CN116554111A - 一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116554111A CN116554111A CN202310226323.1A CN202310226323A CN116554111A CN 116554111 A CN116554111 A CN 116554111A CN 202310226323 A CN202310226323 A CN 202310226323A CN 116554111 A CN116554111 A CN 116554111A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- erlotinib
- amorphous
- erlotinib hydrochloride
- gallic acid
- hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 132
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 129
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 125
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 64
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 20
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical group [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 41
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical group OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用。该厄洛替尼共无定形物由含有盐酸厄洛替尼与辅料的原料制备而成，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5，所述辅料为没食子酸或L‑色氨酸。通过本发明制备得到的产物为含有厄洛替尼的共无定形物，从而提高厄洛替尼的溶解度和溶出度，达到提高其生物利用度的目的。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，其亚型包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，临床上以非小细胞肺癌最为常见，在肺癌患者中约占85％。目前，临床上对于肺癌的治疗方法包括药物治疗、放射治疗以及手术治疗等手段，其中手术治疗是唯一的治愈手段，但由于缺乏早期诊断方法，导致大多数患者在确诊时已经进入晚期，失去了手术治疗的机会。其中，以铂类为基础的一线常规化疗方案，其不能获得满意治疗效果且耐受性较差，而对于其他治疗药物的疗效已经达到了平台期，增加用量只会加强其副作用。
盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride Tablets，ERL)，如式1所示，CAS号为183319-69-9，作为临床首个表皮生长因子受体(EGFR)基因的酪氨酸激酶抑制剂，是FDA已批准的治疗非小细胞肿瘤的药物，研究表明，对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，单用盐酸厄洛替尼的有效率在15-90％，具有良好的抗肿瘤作用。盐酸厄洛替尼由于其低水溶性和高渗透性，在生物药剂学分类系统中被分为BCSⅡ类，对于BCSII类药物，活性成分的溶出是制剂在人体内吸收的限速步骤。
共无定形是由两种或两种以上的小分子组分制备成的单相无定形固体分散体给药系统，组分之间通常通过氢键，π-π堆积等非共价键连接或者无相互作用力。虽然习惯上将共无定形物归属于固体分散体，但二者仍存在显著的性质差异，相比于传统的大分子固体分散体由于载体材料用量大、易吸湿导致其物理稳定性差，以及无定形药物由于处于热力学高能态易发生重结晶导致的物理不稳定性，共无定形药物则通过选择小分子辅料或具有协同作用的药物作为配体，在显著改善难溶性药物溶解度和溶出度的同时，仍具有较好的稳定性，成为了近年来药剂学领域研究的热点，然而目前对ERL共无定形剂型的研究暂未见报导。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中还缺乏对ERL共无定形剂型的研究的不足，从而提出了一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用。该厄洛替尼共无定形物通过将含有盐酸厄洛替尼与特定组分的辅料作为原料，并控制所述盐酸厄洛替尼与所述辅料之间的用量比，使制备得到的产物为含有厄洛替尼的共无定形物，从而提高厄洛替尼的溶解度和溶出度，达到提高其生物利用度的目的。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种厄洛替尼共无定形物，该厄洛替尼共无定形物由含有盐酸厄洛替尼与辅料的原料制备而成，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸。
优选地，所述辅料为没食子酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比1：0.5～2。更优选地，所述厄洛替尼共无定形物的玻璃化转变温度为60～70℃。进一步优选地，所述厄洛替尼共无定形物的红外吸收光谱在3272～3495cm-1、1683cm-1、1629cm-1、1540cm-1、1514cm-1、1164cm-1、1026cm-1和866cm-1处有吸收峰。更进一步优选地，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为800～2000μg/mL。
优选地，所述辅料为L-色氨酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比1：1～3。更优选地，所述厄洛替尼共无定形物的玻璃化转变温度为70～80℃。进一步优选地，所述厄洛替尼共无定形物的红外吸收光谱在3412cm-1，3272cm-1、1629cm-1、1575cm-1、1449cm-1、1164cm-1、745cm-1、581cm-1和424cm-1处有吸收峰。更进一步优选地，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为200～3000μg/mL。
本发明第二方面提供了一种制备厄洛替尼共无定形物的方法，该方法包括将盐酸厄洛替尼、辅料与有机溶剂进行混合，其中，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
优选地，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5。
优选地，所述辅料为没食子酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比为1：0.5～2。
优选地，所述辅料为L-色氨酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比为1：1～3。
优选地，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL。
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种或两种以上。
优选地，所述蒸发的条件包括：温度为30～50℃，真空度为-0.1～-0.09MPa。
优选地，所述干燥的条件包括：温度为20～35℃，时间为12～48h。
本发明第三方面提供了一种上述所述方法制备得到的厄洛替尼共无定形物。
本发明第四方面提供了上述所述厄洛替尼共无定形物在制备抗肿瘤药物中的应用。
通过上述技术方案，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明中，通过将盐酸厄洛替尼与具有没食子酸或L-色氨酸成分的辅料作为原料，并精准调控所述盐酸厄洛替尼与所述辅料之间的比例，使制备得到的产物与单一的盐酸厄洛替尼、没食子酸和L-色氨酸相比，具有共无定形物的特性，其共无定形体系中药物的溶解度明显提高，有利于药物在体内的吸收，增加厄洛替尼的生物利用度；
(2)本发明将盐酸厄洛替尼与特定成分的辅料通过溶剂挥发法制备得到的产物为共无定形物，而将盐酸厄洛替尼与特定成分的辅料通过简单物理混合得到的产物不具备共无定形物的特性，本发明所述方法制备得到的共无定形产物的溶解度明显提高；
(3)本发明制备得到的厄洛替尼共无定形物在口服给药后药物达峰时间Tmax缩短、达峰浓度Cmax增加，证明将盐酸厄洛替尼制备成共无定形对其在体内的吸收以及作用的时间都是有明显改善；
(4)采用本发明制备得到的厄洛替尼共无定形物在对肝癌小鼠模型进行抗肿瘤药效评价结果显示，厄洛替尼共无定型物对肿瘤抑制率达到41％，同时，采用Q值法评估共无定型的联合效果是协同作用而不是简单相加作用，形成共无定型后能显著提高厄洛替尼的药效。由此证明本发明制备的厄洛替尼共无定形物是一种潜在的抗癌新药，具有良好的开发前景。
附图说明
图1是实施例1和对比例1制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体和没食子酸晶体的X射线衍射图谱；
图2是实施例2-3与对比例2-3制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体和L-色氨酸晶体的X射线衍射图谱；
图3是实施例1和对比例1制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体和没食子酸晶体的差示扫描量热分析图谱；
图4是实施例2-3与对比例2-3制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体和L-色氨酸晶体的差示扫描量热分析图谱；
图5是实施例1和对比例1制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体和没食子酸晶体的傅里叶红外变换光谱分析图谱；
图6是实施例2-3与对比例2-3制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体和L-色氨酸晶体的傅里叶红外变换光谱分析图谱；
图7是实施例1、对比例1、对比例4制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体在pH值为1.0-7.4时的溶解度分布情况；
图8是实施例2-3、对比例2-3及对比例5制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体在pH值为1.0-7.4时的溶解度分布情况；
图9是实施例1和实施例3制备得到的产品及盐酸厄洛替尼晶体对小鼠采用灌胃给药方式后的时间-血药浓度曲线；
图10是实施例1、盐酸厄洛替尼晶体、没食子酸晶体和阴性对照组对肝癌小鼠处理后的肿瘤面积与时间曲线；
图11是实施例1、盐酸厄洛替尼晶体、没食子酸晶体和阴性对照组对肝癌小鼠处理后的肿瘤抑制率(左)与Ki-67阳性率(右)对比图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明的研究者通过一系列试验发现，没食子酸或L-色氨酸可以作为辅料与盐酸厄洛替尼共同制备成含有厄洛替尼的共无定形物。同时，研究表明，没食子酸具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗自由基和抗菌等多种生理活性，当没食子酸的浓度大于10μg/mL时，没食子酸能促进肺癌细胞的凋亡，并且随着没食子酸的浓度升高，其对肺癌细胞凋亡的促进效果就越强，而且L-色氨酸在研究中发现非小细胞肺癌患者的血浆中色氨酸的代谢水平明显降低。
本发明第一方面提供了一种厄洛替尼共无定形物，该厄洛替尼共无定形物由含有盐酸厄洛替尼与辅料的原料制备而成，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5，例如可以为1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5或1：5，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸。
在本发明所述共无定形物中，在具体实施方式中，本发明制备得到的厄洛替尼共无定形物使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱均显示没有尖锐的晶体衍射峰。
在本发明所述共无定形物中，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量应控制在合适范围，制备得到的产物才会形成共无定形物，同时具有较高的平衡溶解度和抗肿瘤效果。在优选实施方式中，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～3，例如为1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5或1：3。在更优选实施方式中，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：1～2。
在本发明所述共无定形物中，所述辅料的种类以及所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的比例通过协同作用会影响制备得到的共无定形物的特性。在优选实施方式中，当所述辅料为没食子酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比应控制在1：0.5～2，例如为1：0.5、1：1、1：1.5或1：2，使制备得到的厄洛替尼共无定形物的玻璃化转变温度为60～70℃，例如为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66.9℃、68℃、69℃或70℃，同时，将制备得到的厄洛替尼共无定形物用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3272-3495cm-1、1683cm-1、1629cm-1、1540cm-1、1514cm-1、1164cm-1、1026cm-1和866cm-1处有吸收峰。在更优选实施方式中，当所述辅料为没食子酸时，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为800～2000μg/mL，例如为800μg/mL、900μg/mL、1000μg/mL、1100μg/mL、1200μg/mL、1300μg/mL、1400μg/mL、1500μg/mL、1600μg/mL、1700μg/mL、1840μg/mL、1900μg/mL或2000μg/mL。
在本发明所述共无定形物中，在优选实施方式中，当所述辅料为L-色氨酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比应控制在1：1～3，例如为1：1、1：1.5、1：2、1：2.5或1：3，使制备得到的厄洛替尼共无定形物的玻璃化转变温度为70～80℃，例如为70℃、71℃、72℃、73℃、73.9℃、75℃、76℃、76.8℃、78℃、79℃或80℃，同时，将制备得到的厄洛替尼共无定形物用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3412cm-1，3272cm-1、1629cm-1、1575cm-1、1449cm-1、1164cm-1、745cm-1、581cm-1和424cm-1处有吸收峰。在更优选实施方式中，当所述辅料为L-色氨酸时，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为200～3000μg/mL，例如为200μg/mL、250μg/mL、500μg/mL、1000μg/mL、1500μg/mL、2000μg/mL、2500μg/mL、2750μg/mL或3000μg/mL。
在一种具体实施方式中，所述厄洛替尼共无定形物由含有盐酸厄洛替尼与辅料的原料制备而成，所述辅料为没食子酸，所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比为1：0.5～2，使制备得到的共无定形物的玻璃化转变温度为60～70℃，其红外吸收光谱在3272～3495cm-1、1683cm-1、1629cm-1、1540cm-1、1514cm-1、1164cm-1、1026cm-1和866cm-1处有吸收峰，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为800～2000μg/mL。。
在另一种具体实施方式中，所述厄洛替尼共无定形物由含有盐酸厄洛替尼与辅料的原料制备而成，所述辅料为L-色氨酸，所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比为1：1～3，使制备得到的共无定形物的玻璃化转变温度为70～80℃，其红外吸收光谱在3412cm-1，3272cm-1、1629cm-1、1575cm-1、1449cm-1、1164cm-1、745cm-1、581cm-1和424cm-1处有吸收峰，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为200～3000μg/mL。
本发明第二方面提供了一种制备厄洛替尼共无定形物的方法，该方法包括将盐酸厄洛替尼、辅料与有机溶剂进行混合，其中，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在本发明所述方法中，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量应控制在合适范围，制备得到的产物才会形成共无定形物，同时具有较高的平衡溶解度和抗肿瘤效果。在具体实施方式中，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5，例如可以为1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5或1：5。
在本发明所述方法中，在优选实施方式中，当所述辅料为没食子酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比1：0.5～2，例如为1：0.5、1：1、1：1.5或1：2。
在本发明所述方法中，在优选实施方式中，当所述辅料为L-色氨酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比1：1～3，例如为1：1、1：1.5、1：2、1：2.5或1：3。
在本发明所述方法中，所述盐酸厄洛替尼和所述辅料需要适量的有机溶剂进行溶解反应，才能制备得到具有较高平衡溶解度的厄洛替尼共无定形物。在具体实施方式中，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL，例如可以为1mg：1mL、1.34mg：1mL、2mg：1mL、2.5mg：1mL或3mg：1mL。
在本发明所述方法中，在具体实施方式中，所述有机溶剂可以为制备共无定形物领域的常规选择。在优选实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种或两种以上。
在本发明所述方法中，在具体实施方式中，将所述盐酸厄洛替尼、所述辅料与有机溶剂进行混合的方式为超声振荡。
在本发明所述方法中，为了使所述盐酸厄洛替尼和所述辅料在有机溶剂中溶解以及反应更加彻底，使制备得到的共无定形物具有较高的平衡溶解度和抗肿瘤效果，在具体实施方式中，可以将所述盐酸厄洛替尼与所述辅料分开加入有机溶剂中。
在本发明所述方法中，在具体实施方式中，待所述混合后的产物为澄清透明溶液后，再开始进行蒸发、干燥。
在本发明所述方法中，蒸发时的温度与真空度应控制在合适范围，在提高有机溶剂挥发效率的同时，可以较好的形成共无定形物。在具体实施方式中，所述蒸发的条件包括：温度为30～50℃，例如可以为30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，真空度为-0.1～-0.09MPa，例如可以为-0.1MPa、-0.099MPa、-0.098MPa、-0.097MPa、-0.096MPa、-0.095MPa、-0.094MPa、-0.093MPa、-0.092MPa、-0.091MPa或-0.09MPa。在优选实施方式中，所述蒸发的条件包括：温度为40～45℃，真空度为-0.1～-0.09MPa。
在本发明所述方法中，待有机溶剂挥发完全后，再通过干燥将残留的有机溶剂有效除去。在具体实施方式中，所述干燥的条件包括：温度为20～35℃，例如可以为20℃、25℃、30℃或35℃，时间为12-48h，例如可以为12h、18h、24h、36h或48h。
在本发明所述方法中，在具体实施方式中，所述方法还包括将干燥后的产物进行粉碎。在优选实施方式中，将干燥后的产物粉碎至100～300目。
在本发明所述方法中，在具体实施方式中，将粉碎后的产物放置在干燥器中待用。
在第一种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、辅料与有机溶剂进行混合，其中，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在第二种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、辅料与有机溶剂进行混合，其中，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在第三种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、没食子酸与有机溶剂进行混合，其中所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比为1：0.5～2，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在第四种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、L-色氨酸与有机溶剂进行混合，其中所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比为1：1～3，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在第五种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、没食子酸与有机溶剂进行混合，其中所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比为1：0.5～2，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在第六种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、没食子酸与有机溶剂进行混合，其中所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比为1：0.5～2，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL，然后将混合后的产物在温度为30～50℃，真空度为-0.1～-0.09MPa的条件下进行蒸发，最后进行干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在第七种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、没食子酸与有机溶剂进行混合，其中所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比为1：0.5～2，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL，然后将混合后的产物在温度为30～50℃，真空度为-0.1～-0.09MPa的条件下进行蒸发，并将蒸发后的产物在温度为20～35℃的条件下干燥12～48h，得到厄洛替尼共无定形物。
在第八种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、L-色氨酸与有机溶剂进行混合，其中所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比为1：1～3，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL，然后将混合后的产物在温度为30～50℃，真空度为-0.1～-0.09MPa的条件下进行蒸发，最后进行干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
在第九种具体的实施方式中，将盐酸厄洛替尼、L-色氨酸与有机溶剂进行混合，其中所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比为1：1～3，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL，然后将混合后的产物在温度为30～50℃，真空度为-0.1～-0.09MPa的条件下进行蒸发，并将蒸发后的产物在温度为20～35℃的条件下干燥12～48h，得到厄洛替尼共无定形物。
本发明第三方面提供了一种上述所述方法制备得到的厄洛替尼共无定形物。
本发明第四方面提供了上述所述厄洛替尼共无定形物在制备抗肿瘤药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
在本发明所述实施例和对比例中，如无特别说明，所用试剂均为市售品。
实施例1
(1)称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于100mL旋蒸瓶中，加入40mL甲醇，超声振荡10分钟使其完全溶解，得到澄清透明溶液，再将21.27mg的没食子酸粉末加入到上述澄清透明溶液中，超声振荡使其完全溶解，再次得到澄清透明溶液；
(2)将步骤(1)最终得到的澄清透明溶液置于45℃，真空度为-0.098MPa的水浴旋转蒸发仪中蒸发溶剂，待溶剂挥发完全后将所得固体产物置于30℃恒温减压干燥箱中干燥24小时，除去所得共旋蒸产物中的残留溶剂，将完全干燥后的共无定形物用洁净的药匙刮下，过100目筛，将过筛后的固体粉末放在干燥器中保存待用。
实施例2
(1)称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于100mL旋蒸瓶中，加入40mL甲醇，超声振荡10分钟使其完全溶解，得到澄清透明溶液，再将25.53mg L-色氨酸粉末加入到上述澄清透明溶液中，超声振荡使其完全溶解，再次得到澄清透明溶液；
(2)将步骤(1)最终得到的澄清透明溶液置于45℃，真空度为-0.098MPa的水浴旋转蒸发仪中蒸发溶剂，待溶剂挥发完全后将所得固体产物置于30℃恒温减压干燥箱中干燥24小时，除去所得共旋蒸产物中的残留溶剂，将完全干燥后的共无定形物用洁净的药匙刮下，过100目筛，将过筛后的固体粉末放在干燥器中保存待用。
实施例3
(1)称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于100mL旋蒸瓶中，加入40mL甲醇，超声振荡10分钟使其完全溶解，得到澄清透明溶液，再将51.06mg L-色氨酸粉末加入到上述澄清透明溶液中，超声振荡使其完全溶解，再次得到澄清透明溶液；
(2)将步骤(1)最终得到的澄清透明溶液置于45℃，真空度为-0.098MPa的水浴旋转蒸发仪中蒸发溶剂，待溶剂挥发完全后将所得固体产物置于30℃恒温减压干燥箱中干燥24小时，除去所得共旋蒸产物中的残留溶剂，将完全干燥后的共无定形物用洁净的药匙刮下，过100目筛，将过筛后的固体粉末放在干燥器中保存待用。
对比例1
按照实施例1的方法实施，所不同的是，将实施例1中的溶剂挥发法改为简单的物理混合方法，具体操作步骤如下：
称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于干燥洁净的研钵中，再将21.27mg没食子酸粉末加入到上述研钵中进行充分研磨，然后过100目筛，将过筛后固体粉末放在干燥器中保存待用。
对比例2
按照实施例2的方法实施，所不同的是，将实施例2中的溶剂挥发法改为简单的物理混合方法，具体操作步骤如下：
称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于干燥洁净的研钵中，再将25.53mg L-色氨酸粉末加入到上述研钵中进行充分研磨，然后过100目筛，将过筛后固体粉末放在干燥器中保存待用。
对比例3
按照实施例3的方法实施，所不同的是，将实施例3中的溶剂挥发法改为简单的物理混合方法，具体操作步骤如下：
称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于干燥洁净的研钵中，再将51.06mg L-色氨酸粉末加入到上述研钵中进行充分研磨，然后过100目筛，将过筛后固体粉末放在干燥器中保存待用。
对比例4
按照实施例1的方法实施，所不同的是，将没食子酸替换为咖啡酸。
对比例5
按照实施例2的方法实施，所不同的是，将L-色氨酸替换为精氨酸。
对比例6
按照实施例1的方法实施，所不同的是，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.3。具体操作步骤如下：
(1)称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于100mL旋蒸瓶中，加入40mL甲醇，超声振荡10分钟使其完全溶解，得到澄清透明溶液，再将6.38mg的没食子酸粉末加入到上述澄清透明溶液中，超声振荡使其完全溶解，再次得到澄清透明溶液；
(2)将步骤(1)最终得到的澄清透明溶液置于45℃，真空度为-0.098MPa的水浴旋转蒸发仪中蒸发溶剂，待溶剂挥发完全后将所得固体产物置于30℃恒温减压干燥箱中干燥24小时，除去所得共旋蒸产物中的残留溶剂，将完全干燥后的产物用洁净的药匙刮下，过100目筛，将过筛后固体粉末放在干燥器中保存待用。制备得到的产物不是共无定形物，不具有共无定形物的特性。
对比例7
按照实施例1的方法实施，所不同的是，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：6。具体操作步骤如下：
(1)称取53.64mg盐酸厄洛替尼粉末置于100mL旋蒸瓶中，加入40mL甲醇，超声振荡10分钟使其完全溶解，得到澄清透明溶液，再将127.59mg的没食子酸粉末加入到上述澄清透明溶液中，超声振荡至使完全溶解，再次得到澄清透明溶液；
(2)将步骤(1)最终得到的澄清透明溶液置于45℃，真空度为-0.098MPa的水浴旋转蒸发仪中蒸发溶剂，待溶剂挥发完全后将所得固体产物置于30℃恒温减压干燥箱中干燥24小时，除去所得共旋蒸产物中的残留溶剂，将完全干燥后的产物用洁净的药匙刮下，过100目筛，将过筛后固体粉末放在干燥器中保存待用。制备得到的产物不是共无定形物，不具有共无定形物的特性。
测试例
(1)测定实施例1-3和对比例1-3制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体、没食子酸晶体和L-色氨酸晶体的X射线衍射图谱(PXRD)、差示扫描量热分析图谱及傅里叶红外变换光谱分析图谱。
X射线衍射图谱(PXRD)：使用D8 Advance X-射线衍射仪；检测条件：额定输出功率为3kW，2θ扫描范围为5-60°，测角仪半径≥200mm，扫描速度为10°/min，步长为0.05，角度重现性0.001°，实验数据使用Origin8.0软件(美国OriginLab公司)进行分析，结果如图1-2所示。
从图1和图2可以看出，实施例1-3制得的共无定形物的谱图中没有尖锐的衍射峰，与盐酸厄洛替尼晶体、没食子酸晶体和L-色氨酸晶体以及制备原料的物理混合物的谱图完全不同，证明通过本发明制备得到的无定形物是一种完全不同与各单体及其物理混合物的新的固体形态。
差示扫描量热分析图谱：使用TA-DSC2500差示扫描量热仪。检测条件：升温速率为10℃/min，药物测定范围均为25-300℃。采用TA-Universal Analysis 2000软件(4.7A版)测定药物的玻璃化转变温度(Tg)和熔点(T)，数据使用Origin8.0软件进行分析，结果如图3-4所示。
从图3和图4可以看出，盐酸厄洛替尼晶体的吸热转变在232.1℃，没食子酸晶体的吸热转变在261.9℃，L-色氨酸晶体的吸热转变在293.6℃，盐酸厄洛替尼与没食子酸通过物理混合制备得到的产品的吸热转变在178.3℃，盐酸厄洛替尼与L-色氨酸通过物理混合制备得到的产品的吸热转变在221℃，盐酸厄洛替尼-没食子酸(1:2)共无定形物的吸热转变在66.9℃，盐酸厄洛替尼-L-色氨酸(1:1)共无定形物的吸热转变在73.9℃，盐酸厄洛替尼-L-色氨酸(1:2)共无定形物的吸热转变在76.8℃。
傅里叶红外变换光谱分析图谱：使用傅里叶红外变换光谱(FTIR)。检测条件：采用适量KBr压片，使用傅里叶变换红外光谱仪在4000-400cm-1范围内扫描，使用OPUS软件记录红外光谱，实验数据使用Origin8.0软件(美国OriginLab公司)进行分析，结果如图5-6所示。
从图5和图6可以看出，盐酸厄洛替尼-没食子酸(1:2)共无定形物的红外吸收光谱在3272-3495cm-1、1683cm-1、1629cm-1、1540cm-1、1514cm-1、1164cm-1、1026cm-1、866cm-1处有吸收峰；盐酸厄洛替尼-L-色氨酸(1:1、1:2)共无定形物的红外吸收光谱在3412cm-1，3272cm-1、1629cm-1、1575cm-1、1449cm-1、1164cm-1、745cm-1、581cm-1、424cm-1处有吸收峰。
(2)测定并计算实施例1-3和对比例1-5制备得到的产品以及盐酸厄洛替尼晶体的平衡溶解度。
平衡溶解度：分别称取过量的实施例1-3和对比例1-5制备得到的产品及盐酸厄洛替尼晶体，然后各自分别溶于pH值为1.0、2.0、3.3、5.6、6.8和7.4的10mL缓冲液中，缓冲液(缓冲液pH参考欧洲药典配制)，最后将得到的各溶液置于25℃的恒温振荡器中剧烈振荡24h，待其溶解平衡后取出样品，过0.22μm微孔滤膜取出滤液，采用HPLC测定各样品中盐酸厄洛替尼的浓度。每组实验平行测定3份，结果如表1-2和图7-8所示。
表1
表2
从表1-2和图7-8可以看出，盐酸厄洛替尼-没食子酸共无定形体系的溶解度明显提高，在pH2.0时溶解度最大，达到了1.84mg/mL，是同等条件下盐酸厄洛替尼晶体溶解度的2.6倍，且在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为800～2000μg/mL；与盐酸厄洛替尼晶体和简单物理混合方法得到的产物相比较，在pH2.0条件下，盐酸厄洛替尼-L-色氨酸共无定形体系的溶解度显著提高，可以达到2.73mg/mL，相较于盐酸厄洛替尼晶体和简单物理混合方法得到的产物，其溶解度提高了近3倍，且在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为200～3000μg/mL。
(3)测定并计算实施例1和实施例3制备得到的产品及盐酸厄洛替尼晶体的药代动力学。
测定方法为：称取适量盐酸厄洛替尼晶体和实施例1与实施例3制备的共无定形物，然后制备含1.0mg/mL的盐酸厄洛替尼或共无定形物的口服混悬液，进行药代动力学研究。其中，将18只雄性SD大鼠随机分成3组，每组6只，每组均采用灌胃给药方式，给药剂量均为10mg/kg。在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，10.0和24h时间点进行取血，检测血液中盐酸厄洛替尼的浓度。使用PKSolver药动学药效学数据处理软件(中国药科大学)的非房室模型分析-非脉管给药模型对药动学数据进行分析，记录药物的达峰时间Tmax和达峰浓度Cmax，计算药物的消除半衰期t1/2＝0.693/k，平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC，结果如表2和图9所示。
表2灌胃给药后药动学参数
从表2和图9可以看出，盐酸厄洛替尼晶体的血药浓度达峰时间为2.29h，而共无定形药物在大鼠体内的血药浓度达峰时间均小于1h，相比盐酸厄洛替尼晶体的达峰时间显著缩短，并且实施例1共无定形物的最大血药浓度可达到原药的3.6倍，实施例3共无定形物的最大血药浓度也达到了原药的2.3倍，说明共无定形药物相较于原药作用迅速且入血浓度大。结果证明，将盐酸厄洛替尼药物制备成共无定形对其在体内的吸收以及作用的时间都有明显改善。
(4)测定并计算实施例1、盐酸厄洛替尼晶体和没食子酸晶体的药效学研究。
测定方法为：采用肝癌小鼠模型进行抗肿瘤药效评价。选择50只SPF级、4-5周龄的C57BL/6小鼠(辽宁，210726221101982662)进行适应性喂养，7天后，将培养好的密度为2*106个的肝癌细胞(HEPA-1-6细胞系)接种于小鼠的皮下，每只小鼠接种0.2mL。随后，观察肿瘤生长情况，剔除成瘤失败或畸形影响准确测量的小鼠。剩余所有小鼠随机分为4组，每组8只，保证每组平均肿瘤体积一致，为100mm3左右。阴性对照组给予给药组等量的羧甲基纤维素钠(0.5％CMCNa)，厄洛替尼组(ERL)给药剂量为40mg/kg，没食子酸给药组(GA)剂量为80mg/kg，共无定型给药组(实施例1样品，ERL+2GA)剂量为40mg/kg。每天灌胃给药，隔天用游标卡尺测一次肿瘤体积，记录长(A)和宽(B)，根据公式V＝A*B2/2计算肿瘤体积。给药14天后，处死并取材。
据国际药学界公认的Q值法，评估厄洛替尼与没食子酸形成的共无定型是否具有协同作用。Ea为厄洛替尼组的抑制率，Eb为没食子酸组的抑制率，Eab为共无定型组的抑制率。根据Q＝Eab/(Ea+Eb-EaXEb)，Q≥1.15表述有协同作用，结果如图10和图11所示。
从图10和图11可以看出，三组药物均能不同程度抑制肿瘤生长，共无定型给药组的效果明显优于厄洛替尼和没食子酸单独给药组。动物解剖后分析发现，厄洛替尼的肿瘤体积抑制率为15％，没食子酸的肿瘤体积抑制率为19％，而二者共无定型给药组的抑制率高达41％。同时，通过免疫组化分析的Ki-67阳性率，对该结果也进行了证实。进一步地，采用Q值法评估共无定型的联合效果是协同作用还是相加作用。Q值为1.3，意味着共无定型发挥了协同作用，而不是二者的简单相加作用，形成共无定型后能显著提高厄洛替尼的药效。上述结果证明，没食子酸与厄洛替尼形成共无定型具有更强的抗肿瘤作用，是一种潜在的抗癌新药。
以上仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种厄洛替尼共无定形物，其特征在于，该厄洛替尼共无定形物由含有盐酸厄洛替尼与辅料的原料制备而成，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸。
2.根据权利要求1所述厄洛替尼共无定形物，其特征在于，所述辅料为没食子酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比1：0.5～2。
3.根据权利要求2所述厄洛替尼共无定形物，其特征在于，所述厄洛替尼共无定形物的红外吸收光谱在3272～3495cm-1、1683cm-1、1629cm-1、1540cm-1、1514cm-1、1164cm-1、1026cm-1和866cm-1处有吸收峰；
优选地，所述厄洛替尼共无定形物的玻璃化转变温度为60～70℃；
优选地，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为800～2000μg/mL。
4.根据权利要求1所述厄洛替尼共无定形物，其特征在于，所述辅料为L-色氨酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比1：1～3。
5.根据权利要求4所述厄洛替尼共无定形物，其特征在于，所述厄洛替尼共无定形物的红外吸收光谱在3412cm-1，3272cm-1、1629cm-1、1575cm-1、1449cm-1、1164cm-1、745cm-1、581cm-1和424cm-1处有吸收峰；
优选地，所述厄洛替尼共无定形物的玻璃化转变温度为70～80℃；
优选地，所述厄洛替尼共无定形物在pH值为1.5～3时的平衡溶解度为200～3000μg/mL。
6.一种制备厄洛替尼共无定形物的方法，其特征在于，该方法包括将盐酸厄洛替尼、辅料与有机溶剂进行混合，其中，所述辅料为没食子酸或L-色氨酸，然后将混合后的产物进行蒸发、干燥，得到厄洛替尼共无定形物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述盐酸厄洛替尼与所述辅料的用量的摩尔比为1：0.5～5；
优选地，所述辅料为没食子酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述没食子酸的用量的摩尔比为1：0.5～2；
优选地，所述辅料为L-色氨酸时，所述盐酸厄洛替尼与所述L-色氨酸的用量的摩尔比为1：1～3。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述盐酸厄洛替尼与所述有机溶剂的用量的固液比为1～3mg：1mL；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种或两种以上；
优选地，所述蒸发的条件包括：温度为30～50℃，真空度为-0.1～-0.09MPa；
优选地，所述干燥的条件包括：温度为20～35℃，时间为12～48h。
9.由权利要求6-8中任意一项所述方法制备得到的厄洛替尼共无定形物。
10.权利要求1-5中任意一项所述厄洛替尼共无定形物或权利要求9所述厄洛替尼共无定形物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310226323.1A CN116554111A (zh) | 2023-03-09 | 2023-03-09 | 一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310226323.1A CN116554111A (zh) | 2023-03-09 | 2023-03-09 | 一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116554111A true CN116554111A (zh) | 2023-08-08 |
Family
ID=87486804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310226323.1A Pending CN116554111A (zh) | 2023-03-09 | 2023-03-09 | 一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116554111A (zh) |
-
2023
- 2023-03-09 CN CN202310226323.1A patent/CN116554111A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230226063A1 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| EP2244712B1 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| DK2409975T3 (en) | Solid dispersions comprising an amorphous body composed of a heterocyclic anti-tumor compound | |
| CN110248948A (zh) | 墨蝶呤及其盐的多晶型物 | |
| EP2535339A1 (en) | Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR20140069297A (ko) | N-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일-설파닐]-벤즈아미드의 약학 조성물 | |
| WO2010081443A2 (en) | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors | |
| US11464779B2 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| CN110312721A (zh) | 墨蝶呤的多晶型物 | |
| CN104109124B (zh) | 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体 | |
| EP3502105A1 (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
| EP3279201B1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
| CN106279126B (zh) | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 | |
| CN105801568B (zh) | 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| EP3274332B1 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| EP3613746B1 (en) | Compound of eoc315 mod.i crystal form and preparation method therefor | |
| CN116554111A (zh) | 一种厄洛替尼共无定形物及其制备方法与应用 | |
| RU2753905C2 (ru) | Твердые формы ингибитора ttk | |
| TW202104216A (zh) | Plk4抑制劑之結晶型 | |
| WO2023083293A1 (zh) | 依利格鲁司他可药用盐及其晶型 | |
| KR101772759B1 (ko) | 안정화된 무정형의 20(R)-진세노사이드 Rg3, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| CN105228986A (zh) | 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| WO2024133637A1 (en) | Crystalline form of an mdm2-p53 inhibitor and pharmaceutical compositions | |
| CN113135905A (zh) | 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |