シ）エチルエーテル３．８ｆを加えて８
０℃で１０時間攪拌する。反応液をエバポレイト後残渣
をシリカゲルカラムク０マトクラフイ（溶媒：りｏｏホ
ルム−エタノール＝１０冒）で分離して、２′−デオ十
シー５′−メト士シェド＋ジメチル−５−フルオロウリ
ジン（化合物２９）８１０ｑを得る。（収率２０％）実
施例　４ ２′−ジオ牛シー５−トリフルオ０メチルウリジン２ｆ
をジオ牛す：／　１６　ｍｌに溶解し、り００メチルエ
チルエーテル２．６１／及びトシル酸５０ｑを加えて６
０°Ｃで５時間攪拌する。反応液をエバポレイト後残渣
にクロロホルム−水を加えて抽出する。

抽出液を芒硝で乾燥後エバポレイトし、残渣をシリカゲ
ルカラムク０マトクラフイ（溶媒：クロ０ホルム−エタ
ノール＝１０　：　Ｉ　）で分離し次いでエタノールよ
り再結して、２−ジオ士シー５−エト十ジメチル−５−
トリフジオ０メチルウリジｙ（化合物１）４８０！ｑ（
収率２０％）を得る。

ｆｆ１７１８５〜１８７°Ｃ 実施例　５ ２′−ジオ十シー５−フルオ０ウリジシ２．５　ｆをジ
オ牛サン２０ｇ／に懸濁し、２．３−ジしドロフラン２
．１　ｆｆ及びトシル酸＋０９を加えて室温で１時間攪
拌する。反応液を０．Ｉ　ＮＣ２Ｈ５ＯＮａで中和後エ
バポレイトし、次いでシリカゲルカラムク０マトクラフ
イ（溶媒：り００ホルム−エタノール−１０：１）で分
離する。エタノールより再結して、−フリル）−５−フ
ルオロウリ、；シ（化合物３１）１．５１　（収率３９
％）を得る。ｍｐ　１５６〜１６６℃ 実施例　６ ２−ジオ十シー５−トリフルオ０メチルウリジン２ｆを
ジオ士サン１６ｇ１に溶解し、ビニルエチルエーテル２
ｆ及びトシル酸６０〜を加えて６０℃で１時間攪拌する
。反応液をＱ　、　ｌ　Ｎ　Ｃ２Ｈ５ＯＮａで中和し、
沖過後エバポレイトする。残渣をシリカゲルカラムク０
マドグラフイ（溶媒：り００ホルム−エタノール＝２５
：Ｉ）で分離して、２′−ジオ十シー３’、５’−ジ（
１−エト士シ）エチル−５−トリフルオロメチルウリジ
ン（化合物１８　）９３０ｇＩｌ（収率ｌ０６７％）を
得る。

さらに溶媒をり００ホルム−エタノール（１０：ｌ）に
変えて分離して、２′−ゲオ士シー５′＝（ｌ−エト＋
シ）エチル−５−トリフジオ０メチルウリジン（化合物
１６）２３０ｗｖ（収率２６％）を得る。ｍ１１６３〜
１６５℃ 実施例　７ ２′−ジオ士シー５−トリフルオ０メチルウリジ、７２
ｇをジオ十サン１６ｇ／に溶解し、２−アセト十シテト
ラへイド０じラン３．５ｆ及びトシル酸６０ｑを加えて
室温で６時間攪拌する。反応液を０、Ｉ　ＮＣ２Ｈ５Ｏ
Ｎａで中和し、濾過後エバポレイトする。残渣をシリカ
ゲルカラムク０マトジラフイ（溶媒：り００ホルム−エ
タノール＝１０：１）で分離して、２−ジオ牛シー５′
−テトラハイド０じラニルー５−トリフルオ０メチルウ
リジ、７（化合物１３）８９０岬（収率３４．４％）を
得る。

実施例　８ 上記各実施例と同様にして化合物２〜５、ｌＯ〜１２．
１４〜Ｉ７．１９〜２８．３０を得る。

表　　１ Ｒ２ ＝２７− −２８− 寸　　　　００　　　　０　　　　　寸　　　　トール
Ｃ罎％ａ（１”１％６Ｎ、（’１％＆σ）、−°０ ＣＮ　　　　　へ　　　　Ｃ％Ｉ　　　　　Ｃ−１へω
　　　　ＯＯ？　　　　　の Ｉｎψ粧　ト蓋　トζ　ψζ　トζ −・　　　　　・　　　　　　　　　　・　鳴　　　・
（Ｖ’ｌ　　　　　（ｆｉ　　　　　（１’ｌ　　　　
　（Ｖ’ｌ　　　　　（ＡＩＡ　　　　　Ｃ’Ｊ　　　
　　ψ　　　　−ψゝ＃か顎　−１φ昏　０１８ト 喚　　°　　　　　゛ の　　　　す　　　　の　　　　ぐ　　　　ぐ■ へ　　　　００　　　　　ψ　　　　へ　　　　いＦＩ
Ｎ　　ｌ　　　へ　粧　　　へ　ζ　　　の　伽　　ハ
　ミ′：ｌ４ｂ３　　。

す　　　　寸　　　　す　　　　ぐ　　　　す〈薬理試
験〉 次に本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の薬理試験結果
を示し、その値より算出した治療係数の比較により本発
明化合物の有用性を説明する。

実験方法 ａ）抗腫瘍活性値の測定方法： マウス可移植性腫瘍ザルコーマ１８０細胞５×１０６　
個を雄性ＩＣＲ／ＪＣＬマウス（２７〜３０ｆ）の背部
皮下に移植した。検体は０．１％ツイーシ８０−０．５
％ＣＭＣ溶液に溶解又は懸濁した形で、該液を一群７匹
のマウスに１．０　ｍｅ／　１００　Ｆ体重となる容積
割合で、腫璃移植日の翌日より１日１回連日７日間経ロ
投与した。また対照群には、検体を含まない上記溶液の
１．０　ｍｌ／　１００　ｆ体重を同様に１日１回連日
７日間経ロ投与した。

移植から１０日目に各検体についてそれぞれの投与量で
の平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均
腫瘍重量と対比し、各投与量での対照群に対する腫瘍増
殖抑制率を夫々求めた。これらの実験値より腫瘍増殖抑
制率が５０％を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性
値とした。

ｂ）毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法としては被検動
物の死亡数（Ｌｌ）、。）をもって算出する方法が大部
分であったが、この実験法であると臨床での薬剤の使用
状況とはあまりにもかけはなれた重篤な条件下にての測
定であり、真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないた
め、本実験においては化合物の毒性活性の測定方法とし
て抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である蓄積毒性に考
慮を払い、その毒性のより鋭敏な検出方法として、被検
動物の体重増加抑制を指標として測定した。すなわち、
上記ａ）の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際
各化合物のそれぞれの投与量群について、腫瘍ｉ植日よ
り連日、投与直前に各動物の体重を測定した。

存置での腫瘍移植日からの実質平均体重増加量を測定し
、これらを対照群における実質平均体重増加量と対比し
、各投与量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求
め、これらの実験値より体重増加抑制率が、５０％を示
す投与量を求め、これを各化合物の毒性値とした。

Ｃ）治療係数の算出方法： 上記ａ）の項及びｂ）の項で求めた各化合物についての
抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂとする）とより
、下式に従い治療係数（Ｃとする）を求めた。

Ｃ＝− ここで得られた各化合物の治療係数の値が大であればあ
るほどその化合物の効果と毒性のバランスが良く有用性
が高いことを示している。

本発明化合物並びに比較のためＦ３ＴｄＲ及びＦｕｄＲ
を検体として得られた結果を下記表３に示す。

表　　３ 抗腫瘍活性値囚　　毒性値（Ｂ）　　　治療係数０化合
物　　　　比べ腫瘍　対照群に比べ動物“５°％ｍ″指
ＷＷ絽羞門り 屋　　する投与量 （ＩＱ／ｋｔｉ／　ｄａｙ　）　　（ＩＩｌ／に９／　
ｄｑｖ　）１　　　　　　２３　　　　　　　　　３６
　　　　　　１．５７２　　　　　　１２　　　　　　
　　　２１　　　　　　１．７５３　　　　　　２１　
　　　　　　　　３３　　　　　　１．５７６　　　　
　　１０　　　　　　　　　１４　　　　　　１．４０
７　　　　　　１１　　　　　　　　　１５　　　　　
　１．３６８’　　　　　　　１２　　　　　　　　　
１７　　　　　　１．４２９　　　　　　３６　　　　
　　　　　４７　　　　　　１．３１１０　　　　　　
４６　　　　　　　　　８２　　　　　　１．７８１２
　　　　　　４２　　　　　　　　　５３　　　　　　
１．２６１３　　　　　　４２　　　　　　　　　５１
　　　　　　１．２１１５　　　　　　３５’　　　　
　　　４６　　　　　　１．３＋１６　　　　　　４１
　　　　　　　　　　６０　　　　　　１．４６１７　
　　　　　３８　　　　　　　　　５９　　　　　　１
．５５１０　　　　　　内−Ｃり　　　　　　１　ｌり
上記表）より明らかな通り、本発明化合物は、Ｆ３Ｔｄ
Ｒ及びＦｔｄＲに比し、毒性の面では略々間等であるか
又は優れており、抗腫瘍活性の面ではとりわけ優れてい
る。これを治療係数で対比すれば本発明化合物は、非常
に有用性の高いことが明らかである。

次に本発明化合物の製剤例を示す。

製剤例１　カ″ｊｔル剤 化合物３、乳糖、結晶セルロース及びトウ七〇コシでん
ぷんを下記の割合に混合し、更に下記の割合にステアリ
ン酸マクネシウムを加え混合する。

この混合物を適当なカプセル充填機を用いて１カー５ｔ
ルあたり約２９３Ｉａｙになるように充填し、製品とす
る。

力づセル剤処方　　　　　　　　　ダ／力づｔル化合物
３　　　　　　　　　　　　２００．０乳　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　３０．０結晶ｔル０−ス
　　　　　　　　　　５０．０トウ七〇コシでんぷん　
　　　　　　１Ｏ００２９３，０ 製剤例２　顆粒剤 化合物６、乳糖、結晶セル０−ス及びトウ七〇コシでん
ぷんを下記の割合に混合する。これにヒト０士シブＤじ
ルｔル０−スの１０％エタノール溶液を加え練り合わせ
たのち、適当な造粒装置を用い顆粒とする。これを乾燥
後１２〜４２メツシユに整粒する。この整粒したものに
ついて適当なコーチインク装置を用い下記の割合にしド
ロ牛シブ０じルメチルｔル０−スの被膜を施す。１２〜
４２メツシユに整粒後製品とする。

化合物６　　　　　　　　　　　　　　２００．０乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００．
０結晶セル０−ス　　　　　　　　　　　３１１．０ト
ウ七〇コシでんぷん　　　　　　　　２００．０しドロ
牛シブ０じルセル０−ス　　　　　　　　１Ｏ００しド
ロ士シブ０じルメチルｔル０−ス　　　　　７０，０脂
肪酸ｔノクリｔリド　　　　　　　　　　３．５二酸化
チタン　　　　　　　　　　　　　　５．５１０００．
０ 製剤例３　錠　剤 化合物２１１トウ七〇コシでんぷん及び繊維素クリコー
ル酸カルシウムを下記の割合に混合する。

これにしＦｏ＋シづ０じルｔル０−スの１０％エタノー
ル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾燥
し、これに下記の割合にステアリン酸マジネシウム及び
無水ケイ酸を加え混合したものを適当な打錠機を用いて
打錠しこの錠剤にヒト０＋シづＯピルメチルセル０−ス
の被膜を施し、製品とする。

錠剤処方　　　　　　　　　　１ｑ／錠化合物２１　　
　　　　　　　　　　２００．０トウ’ｅｏコシでんぷ
ん　　　　　　　　　５．０繊維素クリコール醗カルシ
ウム　　　　　　　２０．０ヒト０牛シづ０ピルセル０
−ス　　　　　２．０ステアリシ酸マグネシウム　　　
　　　　２．５無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　
２．５しドロ士シづ０じルメチルｔル０−ス　　　　　
　　　１９．９９９？り０ｊ−１１，６００００，００
１ ５４ 製剤例４　坐　剤 ウイテプリールＷ　−３５Ｑり（ダイナマイトノーベル
社製）を約６０℃で溶かしたのち約４５℃に保つ。これ
に、化合物２を下記の割合に混合したのち、適当な半割
製造装置を用い１ｆの半割に成型する。

半割処方　　　　　　　　　　　′１ｇ／坐剤化半割２
　　　　　　　　　　　　　４００．０ウイテづリール
Ｗ−３５の　　　　６００．０（以　上） 手続補正書軸先 昭和５８年７月２７日 昭和５７年　特　許　願第１４５１５１　　号２、発明
（Ｄ名称２’−ジオ十シづ一置換ウリジン誘導体、その
製造法及びそれを含有する抗腫瘍剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 大鵬薬品工業株式金社 ４、代理人 沢の鶴ビル 大阪市東区平野町２の１０平和薄内電話０６−２０３−
０９４１（代）８、補正の内容 ｌ　明細書中「特許請求の範囲」の項の記載を別紙の通
シ訂正する。

２　明細書第８頁第１２行にｒ３５７９頁」とあるをｒ
３５９７頁」と訂正する。

３　明細書第８頁第１７〜１８行に「第３０巻・・・・
・・・・・・１９７０年）」とあるを「第２４巻、第１
９７９頁（１９６４年）」と訂正する。

４　明細書第３７頁に記載の表２中化合物Ａ　１６及び
１７のＮＭＲの１その他」の欄を以下の通シ訂正する。

「 」 （以　上） １− 特許請求の範囲 ■　一般式 （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す
。Ｒ□及びＲ２は水素原子又は、−ＣＨ−０Ｒ４基を示
す。上記基においてＲ３は水３ 素原子、アル牛ル基又はアリール基を、Ｒ４はアルケニ
ル基−アラル十ル基又は置換基としてテトラハイドロフ
ラニル基若しくはアルコ牛シ基を有し若しくは有しない
アル士ル基を示す。又Ｒ３及びＲ４は互いに結合してテ
トラ八イド０フラン環又はテトラハイド０じラン環を形
成することができる。但しＲ□　及びＲ２は同時に水素
原子であってはならない。）で表わされる２−ジオ十シ
ー５−置換ウリジシ誘導体。

■　一般式 （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す
。） で表わきれる２−ジオ士シー５−置換ウリジンに、一般
式 ％式％ （式中Ｒ３は水素原子、アル＋ル基又はアリール基を１
ＲＩ４　　はアルケニル基、アラル士ル基又は置換基と
してテトラハイドロフラニル基若しくはアルコ士シ基を
有し若しくは有しないアル士ル基を示す。又Ｒ３及びＲ
４は互いに結合してテトラハイド０フラン環又はテトラ
ハイド０ビラン環を形成することができる。

Ｒ５は置換基としてアルコ＋シ基、テトラハイドロフラ
ニル基又はフェニル基を有することのあるアルコ牛シ基
１アルケニルオ牛シ基、アシルオ十シ基又はハロゲシ原
子を示す。）で表わされる化合物を反応させることを特
徴とする一般式 ） （式中Ｘは上記と同一の意味を示す。Ｒ工及３ 基においてＲ３及びＲ４は上記と同一の意味を示す。但
しＲ□及びＲ２は同時に水素原子であってはならない。

） で表わされる２′−ジオ士シー５−置換ウリジシ誘導体
の製造法。

■　一般式 （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す
。） で表わされる２′−ジオ牛シー５−置換ウリジン４− に、一般式 ％式％ （式中Ｒ４はアルケニル基・アルケル基又は置換基とし
てテトラハイドロフラニル基若しくはアルコ士シ基を有
し若しくは有しないアル士ル基を示す。Ｒ３′は水素原
子又はアル牛ル基を示す。又Ｒ４及びＲ３′　　は互い
に結合してテトラハイド０フラン環又はテトラハイドＤ
じラン環を形成することができる。） で表わされる化合物とを反応させるととを特徴とする一
般式 （式中Ｘは上記と同一の意味を示す。Ｒ６及びＲ７は水
素原子又は−ＣＨ−０Ｒ４基を示し、該Ｃ１１２Ｒ３／ 基においてＲ４及びＲ３′は上記と同一の意味を示す。

但しＲ６及びＲ７は同時に水素原子であってはならない
。） で表わされる２−ヂオ士シー５−Ｈ換ウリジシ誘導体の
製造法。

■　一般式 （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す
。Ｒ工及びＲ２は水素原子又は−ＣＨ−０Ｒ４基を示す
。数基においてＲ３は水素− 原子、アル士ル基又はアリール基を、Ｒ４はアルケニル
基、アルケル基又は置換基としてテトラハイド０フラニ
ル基若しくはアルコ士シ基を有し若しくは有しないアル
牛ル基を示す。又Ｒ３及びＲ１，は互いに結合し、テト
ラハイド０フラジ環又はテトラハイド０ピラシ環を形成
することができる。但しＲ□及びＲ２は同時に水素原子
であってはならない。）で表わされる２−ヂオ牛シー５
−置換ウリジシ誘導体を含有する抗腫瘍剤。

７一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す
   。Ｒ□及びＲ２は水素原子又は−ＣＨ−０Ｒ４基を示す
   。上記基においてＲ３は水３ 素原子、アル＋ル基又はアリール基を、Ｒ４はアルケニ
   ル基、アラル士ル基又は置換基としてテトラハイド０フ
   ラニル基若しくはアルコ牛シ基を有し若しくは有しない
   アル＋ル基を示す。又Ｒ３及びＲ４は互いに結合してテ
   トラハイド０７ラン環又はテトラハイド０じラン環を形
   成することができる。但しＲ□　及びＲ２は同時に水素
   原子であってはならない。）で表わされる２′−デオ十
   シー５−置換ウリジン誘導体。 ■　一般式 （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す
   。） で表わされる２−−ｉ！オ牛シー５−置換ウリジンに、
   一般式 Ｒ−ＣＨＯＲ １４ ３ （式中Ｒ３は水素原子、アル牛ル基又はアリール基を、
   Ｒはアルケニル基１アラル＋ル基又は置換基としてテト
   ラハイドロフラニル基若しくはアル］十シ基を有し若し
   くは有しないアル＋ル基を示す。又Ｒ３及びＲ４は互い
   に結合してテトラハイド０フラジ環又はテトラハイドロ
   とラシ環を形成することができる。 Ｒ５は置換基としてアルコ士シ基、テトラハ基又はハロ
   ゲン原子を示す。） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
   式 （式中Ｘは上記と同一の意味を示す。Ｒ□　及びＲ２は
   水素原子又は−ＣＨ−０Ｒ４基を示す。該基３ においてＲ３及びＲ４は上記と同一の意味を示す。但し
   Ｒ工及びＲ２は同時に水素原子であってはならない。） で表わされる２′−ヂオ士シー５−置換ウリジシ誘導体
   の製造法。 ■　一般式 （式中Ｘはフッ素原子文はトリフルオロメチル基を示す
   。） で表わされる２′−デオ牛シー５−置換ウリジンに、一
   般式 ％式％ （式中Ｒ４はアルケニル基、アルケル基又は置換基とし
   てテトラハイド０フラニル基若しくはアル］士シ基を有
   し若しくは有しないアル＋ル基を示す。Ｒ３′は水素原
   子又はアル士ル基を示す。又Ｒ４及びＲ３′は互いに結
   合してテトラハイド０７ラン環又はテトラ八イド０ピラ
   ン環を形成することができる。）で表わされる化合物と
   を反応させることを特徴とする一般式 （式中Ｘは上記と同一の意味を示す。Ｒ６及びＲ７は水
   素原子又は−ＣＨ−０Ｒ４基を示し、該ＣＨ２Ｒ’ 基においてＲ４及びＲ３′は上記と同一の意味を示す。 但しＲ６及びＲ７は同時に水素原子であってはならない
   。） で表わされる２′−デオ士シづ一置換つリジシ誘導体の
   製造法。 ■　一般式 ０Ｒ２ （式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す
   。Ｒ□及びＲ２は水素原子又は−ＣＨ−０Ｒ４基を示す
   。数基においてＲ３は水素３ 原子、アル＋ル基又はアリール基を、Ｒ４はアルケニル
   基、アラル牛ル基又は置換基としてテトラハイドＯフラ
   ニル基若しくはアルコ十シ基を有し若しくは有しないア
   ル士ル基を示す。又Ｒ３及びＲ４は互いに結合し、テト
   ラハイド０フラジ環又はテトラハイドロピラン環を形成
   することができる。但しＲ１及びＲ２は同時に水素原子
   であってはならない。）誘導体を含有する抗腫瘍剤。