CN110215456A - 一种由gc376与gs-441524组成的猫冠状病毒抑制剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种猫冠状病毒抑制剂组合物，它由GC376与GS‑441524组成。体外细胞试验结果表明：GC376与GS‑441524联合用药能抑制猫冠状病毒在细胞中增殖且效果明显高于单独用药，并且低剂量就能达到很好的抑制效果，具有显著的协同增效作用，可作为猫冠状病毒抑制剂，用于治疗猫传染性腹膜炎，具有疗效好，安全性高，降低病毒耐药性，降低药物毒副作用等优点。

Description

一种由GC376与GS-441524组成的猫冠状病毒抑制剂组合物
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种猫冠状病毒抑制剂组合物及其在制备治疗猫传染性腹膜炎药物中的用途。
背景技术
猫传染性腹膜炎(FIP)是由致病性冠状病毒引起的一种慢性、进行性、致死性疾病，以腹膜炎、胸腔大量积水为主要特征，病猫致死率较高，大多数药物对其没有治疗效果，只能延缓其生命。
目前对于猫传染性腹膜炎的治疗主要是采用抗病毒药、免疫调节剂和免疫抑制剂进行对症治疗，但是这些药物都不能降低FIP的高死亡率，仅能短暂延缓疾病进程。因此亟待发现一种新的治疗猫传染性腹膜炎的药物。
GC376是广谱性3C样蛋白酶抑制剂，能抑制多种病毒复制，对实验性FIPV感染治疗效果较好，但是对自然获得FIP的猫治疗效果较差，而且治疗后期存在极大复发的可能性，可能是因为病毒基因组突变产生耐药性。GC376的化学名称是3-Pyrrolidinepropanesulfonic acid,α-hydroxy-β-[[(2S)-4-methyl-1-oxo-2-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]pentyl]a mino]-2-oxo-,sodium salt(1:1),(βS)-。分子式为C21H30N3NaO8S，分子量为507.53，结构式如下：
GS-441524，1'-氰基取代的腺嘌呤C-核苷核糖类似物，是药理活性核苷三磷酸分子的前体，这些类似物充当病毒RNA依赖性RNA聚合酶的替代底物和RNA链终止子。对许多RNA病毒都有抗病毒活性，包括人畜共患的严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒。GS-441524对实验性感染FIPV猫治疗效果很好，但对自然感染FIPV治疗效果不理想，需要更长久的治疗。GS-441524的化学名称是D-Altrononitrile,2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro。分子式为C12H13N5O4，分子量为291.267，结构式如下：
经查阅相关文献，未见设计GC376与GS-441524联合用药在治疗猫传染性腹膜炎方面的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供GC376与GS-441524联合用药在制备治疗猫传染性腹膜炎药物中的用途。
体外细胞试验结果表明：GC376、GS-441524对猫正常细胞的毒性作用很小，而对猫冠状病毒具有明显的抑制作用，能明显降低病毒在细胞中的毒价；病毒在细胞中的毒价和间接免疫荧光检测的测定结果表明，GC376与GS-441524联合用药能抑制猫冠状病毒在细胞中增殖且效果明显高于单独用药，并且低剂量都能达到很好的治疗效果，具有显著的协同增效作用。
因此，GC376与GS-441524组合物可作为猫冠状病毒抑制剂，用于治疗猫传染性腹膜炎，具有疗效好，安全性高，降低病毒耐药性，降低药物毒副作用等优点。
所述组合物中，GC376与GS-441524的摩尔比为1：1-5，最佳摩尔比为1：2。
附图说明
图1是GC376、GS-441524对猫肾细胞的毒性试验结果。
图2是GC376、GS-441524在细胞水平对猫冠状病毒的抑制显微图片。
图3时GC376、GS-441524抗猫冠状病毒活性的EC50测定曲线。
图4是GC376、GS-441524抗猫冠状病毒活性的TCID50测定结果。
图5是GC376与GS-441524联合用药抗猫冠状病毒活性的TCID50测定结果。
图6是GC376与GS-441524联合用药抗猫冠状病毒活性的间接免疫荧光测定结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。需要说明的是，本发明的实施例仅限于对本发明进行说明，而没有限制作用。实施例中所涉及的有关试验方法和其它各种实验操作，均为本领域的常规技术，文中没有特别说明的部分，本领域的普通技术人员可以参照本发明申请日之前的各种常用工具书、科技文献或相关的说明书、手册等予以实施。
实施例1GC376、GS-441524对细胞的毒性试验
试验方法：
1)取生长状态良好的CRFK细胞(猫肾细胞)进行消化传代，用细胞生长液调整细胞密度为1×105/mL接种96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，弃去孔中培养基，1×PBS洗三次，甩干后用细胞维持液对化合物进行2倍倍比稀释，使GC376为1000μM、500μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM，GS-441524终浓度为10000μM、1000μM、500μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM，同时设置细胞对照；
3)72h后，用试剂进行细胞活力检测。
试验结果：
结果见图1。测定细胞存活率能反应GC376、GS-441524对CRFK细胞的毒性作用，从图中可以看出，GC376、GS-441524对CRFK细胞的毒性作用较小，GC376的半数细胞毒性浓度(CC50)为500μM，GS-441524的半数细胞毒性浓度(CC50)大于1mM。
实施例2GC376、GS-441524在细胞水平对病毒的抑制效果
试验方法：
1)取生长状态良好的CRFK细胞进行消化传代，用细胞维持液调整细胞密度为1×105/mL接种于96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，弃去孔中培养基，1×PBS洗三次，甩干后用细胞生长液对GC376、GS-441524进行2倍倍比稀释，同时每孔加入0.01MOI猫冠状病毒(FIPV)。使GC376、GS-441524终浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM，同时设置细胞对照，病毒对照；
3)待病毒对照病变70％时，显微镜观察化合物与病毒共同作用后的细胞状态变化并拍照保存。
试验结果：
结果见图2。从图中显微镜图片可以观察到正常的CRFK细胞生长状态良好，细胞形态完整，细胞边界清晰；而用病毒感染的细胞出现大片膜融合，核聚集现象，无完整的细胞形态，病变很明显；但是加入GC376、GS-441524处理细胞后，细胞生长状态良好，无明显病变。由此可见GC376、GS-441524在细胞水平对FIPV有一定的抑制效果。
实施例3GC376、GS-441524抗病毒活性(EC50)试验
试验方法：
1)取生长状态良好的CRFK细胞进行消化传代，用细胞生长液调整细胞密度为1×105/mL接种于96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，弃去孔中培养基，1×PBS洗三次；
3)在盖子上做好标记，按标记顺序每组第一横排加入GC376、GS-441524，进行2倍倍比稀释，使GC376的终浓度为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM，GS-441524终浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM。同时每孔加入0.01MOI病毒液。设置细胞对照和病毒对照；
4)72h后，用试剂进行细胞活力检测。
试验结果：
结果见图3。通过测定细胞存活率来计算药物对病毒的抑制率能反应出GC376、GS-441524对FIPV的抑制效果，从图中可以看出，GC376、GS441524对FIPV的抑制效果呈剂量依耐性。GC376的半数最大效应浓度(EC50)为：2.638μM，GS-441524的半数最大效应浓度(EC50)为5.906μM。
实施例4GC376、GS-441524抗病毒活性(TCID50)的测定
试验方法：
1)将CRFK细胞进行消化传代，用细胞生长液调整细胞密度为1×105/mL接种12孔板，1mL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，稀释6个浓度的GC376、GS-441524，分别为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM，做好标记。准备EP管，加入细胞维持液与稀释好的GC376、GS-441524，使12孔板的终浓度为上述6个浓度，振荡器上混匀至少5s；
3)稀释完成后，取出12孔板，弃去12孔板孔中培养基，用1×PBS清洗三次，甩干后加入已经稀释好的GC376、GS-441524。置于37℃、5％CO2培养箱孵育1h；
4)1h后，取出12孔板，每孔接种0.01MOI的病毒，轻晃12孔板混匀，每块12孔板设置病毒对照与细胞对照。于37℃、5％CO2培养箱培养；
5)约18h后，病毒对照出现70％病变，将12孔板转移至-80℃超低温冰箱冻融一次；
6)收集每孔液体至EP管中，4℃4000rpm离心10min后收集上清测毒价。
试验结果：
结果见图4。整体都是随着GC376、GS-441524浓度增加，病毒抑制效果越明显，呈剂量依耐性。在GC376、GS-441524浓度为50μM时，抑制效果最明显。GC376在浓度为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0μM时的TCID50分别为：0、0、0、10-1.22/mL、10-3.14/mL、10-3.9/mL、10-7.25/mL，在50μM、25μM、12.5μM时，没有检测到病毒，能完全抑制病毒的增殖，6.25μM时可以降低约6.03个滴度，3.125μM时可以降低约4.11个滴度，1.5625μM时可以降低约3.35个滴度。GS-441524在50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0μM时的TCID50分别为0、0、0、10-2.16/mL、10-3.58/mL、10-5.42/mL、10-7.25/mL，在50μM、25μM、12.5μM时，没有检测到病毒，能完全抑制病毒的增殖，6.25μM时可以降低约5.09个滴度，3.125μM时可以降低3.67个滴度，1.5625μM时可以降低约1.83个滴度。
实施例5GC376与GS-441524联合用药抗病毒活性(TCID50)的测定
根据单个药物的半数最大效应浓度(EC50)与抗病毒药物活性TCID50设计联合用药的浓度，并考察1μM GC376、2μM GS-441524、1μM GC376+2μM GS-441524等三种药物浓度的抗病毒活性(TCID50)，具体试验方法与实施例4相同。
试验结果：
结果见图5。显示低浓度的GC376与GS-441524联合用药效果显著高于单独用药。单独用药0μM、1μMGC376、2μMGS-441524的TCID50分别为10-7.25/mL、10-5.62/mL、10-5.38/mL，1μMGC376较病毒对照组下降1.63个滴度，2μMGS-441524较病毒对照组下降1.87个滴度。当1μMGC376与2μMGS-441524联合用药时的TCID50为10-1.55/mL，1μMGC376与2μMGS-441524联合用药较病毒对照组下降5.70个滴度。
实施例6GC376与GS-441524联合用药对病毒活性间接免疫荧光检测
试验方法：
1)铺细胞：CRFK细胞长至90％时进行传代，用细胞生长液将细胞密度调节为1×105个/mL接种96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h。
2)病毒感染：16h后，待细胞长满单层，取出96孔板用1×PBS洗两遍，换成细胞维持液，对GC376、GS-441524进行稀释，加入等体积0.01MOI病毒液，使化合物终浓度为1μMGC376、2μMGS-441524、1μMGC376+2μMGS-441524等三种药物浓度，并设置病毒对照组和细胞对照组，做好标记，放置于37℃、5％CO2细胞培养箱继续培养。
3)固定细胞：待病毒对照组细胞出现70％病变(能观察到膜融合且无大片脱落)，弃掉孔中培养基，用1×PBS清洗2遍，每孔加入100μL4％多聚甲醛室温固定细胞30min；弃掉多聚甲醛，用1×PBS清洗3遍，每孔加入100μL1％Triton100室温通透10min。
4)封闭:将固定好的板子用1×PBS洗3遍，每孔加入100μL5％BSA封闭，37℃封闭30min(可4℃过夜封闭)；
5)加一抗：弃去封闭液，1×PBS洗3遍，每孔加入100μL1:1000稀释的一抗(N蛋白兔多克隆抗体)，37℃孵育1h；
6)加二抗：弃掉一抗，1×PBS洗3遍，每孔加入100μL1:500稀释的二抗(FITC标记的羊抗兔IgG)，37℃孵育1h(注意避光操作)；
7)弃掉二抗，每孔加入50μL DAPI，室温放置5min后，1×PBS洗3遍，每孔加入50μL1×PBS，荧光显微镜下观察并拍照保存。
试验结果：
结果见图6。联合用药抗病毒效果显著高于单独用药。在单独用药1μMGC376或者2μMGS-441524时可以观察到明显大片的绿色荧光蓝色核聚集病变，在1μMGC376与2μMGS-441524联合用药观察到的荧光明显降低。

Claims (4)

1.一种猫冠状病毒抑制剂组合物，其特征在于由GC376与GS-441524组成。
2.如权利要求1所述的猫冠状病毒抑制剂组合物，其特征在于：所述GC376与GS-441524的摩尔比为1：1-5。
3.如权利要求2所述的猫冠状病毒抑制剂组合物，其特征在于：所述GC376与GS-441524的摩尔比为1：2。
4.权利要求1-3任何一项所述的猫冠状病毒抑制剂组合物在制备治疗猫传染性腹膜炎药物中的应用。
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