RU2780097C1 - Композиция для лечения инфекционного перитонита кошек - Google Patents
Композиция для лечения инфекционного перитонита кошек Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780097C1 RU2780097C1 RU2021138719A RU2021138719A RU2780097C1 RU 2780097 C1 RU2780097 C1 RU 2780097C1 RU 2021138719 A RU2021138719 A RU 2021138719A RU 2021138719 A RU2021138719 A RU 2021138719A RU 2780097 C1 RU2780097 C1 RU 2780097C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- taurine
- cats
- infectious peritonitis
- fip
- feline
- Prior art date
Links
- 208000005098 Feline Infectious Peritonitis Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 118
- 229960003080 Taurine Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims abstract description 44
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 14
- BRDWIEOJOWJCLU-LTGWCKQJSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C2C(N)=NC=NN2C=1[C@]1(C#N)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BRDWIEOJOWJCLU-LTGWCKQJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 21
- 241000725579 Feline coronavirus Species 0.000 description 19
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 13
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 12
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 11
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 6
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 6
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 6
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 5
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011763 Serum Amyloid A Protein Human genes 0.000 description 4
- 108010076895 Serum Amyloid A Protein Proteins 0.000 description 4
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- NMMHHSLZJLPMEG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloroamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNCl NMMHHSLZJLPMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 2
- USAWSWBIFACPGD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromoamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNBr USAWSWBIFACPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100005523 CSAD Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural Effusion Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000711484 Transmissible gastroenteritis virus Species 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 108010058198 sulfoalanine decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N (2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(dimethylamino)pentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000269 Abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003986 Cell, Retinal Photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 Cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor family Proteins 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N Hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N Hypotaurine Chemical compound [NH3+]CCS([O-])=O VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920000126 Latex Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 Malaise Diseases 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010062198 Microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 1
- 101800001016 Picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- 210000004560 Pineal Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 241000861914 Plecoglossus altivelis Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 210000002975 Pons Anatomy 0.000 description 1
- 101800000596 Probable picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100001826 SLC6A6 Human genes 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000036201 Tissue concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009557 abdominal ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotect Effects 0.000 description 1
- 230000002017 cytoprotector Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020912 omnivore Nutrition 0.000 description 1
- 244000054334 omnivore Species 0.000 description 1
- 229940005943 ophthalmologic Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 244000062645 predators Species 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 201000007737 retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003319 supportive Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 108010017629 taurine transporter Proteins 0.000 description 1
- 229940026754 topical Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к лечению инфекционных заболеваний кошек. Предложена фармацевтическая композиция для противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек (FIP), которая включает (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-карбонитрил и таурин в качестве активных ингредиентов. Изобретение расширяет арсенал противовирусных средств для лечения инфекционного перитонита кошек. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 15 пр.
Description
Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к лечению инфекционных заболеваний кошек. В неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек, которая включает аналог нуклеозида (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-карбонитрил в качестве активного ингредиента в комбинации с таурином.
Инфекционный перитонит кошек (FIP) - это хроническое, прогрессирующее и смертельное заболевание, вызываемое патогенным коронавирусом кошек (FIPV), в основном характеризующееся перитонитом и большим количеством плеврального выпота, имеет высокий уровень смертности среди больных кошек.
Инфекционный перитонит кошек (FIP) - это вирусное заболевание кошек, вызываемое определенными штаммами вируса, называемого коронавирусом кошек. Большинство штаммов коронавируса кошек обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте и не вызывают серьезных заболеваний. Они называются кишечным коронавирусом кошек (FCoV). FCoV - это общие название, которое широко применяется ко всем серотипам и биотипам коронавирусов кошек. Кошки, инфицированные FCoV, обычно не проявляют никаких симптомов во время первоначальной вирусной инфекции, но иногда могут испытывать короткие приступы диареи и / или легкие клинические симптомы со стороны верхних дыхательных путей, при этом выздоровление происходит спонтанно. У кошек, инфицированных FCoV, обычно возникает иммунный ответ, благодаря которому в течение 7-10 дней после заражения вырабатываются антитела против вируса. При этом кишечный биотипом FCoV является FECV. Так примерно у 5 - 10% кошек, инфицированных FCoV, одна или несколько мутаций вируса способна изменить его биологическое поведение. В результате лейкоциты (макрофаги/нейтрофилы) поражаются вирусом, образовывают иммунокомплекс и распространяются по всему телу кошки. Такой механизм воздействия на организм, технически вызывает - FIPV. Так FECV является только кишечным биотипом FCoV, а FIPV - биотипом только FIP. [1] Интенсивная воспалительная реакция на FIPV стремительно возникает вокруг сосудов в тканях и органах, по распростронению инфицированных комплексов, часто в брюшной полости, почках или головном мозге. Таким образом происходит развитие патологических процессов при FIP, которые в основном характеризуются перитонитом и большим количеством плеврального выпота, иммея, при этом, высокий уровень смертности среди больных кошек. Как только у кошки развивается клинический FIP, заболевание обычно прогрессирует и почти всегда заканчивается смертельным исходом. В настоящие время не существует общедоступной и эффективной терапии против FIPV. При этом вся терапия, при FIPV направлена на устранение осложнений и борьбу с патогенной бактериальной флорой, которая, как правило, присоединяется позднее.
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-Аминопиролло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-карбонитрил (VS-121354) и его аналоги, представляет собой класс низкомолекулярных противовирусных средств. Это экспериментальный противовирусный аналог нуклеозида, исследуемый для лечения вируса инфекционного перитонита кошек (FIPV). Эти аналоги действуют как альтернативный субстрат и терминатор РНК-цепи вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Известно применение VS-121354 для лечения FIP (CN 111135184 A от 05.03.2020, CN 113185519 A от 30.07.2020), в том числе композиции, содержащие VS-121354 в комбинации с ингибитором 3C-подобной протеазы (GC376) (CN 110215456 A от 25.06.2019, CN 111135166 A от 05.03.2020).
Существенным недостатком известных изобретений является плохая биодоступность VS-121354, обуславливающая довольно быстро возникающие рецидивы заболевания (4-6 недель), а также приводящая к потребности во введении высокой дозы лекарственного препарата на протяжении длительного периода. В этих исследованиях кошки получали VS-121354 подкожно в течение различных периодов времени, как правило, в течение 12 недель или дольше. Подкожные инъекции в течение такого длительного периода времени трудно выполнять владельцам, они могут быть очень болезненными для кошек из-за низкого pH этих нелицензированных и неконтролируемых препаратов и приводить к побочным эффектам, сопряженным с парентеральным введением препарата, таким как злокачественные новообразования, стерильные абсцессы и некрозы.
Технической задачей является создание лекарственного препарата, имеющего улучшенную терапевтическую активность у кошек в борьбе с вирусным перитонитом, в том числе, создание лекарственного препарата для перорального введения.
Для решения данной технической задачи была разработана фармацевтическая композиция, содержащая VS-121354 в сочетании с таурином в качестве активных ингредиентов.
Комплексное действие VS-121354 и таурина в одном препарате способны усилить терапевтическую эффективность друг друга в борьбе с вирусным заболеванием кошек - вирусным перитонитом. Таурин способен повысить биодоступность VS-121354, за счет лучшей переносимости инъекционной формы VS-121354, а их сочетание способно в значительной мере усилить действия друг друга и как следствие повысить эффективность против вирусного перитонита кошек.
Таурин - это незаменимая аминокислота для хищников, в частности для кошек. Часто используемый в отношении таурина термин заменимый, из-за невыясненной его роли в синтезе белка, является устаревшим. Таким образом, для поддержания нормальных обменных процессов необходимо постоянное поступление в организм относительно большого количества таурина, получаемого в рационе. Представители кошачьих, в отличии от всеядных животных, только в малых количествах могут синтезировать таурин для своей жизнедеятельности из других аминокислот (в частности, трансформировать метионин в цистеин и в таурин через декарбоксилазу цистеинсульфиновой кислоты (ДЦК) и обычно требует окисления гипотаурина до таурина в качестве заключительного этапа) [2]. Не способность кошек к самостоятельному синтезу таурина заключается в недостаточном количестве фермента, необходимого для его образования из цистеина, так как он же необходим для других физиологических процессов, что в результате сказывается на его недостатке в организме животного. Таким образом, способность кошек производить таурин в своем теле физиологически ограничена. Этот процесс принципиально усугубляется недостатком его в рационе или, в значительной мере, наличием воспалительных патологических процессов в желудочно-кишечном тракте, что, в частности, наблюдается при инфекционном перитоните кошек (FIP).
Ранее было показано, что таурин играет в обменных процессах значительную роль. Он присутствует почти во всех органах и тканях (в почках, головном мозге, где он локализуется в глиальных клетках). Уровень фермента ДЦК у кошек весьма низок, но употребление мяса и морепродуктов или добавок таурина, помогает поддерживать нормальную концентрацию таурина в тканях. При FIP у кошек наблюдаются воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте, в связи с чем даже при полноценном рационе, наблюдается снижение усвояемости питательных веществ. На недостаток таурина остро реагируют центральная нервная система формированием невропатий, так как каждая область мозга, которая была протестирована, содержит и поглощает таурин; это включает шишковидную железу [3], мозговой мост [4], гипоталамус [5], полосатое тело [6] и мозжечок [7-8]. Более того, появляется все больше доказательств того, что истощение таурина приводит к широкому спектру патологических состояний, включая тяжёлую кардиомиопатию [9], почечную дисфункцию [10], нарушение функции β-клеток поджелудочной железы [11] и потерю фоторецепторов сетчатки [12]. Тесная взаимосвязь между уровнем таурина и дегенерацией подтверждается тем, что добавление таурина может ингибировать эти процессы [13]. Существует длинный список заболеваний, на которые влияет таурин, хотя точный биохимический механизм действия часто не совсем ясен. Показательным примером является его роль при диабете. Многочисленные исследования показали, что таурин играет важную роль в обменных процессах. Это доказывает его способность в преодолении инсулинорезистентности и других факторов риска на животных моделях диабета 1 и 2 типа [14-16]. В частности, было показано, что введение таурина предотвращает вызванную высоким уровнем глюкозы микроангиопатию, то есть апоптоз эндотелиальных клеток сосудов [17], было обнаружено, что он восстанавливает активность ферментов, метаболизирующих глюкозу, и улучшает чувствительность к инсулину путем изменения пострецепторных событий действия инсулина [18]. Предположение о том, что оксид азота (NO) может быть вовлечен в патогенез диабета, побудило исследователей определить, могут ли быть нарушены эндогенный синтез NO или местная реактивность к эндогенному NO у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом 1 типа [19]. Результаты показали, что, либо активность NO-синтазы увеличивается, либо чувствительность к NO снижается у пациентов с типом 1, что является хорошим показателем того, что система L-аргинин-NO участвует в патофизиологии диабета и его последствий, например, диабетической ретинопатии. Впоследствии было показано, что повышенный уровень NO вызывает активацию гена транспортера таурина и сопутствующее увеличение поглощения таурина клетками пигментного эпителия сетчатки [20].
Также таурин влияет на функцию почек [21], особенно в том, что касается стрептозотоцин-индуцированного диабета на животных моделях. Таурин улучшает диабетическую нефропатию за счет уменьшения перекисного окисления липидов и уменьшения накопления конечных продуктов гликирования в почках [22]. В этой связи важно отметить, что таурин снижает секрецию инсулина β-клетками in vitro [23].
Дефицит таурина, может иметь серьезные последствия, и их симптоматика удивительным образом совпадает с клиническими признаками FIP у кошек, что имеет крайне критичные последствия при развитии инфекционного процесса. Таурин - одна из самых распространенных аминокислот в головном и спинном мозге, лейкоцитах, сердечных и мышечных клетках, сетчатке и почти во всех тканях организма. Поэтому недостаток таурина, особенно при FIP, как правило, приводит к катастрофическим последствиям.
Большинство смертей от FIP происходит у кошек в возрасте 3-16 месяцев и редко после 5 лет [1, 24-25]. Самые частые поражения при FIP у кошек - поражения печени, почек, селезенки, глазные поражения, поражения в центральной и периферической системе. Это связано с тем, что FIP является результатом системного распространения вируса FECV из кишечника в моноциты крови. Самые ранние признаки явного FIP, помимо способности развиваться у молодых кошек, включают прогрессивно ухудшающееся недомогание, колеблющуюся лихорадку, отсутствие аппетита и потерю веса. На эти основные признаки болезни накладываются другие признаки заболевания в зависимости от формы и распределения воспаления по органам.
При этом таурин оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие, предотвращая окислительный стресс во всех органах и тканях, который усугубляет патологические повреждения, вызванные воспалительными клетками [26], в том числе, в органах-мишенях, которые поражаются при FIP. Таурин является абсолютно безопасным и стабильным соединением, при любом введении (энтеральном или парентеральном). Помимо всего прочего таурин способен регулировать клеточные кальциевые каналы, что занимает значительное место в антибактериальном и противовирусном иммунитете [27]. Очевидно, существует широкий спектр механизмов, с помощью которых таурин выполняет свою цитопротекторную роль, но молекулярная идентичность таурин-селективного рецептора остается загадкой. Несколько исследований показали, что метаботропный сайт связывания GABA B опосредует действие таурина, особенно в областях мозга мышей и крыс [28 -29], а также в сетчатке млекопитающих [30]. Однако путь, связывающий рецептор ГАМК В с его физиологическим действием, еще предстоит идентифицировать, и существует высокий уровень неопределенности в отношении существования или природы таурин-специфического рецептора.
Таким образом таурин является цито протектором, который способен оказывать прямое воздействие на клетку и купировать патологические процессы, которые индуцирует FIP. Помимо всего прочего для поддержания лекарственной стабильности инъекционной формы VS-121354 и как следствие его терапевтической эффективности, необходимо обеспечить pH препарата достаточно кислой - pH 1,5 [31], в связи с чем животное, даже при подкожном введении, ощущает значительную болевую реакцию, которая приводит к местному воспалению. При этом только инъекционная форма VS-121354 способна обеспечить терапевтическую тканевую концентрацию при тяжелых формах заболевания FIP. В очаге воспаления таурин реагирует с хлорноватистой кислотой, вырабатываемой системой нейтрофилов миелопероксидаза (МПО) - галогенид, и выводит токсины из нее. Эта реакция приводит к образованию менее токсичного тауринхлорамина (TauCl). Оба галоамина, TauCl и тауринбромамин (TauBr), продукт реакции таурина с бромистоводородной кислотой (HOBr), обладают в свою очередь антимикробными и противовоспалительными свойствами [32]. Сочетанное введение VS-121354 и таурина способно в значительно степени снизить патологические процессе в месте введения, тем самым повысив его биодоступность.
Таким образом сочетанный вклад VS-121354, таурина и галоаминов таурина в патогенезе воспалительного процесса, способно оказать не только противовирусное воздействие на вирус FECV, который вызывает клиническое развитие FIP, но и стимулировать клеточный иммунитет и купировать тканевые патологии, за счет противоокислительного и противовоспалительного действия. Также комплексное воздействие препаратов способно оптимизировать биодоступность, за счет возможности использования инъекционной формы препарата, так как оральная форма препарата при значительных воспалительных изменения желудочно-кишечного тракта является мало эффективной [33].
В связи со всем выше изложенным считаем, что сочетанное влияние VS-121354 и таурина, в одном препарате, способно в значительной мере повысить терапевтическую эффективность при лечении вирусного перитонита кошек - FIP, за счет противовирусных свойств VS-121354 и противовоспалительных и антиоксидантных свойств таурина. А также, таурин способен повысить биодоступность VS-121354, благодаря профилактике побочных явления от инъекционной формы VS-121354.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция для противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек, содержащая в качестве активных ингредиентов (2R,3R,4S,5R)-2-(4-Аминопиролло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-карбонитрил (VS-121354) и таурин в эффективном количестве.
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит в себе соединение формулы (I) и таурин.
формула (I)
В одном из вариантов реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, где фармацевтически приемлемый эксципиент может быть выбран из этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля (PEG 400) и т.д.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция представляет собой раствор для инъекций. В некоторых вариантах реализации раствор для инъекций представляет собой раствор для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция выполнена в форме для перорального введения, в более предпочтительном варианте в форме таблетки.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит в себе VS-121354 в количестве от 5 до 20 мг/мл, в более предпочтительном варианте от 5 до 15 мг/мл, в более предпочтительном варианте от 10 до 15 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит таурин в количестве от 30 до 70 мг/мл, в более предпочтительном варианте от 40 до 60 мг/мл, в более предпочтительном варианте 50 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет рН примерно от 1,5 до 1,9 за счет добавления соляной кислоты (HCl).
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек (FIP), включающий введение фармацевтической композиции, содержащей (2R,3R,4S,5R)-2-(4-Аминопиролло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-карбонитрил (VS-121354) и таурин в эффективном количестве.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек влажной или выпотной формы.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек сухой или невыпотной формы.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к применению фармацевтической композиции в способе противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к применению фармацевтической композиции в способе противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек влажной или выпотной формы.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к применению фармацевтической композиции в способе противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек сухой или невыпотной формы.
Примеры
Исследование противовирусной активности.
Кошек лечили перорально в течение 70 дней (с 0 по 69 день). Дозировка соединения была выбрана на основе описанных исследований с VS-121354 и корректировалась в зависимости от возникающих побочных эффектов. Кошек лечили перорально, а также введением подкожно, внутримышечно или внутривенно, путем введения композиции, содержащей от 5 до 10 мг/мл VS-121354 и от 50 до 70 мг/мл таурина каждые 24 часа, если у них не было неврологических и/или глазных признаков, и от 10 до 20 мг/мл VS-121354 и от 30 до 50 мг/мл таурина перорально каждые 24 часа, если у них были неврологические и/или глазные признаки. Дозировку ежедневно корректировали до определенного веса, и таблетки всегда вводили в одно и то же время натощак. Через полчаса после приема таблетки кошкам давали корм.
Таблица 1. Кошки, участвовавшие в исследовании, метод диагностики кошачьего инфекционного перитонита (FIP) и признаки, связанные с FIP | |||||
Кошка | Возраст (мес.) | Диагностика FIP | Симптомы | Доза VS-121354, мг/мл в сутки | Доза таурина, мг/мл в сутки |
1 | 6,3 | иммуногистохимия (глаз) | глазные признаки | 10 | 30 |
2 | 7,0 | иммуногистохимия (глаз) | неврологические признаки, глазные признаки | 25 | 50 |
3 | 6,8 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот | 5 | 50 |
4 | 10 | иммуногистохимия (глаз) | неврологические признаки | 15 | 40 |
5 | 6,4 | иммуногистохимия (лимфатический узел), ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S |
брюшной выпот | 7 | 60 |
6 | 10,6 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот, грудной выпот |
5-10 | 70 |
7 | 39,1 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | грудной выпот | 7 | 50 |
8 | 28,8 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | грудной выпот | 8 | 70 |
9 | 56,2 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот | 10 | 60 |
10 | 7,7 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот | 8 | 65 |
11 | 10,2 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | грудной выпот | 5 | 50 |
12 | 39,5 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот, грудной выпот | 10 | 70 |
13 | 55,0 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот | 7 | 65 |
14 | 37,0 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот | 7 | 60 |
15 | 7,3 | ОТ-ПЦР для выявления мутаций гена S | брюшной выпот | 5 | 60 |
Все кошки были госпитализированы в течение первых 8 дней (с 0 по 7 день). В течение этого времени кошки находились под интенсивным наблюдением и медицинским уходом со стороны сертифицированных специалистов по внутренним болезням и интенсивной терапии в течение 24 часов в сутки, и все диагностические процедуры, поддерживающие меры и симптоматическое лечение применялись по мере необходимости. В день 0, перед введением фармацевтической композиции, у каждой кошки были получены анамнез и полное обследование, а также гематологические и клинические биохимические параметры. Некоторые параметры оценивали в течение первых 8 дней и в нескольких временных точках в течение оставшейся части периода лечения (Таблица 2). Обследование включало измерение массы тела, УЗИ брюшной полости, гематологию и клиническую химию (включая симметричный диметиларгинин (SDMA) и сывороточный амилоид A (SAA)), а также измерение вирусной нагрузки крови (день 0, 2, 4, 7, 14, 28, 69), вирусной нагрузки выпота (в случае выпота, доступного для дренажа) и сывороточных антител к FCoV (день 0, 7, 14, 28, 69). Пока у кошек были излияния в брюшной или грудной отделах, ежедневно выполнялись УЗИ брюшной или грудной полости и, если возможно, абдоминальный или торакоцентез, соответственно, и сохранялась жидкость для определения вирусной нагрузки.
Таблица 2. Параметры оценки состояния кошек во временных точках (в днях) | |||||||
0 | 2 | 4 | 7 | 14 | 28 | 69 | |
Физический осмотр | + | + | + | + | + | + | + |
УЗИ брюшной полости | + | + | + | + | + | ||
Гематология и клиническая химия | + | + | + | + | + | ||
Вирусная нагрузка в крови | + | + | + | + | + | ||
Антитела против FCoV | + | + | + | + |
Для оценки общего состояния и благополучия кошек использовалась шкала Карновского, модифицированная для кошек Хартманном и Куффером (1998), с использованием классификации от 0% (мертвые) до 50% (нормальное состояние здоровья). Гематологию проводили с использованием автоматического анализатора (Cell-Dyn 3500, Abott Laboratories, IL, США). Кроме того, вручную выполняли дифференциальный анализ крови на мазках крови, подвергнутых окрашиванию Haema Quick Staining / Diff-Quick, если гематологические параметры были отклонены от нормы. Параметры биохимии сыворотки измеряли с помощью автоматического анализатора (Hitachi 911, Roche, Grenzach-Wyhlen, Германия), SDMA анализировали в IDEXX Diavet AG (Bäch, Швейцария) с помощью высокопроизводительного иммуноанализа, а SAA определяли с помощью турбидиметрического анализатора агглютинации латекса. реакция иммуноанализа (LZ Test SAA, Eiken Chemical Co., Ltd., Токио, Япония) на клиническом химическом анализаторе cobas® c 501 (Roche Diagnostics AG, Роткройц, Швейцария). Кошек выписывали на 7 день (если клиническое состояние не требовало длительного стационарного лечения), и владельцы продолжали ежедневное введение исследуемого препарата. В период лечения кошек не допускали на улицу.
Таблица 3. Шкала Карновского | |
0 % | мертв |
10 % | серьезно болеют |
20 % | серьезные изменения в общем состоянии |
30 % | средние изменения в общем состоянии |
40 % | незначительные изменения в общем состоянии |
50 % | полностью нормальное общее состояние |
РНК-нагрузка коронавируса кошек определялась в течение нескольких дней в образцах крови и выпота (пока они присутствовали). Образцы хранили при -80°C и вместе анализировали с помощью RT-количественной ПЦР (RT-qPCR). Суммарные вирусные нуклеиновые кислоты (TNA) экстрагировали из 200 мкл выпота или 100 мкл цельной крови с антикоагулянтом этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) с использованием MagNa Pure 96 (Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Швейцария) и набора MagNA Pure 96 DNA и Viral NA SV Kit. (Roche Diagnostics AG, Риш-Роткройц, Швейцария) в соответствии с инструкциями производителя с объемом элюирования 100 мкл. Для всех образцов был применен протокол внешнего лизиса вирусной нуклеиновой кислоты (NA) в плазме SV 4.0. Для каждой партии экстрактов отрицательный контроль запускался параллельно для проверки перекрестного загрязнения.
Антитела против FCoV измеряли в дни 0, 14, 28, 69. Образцы сыворотки хранили при -80◦C и анализировали с помощью непрямого иммунофлуоресцентного анализа (IFA). Вкратце, образцы кошек были протестированы при разведении 1:25, 1:100, 1:400, 1:1600 и 1:6400. Вторичное антитело, конъюгированное с флуоресцеинизотиоцианатом (FITC) (кроличий анти-кошачий IgG (H + L) (Nordic-MUbio, Sustern, Нидерланды; LuBio Sience GmBH, Люцерн, Швейцария), разводили в соотношении 1:40. Слайды готовили с использованием клеток почек свиньи (Клетки PD-5), инфицированных вирусом трансмиссивного гастроэнтерита (TGEV, штамм Purdue). Препараты антигена тестировали на отсутствие контаминирующих вирусов методами ОТ-КПЦР и КПЦР. Положительный контроль (аликвотный образец сыворотки Полевая кошка, положительная по FCoV-антителам) и отрицательный контроль (аликвоты сыворотки от кошки, отрицательной по FCoV-антителам, не содержащей специфических патогенов), были проанализированы с каждым предметным стеклом.
Все 15 кошек полностью выздоровели клинически в течение 70 дней лечения. Рецидива не произошло, на момент через 99 дней после того, как последняя кошка закончила курс лечения, все кошки были живы.
Литература
[1] Pedersen N. C. A review of feline infectious peritonitis virus infection: 1963-2008. J Feline Med Surg., 2009, vol. 11(4), p. 225-258. doi:10.1016/j.jfms.2008.09.008
[2] Stipanuk M. H. Metabolism of sulfur-containing amino acids. Annu Rev Nutr. 1986, vol. 6, p. 179-209. doi: 10.1146/annurev.nu.06.070186.001143.
[3] Klein D. C., Wheler G. H., Weller J. L. Taurine in the pineal gland. Prog Clin Biol Res. 1983, vol. 125, p. 169-81; Omura Y., Hach A., Furukawa E., Ueck M., Lake N. Immunocytochemical localization of taurine in the pineal organ and retina of an anadromous fish, Plecoglossus altivelis. Arch Histol Cytol. 1997, vol. 60, p. 153-62
[4] Agrawal H. C., Davison A. N., Kaczmarek L. K. Subcellular distribution of taurine and cysteinsulphinate decarboxylase in developing rat brain. Biochem J. 1971, vol. 122, p. 759-63
[5] Junyent F., De Lemos L., Utrera J., Paco S., Aguado F., Camins A., Pallàs M., Romero R., Auladell C.. Content and traffic of taurine in hippocampal reactive astrocytes. Hippocampus. 2011, vol. 21, p. 185-97
[6] Fordahl S. C., Anderson J. G., Cooney P. T., Weaver T. L., Colyer C. L., Erikson K. M. Manganese exposure inhibits the clearance of extracellular GABA and influences taurine homeostasis in the striatum of developing rats. Neurotoxicology. 2010, vol. 31, p. 639-46
[7] Chan-Palay V., Lin C.-T., Palay S., Yamamoto M., Wu J.-Y. Taurine in the mammalian cerebellum: demonstration by autoradiography with [3H]taurine and immunocyto- chemistry with antibodies against the taurine- synthesizing enzyme, cysteine-sulfinic acid decarboxylase. Proc Natl Acad Sci USA. 1982, vol. 79, p. 2695-9.
[8] Taranukhin A. G., Taranukhina E. Y., Saransaari P., Podkletnova I. M., Pelto-Huikko M., Oja S. S. Neuroprotection by taurine in ethanol-induced apoptosis in the developing cerebellum. J Biomed Sci. 2010, vol. 24; Suppl 1:S12, 11 p. 27 , 28
[9] Zulli A. Taurine in cardiovascular disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011, vol. 14, p. 57-60.
[10] Yamori Y., Taguchi T., Hamada A., Kunimasa K., Mori H., Mori M. Taurine in health and diseases: consistent evidence from experimental and epidemiological studies. J Biomed Sci. 2010, 17 (Suppl 1): S6.
[11] Amoreaux W. J., Cuttitta C., Santora A., Blaize J. F., Tachjadi J., El Idrissi A. Taurine regulates insulin release from pancreatic beta cell lines. J Biomed Sci. 2010, 17 (Suppl 1): S11
[12] Schmidt S. Y., Berson E. L., Hayes K. C. Retinal degeneration in cats fed casein. I. Taurine deficiency. Invest Ophthalmol. 1976, vol. 15, p. 47-52.
[13] Ripps H., Shen W. Review: taurine: a "very essential" amino acid. Mol Vis. 2012, vol. 18, p. 2673-2686.
[14] Trachtman H., Futterweit S., Maesaka J., Ma C., Valderrama E., Fuchs A., Tarectecan A. A., Rao P. S., Sturman J. A., Boles T. H. Taurine ameliorates chronic streptozotocin-induced diabetic neuropathy in rats. Am J Physiol. 1995, vol. 269, F429-38.
[15] De la Puerta C., Arrieta F. J., Balsa J. A., Botella-Carretero J. I., Zamarrón I., Vázquez C. Taurine and glucose metabolism. Nutr Hosp. 2010, vol. 25, p. 910-9.
[16] De la Puerta C., Arrieta F. J., Balsa J. A., Botella-Carretero J. I., Zamarrón I., Vázquez C. Taurine and glucose metabolism. Nutr Hosp. 2010 vol. 25 p. 910-9.
[17] Wu Q. D., Wang J. H., Fennessy F., Redmond H. P. Bouchier-Hayes. Taurine prevents high glucose-induced human vascular endothelial cell apoptosis. Am J Physiol. 1999, vol. 277, p. C1299-1238.
[18] Nandhini A. T.. Thirunavukkarasu, Anuradha CV. Taurine modifies insulin signaling enzymes in the fructose-fed insulin resistant rats. Diabetes Metab. 2005, vol. 31, p. 337-44.
[19] Schmetterer L, Findl O, Fasching P, Ferber W, Strenn K, Breiteneder H, Adam H, Eichler HG, Wolzt M. Nitric oxide and ocular blood flow in patients with IDDM. Diabetes. 1997, vol. 46, p. 653-8.
[20] Bridges CC, Ola MS, Prasad PD, El-Sherbeny A, Ganapathy V, Smith SB. Regulation of taurine transporter expression by NO in cultured human retinal pigment epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2001, vol. 281, p. C1825-36
[21] Chesney RW, Han X, Patters AB. Taurine and the renal system. J Biomed Sci. 2010, vol. 17 (Suppl 1): S4.
[22] Trachtman H, Futterweit S, Maesaka J, Ma C, Valderrama E, Fuchs A, Tarectecan AA, Rao PS, Sturman JA, Boles TH. Taurine ameliorates chronic streptozotocin-induced diabetic neuropathy in rats. Am J Physiol. 1995, vol. 269, p. F429-38.
[23] Kulakowski EC, Maturo J. Hypoglycemic properties of taurine: not mediated by enhanced insulin release. Biochem Pharmacol. 1984, vol. 33, p. 2835-8.
[24] Pedersen N.C. Feline infectious peritonitis. Something old, something new. Feline Pract. 1976, vol. 6, p. 42-51.
[25] Foley J. E., Poland A., Carlson J., Pedersen N. C. Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. J Am Vet Med Assoc. 1997, vol. 210, p. 1313-1318.
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиция для противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек (FIP), где композиция содержит вещество формулы (I) в эффективном количестве
формула (I)
2. Композиция по п. 1, содержащая
(2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил) -3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-карбонитрил.
3. Композиция по п. 1 или 2, содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Композиция по пп. 1-3 в виде раствора для инъекций.
5. Композиция по п. 4 для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения.
6. Композиция по пп. 1-3 для перорального введения.
7. Композиция по п. 6 в виде таблетки.
8. Способ противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек, включающий введение фармацевтической композиции по пп. 1-7.
9. Применение композиции по пп. 1-7 в способе противовирусной терапии инфекционного перитонита кошек.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2780097C1 true RU2780097C1 (ru) | 2022-09-19 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2791737C1 (ru) * | 2023-02-01 | 2023-03-13 | ООО "Ветстем" | Лиофилизированная композиция ингибитора РНК полимеразы для лечения инфекционного перитонита кошек, вызываемого кошачьим коронавирусом |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2482871C2 (ru) * | 2010-06-07 | 2013-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Центр Инновационных Технологий "БиоФарм" (ООО "ЦИТ "БиоФарм") | Композиция для лечения вирусных заболеваний животных |
WO2018169946A1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
CN110215456A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-09-10 | 华中农业大学 | 一种由gc376与gs-441524组成的猫冠状病毒抑制剂组合物 |
CN111135184A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-05-12 | 华中农业大学 | GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用 |
CN111961057A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-11-20 | 李小冬 | 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用 |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2482871C2 (ru) * | 2010-06-07 | 2013-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Центр Инновационных Технологий "БиоФарм" (ООО "ЦИТ "БиоФарм") | Композиция для лечения вирусных заболеваний животных |
WO2018169946A1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
CN110215456A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-09-10 | 华中农业大学 | 一种由gc376与gs-441524组成的猫冠状病毒抑制剂组合物 |
CN111135184A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-05-12 | 华中农业大学 | GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用 |
CN111961057A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-11-20 | 李小冬 | 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Daniela Krentz et al., "Curing Cats with Feline Infectious Peritonitis with an Oral Multi-Component Drug Containing GS-441524", 2021, Viruses, Vol. 13, P. 1-29. * |
Murphy B.G. et al., "The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies", Veterinary Microbiology, 2018, Vol. 219, P. 226-233. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2791737C1 (ru) * | 2023-02-01 | 2023-03-13 | ООО "Ветстем" | Лиофилизированная композиция ингибитора РНК полимеразы для лечения инфекционного перитонита кошек, вызываемого кошачьим коронавирусом |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6250588B2 (ja) | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 | |
JP2020504108A (ja) | アミノ酸組成物および肝疾患の治療方法 | |
EP3200582B1 (en) | Compositions, kits, and methods to induce acquired cytoresistance using stress protein inducers | |
EA022166B1 (ru) | Синтетические тритерпеноиды и их применение в лечении заболеваний | |
EA029765B1 (ru) | Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения | |
RU2780097C1 (ru) | Композиция для лечения инфекционного перитонита кошек | |
KR102669871B1 (ko) | 빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용 | |
US20240024279A1 (en) | Methods for reducing the weight loss or increasing the weight of a feline in need thereof | |
JPS6353970B2 (ru) | ||
US20230190866A1 (en) | Peptide for the treatment of cytokine storm syndrome | |
JP5710157B2 (ja) | 血糖降下物質 | |
Chou et al. | Regional expression of inducible nitric oxide synthase in the kidney stimulated by lipopolysaccharide in the rat | |
WO2019006690A1 (zh) | 多肽的药学可接受的盐及其应用 | |
JP2017071643A (ja) | それを必要とする哺乳類の正常血糖を維持するための方法 | |
WO2007094193A1 (ja) | 血管新生阻害剤及び血管新生を伴う疾病に対する予防又は治療剤並びに食品 | |
Bauquier | Investigating novel treatments and biomarkers for the systemic inflammatory response syndrome in horses | |
US20210145783A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Sickle Cell Disease | |
US20240216320A1 (en) | Compositions and methods for treating sickle cell disease | |
KR102497760B1 (ko) | 발데콕시브를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN109890369A (zh) | 用于逆转和预防由糖尿病和其他退行性慢性复杂疾病产生的由慢性损伤加速的细胞衰老的代谢生物能和营养后生的调节剂与在常规和纳米技术组合中的营养化合物的组合 | |
RU2558792C2 (ru) | Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии | |
RU2783498C2 (ru) | Пути применения триацетил-3-гидроксифениладенозина в лечении воспалительных процессов в сосудах или улучшении функций эндотелия сосудов | |
US20220110894A1 (en) | Methods of Treating IgA Nephropathy with Thiol-Containing Molecules | |
AU2017270864B2 (en) | Applications of triacetyl-3-hydroxyl phenyl adenosine in treating vascular inflammations or improving vascular endothelium functions | |
Soares et al. | Vertical sleeve gastrectomy improves glucose-insulin homeostasis by enhancing β-cell function and survival via FGF15/19 |