CN105175467B - 曲氟尿苷的新晶型及其制备方法 - Google Patents
曲氟尿苷的新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105175467B CN105175467B CN201510321028.XA CN201510321028A CN105175467B CN 105175467 B CN105175467 B CN 105175467B CN 201510321028 A CN201510321028 A CN 201510321028A CN 105175467 B CN105175467 B CN 105175467B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peak
- degrees
- ray diffraction
- formula
- diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了曲氟尿苷的新晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及式(I)所示5‑三氟甲基‑2'‑脱氧尿苷的新晶型及其制备方法，其中所述晶型的X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(2θ±0.2°)表示位于(a)7.3°、(b)10.0°、(c)14.5°、(d)23.4°处。该晶型性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及5-三氟甲基-2'-脱氧尿苷的晶型及其制备方法。
背景技术
曲氟尿苷(Trifluridine)是核苷类似物。外文名：Trifluridine，Viroptic。本品结构与碘苷相似。对单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疱疹病毒有效。其三磷酸衍生物可结合进DNA并与三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主细胞的DNA无选择性。适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病。疗效与阿糖腺苷相似而优于碘苷。对碘苷无效或过敏者可试用本品。
含1％曲氟尿苷的滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎、结膜炎。最近，曲氟尿苷与胸苷磷酸化酶抑制剂(TIP)tipiracilhydrochloride(MUP-98156)组成的复方，用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。其药代动力学研究显示，口服800mg药品后吸收迅速，未转换体的血清浓度1～2小时达峰值Cmax(1μg/ml)，5-Fu的浓度也在1～2小时达峰值，其浓度为未转换体的1/10。肿瘤组织中氟尿嘧啶浓度较高，所有代谢物均由尿排出。
曲氟尿苷目前未见有晶型专利报道。
发明内容
本发明的目的在于提供结构为式(I)所示的5-三氟甲基-2'-脱氧尿苷即曲氟尿苷的新晶型。
其中，
式(I)化合物为晶型I：
其在衍射角2θ为(a)7.3°、(b)10.0°、(c)14.5°、(d)23.4°处显示X-射线衍射峰；
其在衍射角2θ为(a)7.3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为75；在衍射角2θ为(b)10.0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为15；在衍射角2θ为(c)14.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)23.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为10。
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：13.4°(75)，14.5°(100)；
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：7.3°(75)，10.0°(15)，14.5°(100)，21.8°(13)，23.4°(10)，29.2°(14)；优选的，在晶型I的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。
其以有关物质在99.5％以上的形式存在。
特别优选的，晶型I的XRD图谱如图1所示。
进一步的，本发明还提供制备所述晶型I的方法，包括将5-三氟甲基-2'-脱氧尿苷加入丙酮中，加热回流，滴加醚类试剂后在30-70℃环境中搅拌析晶，干燥后得目标产物。
优选的，所述醚类试剂选自异丙醚。
我们重点研究了该晶型的溶解性、稳定性等，结果显示，晶型I性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1是式(I)化合物曲氟尿苷晶型I的XRD图谱。
具体实施方式
下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明的保护范围限定于具体实施例例。
实施例1使用丙酮/异丙醚制备曲氟尿苷的晶型I
将化合物1(29.6g，0.1mol)加入丙酮(300ml)中，加热回流，滴加异丙醚(1L)，然后50℃搅拌12h析晶。过滤，所得固体50℃减压干燥至恒重。得目标产物(10.2g，类白色固体)，产率34.4％。
图1是实施例1所得晶型I的X-射线衍射图。
实验例1稳定性实验
将实施例1制备的晶型进行加速稳定性研究，加速稳定性实验0M和6M的X-射线衍射数据对比见表1。
表1加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表
实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。
实验例2稳定性实验
表2稳定性试验对比表
实验结论：本发明所提供的晶型稳定性良好。
实验例3可压性实验
将实施例1所得晶型与微晶纤维素按照下表所示量加入，检测该晶型的可压性，结果如表3所示：
表3可压性试验列表
实验结论：在150Mpa压片压强下，所有检测实施例的片剂完整率均为100％，证明了本发明晶型具有非常好的可压性。
Claims (6)
1.式(I)化合物的晶型I，
其中所述晶型I的X射线粉末衍射图的特征峰以2θ表示位于(a)7.3°、(b)10.0°、(c)14.5°、(d)23.4°处；在衍射角2θ为(a)7.3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为75；在衍射角2θ为(b)10.0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为15；在衍射角2θ为(c)14.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)23.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为10；在衍射角2θ位于21.8°，29.2°处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线，分别对应的相对峰强度为：13，14。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型I，其特征为，所述晶型I的XRD衍射图谱如图1所示。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的式(I)化合物的晶型I，其特征为，其以有关物质在99.5％以上的形式存在。
4.如权利要求1-2中任意一项所述的式(I)化合物的晶型I，其特征为，其X-射线衍射图中每个相应峰的相对峰强度不偏离权利要求1中所述相对峰强度20％以上。
5.制备根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物的晶型I的方法，包括将5-三氟甲基-2'-脱氧尿苷加入丙酮中，加热回流，滴加醚类试剂后在30-70℃环境中搅拌析晶，干燥后得目标产物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醚类试剂选自异丙醚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510321028.XA CN105175467B (zh) | 2014-06-11 | 2015-06-11 | 曲氟尿苷的新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2014102583014 | 2014-06-11 | ||
| CN201410258301 | 2014-06-11 | ||
| CN201510321028.XA CN105175467B (zh) | 2014-06-11 | 2015-06-11 | 曲氟尿苷的新晶型及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105175467A CN105175467A (zh) | 2015-12-23 |
| CN105175467B true CN105175467B (zh) | 2020-07-17 |
Family
ID=54897974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510321028.XA Active CN105175467B (zh) | 2014-06-11 | 2015-06-11 | 曲氟尿苷的新晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105175467B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104761603B (zh) * | 2014-12-06 | 2020-05-12 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 曲氟尿苷晶型b及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3531464A (en) * | 1966-10-21 | 1970-09-29 | Us Health Education & Welfare | Alternative synthesis of 2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)-uridine and the alphaanomer thereof |
| EP0389110A2 (en) * | 1989-02-22 | 1990-09-26 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine |
| US5006646A (en) * | 1989-02-22 | 1991-04-09 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine |
| CN1640882A (zh) * | 2004-01-17 | 2005-07-20 | 杭州富邦生物制药有限公司 | 5－三氟甲基－2’－脱氧尿苷的合成方法 |
| CN101304977A (zh) * | 2005-11-09 | 2008-11-12 | 东曹株式会社 | 具有全氟烷基的核酸碱类和其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63145296A (ja) * | 1986-12-09 | 1988-06-17 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ５−トリフルオロメチル−２’−デオキシ−β−ウリジン類の製造方法 |
| JP4603274B2 (ja) * | 2004-02-24 | 2010-12-22 | 三井化学株式会社 | ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造方法 |
-
2015
- 2015-06-11 CN CN201510321028.XA patent/CN105175467B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3531464A (en) * | 1966-10-21 | 1970-09-29 | Us Health Education & Welfare | Alternative synthesis of 2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)-uridine and the alphaanomer thereof |
| EP0389110A2 (en) * | 1989-02-22 | 1990-09-26 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine |
| US5006646A (en) * | 1989-02-22 | 1991-04-09 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine |
| CN1640882A (zh) * | 2004-01-17 | 2005-07-20 | 杭州富邦生物制药有限公司 | 5－三氟甲基－2’－脱氧尿苷的合成方法 |
| CN101304977A (zh) * | 2005-11-09 | 2008-11-12 | 东曹株式会社 | 具有全氟烷基的核酸碱类和其制备方法 |
Non-Patent Citations (12)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105175467A (zh) | 2015-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105461647B (zh) | 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途 | |
| AU2018219967A1 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
| CN102336801B (zh) | 醋酸阿比特龙多晶型物和药用组合物 | |
| CN108135877A (zh) | 药物共晶及其用途 | |
| CN104788438A (zh) | 恩格列净b晶型及其制备 | |
| CN105175467B (zh) | 曲氟尿苷的新晶型及其制备方法 | |
| CN104945385A (zh) | Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN105198947B (zh) | 一种Trifluridine化合物及其药物组合物 | |
| CN104649969B (zh) | 一种替尼类药物的盐及其制备方法 | |
| CN104693127A (zh) | 吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法和用途 | |
| CN103664929A (zh) | 达沙替尼多晶型药物及制备方法 | |
| CN105859691A (zh) | 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法 | |
| CN103059013B (zh) | 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法 | |
| CN103709156A (zh) | 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法 | |
| CN107778295A (zh) | 迈瑞替尼化合物 | |
| CN103524416B (zh) | 一种塞来昔布新晶型a及其制备方法 | |
| CN107141328A (zh) | 一种单磷酸阿糖腺苷新晶型及其制备方法 | |
| CN107868082A (zh) | 玻玛西尼甲磺酸盐a晶型及其制备方法 | |
| CN102372672B (zh) | 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用 | |
| Ekowati et al. | Structure modification of ethyl p-methoxycinnamate isolated from Kaempferia galanga Linn. and citotoxicity assay of the products on WiDr cells | |
| CN104817464A (zh) | 二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型 | |
| WO2023197978A1 (zh) | Fgfr4选择性抑制剂化合物的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2022268063A1 (zh) | 嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| CN104761603B (zh) | 曲氟尿苷晶型b及其制备方法 | |
| CN106831608A (zh) | 一种化合物的新晶型及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant after: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant before: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160323 Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant before: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |