JPS58152898A - ２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン誘導体、その製法およびそれを含む抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２′−デオ＋シー５−トリフルオ０メチ
ルウリジシ誘導体、その製法およびそれを含む抗腫瘍剤
に関する。

２′−ヂオ＋シー５−トリフルオＤメチルウリジン（以
Ｆ　ｌ’　Ｆ３ＴｄＲＪという）は、ハイデルバーカー
　（Ｉｆｔｔｄｅｒｂｅｒｇｔｒ）らによって初めて合
成された化合物である１、、ジＰ−すル　才プ　ザ　ア
メリカン　ケミカル　ソサイエテイ、第８４　巻、第３
５９７ｆｆ（１９６２年）〕。該化合物はまた抗腫瘍作
用を有し、そのアゾツカ３１／　シノー７　（ｒ４ｄｔ
ｎｏｃａｒｔｉｎｏｍａ−フルオロウリジン（Ｌ−１１
”　［−ＦｕｄＲＪという）よりも優れている旨の報告
もあるＣ＋ｔ’：Ｊサー　リサーチ、第２４巻、第１９
７９頁（１９６４年）〕。

四に強い抗ウィルス作用を有することも知られている〔
＋セシサー　り寸−チ、第３０巻、第１５４９頁（１９
７０年）〕。上記の点よりＦ３ＴｄＲは、その医薬品と
しての有用性の検討が種々重ねられてきたが、臨床的に
該化合物は期待される効果を奏し得す、抗腫瘍剤として
の発展も現在高見い出されていない。

本発明者らは上記Ｆ、ＴｄＲが核酸の生合成における代
謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍剤この点より
該Ｆ、ＴｄＨの抗腫瘍性の強化向上、薬剤の腫瘍到達性
の向上環を企るべく鋭意検討を重ねた。その結果数Ｆ３
ＴｄＲの糖部水酸基を鎖状アシ０＋シ基で置換した新規
な化合物が、優れた制癌作用を発揮し、抗腫瘍剤として
有用であることを見い出した。しかして従来上記Ｆ３Ｔ
ｄＨの糖部水酸基を鎖状アシ０＋シ基で置換した化合物
としては、僅かに３Ｃ５′−ジーＯ−アセチルー５−ト
リフルオ０メチＩｌ／−２’−ヂオ＋シウリジンが報告
されている［−ジャーナル　才づ　ザ　ケミカル　ソサ
イエテイ、バー＋ン１、第２７５５頁（１９８０））。

しかるに該化合物の制癌活性はベースとするＦ３ＴｄＲ
に比し実質的に改善されておらず、かかるＦ、ＴｄＲの
糖部水酸基を何らかの置換基で置換することによって、
制癌作用の改善された化合物が誘導されることは、本発
明者らにより始めて見い出された新しい事実である。本
発明はＬ記知見に基づき完成されたものである。

即ち本発明は一般式 〔式中Ｒエ　は水素原子または−ＣＲ３基を示す。

Ｒ２およびＲ３は、夫々度素数２〜１９のアル十１し基
を示す。〕 で表わされる２′−デオ＋シー５−トリフルオ０メチル
ウリジン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を
含有する抗腫瘍剤に係る。

上記一般式ｃｎ中各基を構成し得る炭素数２〜１９のア
ル＋ル基としては、例えばエチル、プロヒル、イソづ０
ビル、ペンチル、イソアミル、ノニル、ペンタデシル、
ノすデシル基等の直鎖状及び分校状アル＋ル基を例示で
きる。

上記一般式（１〕で表わされる本発明化合物は、Ｆ３Ｔ
ｄＲを出発原料とし、これに炭素数３〜２０の脂肪族カ
ルボン酸およびその反応性誘導体から選ばれた少なくと
も１種を反応させることにより製造される。上記におい
て脂肪族カルボン酸としては、プロビオし酸、酪酸、Ｈ
草酸、力づ０ン酸、ガプリル酸、カプリン酸、ウシデシ
ル酸、ラウリシ酸、三リスチン酸、パル三チン酸、ステ
アリン酸、アラ＋ン酸等を例示できる。また之等カルボ
ン酸の反応性誘導体としては、それらの酸無水物、酸ハ
ライド等を例示できる。

上記反応は基本的には通常の酸とアルコールとのエステ
ル化反応と同様にして行なわれる。具体的方法は用いる
脂肪族カルポジ酸及びその反応性誘導体の種類に応じて
若干異なっており、例えば次の通りである。即ち脂肪族
カルボン酸の無水物を用いる場合、上記反応は核酸無水
物自体を溶媒として又は適当な他の溶媒を用いて行なわ
れる。

溶媒としては例えばエーテル、ジオ＋サン・り０ホルム
ア三ド等の慣用の非づ０トン性溶媒を使用できる。原料
の使用しル比は、特に制限はなく例えば一方の原料であ
る酸無水物は溶媒としても機能するためこの場合大過剰
用い得る。また他の溶媒を用いる場合通常Ｆ３ＴｄＨの
反応させるべき水酸基に対して少なくとも当量、好まし
くは該水酸基１個に対して１乃至５七ルの酸無水物を用
いるのがよい。反応温度は通常・室温から酸無水物の沸
騰温度まで、好ましくは約５０〜８０°Ｃとされる。

上記反応の際には、例えばごリジン等の芳香族アミンや
トリアル士ルア三ン等の有機塩基を反応系内に存在させ
るのが好ましい。

また脂肪族カルボン酸のハライドを用いる場合、核酸ハ
ライドは酸り０ライド、酸ブロマイド、酸アイオダイド
等のいずれでもよいが、通常酸り０ライドが好ましい。

之等酸ハライドは、通常Ｆ３ＴｄＨの反応させるべき水
酸基１個に対して１乃至３ｔｌニル程度用いられるのが
好ましい。反応は上記と同様の適当な非プロトン性有機
溶媒中で行なわれ、反応系内には同様に有機塩基を存在
させるのがよい。該有機塩基の使用量は通常酸ハライド
１七ルに対し１乃至５七ル程度とされるのが好ましいが
、該有機塩基自体反応溶媒としても使用できるため、上
記七ル数を越えて用いることも勿論可能である。反応温
度は特に限定されず水冷下乃至溶媒の沸騰温度範囲で反
応は良好に進行する。

一般には室温を採用するのが普通である。反応時間は約
１乃至２０時間程度である。

かくして得られる本発明化合物は、常法に従い例えば再
結晶、り０マトクラフイ等により単離、精製される。

本発明化合物は、これを医薬として用いるに当り、通常
薬理的に許容される適当な担体と組み合せ、その投与経
路に適した製剤形態に調製される。

利用される担体は、公知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤
、着色剤、崩解剤等でよぐ、その製剤形態とを例示でき
、また直腸内投与に適した坐剤とされてもよい。各製剤
の単位形態当りの有効成分（本発明化合物）含有量は、
その形態に応じて適宜に決定すればよく、特に通常の医
薬品におけるそれらと大巾に異なるものではない。好ま
しい有効成分含有量は１単位当り約２５〜５００ｑとさ
れるのが一般的である。上記各製剤形態への調製方法は
、常法に従えばよい。

かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により異なり、−概に限
定するこ、とけできないが、通常成人−日当り、有効成
分が約１００〜２０００１１Ｆ投与される量とすればよ
く、これは−日に１−４回に分けて投与することができ
る。

以Ｆ本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

実施例１ ２′−ヂオ十シー３ぐ５７−ジーＯ−づチリル−５−ト
リフルオＤメチルウリジシ（一般式〔■玉　Ｒエニー（
、’０　（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｒ２ニー（ＣＨ２）２Ｃ
Ｈ，、化合物ｌ）の製造 Ｆ３ＴｄＨの１ｙを無水酪酸５　ｔｉｔに懸濁し、ごリ
ジン０．０５ｍ１を加え、６０°Ｃで１時間攪拌した。

反応液を減圧Ｆに濃縮後、油状残渣をシリカゲルカラム
ク０マトタラフイ（溶１１１：クロロホルム）で精製し
、目的物７２０１１ｇ　（収率二４９％）を得た。

実施例２ ２′−デオ＋シー３′、５′−，；−〇−へ十寸ノイル
ー５−トリフルオ０メチルウリジン（一般式（１）、Ｒ
□−−Ｃ０（ＣＨ２）４ＣＨ３、Ｒ２−−（ＣＨ２）４
ＣＨ３、化合物２）の製造 無水酪酸に代えへ十寸ν酸無水物を用い実施例１と同様
にして目的物を得た（収率６４％）。

２′−デオ＋シー３’、５’−ジー０−デカノイル−５
−トリプルオＯメチルウリジン（一般式（ｎ、Ｒ□ニー
〇〇（ＣＨ２）８ＣＨ３、Ｒ２−一（ＣＨ２）８ＣＨ３
、化合物３）の製造 Ｆ３ＴｄＲのＩｆをごリジン３　ｚｌに溶解し、デカノ
イルクロライド１．４　ｆを加え室温丁１０時間攪拌し
た。反応液を氷水５０ｍ１にあけて激しく攪拌した後、
析出するオイル状物をり００ホルムにて抽出した。抽出
液に芒硝を加えて乾燥した後、減圧濃縮し、得られる油
状残渣をシリカゲル力ラムクロマトジラフイ（溶媒二り
ｏＯホルム）で精製し、目的物１．２ｆを得た（収率５
９％）。

実施例４ ２′−デオ＋シー３’　、　５’−ジーＯ−パル三トイ
ルー５−トリフルオロメチルウリジン（一般式（１）、
Ｒ＝−ＣＯ（ＣＨ２）□４ＣＨ３、Ｒ２−−（ＣＨ２）
、４ＣＨ３、化合物４）の製造 デカノイルクロライドに代えパル三トイルク０ライトを
用い、実施例３と同様にして、目的物を得た（収率５３
％）。

実施例５ ２′−ヂオ＋シー３’　、　５’−ジー０−エイ］ｔノ
イルー５−トリフルオ０メチルウリジシ（一般式（１）
、／？　　＝−ｃｏ（ｃｔｔ２）□８ＣＨ３、Ｒ２−−
（ＣＨ２）□８ＣＨ３、化合物５）の製造 Ｆ、ＴｄＲの０．７１１をじリジン３ゴに溶解し、エイ
］・サノイルク０ライト１．５９を加え室温で１０時間
攪拌した。反応液を氷水５０ｘｌにあけて激しく攪拌し
た後、析出する沈殿を戸数した。これを風乾後エタノー
ルより再結晶して、目的物１．６８Ｖ（収率８０％）を
得た。融点５５−５６°Ｃ元素分析値（Ｃ５゜Ｈ８７Ｎ
２０７Ｆ３として）計算値（％’）　　Ｃ６８，３８Ｈ
９，Ｉ８　　＃３．１９実測値（％）　　（？６８．１
０　　Ｈ９，４７Ａ’３．１５実施例６ ２′−デオ士シー３’、５’−ジー０−イソへ＋サメイ
ル−５−トリフルオ０メチルウリジン（一般式〇）・Ｒ
□＝−ｃｏ（・ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ２−−
（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、化合物６）の製造 、／ イソへ圭すノイルク０ライドを用い、上記実施例４と同
様にして、目的物を得た（収率６１％）。

実施例７ ２′−デオ士シー５′−〇−パル三トイルー５−トリフ
ルオ０メチルウリジシ（一般式（１）、ＲニーＩ、Ｒ２
−−（ＣＨ２）、Ｉ４ＣＨ３、化合物７）Ｆ３ＴｄＨの
１１をじリジン３　ｍｌに溶解し、氷水冷却下にパル三
トイルク０ライドＩＦを加え１０時間攪拌した。反応液
を氷水５０ｗｔにあけて激しく攪拌した後析出する沈殿
を戸数した。風乾後エタノールより再結晶して、目的物
０．９３　ｆを得た（収率５２％）。融点１３６°Ｃよ
り徐々に融けはじめ明確な融点を示さない。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ４□Ｎ２０６Ｆ３として）計算値
（％）　　Ｃ５８，４１Ｎ７．７３　　＃５．２４実’
／ｆＡＮｆｍ　（％）　　Ｃ５８，７０＃７．８７　　
Ｎ４．９５実施例８〜ｌＯ 適当な酸りＤライドを用い、上記実施例７と同様にして
、Ｆ記各化合物を得た。

実施例８２′−デオ十シー５′−〇−ブチリルー５−ト
リフルオロメチルウリジシ（一般 式（１）、Ｒ＝’Ｈ，Ｒ２＝　−（ＣＨ２）２ＣＨ，、
化合物８） 収率：３５％ 融点：１５９〜＋６０ 実施例９２′−デオ十シー５′−ｏ−へ士すノイルー５
−トリフルオ０メチルウリジン （一般式ＣＤ、Ｒ□：Ｈ，Ｒ２−（ＣＨ２）４ＣＨ，、
化合物９） 収率：３．８％ ゛融点：１−５８〜１．５９℃ 実施例１０２′−デオ１士−シー５′−〇−デカ′）イ
ル一般式〔【〕、Ｒ□−Ｈ、Ｒ２−−（ＣＨ２）８ＣＨ
３、化合物１０） 収率：４６％、 融点：　１−５８〜１６０℃・ 上記で得られた各化合物の核磁気共鳴スペクトル分析（
ＮＭＲ）結果（δｐ戸ｐｎ）を下記第１表に示す。高原
ＮＭＲは、化合物！　’−６（３’、５’−ジ置換体）
についてはＣＤＣｌ３を溶媒として、また化合物７〜Ｉ
　Ｏ（５’−七）置換体）についてはＤＭＳＯ−ｄ６く
薬理試験〉 次に本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の薬理試験結果
を示し、その値より算出した′治療係数の比較により本
発明化合物の有用性を説明する。

実験方法 ａ）抗腫瘍活性値の測定方法： マウス町移植性腫瘍ザルコーマ＋８０細胞５×ｌＯ個を
雄性ＩＣＲ／ＪＣＬ　　マウス（２７−３０ｆ）の背部
皮［に移植した。検体は帆１％ツイーン８０−０．５％
ＣＭＣ溶液に溶解又は懸濁した形で、該液を一群７匹の
マウスに１．０　ｍｌ／　１００　ｆ体重となる容積割
合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回連日７日間経ロ投
与した。また対照群には、検体を含まないＬ記溶液の１
．Ｃ１ｇ／／　Ｉ　ＯＯｆ体重を同様に１日１回連日７
日間経ロ投与した。

移植から１０日目処各検体についてそれぞれのの実験値
より腫瘍増殖抑制率が５０％を示す投与量を求め各化合
物の抗腫瘍活性値とした。

ｂ）毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法としては被検動
物の死亡数（ＬＤ５ｏ）をもって算出する方法が大部分
であったが、この実験法であると臨床での薬剤の使用状
況とはあまりにもかけはなれた重篤な条件下にての測定
であり、真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため
、本実験においては化合物の毒性活性の測定方法として
抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である蓄積毒性に考慮
を払い、その毒性のより鋭敏な検出方法として、被検動
物の体重増加抑制を指標として測定した。−すなわち、
上記ａ）の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際
缶化合物のそれぞれの投与量群について、腫瘍移植日よ
り連日、投与直前に各動物の体重を測定した。

腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの投ＬＪ−ｊ
ｔでの腫瘍移植日からの実質平均体重増加量を測定し、
これらを対照群における実質平均体重増加量と対比し、
各投与量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求め
、これらの実験値上シ体重増加抑制率が、５０％を示す
投与量を求め、これを各化合物の毒性値とした。

Ｃ）治療係数の算出方法： 上記ａ）の項及びｂ）の項で求めた各化合物についての
抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂとする）とより
、Ｆ式に従い治療係数（Ｃとする）を求めた。

Ｃニー ４ ここで得られた各化合物の治療係数の値が大であればあ
るほどその化合物の効果と毒性のバランスが良くイイ用
性が高じことを示している。

本発明化合物及び比較化合物（Ｆ３ＴｄＲ）を検体とし
て得られた結果を下記第２表に示す。

第　　　　２　　　　表 上記第２表より明らかな通り本発明化合物は、比較化合
物に比し、毒性の面では略４同等であるか又は優れてお
り、抗腫瘍活性の面ではとりわけ優れている。これを治
療係数で対比すれば本発明化合物は、非常に有用性の高
いことが明らかである。

次に本発明化合物の製剤例を示す。

製剤例１　カプセル剤 化合物５、乳糖、結晶セル０−ス及びトウ七ロコシでん
ぷんを［記の割合に混合し、更に下記の割合にステアリ
ン酸マクネシウムを加え混合する。

この混合物を適当なカプセル充填機を用いてｌ力づセル
あたり約２９３１１９になるように充填し、製する。

化合物５　　　　　　　　　　２００．０乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０結晶ｔルＯ
−ス　　　　　　　　５０．０トウＥＯＩシでんぷん　
　　　　　　　　　１Ｏ００ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　３．０２９３．０ 製剤例２　顆粒剤 化合物７、乳糖、結晶セルロース、及びトウ七〇コシで
んぷんを下記の割合に混合する。これに溶液を加え練り
合わせたのち、適当な造粒装置を用い顆粒とする。これ
を乾燥後１２〜４２メツシユに整粒する。この整粒した
ものについて適当な］−テインク装置を用いＦ記の割合
にしド０＋シブ０じルメチルｔル０−スの被膜を施す。

１２〜４２メツシユに整粒後製品とする。

化合物７　　　　　　　　　　２００．０乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２００．０結晶ｔルＤ
−ス　　　　　　　３１１．０トウ七Ｄコシでんぷん　
　　　　　　　　２００．０しド０＋シづＯじルセル０
−ス　　　　　　１０．０しＦｏ＋シづ０じルメチルセ
ルロース　　　　　　　７０・０脂肪酸七ノクリセリド
　　　　　　　　３．５二酸化チタン　　　　　　　　
　　５．５１０００．０ 製剤例３　錠　剤 化合物ｌ、トウ七〇コシでんぷん及び繊維素グリコール
酸カルシウムを下記の割合に混合する。

これにしド０＋シづ０じルセル０−スの１０％エタノー
ル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾燥
し、これに「記の割合にステアリン酸マタネシウム及び
無水ケイ酸を加え混合したものを適当な打錠機を用いて
打錠しこの錠剤にしド０＋シづ０じルメチルｔルロース
の被膜を施し、製品とする。

化合物＋　　　　　　　　　　　２００．０トウ七〇］
シでんぷん　　　　　　　５．０繊維素タリコール酸カ
ルシウム　　　　　　２０．０しドロ＋シづ０じルセル
ロース　　　　　　２・０ステアリシ酸マタネシウム　
　　　　　　　２・５無水ケイ酸　　　　　　　　　　
２．５しド０＋シブ０ヒルメチ＋１．１ルロース　　　
１９．９９９マクＤｉ−ル６０００　　　　　　　　　
　．０．００１酸化チタン　　　　　　　　　　２・０
５４ 製剤例４　坐　剤 ウイテプ・ノールＦ−３５ｏ（ダイすマイトノーベル社
製）を約６０°Ｃで熔かしたのち約４５℃に保つ。これ
に、化合物５を下記の割合に混合したのち、適当な坐剤
製造装置を用い１ｇの坐剤に成型する。

化合物５　　　　　　　　　　４００．０ウイテプリー
ルＷ−３５■　　　　　　　６００．０１０００．０ （以　上） 手続補正書（賎） 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特　許　願第　５６９４２　　号３、補正を
する者 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−０９４１（代）自発 別紙添附の通り 補　　正　　の　内　　春 １　明細書第２２頁第２表中「化合物番号７」の項と［
化合物番号　比較化合物（１３１ｄＲ）　Ｊ。

項との間に、下記［化合物番号８〜１０」０項を挿入す
る。

［ 」 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒエ　は水素原子または−ＣＲ３基を示す。 Ｒ２およびＲ３は、夫々炭素数２〜１９のアル＋ル基を
   示す。〕 で表わされる２′−ヂオ十シー５−トリフルオＤメチル
   ウリジン［４体。 ■　２′−デオ＋シ〜５−トリフルオＯメチルウリジン
   と炭素数３〜２０の脂肪族カルボン酸およびその反応性
   誘導体から選ばれた少なくとも１種とを反応させること
   を特徴とする一般式〔式中Ｒ工は水素原子または−ＣＲ
   ３基を示す。 Ｒ２およびＲ３は、夫々炭素数２〜１９のアル十ル基を
   示す。〕 で表わされる２′−ダオ＋シー５−トリフルオＯメチル
   ウリジン誘導体の製造法。 ■　一般式 １１ 〔式中Ｒ□　は水素原子または−ＣＲ３基を示す。 Ｒ２およびＲ３は、夫々炭素数２〜１つのアル＋ル基を
   示す。１ で表わされる２′−デオ十シー５−トリフルオ０メチル
   ウリジン誘導体を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。