JPS6061593A - 2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 - Google Patents
2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤Info
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- JPS6061593A JPS6061593A JP58170149A JP17014983A JPS6061593A JP S6061593 A JPS6061593 A JP S6061593A JP 58170149 A JP58170149 A JP 58170149A JP 17014983 A JP17014983 A JP 17014983A JP S6061593 A JPS6061593 A JP S6061593A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
本発明は新規な2′−デオキシ−5−トリフル10メチ
ルウリジン誘導体及びそれを含イjする抗腫瘍剤に関す
る。 2′−ヂオ十シー5−トリフルAロメグルウリジ、7(
以下[F、TdRJという)it、ハイデルパー刀−(
Httiderber、qer )らによって初めて合
成された化合物である〔ジャーナル 才づ ザ アメリ
カシケミカル ソリイエティ 第84巻、第3597M
(1962年)〕。 該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカルシノー
マ(Adenocarcinonta 755 )に対
する治療係数は、2′−ヂオ十シー5−フル」Uウリ、
l;シ(以下「FudRJ という)よりも優れている
旨の報告がある〔+センジー リサーチ 第24巻、第
1979頁(1964年)〕。また該F3TdRtま強
い抗ウィルス作用を有することも知られている〔十17
:、)サー リサーチ 第30巻 第1549頁(19
70年)〕。 上記の点よりF3TdRは、その医薬品としての有用性
の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に期待される効
果を奏しイ(Iず、抗腫瘍剤としての発展は現在向見い
出されていない。 本発明者らは上記F3’l”dRが核酸の生合成に於け
る代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍剤、例え
ば5−フルオロウラシル、シトシンアラじノシド等とは
異る作用機序を有することに着目し、この点より該F3
TdHの抗腫瘍性の強化向上、薬剤の腫瘍到達性の向上
等を企るべく鋭意検討を重ねた。その結果該F3TdR
の1.11部水酸基をある種の置換ベンジルオ十シ基或
いtまベコジル1+シ基で置換した新規な化合物が優れ
た制癌作用を元押
ルウリジン誘導体及びそれを含イjする抗腫瘍剤に関す
る。 2′−ヂオ十シー5−トリフルAロメグルウリジ、7(
以下[F、TdRJという)it、ハイデルパー刀−(
Httiderber、qer )らによって初めて合
成された化合物である〔ジャーナル 才づ ザ アメリ
カシケミカル ソリイエティ 第84巻、第3597M
(1962年)〕。 該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカルシノー
マ(Adenocarcinonta 755 )に対
する治療係数は、2′−ヂオ十シー5−フル」Uウリ、
l;シ(以下「FudRJ という)よりも優れている
旨の報告がある〔+センジー リサーチ 第24巻、第
1979頁(1964年)〕。また該F3TdRtま強
い抗ウィルス作用を有することも知られている〔十17
:、)サー リサーチ 第30巻 第1549頁(19
70年)〕。 上記の点よりF3TdRは、その医薬品としての有用性
の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に期待される効
果を奏しイ(Iず、抗腫瘍剤としての発展は現在向見い
出されていない。 本発明者らは上記F3’l”dRが核酸の生合成に於け
る代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍剤、例え
ば5−フルオロウラシル、シトシンアラじノシド等とは
異る作用機序を有することに着目し、この点より該F3
TdHの抗腫瘍性の強化向上、薬剤の腫瘍到達性の向上
等を企るべく鋭意検討を重ねた。その結果該F3TdR
の1.11部水酸基をある種の置換ベンジルオ十シ基或
いtまベコジル1+シ基で置換した新規な化合物が優れ
た制癌作用を元押
【7、抗腫瘍剤として有用であること
を見い出12、ここに本発明を完成するに至った。 即ち、本発明は一般式 (式中Riは水素原子、ベシソイル基また#Jテトラし
ドロフラニル基を示す。R2及びR3i、l、一方力水
素原子で他方はベシゼン環上に置換基としてハロゲン原
子、アル十ル基、アルコ十シ基またはニトロ基を有する
か或はアルファー位がメチル基で置換されることのある
ベンジル基を示す。但しRユがテトラしドロフラニル基
の場合、R2及びI?3V、1一方が水素原子で他力は
ベンジル基を示すものとする) で表わされる2′−デオ十シー5−トリフルオ日メチル
ウリジン肪導体及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤に係る
。 上記一般式(I)中、R2及びR3に相当する置換され
たべ、7.;ル基としては、アリール位即ちベシゼン装
置換型とアルファー位置換型があり、アリール位置換基
としてViオルト位、メタ位あるいはパラ位にハロゲン
原子、アル+ル基、アルコ+シ基またはニド0基をあけ
ることができる。上記ハロゲン原子の例としては、フッ
素、塩素、ヨウ素原子等を、アル+ル基の例としては炭
素数1〜4の直鎖状或いは分枝状のアル+ル例えばメチ
ル、エチル、インづロピル、!−づチル基等を、アルコ
十シ基の例として1ま炭素数!〜4のアルコ士シ基例え
ばメトキシ、■!・十シ、づト十シ基等を例示すること
ができる。またアルファー位置換型としては、α−メチ
ルベンジル、α、α−ジメチルベンジル基を例示するこ
とができる。 以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。 本発明の上記一般式(1)で表わされる誘導体は、各種
方法により製造できる。その具体例としでは、上記一般
式(I)中のR□で定義される基の種類に応じて次の通
りである。即ち一般式(I)中R1がベシリイル基或い
はテトラしドロフラニル基を示す本発明化合物は、例え
ばF3TdRを出発原料とし、これに各々安息香酸ハラ
イド或いは2−り0ルテトうしドロフランを反応させて
得られる一般式) (式中R1′は水素原子以外のR□基を示す)で表わさ
れる3−置換−2’−,5!:J゛十シー5−1・リフ
ルオロメチルウリ、;シ誘導体と一般式%式%(11) (式中Rはベンt!シ環上にハ0ゲシ原子、アルキル基
、アルコ十シ基またはニドD基を有するか或いはアルフ
ァー位がメチル基で置換されることのあるベンジル基を
示す。Xは臭素原子または沃素原子を示す) で表わされるハ0グシ化合物を反応させることにより得
られる。 上記において原料とする式(II)で表わされる化合物
の製造、即ちF3’l’dRと安息香酸ハライド或いは
2−り0ルテトラヒド0フラジとの反応は通常の方法に
従い実施することができる。その詳細は後記参考例に示
す。 上記式(n)で表わされる化合物と一般式(III)で
で表わされるハ0ゲシ化合物との反応は、通常適当な溶
媒中、触媒の存在下に行なわれる。ここで用いられる溶
媒として1J反応に影響を与えないものである限り限定
されないが、具体的には、アセトシ、メチルエチルケト
ン、3−ペシタノυ等のケトシ類;アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホ十すイF等の極性
溶媒’11.l’l ?f?を例示することができる。 また触媒とじてtよ、この種反応に通常用いられる各種
のものをいずれも使用でき、特に例えば酸化銀、酸化バ
リウム、酸化水銀等の金属酸化物が好適に用いらノLる
。へ〇ゲン化合物(1■)の使用割合は、3−置換−2
′−ヂオ十シー5−トリフルオ0メチルウリ、;−7i
4iSf本(II)に対して、通常1−10倍セル比、
好ましくt−12〜5倍モル比とされるのが適当である
。反応温度iiq′!jに制限されるわけではないが1
通常室温から100℃前後、好ましくは50〜80℃程
度とするのが良い。かくして一般式(I)中R□がベシ
リイル基或いはテトラしドロフラニル基を示す本発明誘
導体を収得できる。 またー14を式(T)中R+が* $31tit ’r
−+ iY 中太gA l1lI il導体は、例えば
上記反応に従って得られる、一般式(I)中R□がべ、
7リイル基を示す化合物に、酸またはアルカリを作用さ
せて脱ベンリイル化反応させることにより製造すること
ができる。上記脱ベシジイル化反応に利用される酸また
はアルカリとしては、通常のものをいずれも使用するこ
とができる。好ましい酸としては例えば塩酸等の鉱酸類
及びスルホシ酸類を例示することができ、アルカリとし
ては例えば水酸化ナトリウム、アシ七ニア等の無機塩基
及びアル中ルアミシ類等の有機塩基の他金属アルコラー
ド等を例示することができる。 上記脱ベンリイル化反応は、通常水、アルコール等の適
当な溶媒中で行なわれる。反応温度としては通常的0〜
60℃、lr¥に室温もしくはその前後の温度範囲が好
ましく採用される。かくして一般式(I)中R□が水素
原子を示す本発明誘導体を収得できる。 また一般式(1)中R□がテトうしドロフラニル基を示
す本発明誘導体は例えば」二記した方法に従って得られ
るR工が水素原子である一般式(1)の2′−ヂオ十シ
ー5−トリフル10メ千ル1)す、;υB% x、9体
に、塩基の存在下2−りOルテトラヒトUフラジを反応
させることによっても製造することができる。上記反応
に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、アシモ
ニア等の無機塩基及びじリジル、アル+ルアミシ類等の
有機塩基を例示することができる。上記テトラしドロフ
ラニル化反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチル
Pセトアミド等の適当な溶媒中で行なわれる。反応温此
としては通常約−50〜100℃、特に0〜50℃の温
度範囲が好ましく採用される。かくして−蜘式(I)中
、R1がテトラヒト0フラニル基を示す及びR3の一方
が水素原子で他方がα位1〜換ベンジル基を示す本発明
誘導体?、1: 、以下の方法によっても製造すること
ができる。即ち2′−デオ+シー5−トリフルλロメチ
ルウリジ、ニア(F3TdR)と、一般式 (式中R5及びR6は夫々水素原子或いはメチル基を示
す。但しR5及びR6が同時に水素原子であってはなら
ない。) で表わされる化合物とを反応させる。本反応は溶媒の存
在下又は無溶媒で行なうことができるが。 通常は溶媒の存在下で行なうのが好ましい。溶媒として
は反応に悪影響を与え永いものである限り限定されない
が、具体的にはエチルエーテル、ジ極性溶媒類を例示す
ることができる。一般式Ov)の化合物の使用割合ハ、
2′−デオ十シー5−トリフルオOメチルウリジシ(F
、7”dR)に対し−【通常1〜10倍℃ル比、好まし
く t−、i l −’I倍℃ル比とされる。捷たこれ
ら化合物の反応は、通常無触媒でも進行するが、好まし
くtま触媒の存在下に行なわれる。用いられる触媒とし
てtま、塩酸、l・シル酸、塩化アルミニウム等の酸触
媒を挙げることができる。反応温度は通常室温から10
0℃前後、好ましくは60〜80℃とされるのがよい。 上記各方法で製造され″る本発明化合物U、通常公知の
分III鞘製手段、例えば再結晶、カラムク0マドグラ
フイー等の手段により単離精製することができる。 本発明の一般式(I)で表わされる2′−デ1士シー5
−トリフル10メチルウリジン誘導体tよ、抗腫鳴剤と
して、また抗ビールス剤とじて有用である。本発明誘導
体は、これを上記医薬とじて用いるに当っては、通常薬
理的に許容される適当な担イ1−J−求lへ4)」4−
ずぶ?−σ)丹qt、zbすζにm;に≦19ト憎り7
i11.lLり111ζに調製される。利用される担体
としてt、11、公知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、
着色剤、崩壊剤等でよく、その製剤形p、!1としては
経口投与に適した剤型例えば錠剤、力つセル剤、顆粒剤
、散剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投与に適した剤
型例えば注射剤等を例示でき、また直腸内投与に適した
坐剤とされてもよい。各製剤の単位形態当りの有効成分
(本発明化合物)含有量は、その形シ!」に応じて適宜
に決定すればよく、特に通常の医整品におけるそれらと
大巾に異方るものではない。好ましい有効成分含有量(
よ、l単位当り約25〜500■とされるのが一般的で
ある。上記各製剤形態への調製方法は、常法に従えばよ
い。 かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により異なり、−概に限
定することはできないが、通常成人−日当り、有効成分
が約100〜2000 ”?投与される量とすればよく
、これは−日に1〜4回に分けて投与することができる
。 以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び0性の薬理試験結果
を示し、その値より算出した治療係数の比較により本発
明化合物の有用性を説明する。 〈薬理試験〉 実験方法 a)抗腫瘍活性値の測定方法: マウス可移植性R瘍ザルコーマ+80細胞5×10 個
、を雄性ICR/JCLマr)ス(27〜30F )の
背部皮下に移植した。検体rJ、o、1%ツィーシ80
−0.5%CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、膣液t
一群7匹ノ? ウスK l−0m1/ l OOf体
重と々る容積割合で、腫瘍移値日の翌日より1日!回連
日7日間経ロ投与した。また対照群には、検体を含まな
い上記溶液の1.Ome/ l 00 f体重を同様に
1日1回連El’7日間経ロ投与した。 移植からlO日目に各検体についてそれぞれの投与量で
の平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均
腫瘍型filと対比し、各投与量での対照群に対する腫
瘍増殖抑制率を夫々求めた。これらの実験値よシn搗増
殖抑制率が50%を示す投与量をめ各化合物の抗腫瘍活
性値とした。 b)毒性値の測定方法: 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法としては被検動
物の死亡数(LD5o)をもって算出する方法が大部分
であったが、この実験法であると臨床での薬剤の使用状
況とはあまりにもかけはなれた重篤な条件下にての測定
であり、真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため
、本実験においては化合物の毒性活性の測定方法として
抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である蓄積宿性に考慮
を払い、その毒性のよシ鋭敏な検出方法として、被検動
物の体重増加抑制を指標として測定した。すなわち、上
記a)の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、
各化合物のそれぞれの投与a群について%腫瘍移植日よ
り連日、投与直前に各動物の体重を測定した。 腫瘍重量制定日に各検体についてそれぞれの投与量での
腫瘍移植日からの実質平均体重増加m°を測定し、これ
らを対照群における実質平均体重増加量と対比し、各投
与量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求め、こ
れらの実験値より体重増加抑制率が、50多を示す投与
量をめ、これを各化合物の毒性値とした。 C)治療係数の算出法: 上記a)の項及びb)の項でめた各化合物についての抗
腫瘍活性値(Aとする)と毒性値(11とする)とより
、下式に従い治療係数(Cとする)をめた。 ここで得られた各化合物の治療係数の値が大であればあ
るほどその化合物の効果と)q性のバラシス後記する各
実施例で得られた本発明化合物(化合物屋は各実施例に
示すそれに合致するものであり、以下同じとする)並び
に比較のためF3TdRを検体(供試化合物)として、
得られた上記試験結果を下記第1表に示す。 第 1 表 上記第1表より明らかな通り、本発明化合物tま、F、
TdRに比し、力性の面では略々同咎であるが又は優れ
ており、抗腫瘍活性の面ではとりゎり優れている。これ
を治療係数で対比すれば本発明化合物は、非常に有用性
の高いことが明らかである。 次に本発明化合物の製剤例を示す。 製剤例1 力づセル剤 化合物+5.乳糖、結晶セルロース及び1・II) E
口]シでんぷんを下記の割合に混合し、史に下記の割合
にステアリン酸マグネシウムをカ1蹟−混合する。この
混合物を適当なカプセル充填機を月1いて】力づセルあ
たり約293 =qになるように充1.^1o7、製品
とする。 力づセル剤処方 キ/カづセル 化合物15 200.(1 !?L 糖 3 (1、0 結晶セルロース 50 、 (1 1−’ニアED:1y−fiんぷん 10.0ステアリ
ユノ酸マタネシウム 3.0 293.0 製剤例2 顆粒剤 化合物21、乳糖、結晶セルロース及びl・つ℃Dコシ
でんぷんを下記の割合に混合する。これにしドD十シ″
50じルセルD−スの10qbエタノール溶液を加え練
り合わせたのち、適当な造粒装置を用い顆粒とする。こ
れを乾燥後12〜42メツ:y l K 整粒する。こ
の整粒したものについテ適当々コーテイシ)j装置を用
いて下記の割合にしド0牛シづロヒルメチルセルロース
の被膜を施す。 12〜42メツシユに整粒後製品とする。 化合物21 200.0 乳糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 しドロキシづ0ヒルセルロ・〜ス 10.0ヒドロ+シ
づOヒルメチルセルO−ス 70.0脂肪酸Lノジリt
リド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例3 錠 剤 化合物16、トウ七〇〕シでんぷん及び繊維Xζクリコ
ール酸カルシウムを下記の割合に混合する。 これにしドロ十シづロピルセルロースの10%1タノー
ル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾燥
し、これに下記の割合にスデp IJシ酸マグネシウム
及び無水ケイ酸を加え?1?4合1.たものを適当な打
錠機を用いて打錠しこの錠剤にしドロ十シづOピルメチ
ルセルロースの被膜ヲMni l、、製品とする。 化合物16 2r1011 トウEOIシでんぷん 5.0 ヒドロ十シづOじルセル(1−ス 2.0ステアリシ酸
マジネシ”)ls 2.5無水ケイ酸 2.5 しドロキシづロピルメ千ルセルO−ス 19.999マ
クロj−ル6000 0.001 酸化ヂタン 2・O 54 製剤例4 坐 剤 ウィナづシールw−35(商IM名、タイツマイトノー
ベル社製)を約60℃で溶かしたのち約45℃に保つ。 こitに、化合物12を下記の割合に混合したのち、適
当な坐剤製造装置、をJl’lい17の坐剤に成型する
。 坐剤処方 門/坐剤 化合物12 400.0 ウイテづリールT4’−35600,01000,0 1−1’T −J、−2% 川1 イL−/ト!li
/7M Ill’l 二牢θ)フi7)η声n’:f
*’l J−I イ用いる3−べ′JX)イル−2′−
デオ十シー5−トリフルtoメチルウリジン及び3−(
2−テトラしドロフラニル)−2′−デオ十シー5−ト
リプルオDメチルウリジンの製造例を参考例として挙け
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。 又各実施例で得られた本発明化合物の化学fi’を造を
第2表に、収率、性状又は融点及び元素分析値(()を
付記したものti泪算値、()を伺記し々いものけ実測
値を示す)を第3表に、捷た物Jlj化学的定数(核磁
気共鳴スペクトル分析結果NAfl?δfifim )
を第4表に夫々示す。但し第4表中のNA4 RfiD
AiSO−d6中TMSを内部標準として測定した値で
ある。 参考例 1 3−ベシリイルー2′−デオ十シー5−トリフルオロメ
チルウリジシの製造 2′−デオキシ−5−トリフルオ0メチルウリジシ+2
4をジメチJレアセトア三ド30ralに活力71.。 トリエチルアミ、713m1を加えた後、氷水冷却下に
ペンジイルクロライト5.6Fを加えて一晩攪拌する。 反応液を済過後、fU液をエバポレイトし、残渣をエー
テルにとかした後、攪拌しながら徐々に水を添加する。 析出した沈殿を沢取して、エーテル−石油エーテルにて
再結晶する。(収量8.(1)ty+7>144.5〜
146℃。 参考例 2 3−(2−テトラしドロフラニル)−2′−デオ十シー
5−トリフルオ0メチルウリジンの製造2′−デオ十シ
ー5−トリフルオ0メチルウリジン5.92Fを乾燥ジ
メチルアセタミド+omiに溶解し、トリエチルアミ、
72.23fを加えて氷冷する。用時調製した2−り0
ルテトラヒドロフラン2.34fの乾燥ジメチルアセタ
三ド溶液を滴下し一晩攪拌する。反応物を濾過後、母液
をエバポレートし、残渣をり00ホルム抽出し芒硝乾燥
後溶媒留去して油状残71Fを得る。これをシリカゲル
カラムク0マドシラフイー(展開溶媒:クロロホルム−
エタノール 20:l)に伺して’r)l!!l#L、
エタノール−石油エーテルより出結晶して目的物2.8
0fを得る。得らiした化合物のI)AfSO−d6中
、TAISを内部極、準としたN Af l?スペクト
ルの特徴的シグナルは次の通りである。 δpfim ; H” 5゜9B(1)、II’“6.
36 (1)実施例 1 3−ペンリイルー2′−ずオ十シー5−トリフルオロメ
ヂルウリジン4.92Fをメずルエチ1ノケi・シ40
m1に溶解しこれに4−り[目IIベクジルづ0三ドア
、86F及び酸化銀7.38fを加え°で1.5時間加
熱還流する。反応液を沢過後濃縮して残渣をシリカゲル
カラムクロマトシラフィー(溶媒;ベシゼンーアセトシ
lO:I)で分δ[Lする。」二記操作後エタノール
より再結晶しでnt /) I 59〜160.5℃の
3−ベシ〜フィルー2′−望]十シー5′−O−(4−
り0ロベ、、Iシル)−’>−1−リフlli tロメ
チルウリジシ(化合物1)1.O’l(収率;16.2
%)を得、更に無晶形の3−べyソイル−2′−ヂオ+
シー3’−0−C4−り00ベシジル)−5−トリフル
オロメチルウリジン(化合物2)2.90r(収率;4
3.2%)を得る。化合物2はm p 164〜165
℃である。 実施例 2 実施例1と同様の方法で、化合物3及び4を合成した。 実施例 3 3−ヘンリイル−2′−ヂオ十シー5−トリフルオ0メ
チルウリジン4.00fをメチルエチルケト:J40−
に溶解し、これに4−メト+シベ、7.;ル、。□6.
。2.□□ゆ5.7魯ヵ1.え、6゜℃に加温して12
時間攪拌する。反応液を濾過し母液濃縮して残渣をシリ
カゲルカラムク0マドグラフイー(展開溶媒;べ、7ゼ
ンーアセトシ 10:l)に付し分離する。上記操作後
、べυゼンより再結晶してtrr p l 42〜14
3℃の3−べ、7ジイルー2′−ヂA+シー3’−0−
(4−メト+シベシジル) −5−1−リフルオロメチ
ルウリ、:;、ニア(化合物8’)2.07y(収率3
9,8チ)及びアtl−シーベシi!シより再結晶して
Fn p 152〜153℃の3−ベコジイル−2′−
ヂオ十シー5’−〇−(4−メト牛シベ、7ジル) −
5−1−リフルオロメチルウリ、l;シ(化合物7)0
.64F(収率12.4%)を得る。 実施例 4 実施例3と同様の方法で化合物5.6.9及びIOを合
成した。 実施例 5 3−(2−テトラヒト0フラニル)−27−ヂ14’
、Z/ −5−トリフル10メチルウリジシ3.66r
をアヒト:740m1に溶解し、べ′J、;ルづ[1ミ
ド5.13F及び酸化銀5.79Fを加え、加熱質eI
L15hr攪拌する。反応物を済過後母液を濃縮して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;り00ホルム−メタノール 40 : l )に付
し分離する。溶出j〜たフラクショyを、:;り0ルメ
タン一石油エーテルより再結晶しtn /J l 45
〜147℃の3−(2−テトうしドロフラニル)−2′
−ヂオ十シー5′−〇−ベシジル−5−トリフルオロメ
チルウリジン(化1121 ) 0.191i′(収率
4.1チ)を得る1、 実施例 6 3−ベコソ十形−2′−デオ十シー5’−0−(2−メ
チルベ、、7ジル)−5−1−リフルオロメチルウリジ
、7(化合物3)0.40rをメタノールl’1mlに
溶解し、30チア、、7七ニア水1.’1mlを加え、
室温で30分間攪拌する。反応液をエバボレートした後
、残渣をシリカゲルカラムクロマドシラフィー(展開溶
媒;ベシゼンーアセト、75:I)に伺し分離し、エタ
ノール−石油エーテルよりI[f結晶してmp178〜
179℃の2′−デオ士シー5′−0−C2−メチルベ
ンジル)−5−、トリフル10メチルウリジ、、+(化
合物13)を0.291収率91.7チ)11トる。 実施例 7 実hfli例6と同様の操作を行ない化合物11.12
及び14を得た。 実施例 8 3−ペンジイル−2′−ヂオ士シー5−トリフルオロメ
チルウリジシ4.0Orをメチルエチルケl−ン40m
1に溶解し、3−メチルベンジルづ0 =ドロ、3v及
び酸化銀5.79fを加え65℃に加温し2.5時間攪
拌する。反応物をv1過後母液濃縮し−C残渣をり[J
[Jホルム抽出し芒蛸乾燥、溶媒留去して油状残渣を得
る。 これにエタノールOQmiを加え°て溶力丁17.30
チアシ七ニア水6meを加えて室温下−晩攪拌する。 反応溶媒を留去し残渣をジクロルメタン抽出し、有機層
は芒硝乾燥後、溶11■い7去して油状残渣を得る。こ
れをシリカゲルカラムクロマl−グラフィー(展開溶媒
;ベシゼシーアセトシ lo:l)に付し、まず無晶形
の2′−ヂオ十シー3’−0−C3−メチルベシジル’
) −5−1−リフ1しオ0メ丁ルウリジシ(化合物1
6)0−289(収率;7.0%)を得る。更に展開溶
媒をベシぜンーアセト、、15:lに替えて分離し、ベ
ンゼシー石油エーテルより再結晶してttr p I
69〜171 ℃の2′−ヂオ士シー5’−0−(3−
メチルベンジル) −5−1−リフルオロメチルウリジ
ン(化合物15 ) 0.085 F(収率2.1%)
を得る。 実施例 9 3−べ′Jジイルー2′−プオ十シー3’−0−(4−
メト+シベシジル)−5−トリフル10メチルウリジン
(化合物8)0.6Ofにエタノ−慇10m1及び30
%アシ七ニア水1 mlを加え、室温下、1時間4市拌
する。反応液をエバボレートし、ジクロルメタン抽出し
て芒硝乾燥後、溶媒を留去する。 得た残液をシリカゲルカラムクロマトシラフィー(展開
I答媒;べ、、11!シーアヒl−,710:I)に付
して分子fc シ、粘稠油状の2′−11士シー3′−
〇−(4−メト十ジベンジル)−5−)リフル」Oメチ
ルウリ、;′J(化合物+8)0.31’(収率70.
4%)を得る。 実施例 10 実施例9と同様の方法で、化合物17.19及び20を
得た6 実施例 11 2′−ヂオ十シー5′−〇−ベンジル−5−トリフルオ
智コメチルウリ、;シ0.87Fを乾燥ジメチルアセタ
ミド6m/!に溶解し、トリエヂルアミシ0.252を
加えて氷冷する。用時調製した2−りOルテトラヒド0
フラジ0.264 F#11の乾燥ジメチniアtタミ
ド溶液を先の溶液に滴下し、−晩攪拌する。反応物を漣
過後、母液をエバボレー1− L、残液をシリカゲルカ
ラムク07トクラフイー(展開、容媒;りOOホルム−
メタノール 20:1)に付し分離し、溶出部をジクロ
ルメタシー石油エーテルより再結晶してtn p l
45〜147℃の3−(2−テトラヒト0フラニル)−
27−ヂオ牛シー5′−O−ベコジル−5−トリフルオ
0メチルウリジン(化合物21)0.7Of(収率;6
8゜2%)を得る。 実施例 I2 2′−デオ十シー5−トリフルオ0メヂルウリジ’:、
i 1.0Orを1.4−ジオ十サシ15m1に溶解し
、ビス−(α、α−ジメチルペンジルオ+シ)メタン2
.50f及び無水トルニジスルホン酸38グを加え60
℃に加温し3.5時間攪拌する。反応物をエバポレート
して残渣をシリカゲルカラムク0マドシラフイー(り0
0ホルム−メタノール 20:l溶媒で展開し、粗分離
したあと再度ペンゼシーアセトシ 10:Iにて展開)
に付し分離し、各々吸湿性無晶形の2′−デオ十シー5
’−0−(α、α−ジメチルベ′J、;ル)−5−トリ
フル10メチルウラシル(化合4m22 ) 0.40
f (収率;29.2チ)及び2′−デオ牛シー3’
−0−(α、α−じメチルベシジル)−5−トリフルオ
ロメチルウラシル(化合物23)0.28F(収率;2
0.4係)を得る。 第2表 手続補正閂(白側 1 事件の表示 昭和58年特許願第170149号 2 発明の名称 2′−デオキシ−5−トリフルオロメヂルウリジン誘導
体及びそれを含む抗腫瘍剤 3 補正をする者 事fFとのl!IvA 特許出豹人 大F11桑品工桑株式会社 4代理人 大阪市東区平野町2の10 沢のnビル自発 6 補正の対象 明m書中「特許請求の範囲」の項 及び「発明の詳細な説明」の項 補正の内容 1) 明細書中「特許請求の範囲」の項の記載を別紙の
通り訂正する。 2) 明細書第33頁第2行及び第4行に夫々「ウラシ
ルjとあるを各々「ウリジン」と訂正する。 3) 明flllf!!第38頁に記載の第3表中、化
合物N094の元素分析値N%の0にR5,45(5,
65)J とあるをR5,45と訂正づる。 (5,55)J 4) 明細P1第39頁記載の′KX3表中、化合物N
o、14の性状はmp(’C)の口に「−」とあるを「
無品状粉末」と訂正する。 5) 明細内用41頁記載の第46中、化合物N093
のNMRその他のζ′l(二 6〉 明細書第45頁記載の第4表中、化合物N o、
8のN〜IRその他の唐に 7) 萌絹書第48頁記載の第4表中、化合物N0.1
3のN M ROCH2−の欄にR4,54とあるをR
4,54と訂正する。 sJ clJ 8) 明#5閂第55頁記載の第4表中、化合物(以
上〉 特に’F 請求の範囲 ■ 一般式 。 (式中Raft水素原子、ベンゾイル基またはテトラヒ
ドロフラニル基を示づ。R2及びR3は一方が水素原子
で他方はベンゼン環上にnPA6としてハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基または二t・0岳を右づるか
或はアルファー位がメチル基で置I汚されることのある
ベンジル基を示づ。但しR1、がテトラヒドロフラニル
基の均合、R2及びR3は一方が水素原子で他方はベン
ジル基を示づものと覆るで表わされる2′−デオキシ−
5−トリフルAロメヂルウリジンil1体。 ■ 一般式 、。 (式中R+は水素原子、ベンゾイル基またはテトラヒド
ロフラニル基を示す。R2及びR3は一方が水素原子で
他方はベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、アル
キル基、アルコキシ基またはニトロ基を有づるか或はア
ルファー位がメチル基で置換されることのあるベンジル
基を示す。但しR1がテトラヒドロフラニル基の楊合、
R2及びR3は一方が水素原子で他方はベンジル基を示
づものとづる)) で表わされる2′−デオキシ−5−
1〜リフルオロメヂルウリジン誘My体を含有づる抗原
n剤。
を見い出12、ここに本発明を完成するに至った。 即ち、本発明は一般式 (式中Riは水素原子、ベシソイル基また#Jテトラし
ドロフラニル基を示す。R2及びR3i、l、一方力水
素原子で他方はベシゼン環上に置換基としてハロゲン原
子、アル十ル基、アルコ十シ基またはニトロ基を有する
か或はアルファー位がメチル基で置換されることのある
ベンジル基を示す。但しRユがテトラしドロフラニル基
の場合、R2及びI?3V、1一方が水素原子で他力は
ベンジル基を示すものとする) で表わされる2′−デオ十シー5−トリフルオ日メチル
ウリジン肪導体及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤に係る
。 上記一般式(I)中、R2及びR3に相当する置換され
たべ、7.;ル基としては、アリール位即ちベシゼン装
置換型とアルファー位置換型があり、アリール位置換基
としてViオルト位、メタ位あるいはパラ位にハロゲン
原子、アル+ル基、アルコ+シ基またはニド0基をあけ
ることができる。上記ハロゲン原子の例としては、フッ
素、塩素、ヨウ素原子等を、アル+ル基の例としては炭
素数1〜4の直鎖状或いは分枝状のアル+ル例えばメチ
ル、エチル、インづロピル、!−づチル基等を、アルコ
十シ基の例として1ま炭素数!〜4のアルコ士シ基例え
ばメトキシ、■!・十シ、づト十シ基等を例示すること
ができる。またアルファー位置換型としては、α−メチ
ルベンジル、α、α−ジメチルベンジル基を例示するこ
とができる。 以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。 本発明の上記一般式(1)で表わされる誘導体は、各種
方法により製造できる。その具体例としでは、上記一般
式(I)中のR□で定義される基の種類に応じて次の通
りである。即ち一般式(I)中R1がベシリイル基或い
はテトラしドロフラニル基を示す本発明化合物は、例え
ばF3TdRを出発原料とし、これに各々安息香酸ハラ
イド或いは2−り0ルテトうしドロフランを反応させて
得られる一般式) (式中R1′は水素原子以外のR□基を示す)で表わさ
れる3−置換−2’−,5!:J゛十シー5−1・リフ
ルオロメチルウリ、;シ誘導体と一般式%式%(11) (式中Rはベンt!シ環上にハ0ゲシ原子、アルキル基
、アルコ十シ基またはニドD基を有するか或いはアルフ
ァー位がメチル基で置換されることのあるベンジル基を
示す。Xは臭素原子または沃素原子を示す) で表わされるハ0グシ化合物を反応させることにより得
られる。 上記において原料とする式(II)で表わされる化合物
の製造、即ちF3’l’dRと安息香酸ハライド或いは
2−り0ルテトラヒド0フラジとの反応は通常の方法に
従い実施することができる。その詳細は後記参考例に示
す。 上記式(n)で表わされる化合物と一般式(III)で
で表わされるハ0ゲシ化合物との反応は、通常適当な溶
媒中、触媒の存在下に行なわれる。ここで用いられる溶
媒として1J反応に影響を与えないものである限り限定
されないが、具体的には、アセトシ、メチルエチルケト
ン、3−ペシタノυ等のケトシ類;アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホ十すイF等の極性
溶媒’11.l’l ?f?を例示することができる。 また触媒とじてtよ、この種反応に通常用いられる各種
のものをいずれも使用でき、特に例えば酸化銀、酸化バ
リウム、酸化水銀等の金属酸化物が好適に用いらノLる
。へ〇ゲン化合物(1■)の使用割合は、3−置換−2
′−ヂオ十シー5−トリフルオ0メチルウリ、;−7i
4iSf本(II)に対して、通常1−10倍セル比、
好ましくt−12〜5倍モル比とされるのが適当である
。反応温度iiq′!jに制限されるわけではないが1
通常室温から100℃前後、好ましくは50〜80℃程
度とするのが良い。かくして一般式(I)中R□がベシ
リイル基或いはテトラしドロフラニル基を示す本発明誘
導体を収得できる。 またー14を式(T)中R+が* $31tit ’r
−+ iY 中太gA l1lI il導体は、例えば
上記反応に従って得られる、一般式(I)中R□がべ、
7リイル基を示す化合物に、酸またはアルカリを作用さ
せて脱ベンリイル化反応させることにより製造すること
ができる。上記脱ベシジイル化反応に利用される酸また
はアルカリとしては、通常のものをいずれも使用するこ
とができる。好ましい酸としては例えば塩酸等の鉱酸類
及びスルホシ酸類を例示することができ、アルカリとし
ては例えば水酸化ナトリウム、アシ七ニア等の無機塩基
及びアル中ルアミシ類等の有機塩基の他金属アルコラー
ド等を例示することができる。 上記脱ベンリイル化反応は、通常水、アルコール等の適
当な溶媒中で行なわれる。反応温度としては通常的0〜
60℃、lr¥に室温もしくはその前後の温度範囲が好
ましく採用される。かくして一般式(I)中R□が水素
原子を示す本発明誘導体を収得できる。 また一般式(1)中R□がテトうしドロフラニル基を示
す本発明誘導体は例えば」二記した方法に従って得られ
るR工が水素原子である一般式(1)の2′−ヂオ十シ
ー5−トリフル10メ千ル1)す、;υB% x、9体
に、塩基の存在下2−りOルテトラヒトUフラジを反応
させることによっても製造することができる。上記反応
に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、アシモ
ニア等の無機塩基及びじリジル、アル+ルアミシ類等の
有機塩基を例示することができる。上記テトラしドロフ
ラニル化反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチル
Pセトアミド等の適当な溶媒中で行なわれる。反応温此
としては通常約−50〜100℃、特に0〜50℃の温
度範囲が好ましく採用される。かくして−蜘式(I)中
、R1がテトラヒト0フラニル基を示す及びR3の一方
が水素原子で他方がα位1〜換ベンジル基を示す本発明
誘導体?、1: 、以下の方法によっても製造すること
ができる。即ち2′−デオ+シー5−トリフルλロメチ
ルウリジ、ニア(F3TdR)と、一般式 (式中R5及びR6は夫々水素原子或いはメチル基を示
す。但しR5及びR6が同時に水素原子であってはなら
ない。) で表わされる化合物とを反応させる。本反応は溶媒の存
在下又は無溶媒で行なうことができるが。 通常は溶媒の存在下で行なうのが好ましい。溶媒として
は反応に悪影響を与え永いものである限り限定されない
が、具体的にはエチルエーテル、ジ極性溶媒類を例示す
ることができる。一般式Ov)の化合物の使用割合ハ、
2′−デオ十シー5−トリフルオOメチルウリジシ(F
、7”dR)に対し−【通常1〜10倍℃ル比、好まし
く t−、i l −’I倍℃ル比とされる。捷たこれ
ら化合物の反応は、通常無触媒でも進行するが、好まし
くtま触媒の存在下に行なわれる。用いられる触媒とし
てtま、塩酸、l・シル酸、塩化アルミニウム等の酸触
媒を挙げることができる。反応温度は通常室温から10
0℃前後、好ましくは60〜80℃とされるのがよい。 上記各方法で製造され″る本発明化合物U、通常公知の
分III鞘製手段、例えば再結晶、カラムク0マドグラ
フイー等の手段により単離精製することができる。 本発明の一般式(I)で表わされる2′−デ1士シー5
−トリフル10メチルウリジン誘導体tよ、抗腫鳴剤と
して、また抗ビールス剤とじて有用である。本発明誘導
体は、これを上記医薬とじて用いるに当っては、通常薬
理的に許容される適当な担イ1−J−求lへ4)」4−
ずぶ?−σ)丹qt、zbすζにm;に≦19ト憎り7
i11.lLり111ζに調製される。利用される担体
としてt、11、公知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、
着色剤、崩壊剤等でよく、その製剤形p、!1としては
経口投与に適した剤型例えば錠剤、力つセル剤、顆粒剤
、散剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投与に適した剤
型例えば注射剤等を例示でき、また直腸内投与に適した
坐剤とされてもよい。各製剤の単位形態当りの有効成分
(本発明化合物)含有量は、その形シ!」に応じて適宜
に決定すればよく、特に通常の医整品におけるそれらと
大巾に異方るものではない。好ましい有効成分含有量(
よ、l単位当り約25〜500■とされるのが一般的で
ある。上記各製剤形態への調製方法は、常法に従えばよ
い。 かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により異なり、−概に限
定することはできないが、通常成人−日当り、有効成分
が約100〜2000 ”?投与される量とすればよく
、これは−日に1〜4回に分けて投与することができる
。 以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び0性の薬理試験結果
を示し、その値より算出した治療係数の比較により本発
明化合物の有用性を説明する。 〈薬理試験〉 実験方法 a)抗腫瘍活性値の測定方法: マウス可移植性R瘍ザルコーマ+80細胞5×10 個
、を雄性ICR/JCLマr)ス(27〜30F )の
背部皮下に移植した。検体rJ、o、1%ツィーシ80
−0.5%CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、膣液t
一群7匹ノ? ウスK l−0m1/ l OOf体
重と々る容積割合で、腫瘍移値日の翌日より1日!回連
日7日間経ロ投与した。また対照群には、検体を含まな
い上記溶液の1.Ome/ l 00 f体重を同様に
1日1回連El’7日間経ロ投与した。 移植からlO日目に各検体についてそれぞれの投与量で
の平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均
腫瘍型filと対比し、各投与量での対照群に対する腫
瘍増殖抑制率を夫々求めた。これらの実験値よシn搗増
殖抑制率が50%を示す投与量をめ各化合物の抗腫瘍活
性値とした。 b)毒性値の測定方法: 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法としては被検動
物の死亡数(LD5o)をもって算出する方法が大部分
であったが、この実験法であると臨床での薬剤の使用状
況とはあまりにもかけはなれた重篤な条件下にての測定
であり、真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため
、本実験においては化合物の毒性活性の測定方法として
抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である蓄積宿性に考慮
を払い、その毒性のよシ鋭敏な検出方法として、被検動
物の体重増加抑制を指標として測定した。すなわち、上
記a)の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、
各化合物のそれぞれの投与a群について%腫瘍移植日よ
り連日、投与直前に各動物の体重を測定した。 腫瘍重量制定日に各検体についてそれぞれの投与量での
腫瘍移植日からの実質平均体重増加m°を測定し、これ
らを対照群における実質平均体重増加量と対比し、各投
与量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求め、こ
れらの実験値より体重増加抑制率が、50多を示す投与
量をめ、これを各化合物の毒性値とした。 C)治療係数の算出法: 上記a)の項及びb)の項でめた各化合物についての抗
腫瘍活性値(Aとする)と毒性値(11とする)とより
、下式に従い治療係数(Cとする)をめた。 ここで得られた各化合物の治療係数の値が大であればあ
るほどその化合物の効果と)q性のバラシス後記する各
実施例で得られた本発明化合物(化合物屋は各実施例に
示すそれに合致するものであり、以下同じとする)並び
に比較のためF3TdRを検体(供試化合物)として、
得られた上記試験結果を下記第1表に示す。 第 1 表 上記第1表より明らかな通り、本発明化合物tま、F、
TdRに比し、力性の面では略々同咎であるが又は優れ
ており、抗腫瘍活性の面ではとりゎり優れている。これ
を治療係数で対比すれば本発明化合物は、非常に有用性
の高いことが明らかである。 次に本発明化合物の製剤例を示す。 製剤例1 力づセル剤 化合物+5.乳糖、結晶セルロース及び1・II) E
口]シでんぷんを下記の割合に混合し、史に下記の割合
にステアリン酸マグネシウムをカ1蹟−混合する。この
混合物を適当なカプセル充填機を月1いて】力づセルあ
たり約293 =qになるように充1.^1o7、製品
とする。 力づセル剤処方 キ/カづセル 化合物15 200.(1 !?L 糖 3 (1、0 結晶セルロース 50 、 (1 1−’ニアED:1y−fiんぷん 10.0ステアリ
ユノ酸マタネシウム 3.0 293.0 製剤例2 顆粒剤 化合物21、乳糖、結晶セルロース及びl・つ℃Dコシ
でんぷんを下記の割合に混合する。これにしドD十シ″
50じルセルD−スの10qbエタノール溶液を加え練
り合わせたのち、適当な造粒装置を用い顆粒とする。こ
れを乾燥後12〜42メツ:y l K 整粒する。こ
の整粒したものについテ適当々コーテイシ)j装置を用
いて下記の割合にしド0牛シづロヒルメチルセルロース
の被膜を施す。 12〜42メツシユに整粒後製品とする。 化合物21 200.0 乳糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 しドロキシづ0ヒルセルロ・〜ス 10.0ヒドロ+シ
づOヒルメチルセルO−ス 70.0脂肪酸Lノジリt
リド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例3 錠 剤 化合物16、トウ七〇〕シでんぷん及び繊維Xζクリコ
ール酸カルシウムを下記の割合に混合する。 これにしドロ十シづロピルセルロースの10%1タノー
ル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾燥
し、これに下記の割合にスデp IJシ酸マグネシウム
及び無水ケイ酸を加え?1?4合1.たものを適当な打
錠機を用いて打錠しこの錠剤にしドロ十シづOピルメチ
ルセルロースの被膜ヲMni l、、製品とする。 化合物16 2r1011 トウEOIシでんぷん 5.0 ヒドロ十シづOじルセル(1−ス 2.0ステアリシ酸
マジネシ”)ls 2.5無水ケイ酸 2.5 しドロキシづロピルメ千ルセルO−ス 19.999マ
クロj−ル6000 0.001 酸化ヂタン 2・O 54 製剤例4 坐 剤 ウィナづシールw−35(商IM名、タイツマイトノー
ベル社製)を約60℃で溶かしたのち約45℃に保つ。 こitに、化合物12を下記の割合に混合したのち、適
当な坐剤製造装置、をJl’lい17の坐剤に成型する
。 坐剤処方 門/坐剤 化合物12 400.0 ウイテづリールT4’−35600,01000,0 1−1’T −J、−2% 川1 イL−/ト!li
/7M Ill’l 二牢θ)フi7)η声n’:f
*’l J−I イ用いる3−べ′JX)イル−2′−
デオ十シー5−トリフルtoメチルウリジン及び3−(
2−テトラしドロフラニル)−2′−デオ十シー5−ト
リプルオDメチルウリジンの製造例を参考例として挙け
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。 又各実施例で得られた本発明化合物の化学fi’を造を
第2表に、収率、性状又は融点及び元素分析値(()を
付記したものti泪算値、()を伺記し々いものけ実測
値を示す)を第3表に、捷た物Jlj化学的定数(核磁
気共鳴スペクトル分析結果NAfl?δfifim )
を第4表に夫々示す。但し第4表中のNA4 RfiD
AiSO−d6中TMSを内部標準として測定した値で
ある。 参考例 1 3−ベシリイルー2′−デオ十シー5−トリフルオロメ
チルウリジシの製造 2′−デオキシ−5−トリフルオ0メチルウリジシ+2
4をジメチJレアセトア三ド30ralに活力71.。 トリエチルアミ、713m1を加えた後、氷水冷却下に
ペンジイルクロライト5.6Fを加えて一晩攪拌する。 反応液を済過後、fU液をエバポレイトし、残渣をエー
テルにとかした後、攪拌しながら徐々に水を添加する。 析出した沈殿を沢取して、エーテル−石油エーテルにて
再結晶する。(収量8.(1)ty+7>144.5〜
146℃。 参考例 2 3−(2−テトラしドロフラニル)−2′−デオ十シー
5−トリフルオ0メチルウリジンの製造2′−デオ十シ
ー5−トリフルオ0メチルウリジン5.92Fを乾燥ジ
メチルアセタミド+omiに溶解し、トリエチルアミ、
72.23fを加えて氷冷する。用時調製した2−り0
ルテトラヒドロフラン2.34fの乾燥ジメチルアセタ
三ド溶液を滴下し一晩攪拌する。反応物を濾過後、母液
をエバポレートし、残渣をり00ホルム抽出し芒硝乾燥
後溶媒留去して油状残71Fを得る。これをシリカゲル
カラムク0マドシラフイー(展開溶媒:クロロホルム−
エタノール 20:l)に伺して’r)l!!l#L、
エタノール−石油エーテルより出結晶して目的物2.8
0fを得る。得らiした化合物のI)AfSO−d6中
、TAISを内部極、準としたN Af l?スペクト
ルの特徴的シグナルは次の通りである。 δpfim ; H” 5゜9B(1)、II’“6.
36 (1)実施例 1 3−ペンリイルー2′−ずオ十シー5−トリフルオロメ
ヂルウリジン4.92Fをメずルエチ1ノケi・シ40
m1に溶解しこれに4−り[目IIベクジルづ0三ドア
、86F及び酸化銀7.38fを加え°で1.5時間加
熱還流する。反応液を沢過後濃縮して残渣をシリカゲル
カラムクロマトシラフィー(溶媒;ベシゼンーアセトシ
lO:I)で分δ[Lする。」二記操作後エタノール
より再結晶しでnt /) I 59〜160.5℃の
3−ベシ〜フィルー2′−望]十シー5′−O−(4−
り0ロベ、、Iシル)−’>−1−リフlli tロメ
チルウリジシ(化合物1)1.O’l(収率;16.2
%)を得、更に無晶形の3−べyソイル−2′−ヂオ+
シー3’−0−C4−り00ベシジル)−5−トリフル
オロメチルウリジン(化合物2)2.90r(収率;4
3.2%)を得る。化合物2はm p 164〜165
℃である。 実施例 2 実施例1と同様の方法で、化合物3及び4を合成した。 実施例 3 3−ヘンリイル−2′−ヂオ十シー5−トリフルオ0メ
チルウリジン4.00fをメチルエチルケト:J40−
に溶解し、これに4−メト+シベ、7.;ル、。□6.
。2.□□ゆ5.7魯ヵ1.え、6゜℃に加温して12
時間攪拌する。反応液を濾過し母液濃縮して残渣をシリ
カゲルカラムク0マドグラフイー(展開溶媒;べ、7ゼ
ンーアセトシ 10:l)に付し分離する。上記操作後
、べυゼンより再結晶してtrr p l 42〜14
3℃の3−べ、7ジイルー2′−ヂA+シー3’−0−
(4−メト+シベシジル) −5−1−リフルオロメチ
ルウリ、:;、ニア(化合物8’)2.07y(収率3
9,8チ)及びアtl−シーベシi!シより再結晶して
Fn p 152〜153℃の3−ベコジイル−2′−
ヂオ十シー5’−〇−(4−メト牛シベ、7ジル) −
5−1−リフルオロメチルウリ、l;シ(化合物7)0
.64F(収率12.4%)を得る。 実施例 4 実施例3と同様の方法で化合物5.6.9及びIOを合
成した。 実施例 5 3−(2−テトラヒト0フラニル)−27−ヂ14’
、Z/ −5−トリフル10メチルウリジシ3.66r
をアヒト:740m1に溶解し、べ′J、;ルづ[1ミ
ド5.13F及び酸化銀5.79Fを加え、加熱質eI
L15hr攪拌する。反応物を済過後母液を濃縮して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;り00ホルム−メタノール 40 : l )に付
し分離する。溶出j〜たフラクショyを、:;り0ルメ
タン一石油エーテルより再結晶しtn /J l 45
〜147℃の3−(2−テトうしドロフラニル)−2′
−ヂオ十シー5′−〇−ベシジル−5−トリフルオロメ
チルウリジン(化1121 ) 0.191i′(収率
4.1チ)を得る1、 実施例 6 3−ベコソ十形−2′−デオ十シー5’−0−(2−メ
チルベ、、7ジル)−5−1−リフルオロメチルウリジ
、7(化合物3)0.40rをメタノールl’1mlに
溶解し、30チア、、7七ニア水1.’1mlを加え、
室温で30分間攪拌する。反応液をエバボレートした後
、残渣をシリカゲルカラムクロマドシラフィー(展開溶
媒;ベシゼンーアセト、75:I)に伺し分離し、エタ
ノール−石油エーテルよりI[f結晶してmp178〜
179℃の2′−デオ士シー5′−0−C2−メチルベ
ンジル)−5−、トリフル10メチルウリジ、、+(化
合物13)を0.291収率91.7チ)11トる。 実施例 7 実hfli例6と同様の操作を行ない化合物11.12
及び14を得た。 実施例 8 3−ペンジイル−2′−ヂオ士シー5−トリフルオロメ
チルウリジシ4.0Orをメチルエチルケl−ン40m
1に溶解し、3−メチルベンジルづ0 =ドロ、3v及
び酸化銀5.79fを加え65℃に加温し2.5時間攪
拌する。反応物をv1過後母液濃縮し−C残渣をり[J
[Jホルム抽出し芒蛸乾燥、溶媒留去して油状残渣を得
る。 これにエタノールOQmiを加え°て溶力丁17.30
チアシ七ニア水6meを加えて室温下−晩攪拌する。 反応溶媒を留去し残渣をジクロルメタン抽出し、有機層
は芒硝乾燥後、溶11■い7去して油状残渣を得る。こ
れをシリカゲルカラムクロマl−グラフィー(展開溶媒
;ベシゼシーアセトシ lo:l)に付し、まず無晶形
の2′−ヂオ十シー3’−0−C3−メチルベシジル’
) −5−1−リフ1しオ0メ丁ルウリジシ(化合物1
6)0−289(収率;7.0%)を得る。更に展開溶
媒をベシぜンーアセト、、15:lに替えて分離し、ベ
ンゼシー石油エーテルより再結晶してttr p I
69〜171 ℃の2′−ヂオ士シー5’−0−(3−
メチルベンジル) −5−1−リフルオロメチルウリジ
ン(化合物15 ) 0.085 F(収率2.1%)
を得る。 実施例 9 3−べ′Jジイルー2′−プオ十シー3’−0−(4−
メト+シベシジル)−5−トリフル10メチルウリジン
(化合物8)0.6Ofにエタノ−慇10m1及び30
%アシ七ニア水1 mlを加え、室温下、1時間4市拌
する。反応液をエバボレートし、ジクロルメタン抽出し
て芒硝乾燥後、溶媒を留去する。 得た残液をシリカゲルカラムクロマトシラフィー(展開
I答媒;べ、、11!シーアヒl−,710:I)に付
して分子fc シ、粘稠油状の2′−11士シー3′−
〇−(4−メト十ジベンジル)−5−)リフル」Oメチ
ルウリ、;′J(化合物+8)0.31’(収率70.
4%)を得る。 実施例 10 実施例9と同様の方法で、化合物17.19及び20を
得た6 実施例 11 2′−ヂオ十シー5′−〇−ベンジル−5−トリフルオ
智コメチルウリ、;シ0.87Fを乾燥ジメチルアセタ
ミド6m/!に溶解し、トリエヂルアミシ0.252を
加えて氷冷する。用時調製した2−りOルテトラヒド0
フラジ0.264 F#11の乾燥ジメチniアtタミ
ド溶液を先の溶液に滴下し、−晩攪拌する。反応物を漣
過後、母液をエバボレー1− L、残液をシリカゲルカ
ラムク07トクラフイー(展開、容媒;りOOホルム−
メタノール 20:1)に付し分離し、溶出部をジクロ
ルメタシー石油エーテルより再結晶してtn p l
45〜147℃の3−(2−テトラヒト0フラニル)−
27−ヂオ牛シー5′−O−ベコジル−5−トリフルオ
0メチルウリジン(化合物21)0.7Of(収率;6
8゜2%)を得る。 実施例 I2 2′−デオ十シー5−トリフルオ0メヂルウリジ’:、
i 1.0Orを1.4−ジオ十サシ15m1に溶解し
、ビス−(α、α−ジメチルペンジルオ+シ)メタン2
.50f及び無水トルニジスルホン酸38グを加え60
℃に加温し3.5時間攪拌する。反応物をエバポレート
して残渣をシリカゲルカラムク0マドシラフイー(り0
0ホルム−メタノール 20:l溶媒で展開し、粗分離
したあと再度ペンゼシーアセトシ 10:Iにて展開)
に付し分離し、各々吸湿性無晶形の2′−デオ十シー5
’−0−(α、α−ジメチルベ′J、;ル)−5−トリ
フル10メチルウラシル(化合4m22 ) 0.40
f (収率;29.2チ)及び2′−デオ牛シー3’
−0−(α、α−じメチルベシジル)−5−トリフルオ
ロメチルウラシル(化合物23)0.28F(収率;2
0.4係)を得る。 第2表 手続補正閂(白側 1 事件の表示 昭和58年特許願第170149号 2 発明の名称 2′−デオキシ−5−トリフルオロメヂルウリジン誘導
体及びそれを含む抗腫瘍剤 3 補正をする者 事fFとのl!IvA 特許出豹人 大F11桑品工桑株式会社 4代理人 大阪市東区平野町2の10 沢のnビル自発 6 補正の対象 明m書中「特許請求の範囲」の項 及び「発明の詳細な説明」の項 補正の内容 1) 明細書中「特許請求の範囲」の項の記載を別紙の
通り訂正する。 2) 明細書第33頁第2行及び第4行に夫々「ウラシ
ルjとあるを各々「ウリジン」と訂正する。 3) 明flllf!!第38頁に記載の第3表中、化
合物N094の元素分析値N%の0にR5,45(5,
65)J とあるをR5,45と訂正づる。 (5,55)J 4) 明細P1第39頁記載の′KX3表中、化合物N
o、14の性状はmp(’C)の口に「−」とあるを「
無品状粉末」と訂正する。 5) 明細内用41頁記載の第46中、化合物N093
のNMRその他のζ′l(二 6〉 明細書第45頁記載の第4表中、化合物N o、
8のN〜IRその他の唐に 7) 萌絹書第48頁記載の第4表中、化合物N0.1
3のN M ROCH2−の欄にR4,54とあるをR
4,54と訂正する。 sJ clJ 8) 明#5閂第55頁記載の第4表中、化合物(以
上〉 特に’F 請求の範囲 ■ 一般式 。 (式中Raft水素原子、ベンゾイル基またはテトラヒ
ドロフラニル基を示づ。R2及びR3は一方が水素原子
で他方はベンゼン環上にnPA6としてハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基または二t・0岳を右づるか
或はアルファー位がメチル基で置I汚されることのある
ベンジル基を示づ。但しR1、がテトラヒドロフラニル
基の均合、R2及びR3は一方が水素原子で他方はベン
ジル基を示づものと覆るで表わされる2′−デオキシ−
5−トリフルAロメヂルウリジンil1体。 ■ 一般式 、。 (式中R+は水素原子、ベンゾイル基またはテトラヒド
ロフラニル基を示す。R2及びR3は一方が水素原子で
他方はベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、アル
キル基、アルコキシ基またはニトロ基を有づるか或はア
ルファー位がメチル基で置換されることのあるベンジル
基を示す。但しR1がテトラヒドロフラニル基の楊合、
R2及びR3は一方が水素原子で他方はベンジル基を示
づものとづる)) で表わされる2′−デオキシ−5−
1〜リフルオロメヂルウリジン誘My体を含有づる抗原
n剤。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 (式中R1は水素原子、ベンリイル基またはテトラヒト
0フラニル基を示す。R2及びR3t、l一方が水素原
子で他方はベンゼシ環上に置換基としてハロゲン原子、
アル+ル基、アルコ十シ基またはニド0基を有するか或
祉アルファー位がメチル基で置換されることのあるベン
ジル基を示す。但しR□がテトラしドロフラニル基の場
合、R2及びR31d一方が水素原子で他方はベンジル
基を示すものとする) で表わされる2′−ダオ十シー5−トリフルオ0メチル
ウリジシ誘導体。 ■ 一般式 (式中Rよけ水素原子、ベシリイル基またはテトラしド
ロフラニル基を示す。R2及びR3F′i一方が水素原
子で他方はべ、71!シ環上に置換基としてハロゲン原
子、アル中ル基、アルコ牛シ基またはニド0基を有する
か或はアルファー位がメチル基で置換されることのある
ベンジル基を示す。但しR工がテトラしドロフラニル基
の場合、R2及びR3は一方が水素原イで他方t」、べ
、:/ジル基を示すものとする) で表わされる2′−ヂオ+シー5−トリフル」ロメチル
ウリジ、17肋導体を含有する抗癌剤。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58170149A JPS6061593A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | 2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 |
EP84303476A EP0129984B1 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same |
DE8484303476T DE3469533D1 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same |
CA000454814A CA1227794A (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | 2'-deoxy-5- substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same |
AU28467/84A AU548712B2 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | 2:-deoxy-5-substituted uridine derivatives |
KR1019840002789A KR860001865B1 (ko) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 |
ES532716A ES8606382A1 (es) | 1983-05-23 | 1984-05-23 | Un procedimiento para preparar un derivado de uridina 2'-desoxi-5-sustituido |
ES546061A ES8607982A1 (es) | 1983-05-23 | 1985-08-09 | Un procedimiento para preparar un derivado de uridina |
ES546060A ES8706715A1 (es) | 1983-05-23 | 1985-08-09 | Un procedimiento para preparar un derivado de uridina. |
ES85546062A ES8606381A1 (es) | 1983-05-23 | 1985-08-09 | Un procedimiento para preparar un derivado de uridina. |
KR8607840A KR860001866B1 (en) | 1983-05-23 | 1986-09-17 | Process for preparing 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives |
KR8607839A KR860001868B1 (en) | 1983-05-23 | 1986-09-17 | Process for preparing 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives |
KR1019860007838A KR860001867B1 (ko) | 1983-05-23 | 1986-09-17 | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 |
US07/163,237 US4886877A (en) | 1983-05-23 | 1988-02-26 | Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same |
US07/422,721 US5250673A (en) | 1983-05-23 | 1989-10-17 | 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58170149A JPS6061593A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | 2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6061593A true JPS6061593A (ja) | 1985-04-09 |
JPH0340039B2 JPH0340039B2 (ja) | 1991-06-17 |
Family
ID=15899579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58170149A Granted JPS6061593A (ja) | 1983-05-23 | 1983-09-14 | 2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6061593A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987006582A1 (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivative |
JPS63250396A (ja) * | 1987-04-03 | 1988-10-18 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 3′−アジド−3′−デオキシチミジン誘導体 |
JPS643195A (en) * | 1987-06-25 | 1989-01-06 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 2'-deoxy-5-substituted uridine derivative |
EP0588317A1 (en) * | 1992-09-17 | 1994-03-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Uridine derivative and process for preparing the same |
-
1983
- 1983-09-14 JP JP58170149A patent/JPS6061593A/ja active Granted
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987006582A1 (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivative |
JPS63250396A (ja) * | 1987-04-03 | 1988-10-18 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 3′−アジド−3′−デオキシチミジン誘導体 |
JPS643195A (en) * | 1987-06-25 | 1989-01-06 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 2'-deoxy-5-substituted uridine derivative |
EP0588317A1 (en) * | 1992-09-17 | 1994-03-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Uridine derivative and process for preparing the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0340039B2 (ja) | 1991-06-17 |
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