JPH0340039B2

JPH0340039B2 -

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Publication number: JPH0340039B2
Application number: JP17014983A
Authority: JP
Priority date: 1983-09-14
Filing date: 1983-09-14
Publication date: 1991-06-17
Also published as: JPS6061593A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な2′−デオキシ−５−トリフルオ
ロメチルウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫
瘍剤に関する。 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン（以下「F₃TdR」という）は、ハイデルバー
ガー（Heiderberger）らによつて初めて合成さ
れた化合物である〔ジヤーナルオブザアメ
リカンケミカルソサイエテイ第84巻、第3597
頁（1962年）〕。該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカ
ルシノーマ（Adenocarcinoma 755）に対する治
療係数は、2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
（以下「FudR」という）よりも優れている旨の
報告がある〔キヤンサーリサーチ第24巻、第
1979頁（1964年）〕。また該F₃TdRは強い抗ウイ
ルス作用を有することも知られている〔キヤンサ
ーリサーチ第30巻第1549頁（1970年）〕。上記の点よりF₃TdRは、その医薬品としての
有用性の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に
期待される効果を奏し得ず、抗腫瘍剤としての発
展は現在尚見い出されていない。本発明者らは上記F₃TdRが核酸の生合成に於
ける代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍
剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラ
ビノシド等とは異なる作用機序を有することに着
目し、この点より該F₃TdRの抗腫瘍性の強化向
上、薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく鋭意検
討を重ねた。その結果該F₃TdRの糖部水酸基を
ある種の置換ベンジルオキシ基或いはベンジルオ
キシ基で置換した新規な化合物が優れた制癌作用
を発揮し、抗腫瘍剤として有用であることを見い
出し、ここに本発明を完成するに至つた。即ち、本発明は一般式（式中R₁は水素原子、ベンゾイル基またはテ
トラヒドロフラニル基を示す。R₂及びR₃は一方
が水素原子で他方はベンゼン環上に置換基として
ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基を有する
か或はアルフアー位がメチル基で置換されること
のあるベンジル基を示す。但しR₁がテトラヒド
ロフラニル基の場合、R₂及びR₃は一方が水素原
子で他方はベンジル基を示すものとする）で表わされる2′−デオキシ−５−トリフルオロメ
チルウリジン誘導体及び該誘導体を含有する抗腫
瘍剤に係る。上記一般式（）中、R₂及びR₃に相当する置
換されたベンジル基としては、アリール位即ちベ
ンゼン環置換型とアルフアー位置換型があり、ア
リール位置換基としてはオルト位、メタ位あるい
はパラ位にハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ
基をあげることができる。上記ハロゲン原子の例
としては、フツ素、塩素、ヨウ素原子等を炭素数
１〜４のアルキル基の例としては炭素数１〜４の
直鎖状或いは分枝状のアルキル例えばメチル、エ
チル、イソプロピル、ｔ−ブチル基等を、炭素数
１〜４のアルコキシ基の例としては炭素数１〜４
のアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、ブト
キシ等を例示することができる。またアルフアー
位置換型としては、α−メチルベンジル、α，α
−ジメチルベンジル基を例示することができる。以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。本発明の上記一般式（）で表わされる誘導体
は、各種方法により製造できる。その具体例とし
ては、上記一般式（）中のR₁で定義される基
の種類に応じて次の通りである。即ち一般式
（）中R₁がベンゾイル基或いはテトラヒドロフ
ラニル基を示す本発明化合物は、例えばF₃TdR
を出発原料とし、これに各々安息香酸ハライド或
いは２−クロルテトラヒドロフランを反応させて
得られる一般式（式中R₁′は水素原子以外のR₁基を示す）で表わされる３−置換−2′−デオキシ−５−トリ
フルオロメチルウリジン誘導体と一般式 RX （）（式中Ｒはベンゼン環上にハロゲン原子、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキ
シ基またはニトロ基を有するか或いはアルフアー
位がメチル基で置換されることのあるベンジル基
を示す。Ｘは臭素原子または沃素原子を示す）で表わされるハロゲン化合物を反応させることに
より得られる。上記において原料とする式（）で表わされる
化合物の製造、即ちF₃TdRと安息香酸ハライド
或いは２−クロルテトラヒドロフランとの反応は
通常の方法に従い実施することができる。その詳
細は後記参考例に示す。上記式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされるハロゲン化合物との反応は、
通常適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。
ここで用いられる溶媒としては反応に影響を与え
ないものである限り限定されないが、具体的に
は、アセトン、メチルエチルケトン、３−ぺンタ
ノン等のケトン類；アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の極性溶
媒類等を例示することができる。また触媒として
は、この種反応に通常用いられる各種のものをい
ずれも使用でき、特に例えば酸化銀、酸化バリウ
ム、酸化水銀等の金属酸化物が好適に用いられ
る。ハロゲン化合物（）の使用割合は、３−置
換−2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリ
ジン誘導体（）に対して、通常１〜10倍モル
比、好ましくは２〜５倍モル比とされるのが適当
である。反応温度は特に制限されるわけではない
が、通常室温から100℃前後、好ましくは50〜80
℃程度とするのが良い。かくして一般式（）中
R₁がベンゾイル基或いはテトラヒドロフラニル
基を示す本発明誘導体を収得できる。また一般式（）中R₁が水素原子を示す本発
明誘導体は、例えば上記反応に従つて得られる、
一般式（）中R₁がベンゾイル基を示す化合物
に、酸またはアルカリを作用させて脱ベンゾイル
化反応させることにより製造することができる。
上記脱ベンゾイル化反応に利用される酸またはア
ルカリとしては、通常のものをいずれも使用する
ことができる。好ましい酸としては例えば塩酸等
の鉱酸類及びスルホン酸類を例示することがで
き、アルカリとしては例えば水酸化ナトリウム、
アンモニア等の無機塩基及びアルキルアミン類等
の有機塩基の他金属アルコラート等を例示するこ
とができる。上記脱ベンゾイル化反応は、通常水、アルコー
ル等の適当な溶媒中で行なわれる。反応温度とし
ては通常約０〜60℃、特に室温もしくはその前後
の温度範囲が好ましく採用される。かくして一般
式（）中R₁が水素原子を示す本発明誘導体を
収得できる。また一般式（）中R₁がテトラヒドロフラニ
ル基を示す本発明誘導体は例えば上記した方法に
従つて得られるR₁が水素原子である一般式（）
の2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン誘導体に、塩基の存在下２−クロルテトラヒド
ロフランを反応させることによつても製造するこ
とができる。上記反応に用いられる塩基として
は、水酸化ナトリウム、アンモニア等の無機塩基
及びピリジン、アルキルアミン類等の有機塩基を
例示することができる。上記テトラヒドロフラニ
ル化反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等の適当な溶媒中で行なわれる。
反応温度としては通常約−50〜100℃、特に０〜
50℃の温度範囲が好ましく採用される。かくして
一般式（）中、R₁がテトラヒドロフラニル基
を示す本発明誘導体を得る。更に一般式（）中、R₁が水素原子であり且
つR₂及びR₃の一方が水素原子で他方がα位置換
ベンジル基を示す本発明誘導体は、以下の方法に
よつても製造することができる。即ち2′−デオキ
シ−５−トリフルオロメチルウリジン（F₃TdR）
と、一般式（式中R₅及びR₆は夫々水素原子或いはメチル
基を示す。但しR₅及びR₆が同時に水素原子であ
つてはならない。）で表わされる化合物とを反応させる。本反応は溶
媒の存在下又は無溶媒で行なうことができるが、
通常は溶媒の存在下で行なうのが好ましい。溶媒
としては反応に悪影響を与えないものである限り
限定されないが、具体的にはエチルエーテル、ジ
オキサン等のエーテル類；クロロホルム、ピリジ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒類を例示することができる。一般式
（）の化合物の使用割合は、2′−デオキシ−５
−トリフルオロメチルウリジン（F₃TdR）に対
して通常１〜10倍モル比、好ましくは１〜４倍モ
ル比とされる。またこれら化合物の反応は、通常
無触媒でも進行するが、好ましくは触媒の存在下
に行なわれる。用いられる触媒としては、塩酸、
トシル酸、塩化アルミニウム等の酸触媒を挙げる
ことができる。反応温度は通常室温から100℃前
後、好ましくは60〜80℃とされるのがよい。上記各方法で製造される本発明化合物は、通常
公知の分離精製手段、例えば再結晶、カラムクロ
マトグラフイー等の手段により単離精製すること
ができる。本発明の一般式（）で表わされる2′−デオキ
シ−５−トリフルオロメチルウリジン誘導体は、
抗腫瘍剤として、また抗ビールス剤として有用で
ある。本発明誘導体は、これを上記医薬として用
いるに当つては、通常薬理的に許容される適当な
担体と組合わせて、その投与経路に適した製剤形
態に調製される。利用される担体としては、公知
慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤
等でよく、その製剤形態としては経口投与に適し
た剤型例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
液剤等、静脈内注射等の非経口投与に適した剤型
例えば注射剤等を例示でき、また直腸内投与に適
した坐剤とされてもよい。各製剤の単位形態当り
の有効成分（本発明化合物）含有量は、その形態
に応じて適宜に決定すればよく、特に通常の医薬
品におけるそれらと大巾に異なるものではない。
好ましい有効成分含有量は、１単位当り約25〜
500mgとされるのが一般的である。上記各製剤形
態への調製方法は、常法に従えばよい。かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これ
を投与される患者の症状、体重、年令等により異
なり、一概に限定することはできないが、通常成
人一日当り、有効成分が約100〜2000mg投与され
る量とすればよく、これは一日に１〜４回に分け
て投与することができる。以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の薬理
試験結果を示し、その値より算出した治療係数の
比較により本発明化合物の有用性を説明する。＜薬理試験＞実験方法ａ）抗腫瘍活性値の測定方法：マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×
10⁶個を雄性ICR／JCLマウス（27〜30ｇ）の
背部皮下に移植した。検体は0.1％ツイーン80
−0.5％CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、該
液を一群７匹のマウスに1.0ml／100ｇ体重とな
る容積割合で、腫瘍移値日の翌日より１日１回
連日７日間経口投与した。また対照群には、検
体を含まない上記溶液の1.0ml／100ｇ体重を同
様に１日１回連日７日間経口投与した。移植から10日目に各検体についてそれぞれの
投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対
照群における平均腫瘍重量に対比し、各投与量
での対照群に対する腫瘍増殖抑制率を夫々求め
た。これらの実験値より腫瘍増殖抑制率が50％
を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性値と
した。ｂ）毒性値の測定方法：従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法とし
ては被検動物の死亡数（LD₅₀）をもつて算出
する方法が大部分であつたが、この実験方法で
あると臨床での薬剤の使用状況とはあまりにも
かけはなれた重篤な条件下にての測定であり、
真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないた
め、本実験においては化合物の毒性活性の測定
方法として抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性で
ある蓄積毒性に考慮を払い、その毒性のより鋭
敏な検出方法として、被検動物の体重増加抑制
を指標として測定した。すなわち、上記ａ）の
項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、
各化合物のそれぞれの投与量群について、腫瘍
移植日より連日、投与直前に各動物の体重を測
定した。腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの
投与量での腫瘍移植日からの実質平均体重増加
量を測定し、これらを対照群における実質平均
体重増加量と対比し、各投与量での対照群に対
する実質体重増加率を夫々求め、これらの実験
値より体重増加抑制率が、50％を示す投与量を
求め、これを各化合物の毒性値とした。ｃ）治療係数の算出法：上記ａ）の項及びｂ）の項で求めた各化合物
についての抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値
（Ｂとする）とより、下式に従い治療係数（ｃ
とする）を求めた。Ｃ＝Ｂ／Ａここで得られた各化合物の治療係数の値が大
であればあるほどその化合物の効果と毒性のバ
ランスが良く有用性が高いことを示している。後記する各実施例で得られた本発明化合物
（化合物No.は各実施例に示すそれに合致するも
のであり、以下同じとする）並びに比較のため
F₃TdRを検体（供試化合物）として、得られ
た上記試験結果を下記第１表に示す。

【表】

【表】上記第１表より明らかな通り、本発明化合物
は、F₃TdRに比し、毒性の面では略々同等で
あるか又は優れており、抗腫瘍活性の面ではと
りわけ優れている。これを治療係数で対比すれ
ば本発明化合物は、非常に有用性の高いことが
明らかである。次に本発明化合物の製剤例を示す。製剤例１カプセル剤化合物15、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の
割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合す
る。この混合物を適当なカプセル充填機を用いて
１カプセルあたり約293mgになるように充填し、
製品とする。カプセル剤処方 mg／カプセル化合物15 200.0 乳糖 30.0 結晶セルロース 50.0 トウモロコシでんぷん 10.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 293.0 製剤例２顆粒剤化合物21、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合する。これにヒ
ドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加え練り合わせたのち、適当な造粒装置を用
い顆粒とする。これを乾燥後12〜42メツシユに整
粒する。この整粒したものについて適当なコーテ
イング装置を用いて下記の割合にヒドロキシプロ
ピルセルロースの被膜を施す。 12〜42メツシユに整粒後製品とする。顆粒剤処方 mg／一包中化合物21 200.0 乳糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース70.0 脂肪酸モノグリセリド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例３錠剤化合物16、トウモロコシでんぷん及び繊維素グ
リコール酸カルシウムを下記の割合に混合する。
これにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタ
ノール溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造
粒後、乾燥し、これに下記の割合にステアリン酸
マグネシウム及び無水ケイ酸を加え混合したもの
を適当な打錠機を用いて打錠しこの錠剤にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの被膜を施し、製
品とする。錠剤処方 mg／錠化合物16 200.0 トウモロコシでんぷん 5.0 繊維素グリコール酸カルシウム 20.0 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 無水ケイ酸 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
19.999 マクロゴール6000 0.001 酸化チタン 2.0 254 製剤例４坐剤ウイテプゾールＷ−35（商標名、ダイナマイト
ノーベル社製）を約60℃で溶かしたのち約45℃に
保つ。これに、化合物12を下記の割合に混合した
のち、適当な坐剤製造装置を用い１ｇの坐剤に成
型する。坐剤処方 mg／坐剤化合物12 400.0 ウイテプゾールＷ−35 600.0 1000.0 以下、本発明化合物の製造のために原料として
用いる３−ベンゾイル−2′デオキシ−５−トリフ
ルオロメチルウリジン及び３−（２−テトラヒド
ロフラニル）−2′−デオキシ−５−トリフルオロ
メチルウリジンの製造例を参考例として挙げ、次
いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。又各実施例で得られた本発明化合物の化学構
造を第２表に、収率、性状又は融点及び元素分析
値（（）を付記したものは計算値、（）を付記
しないものは実測値を示す）を第３表に、また物
理化学的定数（核磁気共鳴スぺクトル分析結果
NMRδppm）を第４表に夫々示す。但し第４表
中のNMRはDMSO−d₆中TMSを内部標準とし
て測定した値である。参考例１３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−トリフル
オロメチルウリジンの製造 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン12ｇをジメチルアセトアミド30mlに溶解し、ト
リエチルアミン８mlを加えた後、氷水冷却下にベ
ンゾイルクロライド5.6ｇを加えて一晩撹拌する。
反応液を過後、母液をエバポレイトし、残渣を
エーテルにとかした後、撹拌しながら徐々に水を
添加する。析出した沈殿を取して、エーテル−
石油エーテルにて再結晶する。（収量8.0ｇ）
mp144.5〜146℃。参考例２３−（２−テトラヒドロフラニル）−2′−デオキ
シ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン5.92ｇを乾燥ジメチルアセタミド40mlに溶解
し、トリエチルアミン2.23ｇを加えて氷冷する。
用時調製した２−クロルテトラヒドロフラン2.34
ｇの乾燥ジメチルアセタミド溶液を滴下し一晩撹
拌する。反応物を過後、母液をエバポレート
し、残渣をクロロホルム抽出し芒硝乾燥後溶媒留
去して油状残渣を得る。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（展開溶媒：クロロホルム−
エタノール 20：１）に付して分離し、エタノー
ル−石油エーテルより再結晶して目的物2.80ｇを
得る。得られた化合物のDMSO−d₆中、TMSを
内部標準としたNMRスぺクトルの特徴的シグナ
ルは次の通りである。 δ ppm；H¹′5.98（ｔ）、H¹″6.36（ｔ）実施例１３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−トリフル
オロメチルウリジン4.92ｇをメチルエチルケトン
40mlに溶解しこれに４−クロルベンジルブロミド
7.86ｇ及び酸化銀7.38ｇを加えて1.5時間加熱還流
する。反応液を過後濃縮して残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒；ベンゼン−ア
セトン 10：１）で分離する。上記操作後エタノ
ールより再結晶してmp159〜160.5℃の３−ベン
ゾイル−2′−デオキシ−5′−Ｏ−（４−クロロベ
ンジル）−５−トリフルオロメチルウリジン（化
合物１）1.09ｇ（収率；16.2％）を得、更に無晶
形の３−ベンゾイル−2′デオキシ−3′−Ｏ−（４
−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルウ
リジン（化合物２）2.90ｇ（収率；43.2％）を得
る。化合物２はmp164〜165℃である。実施例２実施例１と同様の方法で、化合物３及び４を合
成した。実施例３３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−トリフル
オロメチルウリジン4.00ｇをメチルエチルケトン
40mlに溶解し、これに４−メトキシベンジルブロ
ミド5.02ｇ及び酸化銀5.79ｇを加え、60℃に加温
して12時間撹拌する。反応液を過し母液濃縮し
て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒；ベンゼン−アセトン 10：１）に付
し分離する。上記操作後、ベンゼンより再結晶し
てmp142〜143℃の３−ベンゾイル−2′−デオキ
シ−3′−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−５−トリ
フルオロメチルウリジン（化合物８）2.07ｇ（収
率39.8％）及びアセトン−ベンゼンより再結晶し
てmp152〜153℃の３−ベンゾイル−2′−デオキ
シ−5′−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−５−トリ
フルオロメチルウリジン（化合物７）0.64ｇ（収
率12.4％）を得る。実施例４実施例３と同様の方法で化合物５、６、９及び
10を合成した。実施例５３−（２−テトラヒドロフラニル）−2′−デオキ
シ−５−トリフルオロメチルウリジン3.66ｇをア
セトン40mlに溶解し、ベンジルブロミド5.13ｇ及
び酸化銀5.79ｇを加え、加熱還流下5hr撹拌する。
反応物を過後母液を濃縮して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒；クロ
ロホルム−メタノール 40：１）に付し分離す
る。溶出したフラクシヨンをジクロルメタン−石
油エーテルより再結晶しmp145〜147℃の３−（２
−テトラヒドロフラニル）−2′−デオキシ−5′−
０−ベンジル−５−トリフルオロメチルウリジン
（化合物21）0.19ｇ（収率4.1％）を得る。実施例６３−ベンゾイル−2′−デオキシ−5′−Ｏ−（２
−メチルベンジル）−５−トリフルオロメチルウ
リジン（化合物３）0.40ｇをメタノール12mlに溶
解し、30％アンモニア水1.2mlを加え、室温で30
分間撹拌する。反応液をエバポレートした後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒；ベンゼン−アセトン５：１）に付し分離
し、エタノール−石油エーテルより再結晶して
mp178〜179℃の2′−デオキシ−5′−Ｏ−（２−メ
チルベンジル）−５−トリフルオロメチルウリジ
ン（化合物13）を0.29ｇ（収率91.7％）得る。実施例７実施例６と同様の操作を行ない化合物11、12及
び14を得た。実施例８３−ベンゾイル−2′−デオキシ−５−トリフル
オロメチルウリジン4.00ｇをメチルエチルケトン
40mlに溶解し、３−メチルベンジルブロミド6.3
ｇ及び酸化銀5.79ｇを加え65℃に加温し2.5時間
撹拌する。反応物を過後母液濃縮して残渣をク
ロロホルム抽出し芒硝乾燥、溶媒留去して油状残
渣を得る。これにエタノール60mlを加えて溶解し、30％ア
ンモニア水６mlを加えて室温下一晩撹拌する。反
応溶媒を留去し残渣をジクロルメタン抽出し、有
機層は芒硝乾燥後、溶媒留去して油状残渣を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒；ベンゼン−アセトン 10：１）に付
し、まず無晶形の2′−デオキシ−3′−Ｏ−（３−
メチルベンジル）−５−トリフルオロメチルウリ
ジン（化合物16）0.28ｇ（収率；7.0％）を得る。
更に展開溶媒をベンゼン−アセトン５：１に替え
て分離し、ベンゼン−石油エーテルより再結晶し
てmp169〜171℃の2′−デオキシ−5′−Ｏ−（３−
メチルベンジル）−５−トリフルオロメチルウリ
ジン（化合物15）0.085ｇ（収率2.1％）を得る。実施例９３−ベンゾイル−2′−デオキシ−3′−Ｏ−（４
−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチル
ウリジン（化合物８）0.60ｇにエタノール10ml及
び30％アンモニア水１mlを加え、室温下、１時間
撹拌する。反応液をエバポレートし、ジクロルメ
タン抽出して芒硝乾燥後、溶媒を留去する。得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展
開溶媒；ベンゼン−アセトン 10：１）に付して
分離し、粘稠油状の2′−デオキシ−3′−Ｏ−（４
−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチル
ウリジン（化合物18）0.34ｇ（収率70.4％）を得
る。実施例 10 実施例９と同様の方法で、化合物17、19及び20
を得た。実施例 11 2′−デオキシ−5′−Ｏ−ベンジル−５−トリフ
ルオロメチルウリジン0.87ｇを乾燥ジメチルアセ
タミド６mlに溶解し、トリエチルアミン0.25ｇを
加えて氷冷する。用時調製した２−クロルテトラ
ヒドロフラン0.264mgの乾燥ジメチルアセタミド
溶液を先の溶液に滴下し、一晩撹拌する。反応物
を過後、母液をエバポレートし、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒；クロ
ロホルム−メタノール 20：１）に付し分離し、
溶出部をジクロルメタン−石油エーテルより再結
晶してmp145〜147℃の３−（２−テトラヒドロフ
ラニル）−2′−デオキシ−5′−Ｏ−ベンジル−５
−トリフルオロメチルウリジン（化合物21）0.70
ｇ（収率；68.2％）を得る。実施例 12 2′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン1.00ｇを１，４−ジオキサン15mlに溶解し、ビ
ス−（α，α−ジメチルベンジルオキシ）メタン
2.50ｇ及び無水トルエンスルホン酸38mgを加え60
℃に加温し3.5時間撹拌する。反応物をエバポレ
ートして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（クロロホルム−メタノール 20：１溶媒で
展開し、粗分離したあと再度ベンゼン−アセトン
10：１にて展開）に付し分離し、各々吸湿性無
晶形の2′−デオキシ−5′−Ｏ−（α，α−ジメチ
ルベンジル）−５−トリフルオロメチルウリジン
（化合物22）0.40ｇ（収率；29.2％）及び2′−デオ
キシ−3′−Ｏ−（α，α−ジメチルベンジル）−５
−トリフルオロメチルウリジン（化合物23）0.28
ｇ（収率；20.4％）を得る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子、ベンゾイル基またはテ
トラヒドロフラニル基を示す。R₂及びR₃は一方
が水素原子で他方はベンゼン環上に置換基として
ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基を有する
か或はアルフアー位がメチル基で置換されること
のあるベンジル基を示す。但しR₁がテトラヒド
ロフラニル基の場合、R₂及びR₃は一方が水素原
子で他方はベンジル基を示すものとする）で表わされる2′−デオキシ−５−トリフルオロメ
チルウリジン誘導体。２一般式（式中R₁は水素原子、ベンゾイル基またはテ
トラヒドロフラニル基を示す。R₂及びR₃は一方
が水素原子で他方はベンゼン環上に置換基として
ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基を有する
か或はアルフアー位がメチル基で置換されること
のあるベンジル基を示す。但しR₁がテトラヒド
ロフラニル基の場合、R₂及びR₃は一方が水素原
子で他方はベンジル基を示すものとする）で表わされる2′−デオキシ−５−トリフルオロメ
チルウリジン誘導体を含有する抗腫瘍剤。