KR20210139355A - 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체i의 결정형a 및 그 제조 방법과 응용 - Google Patents

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Abstract

2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형 A는, 약물화학 영역에 속하며, 아래와 같은 구조를 구비하였다:
Figure pct00007

I
(I) 화합물I 결정형A의 CuKα- XRPD 도면은 도 2와 같고, 전술한 결정형A의 안정성이 양호하며, 쉽게 보조재와 균일하게 혼합된다. 결정형A의 화합물I를 보조재와 혼합시키면, 알약 내의 균일도가 현저하게 제고되고, 약품의 품질제어와 약효 보장에 유리하다. 항 HBV 또는 항 HCV 또는 항 HIV바이러스 약물 또는 항종양 약물 제조에 사용된다.

Description

2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용
본 발명은 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I에 관한 것이며, 더욱이는 이의 새 결정형 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것으로, 약물화학 영역에 속한다.
일부 뉴클레오시드 유사체는 현저한 항바이러스 활성을 구비하였고, 더욱이는 현저한 항에이즈 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV)와 C형 간염 바이러스(HCV) 활성을 구비하였는바, 임상에서 바이러스 감염 질병 치료에 이용된다. 항바이러스 활성을 제외하고, 일부 뉴클레오시드는 그외 항암 활성을 구비하였다. 현재 일부 약물은 모두 일정한 부족점이 존재하는바, 하나는 약효가 제한적이고, 다른 하나는 장기 복용 시에 엄중한 독작용과 부작용이 있는 외에, 내약성이 발생한다. 따라서, 신형 뉴클레오시드 유사체의 설계와 합성은 여전히 신형 항바이러스 약물을 발견하는 중요한 연구 방향이기도 하다. 효과적인 뉴클레오시드류 항바이러스 약물을 발견하기 위해, 인류는 뉴클레오시드에 대한 다양한 손질을 하였는바 그중에는 불소 함유 뉴클레오시드 유사체가 바로 그중의 중요한 일종이다(Clark, J.PCT Patent Appl., WO 2005003174, Ismaili, H.M.A.PCT Patent Appl., WO 0160315A22001).
발명인이 전 단계에서 획득한 라이선스 특허CN2007101375480은 시리즈 “2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체”에 대해 보도하였는바, 좋은 항바이러스 활성을 구비하였다. 주지하다시피 동일한 일종의 약물로서 결정형은 다르고 그 용해도, 생물 이용도 역시 차이가 존재하는 외에, 그 안정성, 유동성, 가압축성 역시 다를 수 있으며, 이와 같은 물리 화학 성질은 약물의 응용에 대해 일정한 영향을 발생함으로써 약물의 치료 효과에 영향을 줄수 있다. 더욱이는 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 항 HIV의 활성이 아주 높으며, 임상에서 성인용 약제량은 1- 3밀리그램에 불과한바, 성능 안정성, 보조재와의 혼합이 용이하고 균일한 결정형을 발견하고 사용해야 만이 약품의 품질을 효과적으로 보장하고, 진일보하게 임상 투약 효과를 보장할 수 있다. 따라서, 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형을 연구하는 것은 그 약물 가공과 약물 조합물에서의 사용에 유리할 것이다. 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형은 현재 보도된 바가 없다.
본 발명의 주요 목적은 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 새 결정형A을 제공하는데 있고, 본 발명의 또 다른 목적은 이 부류 화합물 새 결정형A의 제조 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 화합물I 결정형A의 항바이러스 약물 제조 과정에서의 응용을 제공하는데 있고, 더욱이는 항에이즈 약물 제조 과정에서의 응용을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 화합물I 결정형A의 항종양 약물 제조 과정에서의 응용을 제공하는데 있고, 더욱이는 항 폐암, 위암, 장암 또는 림프종 약물, 항 비호지킨 림프종과 항 백혈병 약물 제조 과정에서의 응용을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적을 실현하기 위해, 기술 방안은 아래와 같이 실현한다:
2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I로, 아래와 같은 구조를 가진다:
Figure pct00001
I
1차, 2차, 강온, 솔벤트 아웃(정과 반), 확산 등 방법으로 체계적인 결정형 선별을 진행하면, 분석 결과 이 화합물에는 두가지 결정형이 존재하는바, 각각 결정형A와 무정형 결정형B이다. 각각 결정형A와 결정형B에 대한 고온, 고습과 일조 안정성 평가를 실시하면, 평가 결과 결정형B가 고습도와 고온 조건에서의 10일 내에 점차 결정형A로 전환되고, 결정형A는 동일한 조건에서 안정적이었다. 이 실험 조건에서: 고온 조건은 60℃ 및 50일과 10일이고, 고습 조건은 40℃, 75% 습도, 및 5일과 10일이며, 일조 조건은 4500lux 및 5일과 10일이다.
화합물I을 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 초산에틸, 다이클로로메테인 등 용매에서 회전 증발기로 용매를 제고하여 고체를 얻고, 이는 편상 무정형 B 물질이다. 편상 무정형 B고체는 뚜렷한 정전기를 구비하여 쉽게 용기벽에 부착된다. 40℃/75% 습도에서 10일간 보관한 후 80-90%의 무정형 B성상의 고체 화합물I은 점차 안정적인 결정형A 결정으로 전환된다. 결정형A의 화합물의 성상은 성긴 고체 물질이다. 화합물I은 에이즈병 치료용으로 성인의 매일 사용량은 1- 3밀리그램에 불과하므로, 한알 당 약물의 양이 극히 적어, 보조재와의 혼합 균일도는 약물의 항 HIV바이러스를 안정시키데서 역할이 아주 중요하다. 편상 무정형 B고체 성상의 화합물I은 보조재와의 균일한 혼합이 쉽지 않아(표 1 참고), 약효의 제어성에 영향을 준다. 화합물I의 결정형A는 무정형 결정형B에 비해 안정적이고, 보조재와 쉽게 균일한 혼합성을 구비하므로, 약품의 품질 제어를 제고하고 약효를 보장하는데 유리하다.
표 1. 무정형 B와 결정형 A성상의 화합물I의 알약 내 함량 분포
화합물 결정형 정전기 한알 당*약물 함량 무작위 측정 알수
화합물I의 결정형 무정형 B 있음 0.5 ~ 1.5 mg 10
결정형A 없음 0.95 ~ 1.05 mg 10
*설계
매 알 평균 1밀리그램 화합물I과 149밀리그램 보조재를 함유하고, 매 알 총중량은 150밀리그램이다.
단결정 연구 결과에 따르면, 화합물I의 결정형A는 단사정계이고, 공간군은 P21이다. 단결정 구조는 아래와 같다:
Figure pct00002
Table 1. 화합물I의 단결정 A의 표징 데이터.
Figure pct00003
진일보한 연구에서 본 발명인은 화합물I의 다류 암에서 현저한 억제 역할이 있음을 발견하였고, 그 항암 활성과 항 림프종 역할은 동물 모형에서 검증을 거쳤다. 실험이 증명하는 바에 의하면 화합물I은 그에 대한 현저한 억제 역할을 구비한 암에는 B- 세포 비호지킨림프종, 폐암과 백혈병 등을 포함하고, 더욱이는 비호지킨림프종에 대해 현저한 억제 역할을 한다.
본 발명의 유익한 효과는, 전술한 2’- 플루오로- 4’- 치환- 뉴클레오시드 유사체I에는 플루오라이트 그룹과 아지드 등 특수 구조를 함유하여 현단계에서 D- 와 L- 뉴클레오시드 유사체독 작용과 부작용이 크고, 활성이 작은 부족점을 보완할 수 있고, 응용 항 HBV 또는 항 HCV 또는 항 HIV바이러스 약물과 항종양 약물 제조, 더욱이는 림프종과 비호지킨 림프종 약물에 사용할 수 있어, 좋은 응용 가치가 있다. 그 결정형A의 안정성이 양호하고, 정전기가 발생하지 않으므로, 보조재와 균일한 혼합이 가능하여, 약물 제제의 제조에 유리하다. 화합물I 결정형A와 보조재를 혼합하여, 알약 내의 균일도를 뚜렷이 제고할 수 있는바, 이는 약품의 품질제어, 내약성의 발생을 억제하며, 진일보하게 약효를 보장하는데 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물I의 결정형A는 항바이러스 약물 제조, 더욱이는 항에이즈 약물 제조에 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물I의 결정형A는 그외 항암약 제조, 더욱이는 항 B- 세포 비호지킨 림프종, 폐암과 백혈병 등 암 약물 제조에 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 DSC와 TGA 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 고온에서의 안정성 비교 CuKa- XRPD 도면이다: 1은 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이고, 2는 고온 60℃에서 5일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이며, 3은 고온 60℃에서 10일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 고습 조건에서의 안정성 비교 XRPD 도면이다: 1은 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이고, 2는 고온 40℃, 75% 습도에서, 10일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이며, 3은 고온 40℃, 75% 습도에서, 5일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 일조 조건에서의 안정성 비교 XRD 도면이다: 1은 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이고, 2는 4500lux 10일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이며, 3은 4500lux 5일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형A의 CuKa-XRPD 도면이다.
도 6은 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 고온에서의 안정성 비교 CuKa-XRPD 도면이다: 1은 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이고, 2는 고온 60℃에서 10일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이며, 3은 고온 60℃에서 5일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이다.
도 7은 본 발명에 따른 화합물I 결정형B는 고습에서 안정성 비교를 통한 CuKa-XRPD 도면이다: 1은 화합물I 결정형B의 CuKa- XRPD 도면이고, 2는 고온 40℃, 75% 습도에서, 10일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이며, 3은 고온 40℃, 75% 습도에서, 5일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이다.
도 8은 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 일조 조건에서의 안정성 비교 CuKa-XRPD 도면이다: 1은 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이고, 2는 4500lux 10일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이며, 3은 4500lux 5일을 경과하여 측정한 본 발명에 따른 화합물I 결정형B의 CuKa-XRPD 도면이다.
도 9는 PDX 생쥐 모델에서 화합물I 결정형A의 항T-세포 림프종의 활성 이미지이다.
본 발명에 대해 더 상세하게 설명하기 위해, 실시예를 들어 아래와 같이 설명기로 한다:
실시예1. 결정형B 제조
1.1 현탁실험
본 발명에 따른 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I를 아래에서 선택한 용매 중 하나에 용해시키고, 용액 농도 7-20mg/mL로 맞춘다. 회전증발기로 용매를 제거하여, 결정형B를 얻는다.
본 실험에서 사용하는 용매: 메틸알코올, 에틸알코올, 노말프로필 알코올, 이소프로필 알코올, NN- 디메틸포름아미드(DMF), 초산에틸, 초산이소프로필 아세트산, 헥세인, 사이클로헥세인, 물, 에틸에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 4- 메틸기-2-펜탄온, 테트라히드로푸란, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인, 클로로포름.
1.2 고속 증발법 실험
100밀리그램 화합물I을 무게를 달아, 과량의 메틸알코올 용액에 넣어 가열하여 용해시킨후, 50℃ 진공 회전증발농축기에 넣어, 용매를 제거하여 얻은 흰색의 고체가 결정형B이다.
실시예2. 결정형A 제조
2.1 재결정 실험
일정량의 본 발명에 따른 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I를 취한후, 메틸알코올, 또는 에틸알코올, 또는 노말프로필 알코올, 또는 물로 그 포화 용액 환류 제조까지 가열하고, 냉각 결정을 통해 결정형A를 얻는다.
2.2 액면 확산 실험
이용해성 용매를 취하여 60℃에서 화합물I을 용해시킨후, 반용매를 천천히 벽을 따라 샘플 용액에 떨구어 넣고, 냉각을 거쳐 고체를 석출한다. 획득한 결정의 결정형은 결정형A이다.
여기서 사용한 이용해성 용매는: 메틸알코올, DMF 또는 물이다.
여기서 사용한 반용매는: 헥세인, 사이클로헥세인, 이소프로필 에테르 또는 초산에틸이다.
2.3 이성분 용매 실험
15밀리그램 화합물I을 취하여 샘플 병에 넣고, 3mL 이성분 혼합 용매를 넣은후, 50℃에서 200rpm을 테이블에 넣어 48h 동안 진탕을 하고, 여과하여, 획득한 용액을 천천히 휘발시키면서 용매를 제거하여, 획득한 결정의 결정형이 결정형A이다.
실험 용매: 메틸알코올(노말프로필 알코올, 초산에틸, 헥세인, 사이클로헥세인, 이소프로필 에테르, MTBE, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인 또는 톨루엔), DMF(노말프로필 알코올, 초산에틸, 헥세인, 사이클로헥세인, 이소프로필 에테르, MTBE, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인 또는 톨루엔), 물(노말프로필 알코올, 초산에틸, 헥세인, 사이클로헥세인, 이소프로필 에테르, MTBE, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인 또는 톨루엔), 상술한 용매 구성 방법: 메틸알코올: 노말프로필 알코올=1:4(볼륨레이쇼), DMF: 노말프로필 알코올=1:4(볼륨레이쇼), 물: 노말프로필 알코올=1:4(볼륨레이쇼), 기타 용매는 이와 같이 유추한다.
실험 결과에 따르면, 화합물I의 안정 결정형식은 결정형A이고, Cu- Kα 복사를 사용하며, λ=1.5418 Å, 전술한 결정형식의 X사선 분말 회절(XRPD) 회절각 2θ의 8.56, 13.40, 15.76, 16.43, 18.38, 18.95, 19.49, 20.62, 20.86, 21.20, 25.99, 26.85, 27.89, 28.48, 29.78, 30.04, 30.84, 31.71, 31.96, 33.95, 34.47 위치에서 특징 피크이고, 그중 2θ 값 오차 범위는 ±0.2(도2 참고)이다.
화합물I의 안정 결정형식 결정형A는 아래의 특징 회절 피크 사각 2θ에서 특징 피크 및 그 상대강도(%)를 구비한다:
Figure pct00004
결과:
1. DSC와 XRD 분석 결과에 따르면, 결정형A는 화합물I의 안정 결정형이다.
2. 결정형A는 안정성 평가에서 안정성이 양호하다.
3. 결정형B 안정성은 보통이고, 적당한 조건에서 결정형A로 전환될 수 있다.
4. 결정형B의 고습 조건에서와 고온에서 10일 경과후, 결정형A로 전환된다.
5. 화합물I의 결정형A를 이용하여 보조재와 혼합하여, 알약 내에서의 균일도를 뚜렷하게 제고시키면, 약품의 품질제어, 내약성의 발생을 줄이는데 이롭고, 진일보하게 약효를 보장할 수 있다.
실시예3. 화합물I 결정형A의 항바이러스 효과
화합물I 결정형A의 항 HIV의 활성은 문헌 방법(Eur. J. Med. Chem. 2011,46,4178)에 따라 측정한다.
실시예4. 화합물I 결정형A의 억제효과
화합물I 결정형A의 항암(비호지킨림프종) 활성은 문헌 방법(Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2014, 15, 6829)에 따라 측정한다.
실시예5. 화합물I 결정형A의 B-세포 비호지킨림프종, 폐암, 위암, 장암과 백혈병에 대한 항암 작용
화합물I 결정형A의 B- 세포 비호지킨림프종, 폐암, 위암, 장암과 백혈병에 대한 항암작용 테스트는 문헌 방법에 따라 진행한다(Wang, Q. et al Biochemical Pharmacology 2011, 81,848, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2014, 15, 6829).
실시예6. 화합물I 결정형A의 PDX모델 항 T세포 림프종에서의 효과
환자 유래 종양 모델(Patient- Derived tumor Xenograft, PDX)을 적용하여 화합물I 결정형A의 T세포 림프종 억제 효과를 측정한다. 환자 T세포 림프종 조직을 취하여, 조직을 전달창을 통해 SPF 동물실로 넣는다. 클린 플랫폼에서, 더블 저항이 인가된 PBS완충액, DMEM 배양기, 페트리 샬레와 얼음주머니를 준비한후 적당량의 PBS와 DMEM을 얼음 위의 페트리 샬레에 부어 넣고, 조직을 취한후, PBS에 넣어 초벌로 세척하여, 괴사와 정상 조직을 제거한후, PBS 중의 조직을 DMEM로 전이하여, 잔여 조직을 20~30mm3의 조직 조각으로 잘라, 천자침을 사용하여 생쥐의 액하 배부에 접종하며, 마리당 한 개 부위에 접종하고, 정기적으로 접종 후의 생쥐의 종양을 취하여 사진을 찍은후 그 체적 변화를 비교한다(도9 참고).
환자 유래 종양 모델을 적용하여 모델에 이식한후 화합물I 결정형A가 각각 2mg/kg/4mg/kg과 8mg/kg 제량 그룹에서 모두 T세포 림프종의 생장을 현저하게 억제하였다.

Claims (8)

  1. 하기 구조의 단사정계이고, 공간군이 P21이며, 단결정 구조는 아래와 같은 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.

    Figure pct00005

    I
    Figure pct00006

  2. 제1항에 있어서,
    상기 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A이고, 그 CuKa- XRPD 도면은 2θ가 8.56, 13.40, 15.76, 16.43, 18.38, 18.95, 19.49, 20.62, 20.86, 21.20, 25.99, 26.85, 27.89, 28.48, 29.78, 30.04, 30.84, 31.71, 31.96, 33.95, 34.47인 위치에서 특징 피크를 보이며, 그중 2θ 값 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A이고, 그 CuKa- XRPD 도면은 도2의 도시와 같은 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A는 약물 제조 과정에서 응용되며, 활성 성분으로서, 항바이러스 약물 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A는 약물 제조 과정에서의 응용되며, 활성 성분으로서, 에이즈 치료 약물 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A는 약물 제조 과정에서 응용되며, 활성 성분으로서, 항종양 약물 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A는 약물 제조 과정에서의 응용되며, 활성 성분으로서, 폐암, 위암, 장암, 백혈병 또는 림프종 약물 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A는 약물 제조 과정에서의 응용되며, 활성 성분으로서, B- 세포 비호지킨 림프종 치료 약물 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 2'- 플루오로- 4'- 치환 뉴클레오시드 유사체I의 결정형A 및 그 제조 방법과 응용.
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