JPS6061593A - ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な２′−デオキシ−５−トリフル１０メチ
ルウリジン誘導体及びそれを含イｊする抗腫瘍剤に関す
る。 ２′−ヂオ十シー５−トリフルＡロメグルウリジ、７（
以下［Ｆ、ＴｄＲＪという）ｉｔ、ハイデルパー刀−（
Ｈｔｔｉｄｅｒｂｅｒ、ｑｅｒ　）らによって初めて合
成された化合物である〔ジャーナル　才づ　ザ　アメリ
カシケミカル　ソリイエティ　第８４巻、第３５９７Ｍ
（１９６２年）〕。 該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカルシノー
マ（Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｎｔａ　７５５　）に対
する治療係数は、２′−ヂオ十シー５−フル」Ｕウリ、
ｌ；シ（以下「ＦｕｄＲＪ　という）よりも優れている
旨の報告がある〔＋センジー　リサーチ　第２４巻、第
１９７９頁（１９６４年）〕。また該Ｆ３ＴｄＲｔま強
い抗ウィルス作用を有することも知られている〔十１７
：、）サー　リサーチ　第３０巻　第１５４９頁（１９
７０年）〕。 上記の点よりＦ３ＴｄＲは、その医薬品としての有用性
の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に期待される効
果を奏しイ（Ｉず、抗腫瘍剤としての発展は現在向見い
出されていない。 本発明者らは上記Ｆ３’ｌ”ｄＲが核酸の生合成に於け
る代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍剤、例え
ば５−フルオロウラシル、シトシンアラじノシド等とは
異る作用機序を有することに着目し、この点より該Ｆ３
ＴｄＨの抗腫瘍性の強化向上、薬剤の腫瘍到達性の向上
等を企るべく鋭意検討を重ねた。その結果該Ｆ３ＴｄＲ
の１．１１部水酸基をある種の置換ベンジルオ十シ基或
いｔまベコジル１＋シ基で置換した新規な化合物が優れ
た制癌作用を元押

【７、抗腫瘍剤として有用であること
を見い出１２、ここに本発明を完成するに至った。 即ち、本発明は一般式 （式中Ｒｉは水素原子、ベシソイル基また＃Ｊテトラし
ドロフラニル基を示す。Ｒ２及びＲ３ｉ、ｌ、一方力水
素原子で他方はベシゼン環上に置換基としてハロゲン原
子、アル十ル基、アルコ十シ基またはニトロ基を有する
か或はアルファー位がメチル基で置換されることのある
ベンジル基を示す。但しＲユがテトラしドロフラニル基
の場合、Ｒ２及びＩ？３Ｖ、１一方が水素原子で他力は
ベンジル基を示すものとする） で表わされる２′−デオ十シー５−トリフルオ日メチル
ウリジン肪導体及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤に係る
。 上記一般式（Ｉ）中、Ｒ２及びＲ３に相当する置換され
たべ、７．；ル基としては、アリール位即ちベシゼン装
置換型とアルファー位置換型があり、アリール位置換基
としてＶｉオルト位、メタ位あるいはパラ位にハロゲン
原子、アル＋ル基、アルコ＋シ基またはニド０基をあけ
ることができる。上記ハロゲン原子の例としては、フッ
素、塩素、ヨウ素原子等を、アル＋ル基の例としては炭
素数１〜４の直鎖状或いは分枝状のアル＋ル例えばメチ
ル、エチル、インづロピル、！−づチル基等を、アルコ
十シ基の例として１ま炭素数！〜４のアルコ士シ基例え
ばメトキシ、■！・十シ、づト十シ基等を例示すること
ができる。またアルファー位置換型としては、α−メチ
ルベンジル、α、α−ジメチルベンジル基を例示するこ
とができる。 以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。 本発明の上記一般式（１）で表わされる誘導体は、各種
方法により製造できる。その具体例としでは、上記一般
式（Ｉ）中のＲ□で定義される基の種類に応じて次の通
りである。即ち一般式（Ｉ）中Ｒ１がベシリイル基或い
はテトラしドロフラニル基を示す本発明化合物は、例え
ばＦ３ＴｄＲを出発原料とし、これに各々安息香酸ハラ
イド或いは２−り０ルテトうしドロフランを反応させて
得られる一般式） （式中Ｒ１′は水素原子以外のＲ□基を示す）で表わさ
れる３−置換−２’−，５！：Ｊ゛十シー５−１・リフ
ルオロメチルウリ、；シ誘導体と一般式％式％（１１） （式中Ｒはベンｔ！シ環上にハ０ゲシ原子、アルキル基
、アルコ十シ基またはニドＤ基を有するか或いはアルフ
ァー位がメチル基で置換されることのあるベンジル基を
示す。Ｘは臭素原子または沃素原子を示す） で表わされるハ０グシ化合物を反応させることにより得
られる。 上記において原料とする式（ＩＩ）で表わされる化合物
の製造、即ちＦ３’ｌ’ｄＲと安息香酸ハライド或いは
２−り０ルテトラヒド０フラジとの反応は通常の方法に
従い実施することができる。その詳細は後記参考例に示
す。 上記式（ｎ）で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）で
で表わされるハ０ゲシ化合物との反応は、通常適当な溶
媒中、触媒の存在下に行なわれる。ここで用いられる溶
媒として１Ｊ反応に影響を与えないものである限り限定
されないが、具体的には、アセトシ、メチルエチルケト
ン、３−ペシタノυ等のケトシ類；アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホ十すイＦ等の極性
溶媒’１１．ｌ’ｌ　？ｆ？を例示することができる。 また触媒とじてｔよ、この種反応に通常用いられる各種
のものをいずれも使用でき、特に例えば酸化銀、酸化バ
リウム、酸化水銀等の金属酸化物が好適に用いらノＬる
。へ〇ゲン化合物（１■）の使用割合は、３−置換−２
′−ヂオ十シー５−トリフルオ０メチルウリ、；−７ｉ
４ｉＳｆ本（ＩＩ）に対して、通常１−１０倍セル比、
好ましくｔ−１２〜５倍モル比とされるのが適当である
。反応温度ｉｉｑ′！ｊに制限されるわけではないが１
通常室温から１００℃前後、好ましくは５０〜８０℃程
度とするのが良い。かくして一般式（Ｉ）中Ｒ□がベシ
リイル基或いはテトラしドロフラニル基を示す本発明誘
導体を収得できる。 またー１４を式（Ｔ）中Ｒ＋が＊　＄３１ｔｉｔ　’ｒ
−＋　ｉＹ　中太ｇＡ　ｌ１ｌＩ　ｉｌ導体は、例えば
上記反応に従って得られる、一般式（Ｉ）中Ｒ□がべ、
７リイル基を示す化合物に、酸またはアルカリを作用さ
せて脱ベンリイル化反応させることにより製造すること
ができる。上記脱ベシジイル化反応に利用される酸また
はアルカリとしては、通常のものをいずれも使用するこ
とができる。好ましい酸としては例えば塩酸等の鉱酸類
及びスルホシ酸類を例示することができ、アルカリとし
ては例えば水酸化ナトリウム、アシ七ニア等の無機塩基
及びアル中ルアミシ類等の有機塩基の他金属アルコラー
ド等を例示することができる。 上記脱ベンリイル化反応は、通常水、アルコール等の適
当な溶媒中で行なわれる。反応温度としては通常的０〜
６０℃、ｌｒ￥に室温もしくはその前後の温度範囲が好
ましく採用される。かくして一般式（Ｉ）中Ｒ□が水素
原子を示す本発明誘導体を収得できる。 また一般式（１）中Ｒ□がテトうしドロフラニル基を示
す本発明誘導体は例えば」二記した方法に従って得られ
るＲ工が水素原子である一般式（１）の２′−ヂオ十シ
ー５−トリフル１０メ千ル１）す、；υＢ％　ｘ、９体
に、塩基の存在下２−りＯルテトラヒトＵフラジを反応
させることによっても製造することができる。上記反応
に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、アシモ
ニア等の無機塩基及びじリジル、アル＋ルアミシ類等の
有機塩基を例示することができる。上記テトラしドロフ
ラニル化反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチル
Ｐセトアミド等の適当な溶媒中で行なわれる。反応温此
としては通常約−５０〜１００℃、特に０〜５０℃の温
度範囲が好ましく採用される。かくして−蜘式（Ｉ）中
、Ｒ１がテトラヒト０フラニル基を示す及びＲ３の一方
が水素原子で他方がα位１〜換ベンジル基を示す本発明
誘導体？、１：　、以下の方法によっても製造すること
ができる。即ち２′−デオ＋シー５−トリフルλロメチ
ルウリジ、ニア（Ｆ３ＴｄＲ）と、一般式 （式中Ｒ５及びＲ６は夫々水素原子或いはメチル基を示
す。但しＲ５及びＲ６が同時に水素原子であってはなら
ない。） で表わされる化合物とを反応させる。本反応は溶媒の存
在下又は無溶媒で行なうことができるが。 通常は溶媒の存在下で行なうのが好ましい。溶媒として
は反応に悪影響を与え永いものである限り限定されない
が、具体的にはエチルエーテル、ジ極性溶媒類を例示す
ることができる。一般式Ｏｖ）の化合物の使用割合ハ、
２′−デオ十シー５−トリフルオＯメチルウリジシ（Ｆ
、７”ｄＲ）に対し−【通常１〜１０倍℃ル比、好まし
く　ｔ−、ｉ　ｌ　−’Ｉ倍℃ル比とされる。捷たこれ
ら化合物の反応は、通常無触媒でも進行するが、好まし
くｔま触媒の存在下に行なわれる。用いられる触媒とし
てｔま、塩酸、ｌ・シル酸、塩化アルミニウム等の酸触
媒を挙げることができる。反応温度は通常室温から１０
０℃前後、好ましくは６０〜８０℃とされるのがよい。 上記各方法で製造され″る本発明化合物Ｕ、通常公知の
分ＩＩＩ鞘製手段、例えば再結晶、カラムク０マドグラ
フイー等の手段により単離精製することができる。 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる２′−デ１士シー５
−トリフル１０メチルウリジン誘導体ｔよ、抗腫鳴剤と
して、また抗ビールス剤とじて有用である。本発明誘導
体は、これを上記医薬とじて用いるに当っては、通常薬
理的に許容される適当な担イ１−Ｊ−求ｌへ４）」４−
ずぶ？−σ）丹ｑｔ、ｚｂすζにｍ；に≦１９ト憎り７
ｉ１１．ｌＬり１１１ζに調製される。利用される担体
としてｔ、１１、公知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、
着色剤、崩壊剤等でよく、その製剤形ｐ、！１としては
経口投与に適した剤型例えば錠剤、力つセル剤、顆粒剤
、散剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投与に適した剤
型例えば注射剤等を例示でき、また直腸内投与に適した
坐剤とされてもよい。各製剤の単位形態当りの有効成分
（本発明化合物）含有量は、その形シ！」に応じて適宜
に決定すればよく、特に通常の医整品におけるそれらと
大巾に異方るものではない。好ましい有効成分含有量（
よ、ｌ単位当り約２５〜５００■とされるのが一般的で
ある。上記各製剤形態への調製方法は、常法に従えばよ
い。 かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により異なり、−概に限
定することはできないが、通常成人−日当り、有効成分
が約１００〜２０００　”？投与される量とすればよく
、これは−日に１〜４回に分けて投与することができる
。 以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び０性の薬理試験結果
を示し、その値より算出した治療係数の比較により本発
明化合物の有用性を説明する。 〈薬理試験〉 実験方法 ａ）抗腫瘍活性値の測定方法： マウス可移植性Ｒ瘍ザルコーマ＋８０細胞５×１０　個
、を雄性ＩＣＲ／ＪＣＬマｒ）ス（２７〜３０Ｆ　）の
背部皮下に移植した。検体ｒＪ、ｏ、１％ツィーシ８０
−０．５％ＣＭＣ溶液に溶解又は懸濁した形で、膣液ｔ
　一群７匹ノ？　ウスＫ　ｌ−０ｍ１／　ｌ　ＯＯｆ体
重と々る容積割合で、腫瘍移値日の翌日より１日！回連
日７日間経ロ投与した。また対照群には、検体を含まな
い上記溶液の１．Ｏｍｅ／　ｌ　００　ｆ体重を同様に
１日１回連Ｅｌ’７日間経ロ投与した。 移植からｌＯ日目に各検体についてそれぞれの投与量で
の平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均
腫瘍型ｆｉｌと対比し、各投与量での対照群に対する腫
瘍増殖抑制率を夫々求めた。これらの実験値よシｎ搗増
殖抑制率が５０％を示す投与量をめ各化合物の抗腫瘍活
性値とした。 ｂ）毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法としては被検動
物の死亡数（ＬＤ５ｏ）をもって算出する方法が大部分
であったが、この実験法であると臨床での薬剤の使用状
況とはあまりにもかけはなれた重篤な条件下にての測定
であり、真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため
、本実験においては化合物の毒性活性の測定方法として
抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である蓄積宿性に考慮
を払い、その毒性のよシ鋭敏な検出方法として、被検動
物の体重増加抑制を指標として測定した。すなわち、上
記ａ）の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、
各化合物のそれぞれの投与ａ群について％腫瘍移植日よ
り連日、投与直前に各動物の体重を測定した。 腫瘍重量制定日に各検体についてそれぞれの投与量での
腫瘍移植日からの実質平均体重増加ｍ°を測定し、これ
らを対照群における実質平均体重増加量と対比し、各投
与量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求め、こ
れらの実験値より体重増加抑制率が、５０多を示す投与
量をめ、これを各化合物の毒性値とした。 Ｃ）治療係数の算出法： 上記ａ）の項及びｂ）の項でめた各化合物についての抗
腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（１１とする）とより
、下式に従い治療係数（Ｃとする）をめた。 ここで得られた各化合物の治療係数の値が大であればあ
るほどその化合物の効果と）ｑ性のバラシス後記する各
実施例で得られた本発明化合物（化合物屋は各実施例に
示すそれに合致するものであり、以下同じとする）並び
に比較のためＦ３ＴｄＲを検体（供試化合物）として、
得られた上記試験結果を下記第１表に示す。 第　１　表 上記第１表より明らかな通り、本発明化合物ｔま、Ｆ、
ＴｄＲに比し、力性の面では略々同咎であるが又は優れ
ており、抗腫瘍活性の面ではとりゎり優れている。これ
を治療係数で対比すれば本発明化合物は、非常に有用性
の高いことが明らかである。 次に本発明化合物の製剤例を示す。 製剤例１　力づセル剤 化合物＋５．乳糖、結晶セルロース及び１・ＩＩ）　Ｅ
口］シでんぷんを下記の割合に混合し、史に下記の割合
にステアリン酸マグネシウムをカ１蹟−混合する。この
混合物を適当なカプセル充填機を月１いて】力づセルあ
たり約２９３　＝ｑになるように充１．＾１ｏ７、製品
とする。 力づセル剤処方　キ／カづセル 化合物１５　２００．（１ ！？Ｌ　糖　３　（１、０ 結晶セルロース　５０　、　（１ １−’ニアＥＤ：１ｙ−ｆｉんぷん　１０．０ステアリ
ユノ酸マタネシウム　３．０ ２９３．０ 製剤例２　顆粒剤 化合物２１、乳糖、結晶セルロース及びｌ・つ℃Ｄコシ
でんぷんを下記の割合に混合する。これにしドＤ十シ″
５０じルセルＤ−スの１０ｑｂエタノール溶液を加え練
り合わせたのち、適当な造粒装置を用い顆粒とする。こ
れを乾燥後１２〜４２メツ：ｙ　ｌ　Ｋ　整粒する。こ
の整粒したものについテ適当々コーテイシ）ｊ装置を用
いて下記の割合にしド０牛シづロヒルメチルセルロース
の被膜を施す。 １２〜４２メツシユに整粒後製品とする。 化合物２１　２００．０ 乳糖　２００．０ 結晶セルロース　３１１．０ トウモロコシでんぷん　２００．０ しドロキシづ０ヒルセルロ・〜ス　１０．０ヒドロ＋シ
づＯヒルメチルセルＯ−ス　７０．０脂肪酸Ｌノジリｔ
リド　３．５ 二酸化チタン　５．５ １０００．０ 製剤例３　錠　剤 化合物１６、トウ七〇〕シでんぷん及び繊維Ｘζクリコ
ール酸カルシウムを下記の割合に混合する。 これにしドロ十シづロピルセルロースの１０％１タノー
ル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾燥
し、これに下記の割合にスデｐ　ＩＪシ酸マグネシウム
及び無水ケイ酸を加え？１？４合１．たものを適当な打
錠機を用いて打錠しこの錠剤にしドロ十シづＯピルメチ
ルセルロースの被膜ヲＭｎｉ　ｌ、、製品とする。 化合物１６　２ｒ１０１１ トウＥＯＩシでんぷん　５．０ ヒドロ十シづＯじルセル（１−ス　２．０ステアリシ酸
マジネシ”）ｌｓ　２．５無水ケイ酸　２．５ しドロキシづロピルメ千ルセルＯ−ス　１９．９９９マ
クロｊ−ル６０００　０．００１ 酸化ヂタン　２・Ｏ ５４ 製剤例４　坐　剤 ウィナづシールｗ−３５（商ＩＭ名、タイツマイトノー
ベル社製）を約６０℃で溶かしたのち約４５℃に保つ。 こｉｔに、化合物１２を下記の割合に混合したのち、適
当な坐剤製造装置、をＪｌ’ｌい１７の坐剤に成型する
。 坐剤処方　門／坐剤 化合物１２　４００．０ ウイテづリールＴ４’−３５６００，０１０００，０ １−１’Ｔ　−Ｊ、−２％　川１　イＬ−／ト！ｌｉ　
／７Ｍ　Ｉｌｌ’ｌ　二牢θ）フｉ７）η声ｎ’：ｆ　
＊’ｌ　Ｊ−Ｉ　イ用いる３−べ′ＪＸ）イル−２′−
デオ十シー５−トリフルｔｏメチルウリジン及び３−（
２−テトラしドロフラニル）−２′−デオ十シー５−ト
リプルオＤメチルウリジンの製造例を参考例として挙け
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。 又各実施例で得られた本発明化合物の化学ｆｉ’を造を
第２表に、収率、性状又は融点及び元素分析値（（）を
付記したものｔｉ泪算値、（）を伺記し々いものけ実測
値を示す）を第３表に、捷た物Ｊｌｊ化学的定数（核磁
気共鳴スペクトル分析結果ＮＡｆｌ？δｆｉｆｉｍ　）
を第４表に夫々示す。但し第４表中のＮＡ４　ＲｆｉＤ
ＡｉＳＯ−ｄ６中ＴＭＳを内部標準として測定した値で
ある。 参考例　１ ３−ベシリイルー２′−デオ十シー５−トリフルオロメ
チルウリジシの製造 ２′−デオキシ−５−トリフルオ０メチルウリジシ＋２
４をジメチＪレアセトア三ド３０ｒａｌに活力７１．。 トリエチルアミ、７１３ｍ１を加えた後、氷水冷却下に
ペンジイルクロライト５．６Ｆを加えて一晩攪拌する。 反応液を済過後、ｆＵ液をエバポレイトし、残渣をエー
テルにとかした後、攪拌しながら徐々に水を添加する。 析出した沈殿を沢取して、エーテル−石油エーテルにて
再結晶する。（収量８．（１）ｔｙ＋７＞１４４．５〜
１４６℃。 参考例　２ ３−（２−テトラしドロフラニル）−２′−デオ十シー
５−トリフルオ０メチルウリジンの製造２′−デオ十シ
ー５−トリフルオ０メチルウリジン５．９２Ｆを乾燥ジ
メチルアセタミド＋ｏｍｉに溶解し、トリエチルアミ、
７２．２３ｆを加えて氷冷する。用時調製した２−り０
ルテトラヒドロフラン２．３４ｆの乾燥ジメチルアセタ
三ド溶液を滴下し一晩攪拌する。反応物を濾過後、母液
をエバポレートし、残渣をり００ホルム抽出し芒硝乾燥
後溶媒留去して油状残７１Ｆを得る。これをシリカゲル
カラムク０マドシラフイー（展開溶媒：クロロホルム−
エタノール　２０：ｌ）に伺して’ｒ）ｌ！！ｌ＃Ｌ、
エタノール−石油エーテルより出結晶して目的物２．８
０ｆを得る。得らｉした化合物のＩ）ＡｆＳＯ−ｄ６中
、ＴＡＩＳを内部極、準としたＮ　Ａｆ　ｌ？スペクト
ルの特徴的シグナルは次の通りである。 δｐｆｉｍ　；　Ｈ”　５゜９Ｂ（１）、ＩＩ’“６．
３６　（１）実施例　１ ３−ペンリイルー２′−ずオ十シー５−トリフルオロメ
ヂルウリジン４．９２Ｆをメずルエチ１ノケｉ・シ４０
ｍ１に溶解しこれに４−り［目ＩＩベクジルづ０三ドア
、８６Ｆ及び酸化銀７．３８ｆを加え°で１．５時間加
熱還流する。反応液を沢過後濃縮して残渣をシリカゲル
カラムクロマトシラフィー（溶媒；ベシゼンーアセトシ
　ｌＯ：Ｉ）で分δ［Ｌする。」二記操作後エタノール
より再結晶しでｎｔ　／）　Ｉ　５９〜１６０．５℃の
３−ベシ〜フィルー２′−望］十シー５′−Ｏ−（４−
り０ロベ、、Ｉシル）−’＞−１−リフｌｌｉ　ｔロメ
チルウリジシ（化合物１）１．Ｏ’ｌ（収率；１６．２
％）を得、更に無晶形の３−べｙソイル−２′−ヂオ＋
シー３’−０−Ｃ４−り００ベシジル）−５−トリフル
オロメチルウリジン（化合物２）２．９０ｒ（収率；４
３．２％）を得る。化合物２はｍ　ｐ　１６４〜１６５
℃である。 実施例　２ 実施例１と同様の方法で、化合物３及び４を合成した。 実施例　３ ３−ヘンリイル−２′−ヂオ十シー５−トリフルオ０メ
チルウリジン４．００ｆをメチルエチルケト：Ｊ４０−
に溶解し、これに４−メト＋シベ、７．；ル、。□６．
。２．□□ゆ５．７魯ヵ１．え、６゜℃に加温して１２
時間攪拌する。反応液を濾過し母液濃縮して残渣をシリ
カゲルカラムク０マドグラフイー（展開溶媒；べ、７ゼ
ンーアセトシ　１０：ｌ）に付し分離する。上記操作後
、べυゼンより再結晶してｔｒｒ　ｐ　ｌ　４２〜１４
３℃の３−べ、７ジイルー２′−ヂＡ＋シー３’−０−
（４−メト＋シベシジル）　−５−１−リフルオロメチ
ルウリ、：；、ニア（化合物８’）２．０７ｙ（収率３
９，８チ）及びアｔｌ−シーベシｉ！シより再結晶して
Ｆｎ　ｐ　１５２〜１５３℃の３−ベコジイル−２′−
ヂオ十シー５’−〇−（４−メト牛シベ、７ジル）　−
５−１−リフルオロメチルウリ、ｌ；シ（化合物７）０
．６４Ｆ（収率１２．４％）を得る。 実施例　４ 実施例３と同様の方法で化合物５．６．９及びＩＯを合
成した。 実施例　５ ３−（２−テトラヒト０フラニル）−２７−ヂ１４’　
、Ｚ／　−５−トリフル１０メチルウリジシ３．６６ｒ
をアヒト：７４０ｍ１に溶解し、べ′Ｊ、；ルづ［１ミ
ド５．１３Ｆ及び酸化銀５．７９Ｆを加え、加熱質ｅＩ
Ｌ１５ｈｒ攪拌する。反応物を済過後母液を濃縮して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；り００ホルム−メタノール　４０　：　ｌ　）に付
し分離する。溶出ｊ〜たフラクショｙを、：；り０ルメ
タン一石油エーテルより再結晶しｔｎ　／Ｊ　ｌ　４５
〜１４７℃の３−（２−テトうしドロフラニル）−２′
−ヂオ十シー５′−〇−ベシジル−５−トリフルオロメ
チルウリジン（化１１２１　）　０．１９１ｉ′（収率
４．１チ）を得る１、 実施例　６ ３−ベコソ十形−２′−デオ十シー５’−０−（２−メ
チルベ、、７ジル）−５−１−リフルオロメチルウリジ
、７（化合物３）０．４０ｒをメタノールｌ’１ｍｌに
溶解し、３０チア、、７七ニア水１．’１ｍｌを加え、
室温で３０分間攪拌する。反応液をエバボレートした後
、残渣をシリカゲルカラムクロマドシラフィー（展開溶
媒；ベシゼンーアセト、７５：Ｉ）に伺し分離し、エタ
ノール−石油エーテルよりＩ［ｆ結晶してｍｐ１７８〜
１７９℃の２′−デオ士シー５′−０−Ｃ２−メチルベ
ンジル）−５−、トリフル１０メチルウリジ、、＋（化
合物１３）を０．２９１収率９１．７チ）１１トる。 実施例　７ 実ｈｆｌｉ例６と同様の操作を行ない化合物１１．１２
及び１４を得た。 実施例　８ ３−ペンジイル−２′−ヂオ士シー５−トリフルオロメ
チルウリジシ４．０Ｏｒをメチルエチルケｌ−ン４０ｍ
１に溶解し、３−メチルベンジルづ０　＝ドロ、３ｖ及
び酸化銀５．７９ｆを加え６５℃に加温し２．５時間攪
拌する。反応物をｖ１過後母液濃縮し−Ｃ残渣をり［Ｊ
［Ｊホルム抽出し芒蛸乾燥、溶媒留去して油状残渣を得
る。 これにエタノールＯＱｍｉを加え°て溶力丁１７．３０
チアシ七ニア水６ｍｅを加えて室温下−晩攪拌する。 反応溶媒を留去し残渣をジクロルメタン抽出し、有機層
は芒硝乾燥後、溶１１■い７去して油状残渣を得る。こ
れをシリカゲルカラムクロマｌ−グラフィー（展開溶媒
；ベシゼシーアセトシ　ｌｏ：ｌ）に付し、まず無晶形
の２′−ヂオ十シー３’−０−Ｃ３−メチルベシジル’
）　−５−１−リフ１しオ０メ丁ルウリジシ（化合物１
６）０−２８９（収率；７．０％）を得る。更に展開溶
媒をベシぜンーアセト、、１５：ｌに替えて分離し、ベ
ンゼシー石油エーテルより再結晶してｔｔｒ　ｐ　Ｉ　
６９〜１７１　℃の２′−ヂオ士シー５’−０−（３−
メチルベンジル）　−５−１−リフルオロメチルウリジ
ン（化合物１５　）　０．０８５　Ｆ（収率２．１％）
を得る。 実施例　９ ３−べ′Ｊジイルー２′−プオ十シー３’−０−（４−
メト＋シベシジル）−５−トリフル１０メチルウリジン
（化合物８）０．６Ｏｆにエタノ−慇１０ｍ１及び３０
％アシ七ニア水１　ｍｌを加え、室温下、１時間４市拌
する。反応液をエバボレートし、ジクロルメタン抽出し
て芒硝乾燥後、溶媒を留去する。 得た残液をシリカゲルカラムクロマトシラフィー（展開
Ｉ答媒；べ、、１１！シーアヒｌ−，７１０：Ｉ）に付
して分子ｆｃ　シ、粘稠油状の２′−１１士シー３′−
〇−（４−メト十ジベンジル）−５−）リフル」Ｏメチ
ルウリ、；′Ｊ（化合物＋８）０．３１’（収率７０．
４％）を得る。 実施例　１０ 実施例９と同様の方法で、化合物１７．１９及び２０を
得た６ 実施例　１１ ２′−ヂオ十シー５′−〇−ベンジル−５−トリフルオ
智コメチルウリ、；シ０．８７Ｆを乾燥ジメチルアセタ
ミド６ｍ／！に溶解し、トリエヂルアミシ０．２５２を
加えて氷冷する。用時調製した２−りＯルテトラヒド０
フラジ０．２６４　Ｆ＃１１の乾燥ジメチｎｉアｔタミ
ド溶液を先の溶液に滴下し、−晩攪拌する。反応物を漣
過後、母液をエバボレー１−　Ｌ、残液をシリカゲルカ
ラムク０７トクラフイー（展開、容媒；りＯＯホルム−
メタノール　２０：１）に付し分離し、溶出部をジクロ
ルメタシー石油エーテルより再結晶してｔｎ　ｐ　ｌ　
４５〜１４７℃の３−（２−テトラヒト０フラニル）−
２７−ヂオ牛シー５′−Ｏ−ベコジル−５−トリフルオ
０メチルウリジン（化合物２１）０．７Ｏｆ（収率；６
８゜２％）を得る。 実施例　Ｉ２ ２′−デオ十シー５−トリフルオ０メヂルウリジ’：、
ｉ　１．０Ｏｒを１．４−ジオ十サシ１５ｍ１に溶解し
、ビス−（α、α−ジメチルペンジルオ＋シ）メタン２
．５０ｆ及び無水トルニジスルホン酸３８グを加え６０
℃に加温し３．５時間攪拌する。反応物をエバポレート
して残渣をシリカゲルカラムク０マドシラフイー（り０
０ホルム−メタノール　２０：ｌ溶媒で展開し、粗分離
したあと再度ペンゼシーアセトシ　１０：Ｉにて展開）
に付し分離し、各々吸湿性無晶形の２′−デオ十シー５
’−０−（α、α−ジメチルベ′Ｊ、；ル）−５−トリ
フル１０メチルウラシル（化合４ｍ２２　）　０．４０
　ｆ　（収率；２９．２チ）及び２′−デオ牛シー３’
−０−（α、α−じメチルベシジル）−５−トリフルオ
ロメチルウラシル（化合物２３）０．２８Ｆ（収率；２
０．４係）を得る。 第２表 手続補正閂（白側 １　事件の表示 昭和５８年特許願第１７０１４９号 ２　発明の名称 ２′−デオキシ−５−トリフルオロメヂルウリジン誘導
体及びそれを含む抗腫瘍剤 ３　補正をする者 事ｆＦとのｌ！ＩｖＡ　特許出豹人 大Ｆ１１桑品工桑株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　沢のｎビル自発 ６　補正の対象 明ｍ書中「特許請求の範囲」の項 及び「発明の詳細な説明」の項 補正の内容 １）　明細書中「特許請求の範囲」の項の記載を別紙の
通り訂正する。 ２）　明細書第３３頁第２行及び第４行に夫々「ウラシ
ルｊとあるを各々「ウリジン」と訂正する。 ３）　明ｆｌｌｌｆ！！第３８頁に記載の第３表中、化
合物Ｎ０９４の元素分析値Ｎ％の０にＲ５，４５（５，
６５）Ｊ とあるをＲ５，４５と訂正づる。 （５，５５）Ｊ ４）　明細Ｐ１第３９頁記載の′ＫＸ３表中、化合物Ｎ
ｏ、１４の性状はｍｐ（’Ｃ）の口に「−」とあるを「
無品状粉末」と訂正する。 ５）　明細内用４１頁記載の第４６中、化合物Ｎ０９３
のＮＭＲその他のζ′ｌ（二 ６〉　明細書第４５頁記載の第４表中、化合物Ｎ　ｏ、
　８のＮ〜ＩＲその他の唐に ７）　萌絹書第４８頁記載の第４表中、化合物Ｎ０．１
３のＮ　Ｍ　ＲＯＣＨ２−の欄にＲ４，５４とあるをＲ
４，５４と訂正する。 ｓＪ　ｃｌＪ ８）　明＃５閂第５５頁記載の第４表中、化合物（以　
上〉 特に’Ｆ　請求の範囲 ■　一般式　。 （式中Ｒａｆｔ水素原子、ベンゾイル基またはテトラヒ
ドロフラニル基を示づ。Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子
で他方はベンゼン環上にｎＰＡ６としてハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基または二ｔ・０岳を右づるか
或はアルファー位がメチル基で置Ｉ汚されることのある
ベンジル基を示づ。但しＲ１、がテトラヒドロフラニル
基の均合、Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で他方はベン
ジル基を示づものと覆るで表わされる２′−デオキシ−
５−トリフルＡロメヂルウリジンｉｌ１体。 ■　一般式　、。 （式中Ｒ＋は水素原子、ベンゾイル基またはテトラヒド
ロフラニル基を示す。Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で
他方はベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、アル
キル基、アルコキシ基またはニトロ基を有づるか或はア
ルファー位がメチル基で置換されることのあるベンジル
基を示す。但しＲ１がテトラヒドロフラニル基の楊合、
Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で他方はベンジル基を示
づものとづる））　で表わされる２′−デオキシ−５−
１〜リフルオロメヂルウリジン誘Ｍｙ体を含有づる抗原
ｎ剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒ１は水素原子、ベンリイル基またはテトラヒト
   ０フラニル基を示す。Ｒ２及びＲ３ｔ、ｌ一方が水素原
   子で他方はベンゼシ環上に置換基としてハロゲン原子、
   アル＋ル基、アルコ十シ基またはニド０基を有するか或
   祉アルファー位がメチル基で置換されることのあるベン
   ジル基を示す。但しＲ□がテトラしドロフラニル基の場
   合、Ｒ２及びＲ３１ｄ一方が水素原子で他方はベンジル
   基を示すものとする） で表わされる２′−ダオ十シー５−トリフルオ０メチル
   ウリジシ誘導体。 ■　一般式 （式中Ｒよけ水素原子、ベシリイル基またはテトラしド
   ロフラニル基を示す。Ｒ２及びＲ３Ｆ′ｉ一方が水素原
   子で他方はべ、７１！シ環上に置換基としてハロゲン原
   子、アル中ル基、アルコ牛シ基またはニド０基を有する
   か或はアルファー位がメチル基で置換されることのある
   ベンジル基を示す。但しＲ工がテトラしドロフラニル基
   の場合、Ｒ２及びＲ３は一方が水素原イで他方ｔ」、べ
   、：／ジル基を示すものとする） で表わされる２′−ヂオ＋シー５−トリフル」ロメチル
   ウリジ、１７肋導体を含有する抗癌剤。