CN100334100C

CN100334100C - 5－三氟甲基－2’－脱氧尿苷的合成方法

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Publication number: CN100334100C
Application number: CNB2004100158990A
Authority: CN
Inventors: 杨炳辉; 邱金刚; 凌国昌
Original assignee: FUBANG BIO PHARMACEUTICAL Co Ltd HANGZHOU
Current assignee: FUBANG BIO PHARMACEUTICAL Co Ltd HANGZHOU
Priority date: 2004-01-17
Filing date: 2004-01-17
Publication date: 2007-08-29
Anticipated expiration: 2024-01-17
Also published as: CN1640882A

Abstract

本发明涉及5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(I)的合成方法。该化合物以2’-脱氧尿苷为起始原料，经碘化、羟基保护、三氟甲基化、脱保护后获得。本发明方法原料易得，合成简便，无污染。

Description

5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷的合成方法

技术领域：

本发明涉及药物合成领域，具体涉及5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷的合成方法。

背景技术：

5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(Trifluridine)，又称曲氟尿苷或三氟胸苷，在临床上用作抗病毒药物，是一种胸苷类似物，干扰DNA合成，对单纯疱疹病毒I型和II型引起的原发性角膜结膜炎和复发性角膜炎有效。同时它又是制备具有高特异性的抗乙型肝炎病毒作用的化合物5-三氟甲基-2’，3’-二脱氧尿苷(5-trifluoromethyl-2’3’-dideoxyuridine)的重要中间体。5-三氟甲基-2’，3’-二脱氧尿苷由拜耳公司开发，在中国专利申请92102448.7中，公开了一种合成5-三氟甲基-2’，3’-二脱氧尿苷的方法，它以三氟丙酸乙酯为起始原料，合成中需用到四氯化锡，对环境易造成污染。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种原料易得、合成方法简便、无污染的新型合成5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷的方法。

本发明公开的5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷具有下述式I结构：

上述式I化合物由2’-脱氧尿苷(II)为起始原料，由以下所示合成路线得到：

化合物II经碘化、羟基保护、三氟甲基化、脱保护后获得目的产物I，即从化合物II→V→VI→VII→I，或在碘化前对羟基进行预保护再进行碘化、羟基保护、三氟甲基化、脱保护后获得目的产物I，即从化合物II→III→IV→V→VI→VII→I。

式I化合物的具体制备步骤包括：以2’-脱氧尿苷(II)为起始原料，选择合适的保护基保护糖基上的两个羟基，一般选择酯基保护，如乙酸酯、苯甲酸酯等，其中以乙酸酯为最佳，该步反应可以醋酐为酯化剂在有机溶剂中进行，酸酐本身也可以作为反应溶剂，反应可用4-(N，N-二甲氨基)吡啶催化，或在吡啶存在下进行酰化反应，获得选择性羟基保护的3’5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷(III)，然后与碘在硝酸铈铵(CAN)及乙腈存在下进行碘化反应，得5-碘-3’5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷(IV)。通过碱水解得5-碘-2’脱氧尿苷(V)。

化合物II也可直接与碘、硫酸银反应，获得化合物V。

化合物V与三苯基氯甲烷(Tr-Cl)反应，再次获得选择性羟基保护的3’5’-双三苯甲基-5-碘-2’-脱氧尿苷(VI)，化合物VI与三氟碘甲烷进行三氟甲基化反应，获得5-三氟甲基-3’5’-双三苯甲基-2’-脱氧尿苷(VII)，最后采用酸水解去保护得到目的产物5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(I)。

其中，化合物(IV)碱水解获得化合物(V)所采用的碱可以为无机碱或者有机碱，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾；有机碱包括氨水、二乙氨、三乙氨、甲醇钠、乙醇钠等。

其中，化合物(VII)酸水解获得化合物(I)所采用的酸包括有机酸和无机酸，有机酸包括，C_1-6脂肪酸，如甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、丁酸等，无机酸包括稀盐酸、稀硫酸等。

用本发明方法获得的化合物I，再经选择性羟基保护、卤代、氢化脱卤和脱保护，或者经选择性羟基保护、选择性脱氧脱保护、催化氢化脱保护即可制得药物5-三氟甲基-2’，3’-二脱氧尿苷。用本发明化合物I制得的5-三氟甲基-2’，3’-二脱氧尿苷纯度高，操作简便，合成原料易得，无污染。

下面结合实施例对本发明方法作进一步描述。

具体实施方式：

实施例1 3’，5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷(III)的制备

将2’-脱氧尿苷(1.03克，4.5mmol)、醋酐(12毫升)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.4克)加到反应瓶中，混合物室温搅拌过夜。减压浓缩至干，向所得无色固体中加入水，过滤，得3’，5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷产物(1.23克)，产率88％，mp108-109℃；[α]_D ²⁵ 15.5·(c1.2，CHCl₃)。

¹H NMR(δ，ppm，CDCl₃)：2.14(s，6，3’and 5’-COCH₃)，2.16-2.57(m，2，H-2’，H-2”)，4.35(m，3，H-4’，H-5’，H-5”)，5.14-5.38(m，1，H-3’)，5.80(d，J＝8.0Hz，1，H-5)，6.30(d of d，J＝8and 6Hz，1，H-1’)，7.52(d，J＝8.0Hz，1，H-6).

实施例2 3’，5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷(III)的制备

制备方法同实施例1，其中用吡啶替代4-N，N-二甲基氨基吡啶，反应时间2-3天。

实施例3 5-碘-3’，5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷(IV)的制备3’，5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷(0.5mmol)，碘(0.6mmol)，CAN(0.25mmol)和乙腈(8毫升)的混合物在80℃搅拌一小时。减压蒸除溶剂，向残渣中加入饱和氯化钠水溶液(10毫升)和少量亚硫酸氢钠水溶液，以醋酸乙酯提取三次(10毫升×3)，合并有机相，水洗，饱和氯化钠水溶液(15毫升)和水(15毫升×2)洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液蒸干，粗产物用硅胶柱层析纯化或用乙醇重结晶，得到201毫克无色针状产物，熔点160.5-162℃。

¹H NMR(δ，ppm，CDCl₃)：2.07，2.11(2s，3 and 3，3’and 5’-COCH₃)，2.29-2.48(m，2，H-2’，H-2”)，4.20-4.29(m，3，H-4’，H-5’，H-5”)，5.17-5.19(m，1，H-3’)，6.11(t，J＝7.1Hz，1，H-1’)，，8.05(s，1，H-6)，11.74(br，s，1NH)。

UVλ_max285，λ_min246。

实施例4 5-碘-2’-脱氧尿苷(V)的制备

化合物IV用0.1M甲醇钠-甲醇(8毫升)室温下搅拌一小时，反应完毕，加入2毫升水，用阳离子交换树脂(H+型)中和，过滤除去树脂后用50％甲醇-水(20毫升)洗树脂，合并滤液和洗液，减压浓缩，粗产物用柱层析或重结晶纯化。用水重结晶得到159毫克无色针状结晶，收率90％(以双乙酰化脱氧尿苷计算)，熔点：164-184℃。

¹H NMR(δ，ppm，CDCl₃)：2.10-2.14(m，2，H-2’，H-2”)，3.54-3.64(m，2，H-5’，H-5”)，3.78-3.80(m，l，H-4’)，4.23-4.25m，1，H-3’)，5..14，5.24(tand d，1 and 1，OH’s)，，6.09(t，J＝6.6，1，H-1’)，8.39(s，1，H-6)，11.65(s，1，NH).

实施例5 5-碘-2’-脱氧尿苷(V)的制备

将碘(0.5mM)，硫酸银(0.5mM)混悬在10毫升甲醇中，加入2’-脱氧尿苷(0.5mM)，室温搅拌12分钟，过滤除去黄色固体，滤液减压浓缩至干，残渣用硅胶柱层析纯化，用醋酸乙酯-氯仿洗脱，得到纯产物V，得率71％。

实施例6 3’，5’-双三苯甲基-5-碘-2’-脱氧尿苷(VI)的制备

将5-碘-2’-脱氧尿苷(V)(52mmol)在搅拌下加到含有三苯基氯甲烷(Tr-Cl)(157mmol)的无水吡啶(150毫升)溶液中，加热，溶液变澄清，继续加热反应五小时，将反应液倒入1.5升搅拌的冰水中，用氯仿提取，有机相用5％硫酸氢钠洗涤，水洗，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸干，减压浓缩至干，氯仿-醋酸乙酯重结晶，得到产物VI。

实施例7 5-三氟甲基-3’，5’-双三苯甲基-2’-脱氧尿苷(VII)的制备

将三氟碘甲烷(CF₃I)(15克)，铜粉(5克)在六甲基磷酰三胺(HMPA)(40毫升)的混合液在不锈钢管中于120℃反应2.5小时，通过硅藻土过滤。向所得溶液中加入3’，5’-双三苯甲基-5-碘-2’-脱氧尿苷(1.43克)，混合物在氩气气氛下，在45℃下反应12小时。加入冰水，用醋酸乙酯提取。柱层析，用苯-丙酮作洗脱剂，得5-三氟甲基-3’，5’三氟甲基-3’，5’-双苯甲基-2’-脱氧尿苷结晶1.19克(产率89％)。熔点130-132℃。

V_max(KBr)1140cm^-1(CF)；Λ_max(MeOH)262nm(H⁺)，260nm(OH^-)。

¹H NMR(δ_H，ppm，CDCl₃)：8.84(1H，S，NH)，8.13(1H，S，6-H)，7.12(30H，m，Otr x 2)，6.22(1H，M1’-H)，4.14(1H，m，3’-H)，3.60(1H，m，4’-H)，3.26，2.80(2H，m，5’-H)，and 2.0(2H，m，2’-H)；δ _F(CDCl₃)：+0.4(S，CF₃)；MS：m/e 243(Ph₃C)，180(base+1)；

E.A.C，73.8，H，5.0，N，3.6，F，7.3。

实施例8 5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(I)的制备

将化合物VII(200毫克)与98％的甲酸(10毫升)的混合物搅拌反应一分钟，减压蒸除甲酸，残渣用水提取，过滤，滤液减压浓缩至干，残渣用乙酸乙酯溶解，加入石油醚直至溶液显混浊为止，放于冰箱中待结晶，得到30毫克产物5-三氟甲基2’-脱氧尿苷(I)，产率40％。

熔点130-132℃；V_max(KBr)1125cm^-1(CF)；Λ_max(MeOH)262nm(H+)，260nm(OH-)；

δ_H[(CD₃)2CO]：8.76(1H，S，6-H)，6.20(1H，m1’-H)，4.46(1H，S，m，3’-H)，4.16br(1H，S，NH)，3.96(1H，m，4’-H)，3.80(2H，m，5’-H)，and2.34(2H，m，2’-H)；δF(CD₃)₂CO)-0.14(S，CF₃)；m/e 180(base+1)，117(Sugar)；

E.A.C，40.5，H，3.7，N，9.5，F，19.3。

Claims

1、具有式I结构化合物的制备方法，其特征在于该化合物以2’-脱氧尿苷为起始原料，经羟基预保护后碘化、碱水解脱保护基、再次羟基保护、三氟甲基化、脱保护后获得；或

以2’-脱氧尿苷为起始原料，经碘化、羟基保护、三氟甲基化、脱保护后获得。

2、根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该方法具体包括以下步骤：

2’-脱氧尿苷与醋酐在4-N，N-二甲氨基吡啶或吡啶存在下进行酰化反应，获得选择性羟基保护的3’5’-双乙酰-2’-脱氧尿苷，然后再与碘、硝酸铈铵及乙腈存在下进行碘化反应，得5-碘-3’5’-双乙酰-2’脱氧尿苷，再通过碱水解得5-碘-2’脱氧尿苷；5-碘-2’脱氧尿苷与三苯基氯甲烷反应，再次获得选择性羟基保护的3’5’-双三苯甲基-5-碘-2’-脱氧尿苷，接着与三氟碘甲烷进行三氟甲基化反应，获得5-三氟甲基-3’5’-双三苯甲基-2’-脱氧尿苷，最后采用酸水解去保护得到式I结构化合物；

或将2’-脱氧尿苷与碘、硫酸银反应，直接获得5-碘-2’脱氧尿苷，然后继续按上述方法获得式I结构化合物。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于其中5-碘-3’5’-双乙酰-2’脱氧尿苷碱水解反应所用碱为无机碱或者有机碱。

4、根据权利要求2或3所述制备方法，其特征在于其中5-碘-3’5’-双乙酰-2’脱氧尿苷碱水解反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、二乙氨、三乙氨、甲醇钠或乙醇钠。

5.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于其中5-三氟甲基-3’5’-双三苯甲基-2’-脱氧尿苷酸水解反应采用的酸为有机酸或无机酸。

6、根据权利要求2或5所述制备方法，其特征在于其中5-三氟甲基-3’5’-双三苯甲基-2’-脱氧尿苷酸水解反应采用的酸为甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、丁酸、稀盐酸或稀硫酸。