JP2020504108A - アミノ酸組成物および肝疾患の治療方法 - Google Patents

アミノ酸組成物および肝疾患の治療方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、アミノ酸実体を含む医薬組成物およびその使用を提供する。肝機能を改善し、肝疾患を治療するための方法であって、有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も開示される。

Description

関連出願
本出願は、２０１６年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／４３６，０７３号、２０１７年１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／４４３，２０５号、２０１７年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４９１，７７３号、２０１７年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／５４５，３２２号、および２０１７年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／５７６，２６７号の優先権を主張するものであり、これらの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコール以外の原因に起因する肝臓中の脂肪性沈着物によって特徴付けられる疾患である。ＮＡＦＬＤは、先進国において最も多く見られる肝疾患であり、アメリカ人の２５％近くが罹患している。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの最も重度の形態であり、肝臓炎症、線維症、肝硬変、慢性肝不全、および肝細胞癌（ＨＣＣ）につながり得る。
現在、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤを治療するための承認された治療法はない。したがって、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨにおける新たな治療に対する満たされていないニーズがある。
本明細書に開示されるのは、少なくとも部分的に、少なくとも４つの異なるアミノ酸実体を含む組成物である。
ある実施形態において、組成物は、
ａ）肝線維症を軽減または予防すること；
ｂ）肝障害を軽減または予防すること；
ｃ）肝細胞炎症を軽減または予防すること；
ｄ）耐糖能を改善する、例えば、向上させること；
ｅ）脂肪症を軽減または予防すること；
ｆ）肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること；または
ｇ）消化管機能を改善すること
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つまたは全てが可能である。
ある実施形態において、組成物は、ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、グルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；および酸化防止剤または活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャー（例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ）を含む。ある実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されない。
ある実施形態において：
（ｉ）（ａ）のアミノ酸実体（例えば、アミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、または３つ）が、表２から選択され；および／または
（ｉｉ）（Ａ）Ｒ−アミノ酸実体およびＱ−アミノ酸実体の一方または両方が、Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または（Ｂ）組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約０．５〜３：０．５〜４：１〜４：０．１〜２．５であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：１．５：２：０．１５または約１：１．５：２：０．３である。特定の実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１＋／−１５％：１．５＋／−１５％：２＋／−１５％：０．１５＋／−１５％または約１＋／−１５％：１．５＋／−１５％：２＋／−１５％：０．３＋／−１５％である。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．７５：２：０．１５または約１：０．７５：２：０．３である。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１＋／−１５％：０．７５＋／−１５％：２＋／−１５％：０．１５＋／−１５％または約１＋／−１５％：０．７５＋／−１５％：２＋／−１５％：０．３＋／−１５％である。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５または約１：０．５：０．５：１．５：２：０．３である。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、Ｌ−グリシンおよびＬ−セリンの一方または両方をさらに含む。ある実施形態において、組成物は、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＬ−グリシンを含む。特定の実施形態において、組成物は、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＬ−セリンを含む。特定の実施形態において、組成物は、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｌ−グリシン、およびＬ−セリンを含む。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５または約１：０．５：０．５：１．５：２：０．３である。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１＋／−１５％：０．５＋／−１５％：０．５＋／−１５％：１．５＋／−１５％：２＋／−１５％：０．１５＋／−１５％または約１＋／−１５％：０．５＋／−１５％：０．５＋／−１５％：１．５＋／−１５％：２＋／−１５％：０．３＋／−１５％である。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＶ−アミノ酸実体、約０．５ｇ〜約２０ｇのＲ−アミノ酸実体、約１ｇ〜約２０ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．１ｇ〜約５ｇのＮＡＣまたはその塩を含み、例えば、組成物は、約１ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＶ−アミノ酸実体、約１．５ｇのＲ−アミノ酸実体、約２ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．１５ｇまたは約０．３ｇのＮＡＣまたはその塩を含む。特定の実施形態において、組成物は、約０．１５ｇのＮＡＣを含む。特定の実施形態において、組成物は、約０．３ｇのＮＡＣを含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩を含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、および約６ｇのＬ−セリンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、および約６．６７ｇのＬ−セリンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、約９ｇのＬ−セリンまたはその塩、および約９ｇのＬ−グリシンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、約３．３３ｇのＬ−セリンまたはその塩、および約３．３３ｇのＬ−グリシンまたはその塩を含む。
一態様において、本発明は、遊離アミノ酸を含む組成物を特徴とし、ここで、アミノ酸は、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ならびにロイシン、イソロイシン、およびバリンのうちの１つ、２つ、または全てから選択される分枝鎖アミノ酸を含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、分枝鎖アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、およびバリンである。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステインの重量比が、１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５である。特定の実施形態において、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステインの重量比が、１＋／−１５％：０．５＋／−１５％：０．５＋／−１５％：１．５＋／−１５％：２＋／−１５％：０．１５＋／−１５％である。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、アミノ酸の総重量（ｗｔ）が、約２ｇ〜約６０ｇである。ある実施形態において、アミノ酸の総重量が、約６ｇ、約１２ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、または約４８ｇである。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇのロイシン、約０．２５ｇ〜約５ｇのイソロイシン、約０．２５ｇ〜約５ｇのバリン、約１ｇ〜約２０ｇのアルギニン、約１ｇ〜約２０ｇのグルタミン、および約０．１ｇ〜約５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、約１ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇのアルギニン、約２ｇのグルタミン、および約０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３．０ｇのアルギニン、約４ｇのグルタミン、および約０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約２ｇのバリン、約６．０ｇのアルギニン、約８ｇのグルタミン、および約０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、アミノ酸は、約１０重量％〜約３０重量％のロイシン、約５重量％〜約１５重量％のイソロイシン、約５重量％〜約１５重量％のバリン、約１５重量％〜約４０重量％のアルギニン、約２０重量％〜約５０重量％のグルタミン、および約１重量％〜約８重量％のｎ−アセチルシステインを含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、アミノ酸は、約１６重量％〜約１８重量％のロイシン、約７重量％〜約９重量％のイソロイシン、約７重量％〜約９重量％のバリン、約２８重量％〜約３２重量％のアルギニン、約３１重量％〜約３４重量％のグルタミン、および約１重量％〜約５重量％のｎ−アセチルシステインを含む。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、アミノ酸は、約１６．８重量％のロイシン、約８．４重量％のイソロイシン、約８．４重量％のバリン、約３０．４重量％のアルギニン、約３３．６重量％のグルタミン、および約２．５重量％のｎ−アセチルシステインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において（ここで、以下の（１）〜（２６）に記載される比率は、重量比である）：
１）Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
２）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、少なくとも４：１、または少なくとも５：１、および６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約４：１であり；
３）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも３．５：３、少なくとも４：３、または少なくとも２：１、および５：２以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約４：３であり；
４）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも０．５：１、または少なくとも０．７５：１、および１．５対１以下または２：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：１であり；
５）Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、または少なくとも４：１、および５対１以下または６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
６）任意選択的に、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
７）（１）〜（６）のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
８）Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
９）Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５：３超、または約２：３、および２．５：３以下または１：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
１０）Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、少なくとも１：３、または約１：２、および１：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；
１１）Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約２：１（例えば、２：０．９）であり；
１２）任意選択的に、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１．５：４超、約１：３、または約３：１０、および１．５：３または２：３以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であるか、またはＩ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：１０であり；または
１３）（８）〜（１２）のうちの２つ、３つ、４つ、または５つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
１４）Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：４超、１．５：４超、または約１：３、および１：２以下または１：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
１５）Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：５超、または１．５：５超、約１：４、および１．５：４以下または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；
１６）Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：２、少なくとも１．５：２、または約１：１、および１．５：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約１：１（例えば、１：０．９）であり；
１７）任意選択的に、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、約１：６、または約３：２０、および１．５：６または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６であるか、またはＶ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：２０であり；または
１８）（１４）〜（１７）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
１９）Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：２超、１．２５：２超、または約３：４、および３．５：４以下または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約３：４であり；
２０）Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも４：１、少なくとも４：１．５、または約３：１、および３：１．５以下または３：２以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約３：１（例えば、３：０．９）であり；
２１）任意選択的に、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１：３超、約１：２、または約９：２０、および１．５：２または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：２であるか、またはＲ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約９：２０であり；または
２２）（１９）〜（２１）のうちの２つまたは３つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
２３）Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも５：１、少なくとも５：１．５、または約４：１、および４：１．５以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
２４）任意選択的に、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．２５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
２５）（２３）および（２４）の組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
２６）ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、または約１：６、および１：５以下または１．５：５以下であり、例えば、ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６（例えば、０．９：６または２．７：２０）である。
一実施形態において、組成物は、上に定義される（１）〜（７）の特性を満たす。
特定の実施形態において、組成物は、上に定義される特性（１）〜（２６）のいずれかの少なくとも２、３、４、５、６、または７つの特性を満たす。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１８である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：２０である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１８＋／−１５％である。
特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：９：９である。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１０：１０である。
特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：９＋／−１５％：９＋／−１５％である。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１０＋／−１５％：１０＋／−１５％である。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかにおいて、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む。
ある実施形態において、賦形剤は、クエン酸、レシチン、甘味料、分散促進剤、香味料、苦味マスキング剤、および天然または人工着色料からなる群から選択される。
ある実施形態において、組成物は、固体、粉末、溶液、またはゲルの形態である。
ある実施形態において、アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインからなる。
本発明の別の態様は、上記の態様または実施形態のいずれか１つの組成物を含む食品組成物を特徴とし、例えば、食品組成物は、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される。
ある実施形態において、食品組成物は、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される。
ある実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患しているか、および／または比較的高いＢＭＩを有する。
ある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、小児ＮＡＦＬＤに罹患している。
ある実施形態において、患者は、脂肪症に罹患している。
ある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、線維症に罹患している。
ある実施形態において、対象は、肝硬変に罹患している。
ある実施形態において、対象は、ＡＦＬＤに罹患している。
ある実施形態において、対象は、ＡＳＨに罹患している。
ある実施形態において、対象は、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する。
ある実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患している。
ある実施形態において、組成物は、対象の体重減少を促進する。
使用のための方法または食品組成物のある実施形態において、組成物は、約１５ｇ／日〜約９０ｇ／日の用量で投与される。
使用のための方法または食品組成物のある実施形態において、組成物は、約１８ｇ／日、約２４ｇ／日、約３６／日、約５４ｇ／日、または約７２ｇ／日の用量で投与される。
使用のための方法または食品組成物のある実施形態において、組成物は、１日に１、２〜３回投与される。
使用のための方法または食品組成物のある実施形態において、組成物は、１日に３回、約６ｇ、約８ｇ、約１２ｇ、約１６ｇ、約１８ｇ、または約２４ｇの用量で投与される。
一実施形態は、本明細書に記載される組成物を含む、栄養補給食品、処方食（ｄｉｅｔａｒｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、機能性食品、医療食、食品、または飲料を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載される疾患または障害のいずれかの管理に使用するための、本明細書に記載される組成物を含む、栄養補給食品、処方食、機能性食品、医療食、食品、または飲料を提供する。本明細書に開示される組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ；例えばＮＡＦＬまたは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））またはアルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ；例えば、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ））などの脂肪肝疾患に罹患した対象における肝機能を改善するのに使用され得る。したがって、アミノ酸実体組成物を用いて、様々な肝障害、肝疾患、またはそれらの症状を治療する（例えば、阻害、軽減、改善、または予防する）ための、投与計画を含む方法が、本明細書に開示される。組成物はまた、食品組成物、例えば、医療食、機能性食品、または栄養補助食品として使用され得る。
本発明の別の態様は、脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、および酸化的ストレスからなる群から選択される１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、本明細書に開示される態様または実施形態のいずれか１つの組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法を特徴とする。
ある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、小児ＮＡＦＬＤに罹患している。
ある実施形態において、患者は、脂肪症に罹患している。
ある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ））に罹患している。
ある実施形態において、対象は、線維症に罹患している。
ある実施形態において、対象は、肝硬変に罹患している。
ある実施形態において、対象は、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大のうちの１つ、２つ、またはそれ以上（例えば、全て）を有する。
ある実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患している。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される態様または実施形態のいずれか１つの組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための方法を特徴とする。
ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬに罹患している。
ある実施形態において、対象は、小児ＮＡＦＬＤに罹患している。
ある実施形態において、患者は、脂肪症に罹患している。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される態様または実施形態のいずれか１つの組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための方法を特徴とする。
ある実施形態において、対象は、線維症に罹患している。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される態様または実施形態のいずれか１つの組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、ＡＦＬＤを治療するための方法を特徴とする。
ある実施形態において、対象は、ＡＳＨに罹患している。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される態様または実施形態のいずれか１つの組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、肝硬変を治療するための方法を特徴とする。
ある実施形態において、対象は、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する。
ある実施形態において、組成物を投与することは、対象における１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす。ある実施形態において、１つまたは複数の代謝症状の改善は、以下：遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色化、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少、グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルの増加、肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能の改善から選択される。
ある実施形態において、遊離脂肪酸および脂質代謝の増加は、肝臓において起こる。
ある実施形態において、組成物の投与が、２４時間にわたる治療期間の後、１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす。
ある実施形態において、本方法は、以下：
ａ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；
ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；
ｃ）アディポネクチン；
ｄ）ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；
ｅ）カスパーゼ切断ケラチン１８断片（Ｍ３０およびＭ６５）；
ｆ）ＩＬ−１β；
ｇ）Ｃ−反応性タンパク；
ｈ）ＰＩＩＩＮＰ；
ｉ）組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）；例えば、ＴＩＭＰ１またはＴＩＭＰ２；
ｊ）ＭＣＰ−１；
ｋ）ＦＧＦ−２１；
ｌ）Ｃｏｌ１ａ１；
ｍ）Ａｃｔａ２；
ｎ）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−３、またはＭＭＰ−１０；
ｏ）ＡＣＯＸ１；
ｐ）ＩＬ−１０；または
ｑ）ＮＦ−ｋＢ
のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上（例えば、全て）のレベルを決定することをさらに含む。
ある実施形態において、組成物の投与が、２４時間にわたる治療期間の後、ａ）〜ｑ）の１つまたは複数の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物は、食事の前に投与される。
ある実施形態において、組成物は、食事と同時に投与される。
ある実施形態において、組成物は、食事の後に投与される。
ある実施形態において、組成物は、第２の薬剤とともに投与される。
ある実施形態において、第２の薬剤は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＰＰＡＲ αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤からなる群から選択される。本発明の別の態様は、肝臓の健康を維持または改善する方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態は、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ）に罹患した対象に栄養支持または補給を提供する方法であって、有効量の本明書に記載される組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらに別の実施形態は、対象にＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ）の管理を補助する栄養補給を提供する方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる特徴および実施形態は、以下の１つまたは複数を含む。
本発明の別の態様は、
ａ）Ｌ−ロイシンもしくはその塩、またはβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）もしくはその塩、またはＬ−ロイシンもしくはその塩およびＨＭＢもしくはその塩の組合せから選択されるＬ−アミノ酸実体；
ｂ）Ｌ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩、またはＬ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩のうちの２つまたは３つの組合せから選択されるＲ−アミノ酸実体；
ｃ）Ｌ−グルタミンまたはその塩；および
ｄ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩
を含む組成物を特徴とする。
一実施形態において、Ｌ−ロイシンは、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−アルギニンは、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−グルタミンは、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、ＮＡＣは、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、バリン（Ｖ）、またはシステイン（Ｃ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが存在しないか、または存在する場合、１０％未満の、重量基準（重量％）での組成物におけるパーセンテージとして存在する。ある実施形態において、（ａ）〜（ｄ）の総重量％が、組成物中のいずれかの他のアミノ酸実体の総重量％を超える。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが、例えば、組成物の少なくとも１０重量％の量で、ジペプチドまたはトリペプチドの一部として提供される。特定の実施形態において、ジペプチドは、（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のいずれかのホモジペプチドまたはヘテロジペプチドであり、例えば、（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが、ホモジペプチドまたはヘテロジペプチドである。特定の実施形態において、トリペプチドは、（ａ）〜（ｄ）のいずれかのホモトリペプチドまたはヘテロトリペプチドであり、例えば、（ａ）〜（ｄ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが、ホモトリペプチドまたはヘテロトリペプチドである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、（ａ）は、Ｌ−アミノ酸実体ジペプチドまたはその塩（例えば、Ｌ−ロイシンジペプチドまたはその塩）である。ある実施形態において、（ａ）は、ホモジペプチドである。ある実施形態において、（ａ）は、ヘテロジペプチド、例えば、Ａｌａ−Ｌｅｕである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、（ｂ）は、Ｌ−アルギニンジペプチドまたはその塩である。ある実施形態において、（ｂ）は、ホモジペプチドである。ある実施形態において、（ｂ）は、ヘテロジペプチド、例えば、Ａｌａ−Ａｒｇである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、（ｃ）は、Ｌ−グルタミンジペプチドまたはその塩である。ある実施形態において、（ｃ）は、ホモジペプチド、例えば、Ｇｌｎ−Ｇｌｎである。ある実施形態において、（ｃ）は、ヘテロジペプチド、例えば、Ａｌａ−Ｇｌｎである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｆ）組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％より多く；
ｇ）組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より多く；
ｈ）組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より多く；または
ｉ）（ｆ）〜（ｈ）のうちの２つまたは３つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも５％多く、例えば、Ｌ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１０％、１５％、２０％、または２５％多い。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも２０％多く、例えば、組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％多い。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１０％多く、例えば、組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１５％、２０％、２５％、または３０％多い。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｊ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも２：５、および３：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
ｋ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも１：３、および３：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；
ｌ）Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも１：２、および６：７以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約３：４であり；または
ｍ）（ｊ）〜（ｌ）のうちの２つまたは３つの組合せである。
一実施形態において、組成物は、上に定義される（ｊ）〜（ｌ）の特性を満たす。
特定の実施形態において、組成物は、上に定義される特性（ｊ）〜（ｍ）のいずれかの少なくとも２、３、または４つの特性を満たす。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物は、イソロイシン（Ｉ）−アミノ酸実体およびバリン（Ｖ）−アミノ酸実体の一方または両方をさらに含み、例えば、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体の両方が存在する。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｎ）組成物中のＬ−アミノ酸実体の重量％が、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％以上であり；
ｏ）組成物中のＬ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、Ｌ−グルタミンまたはその塩の重量％以上であり；
ｐ）組成物中のＬ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％未満であり；
ｑ）組成物中のＲ−アミノ酸実体およびＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％より多く；または
ｒ）（ｎ）〜（ｑ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｓ）Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量％が、組成物の少なくとも５０％、または組成物の少なくとも７０％であるが、組成物の９０％以下であり；
ｔ）ＮＡＣまたはその塩の重量％が、組成物の少なくとも１％、または少なくとも２％であるが、１０％以下であり；
ｕ）Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、組成物の少なくとも１５％、または少なくとも２０％であるが、５０％以下であり；
ｖ）Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量％が、組成物の少なくとも４０％、または少なくとも５０％であるが、８０％以下であり；または
ｗ）（ｓ）〜（ｖ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｘ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
ｙ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ対Ｖの比率が、約２：１であり；
ｚ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５対３超、および３：３未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
ａａ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：４超、１．５対４超および４：４未満、または３：４未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；または
ｂｂ）（ｘ）〜（ａａ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである。
一実施形態において、組成物は、上に定義される（ｘ）〜（ａａ）の特性を満たす。
特定の実施形態において、組成物は、上に定義される特性（ｘ）〜（ｂｂ）のいずれかの少なくとも２、３、４、または５つの特性を満たす。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｃｃ）Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも０．５：１、または少なくとも０．７５：１、および１．５対１以下または２：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約１：１であり；
ｄｄ）Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも０．５：３、または少なくとも０．７５：３、および２：３以下、または１．５：３以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
ｅｅ）Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも０．５：４、または少なくとも０．７５：４、および３：４以下、または２：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；または
ｆｆ）または（ｃｃ）〜（ｅｅ）のうちの２つまたは３つの組合せである。
一実施形態において、組成物は、上に定義される（ｃｃ）〜（ｅｅ）の特性を満たす。
特定の実施形態において、組成物は、上に定義される特性（ｃｃ）〜（ｆｆ）のいずれかの少なくとも２、３、または４つの特性を満たす。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｇｇ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
ｈｈ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超または１．５対３超、および３：３未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
ｉｉ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：４超または１．５対４超、および４：４未満または３：４未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；または
ｊｊ）（ｇｇ）〜（ｉｉ）のうちの２つまたは３つの組合せである。
一実施形態において、組成物は、上に定義される（ｇｇ）〜（ｉｉ）の特性を満たす。
特定の実施形態において、組成物は、上に定義される特性（ｇｇ）〜（ｊｊ）のいずれかの少なくとも２、３、または４つの特性を満たす。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｋｋ）Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも０．５：４、または少なくとも０．７５：４、および３：４以下、または２：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；
ｌｌ）Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも０．５：３、または少なくとも０．７５：３、および２：３以下、または１．５：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
ｍｍ）Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、少なくとも１：４、または少なくとも２：３、または５：７以下、または６：７以下であり、例えば、この比率が、約６：１１であり；または
ｎｎ）（ｋｋ）〜（ｍｍ）のうちの２つまたは３つの組合せである。
一実施形態において、組成物は、上に定義される（ｋｋ）〜（ｍｍ）の特性を満たす。
特定の実施形態において、組成物は、上に定義される特性（ｋｋ）〜（ｎｎ）のいずれかの少なくとも２、３、または４つの特性を満たす。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物は、Ｓ−アミノ酸実体をさらに含む。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
１）Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
２）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、少なくとも４：１、または少なくとも５：１、および６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約４：１であり；
３）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも３．５：３、少なくとも４：３、または少なくとも２：１、および５：２以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約４：３であり；
４）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも０．５：１、または少なくとも０．７５：１、および１．５対１以下または２：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：１であり；
５）Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、または少なくとも４：１、および５対１以下または６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
６）任意選択的に、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
７）（１）〜（６）のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
８）Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
９）Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５：３超、または約２：３、および２．５：３以下または１：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
１０）Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、少なくとも１：３、または約１：２、および１：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；
１１）Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約２：１（例えば、２：０．９）であり；
１２）任意選択的に、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１．５：４超、約１：３、または約３：１０、および１．５：３または２：３以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であるか、またはＩ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：１０であり；または
１３）（８）〜（１２）のうちの２つ、３つ、４つ、または５つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
１４）Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：４超、１．５：４超、または約１：３、および１：２以下または１：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
１５）Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：５超、または１．５：５超、約１：４、および１．５：４以下または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；
１６）Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：２、少なくとも１．５：２、または約１：１、および１．５：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約１：１（例えば、１：０．９）であり；
１７）任意選択的に、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、約１：６、または約３：２０、および１．５：６または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６であるか、またはＶ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：２０であり；または
１８）（１４）〜（１７）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
１９）Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：２超、１．２５：２超、または約３：４、および３．５：４以下または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約３：４であり；
２０）Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも４：１、少なくとも４：１．５、または約３：１、および３：１．５以下または３：２以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約３：１（例えば、３：０．９）であり；
２１）任意選択的に、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１：３超、約１：２、または約９：２０、および１．５：２または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：２であるか、またはＲ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約９：２０であり；または
２２）（１９）〜（２１）のうちの２つまたは３つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
２３）Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも５：１、少なくとも５：１．５、または約４：１、および４：１．５以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
２４）任意選択的に、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．２５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
２５）（２３）および（２４）の組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
２６）ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、または約１：６、および１：５以下または１．５：５以下であり、例えば、ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６（例えば、０．９：６または２．７：２０）である。
一実施形態において、組成物は、上に定義される（１）〜（７）の特性を満たす。
特定の実施形態において、組成物は、上に定義される特性（１）〜（２６）のいずれかの少なくとも２、３、４、５、６、または７つの特性を満たす。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１８である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：２０である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％である。
一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１８＋／−１５％である。
特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：９：９である。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１０：１０である。
特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：９＋／−１５％：９＋／−１５％である。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１０＋／−１５％：１０＋／−１５％である。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において：
ｏｏ）組成物中のＬ−アミノ酸実体の重量％が、ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；
ｐｐ）組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；
ｑｑ）組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；または
ｒｒ）（ｏｏ）〜（ｑｑ）のうちの２つまたは３つの組合せである。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、（ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つが、遊離アミノ酸であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）の２つ、３つ、または４つが、遊離アミノ酸であり、例えば、組成物の総重量の少なくとも５０重量％が、遊離形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、（ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つが、塩形態であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）の１つ、２つ、３つ、または４つが、塩形態であり、例えば、組成物の総重量の少なくとも１０重量％が、塩形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物は、
ａ）肝線維症を軽減または予防すること；
ｂ）肝障害を軽減または予防すること；
ｃ）肝細胞炎症を軽減または予防すること；
ｄ）耐糖能を改善する、例えば、向上させること；
ｅ）脂肪症を軽減または予防すること；
ｆ）肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること；または
ｇ）消化管機能を改善すること
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てが可能である。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物は、Ｌ−グリシンおよびＬ−セリンの一方または両方をさらに含む。特定の実施形態において、組成物は、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＬ−グリシンを含む。特定の実施形態において、組成物は、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＬ−セリンを含む。特定の実施形態において、組成物は、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｌ−グリシン、およびＬ−セリンを含む。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５または約１：０．５：０．５：１．５：２：０．３である。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約０．５〜３：０．５〜４：１〜４：０．１〜２．５であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：１．５：２：０．１５、約１：１．５：２：０．２２５、約１：１．５：２：０．３、または約１：１．５：２：０．５である。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．７５：２：０．１５、約１：０．７５：２：０．２２５、約１：０．７５：２：０．３、または約１：０．７５：２：０．５である。
ある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．２２５、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．３、または約１：０．５：０．５：１．５：２：０．５である。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＶ−アミノ酸実体、約０．５ｇ〜約２０ｇのＲ−アミノ酸実体、約１ｇ〜約２０ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．１ｇ〜約５ｇのＮＡＣまたはその塩を含み、例えば、組成物は、約１ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＶ−アミノ酸実体、約１．５ｇのＲ−アミノ酸実体、約２ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．１５ｇ、約０．２２５ｇ、約０．３ｇ、もしくは約０．５ｇのＮＡＣまたはその塩を含む。特定の実施形態において、組成物は、約０．１５ｇのＮＡＣを含む。特定の実施形態において、組成物は、約０．３ｇのＮＡＣを含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、および約６ｇのＬ−セリンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、および約６．６７ｇのＬ−セリンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、約３ｇのＬ−セリンまたはその塩、および約３ｇのＬ−グリシンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩、約３．３３ｇのＬ−セリンまたはその塩、および約３．３３ｇのＬ−グリシンまたはその塩を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物は、
ａ）Ｌ−ロイシンまたはその塩；
ｂ）Ｌ−イソロイシンまたはその塩；
ｃ）Ｌ−バリンまたはその塩；
ｄ）Ｌ−アルギニンまたはその塩；
ｅ）Ｌ−グルタミンまたはその塩；および
ｆ）ＮＡＣまたはその塩
を含む。
一実施形態において、Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−イソロイシンが、Ｌ−イソロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−イソロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−バリンが、Ｌ−バリン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−バリン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、組成物は、４〜２０の異なるアミノ酸実体の組合せ、例えば、５〜１５の異なるアミノ酸実体の組合せを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、少なくとも２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のアミノ酸実体が、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドに含まれない。
本発明の別の態様は、肝機能を改善するための方法であって、
ａ）Ｌ−ロイシンもしくはその塩、またはβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）もしくはその塩、またはＬ−ロイシンもしくはその塩およびＨＭＢもしくはその塩の組合せから選択されるＬ−アミノ酸実体；
ｂ）Ｌ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩、またはＬ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩のうちの２つまたは３つの組合せから選択されるＲ−アミノ酸実体；
ｃ）Ｌ−グルタミンまたはその塩；および
ｄ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を特徴とする。
一実施形態において、Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
本発明の別の態様は、脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、肝障害、脂肪症、耐糖能、および酸化的ストレスからなる群から選択される１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
ａ）Ｌ−ロイシンもしくはその塩、またはβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）もしくはその塩、またはＬ−ロイシンもしくはその塩およびＨＭＢもしくはその塩の組合せから選択されるＬ−アミノ酸実体；
ｂ）Ｌ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩、またはＬ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩のうちの２つまたは３つの組合せから選択されるＲ−アミノ酸実体；
ｃ）Ｌ−グルタミンまたはその塩；および
ｄ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を特徴とする。
一実施形態において、Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
本発明の別の態様は、脂肪肝疾患を治療するための方法であって、
ａ）Ｌ−ロイシンもしくはその塩、またはβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）もしくはその塩、またはＬ−ロイシンもしくはその塩およびＨＭＢもしくはその塩の組合せから選択されるＬ−アミノ酸実体；
ｂ）Ｌ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩、またはＬ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩のうちの２つまたは３つの組合せから選択されるＲ−アミノ酸実体；
ｃ）Ｌ−グルタミンまたはその塩；および
ｄ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を特徴とする。
一実施形態において、Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
一実施形態において、ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
例えば、本明細書に記載される方法のいずれかの、本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、およびアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）からなる群から選択される疾患または障害に罹患している。特定の実施形態において、対象は、小児ＮＡＦＬＤに罹患している。
例えば、本明細書に記載される方法のいずれかの、本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、対象は、高いＢＭＩ、肥満、腸管壁浸漏、腸内毒素症、または腸内細菌叢のかく乱を有する。
例えば、本明細書に記載される方法のいずれかの、本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、対象は、肝硬変、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、死亡リスクの増大、メタボリック・シンドローム、または２型糖尿病を有する。
例えば、本明細書に記載される方法のいずれかの、本明細書に開示される組成物または方法のいずれかのある実施形態において、対象は、健常な対象と比べて増加したレベルの炎症性サイトカインを有し、例えば、対象は、例えば、１つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルのＴＮＦαを有する。
例えば、本明細書に記載される方法のいずれかの、ある実施形態において、対象は、筋萎縮を示すか、または例えば、１つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて筋組織対脂肪組織の低下した比率を有し、例えば、対象は、線維症または肝硬変の一方または両方を伴わずに筋萎縮を示す。
例えば、本明細書に記載される方法のいずれかの、ある実施形態において、対象は、脂肪組織から肝組織への逆脂質輸送を示す。
例えば、本明細書に記載される方法のいずれかの、ある実施形態において、対象は、組成物、例えば、本明細書に記載される任意の組成物で治療される。本明細書に記載される態様のいずれかのある実施形態において：
（ｉ）（ａ）のアミノ酸実体（例えば、アミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、または３つ）が、表２から選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒ−アミノ酸実体およびＱ−アミノ酸実体の一方または両方が、Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在する。
ＳＴＡＭマウスモデル（図１Ａ）およびＦＡＴＺＯマウスモデル（図１Ｂ）において、ＮＡＦＬＤ活動性スコア、肝細胞風船様腫大、および線維症に対するアミノ酸組成物（アミノ酸組成物Ａ−１）による処理の効果を示すグラフである。 ＳＴＡＭマウスモデル（図１Ａ）およびＦＡＴＺＯマウスモデル（図１Ｂ）において、ＮＡＦＬＤ活動性スコア、肝細胞風船様腫大、および線維症に対するアミノ酸組成物（アミノ酸組成物Ａ−１）による処理の効果を示すグラフである。 本明細書に記載されるアミノ酸実体を含む組成物の投与前の、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および肝硬変に罹患した患者の代謝症状（上部）、ならびにこの組成物の投与後の、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、および肝硬変に罹患した患者の改善（下部）を示す概略図である。 ＳＴＡＭおよびＦＡＴＺＯマウスへのアミノ酸組成物の投与のための処理計画を示す概略図である。 組織学を用いて決定される際の、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）、脂肪症、炎症、および肝線維症に対する、アミノ酸組成物によるＳＴＡＭおよびＦＡＴＺＯマウスの処理の効果を示す一連のグラフおよび画像である。 アミノ酸組成物で処理されたＳＴＡＭマウスの肝臓不飽和脂肪酸およびアシルカルニチンのレベルを示す画像である。 ＡＣＯＸ１の活性化を示すＳＴＡＭマウスにおけるアミノ酸組成物による処理の後の肝臓遺伝子発現パターンの遺伝子地図の画像である。 抗炎症性ＩＬ−１０の上流のレギュレータ活性化（図７Ａ）；炎症性ＮＦ−ｋＢの阻害（図７Ｂ）、インターフェロン、ＩＬ−１ｂ、およびＩＬ−２（図７Ｃ）；ならびに線維形成性ＴＧＦ−ｂシグナル伝達経路の抑制を示すＳＴＡＭマウスにおけるアミノ酸組成物による処理の後の肝臓遺伝子発現パターンの遺伝子地図の画像である。 アミノ酸組成物による処理の後の、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）および５型（ＣＣＲ５）のリガンドであるＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１タンパク質レベルを示す一連のグラフである。 ビヒクル対照（図９Ａ〜９Ｄ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣアミノ酸組成物（図９Ｅ〜９Ｈ）、または遊離脂肪酸およびＴＮＦα（ＦＦ＋ＴＮＦ；図９Ｉ〜９Ｌ）による処理の後の、初代ヒト肝細胞における脂質蓄積を示す一連の顕微鏡画像である。 示されるアミノ酸組成物の投与後のＦＡＴＺＯマウスからの肝組織像（コラーゲン沈着のためのＨ＆Ｅ染色またはシリウスレッド染色）を示す一連の顕微鏡画像である。 示されるアミノ酸組成物の投与後のＦＡＴＺＯマウスからの肝組織像を示す一連の顕微鏡画像である。 示されるアミノ酸組成物の投与後のＦＡＴＺＯマウスからの固定した肝組織において観察される、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（左上のパネル）、シリウスレッド染色（右上のパネル）、脂肪症レベル（左下のパネル）、炎症レベル（下の真ん中のパネル）、および肝細胞風船様腫大（右下のパネル）を示す一連のグラフである。
本発明は、少なくとも部分的に、少なくとも４つの異なるアミノ酸実体を含む方法および組成物を提供する。ある実施形態において、組成物は、
ａ）肝線維症を軽減または予防すること；
ｂ）肝障害を軽減または予防すること；
ｃ）肝細胞炎症を軽減または予防すること；
ｄ）耐糖能を改善する、例えば、向上させること；
ｅ）脂肪症を軽減または予防すること；
ｆ）肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること；または
ｇ）消化管機能を改善すること
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つまたは全てが可能である。
ある実施形態において、組成物中の少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない。
ある実施形態において、組成物は、ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、グルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；および酸化防止剤または活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャー（例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ）を含む。ある実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない。ある実施形態において、組成物は、腸バリア機能を改善することが可能である。
本明細書に記載される組成物は、肝機能を改善し、または肝疾患（例えば、脂肪肝疾患）を治療する（例えば、食い止める、軽減、改善、または予防する）ことの一方または両方において有益な効果を提供するために、対象に投与され得る。本組成物で治療され得る対象としては、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ；例えば、小児ＮＡＦＬＤ）に罹患した対象、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）もしくはＮＡＦＬに罹患した対象、またはアルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、例えばアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）に罹患した対象が挙げられる。特に、対象は、高いＢＭＩ、肥満、線維症、または肝硬変のうちの１つ、２つ、またはそれ以上（例えば、全て）を有し得る。対象はまた、腸管壁浸漏、腸内毒素症、または腸内細菌叢のかく乱のうちの１つ、２つ、またはそれ以上（例えば、全て）を有し得る。
対象は、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体；および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体、例えば、ＮＡＣを含む組成物の投与後に、肝機能または肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））の改善を示し得る。例えば、アミノ酸実体組成物は、１日当たり合計約１５グラム〜１日当たり合計約９０グラム（例えば、１日当たり合計約４８ｇまたは合計約７２ｇ）の用量で、例えば、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、またはより長い治療期間にわたって、対象に投与され得る。
アミノ酸実体組成物による処理は、例えば、遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色化、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少、増加したレベルのグルタチオン（ＧＳＨ）、肝の炎症の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能の改善のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上（例えば、全て）によって、対象における肝機能の改善をもたらし得る。
ある実施形態において、組成物は、対象（例えば、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ）に罹患した対象）における肝機能を改善する際の薬剤として使用するためのものである。ある実施形態において、アミノ酸実体を含む組成物は、対象の肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））を治療する（例えば、食い止める、軽減、改善、または予防する）際の薬剤として使用するためのものである。
ある実施形態において、組成物は、対象（例えば、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ）に罹患した対象）の肝機能を改善するための薬剤の製造に使用するためのものである。ある実施形態において、アミノ酸実体を含む組成物は、対象の肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））を治療する（例えば、食い止める、軽減、改善、または予防する）ための薬剤の製造に使用するためのものである。
さらに、組成物は、対象（例えば、肝疾患に罹患していないまたは肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））に罹患した対象の食事管理の方法に使用され得る。
一実施形態は、本明細書に記載される組成物を含む、栄養補給食品、処方食、機能性食品、医療食、食品、または飲料を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載される疾患または障害のいずれかの管理に使用するための、本明細書に記載される組成物を含む、栄養補給食品、処方食、機能性食品、医療食、食品、または飲料を提供する。
一実施形態は、肝臓の健康を維持または改善する方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態は、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））に罹患した対象に、栄養支持または補給を提供する方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらに別の実施形態は、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））の管理を補助する栄養補給を提供する方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
定義
特許請求の範囲および本明細書において使用される用語は、特に規定されない限り、以下に記載されるとおりに定義される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されなければならない。
本明細書において使用される際、「アミノ酸実体」という用語は、遊離形態もしくは塩形態の一方もしくは両方のアミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、オリゴペプチド、もしくはポリペプチド）のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体、またはアミノ酸の代謝産物を指す。
本明細書において使用される際、「ＸＸＸアミノ酸実体」という用語は、遊離アミノ酸が、遊離ＸＸＸもしくは塩形態のＸＸＸを含む場合、アミノ酸実体を指し；ペプチドである場合、ＸＸＸ残基を含むペプチドを指し；誘導体である場合、ＸＸＸの誘導体を指し；前駆体である場合、ＸＸＸの前駆体を指し；代謝産物である場合、ＸＸＸ代謝産物を指す。例えば、ＸＸＸがロイシン（Ｌ）である場合、Ｌ−アミノ酸実体は、遊離Ｌもしくは塩形態のＬ、Ｌ残基を含むペプチド、Ｌ誘導体、Ｌ前駆体、またはＬの代謝産物を指し；ＸＸＸがアルギニン（Ｒ）である場合、Ｒ−アミノ酸実体は、遊離Ｒもしくは塩形態のＲ、Ｒ残基を含むペプチド、Ｒ誘導体、Ｒ前駆体、またはＲの代謝産物を指し；ＸＸＸがグルタミン（Ｑ）である場合、Ｑ−アミノ酸実体は、遊離Ｑもしくは塩形態のＱ、Ｑ残基を含むペプチド、Ｑ誘導体、Ｑ前駆体、またはＱの代謝産物を指し；ＸＸＸがＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）である場合、ＮＡＣ−アミノ酸実体は、遊離ＮＡＣもしくは塩形態のＮＡＣ、ＮＡＣ残基を含むペプチド、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ前駆体、またはＮＡＣの代謝産物を指す。
「約」および「およそ」は、一般に、測定の性質または精度を所与として、測定される量に対する誤差の許容される程度を意味するものである。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的に、１０％以内、より典型的に、５％以内である。
「アミノ酸」は、アミノ基（−ＮＨ２）、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、および中心の炭素原子を介して結合された側鎖を有する有機化合物を指し、必須および非必須アミノ酸、ならびに天然および非天然アミノ酸を含む。
以下に示されるタンパク質構成アミノ酸は、それらの正式名称に加えて、三文字および一文字略語によって知られている。所与のアミノ酸では、これらの略語は、本明細書において同義的に使用される。例えば、Ｌｅｕ、Ｌまたはロイシンは全て、アミノ酸ロイシンを指し；Ｉｌｅ、Ｉまたはイソロイシンは全て、アミノ酸イソロイシンを指し；Ｖａｌ、Ｖまたはバリンは全て、アミノ酸バリンを指し；Ａｒｇ、Ｒまたはアルギニンは全て、アミノ酸アルギニンを指し；Ｇｌｎ、Ｑまたはグルタミンは全て、アミノ酸グルタミンを指す。
同様に、非天然アミノ酸誘導体Ｎ−アセチルシステインは、「ＮＡＣ」または「Ｎ−アセチルシステイン」によって同義的に言及され得る。
アミノ酸は、Ｄ−またはＬ−異性体として存在し得る。特に示されない限り、本明細書において言及されるアミノ酸は、アミノ酸のＬ−異性体である。
本明細書において使用される際の「有効量」という用語は、治療される症状および／または病態を有意にかつプラスに調節する（例えば、プラスの臨床反応をもたらす）のに十分な、アミノ酸、または医薬組成物の量を意味する。医薬組成物において使用するための有効成分の有効量は、担当医の知識および専門知識により、治療される具体的な病態、病態の重症度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的な有効成分、用いられる具体的な薬学的に許容できる賦形剤および／または担体、および類似の要因により変化するであろう。
本明細書に記載される「医薬組成物」は、少なくとも１つのアミノ酸および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む。ある実施形態において、医薬組成物は、治療薬、栄養補給食品、医療食、または栄養補助食品として使用される。
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク・ベネフィット比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触した状態で使用するのに好適なアミノ酸、材料、賦形剤、組成物および／または剤形を指す。
組成物、製剤または生成物は、それが有益な臨床効果を提供する場合「治療薬」である。有益な臨床効果は、疾患の進行を低下させ、および／または疾患の１つまたは複数の症状を軽減することによって示され得る。
本明細書において使用される際の「単位用量」または「単位投与量」は、利便性、安全性、または監視のために、個々のパケットまたは容器中に調製された医薬品の量または用量を意味する。「単位用量」または「単位投与量」は、特定の構造（例えばカプセル殻など）中で、および特定の用量に分配されて、有効成分および非有効成分（賦形剤）の特定の混合物を含む、使用のために市販される形態における１つまたは複数の製剤を含む。
本明細書において使用される際、肝疾患の「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態において、例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ）を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるかまたは停止させるかまたは軽減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者によって識別できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、身体的に（例えば、識別できる症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、またはその両方で、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））の症状を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））の開始または発生または進行を予防するかまたは遅らせることを指す。
組成物中のアミノ酸重量パーセントおよびアミノ酸比率の決定
アミノ酸の組成物または混合物中の、１つまたは複数の特定のアミノ酸の重量比は、組成物または混合物中に存在するアミノ酸の総重量と比較した、組成物または混合物中の１つまたは複数の特定のアミノ酸の重量の比率である。この値は、組成物または混合物中の１つまたは複数の特定のアミノ酸の重量を、組成物または混合物中に存在する全てのアミノ酸の重量で除算することによって計算される。
アミノ酸実体を含む組成物
本開示は、アミノ酸実体を含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、遊離形態もしくは塩形態の一方もしくは両方のアミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、オリゴペプチド、もしくはポリペプチド）のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体、またはアミノ酸の代謝産物を含むアミノ酸実体で構成される。例えば、組成物は、ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、グルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；および酸化防止剤または活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャー、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣを含み得る（表２）。特に、少なくとも１つのアミノ酸実体は、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない。
Ｓ−アミノ酸実体であり得るセリンの代替例としては、例えば、グリシン、トレオニン、またはセリンおよびグリシンの組合せ（例えば、１：１の比率のセリンおよびグリシン）が挙げられると考えられる。
ある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体；およびＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体、例えば、ＮＡＣの総重量は、組成物中の他のアミノ酸実体の総重量より多い。特定の実施形態において、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、またはバリン（Ｖ）のうちの２つ、３つ、またはそれ以上（例えば、全て）が、アミノ酸実体組成物に存在しなくてもよく、または存在する場合、２重量（ｗｔ．）％未満で存在する。
ある実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体およびＱ−アミノ酸実体の一方または両方が、Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在する。Ｒ−アミノ酸実体は、例えば、Ｌ−アミノ酸実体より少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、または少なくとも８重量％多い量で存在し得る。Ｑ−アミノ酸実体は、例えば、Ｌ−アミノ酸実体より少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％多い量で存在し得る。
ある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体は、前駆体、代謝産物、および誘導体からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体は、Ｌ−ロイシン、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）、オキソ−ロイシン、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｄ−ロイシン、およびｎ−アセチルロイシンからなる群から選択される。一実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体は、Ｌ−ロイシンである。別の実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体は、ＨＭＢである。
ある実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体は、前駆体、代謝産物、および誘導体からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体は、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、オルニチン、アルギニノコハク酸、シトルリン、アスパルテート、グルタメート、アグマチン、およびＮ−アセチル−アルギニンからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体は、Ｌ−アルギニンである。一実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体は、クレアチンである。別の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体は、オルニチンである。
ある実施形態において、Ｑ−アミノ酸実体は、前駆体、代謝産物、および誘導体からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｑ−アミノ酸実体は、Ｌ−グルタミン、グルタメート、カルバモイル−Ｐ、グルタメート、Ｄ−グルタミン、およびｎ−アセチルグルタミンからなる群から選択される。一実施形態において、Ｑ−アミノ酸実体は、Ｌ−グルタミンである。
ある実施形態において、ＮＡＣ−アミノ酸実体は、前駆体、代謝産物、および誘導体からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＮＡＣ−アミノ酸実体は、ＮＡＣ、セリン、アセチルセリン、シスタチオニン、シスタチオニン、ホモシステイン、メチオニン、グルタチオン、Ｄ−システイン、およびＬ−システインからなる群から選択される。一実施形態において、ＮＡＣ実体は、ＮＡＣである。一実施形態において、ＮＡＣ実体は、グルタチオンである。
様々な実施形態において、組成物は、１つまたは２つのさらなる分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）実体、例えば、イソロイシン（Ｉ）−アミノ酸実体およびバリン（Ｖ）−アミノ酸実体の一方または両方をさらに含む。ある実施形態において、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体の両方が存在する。特定の実施形態において、Ｌ−実体は、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体の一方または両方より多い量（重量％）で存在する（例えば、Ｌ−実体は、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体の一方または両方より少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、または少なくとも５０重量％多い量で存在する）。
ある実施形態において、Ｉ−アミノ酸実体は、塩、前駆体、代謝産物、および誘導体からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｉ−アミノ酸実体は、Ｌ−イソロイシン、２−オキソ−３−メチル−吉草酸、トレオニン、２−オキソ−３−メチル−吉草酸、メチルブチリル−ＣｏＡ、Ｄ−イソロイシン、およびＮ−アセチル−イソロイシンからなる群から選択される。一実施形態において、Ｉ−アミノ酸実体は、Ｌ−イソロイシンである。
ある実施形態において、Ｖ−アミノ酸実体は、前駆体、代謝産物、および誘導体からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ−アミノ酸実体は、Ｌ−バリン、２−オキソ−吉草酸、イソブチリル−ＣｏＡ、３−ＨＩＢ−ＣｏＡ、３−ＨＩＢ、Ｄ−バリン、およびＮ−アセチル−バリンからなる群から選択される。一実施形態において、Ｉ−アミノ酸実体は、Ｌ−バリンである。
ある実施形態において、組成物は、Ｌ−ロイシンまたはロイシン代謝産物（例えば、ＨＭＢ）、Ｌ−アルギニンまたはＬ−アルギニン代謝産物（例えば、クレアチンまたはオルニチン）、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣまたはＮＡＣ代謝産物、例えば、グルタチオンを含む。一実施形態において、組成物は、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む。一実施形態において、組成物は、ＨＭＢ、クレアチン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む。一実施形態において、組成物は、ＨＭＢ、オルニチン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む。一実施形態において、組成物は、ＨＭＢ、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む。一実施形態において、組成物は、Ｌ−ロイシン、クレアチン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む。一実施形態において、組成物は、Ｌ−ロイシン、オルニチン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む。一実施形態において、組成物は、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む。
ある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体の重量（ｗｔ．）比が、約０．５〜３：０．５〜４：１〜４：０．１〜２．５である。一実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約１：１．５：２：０．１５である。
ある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約０．５〜２：０．１〜１：０．１〜１：０．５〜３：０．５〜４：０．１〜０．５である。一実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５である。
様々な実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約２ｇ〜約６０ｇである。特定の実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約６ｇ、約１２ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、または約４８ｇである。一実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約６ｇである。一実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約１２ｇである。一実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約１８ｇである。一実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約２４ｇである。一実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約４８ｇである。
ある実施形態において、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＶ−アミノ酸実体、約１ｇ〜約２０ｇのＲ−アミノ酸実体、約１ｇ〜約２０ｇのＱ−アミノ酸実体、および約０．１ｇ〜約５ｇのＮＡＣ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、組成物は、約１ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＶ−アミノ酸実体、約１．５ｇのＲ−アミノ酸実体、約２ｇのＱ−アミノ酸実体、および約０．１５ｇのＮＡＣ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、組成物は、約２ｇのＬ−アミノ酸実体、約１ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＱ−アミノ酸実体、および約０．３ｇのＮＡＣ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、組成物は、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約２ｇのＶ−アミノ酸実体、約６ｇのＲ−アミノ酸実体、約８ｇのＱ−アミノ酸実体、および約０．６ｇのＮＡＣ−アミノ酸実体を含む。
ある実施形態において、アミノ酸は、約１０重量％〜約３０重量％のロイシン、約５重量％〜約１５重量％のイソロイシン、約５重量％〜約１５重量％のバリン、約１５重量％〜約４０重量％のアルギニン、約２０重量％〜約５０重量％のグルタミン、および約１重量％〜約８重量％のｎ−アセチルシステインを含む。特定の実施形態において、アミノ酸は、約１６重量％〜約１８重量％のロイシン、約７重量％〜約９重量％のイソロイシン、約７重量％〜約９重量％のバリン、約２８重量％〜約３２重量％のアルギニン、約３１重量％〜約３４重量％のグルタミン、および約１重量％〜約５重量％のｎ−アセチルシステインを含む。一実施形態において、アミノ酸は、約１６．８重量％のロイシン、約８．４重量％のイソロイシン、約８．４重量％のバリン、約３０．４重量％のアルギニン、約３３．６重量％のグルタミン、および約２．５重量％のｎ−アセチルシステインを含む。
上記の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも１つのアミノ酸実体が、遊離アミノ酸であり、例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上（例えば、全て）のアミノ酸実体が、遊離アミノ酸である。ある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体は、遊離アミノ酸実体である。特定の実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体は、遊離アミノ酸である。
上記の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも１つのアミノ酸実体が、塩形態であり、例えば、アミノ酸実体のうちの１つ、２つ、３つ、またはそれ以上（例えば、全て）が、塩形態である。ある実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体は、塩形態である。特定の実施形態において、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体は、塩形態である。
上記の実施形態のいずれかにおいて、組成物は、２〜２０の異なるアミノ酸実体、例えば、５〜１５の異なるアミノ酸実体の組合せを含む。
ある実施形態において、ＮＡＣ実体は、システインより安定している。特定の実施形態において、ＮＡＣ実体は、システインを含まない。
ある実施形態において、組成物は、セリン、グリシン、グルタミン、ＨＭＢ、アルギニン、Ｌ−ロイシン、シトルリン、グルタミン、オルニチン、Ｌ−システイン、シスチン、またはグルタチオンのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上（例えば、全て）またはそれ以上をさらに含む。
ある実施形態において、組成物は、セリンをさらに含む。
ある実施形態において、組成物は、グリシンをさらに含む。
ある実施形態において、組成物は、カルニチンをさらに含む。
ある実施形態において、組成物は、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ならびにロイシン、イソロイシン、およびバリンのうちの１つ、２つ、または全てから選択される分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）を含む。
ある実施形態において、ＢＣＡＡは、ロイシンである。
ある実施形態において、ＢＣＡＡは、イソロイシンである。
ある実施形態において、ＢＣＡＡは、バリンである。
ある実施形態において、ＢＣＡＡは、ロイシンおよびイソロイシンである。
ある実施形態において、ＢＣＡＡは、ロイシンおよびバリンである。
ある実施形態において、ＢＣＡＡは、イソロイシンおよびバリンである。
ある実施形態において、ＢＣＡＡは、ロイシン、イソロイシン、およびバリンである。
特に、組成物は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインからなり得る。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１〜０．３の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．２５の重量比で存在する。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン（例えば、アルギニンＨＣｌ）、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５〜１．８１：２：０．１〜０．３の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン（例えば、アルギニンＨＣｌ）、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５〜１．８１：２：０．１５の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン（例えば、アルギニンＨＣｌ）、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５〜１．８１：２：０．２５の重量比で存在する。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン（例えば、アルギニンＨＣｌ）、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１〜０．３の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン（例えば、アルギニンＨＣｌ）、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１５の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン（例えば、アルギニンＨＣｌ）、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．２５の重量比で存在する。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１〜０．３の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．２５の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５の重量比で存在する。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１〜０．３の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．２５の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１５の重量比で存在する。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１〜０．３の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１５の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．８１：２：０．２５の重量比で存在する。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１〜０．３の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．２５の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインは、１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５の重量比で存在する。
ある実施形態において、アミノ酸の総重量（ｗｔ）が、約２ｇ〜約６０ｇである。
ある実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、約１４ｇ、約１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、約１８ｇ、約１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、約２２ｇ、約２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、約２６ｇ、約２７ｇ、約２８ｇ、約２９ｇ、約３０ｇ、約３１ｇ、約３２ｇ、約３３ｇ、約３４ｇ、約３５ｇ、約３６ｇ、約３７ｇ、約３８ｇ、約３９ｇ、約４０ｇ、約４１ｇ、約４２ｇ、約４３ｇ、約４４ｇ、約４５ｇ、約４６ｇ、約４７ｇ、約４８ｇ、約４９ｇ、または約５０ｇである。
特定の実施形態において、アミノ酸の総重量が、約６ｇである。
特定の実施形態において、アミノ酸の総重量が、約１２ｇである。
特定の実施形態において、アミノ酸の総重量が、約１８ｇである。
特定の実施形態において、アミノ酸の総重量が、約２４ｇである。
特定の実施形態において、アミノ酸の総重量が、約４８ｇである。
ある実施形態において、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇのロイシン、約０．２５ｇ〜約５ｇのイソロイシン、約０．２５ｇ〜約５ｇのバリン、約１ｇ〜約２０ｇのアルギニン、約１ｇ〜約２０ｇのグルタミン、および約０．１ｇ〜約５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、少なくとも１ｇのロイシン、少なくとも０．５ｇのイソロイシン、少なくとも０．５ｇのバリン、少なくとも１．５ｇのアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも２ｇのグルタミン、および少なくとも０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、約１ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇのアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、約２ｇのグルタミン、および約０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、少なくとも２ｇのロイシン、少なくとも１ｇのイソロイシン、少なくとも１ｇのバリン、少なくとも３．０ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも４ｇのグルタミン、および少なくとも０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３．０ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、約４ｇのグルタミン、および約０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、少なくとも４ｇのロイシン、少なくとも２ｇのイソロイシン、少なくとも２ｇのバリン、少なくとも６．０ｇまたはアルギニン（または７．２４ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも８ｇのグルタミン、および少なくとも０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約２ｇのバリン、約６．０ｇまたはアルギニン（または７．２４ｇのアルギニンＨＣｌ）、約８ｇのグルタミン、および約０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、少なくとも１．０ｇのロイシン、少なくとも０．５ｇのイソロイシン、少なくとも０．５ｇのバリン、少なくとも１．５ｇのアルギニン、少なくとも２．０ｇのグルタミン、または少なくとも０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。ある実施形態において、組成物は、約１．０ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇのアルギニン、約２．０ｇのグルタミン、または約０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、少なくとも１．０ｇのロイシン、少なくとも０．５ｇのイソロイシン、少なくとも０．５ｇのバリン、少なくとも１．５ｇのアルギニン、少なくとも２．０ｇのグルタミン、および少なくとも０．２５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。ある実施形態において、組成物は、約１．０ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇのアルギニン、約２．０ｇのグルタミン、および約０．２５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物のアミノ酸は、約１０重量％〜約３０重量％のロイシン、約５重量％〜約１５重量％のイソロイシン、約５重量％〜約１５重量％のバリン、約１５重量％〜約４０重量％のアルギニン、約２０重量％〜約５０重量％のグルタミン、および約１重量％〜約８重量％のｎ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物のアミノ酸は、約１６重量％〜約１８重量％のロイシン、約７重量％〜約９重量％のイソロイシン、約７重量％〜約９重量％のバリン、約２８重量％〜約３２重量％のアルギニン、約３１重量％〜約３４重量％のグルタミン、および約１重量％〜約５重量％のｎ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物のアミノ酸は、約１６．８重量％のロイシン、約８．４重量％のイソロイシン、約８．４重量％のバリン、約３０．４重量％のアルギニン、約３３．６重量％のグルタミン、および約２．５重量％のｎ−アセチルシステインを含む。
ある実施形態において、組成物は、クエン酸、レシチン、甘味料、分散促進剤、香味料、苦味マスキング剤、および天然または人工着色料からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
ある実施形態において、組成物は、クエン酸を含む。
ある実施形態において、組成物は、固体、粉末、溶液、またはゲルの形態である。特定の実施形態において、組成物は、（例えばパケット中の）粉末の形態である。
ある実施形態において、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含み、ここで、アミノ酸は、ロイシン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインを含む。本開示の一態様は、遊離アミノ酸および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供し、ここで、アミノ酸は、ロイシン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインからなる。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステインおよびグリシンは、１：１．５：２：０．１５の重量比で存在する。ある実施形態において、組成物は、少なくとも１．０ｇのロイシン、少なくとも１．５ｇのアルギニン、少なくとも２．０ｇのグルタミン、または少なくとも０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。ある実施形態において、組成物は、少なくとも１．５ｇのアルギニンおよび少なくとも２．０ｇのグルタミンを含む。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインは、それぞれ２０．４〜２２．６％、３０．６〜３３．９％、４０．９〜４５．２％、および３．１〜３．４％の、総アミノ酸重量とそれぞれ比較した重量％で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインは、それぞれ２１．５％、３２．３％、４３．０％、および３．２％の、総アミノ酸重量とそれぞれ比較した重量％で存在する。
ある実施形態において、組成物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＰＰＡＲ αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤をさらに含む。ある実施形態において、組成物は、ＦＸＲアゴニストをさらに含む。特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸である。ある実施形態において、組成物は、ＬＭＢ−７６３、ＬＪＮ−４５２、エムリカサン、およびセニクリビロックのうちの１つまたは複数をさらに含む。
例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１５の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインを含む（表３）。例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインを含む（表４）。
例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．５：０．９０５：２：０．１５の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインを含む（表５）。例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．５：０．７５：２：０．１５の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインを含む（表６）。
例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインを含む（表７）。例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびＮ−アセチルシステインを含む（表８）。
例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５：０．６６７の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、およびセリンを含む（表９）。例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５：１．５の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、およびセリンを含む（表１０）。
例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５：０．６６７の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、およびセリンを含む（表１１）。例示的なアミノ酸組成物は、１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５：１．６６７の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、およびセリンを含む（表１２）。
本開示は、少なくとも４つの異なるアミノ酸実体（例えば、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の異なるアミノ酸実体）を含む組成物も提供し、ここで、組成物は、
ａ）肝線維症または肝障害の一方または両方を軽減または予防することの一方または両方；
ｂ）肝細胞炎症を軽減または予防することの一方または両方；
ｃ）耐糖能を改善する、例えば、向上させること；
ｄ）脂肪症を軽減または予防することの一方または両方；または
ｅ）肝細胞風船様腫大を軽減または予防することの一方または両方
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てが可能であり、
ただし、少なくとも１つのアミノ酸実体は、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない。
ある実施形態において、組成物は、肝線維症または肝障害の一方または両方を軽減または予防する少なくとも４つの異なるアミノ酸実体（例えば、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の異なるアミノ酸実体）を含む。例えば、肝線維症および／または肝障害を軽減および／または阻害することは、コラーゲン、例えば、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲンまたはα−平滑筋アクチン（αＳＭＡ）の一方または両方のレベルを低下させることを含む。
ある実施形態において、組成物は、肝細胞炎症を軽減または予防する少なくとも４つの異なるアミノ酸実体（例えば、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の異なるアミノ酸実体）を含む。ある実施形態において、肝線維症および／または肝障害を軽減および／または阻害することは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）（例えば、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−３、またはＭＭＰ−１０）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）（例えば、ＴＩＭＰ１）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、またはＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上（例えば、全て）のレベルまたは活性を低下させることを含む。
ある実施形態において、肝細胞炎症を軽減または予防することは、ＮＦ−ｋＢ、インターフェロン、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−２、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１、カスパーゼ切断ケラチン１８断片（例えば、Ｍ３０またはＭ６５の一方または両方）、またはＣ−反応性タンパクのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたはそれ以上（例えば、全て）のレベルまたは活性を低下させることを含む。一実施形態において、肝細胞炎症を軽減または予防することは、ＩＬ−１０のレベルまたは活性を増大することを含む。
一実施形態において、耐糖能を改善する、例えば、向上させることは、アディポネクチンのレベルまたは活性を増大することを含む。一実施形態において、耐糖能を改善する、例えば、向上させることは、ＦＧＦ−２１のレベルまたは活性を低下させることを含む。
特定の実施形態において、肝細胞炎症は、ＬＰＳ誘導性肝細胞炎症を含む。
ある実施形態において、組成物は、脂肪酸酸化、例えば、（例えば、ＳＴＡＭマウスモデルまたはＦＡＴＺＯマウスモデルにおける）低下したレベルの不飽和脂肪酸または増加したレベルのアシルカルニチンの一方または両方を促進することが可能である。特定の実施形態において、不飽和脂肪酸のレベルの低下は、例えば、実施例９において記載されるように測定される、表５３に示される変化のレベルの少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％である。特定の実施形態において、アシルカルニチンのレベルの増加は、例えば、実施例９において記載されるように測定される、表５３に示される変化のレベルの少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％である。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ＡＬＴのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）を減少させることが可能であるか、または減少させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ＡＳＴのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を減少させることが可能であるか、または減少させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけヒドロキシプロリンレベルを低下させることが可能であるか、または低下させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；ＮＡＣ；またはＬ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物）と比べて、例えば、実施例７において記載されるように、ＬＸ−２細胞、例えば、ＬＸ−２細胞内のＣｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、および／またはＴＩＭＰ２のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例えば、ＰＣＲまたはｑＲＴ−ＰＣＲを用いて評価される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例７において記載されるように、ＬＸ−２細胞、例えば、ＬＸ−２細胞内のＣｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、および／またはＴＩＭＰ２のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例えば、ＰＣＲまたはｑＲＴ−ＰＣＲを用いて評価される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ１つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー（例えば、Ｃｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、および／またはＴＩＭＰ２）の発現を低下させることが可能であるか、または低下させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１２において記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のＣｏｌ１ａ１のレベルを用いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて評価される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ１つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー（例えば、Ｃｏｌ１ａ１）の発現を低下させることが可能であるか、または低下させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１２において記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のプロコラーゲン１α１のレベルを用いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて評価される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ１つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー（例えば、プロコラーゲン１α１）の発現を増大させることが可能であるか、または増大させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；またはＮＡＣ）と比べて、実施例８において記載されるように、ＨｅｐＧ２細胞、例えば、ＨｅｐＧ２細胞内のレポーターアッセイにおけるＮＦ−ｋＢの低下した活性、例えば、低下したＴＮＦα誘導性活性を用いて検出される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ肝細胞炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；またはＮＡＣ）と比べて、実施例８において記載されるように、ＨｅｐＧ２細胞、例えば、ＨｅｐＧ２細胞内のレポーターアッセイにおけるＮＦ−ｋＢの低下した活性、例えば、低下したＴＮＦα誘導性活性を用いて検出される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ、ＨｅｐＧ２細胞内のＮＦ−ｋＢのＴＮＦα誘導性活性を低下させることが可能であるか、または低下させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照または陽性対照、例えば、メトホルミン）と比べて、例えば、実施例５において記載されるように、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ、例えば、ＳＴＡＭマウスモデルまたはＦＡＴＺＯマウスモデルにおける耐糖能を向上させることが可能であるか、または向上させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照または陽性対照、例えば、メトホルミン）と比べて、例えば、実施例５において記載されるように、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ、例えば、ＳＴＡＭマウスモデルまたはＦＡＴＺＯマウスモデルにおける血中グルコース代謝を向上させることが可能であるか、または向上させる。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１０において記載されるように、例えば、初代肝細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ脂肪症および／または炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１０において記載されるように、例えば、初代肝細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけＭＣＰ１／ＣＣＬ２レベルを低下させることが可能であるか、または低下させる。特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１１において記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイまたはＩＬ−６のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけＴＮＦα炎症反応を軽減することが可能であるか、または軽減する。
特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１１において記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイまたはＩＬ−６のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ、ＭＣＰ１／ＣＣＬ２レベルおよび／またはＩＬ−６レベルを低下させることが可能であるか、または低下させる。
上記の実施形態のいずれかにおいて、対照組成物は、単一のアミノ酸実体、例えば、遊離アミノ酸としてそれぞれ別々にアッセイされる、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、またはＮＡＣ−アミノ酸実体、またはアミノ酸実体の組合せ（例えば、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体；Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体；Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、およびＱ−アミノ酸実体）を含む。特定の実施形態において、対照組成物は、ビヒクル（例えば、ＰＢＳまたは生理食塩水）を含む。
ある実施形態において、肝線維症および／または肝障害を軽減および／または予防する組成物は、１つまたは複数の分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）、１つまたは複数の条件つき必須アミノ酸（ＣＥＡＡ）、および酸化防止剤または活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャーを含む。
ある実施形態において、肝細胞炎症を軽減および／または予防する組成物は、１つまたは複数のＢＣＡＡ、１つまたは複数のＣＥＡＡ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャーを含む。
ある実施形態において、耐糖能を向上させる組成物は、１つまたは複数のＢＣＡＡ、１つまたは複数のＣＥＡＡ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャーを含む。
ある実施形態において、脂肪症を軽減および／または予防する組成物は、１つまたは複数のＢＣＡＡ、１つまたは複数のＣＥＡＡ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャーを含む。
ある実施形態において、肝細胞風船様腫大を軽減および／または予防する組成物は、１つまたは複数のＢＣＡＡ、１つまたは複数のＣＥＡＡ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャーを含む。
一実施形態において、ＢＣＡＡは、Ｌ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、ＢＣＡＡは、Ｌ−アミノ酸実体およびＩ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、ＢＣＡＡは、Ｌ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、ＢＣＡＡは、Ｌ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、およびＩ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、ＣＥＡＡは、Ｒ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、ＣＥＡＡは、Ｑ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、ＣＥＡＡは、Ｒ−アミノ酸実体およびＱ−アミノ酸実体を含む。一実施形態において、酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャーは、ＮＡＣ実体、例えば、ＮＡＣを含む。
ある実施形態において、組成物は、ａ）Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、およびＱ−アミノ酸実体；およびｂ）酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体、例えば、ＮＡＣを含む。
ある実施形態において、組成物は、Ｉ−アミノ酸実体またはＶ−アミノ酸実体をさらに含む。他の実施形態において、組成物は、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体をさらに含む。
アミノ酸組成物の製造
組成物を作製するのに使用されるアミノ酸は、分散および／または可溶化を補助するために、凝集され、および／またはインスタント化され得る（ｉｎｓｔａｎｔｉｚｅｄ）。
本開示のアミノ酸組成物は、以下の供給源からのアミノ酸およびアミノ酸誘導体を用いて作製され得るか、または他の供給源が使用され得る：ＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ（商標）インスタント化ブレンド（Ｉｎｓｔａｎｔｉｚｅｄ Ｂｌｅｎｄ）（２：１：１の重量比でＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよびＬ−バリン）、ＦＵＳＩＬ（商標）インスタント化Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニンＨＣｌ、およびＬ−グルタミンが、味の素株式会社（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｃｏ．，Ｉｎｃ）から入手可能であり；Ｎ−アセチル−システインが、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能である。
本開示のアミノ酸組成物を製造するために、以下の一般的な工程が使用され得る：出発材料（個々のアミノ酸および賦形剤）が、混合ユニット中で混合され、続いて、混合均一性およびアミノ酸含量が確認され、混合された粉末がスティックパックまたは他の単位剤形へと充填され得る。スティックパックまたは他の単位剤形の内容物は、経口投与のために使用時に水中に分散され得る。
製剤
本開示の医薬組成物は、経口使用のため（例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、シロップもしくはエリキシル剤、医療食製品、栄養補給食品として）、局所使用のため（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与のため（例えば、微粉化粉末として）または非経口投与のため（例えば、静脈内、皮下、筋肉内投与用の滅菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投与用の坐薬として）に好適な形態であり得る。
賦形剤
本開示のアミノ酸組成物は、１つまたは複数の賦形剤とともに配合または製剤化され得る。好適な賦形剤の非限定的な例としては、味物質、香料、緩衝剤、保存料、安定剤、結合剤、圧密剤（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、分散促進剤、崩壊剤、香味料、甘味料、および着色剤が挙げられる。
ある実施形態において、賦形剤は、緩衝剤を含む。好適な緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、および重炭酸カルシウムが挙げられる。
ある実施形態において、賦形剤は、保存料を含む。好適な保存料の非限定的な例としては、酸化防止剤、例えばα−トコフェロールおよびアスコルベート、ならびに抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、およびフェノールが挙げられる。
ある実施形態において、組成物は、賦形剤として結合剤を含む。好適な結合剤の非限定的な例としては、でんぷん、アルファでんぷん、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｏｘｏａｚｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカリド、オリゴ糖、およびそれらの組合せが挙げられる。
ある実施形態において、組成物は、賦形剤として潤滑剤を含む。好適な潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽油が挙げられる。
ある実施形態において、組成物は、賦形剤として分散促進剤を含む。好適な分散剤の非限定的な例としては、でんぷん、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、キサンタンガム、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート（ｉｓｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤としての微結晶性セルロースが挙げられる。
ある実施形態において、組成物は、賦形剤として崩壊剤を含む。ある実施形態において、崩壊剤は、非発泡性崩壊剤である。好適な非発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、でんぷん（トウモロコシでんぷん、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化および加工でんぷんなど）、甘味料、例えばベントナイトなどの粘土、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム（寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなど）が挙げられる。ある実施形態において、崩壊剤は、発泡性崩壊剤である。好適な発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、クエン酸と組み合わされた炭酸水素ナトリウム、および酒石酸と組み合わされた炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
ある実施形態において、賦形剤は、香味料を含む。香味料は、合成香味油および香味芳香族化合物；天然油；植物、葉、花、および果実からの抽出物；ならびにそれらの組合せから選択され得る。ある実施形態において、香味料は、ケイ皮油；ウインターグリーン油；ペパーミント油；クローバー油；干し草油（ｈａｙ ｏｉｌ）；アニス油；ユーカリ；バニラ；レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油などの柑橘類油；ならびにリンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアンズを含む果実エキスから選択される。
ある実施形態において、賦形剤は、甘味料を含む。好適な甘味料の非限定的な例としては、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびそれらの混合物（担体として使用されない場合）；サッカリンおよびナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア（Ｓｔｅｖｉａ Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；およびソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコールが挙げられる。水素化でんぷん加水分解物および合成甘味料３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特に、カリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、ならびにそのナトリウム塩およびカルシウム塩も考えられる。
ある実施形態において、組成物は、着色剤を含む。好適な着色剤の非限定的な例としては、食品、医薬品、および化粧品用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品および化粧品用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、ならびに外用医薬品および化粧品用着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。着色剤は、染料またはそれらの対応するレーキとして使用され得る。
特定の賦形剤は、クエン酸、レシチン、（例えばＡｌｃｏｌｅｃ Ｆ１００）、甘味料（例えばスクラロース、微粉化スクラロースＮＦ、アセスルファムカリウム（例えばＡｃｅ−Ｋ））、分散促進剤（例えばキサンタンガム（例えばＴｉｃａｘａｎ Ｒａｐｉｄ−３））、香味料（例えばバニラカスタード＃４３０６、Ｎａｔ Ｏｒａｎｇｅ ＷＯＮＦ ＃１３２６、ライム８６５．００３２Ｕ、およびレモン８６２．２１６９Ｕ）、苦味マスキング剤（例えば９３６．２１６０Ｕ）、および天然または人工着色料（例えばＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ６）のうちの１つまたは複数を含み得る。
治療の方法
本明細書に記載される組成物は、例えば、肝疾患に罹患した患者の肝機能を改善するために投与され得る。本明細書に記載される組成物はまた、対象の障害、例えば、肝疾患を治療する（例えば、食い止める、軽減する、改善する、または予防する）ために投与され得る。本開示は、脂肪肝疾患（脂肪性肝炎）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変から選択される肝疾患を治療する方法を提供する。特に、有効量の組成物が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または肝硬変に罹患した対象を治療するために、（例えば、本明細書に記載される投与計画にしたがって）投与され得る。
肝疾患に罹患した患者
ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤおよびＡＦＬＤから選択される脂肪肝疾患に罹患している。ある実施形態において、対象は、小児ＮＡＦＬＤに罹患している。ある実施形態において、ＮＡＦＬＤに罹患した対象は、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬに罹患している。ある実施形態において、ＡＦＬＤに罹患した対象は、ＡＳＨに罹患している。
特定の実施形態において、対象は、腸管壁浸漏の症状を示す。特定の実施形態において、対象は、腸内毒素症に罹患している。特定の実施形態において、対象は、腸内細菌叢のかく乱を有する。対象は、脂肪肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて、増加したレベルの炎症性サイトカイン、例えば、増加したＴＮＦαを有し得る。
特定の実施形態において、対象は、筋萎縮を示し、例えば、脂肪肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて、例えば、筋組織対脂肪組織の低下した比率を有する。例えば、対象は、線維症および／または肝硬変を伴わずに筋萎縮を示す。
特定の実施形態において、対象は、脂肪組織から肝組織への逆脂質輸送を示す。
ある実施形態において、対象は、線維症に罹患している。対象は、肝硬変に罹患していてもよい。対象は、メタボリック・シンドロームにも罹患していてもよい。
特定の実施形態において、対象は、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大のうちの１つ、２つ、またはそれ以上（例えば、全て）を有する。
ある実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患している。
ある実施形態において、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））に罹患した対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨまたは肝硬変であると診断されている。ある実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物による以前の治療を受けたことがない（例えば、対象は、未処理の対象である）。ある実施形態において、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨまたは肝硬変に罹患した対象は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）に罹患している。
ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤに罹患している。ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬに罹患している。特定の実施形態において、対象（例えば、小児または若者）は、小児ＮＡＦＬＤに罹患している。ある実施形態において、対象は、肝臓脂肪症に罹患している。ある実施形態において、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象は、脂肪症に罹患している。
ある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している。ある実施形態において、ＮＡＳＨに罹患した対象は、線維症に罹患している。
ある実施形態において、対象は、肝硬変に罹患している。ある実施形態において、肝硬変に罹患した対象は、線維症に罹患している。ある実施形態において、肝硬変に罹患した対象は、肝細胞癌に罹患している。ある実施形態において、肝硬変に罹患した対象は、肝不全のリスクの増大を有する。ある実施形態において、肝硬変に罹患した対象は、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する。
ある実施形態において、対象は、組成物の投与の前に、肝疾患（例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、または肝硬変）の症状、例えば、代謝症状を示す。ある実施形態において、対象は、（例えば、肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて）脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、肝細胞風船様腫大、酸化的ストレス（例えば、活性酸素種（ＲＯＳ）、腸バリア機能の低下、インスリン分泌の減少、または耐糖能の低下のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上（例えば、全て）から選択される肝疾患（例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、または肝硬変）の代謝症状を示す。
ある実施形態において、対象は、組成物の投与の前に、バイオマーカーの調節された（例えば、増加した）レベルを示す。ある実施形態において、対象は、（例えば、肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて）ＡＣＯＸ１；ＩＬ−１０；ＮＦ−ｋＢ、インターフェロン、ＩＬ−２；グルタチオン（ＧＳＨ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；アディポネクチン；ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；カスパーゼ切断ケラチン１８断片（Ｍ３０およびＭ６５）；ＩＬ−１β；Ｃ−反応性タンパク；ＰＩＩＩＮＰ；ＴＩＭＰ１；ＭＣＰ−１；またはＦＧＦ−２１のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、またはそれ以上（例えば、全て）から選択されるバイオマーカーの調節されたレベルを示す。
ある実施形態において、対象は、例えば、肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて、増加したレベルのＡＬＴを示す。
ある実施形態において、対象は、例えば、肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて、増加したレベルのＡＳＴを示す。
肝疾患の症状の改善
本明細書に記載される組成物は、肝疾患に罹患した対象（例えば、ヒト）を治療し（例えば、食い止め、軽減し、改善し、または予防し）、それによって、患者の肝疾患の症状を改善するために投与され得る。ある実施形態において、組成物は、ＮＡＦＬＤに罹患した対象に投与される。ある実施形態において、組成物は、ＮＡＦＬに罹患した対象に投与される。ある実施形態において、組成物は、ＮＡＳＨに罹患した対象に投与される。ある実施形態において、組成物は、肝臓の肝硬変に罹患した対象に投与される。
ある実施形態において、組成物の投与（例えば、本明細書に記載される投与計画での）が、対象における、ＮＡＦＬＤの１つまたは複数の症状、例えば、ＮＡＦＬＤの代謝症状の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）における遊離脂肪酸および脂質代謝の増加をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）におけるミトコンドリア機能の改善をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）における白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色化をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）における活性酸素種（ＲＯＳ）の減少をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）におけるグルタチオン（ＧＳＨ）のレベルの増加をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）における肝の炎症の減少をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）における肝細胞風船様腫大の減少をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）における腸バリア機能の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）におけるインスリン分泌の増加をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）における耐糖能の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物は、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）の肝線維症を軽減または阻害する。ある実施形態において、組成物は、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）の肝線維症を軽減または阻害する。
ある実施形態において、組成物は、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）の肝臓脂肪を減少させる。ある実施形態において、組成物は、ＮＡＦＬＤに罹患した対象（例えば、小児ＮＡＦＬＤに罹患した対象）からの血液または血漿中の肝臓酵素レベル（例えば、ＡＬＴまたはＡＳＴ）を低下させる。
ある実施形態において、アミノ酸実体を含む組成物の投与（例えば、本明細書に記載される投与計画での）が、対象における、ＮＡＳＨの１つまたは複数の症状、例えば、ＮＡＳＨの代謝症状の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）における遊離脂肪酸および脂質代謝の増加をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象におけるミトコンドリア機能の改善をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）における白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色化をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）における活性酸素種（ＲＯＳ）の減少をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）におけるグルタチオン（ＧＳＨ）のレベルの増加をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）における肝の炎症の減少をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）における肝細胞風船様腫大の減少をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）における腸バリア機能の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）におけるインスリン分泌の増加をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）における耐糖能の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物は、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）の肝線維症を軽減または阻害する。ある実施形態において、組成物は、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）の肝線維症を軽減または阻害する。
ある実施形態において、組成物は、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）の肝臓脂肪を減少させる。ある実施形態において、組成物は、ＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、ＮＡＦＬＤ、線維症、および２型糖尿病に罹患した対象）からの血液または血漿中の肝臓酵素レベル（例えば、ＡＬＴまたはＡＳＴ）を低下させる。
ある実施形態において、アミノ酸実体を含む組成物の投与（例えば、本明細書に記載される投与計画での）が、対象における、肝硬変の１つまたは複数の症状、例えば、肝硬変の代謝症状の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）における活性酸素種（ＲＯＳ）の減少をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）におけるグルタチオン（ＧＳＨ）のレベルの増加をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）における肝の炎症の減少をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）における肝細胞風船様腫大の減少をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）における腸バリア機能の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）におけるインスリン分泌の増加をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）における耐糖能の改善をもたらす。
ある実施形態において、組成物は、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）の肝線維症を軽減または阻害する。ある実施形態において、組成物は、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）の肝線維症を軽減または阻害する。
ある実施形態において、組成物は、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）の肝臓脂肪を減少させる。ある実施形態において、組成物は、肝硬変に罹患した対象（例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象）からの血液または血漿中の肝臓酵素レベル（例えば、ＡＬＴまたはＡＳＴ）を低下させる。
投与計画
組成物は、対象（例えば、ヒト）の障害、例えば、肝疾患を治療する（例えば、阻害する、軽減する、改善する、または予防する）ために、本明細書に記載される投与計画にしたがって投与され得る。ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤに罹患している。ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬに罹患している。ある実施形態において、対象は、ＮＡＳＨに罹患している。ある実施形態において、対象は、肝硬変に罹患している。
組成物は、単回または複数回投与計画のいずれかで、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬ、ＮＡＳＨ、または肝硬変）に罹患した患者に提供され得る。ある実施形態において、用量は、例えば、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、またはそれ以上で投与される。ある実施形態において、組成物は、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、または２週間にわたって投与される。ある実施形態において、組成物は、少なくとも１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間にわたって、またはそれより長く投与される。ある実施形態において、組成物は、長期間に、例えば、３０日間超、例えば、３１日間、４０日間、５０日間、６０日間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、または３年間）投与される。
ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約２ｇ〜約６０ｇの総アミノ酸の用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約５ｇ〜約１５ｇ、約１０ｇ〜約２０ｇ、約２０ｇ〜約４０ｇ、または約３０ｇ〜約５０ｇの総アミノ酸の用量で投与される。
ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約５ｇ〜約１０ｇの総アミノ酸の用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約６ｇの総アミノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、１日３回、約６ｇの総アミノ酸の用量で投与される。
ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約１０ｇ〜約２０ｇの総アミノ酸の用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約１２ｇの総アミノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、１日３回、約１２ｇの総アミノ酸の用量で投与される。
ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約２０ｇ〜約４０ｇの総アミノ酸の用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約１８ｇの総アミノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、１日３回、約１８ｇの総アミノ酸の用量で投与される。
ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約２０ｇ〜約４０ｇの総アミノ酸の用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約２４ｇの総アミノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、１日３回、約２４ｇの総アミノ酸の用量で投与される。
ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約３０ｇ〜約５０ｇの総アミノ酸の用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約４８ｇの総アミノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、１日３回、約４８ｇの総アミノ酸の用量で投与される。
ある実施形態において、組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回（例えば、１日３回）、約５グラム、約８グラム、約９グラム、約１０グラム、約１１グラム、約１２グラム、約１３グラム、約１４グラム、約１５グラム、約１６グラム、約１７グラム、約１８グラム、約１９約グラム、約２０グラム、約２１グラム、約２２グラム、約２４グラム、約２５グラム、約２６グラム、約２７グラム、約２８グラム、約２９グラム、または約３０グラムの総アミノ酸（例えば、約１２ｇまたは約２４ｇ）の用量で投与される。
ある実施形態において、組成物は、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））に罹患した対象に、２時間置き、３時間置き、４時間置き、５時間置き、６時間置き、７時間置き、８時間置き、９時間置き、または１０時間置きに投与される。
一実施形態において、組成物は、食事前に、ＮＡＦＬＤに罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食事と同時に、ＮＡＦＬＤに罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食後に、ＮＡＦＬＤに罹患した対象に投与される。
一実施形態において、組成物は、食事前に、ＮＡＦＬに罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食事と同時に、ＮＡＦＬに罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食後に、ＮＡＦＬに罹患した対象に投与される。
一実施形態において、組成物は、食事前に、ＮＡＳＨに罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食事と同時に、ＮＡＳＨに罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食後に、ＮＡＳＨに罹患した対象に投与される。
一実施形態において、組成物は、食事前に、肝硬変に罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食事と同時に、肝硬変に罹患した対象に投与される。一実施形態において、組成物は、食後に、肝硬変に罹患した対象に投与される。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも１８ｇ／日）で、少なくとも１ｇのロイシン、少なくとも０．５ｇのイソロイシン、少なくとも０．５ｇのバリン、少なくとも１．５ｇのアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも２ｇのグルタミン、および少なくとも０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約１８ｇ／日）で、約１ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇのアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、約２ｇのグルタミン、および約０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも３６ｇ／日）で、少なくとも２ｇのロイシン、少なくとも１ｇのイソロイシン、少なくとも１ｇのバリン、少なくとも３．０ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも４ｇのグルタミン、および少なくとも０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約３６ｇ／日）で、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３．０ｇまたはアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、約４ｇのグルタミン、および約０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも７２ｇ／日）で、少なくとも４ｇのロイシン、少なくとも２ｇのイソロイシン、少なくとも２ｇのバリン、少なくとも６．０ｇのアルギニン（または７．２４ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも８ｇのグルタミン、および少なくとも０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約７２ｇ／日）で、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約２ｇのバリン、約６．０ｇのアルギニン（または７．２４ｇのアルギニンＨＣｌ）、約８ｇのグルタミン、および約０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも１８ｇ／日）で、少なくとも１ｇのロイシン、少なくとも０．５ｇのイソロイシン、少なくとも０．５ｇのバリン、少なくとも０．７５ｇのアルギニン（または０．９０５ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも２ｇのグルタミン、および少なくとも０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約１８ｇ／日）で、約１ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約０．７５ｇのアルギニン（または０．９０５ｇのアルギニンＨＣｌ）、約２ｇのグルタミン、および約０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも３６ｇ／日）で、少なくとも２ｇのロイシン、少なくとも１ｇのイソロイシン、少なくとも１ｇのバリン、少なくとも１．５ｇのアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも４ｇのグルタミン、および少なくとも０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約３６ｇ／日）で、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約１．５ｇまたはアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、約４ｇのグルタミン、および約０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも７２ｇ／日）で、少なくとも４ｇのロイシン、少なくとも２ｇのイソロイシン、少なくとも２ｇのバリン、少なくとも３．０ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも８ｇのグルタミン、および少なくとも０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約７２ｇ／日）で、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約２ｇのバリン、約３．０ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、約８ｇのグルタミン、および約０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも１８ｇ／日）で、少なくとも１ｇのロイシン、少なくとも０．５ｇのイソロイシン、少なくとも０．２５ｇのバリン、少なくとも０．７５ｇのアルギニン（または０．９０５ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも１ｇのグルタミン、および少なくとも０．２２５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約１８ｇ／日）で、約１ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．２５ｇのバリン、約０．７５ｇのアルギニン（または０．９０５ｇのアルギニンＨＣｌ）、約１ｇのグルタミン、および約０．２２５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも３６ｇ／日）で、少なくとも２ｇのロイシン、少なくとも１ｇのイソロイシン、少なくとも０．５ｇのバリン、少なくとも１．５ｇのアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも２ｇのグルタミン、および少なくとも０．４５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約３６ｇ／日）で、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇまたはアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、約２ｇのグルタミン、および約０．４５ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも７２ｇ／日）で、少なくとも４ｇのロイシン、少なくとも２ｇのイソロイシン、少なくとも１ｇのバリン、少なくとも３ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも４ｇのグルタミン、および少なくとも０．９ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約７２ｇ／日）で、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、約４ｇのグルタミン、および約０．９ｇのＮ−アセチルシステインを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも１８ｇ／日または合計で少なくとも２０ｇ／日）で、少なくとも１ｇのロイシン、少なくとも０．５ｇのイソロイシン、少なくとも０．２５ｇのバリン、少なくとも０．７５ｇのアルギニン（または０．９０５ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも１ｇのグルタミン、少なくとも０．２２５ｇのＮ−アセチルシステイン、および少なくとも１．５ｇまたは約１．６７ｇのセリンを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約１８ｇ／日または合計で少なくとも２０ｇ／日）で、約１ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．２５ｇのバリン、約０．７５ｇのアルギニン（または０．９０５ｇのアルギニンＨＣｌ）、約１ｇのグルタミン、約０．２２５ｇのＮ−アセチルシステイン、および約１．５ｇまたは約１．６７ｇのセリンを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも３６ｇ／日または合計で少なくとも４０ｇ／日）で、少なくとも２ｇのロイシン、少なくとも１ｇのイソロイシン、少なくとも０．５ｇのバリン、少なくとも１．５ｇのアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも２ｇのグルタミン、少なくとも０．４５ｇのＮ−アセチルシステイン、および少なくとも３ｇまたは約３．３３ｇのセリンを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約３６ｇ／日または合計で少なくとも４０ｇ／日）で、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇまたはアルギニン（または１．８１ｇのアルギニンＨＣｌ）、約２ｇのグルタミン、約０．４５ｇのＮ−アセチルシステイン、および約３ｇまたは約３．３３ｇのセリンを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で少なくとも９０ｇ／日）で、少なくとも４ｇのロイシン、少なくとも２ｇのイソロイシン、少なくとも１ｇのバリン、少なくとも３ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、少なくとも４ｇのグルタミン、少なくとも０．９ｇのＮ−アセチルシステイン、および少なくとも６ｇまたは約６．６７ｇのセリンを含む。
一実施形態において、組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約９０ｇ／日）で、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３ｇのアルギニン（または３．６２ｇのアルギニンＨＣｌ）、約４ｇのグルタミン、約０．９ｇのＮ−アセチルシステイン、および約６ｇまたは約６．６７ｇのセリンを含む。ある実施形態において、組成物は、４つのスティックパックを含み、各スティックパックは、（例えば、本明細書に記載される）組成物に含まれる各アミノ酸の量の２５％を含む。
第２の薬剤
ある実施形態において、本方法は、アミノ酸組成物の投与前、投与と同時に、または投与後に、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＰＰＡＲ αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤を投与することをさらに含む。
ある実施形態において、本方法は、ＦＸＲアゴニストを投与することをさらに含む。ある実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸である。ある実施形態において、本方法は、ＬＭＢ−７６３、ＬＪＮ−４５２、エムリカサン、およびセニクリビロックのうちの１つまたは複数を投与することをさらに含む。
食品組成物
アミノ酸実体を含む組成物は、例えば、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される食品組成物であり得る。
アミノ酸実体を含む組成物は、例えば、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される食品組成物として使用するためのものであり得る。ある実施形態において、食品組成物は、この組成物を対象に投与することを含む方法に使用するためのものである。
ある実施形態において、対象は、２型糖尿病または比較的高いＢＭＩの一方または両方を有する。
ある実施形態において、対象は、脂肪肝疾患に罹患している。
ある実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤ（例えば、小児ＮＡＦＬＤ）に罹患している。一実施形態において、対象は、ＮＡＳＨに罹患している。一実施形態において、対象は、ＮＡＦＬに罹患している。
ある実施形態において、対象は、ＡＦＬＤに罹患している。一実施形態において、対象が、ＡＳＨに罹患している。
ある実施形態において、対象は、線維症、肝硬変、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上（例えば、全て）を有する。
ある実施形態において、組成物は、対象の体重減少を促進する。
ある実施形態において、食品組成物の投与は、対象における１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらし、例えば、１つまたは複数の代謝症状は、以下：（例えば、肝臓中の）遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色化、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少、グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルの増加、肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能から選択される。特定の実施形態において、組成物の投与が、２４時間にわたる治療期間の後、１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす。
本方法は、以下のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上（例えば、全て）のレベルを決定することをさらに含み得る：
ａ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；
ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；
ｃ）アディポネクチン；
ｄ）ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；
ｅ）カスパーゼ切断ケラチン１８断片（Ｍ３０およびＭ６５）；
ｆ）ＩＬ−１β；
ｇ）Ｃ−反応性タンパク；
ｈ）ＰＩＩＩＮＰ；
ｉ）組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）；例えば、ＴＩＭＰ１またはＴＩＭＰ２；
ｊ）ＭＣＰ−１；
ｋ）ＦＧＦ−２１；
ｌ）Ｃｏｌ１ａ１；
ｍ）Ａｃｔａ２；
ｎ）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−３、またはＭＭＰ−１０；
ｏ）ＡＣＯＸ１；
ｐ）ＩＬ−１０；または
ｑ）ＮＦ−ｋＢ。
特定の実施形態において、組成物の投与が、２４時間にわたる治療期間の後、ａ）〜ｑ）の１つまたは複数の改善をもたらす。
ある実施形態において、対象は、例えば、肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて、組成物の投与の前に、ＡＬＴまたはＡＳＴの一方または両方の増加したレベルを示す。ある実施形態において、組成物の投与が、ＡＬＴまたはＡＳＴの一方または両方のレベルの低下をもたらす。
アミノ酸を対象に提供する方法
本開示は、アミノ酸実体を対象に提供する方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物、例えば、ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、グルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；および酸化防止剤または活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャー、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣを含む組成物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。ある実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない。
本開示はまた、対象における１つ、２つ、３つ、またはそれ以上（例えば、全て）のアミノ酸実体を増加させる方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。ある実施形態において、組成物の投与が、対象の血液、血漿、または血清の１つ、２つ、またはそれ以上（例えば、全て）、例えば、対象からの血液、血漿、または血清試料中のアミノ酸実体の増加をもたらす。
バイオマーカー
本明細書に開示される方法のいずれかは、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））に罹患した対象に、アミノ酸実体を含む組成物を投与することの有効性を評価または監視することを含み得る。
実施形態において、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））に罹患した対象を治療する際の組成物の有効性の値は、以下のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、またはそれ以上（例えば、全て）の指標を含む：
ａ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；
ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；
ｃ）アディポネクチン；
ｄ）ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；
ｅ）カスパーゼ切断ケラチン１８断片（Ｍ３０およびＭ６５）；
ｆ）ＩＬ−１β；
ｇ）Ｃ−反応性タンパク；
ｈ）ＰＩＩＩＮＰ；
ｉ）組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）；例えば、ＴＩＭＰ１またはＴＩＭＰ２；
ｊ）ＭＣＰ−１；
ｋ）ＦＧＦ−２１；
ｌ）Ｃｏｌ１ａ１；
ｍ）Ａｃｔａ２；
ｎ）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−３、またはＭＭＰ−１０；
ｏ）ＡＣＯＸ１；
ｐ）ＩＬ−１０；または
ｑ）ＮＦ−ｋＢ。
本明細書に開示される方法のいずれかのある実施形態において、ａ）〜ｑ）の１つまたは複数の指標は、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬ）またはＡＦＬＤ（例えば、ＡＳＨ））に罹患した対象から取得した試料から得られた。ある実施形態において、試料は、血液試料（例えば、血漿試料）または肝臓試料から選択される。
ある実施形態において、対象は、アミノ酸実体を含む組成物の投与を受ける前、投与を受けている間、または投与を受けた後に評価される。
ある実施形態において、アミノ酸実体（例えば、約２ｇ〜約６０ｇの総アミノ酸、例えば、約６ｇ、約１２ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、または約４８ｇの用量で）を含む組成物の投与が、以下のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、またはそれ以上（例えば、全て）の改善をもたらす：
ａ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；
ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；
ｃ）アディポネクチン；
ｄ）ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；
ｅ）カスパーゼ切断ケラチン１８断片（Ｍ３０およびＭ６５）；
ｆ）ＩＬ−１β；
ｇ）Ｃ−反応性タンパク；
ｈ）ＰＩＩＩＮＰ；
ｉ）組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）；例えば、ＴＩＭＰ１またはＴＩＭＰ２；
ｊ）ＭＣＰ−１；
ｋ）ＦＧＦ−２１；
ｌ）Ｃｏｌ１ａ１；
ｍ）Ａｃｔａ２；
ｎ）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−３、またはＭＭＰ−１０；
ｏ）ＡＣＯＸ１；
ｐ）ＩＬ−１０；または
ｑ）ＮＦ−ｋＢ。
ある実施形態において、アミノ酸実体（例えば、１日３回、約２ｇ〜約６０ｇの総アミノ酸、例えば、約６ｇ、約１２ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、または約４８ｇの用量で）を含む組成物の投与が、約２４時間、約７２時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または１２週間の治療期間の後、ａ）〜ｋ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上（例えば、全て）の改善をもたらす。特定の実施形態において、組成物の投与が、約２週間の治療期間の後、ａ）〜ｋ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上（例えば、全て）の改善をもたらす。
番号付けされた実施形態
本発明は、以下の番号付けされた実施形態を参照してさらに説明される。
１．
ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
ｂ）酸化防止剤または活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャー、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
を含む組成物であって；
ただし：
ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
任意選択的に、ここで：
（ｉ）（ａ）のアミノ酸実体（例えば、アミノ酸実体の少なくとも１つ、２つ、または３つ）が、表２から選択され；または
（ｉｉ）（Ａ）Ｒ−アミノ酸実体およびＱ−アミノ酸実体の一方または両方が、Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または（Ｂ）組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む組成物。
１Ａ．組成物が、（ｉ）の特性を満たす、実施形態１に記載の組成物。
１Ｂ．組成物が、（ｉｉ）（Ａ）の特性を満たす、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１Ｃ．組成物が、（ｉｉ）（Ｂ）の特性を満たす、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１Ｄ．組成物が、Ｓ−アミノ酸実体をさらに含み、Ｓ−アミノ酸実体が、いずれかの他のアミノ酸実体より多い量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２．組成物が、アミノ酸および３つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
３．組成物が、アミノ酸前駆体および３つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
４．組成物が、アミノ酸代謝産物および３つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
５．組成物が、アミノ酸誘導体および３つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
６．組成物が、２つのアミノ酸および２つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
７．組成物が、２つのアミノ酸前駆体および２つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
８．組成物が、２つのアミノ酸代謝産物および２つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
９．組成物が、２つのアミノ酸誘導体および２つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
１０．組成物が、３つのアミノ酸および１つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
１１．組成物が、３つのアミノ酸前駆体および１つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
１２．組成物が、３つのアミノ酸代謝産物および１つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
１３．組成物が、３つのアミノ酸誘導体および１つのアミノ酸実体を含む、実施形態１〜１Ｄのいずれかに記載の組成物。
１４．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、およびＱ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２のいずれかに記載の組成物。
１５．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、２、１４、または３８０のいずれかに記載の組成物。
１６．組成物が、Ｌ−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８１のいずれかに記載の組成物。
１７．組成物が、Ｌ−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８２のいずれかに記載の組成物。
１８．組成物が、Ｌ−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８３のいずれかに記載の組成物。
１９．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８４のいずれかに記載の組成物。
２０．組成物が、Ｌ−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８５のいずれかに記載の組成物。
２１．組成物が、Ｌ−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８６のいずれかに記載の組成物。
２２．組成物が、Ｌ−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８７のいずれかに記載の組成物。
２３．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８８のいずれかに記載の組成物。
２４．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８９のいずれかに記載の組成物。
２５．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または４２８のいずれかに記載の組成物。
２６．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または４２９のいずれかに記載の組成物。
２７．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または４３０のいずれかに記載の組成物。
２８．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または４３１のいずれかに記載の組成物。
２９．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または４３２のいずれかに記載の組成物。
３０．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜２、１４、または４４５のいずれかに記載の組成物。
３１．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜２、１４、または４４６のいずれかに記載の組成物。
３２．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜２、１４、または４４７のいずれかに記載の組成物。
３３．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、または４４８のいずれかに記載の組成物。
３４．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜２、１４、または４４９のいずれかに記載の組成物。
３５．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜２、１４、または４５０のいずれかに記載の組成物。
３６．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、または４５１のいずれかに記載の組成物。
３７．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、または４５２のいずれかに記載の組成物。
３８．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、または４５３のいずれかに記載の組成物。
３９．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜２、１４、または４５４のいずれかに記載の組成物。
４０．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、３８０、または４２８のいずれかに記載の組成物。
４１．組成物が、Ｌ−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、３８１、または４２９のいずれかに記載の組成物。
４２．組成物が、Ｌ−ロイシン、シトルリン、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、３８２、または４３１のいずれかに記載の組成物。
４３．組成物が、Ｌ−ロイシン、アスパルテート、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、１４、または３８３のいずれかに記載の組成物。
４４．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜２、１４、３８０、または４４５のいずれかに記載の組成物。
４５．組成物が、Ｌ−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜２、１４、３８１、または４４６のいずれかに記載の組成物。
４６．組成物が、Ｌ−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜２、１４、３８２、または４４７のいずれかに記載の組成物。
４７．組成物が、Ｌ−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、３８３、または４４８のいずれかに記載の組成物。
４８．組成物が、Ｌ−ロイシン、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜２、１４、３８４、または４４９のいずれかに記載の組成物。
４９．組成物が、Ｌ−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜２、１４、３８５、または４５０のいずれかに記載の組成物。
５０．組成物が、Ｌ−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、３８６、または４５１のいずれかに記載の組成物。
５１．組成物が、Ｌ−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、３８７、または４５２のいずれかに記載の組成物。
５２．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、３８８、または４５３のいずれかに記載の組成物。
５３．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜２、１４、３８９、または４５４のいずれかに記載の組成物。
５４．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜２、１４、４２８、または４４５のいずれかに記載の組成物。
５５．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜２、１４、４２９、または４４６のいずれかに記載の組成物。
５６．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜２、１４、４３０、または４４７のいずれかに記載の組成物。
５７．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、４３２、または４４８のいずれかに記載の組成物。
５８．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜２、１４、４３３、または４４９のいずれかに記載の組成物。
５９．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜２、１４、または４５０のいずれかに記載の組成物。
６０．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、または４５１のいずれかに記載の組成物。
６１．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、または４５２のいずれかに記載の組成物。
６２．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、または４５３のいずれかに記載の組成物。
６３．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびシスチンを含む、実施形態１〜２、１４、または４５４のいずれかに記載の組成物。
６４．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜２、１４、３８０、または４４５のいずれかに記載の組成物。
６５．組成物が、Ｌ−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜２、１４、３８１、または４４６のいずれかに記載の組成物。
６６．組成物が、Ｌ−ロイシン、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜２、１４、３８２、または４４７のいずれかに記載の組成物。
６７．組成物が、Ｌ−ロイシン、アスパルテート、Ｄ−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、３８３、または４４８のいずれかに記載の組成物。
６８．組成物が、Ｌ−ロイシン、グルタメート、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜２、１４、３８４、または４４９のいずれかに記載の組成物。
６９．組成物が、Ｌ−ロイシン、オルニチン、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜２、１４、３８５、または４５０のいずれかに記載の組成物。
７０．組成物が、Ｌ−ロイシン、アグマチン、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜２、１４、３８６、または４５１のいずれかに記載の組成物。
７１．組成物が、Ｌ−ロイシン、クレアチン、Ｄ−グルタミンおよびＤ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、３８７、または４５２のいずれかに記載の組成物。
７２．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜２、１４、３８８、または４５３のいずれかに記載の組成物。
７３．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、アルギニノコハク酸、およびシスチンを含む、実施形態１〜２、１４、３８９、または４５４のいずれかに記載の組成物。
７４．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１または３に記載の組成物。
７５．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、およびＱ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
７６．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
７７．組成物が、オキソ−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
７８．組成物が、オキソ−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
７９．組成物が、オキソ−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８０．組成物が、オキソ−ロイシン、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８１．組成物が、オキソ−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８２．組成物が、オキソ−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８３．組成物が、オキソ−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８４．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８５．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８６．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８７．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８８．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
８９．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９０．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９１．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９２．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９３．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９４．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９５．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９６．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９７．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９８．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
９９．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１００．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０１．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０２．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０３．組成物が、オキソ−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０４．組成物が、オキソ−ロイシン、シトルリン、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０５．組成物が、オキソ−ロイシン、アスパルテート、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０６．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０７．組成物が、オキソ−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０８．組成物が、オキソ−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１０９．組成物が、オキソ−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１０．組成物が、オキソ−ロイシン、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１１．組成物が、オキソ−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１２．組成物が、オキソ−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１３．組成物が、オキソ−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１４．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１５．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１６．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１７．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１８．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１１９．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２０．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２１．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２２．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２３．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２４．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２５．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２６．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２７．組成物が、オキソ−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２８．組成物が、オキソ−ロイシン、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１２９．組成物が、オキソ−ロイシン、アスパルテート、Ｄ−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１３０．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｎ−アセチル−グルタミン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１３１．組成物が、オキソ−ロイシン、オルニチン、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１３２．組成物が、オキソ−ロイシン、アグマチン、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１３３．組成物が、オキソ−ロイシン、クレアチン、Ｄ−グルタミンおよびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１３４．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１３５．組成物が、オキソ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、アルギニノコハク酸、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または７４に記載の組成物。
１３６．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
１３７．組成物が、ＨＭＢ、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１３８．組成物が、ＨＭＢ、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１３９．組成物が、ＨＭＢ、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４０．組成物が、ＨＭＢ、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４１．組成物が、ＨＭＢ、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４２．組成物が、ＨＭＢ、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４３．組成物が、ＨＭＢ、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４４．組成物が、ＨＭＢ、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４５．組成物が、ＨＭＢ、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４６．組成物が、ＨＭＢ、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４７．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４８．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１４９．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５０．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５１．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５２．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５３．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５４．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５５．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５６．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５７．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５８．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１５９．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６０．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６１．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６２．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６３．組成物が、ＨＭＢ、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６４．組成物が、ＨＭＢ、アルギニノコハク酸、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６５．組成物が、ＨＭＢ、シトルリン、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６６．組成物が、ＨＭＢ、アスパルテート、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６７．組成物が、ＨＭＢ、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６８．組成物が、ＨＭＢ、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１６９．組成物が、ＨＭＢ、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７０．組成物が、ＨＭＢ、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７１．組成物が、ＨＭＢ、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７２．組成物が、ＨＭＢ、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７３．組成物が、ＨＭＢ、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７４．組成物が、ＨＭＢ、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７５．組成物が、ＨＭＢ、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７６．組成物が、ＨＭＢ、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７７．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７８．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１７９．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８０．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８１．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８２．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８３．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８４．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８５．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８６．組成物が、ＨＭＢ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８７．組成物が、ＨＭＢ、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８８．組成物が、ＨＭＢ、アルギニノコハク酸、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１８９．組成物が、ＨＭＢ、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９０．組成物が、ＨＭＢ、アスパルテート、Ｄ−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９１．組成物が、ＨＭＢ、Ｎ−アセチル−グルタミン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９２．組成物が、ＨＭＢ、オルニチン、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９３．組成物が、ＨＭＢ、アグマチン、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９４．組成物が、ＨＭＢ、クレアチン、Ｄ−グルタミンおよびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９５．組成物が、ＨＭＢ、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９６．組成物が、ＨＭＢ、Ｎ−アセチル−アルギニン、アルギニノコハク酸、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１３６に記載の組成物。
１９７．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、または４に記載の組成物。
１９８．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
１９９．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２００．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０１．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０２．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０３．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０４．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０５．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０６．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０７．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０８．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２０９．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１０．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１１．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１２．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１３．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１４．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１５．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１６．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１７．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１８．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２１９．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２０．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２１．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２２．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２３．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２４．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２５．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アルギニノコハク酸、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２６．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、シトルリン、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２７．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アスパルテート、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２８．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２２９．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３０．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３１．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３２．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３３．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３４．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３５．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３６．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３７．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３８．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２３９．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４０．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４１．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４２．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４３．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４４．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４５．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４６．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４７．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４８．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２４９．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アルギニノコハク酸、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５０．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５１．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アスパルテート、Ｄ−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５２．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｎ−アセチル−グルタミン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５３．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、オルニチン、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５４．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、アグマチン、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５５．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、クレアチン、Ｄ−グルタミンおよびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５６．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５７．組成物が、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｎ−アセチル−アルギニン、アルギニノコハク酸、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または１９７に記載の組成物。
２５８．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
２５９．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６０．組成物が、Ｄ−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６１．組成物が、Ｄ−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６２．組成物が、Ｄ−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６３．組成物が、Ｄ−ロイシン、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６４．組成物が、Ｄ−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６５．組成物が、Ｄ−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６６．組成物が、Ｄ−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６７．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６８．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２６９．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７０．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７１．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７２．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７３．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７４．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７５．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７６．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７７．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７８．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２７９．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８０．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８１．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８２．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８３．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８４．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８５．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８６．組成物が、Ｄ−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８７．組成物が、Ｄ−ロイシン、シトルリン、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８８．組成物が、Ｄ−ロイシン、アスパルテート、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２８９．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９０．組成物が、Ｄ−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９１．組成物が、Ｄ−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９２．組成物が、Ｄ−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９３．組成物が、Ｄ−ロイシン、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９４．組成物が、Ｄ−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９５．組成物が、Ｄ−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９６．組成物が、Ｄ−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９７．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９８．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
２９９．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３００．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０１．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０２．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０３．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０４．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０５．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０６．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０７．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０８．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３０９．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１０．組成物が、Ｄ−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１１．組成物が、Ｄ−ロイシン、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１２．組成物が、Ｄ−ロイシン、アスパルテート、Ｄ−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１３．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−グルタミン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１４．組成物が、Ｄ−ロイシン、オルニチン、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１５．組成物が、Ｄ−ロイシン、アグマチン、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１６．組成物が、Ｄ−ロイシン、クレアチン、Ｄ−グルタミンおよびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１７．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１８．組成物が、Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、アルギニノコハク酸、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または２５８に記載の組成物。
３１９．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
３２０．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２１．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２２．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２３．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２４．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２５．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２６．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２７．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２８．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３２９．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３０．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３１．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３２．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３３．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３４．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３５．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３６．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３７．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３８．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３３９．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４０．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４１．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４２．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４３．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４４．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４５．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４６．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４７．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４８．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、シトルリン、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３４９．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アスパルテート、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５０．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５１．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５２．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５３．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５４．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５５．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５６．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５７．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５８．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３５９．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６０．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６１．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６２．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６３．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６４．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６５．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６６．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６７．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６８．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３６９．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７０．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７１．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アルギニノコハク酸、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７２．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７３．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アスパルテート、Ｄ−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７４．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｎ−アセチル−グルタミン、Ｌ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７５．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、オルニチン、グルタメート、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７６．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、アグマチン、カルバモイル−Ｐ、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７７．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、クレアチン、Ｄ−グルタミンおよびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７８．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３７９．組成物が、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｎ−アセチル−アルギニン、アルギニノコハク酸、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３１９に記載の組成物。
３８０．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは２に記載の組成物。
３８１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは２に記載の組成物。
３８２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、シトルリン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または４に記載の組成物。
３８３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは３に記載の組成物。
３８４．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、グルタメート、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは３に記載の組成物。
３８５．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
３８６．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アグマチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
３８７．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、クレアチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
３８８．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
３８９．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
３９０．組成物が、Ｌ−ロイシン、グルタメート、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または３８４に記載の組成物。
３９１．組成物が、Ｌ−ロイシン、オルニチン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８５に記載の組成物。
３９２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アグマチン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８６に記載の組成物。
３９３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、クレアチン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８７に記載の組成物。
３９４．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｄ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８８に記載の組成物。
３９５．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｄ−アルギニン、Ｎ−アセチル−アルギニン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８９に記載の組成物。
３９６．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは３８０に記載の組成物。
３９７．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アルギニノコハク酸、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜２、または３８１のいずれかに記載の組成物。
３９８．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、４、または３８２に記載の組成物。
３９９．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アスパルテート、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または３８３に記載の組成物。
４００．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、グルタメート、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または３８４に記載の組成物。
４０１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、オルニチン、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８５に記載の組成物。
４０２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アグマチン、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８６に記載の組成物。
４０３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、クレアチン、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または３８７に記載の組成物。
４０４．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｄ−アルギニン、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３８８に記載の組成物。
４０５．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−アルギニン、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または３８９に記載の組成物。
４０６．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、８０、または４４５に記載の組成物。
４０７．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アルギニノコハク酸、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜２、３８１、または４４６のいずれかに記載の組成物。
４０８．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、シトルリン、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、４、３８２、または４４７に記載の組成物。
４０９．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アスパルテート、グルタメート、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、３８３、または４４８に記載の組成物。
４１０．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、グルタメート、Ｄ−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、３８４、または４４９に記載の組成物。
４１１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、オルニチン、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、３８５、または４４８に記載の組成物。
４１２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アグマチン、Ｌ−グルタミン、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、３８６、または４５０に記載の組成物。
４１３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、クレアチン、グルタメート、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、３８７、または４５１に記載の組成物。
４１４．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｄ−アルギニン、カルバモイル−Ｐ、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、３８８、または４５４に記載の組成物。
４１５．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−アルギニン、グルタメート、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、３８９、または４５３に記載の組成物。
４１６．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３８０、または４５４に記載の組成物。
４１７．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄ、６、または４４５に記載の組成物。
４１８．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アルギニノコハク酸、Ｑ−アミノ酸、およびセリンを含む、実施形態１〜２、または４４６のいずれかに記載の組成物。
４１９．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、シトルリン、Ｑ−アミノ酸、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または４４７に記載の組成物。
４２０．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アスパルテート、Ｑ−アミノ酸、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または４４８に記載の組成物。
４２１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、グルタメート、Ｑ−アミノ酸、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または４４９に記載の組成物。
４２２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、オルニチン、Ｑ−アミノ酸、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または４４８に記載の組成物。
４２３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、アグマチン、Ｑ−アミノ酸、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または４５０に記載の組成物。
４２４．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、クレアチン、Ｑ−アミノ酸、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、または４５１に記載の組成物。
４２５．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｄ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または４５２に記載の組成物。
４２６．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｑ−アミノ酸、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または４５３に記載の組成物。
４２７．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｌ−アルギニン、Ｑ−アミノ酸、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または４５４に記載の組成物。
４２８．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは２に記載の組成物。
４２９．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、３、または４に記載の組成物。
４３０．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
４３１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
４３２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
４３３．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、５、または４３１に記載の組成物。
４３４．組成物が、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、カルバモイル−Ｐ、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄ、４または４３０に記載の組成物。
４３５．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜２、４２８、または４４５のいずれかに記載の組成物。
４３６．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、４２９、または４４６に記載の組成物。
４３７．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、４３０、または４４７に記載の組成物。
４３８．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、４３１、または４４８に記載の組成物。
４３９．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、４３２、または４４９に記載の組成物。
４４０．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミン、およびホモシステインを含む、実施形態１〜２、４２８、または４５０のいずれかに記載の組成物。
４４１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、グルタメート、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄ、３、４、４２９、または４５１に記載の組成物。
４４２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、カルバモイル−Ｐ、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、４、４３０、または４５２に記載の組成物。
４４３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｄ−グルタミン、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、４３１、または４５３に記載の組成物。
４４４．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｎ−アセチル−グルタミン、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄ、５、４３２、または４５４に記載の組成物。
４４５．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
４４６．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびセリンを含む、実施形態１〜１Ｄまたは３に記載の組成物。
４４７．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびアセチルセリンを含む、実施形態１〜１Ｄまたは３に記載の組成物。
４４８．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスタチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄまたは３に記載の組成物。
４４９．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびグルタチオンを含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
４５０．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびホモシステインを含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
４５１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびメチオニンを含む、実施形態１〜１Ｄまたは４に記載の組成物。
４５２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＤ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
４５３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＬ−システインを含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
４５４．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびシスチンを含む、実施形態１〜１Ｄまたは５に記載の組成物。
４５５．組成物が、Ｌ−アミノ酸、オルニチン、Ｑ−アミノ酸実体、および酸化防止剤またはＲＯＳスカベンジャー、例えば、ＮＡＣ実体を含む、実施形態１〜１Ｄまたは２に記載の組成物。
４５６．組成物が、Ｌ−ロイシン、オルニチン、ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄまたは４５５に記載の組成物。
４５７．組成物が、ＨＭＢ、オルニチン、ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含む、実施形態１〜１Ｄまたは４５５に記載の組成物。
４５８．組成物が、Ｌ−ロイシンまたはロイシン代謝産物（例えば、ＨＭＢ）、Ｌ−アルギニンまたはＬ−アルギニン代謝産物（例えば、クレアチン）、ｌ−グルタミン、およびＮＡＣまたはＮＡＣ代謝産物、例えば、グルタチオンを含む、上記の実施形態のいずれかに記載の組成物。
４５９．組成物が、Ｌ−ロイシンまたはロイシン代謝産物（例えば、ＨＭＢ）、Ｌ−アルギニンまたはＬ−アルギニン代謝産物（例えば、クレアチン）、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣまたはＮＡＣ代謝産物、例えば、グルタチオンを含む、上記の実施形態のいずれかに記載の組成物。
４６０．イソロイシン（Ｉ）−アミノ酸実体をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４６１．Ｉ−アミノ酸実体が、アミノ酸である、実施形態４６０に記載の組成物。
４６２．アミノ酸実体が、Ｌ−イソロイシンである、実施形態４６０または４６１に記載の組成物。
４６３．Ｉ−アミノ酸実体が、アミノ酸前駆体である、実施形態４６０に記載の組成物。
４６４．Ｉ−アミノ酸実体が、２−オキソ−３−メチル−吉草酸である、実施形態４６０または４６３に記載の組成物。
４６５．Ｉ−アミノ酸実体が、トレオニンである、実施形態４６０または４６３に記載の組成物。
４６６．Ｉ−アミノ酸実体が、アミノ酸代謝産物である、実施形態４６０に記載の組成物。
４６７．Ｉ−アミノ酸実体が、２−オキソ−３−メチル−吉草酸である、実施形態４６０または４６６に記載の組成物。
４６８．Ｉ−アミノ酸実体が、メチルブチリル−ＣｏＡである、実施形態４６０または４６６に記載の組成物。
４６９．Ｉ−アミノ酸実体が、アミノ酸誘導体である、実施形態４６０に記載の組成物。
４７０．Ｉ−アミノ酸実体が、Ｄ−イソロイシンである、実施形態４６０または４６９に記載の組成物。
４７１．Ｉ−アミノ酸実体が、Ｎ−アセチル−イソロイシンである、実施形態４６０または４６９に記載の組成物。
４７２．バリン（Ｖ）−アミノ酸実体をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４７３．Ｖ−アミノ酸実体が、アミノ酸である、実施形態４７２に記載の組成物。
４７４．Ｖ−アミノ酸実体が、Ｌ−バリンである、実施形態４７２または４７３に記載の組成物。
４７５．Ｖ−アミノ酸実体が、アミノ酸前駆体である、実施形態４７２に記載の組成物。
４７６．Ｖ−アミノ酸実体が、２−オキソ−吉草酸である、実施形態４７２または４７５に記載の組成物。
４７７．Ｖ−アミノ酸実体が、アミノ酸代謝産物である、実施形態４７２に記載の組成物。
４７８．Ｖ−アミノ酸実体が、イソブチリル−ＣｏＡである、実施形態４７２または４７７に記載の組成物。
４７９．Ｖ−アミノ酸実体が、３−ＨＩＢ−ＣｏＡである、実施形態４７２または４７７に記載の組成物。
４８０．Ｖ−アミノ酸実体が、３−ＨＩＢである、実施形態４７２または４７７に記載の組成物。
４８１．Ｖ−アミノ酸実体が、アミノ酸誘導体である、実施形態４７２に記載の組成物。
４８２．Ｖ−アミノ酸実体が、Ｄ−バリンである、実施形態４７２または４８１に記載の組成物。
４８３．Ｖ−アミノ酸実体が、Ｎ−アセチル−バリンである、実施形態４７２または４８１に記載の組成物。
４８４．Ｌ−グリシンをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４８５．Ｓ−アミノ酸実体（例えば、Ｌ−セリン、ホスホセリン、Ｐ−ヒドロキシピルビン酸、Ｌ−グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、ホスファチジルセリン、またはそれらの任意の組合せ、例えば、Ｌ−セリンおよびＬ−グリシン）をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４８６．カルニチンをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４８７．
ａ）Ｌ−ロイシンもしくはその塩、またはβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）もしくはその塩、またはＬ−ロイシンもしくはその塩およびＨＭＢもしくはその塩の組合せから選択されるＬ−アミノ酸実体；
ｂ）Ｌ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩、またはＬ−アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンもしくはその塩のうちの２つまたは３つの組合せから選択されるＲ−アミノ酸実体；
ｃ）Ｌ−グルタミンまたはその塩；および
ｄ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩
を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４８８．Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４８９．Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９０．Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９１．ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９２．メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、バリン（Ｖ）、またはシステイン（Ｃ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが存在しないか、または存在する場合、組成物の１０重量（ｗｔ．）％未満で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９３．（ａ）〜（ｄ）の総重量％が、組成物中のいずれかの他のアミノ酸実体の総重量％を超える、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９４．（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが、例えば、組成物の少なくとも１０重量％の量で、ジペプチドまたはトリペプチドの一部として提供される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９５．ジペプチドが、（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のいずれかのホモジペプチドまたはヘテロジペプチドであり、例えば、（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが、ホモジペプチドまたはヘテロジペプチドである、実施形態４９４に記載の組成物。
４９６．トリペプチドが、（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のいずれかのホモトリペプチドまたはヘテロトリペプチドであり、例えば、（ａ）〜（ｄ）中のアミノ酸のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが、ホモトリペプチドまたはヘテロトリペプチドである、実施形態４９４に記載の組成物。
４９７．（ａ）が、Ｌ−アミノ酸実体ジペプチドまたはその塩（例えば、Ｌ−ロイシンジペプチドまたはその塩）である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９８．（ａ）が、ホモジペプチドまたはヘテロジペプチド、例えば、Ａｌａ−Ｌｅｕである、実施形態４９７に記載の組成物。
４９９．（ｂ）が、Ｌ−アルギニンジペプチドまたはその塩である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５００．（ｂ）が、ホモジペプチドまたはヘテロジペプチド、例えば、Ａｌａ−Ａｒｇである、実施形態４９９に記載の組成物。
５０１．（ｃ）が、Ｌ−グルタミンジペプチドまたはその塩である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５０２．（ｃ）が、ホモジペプチド、例えば、Ｇｌｎ−Ｇｌｎであるか、または（ｃ）が、ヘテロジペプチド、例えば、Ａｌａ−Ｇｌｎである、実施形態５０１に記載の組成物。
５０３．
ｆ）組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％より多く；
ｇ）組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より多く；
ｈ）組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より多く；または
ｉ）（ｆ）〜（ｈ）のうちの２つまたは３つの組合せである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５０４．組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも５％多く、例えば、Ｌ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１０％、１５％、２０％、または２５％多い、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５０５．組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも２０％多く、例えば、組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％多い、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５０６．組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１０％多く、例えば、組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１５％、２０％、２５％、または３０％多い、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５０７．
ｊ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも２：５、および３：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
ｋ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも１：３、および３：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；
ｌ）Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも１：２、および６：７以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約３：４であり；または
ｍ）（ｊ）〜（ｌ）のうちの２つまたは３つの組合せである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５０８．イソロイシン（Ｉ）−アミノ酸実体およびバリン（Ｖ）−アミノ酸実体の一方または両方をさらに含み、例えば、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体の両方が存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５０９．
ｎ）組成物中のＬ−アミノ酸実体の重量％が、Ｉ−アミノ酸実体およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％以上であり；
ｏ）組成物中のＬ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、Ｌ−グルタミンまたはその塩の重量％以上であり；
ｐ）組成物中のＬ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、Ｒ−アミノ酸実体の重量％未満であり；
ｑ）組成物中のＲ−アミノ酸実体およびＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％より多く；または
ｒ）（ｎ）〜（ｑ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、実施形態５０８に記載の組成物。
５１０．
ｓ）Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量％が、組成物の少なくとも５０％、または組成物の少なくとも７０％であるが、組成物の９０％以下であり；
ｔ）ＮＡＣまたはその塩の重量％が、組成物の少なくとも１％、または少なくとも２％であるが、１０％以下であり；
ｕ）Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、組成物の少なくとも１５％、または少なくとも２０％であるが、５０％以下であり；
ｖ）Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量％が、組成物の少なくとも４０％、または少なくとも５０％であるが、８０％以下であり；または
ｗ）（ｓ）〜（ｖ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、実施形態５０８または５０９に記載の組成物。
５１１．
ｘ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
ｙ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ対Ｖの比率が、約２：１であり；
ｚ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５対３超、および３：３未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
ａａ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：４超、１．５対４超および４：４未満、または３：４未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；または
ｂｂ）（ｘ）〜（ａａ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、実施形態５０８〜５１０のいずれかに記載の組成物。
５１２．
ｃｃ）Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：１、または少なくとも．７５：１、および１．５対１以下または２：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約１：１であり；
ｄｄ）Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：３、または少なくとも．７５：３、および２：３以下、または１．５：３以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
ｅｅ）Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも．５：４、または少なくとも．７５：４、および３：４以下、または２：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；または
ｆｆ）または（ｃｃ）〜（ｅｅ）のうちの２つまたは３つの組合せである、実施形態５０８〜５１１のいずれかに記載の組成物。
５１３．
ｇｇ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
ｈｈ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５対３超、および３：３未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
ｉｉ）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：４超、１．５対４超および４：４未満、または３：４未満であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；または
ｊｊ）（ｇｇ）〜（ｉｉ）のうちの２つまたは３つの組合せである、実施形態５０８〜５１２のいずれかに記載の組成物。
５１４．
ｋｋ）Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも．５：４、または少なくとも．７５：４、および３：４以下、または２：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；
ｌｌ）Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：３、または少なくとも．７５：３、および２：３以下、または１．５：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
ｍｍ）Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、少なくとも１：４、または少なくとも２：３、または５：７以下、または６：７以下であり、例えば、比率が、約６：１１であり；または
ｎｎ）（ｋｋ）〜（ｍｍ）のうちの２つまたは３つの組合せである、実施形態５０８〜５１３のいずれかに記載の組成物。
５１５．
ｏｏ）組成物中のＬ−アミノ酸実体の重量％が、ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；
ｐｐ）組成物中のＲ−アミノ酸実体の重量％が、ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；
ｑｑ）組成物中のＬ−グルタミンまたはその塩の重量％が、ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；または
ｒｒ）（ｏｏ）〜（ｑｑ）のうちの２つまたは３つの組合せである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５１６．（ａ）〜（ｄ）のアミノ酸の少なくとも１つが、遊離アミノ酸であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）のアミノ酸のうちの２つ、３つ、または４つが、遊離アミノ酸であり、例えば、組成物の総重量の少なくとも５０重量％が、遊離形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５１７．（ａ）〜（ｄ）のアミノ酸の少なくとも１つが、塩形態であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）のアミノ酸のうちの１つ、２つ、３つ、または４つが、塩形態であり、例えば、組成物の総重量の少なくとも１０重量％が、塩形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５１８．組成物の総重量の少なくとも１０重量％が、塩形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である、実施形態５１７に記載の組成物。
５１９．組成物が、
ａ）肝線維症を軽減または予防すること；
ｂ）肝障害を軽減または予防すること；
ｃ）肝細胞炎症を軽減または予防すること；
ｄ）耐糖能を改善する、例えば、向上させること；
ｅ）脂肪症を軽減または予防すること；
ｆ）肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること；または
ｇ）消化管機能を改善すること
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てが可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５２０．組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体、例えば、Ｌ−セリン、ホスホセリン、Ｐ−ヒドロキシピルビン酸、Ｌ−グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、システイン、ホスファチジルセリン、およびＤ−セリンまたはそれらの組合せ、例えば、Ｌ−セリンおよびＬ−グリシンの組合せから選択されるＳ−アミノ酸実体をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５２１．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＬ−グリシンを含む、実施形態５２０に記載の組成物。
５２２．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＬ−セリンを含む、実施形態５２０に記載の組成物。
５２３．組成物が、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｌ−グリシン、およびＬ−セリンを含む、実施形態５２０に記載の組成物。
５２４．Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５または約１：０．５：０．５：１．５：２：０．３である、実施形態５２０〜５２３のいずれかに記載の組成物。
５２５．Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約０．５〜３：０．５〜４：１〜４：０．１〜２．５であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：１．５：２：０．１５または約１：１．５：２：０．３である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５２６．Ｌ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．７５：２：０．１５または約１：０．７５：２：０．３である、実施形態５２５に記載の組成物。
５２７．Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５または約１：０．５：０．５：１．５：２：０．３である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５２８．組成物が、約０．５ｇ〜約１０ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇのＶ−アミノ酸実体、約０．５ｇ〜約２０ｇのＲ−アミノ酸実体、約１ｇ〜約２０ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．１ｇ〜約５ｇのＮＡＣまたはその塩を含み、例えば、組成物が、約１ｇのＬ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＩ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＶ−アミノ酸実体、約１．５ｇのＲ−アミノ酸実体、約２ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．１５ｇまたは約０．３ｇのＮＡＣまたはその塩を含む、実施形態１３〜３３のいずれかに記載の組成物。
５２９．組成物が、約４ｇのＬ−アミノ酸実体、約２ｇのＩ−アミノ酸実体、約１ｇのＶ−アミノ酸実体、約３ｇのＲ−アミノ酸実体、約４ｇのＬ−グルタミンまたはその塩、および約０．９ｇのＮＡＣまたはその塩を含む、実施形態５２８に記載の組成物。
５３０．組成物が、
ａ）Ｌ−ロイシンまたはその塩；
ｂ）Ｌ−イソロイシンまたはその塩；
ｃ）Ｌ−バリンまたはその塩；
ｂ）Ｌ−アルギニンまたはその塩；
ｅ）Ｌ−グルタミンまたはその塩；および
ｆ）ＮＡＣまたはその塩
を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５３１．Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５３０に記載の組成物。
５３２．Ｌ−イソロイシンが、Ｌ−イソロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−イソロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５３０または５３１に記載の組成物。
５３３．Ｌ−バリンが、Ｌ−バリン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−バリン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５３０〜５３２のいずれかに記載の組成物。
５３４．Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチド一部として提供される、実施形態５３０〜５３３のいずれかに記載の組成物。
５３５．Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチド一部として提供される、実施形態５３０〜５３４のいずれかに記載の組成物。
５３６．ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチド一部として提供される、実施形態５３０〜５３５のいずれかに記載の組成物。
５３７．組成物が、４〜２０の異なるアミノ酸実体の組合せ、例えば、５〜１５の異なるアミノ酸実体の組合せを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５３８．少なくとも２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のアミノ酸実体が、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５３９．肝機能を改善するための方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
５４０．Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５３９に記載の方法。
５４１．Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５３９または５４０に記載の方法。
５４２．Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５３９〜５４１のいずれかに記載の方法。
５４３．ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５３９〜５４２のいずれかに記載の方法。
５４４．脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、肝障害、脂肪症、耐糖能、および酸化的ストレスからなる群から選択される１つまたは複数の症状を治療する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
５４５．Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４４に記載の方法。
５４６．Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４４または５４５に記載の方法。
５４７．Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４４〜５４６のいずれかに記載の方法。
５４８．ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４４〜５４７のいずれかに記載の方法。
５４９．脂肪肝疾患を治療する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
５５０．Ｌ−ロイシンが、Ｌ−ロイシン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４９に記載の方法。
５５１．Ｌ−アルギニンが、Ｌ−アルギニン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４９または５５０に記載の方法。
５５２．Ｌ−グルタミンが、Ｌ−グルタミン、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＬ−グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４９〜５５１のいずれかに記載の方法。
５５３．ＮＡＣが、ＮＡＣ、もしくはその塩を含むジペプチド、またはＮＡＣ、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態５４９〜５５２のいずれかに記載の方法。
５５４．対象が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、およびアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
５５５．対象が、小児ＮＡＦＬＤに罹患している、実施形態５５４に記載の方法。
５５６．対象が、高いＢＭＩ、肥満、腸管壁浸漏、腸内毒素症または腸内細菌叢のかく乱を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
５５７．対象が、肝硬変、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、死亡リスクの増大、メタボリック・シンドローム、または２型糖尿病に罹患している、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
５５８．対象が、健常な対象と比べて増加したレベルの炎症性サイトカインを有し、例えば、対象が、例えば、１つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルのＴＮＦαを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
５５９．患者が、筋萎縮を示すか、または例えば、１つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて、筋組織対脂肪組織の低下した比率を有し、例えば、患者が、線維症または肝硬変の一方または両方を伴わずに筋萎縮を示す、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
５６０．対象が、脂肪組織から肝組織への逆脂質輸送を示す、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
５６１．組成物が、遊離アミノ酸を含み、アミノ酸が、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ならびにロイシン、イソロイシン、およびバリンのうちの１つ、２つ、または全てから選択される分枝鎖アミノ酸を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５６２．分枝鎖アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、およびバリンである、実施形態５６１に記載の組成物。
５６３．ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステインの重量比が、１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５である、実施形態５６１または５６２に記載の組成物。
５６４．アミノ酸の総重量（ｗｔ）が、約２ｇ〜約６０ｇである、実施形態５６１〜５６３のいずれかに記載の組成物。
５６５．アミノ酸の総重量が、約６ｇ、約１２ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、または約４８ｇである、実施形態５６４に記載の組成物。
５６６．組成物が、約０．５ｇ〜約１０ｇのロイシン、約０．２５ｇ〜約５ｇのイソロイシン、約０．２５ｇ〜約５ｇのバリン、約１ｇ〜約２０ｇのアルギニン、約１ｇ〜約２０ｇのグルタミン、および約０．１ｇ〜約５ｇのＮ−アセチルシステインを含む、実施形態５６１〜５６５のいずれかに記載の組成物。
５６７．組成物が、約１ｇのロイシン、約０．５ｇのイソロイシン、約０．５ｇのバリン、約１．５ｇのアルギニン、約２ｇのグルタミン、および約０．１５ｇのＮ−アセチルシステインを含む、実施形態５６６に記載の組成物。
５６８．組成物が、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３．０ｇのアルギニン、約４ｇのグルタミン、および約０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含む、実施形態５６６に記載の組成物。
５６９．組成物が、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約２ｇのバリン、約６．０ｇのアルギニン、約８ｇのグルタミン、および約０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含む、実施形態５６６に記載の組成物。
５７０．アミノ酸が、約１０重量％〜約３０重量％のロイシン、約５重量％〜約１５重量％のイソロイシン、約５重量％〜約１５重量％のバリン、約１５重量％〜約４０重量％のアルギニン、約２０重量％〜約５０重量％のグルタミン、および約１重量％〜約８重量％のｎ−アセチルシステインを含む、実施形態５６１〜５６６のいずれかに記載の組成物。
５７１．アミノ酸が、約１６重量％〜約１８重量％のロイシン、約７重量％〜約９重量％のイソロイシン、約７重量％〜約９重量％のバリン、約２８重量％〜約３２重量％のアルギニン、約３１重量％〜約３４重量％のグルタミン、および約１重量％〜約５重量％のｎ−アセチルシステインを含む、実施形態５７０に記載の組成物。
５７２．アミノ酸が、約１６．８重量％のロイシン、約８．４重量％のイソロイシン、約８．４重量％のバリン、約３０．４重量％のアルギニン、約３３．６重量％のグルタミン、および約２．５重量％のｎ−アセチルシステインを含む、実施形態５７１に記載の組成物。
５７３．組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５７４．賦形剤が、クエン酸、レシチン、甘味料、分散促進剤、香味料、苦味マスキング剤、および天然または人工着色料からなる群から選択される、実施形態５７３に記載の組成物。
５７５．組成物が、固体、粉末、溶液、またはゲルの形態である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５７６．アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびＮ−アセチルシステインからなる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
５７７．脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、および酸化的ストレスからなる群から選択される１つまたは複数の症状を治療する方法であって、実施形態５６１〜５７６のいずれか１つに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
５７８．対象が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患している、実施形態５７７に記載の方法。
５７９．対象が、小児ＮＡＦＬＤに罹患している、実施形態５７７または５７８に記載の方法。
５８０．患者が、脂肪症に罹患している、実施形態５７８または５７９に記載の方法。
５８１．対象が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している、実施形態５７７に記載の方法。
５８２．対象が、線維症に罹患している、実施形態５８１に記載の方法。
５８３．対象が、肝硬変に罹患している、実施形態５７７に記載の方法。
５８４．対象が、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する、実施形態５８３に記載の方法。
５８５．対象が、２型糖尿病に罹患している、実施形態５７７〜５８４のいずれかに記載の方法。
５８６．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための方法であって、実施形態５６１〜５７６のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
５８７．対象が、小児ＮＡＦＬＤに罹患している、実施形態５８６に記載の方法。
５８８．患者が、脂肪症に罹患している、実施形態５８６または５８７に記載の方法。
５８９．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための方法であって、実施形態５６１〜５７６のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
５９０．対象が、線維症に罹患している、実施形態５８９に記載の方法。
５９１．肝硬変を治療するための方法であって、実施形態５６１〜５７６のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
５９２．対象が、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する、実施形態５９１に記載の方法。
５９３．組成物を投与することが、対象における１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす、実施形態５７７〜５９２のいずれかに記載の方法。
５９４．１つまたは複数の代謝症状の改善が、以下：遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色化、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少、グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルの増加、肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能から選択される、実施形態５９３に記載の方法。
５９５．遊離脂肪酸および脂質代謝の増加が、肝臓において起こる、実施形態５９４に記載の方法。
５９６．組成物の投与が、２４時間にわたる治療期間の後、１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす、実施形態５９４または５９５に記載の方法。
５９７．方法が、以下：
ａ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；
ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；
ｃ）アディポネクチン；
ｄ）ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；
ｅ）カスパーゼ切断ケラチン１８断片（Ｍ３０およびＭ６５）；
ｆ）ＩＬ−１β；
ｇ）Ｃ−反応性タンパク；
ｈ）ＰＩＩＩＮＰ；
ｉ）ＴＩＭＰ１；
ｊ）ＭＣＰ−１；または
ｋ）ＦＧＦ−２１
のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上（例えば、全て）のレベルを決定することをさらに含む、実施形態５７７〜５９６のいずれかに記載の方法。
５９８．組成物の投与が、２４時間の治療期間の後、ａ）〜ｋ）の１つまたは複数の改善をもたらす、実施形態５９７に記載の方法。
５９９．組成物が、食事の前に投与される、実施形態５７７〜５９８のいずれかに記載の方法。
６００．組成物が、食事と同時に投与される、実施形態５７７〜５９８のいずれかに記載の方法。
６０１．組成物が、食事の後に投与される、実施形態５７７〜５９８のいずれかに記載の方法。
６０２．組成物が、第２の薬剤とともに投与される、実施形態５７７〜６０１のいずれかに記載の方法。
６０３．第２の薬剤が、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＰＰＡＲ αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤からなる群から選択される、実施形態６０２に記載の方法。
６０４．例えば、食品組成物が、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される、実施形態５６１〜５７６のいずれかに記載の組成物を含む食品組成物。
６０５．例えば、食品組成物が、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される、食品組成物として使用するための、実施形態５６１〜５７６のいずれかに記載の組成物。
６０６．対象が、２型糖尿病に罹患しているか、および／または比較的高いＢＭＩを有する、実施形態６０５に記載の食品組成物。
６０７．対象が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患している、実施形態６０５または６０６のいずれかに記載の食品組成物。
６０８．対象が、小児ＮＡＦＬＤに罹患している、実施形態６０５〜６０７のいずれかに記載の食品組成物。
６０９．患者が、脂肪症に罹患している、実施形態６０５〜６０８のいずれかに記載の食品組成物。
６１０．対象が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している、実施形態６０５〜６０９のいずれかに記載の食品組成物。
６１１．対象が、線維症に罹患している、実施形態６１０に記載の食品組成物。
６１２．対象が、肝硬変に罹患している、実施形態６０４〜６０６のいずれかに記載の食品組成物。
６１３．対象が、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する、実施形態６１２に記載の食品組成物。
６１４．対象が、２型糖尿病に罹患している、実施形態６０４〜６１３のいずれかに記載の食品組成物。
６１５．組成物が、対象の体重減少を促進する、実施形態６０４〜６１４のいずれかに記載の食品組成物。
６１６．組成物が、約１５ｇ／日〜約９０ｇ／日の用量で投与される、先行する実施形態のいずれかに記載の方法または食品組成物。
６１７．組成物が、約１８ｇ／日、約２４ｇ／日、約３６／日、約５４ｇ／日、または約７２ｇ／日の用量で投与される、実施形態６１６に記載の方法または食品組成物。
６１８．組成物が、１日に１、２〜３回投与される、先行する実施形態のいずれかに記載の方法または食品組成物。
６１９．組成物が、１日に３回、約６ｇ、約８ｇ、約１２ｇ、約１６ｇ、約１８ｇ、または約２４ｇの用量で投与される、先行する実施形態のいずれかに記載の方法または食品組成物。
６２０．
１）Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
２）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、少なくとも４：１、または少なくとも５：１、および６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約４：１であり；
３）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも３．５：３、少なくとも４：３、または少なくとも２：１、および５：２以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約４：３であり；
４）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも０．５：１、または少なくとも０．７５：１、および１．５対１以下または２：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：１であり；
５）Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、または少なくとも４：１、および５対１以下または６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
６）任意選択的に、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
７）（１）〜（６）のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの組合せである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６２１．
８）Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
９）Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５：３超、または約２：３、および２．５：３以下または１：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
１０）Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、少なくとも１：３、または約１：２、および１：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；
１１）Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約２：１（例えば、２：０．９）であり；
１２）任意選択的に、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１．５：４超、約１：３、または約３：１０、および１．５：３または２：３以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であるか、またはＩ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：１０であり；または
１３）（８）〜（１２）のうちの２つ、３つ、４つ、または５つの組合せである、実施形態６２０に記載の組成物。
６２２．
１４）Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：４超、１．５：４超、または約１：３、および１：２以下または１：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
１５）Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：５超、または１．５：５超、約１：４、および１．５：４以下または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；
１６）Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：２、少なくとも１．５：２、または約１：１、および１．５：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約１：１（例えば、１：０．９）であり；
１７）任意選択的に、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、約１：６、または約３：２０、および１．５：６または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６であるか、またはＶ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：２０であり；または
１８）（１４）〜（１７）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、実施形態６２０または６２１に記載の組成物。
６２３．
１９）Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：２超、１．２５：２超、または約３：４、および３．５：４以下または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約３：４であり；
２０）Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも４：１、少なくとも４：１．５、または約３：１、および３：１．５以下または３：２以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約３：１（例えば、３：０．９）であり；
２１）任意選択的に、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１：３超、約１：２、または約９：２０、および１．５：２または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：２であるか、またはＲ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約９：２０であり；または
２２）（１９）〜（２１）のうちの２つまたは３つの組合せである、実施形態６２０〜６２２のいずれかに記載の組成物。
６２４．
２３）Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも５：１、少なくとも５：１．５、または約４：１、および４：１．５以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
２４）任意選択的に、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．２５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
２５）（２３）および（２４）の組合せである、実施形態６２０〜６２３のいずれかに記載の組成物。
６２５．
２６）ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、または約１：６、および１：５以下または１．５：５以下であり、例えば、ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６（例えば、０．９：６または２．７：２０）である、実施形態６２０〜６２４のいずれかに記載の組成物。
６２６．組成物が、上に定義される（１）〜（７）の特性を満たす、実施形態６２０〜６２５のいずれかに記載の組成物。
６２７．組成物が、上に定義される特性（１）〜（２６）のいずれかの少なくとも２、３、４、５、６、または７つの特性を満たす、実施形態６２０〜６２６のいずれかに記載の組成物。
６２８．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７である、実施形態６２０〜６２７のいずれかに記載の組成物。
６２９．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１８である、実施形態６２０〜６２８のいずれかに記載の組成物。
６３０．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：２０である、実施形態６２０〜６２９のいずれかに記載の組成物。
６３１．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％である、実施形態６２０〜６３０のいずれかに記載の組成物。
６３２．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１８＋／−１５％である、実施形態６２０〜６３１のいずれかに記載の組成物。
６３３．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：９：９である、実施形態６２０〜６３２のいずれかに記載の組成物。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１０：１０である。
６３４．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：９＋／−１５％：９＋／−１５％である、実施形態６２０〜６３３のいずれかに記載の組成物。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１０＋／−１５％：１０＋／−１５％である。
６３５．先行する実施形態のいずれかに記載の組成物を含む医薬組成物。
６３６．Ｌ−アミノ酸実体が、Ｌ−ロイシン、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）、オキソ−ロイシン、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｄ−ロイシン、およびｎ−アセチル−ロイシン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６３７．Ｒ−アミノ酸実体が、Ｌ−アルギニン、オルニチン、アルギニノコハク酸、シトルリン、アスパルテート、グルタメート、アグマチン、クレアチン、Ｄ−アルギニン、およびＮ−アセチル−アルギニン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６３８．Ｑ−アミノ酸実体が、Ｌ−グルタミン、グルタメート、カルバモイル−Ｐ、グルタメート、Ｄ−グルタミン、およびｎ−アセチルグルタミン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６３９．ＮＡＣ−アミノ酸実体が、ＮＡＣ、セリン、アセチルセリン、シスタチオニン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、Ｄ−システイン、Ｌ−システイン、システアミン、およびシスチン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６４０．Ｓ−アミノ酸実体が、Ｌ−セリン、ホスホセリン、Ｐ−ヒドロキシピルビン酸、Ｌ−グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、およびホスファチジルセリンからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６４１．先行する実施形態のいずれかに記載の組成物を含む食品組成物であって、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される食品組成物。
６４２．アミノ酸実体を対象に提供する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物を有効量で、対象に投与することを含む方法。
６４３．組成物を製造または作製する方法であって、
ａ）Ｌ−アミノ酸実体、
ｂ）Ｒ−アミノ酸実体、
ｃ）Ｑ−アミノ酸実体；
ｄ）ＮＡＣ実体、例えば、ＮＡＣ；
任意選択的に、ｅ）Ｓ−アミノ酸実体
を含む組成物を形成することを含み；
ただし：
ｆ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、ここで：
（ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
（ｉｉ）Ｒ−アミノ酸実体およびＱ−アミノ酸実体の一方または両方が、Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在する方法。
６４４．
１）Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
２）Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、少なくとも４：１、または少なくとも５：１、および６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約４：１であり；
３）Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも３．５：３、少なくとも４：３、または少なくとも２：１、および５：２以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約４：３であり；
４）Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも０．５：１、または少なくとも０．７５：１、および１．５対１以下または２：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：１であり；
５）Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも３．５：１、または少なくとも４：１、および５対１以下または６：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
６）任意選択的に、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
７）（１）〜（６）のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの組合せである、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
６４５．
８）Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
９）Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５：３超、または約２：３、および２．５：３以下または１：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
１０）Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも１：４、少なくとも１：３、または約１：２、および１：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：２であり；
１１）Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：１、少なくとも１．５：１、または約２：１、および２．５：１以下または３：１以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約２：１（例えば、２：０．９）であり；
１２）任意選択的に、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１．５：４超、約１：３、または約３：１０、および１．５：３または２：３以下であり、例えば、Ｉ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であるか、またはＩ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：１０であり；または
１３）（８）〜（１２）のうちの２つ、３つ、４つ、または５つの組合せである、実施形態６４４に記載の方法。
６４６．
１４）Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：４超、１．５：４超、または約１：３、および１：２以下または１：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
１５）Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：５超、または１．５：５超、約１：４、および１．５：４以下または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約１：４であり；
１６）Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも１：２、少なくとも１．５：２、または約１：１、および１．５：１以下または２：１以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約１：１（例えば、１：０．９）であり；
１７）任意選択的に、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、約１：６、または約３：２０、および１．５：６または１：３以下であり、例えば、Ｖ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６であるか、またはＶ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：２０であり；または
１８）（１４）〜（１７）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、実施形態６４４または６４５に記載の方法。
６４７．
１９）Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、１：２超、１．２５：２超、または約３：４、および３．５：４以下または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｌ−グルタミンまたはその塩の比率が、約３：４であり；
２０）Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも４：１、少なくとも４：１．５、または約３：１、および３：１．５以下または３：２以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約３：１（例えば、３：０．９）であり；
２１）任意選択的に、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：４超、１：３超、約１：２、または約９：２０、および１．５：２または１：１以下であり、例えば、Ｒ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：２であるか、またはＲ−アミノ酸実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約９：２０であり；または
２２）（１９）〜（２１）のうちの２つまたは３つの組合せである、実施形態６４４〜６４６のいずれかに記載の方法。
６４８．
２３）Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、少なくとも５：１、少なくとも５：１．５、または約４：１、および４：１．５以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対ＮＡＣ実体またはその塩の比率が、約４：１（例えば、４：０．９）であり；
２４）任意選択的に、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：３超、１．２５：３超、約２：３、または約３：５、および２．５：３または１：１以下であり、例えば、Ｌ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であるか、またはＬ−グルタミン対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約３：５であり；または
２５）（２３）および（２４）の組合せである、実施形態６４４〜６４７のいずれかに記載の方法。
６４９．
２６）ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体またはその塩の比率が、１：８超、１：７超、または約１：６、および１：５以下または１．５：５以下であり、例えば、ＮＡＣ実体対Ｓ−アミノ酸実体の比率が、約１：６（例えば、０．９：６または２．７：２０）である、実施形態６４４〜６４８のいずれかに記載の方法。
６５０．組成物が、上に定義される（１）〜（７）の特性を満たす、実施形態６４４〜６４９のいずれかに記載の方法。
６５１．組成物が、上に定義される特性（１）〜（２６）のいずれかの少なくとも２、３、４、５、６、または７つの特性を満たす、実施形態６４４〜６５０のいずれかに記載の方法。
６５２．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７である、実施形態６４４〜６５１のいずれかに記載の方法。
６５３．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１８である、実施形態６４４〜６５２のいずれかに記載の方法。
６５４．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：２０である、実施形態６４４〜６５３のいずれかに記載の方法。
６５５．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％である、実施形態６４４〜６５４のいずれかに記載の方法。
６５６．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、およびＳ−アミノ酸実体に対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１８＋／−１５％である、実施形態６４４〜６５５のいずれかに記載の方法。
６５７．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：９：９である、実施形態６４４〜６５６のいずれかに記載の方法。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１０：１０である。
６５８．Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：９＋／−１５％：９＋／−１５％である、実施形態６４４〜６５７のいずれかに記載の方法。特定の実施形態において、Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、Ｓ−アミノ酸実体、およびＬ−グリシンに対する、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１０＋／−１５％：１０＋／−１５％である。
６５９．組成物が、脂肪酸酸化、例えば、（例えば、ＳＴＡＭマウスモデルまたはＦＡＴＺＯマウスモデルにおける）低下したレベルの不飽和脂肪酸または増加したレベルのアシルカルニチンの一方または両方を促進することが可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。特定の実施形態において、不飽和脂肪酸のレベルの低下が、例えば、実施例９において記載されるように測定される、表５３に示される変化のレベルの、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％である。特定の実施形態において、アシルカルニチンのレベルの増加が、例えば、実施例９において記載されるように測定される、表５３に示される変化のレベルの、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％である。
６６０．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６１．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６２．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ＡＬＴのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）を減少させることが可能であるか、または減少させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６３．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ＡＳＴのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を減少させることが可能であるか、または減少させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６４．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６５．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照）と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけヒドロキシプロリンレベルを低下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６６．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；ＮＡＣ；またはＬ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物）と比べて、例えば、実施例７において記載されるように、ＬＸ−２細胞、例えば、ＬＸ−２細胞内のＣｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、および／またはＴＩＭＰ２のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例えば、ＰＣＲまたはｑＲＴ−ＰＣＲを用いて評価される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６７．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例７において記載されるように、ＬＸ−２細胞、例えば、ＬＸ−２細胞内のＣｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、および／またはＴＩＭＰ２のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例えば、ＰＣＲまたはｑＲＴ−ＰＣＲを用いて評価される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ１つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー（例えば、Ｃｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、および／またはＴＩＭＰ２）の発現を低下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６８．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１２において記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のＣｏｌ１ａ１のレベルを用いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて評価される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ１つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー（例えば、Ｃｏｌ１ａ１）の発現を低下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６６９．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１２において記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のプロコラーゲン１α１のレベルを用いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて評価される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ１つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー（例えば、プロコラーゲン１α１）の発現を増大させることが可能であるか、または増大させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７０．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；またはＮＡＣ）と比べて、実施例８において記載されるように、ＨｅｐＧ２細胞、例えば、ＨｅｐＧ２細胞内のレポーターアッセイにおけるＮＦ−ｋＢの低下した活性、例えば、低下したＴＮＦα誘導性活性を用いて検出される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ肝細胞炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７１．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；またはＮＡＣ）と比べて、実施例８において記載されるように、ＨｅｐＧ２細胞、例えば、ＨｅｐＧ２細胞内のレポーターアッセイにおけるＮＦ−ｋＢの低下した活性、例えば、低下したＴＮＦα誘導性活性を用いて検出される際、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ、ＨｅｐＧ２細胞内のＮＦ−ｋＢのＴＮＦα誘導性活性を低下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７２．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照または陽性対照、例えば、メトホルミン）と比べて、例えば、実施例５において記載されるように、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ、例えば、ＳＴＡＭマウスモデルまたはＦＡＴＺＯマウスモデルにおける耐糖能を向上させることが可能であるか、または向上させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７３．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照または陽性対照、例えば、メトホルミン）と比べて、例えば、実施例５において記載されるように、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ、例えば、ＳＴＡＭマウスモデルまたはＦＡＴＺＯマウスモデルにおける血中グルコース代謝を向上させることが可能であるか、または向上させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７４．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１０において記載されるように、例えば、初代肝細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ脂肪症および／または炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７５．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１０において記載されるように、例えば、初代肝細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけＭＣＰ１／ＣＣＬ２レベルを低下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７６．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１１において記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイまたはＩＬ−６のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけＴＮＦα炎症反応を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７７．組成物が、例えば、対照組成物（例えば、ビヒクル対照；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンを含むアミノ酸組成物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＮＡＣを含むアミノ酸組成物；Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−グルタミンを含むアミノ酸組成物；バリン；グルタミン；アルギニン；イソロイシン；ロイシン；またはＮＡＣ）と比べて、例えば、実施例１１において記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のＭＣＰ１／ＣＣＬ２のアッセイまたはＩＬ−６のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ、ＭＣＰ１／ＣＣＬ２レベルおよび／またはＩＬ−６レベルを低下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
６７８．薬剤として使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６７９．本明細書に開示される方法において使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６８０．薬剤の製造における、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物の使用。
６８１．本明細書に開示される障害または病態のいずれかを治療するための薬剤の製造における、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物の使用。
上記の実施形態の多くは、従属形式で示されているが、実施形態またはその組合せのいずれも、独立形式であり得ると考えられる。
以下の実施例が、本発明の理解を助けるために記載されるが、決して本発明の範囲を限定することは意図されず、限定するように解釈されるべきではない。
実施例１：アミノ酸組成物を製造する方法
本開示のアミノ酸組成物およびその製剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって作製され得る。それらはまた、後述される方法によって作製され得る。
出発材料（個々のアミノ酸および賦形剤）が混合され、篩過されて、粉末ブレンドが生成され、それがスティックパック中に充填される。スティックパックの内容物は、経口投与のために使用時に水中に分散される。混合および再構成プロトコル、ならびにそれによって作製されるスティックパック製剤の例が、以下に示される。
混合プロトコル
１．成分を、容器中に量り入れた。
２．容器を密閉し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーに入れ、内容物を２分間にわたって低設定で混合した。
３．混合された粉末を、Ｎｏ．１４篩を用いて篩過させて、篩を通過しない塊を破砕した。
４．混合され、篩過された粉末を、容器に戻し、１０分間にわたってＴｕｒｂｕｌａミキサー中で、低設定で混合した。
再構成プロトコル
スティックパック製剤を、以下のプロトコルにしたがって再構成した：
１．粉末ブレンドの合計（ｇ）「スティックパック当たりの量」を秤量した。
２．約１１８．３ｇ（４オンス）のろ過された冷水を、密閉可能な容器中に量り入れた。
３．粉末ブレンドの「スティックパック当たりの量」を、密閉可能な容器に移し、容器を密閉した。
４．容器を、２０〜３０秒間にわたって激しく振とうした。
実施例２：アミノ酸組成物の分析的特性評価
実施例１にしたがって調製されたアミノ酸組成物の製剤の物理化学特性のいくつかを特性評価するのに使用される方法が、後述される。
同定およびアッセイ。アミノ酸組成物Ａ−１およびアミノ酸組成物Ａ−２の製剤中に存在する各アミノ酸の表示量％の同定およびアッセイを、逆相ＨＰＬＣによって評価した。
アミノ酸分析
簡潔に述べると、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたアミノ酸分析方法を、再懸濁の後、本明細書に記載されるアミノ酸組成物の製剤中の遊離アミノ酸含量（Ｎ−アセチルシステインを除く）を測定するために開発した。カラムおよびクロマトグラフィー条件を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｎｏｔｅ：“Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ ａｎ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ−Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｔｅ ５９９１−５５７１ＥＮ）”から修正した。試料中の主要なアミノ酸を、ｏ−フタルジアルデヒド（ＯＰＡ）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０または１２９０ ＵＰＬＣウェルプレートオートサンプラを用いて、オンラインで誘導体化した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓカラム（４．６ｍｍの内径×１００ｍｍ、３．５μｍ）を用いて、分離が行われる。主要なアミノ酸のＯＰＡ−誘導体が、３４０ｎｍの発光／４５０ｎｍの励起波長における蛍光（ＦＬＤ）ならびに３３８ｎｍにおけるＵＶ検出を用いて検出される。個々のアミノ酸が、アミノ酸標準の公知の代表的なクロマトグラムにしたがって溶離することが予測される。試料中のアミノ酸の濃度が、試料ピーク面積を標準曲線に適合させることによって決定される。あるいは、アミノ酸分析が、ＡｃｃＱ−Ｔａｇ化学および標準（Ｗａｔｅｒｓ）による誘導体化を用いて行われ得る。
アミノ酸分析：Ｎ−アセチルシステイン
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）のために、ＨＰＬＣ試験方法を、本明細書に記載される製剤の再構成された粉末のＮ−アセチルシステインの含量を決定するために、「アセチルシステイン」についてＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ Ｃｈａｐｔｅｒ ３９（ＵＳＰ＜３９＞）に基づいて開発した。このＨＰＬＣ方法は、誘導体化工程なしで逆相カラムの使用を含む。固定相としてＣ−１８骨格のカラム、および移動相として０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４を用いて、分離を行った。ＵＶ検出を２１４ｎｍにおいて行った。次に、カラムを、５％のアセトニトリルでフラッシュして、各注入の最後に残りの試料成分を除去した。一連の流れの最後に、より強力な有機溶媒を含む低流量「システムフラッシュ」手順が、貯蔵のためにカラムを保存するために使用される。Ｎ−アセチルシステインが、標準の公知の代表的なクロマトグラムにしたがって溶離することが予測される。試料中のＮ−アセチルシステインの濃度が、試料ピーク面積を標準曲線に適合させることによって決定される。
アミノ酸組成物Ａ−１の製剤についての結果（１回当たりの理論値ｇと比較して）が、表１４に示される。グルタミンについては、１．８４ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの２．００ｇ理論値と比較して、これは、９２％の一致％（または％表示量値）を示す。アルギニンについては、１．６９ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの１．５０ｇ理論値と比較して、これは、１１３％の一致％（または％表示量値）を示す。バリンについては、０．５１ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの０．５０ｇ理論値と比較して、これは、１０１％の一致％（または％表示量値）を示す。イソロイシンについては、０．５２ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの０．５０ｇ理論値と比較して、これは、１０４％の一致％（または％表示量値）を示す。ロイシンについては、１．０４ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの１．００ｇ理論値と比較して、これは、１０４％の一致％（または％表示量値）を示す。Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）については、０．２８ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの０．２５ｇ理論値と比較して、これは、１１１％の一致％（または％表示量値）を示す。全体的に、アミノ酸組成物Ａ−１の製剤中のアミノ酸およびアミノ酸誘導体は、９２〜１１３％の％表示量の範囲を有していた。
アミノ酸組成物Ａ−２の製剤についての結果（１回当たりの理論値ｇと比較して）が、表１５に示される。グルタミンについては、２．１０２ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの２．００ｇ理論値と比較して、これは、１０５．１％の一致％（または％表示量値）を示す。アルギニンについては、１．９２２ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの１．５ｇ理論値と比較して、これは、１０７．５％の一致％（または％表示量値）を示す。バリンについては、０．５３６ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの０．５０ｇ理論値と比較して、これは、１０７．５％の一致％（または％表示量値）を示す。イソロイシンについては、０．５３１ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの０．５０ｇ理論値と比較して、これは、１０６．２％の一致％（または％表示量値）を示す。ロイシンについては、１．０５８ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの１．００ｇ理論値と比較して、これは、１０５．８％の一致％（または％表示量値）を示す。Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）については、０．１５３ｇの１回当たりの平均質量が観察され；１回当たりの０．１５ｇ理論値と比較して、これは、１０１．７％の一致％（または％表示量値）を示す。全体的に、アミノ酸組成物Ａ−２の製剤中のアミノ酸およびアミノ酸誘導体は、１０１〜１０７％の平均％表示量の範囲を有していた。個々の試料は、９８．３〜１０８．８％の％表示量の範囲を有していた。
実施例３：アミノ酸組成物の薬物動態特性評価
本開示のアミノ酸組成物を、組成物の摂取に応答したアミノ酸濃度に対するそれらの薬物動態作用について、げっ歯類およびヒト対象において特性評価した。
ラットの薬物動態
アミノ酸組成物Ａ−１の製剤の薬物動態作用を、ラットにおいて試験した。一晩の絶食の後、ラットに、強制経口投与によって製剤を与えた。門脈および頸静脈の血液を、投与の直前、ならびに投与後５、１５、３０、６０、１２０、２４０および３６０分の時点で採取した。アミノ酸レベルの血漿濃度を測定し、最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度の時間（Ｔｍａｘ）、および半減期（Ｔ１／２）を決定した。最高濃度値は、ベースライン内因性アミノ酸レベルに対して補正される。ラットＰＫ試験についての結果が、以下の表１６〜２１に示される。
ラットｍｇ／ｋｇ用量を、ヒト当量ｍｇ／ｋｇ用量に換算するために、相対成長率を仮定した。これらの当量ｍｇ／ｋｇ用量およびヒトグラム用量グラム（７０ｋｇの体重を仮定して）の比較が、表２２に示される。
ヒトの薬物動態
アミノ酸薬物動態に対する、実施例１にしたがって調製された、経口投与されるアミノ酸組成物Ａ−１の製剤の影響を、１８〜４０歳の一見健常な６人のヒト対象において評価した。２つの用量のアミノ酸組成物Ａ−１の製剤（高：３つのスティックパック、約１８ｇのアミノ酸；対．低：１つのスティックパック、約６ｇのアミノ酸）の摂取に応答したアミノ酸の血漿濃度の変化を決定した。血液試料（３ｍＬ）を、最初のベースラインの後、およびその後所定の間隔で採取した［すなわち、０（投与前）、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、および２４０分］。アミノ酸レベルの血漿濃度を測定し、最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度の時間（Ｔｍａｘ）、半減期（Ｔ１／２）および総曝露量（ｔｏｔａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンおよびグルタミンの血漿濃度経時変化についての曲線下面積）を決定した。最高濃度および総曝露量値は、ベースライン内因性アミノ酸レベルに対して補正される。これらの結果が、表２３〜２７に示される。
実施例４：治療的アミノ酸組成物Ａ−１処理が、化学的に誘導された線維症の動物モデルにおいて肝線維症を改善する。
アミノ酸組成物Ａ−１を、化学的に誘導された肝線維症のモデルにおいて肝線維症に作用するその能力について試験した。実験的肝線維症の一般的に使用されるモデルは、四塩化炭素；ＣＣｌ４を用いて、マウスにおいて化学的に誘導される（Ｇｉｄｅｏｎ Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１０５，ｐｐ．３７１−４０８）。ＣＣｌ４は、処理の４週間後に炎症、肝細胞損傷、壊死および線維症、ならびに８週間後に肝硬変を引き起こす。四塩化炭素（ＣＣｌ４）によってマウスにおいて誘導される肝線維症は、炎症、再生および線維形成を含む、ヒト肝線維症の重要な特性に類似している。
動物
７〜８週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスをこの試験に使用した。動物を、１つのケージにつき４匹で飼育し、標準的な１２時間の明サイクルに保持し、水および標準的なマウスの食事を自由に与えた。食品および水は、自由に摂取可能であった。
手順
動物に、典型的に４週間にわたって週に３日、腹腔内（ＩＰ）に５％のＣＣｌ４またはビヒクルを投与した。ＣＣｌ４を毎週配合した。２３ｍｇ／ｍｌ、７６ｍｇ／ｍｌまたは１５３ｍｇ／ｍｌで、１０ｍｌ／ｋｇのアミノ酸組成物Ａ−１を、１日２回、強制経口投与によって投与した。動物を、週２回秤量し、血液を、血清のために週１回、後眼窩洞（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｓｉｎｕｓ）を介して採取した。４週間後、血液を、血清単離のために採取し、マウスを、頸椎脱臼によって安楽死させた。肝臓の２つの葉を取り出し−左葉を、組織病理学のための１０％のホルマリンを含む管に入れ、右葉を秤量し、２．３ｍｍのジルコニアビーズおよび１：１００プロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｐ８３４０）の２×体積を含むビーズ破砕機（ｂｅａｄｂｅａｔｅｒ）管に入れた。組織試料を、ビーズ破砕機において２分間均質化し、その直後に、４℃で１５分間にわたって３，０００ｒｐｍで沈降させた。血清を、２および４週目にＡＬＴ／ＡＳＴレベルについて分析した。均質化された肝臓試料を、肝線維症の形成を確認するために、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）含量についてさらに評価した。
ヒドロキシプロリン（４週目）
ヒドロキシプロリン（４−ヒドロキシプロリン、Ｈｙｐ）は、一般的な非タンパク構成アミノ酸であり、線維症の指標である、存在するコラーゲンの量の間接的な指標として使用される。ＣＣｌ４で処理された動物における肝臓Ｈｙｐ含量レベルは、ビヒクルで処理された動物より有意に高かった。データは、平均±標準偏差（ｓｔｄｅｖ）であり；「組成物Ａ−１」：アミノ酸組成物Ａ−１であり；対応のないＴ検定によってビヒクル対照と比較される＊ｐ＜０．０５。生データが、表２８に示される。
ＡＳＴレベルおよびＡＬＴレベル
アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は、肝臓の健康の一般的に測定される臨床的バイオマーカーである。ＡＳＴおよびＡＬＴレベルの両方が、試験の期間全体にわたって、ＣＣｌ４を投与された動物において有意に上昇され、これは、肝障害が起こったことを示唆している。データは、平均±標準偏差（ｓｔｄｅｖ）であり；「組成物Ａ−１」：アミノ酸組成物Ａ−１であり；ｐ値が、片側Ｔ検定によってビヒクル／ＣＣｌ４対照と比較される；ｎ．ｓ．有意差なし。生データが、表２９および３０に示される。
概要
アミノ酸組成物Ａ−１による処理が、コラーゲン産生のマーカーであるヒドロキシプロリンの低下したレベルによって示される、化学的に誘導される線維症の軽減、および肝臓酵素ＡＬＴおよびＡＳＴのレベルの低下によって示される、肝障害の臨床的バイオマーカーの改善をもたらした（表３１〜３３）。
実施例５：アミノ酸組成物Ａ−１による処理が、前臨床動物モデルにおいて経口耐糖能を改善する。
アミノ酸組成物Ａ−１およびメトホルミンを、遺伝性肥満であるＢ６．Ｃｇ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（ｏｂ／ｏｂ）マウスモデルにおいて耐糖能に作用するそれらの能力について試験した（Ｍａｉｄａ Ａ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＰＭＩＤ：２０９７２５３３）。
モデルの説明
Ｂ６．Ｃｇ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（ｏｂ／ｏｂ）マウスは、レプチン（Ｌｅｐ）遺伝子の自然突然変異を有する。ｏｂ／ｏｂマウスは、過食症、肥満、およびメタボリック・シンドローム／Ｔ２ＤＭ様症状、例えば高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性を示す。ｏｂ／ｏｂマウスは、腸バリア機能の低下、腸内微生物の移行（ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）、および肝星細胞の炎症性、線維形成性表現型を有する（Ｂｒｕｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．，２００４，ＰＭＩＤ：１７０２３５５４）。ｏｂ／ｏｂマウスは、ヒトの老化の作用と同様に、大腿四頭筋における骨格筋低形成を発生させる（Ｈａｍｒｉｃｋ ＭＷ ｅｔ ａｌ．，２００４，ＰＭＩＤ：１５００３７８５）。ｏｂ／ｏｂマウスは、グルコースおよびインスリンに対する不耐性を示す。メトホルミンは、血漿グルコース（Ｃｏｏｌ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２００６，ＰＭＩＤ：１６７５３５７６）、肝臓トリグリセリドを低下させ、ｏｂ／ｏｂマウスにおけるＮＡＦＬＤを食い止める（Ｌｉｎ ＨＺ ｅｔ ａｌ．，２０００，ＰＭＩＤ：１０９７３３１９；Ｃｏｏｌ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２００６，ＰＭＩＤ：１６７５３５７６）。単回投与のメトホルミン処理は、Ｃ５７／ＢＬ６における血糖を低下させ、耐糖能（ＯＧＴＴ）を改善する。
実験計画
８週齢の雄ｏｂ／ｏｂマウスに、被験物質（アミノ酸組成物Ａ−１およびメトホルミン）の処理、その後、３日目に経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を行った。マウスを、１日目に、体重および非空腹時血糖によって無作為に分けた。体重を、１日目、２日目、および３日目のＡＭの投与前の朝に毎日記録した。被験物質を、１０ｍｌ／ｋｇで強制経口投与によって投与した。被験物質の投与量を、一日体重に基づいて計算した。処理スケジュールおよび用量が、以下の節に列挙される（表３４）。ＡＭの用量を０７００に投与し、ＰＭ用量を１８００に投与した。経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を、３日目に、６時間の絶食後に行った。
ベースライングルコースおよび生化学（インスリン、トリグリセリドおよびコレステロール）
マウスを、ＯＧＴＴ試験前の６時間にわたって絶食させた。３日目の０７００時に食事を除去し；絶食中、水を与えた。血液試料を、ベースライングルコースおよび血液生化学（インスリン、トリグリセリド、およびコレステロール）のために、（ＯＧＴＴに対して）−３０分の時点で尾切断または顔穿刺によりＫ２ＥＤＴＡ管中に採取した。血糖を、血糖値測定器（ＳＤＩ ＳｔａｔＳｔｒｉｐ Ｘｐｒｅｓｓまたは同等物）によって測定した。血漿をＫ２ＥＤＴＡ中に採取し、−８０℃で保存した。
経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）
マウスを、−３０分の時点でベースライングルコースおよび血漿のために出血させた。次に、被験物質を、−３０分の時点で強制経口投与によって投与した。グルコースを、２．０ｇ／ｋｇ体重の投与量で経口（Ｐ．Ｏ．）投与した。血糖値を、グルコース注入の直前の０分の時点で、次に、その後１５、３０、６０、１２０および２４０分の時点で測定した（以下の表３５中で０．２５、０．５、１、２、および４時間として示される）。
結果が、表３５に示される。データは、平均±標準偏差（ｓｔｄｅｖ）である。（ダネットの多重比較によるｐ値：ビヒクル対照と比較して＊＊ｐ＜０．００５；ビヒクル対照と比較して＊＊＊ｐ＜０．００１；ビヒクル対照と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．０００５）。
結果
概要
アミノ酸組成物Ａ−１による処理が、経口グルコース負荷時の血糖クリアランスの改善によって示されるように、経口耐糖能の改善をもたらした。さらに、アミノ酸組成物Ａ−１による３日の処理は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいてベースライン血糖を変化させなかった（表３６）。
実施例６：前臨床動物モデルにおけるアミノ酸組成物Ａ−１によるＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、およびＨＣＣの治療的処理
アミノ酸組成物Ａ−１およびオベチコール酸（６α−エチル−ケノデオキシコール酸；「ＯＣＡ」）を、ＳＴＡＭ（商標）モデルにおけるＮＡＳＨを治療するそれらの能力について試験した（Ｓｔｅｌｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＆ Ｃｏ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ；Ｓａｉｔｏ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５：１２４６６）。標準食を与えられた正常なＣ５７ＢＬ／６マウスおよびビヒクル処理ＳＴＡＭ（商標）マウスの２つのさらなる群が、対照として含まれていた。処理またはビヒクルを与えられる全ての動物を、６週間から開始して９週齢まで処理した。化合物を、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積で、強制経口投与によって投与した。アミノ酸組成物Ａ−１を、１５００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与し、ＯＣＡを、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。
ＳＴＡＭ（商標）マウスモデルの説明
ＳＴＡＭ（商標）は、ＳＭＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって開発された、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝細胞癌（ＨＣＣ）のモデルであり、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いた薬品および食事介入の組合せによって作成されている（Ｓａｉｔｏ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５：１２４６６）。マウスは、出生時に低用量のストレプトゾトシンで処理され、４週間から開始して高脂肪食を与えられる。脂肪肝のエビデンスが、５週間までに存在し、続いて、７週間までにＮＡＳＨおよび９週間までに線維症のエビデンスが存在する。
ＮＡＳＨの誘導
出生の２日後の２００μｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）溶液の単回皮下注射、および４週齢後の高脂肪食（ＨＦＤ、５７ｋｃａｌ％の脂肪、Ｃａｔ＃ ＨＦＤ３２、日本クレア（ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ）、日本）の供給によって、ＮＡＳＨを、５３匹の雄マウスにおいて誘導した。
薬剤投与の経路、投与溶液の調製および処理用量
アミノ酸組成物Ａ−１、ＯＣＡおよびビヒクル（後述される）を、１０ｍＬ／ｋｇの体積で経口経路によって投与した。アミノ酸組成物Ａ−１を、脱イオン水中で１５０ｍｇ／ｍｌ（１０倍）になるまで可溶化した。ＯＣＡ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を、水中０．５％のメチルセルロース中で、３ｍｇ／ｍｌ（１０倍）になるまで再懸濁させた。アミノ酸組成物Ａ−１を、１日２回（９ａｍおよび７ｐｍ）、１５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ＯＣＡを、１日１回（９ａｍ）、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
組織学的分析
群２（ビヒクル）、３（アミノ酸組成物Ａ−１）および４（ＯＣＡ）のマウスからの肝臓試料を、以下のアッセイに使用した。ＨＥ染色のため、ブアン液中で予め固定され、リリー・マイヤーヘマトキシリン液（武藤化学株式会社（Ｍｕｔｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、日本）およびエオシン溶液（和光純薬工業（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ））で染色された肝臓組織のパラフィンブロックから切片を切り取った。ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を、Ｋｌｅｉｎｅｒの基準（Ｋｌｅｉｎｅｒ Ｄ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５；４１：１３１３）にしたがって計算した。
実験計画
試験群
群１：ＳＴＺ：ＳＴＺを前投与された１０匹の新生マウスに、９週齢まで処理なしで通常の食事を自由に与えた。
群２：ビヒクル：１０匹のＮＡＳＨマウスに、６〜９週齢で、１日２回（９ａｍおよび７ｐｍ）、１０ｍＬ／ｋｇの体積のビヒクル（１０％のリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２）を経口投与した。
群３：アミノ酸組成物Ａ−１：１０匹のＮＡＳＨマウスに、６〜９週齢で、１日２回（９ａｍおよび７ｐｍ）、１５００ｍｇ／ｋｇの用量のアミノ酸組成物Ａ−１を補充した潅注用水を経口投与した。
群４：ＯＣＡ：１０匹のＮＡＳＨマウスに、６〜９週齢で、１日１回（９ａｍ）、３０ｍｇ／ｋｇの用量のＯＣＡを補充した０．５％のメチルセルロースを経口投与した。
群５：正常：１０匹の正常なマウスに、９週齢まで処理なしで通常の食事を自由に与えた。
群６：ＨＦＤ：１０匹の正常なマウスに、９週齢まで処理なしで高脂肪食を自由に与えた。
組織学的分析の結果：ＨＥ染色、ＮＡＦＬＤ活動性スコアおよびα−平滑筋アクチン染色
非アルコール性脂肪肝疾患活動性スコアの結果
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活動性スコアを、各動物からのＨ＆Ｅ染色された肝臓切片の組織学的分析および等級付けによって評価した。このスコアは、脂肪症（０〜３）、炎症（０〜２）、および肝細胞風船様腫大（０〜２）の程度を等級付けする３つの個々のスコアの合計である。全ての組織を、Ｋｌｅｉｎｅｒらの採点基準（Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００５；４１（６）：１３１３−２１）を用いて等級付けした。結果が、表３７に示される。データは、平均±標準偏差（ｓｔｄｅｖ）である。標準食を与えられた正常なＣ５７ＢＬ／６マウスは、０＋／−０の平均スコアを有していた。ビヒクル処理ＳＴＡＭ（商標）マウスは、４．７＋／−０．６７の平均スコアを有していた。アミノ酸組成物Ａ−１処理マウスは、３．１＋／−０．７４の平均スコアを有していた。ＯＣＡ処理マウスは、２．９＋／−０．７４の平均スコアを有していた。アミノ酸組成物Ａ−１およびＯＣＡの両方は、ダネットの多重比較検定を用いて比較したとき、ＮＡＦＬＤ活動性スコアについてビヒクルと統計的に異なっていた（アミノ酸組成物Ａ−１ ｐ＝０．０００１、ＯＣＡ ｐ＝０．０００１）。
同様に、アミノ酸組成物Ａ−１処理マウスは、１．６＋／−０．５２のビヒクル処理ＳＴＡＭ（商標）マウスの平均肝細胞風船様腫大スコア、および０．３＋／−０．４８のＯＣＡ処理マウスの平均肝細胞風船様腫大スコアと比較して、０．４＋／−０．５２の平均肝細胞風船様腫大スコアを示した。アミノ酸組成物Ａ−１およびＯＣＡの両方は、ダネットの多重比較検定を用いて比較したとき、肝細胞風船様腫大スコアについてビヒクルと統計的に異なっていた（アミノ酸組成物Ａ−１ ｐ＝０．０００１、ＯＣＡ ｐ＝０．０００１）。生データが、表３７〜４０に示される。
線維症：シリウスレッド染色の結果
線維症を、各動物からの染色された肝臓切片からのシリウスレッド陽性染色細胞面積の分析によって評価した。画像を、線維症の指標として使用される陽性染色面積のパーセントを用いて定量化した。この分析の結果が、表３９に示される。データは、平均±標準偏差（ｓｔｄｅｖ）である。標準食を与えられた正常なＣ５７ＢＬ／６マウスは、０．２８６＋／−０．０９の平均陽性面積を有していた。ビヒクル処理ＳＴＡＭ（商標）マウスは、１．１＋／−０．２６の平均陽性面積を有していた。アミノ酸組成物Ａ−１処理マウスは、０．８２８＋／−０．３３の平均陽性面積を有していた。ＯＣＡ処理マウスは、０．７７６＋／−０．２５の平均スコアを有していた。アミノ酸組成物Ａ−１およびＯＣＡは、ダネットの多重比較検定を用いて比較したとき、ビヒクルと統計的に異なっていた（アミノ酸組成物Ａ−１ ｐ＝０．００４９４、ＯＣＡ ｐ＜０．０１６）。生データが、表４１に示される。
アミノ酸組成物Ａ−１による処理の後のＳＴＡＭマウスモデルにおけるＮＡＦＬＤ活動性スコア、肝細胞風船様腫大、および線維症の統計的に有意な改善（図１Ａ）と同様に、アミノ酸組成物Ａ−１による処理の後の高脂肪、高フルクトースおよびコレステロール食（ＨＦＦＣ）マウスモデルにおいて、ＮＡＦＬＤ活動性スコア、肝細胞風船様腫大、および線維症の統計的に有意な改善が決定された（図１Ｂ）。
α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）染色の結果
全てのマウスの肝臓切片を、活性化された肝星細胞を同定するために、マーカーα−平滑筋アクチン（αＳＭＡ）について染色した。画像を、星細胞活性化の指標として使用される陽性染色面積のパーセントを用いて定量化した。結果が、表４２に示される。データは、平均±標準偏差（ｓｔｄｅｖ）であり；ｐ値が、片側Ｔ検定によって、ビヒクル処理ＳＴＡＭマウス対照と比較される。
標準食を与えられた正常なＣ５７ＢＬ／６マウスは、０．６８２＋／−０．２６の平均陽性面積を有していた。ビヒクル処理ＳＴＡＭ（商標）マウスは、２．１２８＋／−０．５０の平均陽性面積を有していた。アミノ酸組成物Ａ−１処理マウスは、１．６５７＋／−０．８４の平均陽性面積を有していた。ＯＣＡ処理マウスは、１．５６２＋／−０．３１の平均スコアを有していた。
概要
アミノ酸組成物Ａ−１による処理が、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）の有意な減少（平均ＮＡＳ：２．９＋／−０．７４のＯＣＡ処理マウス平均スコアと比較して、アミノ酸組成物Ａ−１について３．１＋／−０．７４対４．７＋／−０．６７のビヒクル処理ＳＴＡＭ（商標）マウス平均スコア）によって示されるように、ＯＣＡ（ＮＡＳＨの治療について、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって現在臨床試験中である）によるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）阻害と同等のレベルまでＮＡＳＨ重症度を有意に低下させ、肝星細胞活性化（平均αＳＭＡ陽性染色面積：１．５６２＋／−０．３１のＯＣＡ処理マウス平均面積と比較して、アミノ酸組成物Ａ−１について１．６５７＋／−０．８４対２．１２８＋／−０．５０のビヒクル処理ＳＴＡＭ（商標）マウス平均面積）の下方制御によって示されるように、線維症の発生を有意に低下させた。
実施例７：アミノ酸組成物で処理された肝星細胞における線維形成性遺伝子発現の低下
健常な肝臓中の肝星細胞は、肝細胞と肝類洞内皮細胞との間のディッセ腔内にある。肝障害に応答して、肝星細胞が、活性化され、増殖性および収縮性になり、αＳＭＡの産生、ＩおよびＩＩＩ型コラーゲンならびに特定のＭＭＰおよびＴＩＭＰタンパク質の分泌を増加させる。ＬＸ−２細胞を、活性化肝星細胞のモデルとして選択し、特定のアミノ酸組成物がＴＧＦβ１で誘導される線維形成性遺伝子発現を低下させ得るかどうかを試験するのに使用した。
ＬＸ−２肝星細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、２％の熱で不活性化したウシ胎仔血清（ＨＩ−ＦＢＳ、ＨｙＣｌｏｎｅ）および０．２％のＰｒｉｍｏｃｉｎ（ＩｎＶｉｖｏＧｅｎ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で、コラーゲンＩ被覆９６ウェルマイクロプレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で、ウェル当たり１．６７Ｅ４細胞で、０日目に播種し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。１日目に、細胞を、ウェル当たり１５０μＬのＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（１，２，３）に公開されている値に基づいた血液中の平均生理学的濃度に基づいた所定の特別なアミノ酸濃度を、２５ｍＭのグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび基本的ＨＭＤＢ（Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｗｉｓｈａｒｔ ＤＳ，Ｔｚｕｒ Ｄ，Ｋｎｏｘ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，ＨＭＤＢ：ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００７ Ｊａｎ；３５（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ５２１−６．１７２０２１６８））によるアミノ酸濃度で存在する濃度の４０倍の所定のアミノ酸組成物ＬＩＶＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、ＬＩＶＲＱ、ＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、ＬＩＶ、または個別に、ＨＭＤＢによる濃度の５０倍のロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンもしくはシステインの用量曲線とともに含むアミノ酸不含ＤＭＥＭ（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）と交換した。Ｎ−アセチルシステインを含有する組合せを、１０ｍＭで投与した。細胞を、３７℃、５％のＣＯ２で６時間前処理した。前処理の後、ＴＧＦβ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはビヒクルを、５ｎｇ／ｍＬの最終濃度になるように各ウェルに添加し、細胞を、３７℃、５％のＣＯ２でさらに１２時間にわたって、この刺激下でインキュベートした。
１２時間のインキュベーションの後、ＲＮＡを、製造業者のプロトコルに記載されるようにＦａｓｔＬａｎｅ Ｃｅｌｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて調製した。２マイクロリットルの細胞溶解物を、２０μＬの減少した最終ｑＰＣＲ反応体積で、ＦａｓｔＬａｎｅ Ｃｅｌｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｋｉｔを用いたその後のｑＲＴ−ＰＣＲ実験に用いた。ＴａｑＭａｎプライマープローブ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｃｏｌ１Ａ１、Ｈｓ．ＰＴ．５８．１５５１７７９５；Ａｃｔｂ、Ｈｓ．ＰＴ．３９ａ．２２２１４８４７；Ａｃｔａ２、Ｈｓ．ＰＴ．５６ａ．２４８５３９６１；Ｔｉｍｐ２、Ｈｓ．ＰＴ．５８．１４７８０５９４）を用いたΔΔＣｔ方法を用いて、β−アクチンハウスキーピング発現に対して正規化されたコラーゲン−１ａ１発現を決定するために、溶解物において定量ＰＣＲを行った。
結果：
表４９は、ＴＧＦβ１刺激を伴うまたは伴わないビヒクルと比較した、アミノ酸の組合せで処理されたＬＸ−２細胞におけるＣｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、およびＴｉｍｐ２遺伝子発現を示す。ＬＩＶＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、ＬＩＶＲＱ、ＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、およびＮ−アセチルシステインは、Ｃｏｌ１ａ１発現およびＴｉｍｐ２発現を低下させた。ＬＩＶＲＱ＋Ｎ−アセチルシステインは、Ｃｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、およびＴｉｍｐ２遺伝子発現の最も大きい低下を示す。ＬＩＶＲＱ−Ｎ−アセチルシステインは、Ｎ−アセチルシステイン単独、ＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、およびＬＩＶよりかなり大きくＡｃｔａ２発現を低下させる。ＬＩＶＲＱ＋Ｎ−アセチルシステインは、他の組合せのいずれよりもかなり大きくＴｉｍｐ２発現を低下させる（表４９）。
表５０は、ＨＭＤＢによるアミノ酸濃度の１倍または５０倍で、ＴＧＦβ１刺激を伴うまたは伴わない、個々のアミノ酸のＣｏｌ１ａ１発現を示す。個別に、システインのみが、５０倍でＣｏｌ１ａ１発現の有意な低下を示した。
実施例８：アミノ酸組成物による処理の後の肝細胞炎症の軽減
肝細胞炎症に影響を与えるアミノ酸の能力を、ＮＦ−ｋＢルシフェラーゼレポーター系（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ，Ｉｎｃ．）を安定的に発現するＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞を用いて評価した。ＨｅｐＧ２細胞を、０．１％の熱で不活性化したウシ胎仔血清（ＨＩ−ＦＢＳ、ＨｙＣｌｏｎｅ）および０．２％のＰｒｉｍｏｃｉｎ（ＩｎＶｉｖｏＧｅｎ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で、９６ウェルマイクロプレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で、４．５ｅ４で、０日目に播種し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。１日目に、細胞を、ウェル当たり１５０μＬのＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で１回洗浄し、Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｗｉｓｈａｒｔ ＤＳ，Ｔｚｕｒ Ｄ，Ｋｎｏｘ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，ＨＭＤＢ：ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００７ Ｊａｎ；３５（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ５２１−６．１７２０２１６８）に公開されている値に基づいた血液中の平均生理学的濃度に基づいた所定の特別なアミノ酸濃度を、２５ｍＭのグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび所定のアミノ酸組成物（すなわち、ビヒクル、ＬＩＶＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、ＬＩＶＲＱ、ＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステイン単独、ＬＩＶ、または個別に、５０倍のロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびシステイン）の用量曲線とともに含むアミノ酸不含ＤＭＥＭ（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）と交換した（表５１）。細胞を、３７℃、５％のＣＯ２で１２時間にわたって所定の培地中で前処理した。前処理の後、ＴＮＦα（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）またはビヒクルを、１００ｐＭの最終濃度になるように各ウェル中に添加し、細胞を、３７℃、５％のＣＯ２でさらに６時間にわたってこの刺激下でインキュベートした。１２時間のインキュベーションの後、細胞を、１５０ｕｌの低温ＰＢＳ中で１回洗浄し、Ｐａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒを用いて溶解させ、ルシフェラーゼアッセイを、製造業者のプロトコル（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ）にしたがって行った。ホタルルシフェラーゼ活性を、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ ＳｙｎｅｒｇｙＨ４プレートリーダーおよび照度計を用いて評価した（Ｓｉｔｃｈｅｒａｎ Ｒ＊，Ｃｏｍｂ ＷＣ，Ｃｏｇｓｗｅｌｌ ＰＣ，Ｂａｌｄｗｉｎ ＡＳ＊．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｏ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００８）Ａｕｇ；２８（１６）：５０６１−７０．Ｅｐｕｂ ２００８ Ｊｕｎ ９）。
ＴＮＦαで刺激されるＮＦ−ｋＢ活性は、１×血漿アミノ酸ベースライン培地と比べて、５０×ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、およびグルタミン中で細胞を処理することによって影響されなかった。５０×システイン中で細胞を前処理することは、ＴＮＦαで誘導されるＮＦ−ｋＢ活性の有意な鈍化をもたらした。単一のアミノ酸との組合せ処理は、ＮＦ−ｋＢレポーター活性に対する様々な影響を与えたが、重要なことには、全ての６つのアミノ酸を一緒にした組合せ（ＬＩＶＲＱＮＡＣ）が、肝細胞におけるＴＮＦαで誘導されるＮＦ−ｋＢ活性の最も有意な阻害をもたらした（表５１）。
実施例９：アミノ酸組成物による処理が、脂質代謝、炎症、および線維症に影響を与えることによって、２匹のげっ歯類モデルにおけるＮＡＳＨ進行を改善する。
アミノ酸組成物は、ＮＡＳＨを安全かつ有効に治療するために疾患病状の複数の機構を同時に標的にするように製剤化される（表５２）。本明細書に記載されるように、アミノ酸組成物の有効性を、ＮＡＳＨの２匹の確立されたマウスモデルにおいて試験して、ＮＡＳＨおよび関連疾患に関連する兆候および症状に対するアミノ酸組成物の影響を決定した（図２）。
動物試験
ＳＴＡＭ（商標）マウスは、ＳＭＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって開発された、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝細胞癌（ＨＣＣ）のモデルである。脂肪肝のエビデンスが、５週齢までに存在し、続いて、７週齢までにＮＡＳＨ、および９週齢までに線維症のエビデンスが存在する。出生の２日後に低用量のストレプトゾトシンを投与し、４週齢から開始して高脂肪食（５７％ｋｃａｌの脂肪、ＨＦＤ３２、日本クレア（ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．））を与えたＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、雄ＳＴＡＭマウスを作成した（全体が参照により本明細書に援用される；Ｓａｉｔｏ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５：１２４６６）。アミノ酸組成物を、６週齢から開始して３週間にわたって、１日２回、１．６ｍ／ｋｇの用量でＳＴＡＭマウスに投与した。ビヒクル処理ＳＴＡＭマウスの１つの群が、対照として含まれていた。非絶食マウスを、９週齢で安楽死させた。血漿および肝臓試料を、さらなる分析のために採取した（図３）。
ＦＡＴＺＯ（商標）マウスは、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃによって開発された、肥満、メタボリック・シンドローム、およびＮＡＳＨの、近交系のポリジーンモデルである（全体が参照により本明細書に援用される；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＲＧ．Ｅｔ ａｌ．，２０１７ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ）。雄ＦＡＴＺＯマウスに、６週齢から開始して、高脂肪、フルクトース、およびコレステロール（ＨＦＦＣ）食（４０％ｋｃａｌの脂肪、Ｄ１２０７９Ｂ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ．および飲料水中５％のフルクトース）を与えて、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを誘導した。脂肪肝のエビデンスが、誘導の４週間後までに存在し、続いて、誘導の１６週間後までにＮＡＳＨおよび誘導の２０週間後までに線維症のエビデンスが存在する。設計されたアミノ酸組成物を、誘導の１６週間後から開始して、４週間にわたって１日２回、３．０ｇ／ｋｇの用量で投与した（図３）。ビヒクル処理ＦＡＴＺＯマウスの１つの群が、対照として含まれていた。非絶食マウスを、誘導の２０週間後の時点で安楽死させた。血漿および肝臓試料を、さらなる分析のために採取した。
組織学的分析
Ａｐｅｒｉｏ ＳｃａｎＳｃｏｐｅ ＣＳホールスライドデジタルイメージングシステム（Ｖｉｓｔａ，ＣＡ）を、Ｈ＆Ｅ、Ｐｉｃｒｉｃシリウスレッド、ＳＭＡ、Ｆ４／８０におけるイメージングに使用した。画像を、ホールスライドから獲得した。
肝臓を、ＮＡＳＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＣＲＮ）肝臓組織学的採点システムを用いて、サンプルＩＤを知らされていない獣医病理学者によって評価した（全体が参照により本明細書に援用される、Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥ，ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＮＡＳＨ ＣＲＮ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍは、脂肪症、小葉炎症、肝細胞風船様腫大、変性、および線維症の進行を評価する。各事例の肝臓の１つの断面を、ＮＡＳＨスコアシステムを用いて分析した。脂肪症、小葉炎症、および線維症の進行を、０〜３の尺度で評価した。肝細胞風船様変性を、０〜２の尺度で評価した。
Ａｐｅｒｉｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｉｍａｇｅ ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎのＰｏｓｉｔｉｖｅ Ｐｉｘｅｌ Ｃｏｕｎｔアルゴリズムを用いて、走査されたスライド画像中に存在する特定の染色のパーセンテージを定量化した。色の範囲（色相および彩度の範囲）ならびに３つの輝度範囲（弱、ポジティブ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）、および強）をマスクし、評価した。アルゴリズムは、３つのさらなる量：平均輝度、強／総数の比率、および弱いポジティブピクセルの平均輝度とともに、各輝度範囲における数および輝度の総和を計数した。
特定のポジティブピクセルアルゴリズムを、シリウスレッドおよびオイルレッドＯ肝臓切片をイメージングするのに使用した。ポジティブピクセルアルゴリズムは、オレンジ色と青色を区別するように調節された。通常の「色相値」（０．１〜０．９６）および「彩度」（０．０４〜０．２９）からの変更が、シリウスレッド評価のためになされた。血管系および人工物は、分析から除外された。
肝臓トリグリセリドおよびコレステロールの測定
肝臓総脂質抽出物を、Ｆｏｌｃｈの方法によって得た（全体が参照により本明細書に援用される；Ｆｏｌｃｈ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５７；２２６：４９７）。肝臓試料を、クロロホルム−メタノール（２：１、ｖ／ｖ）中で均質化し、室温で一晩インキュベートした。クロロホルム−メタノール−水（８：４：３、ｖ／ｖ／ｖ）での洗浄の後、抽出物を、蒸発乾固させ、イソプロパノールに溶解させた。肝臓トリグリセリドおよびコレステロール含量を、それぞれトリグリセリドＥ−試験およびコレステロールＥ−試験によって測定した。
遺伝子発現分析
肝臓ＲＮＡ試料を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡ試料調製キット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＃ ＲＳ−１２２−２１０３）を用いてｃＤＮＡライブラリーに変換した。トランスクリプトームを、Ｑ２ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）において分析した。ＲＮＡ Ｓｅｑデータを正規化し、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＱＩＡＧＥＮ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）を用いて分析した。ヒトＮＡＦＬＤに変換可能であるため、経路レベルでのマウス肝臓遺伝子発現に焦点を合わせた（全体が参照により本明細書に援用される、Ｔｅｕｆｅｌ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１６）。
代謝産物分析
キャピラリー電気泳動飛行時間型質量分析法（ＣＥ−ＴＯＦＭＳ）およびＬＣ−ＴＯＦＭＳプラットフォームの両方に基づいた代謝プロファイルを、ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ（Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（山形、日本）において行った。試料中の代謝産物を、移動時間およびｍ／ｚ比を認証標準と比較することによって同定し、それらのピーク面積を認証標準のものと比較することによって定量化した。
肝臓サイトカイン／ケモカインの測定
肝臓におけるＩＬ−１ｂ、ＭＣＰ−１、およびＭＩＰ−１タンパク質のレベルを、多重ＥＬＩＳＡ Ａｓｓａｙ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を用いて定量化した。
アミノ酸組成物は、ＳＴＡＭおよびＦＡＴＺＯマウスの両方において肝細胞風船様腫大および線維症を改善する。
アミノ酸組成物による処理は、ＳＴＡＭおよびＦＡＴＺＯマウスの両方においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を有意に低下させた（図４Ａ）。アミノ酸組成物による処理はまた、ＳＴＡＭマウスにおいて肝細胞風船様腫大を有意に軽減した（図４Ｂ）。脂肪症および炎症のスコアは、組織学的指標によれば、アミノ酸組成物によるＳＴＡＭマウスの処理によって変化されなかった。シリウスレッド陽性の、線維症領域は、ＳＴＡＭマウスをアミノ酸組成物で処理することによって有意に低下された一方、オイルレッドＯ領域は、ＳＴＡＭマウスをアミノ酸組成物で処理することによって変化されなかった（図４Ｃ）。肝臓トリグリセリドおよびコレステロールレベルは変化されなかった。
アミノ酸組成物による処理はまた、ＦＡＴＺＯマウスにおいて肝細胞風船様腫大を有意に軽減した（図４Ｄ）。脂肪症および炎症ならびに肝臓トリグリセリドおよびコレステロールレベルのスコアは、アミノ酸組成物処理で処理されたＦＡＴＺＯマウスにおいて変化されなかった。シリウスレッド陽性の、線維症領域は、アミノ酸組成物によるＦＡＴＺＯマウスの処理によって有意に低下された一方、オイルレッドＯ領域は、アミノ酸組成物処理によるＦＡＴＺＯマウスの処理によって変化されなかった（図４Ｅ）。
アミノ酸組成物は、脂肪酸酸化を促進する。
ＮＡＦＬＤは、肝臓脂質蓄積によって特徴付けられる。肝臓トリグリセリドは、脂肪酸酸化およびトリグリセリドリッチリポタンパク質の分泌による除去に対する、デノボ脂質生成による取得と血漿からの非エステル化脂肪酸の取り込みとの間の正確なバランスに起因する（全体が参照により本明細書に援用される、Ｋａｗａｎｏ Ｙ，Ｃｏｈｅｎ ＤＥ，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１３）。対照マウスと比較して、ＳＴＡＭマウスは、より多い肝臓不飽和脂肪酸を有しており、これは、アミノ酸組成物による処理によって減少された（図５Ａおよび表５３）。ＳＴＡＭマウスにおける肝臓アシルカルニチンは、アミノ酸組成物による処理によって増加され、これは、脂肪酸β−酸化の促進を示唆している（図５Ｂおよび表５３）。
アミノ酸組成物による処理によって影響される肝臓中の差次的遺伝子発現パターンは、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓによって開発された上流レギュレータシステム生物学知識ベースフレームワーク（ｕｐｓｔｒｅａｍ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）の文脈において解釈された。計算されたｚスコアは、遺伝子発現パターンが、上流レギュレータとしてペルオキシソーム脂肪酸酸化をコードする、ＡＣＯＸ１の活性化と一致することを示した（図６および表５４）。
アミノ酸組成物は、炎症経路を抑える。
炎症は、ＮＡＳＨの「セカンドヒット（ｓｅｃｏｎｄ−ｈｉｔ）」である。アミノ酸組成物による処理の結果としての肝臓中の差次的遺伝子発現パターンにより、抗炎症性ＩＬ−１０の上流のレギュレータ活性化（図７Ａ）および炎症性ＮＦ−ｋＢの阻害（図７Ｂおよび表５５）、インターフェロン、ＩＬ−１ｂ、およびＩＬ−２（図７Ｃおよび表５５）に関連するＩＰＡ分析内のｚスコアが得られた。タンパク質レベルにおいて、アミノ酸組成物による処理は、それぞれＣ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）および５型（ＣＣＲ５）のリガンドである肝臓ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１を有意に下方制御した（図８）。したがって、アミノ酸組成物による処理は、抗炎症状態へと免疫系を抑制し、それにより、ＮＡＳＨの進行を抑え得る。
アミノ酸組成物は、線維成長経路を防止する。
線維症は、代謝調節異常、炎症、および細胞死などの、いくつかの生物学的過程の中心である。肝細胞内の脂質蓄積および慢性炎症は、肝星細胞の線維形成性活性化を誘導する（全体が参照により本明細書に援用される、Ｗｏｂｓｅｒ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２００９）。アミノ酸組成物による処理から得られる肝臓遺伝子発現パターンは、線維形成性ＴＧＦ−ｂシグナル伝達経路の抑制と一致していた（図７Ｄ）。
増加するエビデンスは、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５およびＭＣＰ−１／ＭＩＰ−１を含むそれらのリガンドが、肝臓組織損傷後の線維症の原因となるマクロファージ動員および肝星細胞活性化を促進することを示唆する（全体が参照により本明細書に援用される、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１６）。アミノ酸組成物は、減少する肝臓ＴＧＦ−ｂシグナル伝達ならびにＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１タンパク質によって、ＮＡＳＨのＳＴＡＭモデルにおける強力な抗線維化活性を示した（図８）。
結論
アミノ酸組成物は、ＮＡＳの改善ならびに肝細胞風船様腫大および線維症の改善を含む、ＮＡＳＨのＳＴＡＭおよびＦＡＴＺＯマウスモデルの両方における一貫した疾患修飾活性を示した。アミノ酸組成物の活性は、少なくとも部分的に、脂肪酸酸化の増加、主要なサイトカインのレベルの低下ならびに肝臓炎症および線維症に関連する転写経路によって駆動されるようである。
実施例１０：脂肪症および炎症の肝細胞モデル
肝細胞脂肪毒性は、酸化的ストレスおよび小胞体（ＥＲ）ストレスによる肝細胞障害の中心的な駆動因子であるようである。肝細胞における脂肪症（脂質蓄積）および炎症に影響を与えるアミノ酸の能力を、ヒト初代肝細胞（Ｌｏｎｚａ，ＴＲＬ）を用いて評価した。
細胞播種および維持
２人の健常なヒトドナーからの初代肝細胞ロット番号を、１０％の熱で不活性化したＦＢＳ（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏ）、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）、１×ＩＴＳ ｐｌｕｓ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）、および０．２％のＰｒｉｍｏｃｉｎ（ＩｎＶｉｖｏＧｅｎ）を補充した肝細胞平板培養培地（ウイリアムＥ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で、９６ウェル光学的マイクロプレート（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）中で、６ｅ０４細胞の密度で、０日目に播種し、３７℃、５％のＣＯ２で６時間インキュベートした。６時間後、細胞を、１５０ｕｌのウイリアムＥ培地で２回洗浄し、５ｕｇのヒト組み換えＥＧＦ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）、および１×ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した無血清肝細胞培地（肝細胞用規定培地（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｄｅｆｉｎｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ））を用いて、３７℃、５％のＣＯ２とともに一晩インキュベートした。１日目に、細胞を、ウェル当たり１５０μＬのウイリアムＥ培地（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、上述されるのと同じ条件で、肝細胞培地中で、２４時間インキュベートした。
アミノ酸前処理
２日目に、細胞を、１５０ｕｌのＤＰＢＳ １×（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、血液中の平均生理学的濃度に基づいた所定の特別なアミノ酸濃度を含むアミノ酸不含ＷＥＭ（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）中で維持した。値は、Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅにおいて公開されている（全体が参照により本明細書に援用される；Ｗｉｓｈａｒｔ ＤＳ，Ｔｚｕｒ Ｄ，Ｋｎｏｘ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，ＨＭＤＢ：ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００７ Ｊａｎ；３５（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ５２１−６．１７２０２１６８）。この特別な培地には、１１ｍＭのグルコース、０．２７２ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および様々な範囲の濃度における所定のアミノ酸組成物（すなわち、ビヒクル、ＬＩＶＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、ＬＩＶＲＱ、ＲＱ＋Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステイン単独、ＬＩＶ、または個別に、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびＬ−システイン）の用量曲線が補充されている。細胞を、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間にわたってこの規定培地中で維持した。
遊離脂肪酸および様々なアミノ酸の組合せによる併用治療
前処理の後、細胞を、１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−α（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）またはビヒクルを補充した２：１（オレエート：パルミテート）の比率を有する２５０ｕＭの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）に曝した。細胞を、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間にわたって、ＦＦＡ混合物および様々なアミノ酸の組合せとともにインキュベートした。２４時間のインキュベーションの後、培地を、サイトカイン分析のために除去し、同じ刺激条件およびアミノ酸濃度を含む新鮮な培地に交換した。細胞を、さらに４８時間、合計で７２時間のＦＦＡおよびＴＮＦα刺激のためにインキュベートした。
ＥＬＩＳＡによる２４時間後のサイトカイン分析
ヒトＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）を、１×Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｒｅａｇｅｎｔ Ａｎｃｉｌｌａｒｙ Ｋｉｔ ２，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）中１／５または１／１０の希釈で、ＥＬＩＳＡ（ヒトＣＣＫ２／ＭＣＰ−１ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定した。データを、後述される蛍光顕微鏡法においてＨｏｅｃｈｓｔ ３３４２（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって染色される核数によって決定される特定のウェル当たりの細胞密度に対して正規化した。
蛍光顕微鏡法による７２時間後の細胞内脂質蓄積
７２時間後、細胞を、１００ｕｌのＰＢＳ １×（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄し、４％のパラホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳ １×（１００ｕｌ）で２回洗浄した。固定の後、脂質を、１０００倍に希釈されたＨＣＳ ＬｉｐｉｄＴＯＸ Ｒｅｄ Ｎｅｕｔｒａｌ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色し、核を、４ｕｇ／ｍｌに希釈されたＨｏｅｃｈｓｔ ３３４２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で染色した。ＬｉｐｉｄＴＯＸ（商標）中性脂質染色は、ハイコンテントイメージャー（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｍａｇｅｒ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光顕微鏡法によって検出された中性脂質滴に対する非常に高い親和性を有する。
結果
脂質蓄積および脂肪症表現型
健常なドナーからの初代ヒト肝細胞が、低いレベルの脂質蓄積を有することが分かった（図９Ａ〜９Ｄ）。遊離脂肪酸（ＦＦ）＋ＴＮＦαによる細胞の処理は、マクロ脂肪症表現型を有する脂質蓄積を誘導した（図９Ｉ〜９Ｌ）。ＬＩＶＲＱＮＡＣによる処理は、肝細胞表現型を、マクロ脂肪症からミクロ脂肪症へと変化させた（図９Ｅ〜９Ｈ）。
ＭＣＰ１／ＣＣＬ２分泌
表５６〜５９は、２人の健常なドナー（表５６および５７のドナー１、ならびに表５８および５９のドナー２）からの初代ヒト肝細胞におけるＭＣＰ１／ＣＣＬ２のベースライン減算した分泌を示す。ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓ、ＬＩＶＲＱおよびＲＱＮＡＣは、両方のドナーにおいてＭＣＰ１／ＣＣＬ２分泌を有意に減少させた。しかしながら、組合せＬＩＶは、ドナーの一方のみにおいてＭＣＰ１／ＣＣＬ２分泌を有意に増加させた。ＬＩＶの組合せへのアルギニン（Ｒ）およびグルタミン（Ｑ）の添加が、ＬＩＶ単独と比較して、両方のドナーにおいてＭＣＰ１／ＣＣＬ２の分泌を減少させた。個別に、Ｎ−アセチルシステインおよびグルタミンが、ＭＣＰ１／ＣＣＬ２分泌を有意に減少させることが示される一方、アルギニンは、ＭＣＰ１分泌を増加させた。イソロイシン、ロイシンおよびバリンは、ＭＣＰ１／ＣＣＬ２分泌に対する影響を与えなかった。
実施例１１：肝星細胞−ＴＮＦα炎症反応
方法
初代ヒト肝星細胞を、ドナーを選択するための以下の基準：成熟年齢（１８〜５０歳）、正常なＢＭＩ（＞１８．５および＜２５）、および肝疾患の交絡の非存在に基づいてＳａｍｓａｒａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。１０回未満の継代で、Ｔ７５またはＴ１５０フラスコ中で、約８０％コンフルエンスになるまで完全ＨＳＣ培地中で成長された初代ヒト肝星細胞を、ウェル当たり４０００個の細胞（ｃｍ２当たり約１２５０個の細胞）で、滅菌した、コラーゲンＩ被覆された９６ウェル光学的プラスチックマイクロプレート（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０３６）中に播種し、加湿された培養器中で、３７℃、５％のＣＯ２で６時間インキュベートした。
６時間後、プレートを、培養器から取り出し、培地を徐々にピペットで取り、ウェル当たり１５０μＬのＤＰＢＳで１回洗浄した。ＤＰＢＳを除去し、前処理培地（±単一のアミノ酸ドロップアウト（ｄｒｏｐｏｕｔ）、１ＸＨＭＤＢ ＤＭＥＭ＋３％の透析されたＦＢＳ＋０．２％のＰｒｉｍｏｃｉｎ、±補助的アミノ酸用量；培地の組成については実験を参照）を、ウェル当たり１５０μＬで細胞に加えた。プレートを、一晩、約１４〜１５時間、培養器に戻した。
一晩の前処理の後、培地を細胞から除去し、ここで３ｎｇ／ｍＬのＴＮＦαを補充した同じ前処理培地を加える。各プレートは、１×ヒト血漿アミノ酸（ＨＭＤＢまたはＰＡＡ）濃度培地中の３ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα、１ＸＨＭＤＢ中の０ｎｇ／ｍＬ、および対照として働く１ＸＨＭＤＢ中の３ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα＋５０ｎＭのＢｅｎｇａｍｉｄｅを含有していた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で１２時間インキュベートした。
ＴＮＦαによる１２時間の刺激の後、上清を除去し、２つの別個のアリコートで、−８０℃で凍結させた。プレートを、ＤＰＢＳで１回穏やかに洗浄し、ウェル当たり１００μＬの１ＸＨＭＤＢ ＤＭＥＭ＋３％の透析されたＦＢＳ＋０．２％のＰｒｉｍｏｃｉｎ＋１０％のＣＣＫ−８生存率検出試薬（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔ）（Ｄｏｊｉｎｄｏ）。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で１時間インキュベートした。
１時間のインキュベーションの後、生存率を、Ｓｙｎｅｒｇｙプレートリーダー（９７７（試験）、９００（対照）、および４５０（ＣＣＫ８）ｎｍにおける吸光度）において測定した。直ぐに、培地を除去し、プレートを、２０分間にわたって室温で、ウェル当たり７０μＬの、ＰＢＳ中４％のパラホルムアルデヒドで固定した後、１５０μＬのＰＢＳで２回洗浄し、免疫蛍光染色まで、４℃で、ウェル当たり１００μＬのＰＢＳとともに貯蔵した。
ヒトＣＣＬ２／ＭＣＰ１およびヒトＩＬ−６を、１×Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｒｅａｇｅｎｔ Ａｎｃｉｌｌａｒｙ Ｋｉｔ ２，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）中で、１／５および１／２０の希釈でＥＬＩＳＡ（ヒトＣＣＫ２／ＭＣＰ−１ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；ヒトＩＬ−６ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定した。データを、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色された核数によって決定される特定のウェル当たりの細胞密度に対して正規化した。
結果
炎症性ＭＣＰ−１ケモカイン分泌
表６０〜６３は、血漿アミノ酸バックグラウンドからの倍率変化として、２人のドナーからの初代ヒト肝星細胞における細胞当たりの正規化されたＭＣＰ−１ケモカイン分泌を示す。統計的有意性を、各処理群内でダネットの多重比較検定を用いた一元ＡＮＯＶＡによって計算した。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＲＱＮＡＣは、両方のドナーにおいてＭＣＰ−１分泌を有意に減少させた。ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓは、ＭＣＰ１分泌を減少させ、２人のドナーのうちの１人において統計的に有意であった。個別に、バリン、アルギニン、およびロイシンのそれぞれが、ＭＣＰ−１分泌に対する有意な影響を与えなかった。グルタミンは、両方のドナーにおいてＭＣＰ１分泌を減少させたが、２人のドナーのうちの１人においてのみ統計的に有意であった。Ｎ−アセチルシステインは、両方のドナーにおいてＭＣＰ−１分泌を有意に減少させた。
ＩＬ−６サイトカイン分泌
表６４〜６７は、血漿アミノ酸バックグラウンドからの倍率変化として、２人のドナーからの初代ヒト肝星細胞における細胞当たりの正規化されたＩＬ−６サイトカイン分泌を示す。統計的有意性を、各処理群内でダネットの多重比較検定を用いた一元ＡＮＯＶＡによって計算した。ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＳおよびＲＱＮＡＣは、２人のドナーのうちの１人においてＩＬ−６分泌を有意に減少させた。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＳおよびＲＱＮＡＣは、両方のドナーにおいてＩＬ−６分泌を減少させた。ＬＩＶおよびＬＩＶＲＱは、いずれかのドナーにおいてＩＬ−６分泌に対する有意な影響を与えなかった。個別に、バリン、アルギニン、イソロイシン、およびロイシンは、ＩＬ−６分泌に対する有意な影響を与えなかった。Ｎ−アセチルシステインは、両方のドナーにおいてＩＬ−６分泌を減少させたが、２人のドナーのうちの１人においてのみ統計的に有意であった。グルタミンは、両方のドナーにおいてＩＬ−６分泌を有意に減少させた。
実施例１２：肝星細胞のＴＧＦβ１線維形成性遺伝子発現
初代ヒト肝星細胞を、ドナーを選択するための以下の基準：成熟年齢（１８〜５０歳）、正常なＢＭＩ（＞１８．５および＜２５）、および肝疾患の交絡の非存在に基づいてＳａｍｓａｒａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。１０回未満の継代で、Ｔ７５またはＴ１５０フラスコ中で、約８０％コンフルエンスになるまで完全ＨＳＣ培地中で成長された細胞を、ウェル当たり６０００個の細胞（ｃｍ２当たり約１２５０個の細胞）で、滅菌した、コラーゲンＩ被覆された９６ウェル光学的プラスチックマイクロプレート（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５２０３６）中に播種し、２％のウシ胎仔血清および１％のＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃを含むＤＭＥＭ中で、加湿された培養器中で、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。
一晩のインキュベーションの後、プレートを、培養器から取り出し、培地を徐々にピペットで取り、ウェル当たり１５０μＬのＤＰＢＳで２回洗浄した。ＤＰＢＳを除去し、前処理培地（±単一のアミノ酸ドロップアウト、１ＸＨＭＤＢ ＤＭＥＭ＋１％のＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、±補助的アミノ酸用量；培地の組成については実験を参照）を、ウェル当たり１５０μＬで細胞に加えた。プレートを、１０．５時間にわたって培養器に戻した。
１０．５時間の前処理の後、培地を細胞から除去し、ここで３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ１を補充した同じ前処理培地を加えた。各プレートは、１×ヒト血漿アミノ酸（ＨＭＤＢまたはＰＡＡ）濃度培地中の３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ１、１ＸＨＭＤＢ中の０ｎｇ／ｍＬ、および対照として働く１ＸＨＭＤＢ中の３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ１＋２０μＭのＳｉｌｙｂｉｎを含有していた。次に、プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。
２４時間の刺激の後、上清を除去し、２つの別個のアリコートで、−８０℃で凍結させた。次に、細胞を、ウェル当たり１２５μＬのＢｕｆｆｅｒ ＦＣＷ（ＦａｓｔＬａｎｅ Ｃｅｌｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＮＲ Ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎ，２１６７１３）で洗浄した。洗浄緩衝液を直ぐに除去し、５０μＬのＣｅｌｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｍｉｘ（ゲノムＤＮＡ Ｗｉｐｅｏｕｔ緩衝液を含有する）を加えて、室温で１０分間インキュベートしながら、細胞を溶解させた。次に、ＲＮＡ溶解物を、９６ウェルｑＰＣＲプレートに移し、密閉し、ｇＤＮＡを、５分間にわたって７５℃で、サーマルサイクラーにおいて消化させた。ＲＮＡ溶解物を−８０℃で凍結させた。
各２０μＬの一工程ＲＴ−ｑＰＣＲ反応は、４μＬのＲＮＡ溶解物を含有していた。Ｃｏｌ１ａ１、Ｔｉｍｐ２、およびＧａｐｄｈの遺伝子発現を、市販のプライマー−プローブ混合物（ＩＤＴ製のｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌ１ａ１ Ｐｒｉｍｅｒ−Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔ，ＨＥＸ；ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｍｐ２ Ｐｒｉｍｅｒ−Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔ，Ｃｙ５；およびｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｇａｐｄｈ Ｐｒｉｍｅｒ−Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔ，ＦＡＭ）とともに、それぞれＨＥＸ、Ｃｙ５、およびＦＡＭ蛍光チャネルを用いて多重化した。遺伝子発現を、それ自体の１Ｘ ＨＭＤＢ濃度に対して正規化することによって、各単一のアミノ酸ドロップアウトおよび補給内でΔΔＣｑ方法を用いて評価した。
ヒトプロコラーゲンＩα１を、１×Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｒｅａｇｅｎｔ Ａｎｃｉｌｌａｒｙ Ｋｉｔ ２，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）中で、１／１００の希釈で、ＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏ−Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｉ ａｌｐｈａ １ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって上清から測定した。
結果
Ｃｏｌ１ａ１遺伝子発現
表６８、６９、６９−１、６９−２、６９−３、および６９−４は、３人の異なる健常なドナーからの初代ヒト肝星細胞におけるＣｏｌ１ａ１遺伝子発現の平均倍率変化を示す。ＬＩＶＲＱＮＡＣおよびＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓは、３人のドナーのうちの２人において有意に低下されたＣｏｌ１ａ１遺伝子発現を示した。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＲＱＮＡＣは、３人全てのドナーにおいて有意に低下されたＣｏｌ１ａ１発現を示した。ＬＩＶＲＱは、１人のみのドナーにおいてＣｏｌ１ａ１遺伝子発現の有意な変化を示した。ＬＩＶ単独では、Ｃｏｌ１ａ１遺伝子発現を有意に変化させなかった。
ロイシン、イソロイシン、バリン、およびアルギニンのそれぞれが、アミノ酸が単独で投与されたとき、いずれのドナーにおいてもＣｏｌ１ａ１遺伝子発現を有意に変化させなかった。グルタミンは、３人のドナーのうちの２人においてＣｏｌ１ａ１遺伝子発現を低下させた。Ｎ−アセチルシステインは、３人全てのドナーにおいてＣｏｌ１ａ１遺伝子発現を有意に低下させた。
プロコラーゲンＩα１分泌
表７０、７１、７１−１、７１−２、７１−３、および７１−４は、それらのそれぞれのベースラインアミノ酸条件に対して正規化された３人の異なる健常なドナーからの初代ヒト肝星細胞におけるプロコラーゲンＩα１の倍率変化を示す。統計的有意性を、各処理群内でダネットの多重比較検定を用いた一元ＡＮＯＶＡによって計算した。組合せＬＩＶは、３人全てのドナーにおいてプロコラーゲンＩα１分泌を有意に増加させた。ＬＩＶの組合せへのアルギニン（Ｒ）およびグルタミン（Ｑ）の添加が、ＬＩＶ単独の線維形成促進作用を抑制した。ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＳおよびＲＱＮＡＣは、３人全てのドナーにおいてプロコラーゲンＩα１分泌を有意に減少させた。個別に、Ｎ−アセチルシステインは、３人のドナーのうちの２人においてプロコラーゲンＩα１分泌を有意に減少させることが示された。バリンが、２人のドナーのうちの１人においてのみプロコラーゲンＩα１分泌を有意に増加させた一方、イソロイシンおよびアルギニンは、３人のドナーのうちの２人においてプロコラーゲンＩα１分泌を有意に増加させた。言い換えると、個別に投与されるグルタミンは、プロコラーゲンＩα１分泌に対する有意な影響を与えなかった。したがって、ＬＩＶ単独のものと比べた、アルギニンおよびグルタミンによるＬＩＶの線維形成促進作用の低下は、個別のアミノ酸処理の効果に基づいて予測されなかった。
実施例１３：初代ヒトマクロファージにおけるサイトカイン分泌
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の単離
非精製バフィーコート（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）を、５０ｍＬの遠心分離管中に注意深く注ぎ、カルシウムおよびマグネシウム（Ｇｉｂｃｏ）を含む室温のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ｄＰＢＳ）で希釈した。希釈されたバフィーコートを、管当たり２０ｍＬで、４つの合計５０ｍＬの遠心分離管中にさらに分割した。リンパ球分離培地（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を、各遠心分離管の底部に注意深くピペット注入した。混合物を、０減速および加速で、２０℃で３２分間にわたって、８５０×ｇで遠心分離した。
ＰＢＭＣ層を、遠心分離後に他の成分から分離し、２５ｍＬのｄＰＢＳを含む新たな５０ｍＬの遠心分離管に加えた。総体積を、ｄＰＢＳを含めて５０ｍＬにし、９の加速、５の減速を用いて、２０℃で１０分間にわたって６００×ｇで遠心分離した。上清を、細胞ペレットから注意深く除去した。細胞ペレットを、１０ｍＬのｄＰＢＳを用いて再懸濁させた。次に、総体積を、ｄＰＢＳを用いて５０ｍＬにし、９の加速、９の減速を用いて、２０℃で５分間にわたって４５０×ｇで遠心分離した。上清の除去および細胞ペレットの再懸濁を、再度繰り返した。
次に、上清を、細胞ペレットから注意深く除去した。細胞ペレットを、カルシウムまたはマグネシウムを含まない１０ｍＬのｄＰＢＳ中で再懸濁させ、７０ｕＭのセルストレーナー（ｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｅｒ）に通してろ過した。総ＰＢＭＣ数を、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ Ｋ２自動セルカウンターを用いて決定した。合計で５Ｅ６細胞を、フローサイトメトリー分析のために保存した。残っている細胞を、９の加速、９の減速を用いて、２０℃で５分間にわたって４９０×ｇで遠心分離した。
ＣＤ１４＋細胞の選択
ＣＤ１４＋細胞を、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ ＣＤ１４ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ ＩＩ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて選択した。細胞を、１×１０８個の細胞／ｍＬで、低温ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｂｕｆｆｅｒ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で再懸濁させた。合計で１００ｕＬ／ｍＬのＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ ＣＤ１４ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ ＩＩを、細胞懸濁液に加え、混合し、室温で１０分間インキュベートした。合計で１００ｕＬ／ｍＬのＲａｐｉｄＳｐｈｅｒｅｓを、混合物に加え、混合後に室温で３分間インキュベートし、次に、ＲｏｂｏＳｅｐ緩衝液を加えて、総体積を１０ｍＬにした。１５ｍＬの管中の混合物を磁石に入れ、室温で３分間インキュベートした。上清を廃棄し、１０ｍＬの新鮮なＥａｓｙＳｅｐ（商標）緩衝液を１５ｍＬの管に加えた。ＲｏｂｏＳｅｐ緩衝液の添加、混合、および上清の廃棄を、さらに２回繰り返した。
陰性および陽性画分を、９の加速、９の減速を用いて、２０℃で５分間にわたって４９０×ｇで遠心分離し、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）および１０％の熱で不活性化したウシ胎仔血清（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏ）およびペニシリン／ストレプトマイシン中で再懸濁させた。細胞を計数し、９の加速、９の減速を用いて、２０℃で５分間にわたって、４９０×ｇで再度遠心分離した。遠心分離の後、細胞を、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）および１０％の熱で不活性化したウシ胎仔血清（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏ）および５００Ｕ／ｍＬのＧＭ−を含有するペニシリン／ストレプトマイシン中で再懸濁させ、１０ｃｍの組織培養プレートにおいて１〜２×１０６個の細胞／ｍＬで平板培養した。細胞を、供給と採取との間、３７℃、５％のＣＯ２中で保持した。
ＣＤ１４＋細胞の供給
培地および結合されていない細胞を除去し、９の加速、９の減速を用いて、２０Ｃで５分間にわたって、４９０×ｇで遠心分離し、新鮮なＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）および１０％の熱で不活性化したウシ胎仔血清（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏ）および５００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦを含有するペニシリン／ストレプトマイシン中で再懸濁させることによって、細胞を、３〜４日置きに供給した。再懸濁された細胞を、１０ｃｍの組織培養プレートに戻して播種し、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。
マクロファージの採取
完全な細胞の結合の後、培養上清を除去し、培養物を５ｍＬのＰＢＳで１回洗浄した。合計で３ｍＬの室温のＣｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒを加え、培養物を、細胞が丸みを帯び、剥離し始めるまで、約１０分間にわたって３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。セルスクレーパー（ｃｅｌｌ ｓｃｒａｐｅｒ）を用いて、細胞をプレートから完全に剥離させた。収集した細胞を、室温で５分間にわたって、４９０ｇで沈降させ、熱で不活性化したウシ胎仔血清中１０％のＤＭＳＯ中で再懸濁させ、直ぐに−８０Ｃで凍結させた。
スクリーン
初代ヒトＰＭＢＣ由来マクロファージを、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）および１０％の熱で不活性化したウシ胎仔血清（ＨＩ−ＦＢＳ）（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ）中で、９６ウェルマイクロプレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で、ウェル当たり３．０Ｅ４細胞で、０日目に播種し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。１日目に、細胞を、ウェル当たり１５０ｕＬのＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で１回洗浄し、７５ｕＬの以下のもので処理した：
ａ．Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＨＭＤＢ）に公開されている値に基づいた血液中の平均生理学的濃度に基づいた規定の特別なアミノ酸濃度を、６ｍＭのグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．２％のｐｒｉｍｏｃｉｎ（ＩｎＶｉｖｏＧｅｎ）とともに含有するアミノ酸不含ＤＭＥＭ（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）；または
ｂ．完全なドロップアウトを含む様々な濃度の１つのアミノ酸を含む、上述される同じ培地。
２日目に、細胞を、０．１５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳの最終濃度になるように０．３０ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ）を補充した上述される同じ培地７５ｕＬで処理した。対照ウェルを、１ｕＭのＢＸ−７９５（Ｔｏｃｉｓ）、１ｕＭのＴＡＫ２４２（Ｓｉｇｍａ）、０．１５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で処理した。
３日目に、上清を収集し、−８０℃の冷凍庫中で直ぐに凍結させた。細胞を１５０ｕＬのＤＰＢＳで１回洗浄し、生存率を、ＷＳＴ−８細胞増殖細胞毒性アッセイ（Ｄｏｊｉｎｄｏ）を用いて評価した。アッセイの後、細胞を１５０ｕＬのＰＢＳで２回洗浄し、５分間にわたって４％のパラホルムアルデヒドで固定した後、１５０ｕＬのＰＢＳでさらに２回洗浄した。上清試料におけるタンパク質レベルを、製造業者に供給されるプロトコルにしたがって、市販のキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＩＬ−６およびＴＮＦａについてＥＬＩＳＡによって分析した。結果が、以下の表７１−５〜７１−１０に示される。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓ、ＲＱＮＡＣ、およびＮＡＣによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性ＩＬ−６分泌を有意に減少させた。ＬＩＶＲＱによる処理は、ＩＬ−６分泌を有意に増加させた一方、ＬＩＶは、効果を与えなかった。単独で投与されたアルギニンおよびグルタミンは、ＩＬ−６分泌を増加させたが、他の単独のアミノ酸は、ＩＬ−６分泌に影響を与えなかった。二元ＡＮＯＶＡダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓ、ＲＱＮＡＣ、およびＮＡＣによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性ＩＬ−６分泌を有意に減少させた。ＬＩＶＲＱおよびＬＩＶによる処理は、ＩＬ−６分泌を有意に増加させた。単独で投与されたグルタミンおよびロイシンは、ＩＬ−６分泌を増加させた一方、他の単独のアミノ酸は、効果を与えなかった。二元ＡＮＯＶＡダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓ、ＲＱＮＡＣ、およびＮＡＣによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性ＩＬ−６分泌を有意に減少させた。ＬＩＶＲＱによる処理は、ＩＬ−６分泌を増加させた一方、ＬＩＶおよびＬＩＶＲＱＮＡＣは、ＩＬ−６分泌に対する統計的に有意な効果を与えなかった。単独で投与されたグルタミンは、ＩＬ−６分泌を有意に増加させた一方、他の単独のアミノ酸は、効果を与えなかった。二元ＡＮＯＶＡダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓ、ＲＱＮＡＣ、およびＮＡＣによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦａ分泌を有意に減少させた。ＬＩＶによる処理は、ＴＮＦａ分泌を増加させた一方、ＬＩＶＲＱは、ＴＮＦａ分泌に対する有意な効果を与えなかった。個別に投与されたアミノ酸のいずれも、ＴＮＦａ分泌に対する効果を与えなかった。二元ＡＮＯＶＡダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓ、ＲＱＮＡＣ、およびＮＡＣによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦａ分泌を有意に減少させた。ＬＩＶおよびＬＩＶＲＱによる処理は、ＴＮＦａ分泌を増加させた。個別に投与されたロイシン、イソロイシン、およびグルタミンは、ＴＮＦａ分泌を増加させた一方、他のアミノ酸は、効果を与えなかった。二元ＡＮＯＶＡダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｓ、ＲＱＮＡＣ、およびＮＡＣによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦａ分泌を有意に減少させた。ＬＩＶおよびＬＩＶＲＱによる処理は、ＴＮＦａ分泌を増加させた。個別に投与されたアミノ酸は、ＴＮＦａ分泌を増加させたグルタミンを除いて、ＴＮＦａ分泌に対する有意な効果を与えなかった。二元ＡＮＯＶＡダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
実施例１４：アミノ酸組成物によるＮＡＦＬＤ患者の処理
本明細書に記載される試験は、ＮＡＦＬＤに罹患した患者を治療するためのアミノ酸を含む組成物の投与を特徴とする。組成物は、１日３回の投与（例えば、合計で約３６ｇ／日）のために、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３．６２ｇのアルギニン、約４ｇのグルタミン、および約０．３ｇのＮ−アセチルシステインを含み得る。組成物はまた、１日３回の投与（例えば、合計で約３７ｇ／日）のために、約２ｇのロイシン、約１ｇのイソロイシン、約１ｇのバリン、約３．６２ｇのアルギニン、約４ｇのグルタミン、および約０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含み得る。
あるいは、組成物は、１日２回または３回（例えば、合計で約４８ｇまたは合計で約７２ｇ／日）の投与のために、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約２ｇのバリン、約７．２４ｇのアルギニン、約８ｇのグルタミン、および約０．６ｇのＮ−アセチルシステインを含み得る。組成物はまた、１日２回または３回（例えば、合計で約４９ｇまたは合計で約７３ｇ／日）の投与のために、約４ｇのロイシン、約２ｇのイソロイシン、約２ｇのバリン、約７．２４ｇのアルギニン、約８ｇのグルタミン、および約１．２ｇのＮ−アセチルシステインを含み得る。
各組成物について、用量が、食事前に、食事と同時に、または食後に投与され得る。あるいは、組成物は、食事の直前に、食事と同時に、または食後に投与されない。アミノ酸組成物は、少なくとも１２週間の期間にわたって、例えば、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、または１６週間にわたって投与され得る。特に、アミノ酸組成物は、少なくとも１６週間の期間にわたって、例えば、１６週間にわたって投与される。組成物は、経口投与され得る。
アミノ酸組成物の臨床試験への登録のためにＮＡＦＬＤ患者を選択するための主な基準としては、１）ＮＡＦＬＤの診断；２）２型糖尿病；３）比較的高いＢＭＩ；４）０．６未満のＮＡＦＬＤ線維症スコア；５）肝生検；ならびに７）肝臓のＭＲＩおよび／またはＣＴ評価が挙げられる。患者は、ＮＡＦＬＤに加えて２型糖尿病に罹患していることがある。
脂肪肝疾患は、以下の方法の少なくとも１つによって３か月のスクリーニング中に確認された脂肪症の前歴によって実証され得る：８％以上のＰＤＦＦを有するＭＲＩによる肝臓脂肪；３００ｄＢ／ｍ以上の制御減衰パラメータ（Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を有するフィブロスキャン（ｆｉｂｒｏｓｃａｎ）；またはグレードＩを超える非ＮＡＳＨ ＮＡＦＬＤ脂肪症を示す肝生検。患者が、３か月のスクリーニング中に脂肪症のこの実証された前歴を有さない場合、１０％以上の肝臓脂肪スコアが、下式を用いて、スクリーニング時に実証されなければならない：
予測される肝臓脂肪パーセント＝１０＾（−０．８０５＋（０．２８２＊メタボリック・シンドローム［あり＝１／なし＝０］）＋（０．０７８＊２型糖尿病［あり＝２／なし＝０］）＋（０．５２５＊ｌｏｇ１０（インスリンｍＵ／Ｌ））＋（０．５２１＊ｌｏｇ１０（ＡＳＴＵ／Ｌ））−（０．４５４＊ｌｏｇ１０（ＡＳＴ／ＡＬＴ））３４
患者は、大きな体重変動がなく、スクリーニング前の３か月以内に、運動、食事および生活様式の一定の習慣があり得、例えば、対象は、スクリーニングの時点で過去３か月間にわたって体重の±３％以内であるべきである。患者は、スクリーニング時に３２ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有し得る。ＭＲＩ機器が４５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者に対応できない部位については、４０〜４５ｋｇ／ｍ２の上限が適用され得る。
患者は、スクリーニング前の少なくとも３か月間にわたってグルコースを低下させる薬剤（メトホルミン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、または長時間作用型基礎インスリンを含み得る）の一定の用量を継続し、試験期間にわたってそれらの薬剤の予測される用量の調節なしに同じ薬剤を服用し続ける予定でなければならない。患者が、高血圧治療薬（例えば、β遮断薬、ヒドロクロロチアジド、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬）、脂質異常症のための薬剤（例えば、スタチン、フィブラート系薬）、および甲状腺機能低下症のための薬剤（例えば、レボチロキシン）で同時に治療される場合、スクリーニング前の少なくとも３か月間にわたってこれらの薬剤の一定の用量および投与計画を継続しており、試験期間にわたってそれらの薬剤の予測される用量の調節なしに同じ薬剤を服用し続ける予定である限り、その患者は試験に含まれ得る。患者は、ビタミン補充剤（例えばマルチビタミン；ビタミンＥ＜４００ＩＵ／日）を服用し続けていてもよい。しかしながら、患者は、試験期間にわたって予測される用量の調節なしにスクリーニング前の少なくとも３か月間にわたってこれらのビタミン補充剤の一定の用量および投与計画を継続していなければならない。
試験における主要エンドポイントは、アミノ酸を含む組成物を、ＮＡＦＬＤに罹患した患者に投与することの安全性および忍容性を含む。ＮＡＦＬＤの症状の改善を示す二次エンドポイントは、以下を含む：１）ＭＲＩによる肝臓内脂肪減少；および２）肝臓生化学、線維症／アポトーシス、および代謝に関与するバイオマーカーの評価。以下のバイオマーカーは、ＮＡＦＬＤ患者からの試料（例えば、血漿または肝臓試料）において評価され得る：ａ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；ｃ）アディポネクチン；ｄ）ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；ｅ）カスパーゼ切断ケラチン１８断片（Ｍ３０およびＭ６５）；ｆ）ＩＬ−１β；ｇ）Ｃ−反応性タンパク；ｈ）ＰＩＩＩＮＰ；ｉ）ＴＩＭＰ１；ｊ）ＭＣＰ−１；ｋ）ＦＧＦ−２１；またはｌ）γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）。例えば、ＮＡＦＬＤに罹患した対象は、組成物による処理の後の、ＡＬＴ、ＡＳＴ、またはＧＧＴのうちの１つ、２つ、またはそれ以上（例えば、全て）のレベルの低下を示し得る。
患者は、例えば、第６週および第１２週に対するベースラインからの経口耐糖能試験（ｏＧＴＴ）の設定における血漿グルコースおよびインスリンレベルの変化を含む、例えば、第６週および第１２週に対するベースラインからの、血漿グルコース、インスリン、恒常性モデル評価インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ ＩＲ）、脂質プロフィール、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）および他の代謝パラメータの平均変化を示し得る。患者は、例えば、第６週および第１２週に対するベースラインからの、体重の平均変化を示し得る。
アミノ酸組成物の投与は、患者におけるＮＡＦＬＤ活動性スコア、耐糖能、肝細胞炎症、肝線維症または肝障害、脂肪症、または肝細胞風船様腫大の改善をもたらし得る。
実施例１５．アミノ酸組成物による、マウスモデルのＮＡＳＨの処理
マウスにおけるＮＡＳＨの誘導
一例において、ＦＡＴＺＯマウスモデルにおける肥満、代謝に起因する非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）におけるＬＩＶＲＱＮＡＣおよび関連するアミノ酸組成物の影響を調べた。
材料および方法
マウスにおけるＮＡＳＨの誘導
１６週間の誘導期中に、飲料水（ＷＤＦ）中５％のフルクトースを補充した西洋型食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ ＃ Ｄ１２０７９Ｂ；脂肪４０％ｋｃａｌ、タンパク質１７％ｋｃａｌ、炭水化物４３％ｋｃａｌ）によって、ＮＡＳＨを、６０匹の雄ＦＡＴＺＯマウスにおいて誘導した。食事および水は、自由に摂取可能であった。同腹子対照雄ＦＡＴＺＯマウスには、対照食（ｎ＝６、Ｐｕｒｉｎａ ＃ ５００８；脂肪１７％ｋｃａｌ、タンパク質２７％ｋｃａｌ、炭水化物５６％ｋｃａｌ）を与え、滅菌水を、対照目的で提供した。マウスを、マイクロアイソレータを備えたプラスチックのケージ中で飼育した。滅菌した寝床を、週に１回交換した。マウスを、１つのケージにつき３匹飼育し、試験期間を通して１２時間の明サイクルで維持した。室温を毎日監視し、２２〜２５℃に維持した。体重を、誘導期中に毎週記録した。
試験計画
１６週間の食事誘導の後、６匹のマウスは、対照食（群１、対照）のままであった一方、６０匹の誘導マウスは、以下の処理への割り当てのために体重および血漿グルコース（ｆｅｄ）について無作為化された。ＦＡＴＺＯマウスに、４週間にわたる西洋型食ＮＡＳＨ誘導後１６週間の時点から開始して、被験物質を投与した。被験物質を、強制経口投与によって投与した。動物を、西洋型食ＮＡＳＨ誘導後２０週間の時点で安楽死させ、組織を分析のために採取した。
被験物質
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＲＱＮＡＣ、およびＯＣＡ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）、賦形剤（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ）、および潅注用水を、Ａｘｃｅｌｌａ Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．によって提供した。０．５％のメチルセルロースは、ＣｒｏｗｎＢｉｏ，Ｉｎｃ．によって提供された。投与溶液を、付属書（Ａｐｐｅｎｄｉｘ）１にしたがって調製した。ＴＡ化合物（アミノ酸組成物）は、潅注用水（Ｂａｘｔｅｒ ＃ ２７Ｆ７１１４）ならびに賦形剤０．１２５％のキサンタンガム、１．５ｍＭのラウリル硫酸ナトリウムおよび０．２８％のレシチン中で毎日新たに製剤化されるアミノ酸ブレンドであった。オベチコール酸（ＯＣＡ）を、潅注用水中０．５％のメチルセルロース中で懸濁させた。全ての被験物質を、冷蔵保存した。ＴＡ化合物は、スポンサーによって凍結粉末で提供された。投与を４週間にわたって続けた。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣのロイシン投与量を、ＬＩＶＲＱＮＡＣのものに適合させた。
被験物質の投与
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＲＱＮＡＣ、ＯＣＡおよびビヒクルを、試験全体を通して１０ｍＬ／ｋｇの体積で、強制経口投与によって投与した。投与量を、一日体重によって計算した。ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＲＱＮＡＣ、およびビヒクルを、１日２回（ＢＩＤ）投与した一方、ＯＣＡを、午前中に１日１回（ＱＤ）投与した。マウスは、１日１回（ＱＤ）ＯＣＡ、および１日１回（ＱＤ）１つのビヒクルを投与されている。用量を、４週間にわたって、強制経口投与によって０７００および１８００に、強制経口投与によって投与した。
体重および血糖
生存率、臨床兆候および行動を毎日監視した。体重を、投与期間の間、毎日記録した。血液試料を、グルコース測定（ＳｔａｔＳｔｒｉｐ血糖値測定器）のために、尾切断によって毎週ＡＭ（０７００）に採取した。
剖検および試料採取
動物に、ＣＯ２吸入により麻酔をかけ、安楽死のために心穿刺によって放血させた。末梢血試料（Ｋ２ＥＤＴＡ）を、終了時に、麻酔された動物において心穿刺によって取得した。試料は、Ａｘｃｅｌｌａ Ｈｅａｌｔｈに、凍結された状態で提供された。臓器重量（肝臓全体、生殖腺脂肪パッド（ｇｏｎａｄａｌ ｆａｔ ｐａｄ））を記録した。膵臓、および小腸および生殖腺脂肪パッドを、１０％の緩衝ホルマリン中で固定し、プロトコルにおいて指示どおりに調製した。また、小腸、生殖腺脂肪パッドおよび肝臓の切片を、液体窒素中で急速凍結させ、スポンサーに輸送した。
組織学的分析
肝臓組織を、２４時間にわたって４℃で、ブアン液、続いて標準的な濃度のアルコールの浴、次にキシレン中で固定して、パラフィン包埋のための組織を調製した。パラフィンに包埋され、冷却された後、５ミクロンの切片を切断し、慣例的なＨ＆Ｅおよびピクリン酸シリウスレッドで染色した。肝臓の右葉および左葉の両方の切片を、オイルレッド−）染色を用いた脂質含量の分析のためにＯＣＴ中で凍結させた。Ａｐｅｒｉｏホールスライドデジタルイメージングシステム（Ｓｃａｎ Ｓｃｏｐｅ ＣＳ，Ｖｉｓｔａ，ＣＡ）を、イメージングに使用した。全てのスライドを２０倍でイメージングした。走査時間は、１．５分から２．２５分の最大時間までの範囲であった。全画像を収納し、それらのＳｐｅｃｔｒｕｍソフトウェアシステムに保存し、画像をホールスライドから撮影した。
肝臓を、採点のためのＮＡＳＨ肝臓基準を用いて評価した。このマウス試験では、各事例の肝臓の１つの断面を、ＮＡＳＨスコアシステムを用いて分析した。公開されたＮＡＳＨ ＣＲＮ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍによれば、この採点システムは、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）、線維症段階およびパターン認識によるＮＡＳＨの同定を含む。ＮＡＳは、０〜８の範囲であり得、Ｈ＆Ｅ染色された切片からの脂肪症（０〜３）、小葉炎症（０〜３）および肝細胞風船様腫大（０〜２）のスコアの合計によって計算される。線維症を、ピクロシリウスレッド染色されたスライドから採点した（０〜４）。ＮＡＳＨシステムを、ヒト肝臓１８ゲージ生検に使用した。脂肪症、小葉炎症、肝細胞．肝細胞風船様変性、線維症、ＮＡＳおよびパターン認識によるＮＡＳＨの存在を、組織的に評価した。この試験では、この試験において１匹のマウスにつき肝臓の１つの全断面積を評価した。これは、１８ゲージヒト肝生検のサイズの約１５倍である。病理学的スコアを、０、＋１、＋２、または＋３として決定した。病変を、場所（門脈周囲、小葉中心、および中間帯）および脂肪蓄積（限局性、門脈周囲、および／または小葉中心）について採点した。スコアの他の部分は、病変の分布：限局性、多発性および／または広範性であった。また、病変の軽度、中等度および重症度。これらのパラメータが、全ＮＡＳＨスコアを構成していた。
全ての免疫組織化学的染色工程を、自動免疫染色装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｔａｉｎｅｒ）においてＤａｋｏ ＦＬＥＸ ＳＹＳＴＥＭを用いて行い；インキュベーションを、室温で行い、トリス緩衝生理食塩水および０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４（ＴＢＳ−Ｄａｋｏ Ｃｏｒｐ．）を、全ての洗浄剤および希釈剤に使用した。十分な洗浄を、各インキュベーション後に行った。一次抗体は、抗マウスＳＭＡ、Ｆ４／８０、Ｍａｃ−２、およびピクリン酸シリウスレッドを含んでいた。対照切片を、一次抗体と同じ濃度を用いてアイソタイプコントロールで処理して、染色特異性を確認した。
白色脂肪組織（ＷＡＴ）脂肪細胞サイズを、Ｈ＆Ｅで染色された切片から分析した。Ａｐｅｒｉｏ Ｉｍａｇｅ Ｓｃｏｐｅアプリケーションを用いて、各組織標本の３つの局部的な領域（組織の縁部、血管領域を囲んでいない組織、血管領域を囲んでいる組織）を、この領域の大きい順に１０の脂肪細胞の面積を測定することによって評価した。各組織内で、各領域の１０のホットスポットを定量化し（ｕｍ２）、平均した。
膵臓β島細胞を、免疫組織化学的染色によって同定した。
画像分析
Ａｐｅｒｉｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｉｍａｇｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎが、免疫組織化学的染色、オイルレッドＯ、およびシリウスレッド染色のポジティブピクセルを定量化するのに用いられた。Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐｉｘｅｌ Ｃｏｕｎｔアルゴリズムを用いて、走査されたスライド画像中に存在する特定の染色のパーセンテージを定量化した。色の範囲（色相および彩度の範囲）および３つの輝度範囲（弱、ポジティブ、および強）をマスクし、評価した。アルゴリズムは、３つのさらなる量：平均輝度、強／総数の比率、および弱いポジティブピクセルの平均輝度とともに、各輝度範囲における数および輝度の総和を計数した。ポジティブピクセルアルゴリズムは、オレンジ色と青色を区別するように調節された。通常の「色相値」（０．１〜０．９６）および「彩度」（０．０４〜０．２９）からの変更が、シリウスレッド評価のためになされた。血管系および人工物は、分析から除外された。
肝臓遺伝子発現分析
ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａの肝臓遺伝子発現を、定量ＰＣＲによって測定した。
肝臓サイトカインおよびケモカインの測定
肝臓ＩＬ−１ｂ、ＭＣＰ−１、およびＭＩＰ−１タンパク質レベルを、多重ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を用いて定量化した。
統計的分析
肝臓組織学的スコアの統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）においてボンフェローニの多重比較検定を用いて行った。Ｐ値＜０．０５は、統計的に有意であると見なされた。結果を、平均±ＳＥＭとして表した。群２（ビヒクル）と、以下の群；群３（ＬＩＶＲＱＮＡＣ １，５００ｍｇ／ｋｇ）、群４（ＬＩＶＲＱＮＡＣ ３，０００ｍｇ／ｋｇ）、群５（ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、３，８８５ｍｇ／ｋｇ）、および（ＬＲＱＮＡＣ、２，４６９ｍｇ／ｋｇ）との間で、比較を行った。
結果
体重および肝臓重量
１６週間にわたって、フルクトース（ＷＤＦ）を補充した西洋型食を供給することにより、対照を供給された動物と比較して、体重に対する有意な効果を誘発した。試験薬剤の投与の前に、ＷＤＦを供給された動物は、対照食を供給された動物と比較して、有意に重かった（４７．６±０．４５対４３．９±１．０３ｇ；ｐ＜０．０１）。
体重は、全ての処理群においてベースライン値と比較して減少し；ビヒクルと比較して体重減少の有意差はなかった（対照、ビヒクル、ＬＩＶＲＱＮＡＣ（１５００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣ（３０００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＲＱＮＡＣ、およびＯＣＡについてそれぞれ、−７．６±０．９、−６．９±１．３、−６．８±１．４、−５．７±１．２、−６．４±１．０、−４．７±１．６および−３．９±１．５％；ｐ＜０．４９９２）。
肝臓重量（％体重）は、対照食と比較してＷＤＦを供給されたビヒクル処理動物において有意に多かったが（７．２２±０．３対５．０５±０．２４％；ｐ＜０．０００１）；ＷＤＦを供給された動物において、ビヒクルと比較して有意な効果は、いずれの処理群においても示されなかった（ビヒクル、ＬＩＶＲＱＮＡＣ（１５００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣ（３０００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＲＱＮＡＣ、およびＯＣＡについてそれぞれ、７．２２±０３、７．１４±０．３、７．１９±０．２６、６．６９±０．１８、７．０２±０．５および６．８１±０．２；ｐ＜０．７４５０）。
血糖
１６週間にわたって、フルクトース（ＷＤＦ）を補充した西洋型食を供給することにより、対照を供給された動物と比較して血糖に対する有意な効果を誘発した。試験薬剤の投与の前に、ＷＤＦを供給された動物は、対照食を供給された動物と比較して、グルコースを有意に低下させた（１６０．０±３．０１対２１８．３±２８．６ｍｇ／ｄＬ；ｐ＜０．０００１）。
血糖は、ベースラインで対照動物においてより高かったが、化合物投与の４週間中、比較的安定したままであった。投与期間にわたって平均した場合、いずれの処理群についてもビヒクルと比較して平均血糖の有意差はなかった（対照、ビヒクル、ＬＩＶＲＱＮＡＣ（１５００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣ（３０００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ＬＲＱＮＡＣ、およびＯＣＡについてそれぞれ、１６６．０±９．７、１５７．１±４．６、１５４．６±２．３、１５９．４±３．８、１５５．５±３．８、１５３．６±３．０および１６９．７±６．３ｍｇ／ｄＬ；ｐ＜０．１５８７）。
肝臓トリグリセリドおよびコレステロール
肝臓トリグリセリドおよびコレステロール含量は、対照食を供給されたビヒクル処理動物と比較して、ＷＤＦ供給後に同様に上昇された（肝臓トリグリセリドｐ＜０．００４０；肝臓コレステロール：ｐ＜０．０００１）。ＷＤＦを供給された動物の中でも、いずれの処理群についてもビヒクルと比較した際に、肝臓トリグリセリドの有意差はなかった（ｐ＜０．１２０６）。ＯＣＡが、ビヒクルと比較して３２％だけ肝臓コレステロール含量を減少させた一方（ｐ＜０．０５）、いずれのアミノ酸組成物処理群も、ＷＤＦ供給ビヒクル群と比較して肝臓コレステロールに影響を与えなかった。
肝組織像
対照食を供給されたＦＡＴＺＯマウスは、軽度の脂肪症を発症し、炎症、肝細胞風船様腫大、または線維症を発症しなかった（図１０）。ＷＤＦを供給され、かつビヒクルで処理されたＦＡＴＺＯマウスは、重篤な脂肪症、軽度の炎症、肝細胞風船様腫大、および線維症を発症した。ビヒクル群における主に大滴性（ｍａｃｒｏｖｅｓｉｃｕｌａｒ）脂肪症と対照的に、主に小滴性（ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｕｌａｒ）および低下した大滴性脂肪症の混合が、図１１に示されるように、ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣ群において観察された。
ＮＡＦＬＤ活動性スコアは、固定した肝組織における脂肪症（０〜３）、炎症（０〜３）、および肝細胞風船様腫大（０〜２）の組織学的採点から計算される。ＷＤＦを供給された動物において、全てのアミノ酸組成物処理は、ビヒクル処理群と比較して、ＮＡＳの有意な軽減をもたらした（図１２）。ＬＩＶＲＱＮＡＣおよびアミノ酸組成物処理は、ビヒクルと比較して、肝臓脂肪症を軽減したが、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣのみが統計的有意性（ｐ＜０．０５）に達した一方、ＬＩＶＲＱＮＡＣは達しなかった（ＬＩＶＲＱＮＡＣ ３．０ｇ／ｋｇ、ｐ＝０．１２）。全てのアミノ酸組成物処理は、脂肪毒性および細胞死のバイオマーカーである、肝細胞風船様腫大を有意に緩和した。アミノ酸組成物処理は、肝臓炎症を有意に変化させなかった。結論として、肝臓病変のアミノ酸組成物に関連する改善は、主に、肝細胞風船様腫大の緩和に起因している。
ビヒクルと比較して、ＮＡＳスコアおよびＮＡＳ構成要素に対するＯＣＡの有意な効果はなかった。
ビヒクル処理動物からの肝臓は、軽度の線維症；０．８±０．１のスコアを示した。ＬＩＶＲＱＮＡＣ（１５００ｍｇ／ｋｇ）で処理された動物からの肝臓のみが、ビヒクル処理群と比較した際に、線維症の有意な軽減（０．２±０．１対０．８±０．１、ｐ＜０．０１）を示したが、ＬＩＶＲＱＮＡＣ（３０００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧまたはＬＲＱＮＡＣでの処理に関しては示さなかった。シリウスレッドコラーゲン染色は、全てのアミノ酸組成物処理が、ビヒクルと比較して、コラーゲン沈着を有意に低下させたことを示した（ＬＩＶＲＱＮＡＣ １５００ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０１；ＬＩＶＲＱＮＡＣ ３０００ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０１；ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、ｐ＝０．０９；ＬＲＱＮＡＣ、ｐ＜０．０５）。ＯＣＡは、肝線維症スコアまたはシリウスレッドコラーゲン染色面積に影響を与えなかった。
肝臓トリグリセリドレベルと一致して、アミノ酸組成物処理は、ビヒクル群と比較して、肝臓オイルレッドＯ染色面積を変化させなかった。ＯＣＡは、オイルレッドＯ染色面積を減少させた（ｐ＜０．０５）。
肝臓遺伝子発現
ＭＣＰ−１（ＣＣＬ２）およびＭＩＰ−１ａ（ＣＣＬ３）は、マクロファージおよび好中球動員によって肝臓炎症を媒介する炎症性ケモカインである。ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａは、ＮＡＳＨにおける肝線維症を治療するための有望な治療標的である、それぞれＣＣＲ２およびＣＣＲ５のリガンドである。肝臓におけるＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａ ＲＮＡ発現レベルは、表７４および７５に示されるように、対照食を供給されたマウスと比較して、ＷＤＦを供給されたマウスにおいて有意に上方制御された。
ＬＩＶＲＱＮＡＣおよびＬＲＱＮＡＣ処理は、ビヒクル群と比較して、肝臓ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａ ＲＮＡ発現を有意に変化させなかった。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ処理は、ビヒクル群（ｐ＝０．０５４）およびＬＩＶＲＱＮＡＣ群（ｐ＜０．０５）と比較して、肝臓ＭＣＰ−１ ＲＮＡ発現をわずかに低下させた。同様に、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ処理は、ビヒクル群と比較して、肝臓ＭＣＰ−１ ＲＮＡ発現をわずかに低下させたが、差は有意でなかった（ｐ＝０．１９）およびＬＩＶＲＱＮＡＣ群（ｐ＜０．０５）。
肝臓ケモカインおよびサイトカイン
ＲＮＡデータ（図２５）と一致して、肝臓ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａタンパク質レベルは、表７６および７７に示されるように、対照食を供給されたマウスと比較して、ＷＤＦを供給されたマウスにおいて上昇された。
肝臓ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａタンパク質レベルも、表７８および７９に示されるように、ＲＮＡ発現レベルと正に相関していた。
ＬＩＶＲＱＮＡＣおよびＬＲＱＮＡＣ処理は、ビヒクル群と比較して、肝臓ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａタンパク質レベルを有意に変化させなかった。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ処理は、ＬＩＶＲＱＮＡＣ群と比較して、肝臓ＭＣＰ−１（ｐ＝０．０９５）およびＭＩＰ−１ａ（ｐ＜０．０５）タンパク質レベルをわずかに低下させた。さらに、肝臓ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａタンパク質レベルは、表８０に示されるように、正に相関していた。
肝臓における炎症性サイトカインＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＴＮＦａ、およびＣＸＣＬ１タンパク質レベルは、表８１〜８４に示されるように、対照食を供給されたマウスと比較して、ＷＤＦを供給されたマウスにおいて上昇された。
ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ、およびＬＲＱＮＡＣ処理は、ビヒクルと比較して、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＴＮＦａ、およびＣＸＣＬ１タンパク質レベルを有意に変化させなかった。肝臓ＴＮＦａレベルは、ＬＩＶＲＱＮＡＣと比較して、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ処理によって低下された。
概要
臨床的観察に基づいて、ＷＤＦを供給されたＦＡＴＺＯマウスは、対照食を供給されたマウスより体重を増加させた。食事摂取状態の血糖値は、体重変化の差にもかかわらず、ＷＤＦを供給されたマウスと対照食を供給されたマウスとの間で同等であった。全ての処理は、ＦＡＴＺＯマウスにおいて良好な忍容性を示した。ＷＤＦを供給されたマウスおよび対照食を供給されたマウスは両方とも、治療期間中に体重を減少させ、これは、１日２回の強制経口投与による被験物質またはビヒクルの投与に関連するストレスに起因し得る。
ＮＡＳは、主に肝細胞風船様腫大スコアに起因して、ビヒクルと比較して、全てのアミノ酸組成物処理群において有意に緩和された。肝細胞風船様腫大は、全てのアミノ酸組成物処理群において有意に軽減された。脂肪症は、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣ処理群において有意に軽減された。ＬＩＶＲＱＮＡＣも、脂肪症を低下させたが、差は有意でなかった。炎症は、アミノ酸組成物処理によって影響されなかった。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣ処理群における脂肪症スコアの組織学的改善にもかかわらず、肝臓トリグリセリド、コレステロール、およびオイルレッドＯ染色は、アミノ酸組成物処理によって変化されないままであった。組織学的および生化学的データと一致して、デノボ脂質生成酵素ＦＡＳＮおよびＡＣＡＣＡ ＲＮＡレベルは、アミノ酸組成物処理によって影響されなかった。
肝臓トリグリセリドレベルは、アミノ酸組成物処理によって影響されなかったが、肝細胞脂肪症の特徴は、アミノ酸組成物処理により変化された。ＷＤＦを供給されたマウス（ビヒクル群）の肝臓は、主に、大滴性脂肪症を示した。対照的に、大滴性脂肪症は減少され、全てのアミノ酸組成物処理群において小滴性および大滴性脂肪症の混合であった。大滴性ないし小滴性脂肪症表現型におけるアミノ酸組成物の生物学的意味および機構は、さらに調査する価値がある。
ＮＡＦＬＤのＦＡＴＺＯモデルにおける肝線維症スコアは、高用量ではなく低用量でのＬＩＶＲＱＮＡＣ処理によって有意に緩和された。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣは、線維症に対する効果を与えなかった。それにもかかわらず、シリウスレッドコラーゲン染色は、ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣが、肝臓におけるコラーゲン沈着を有意に減少させたことを示した。
肝臓炎症スコアと一致して、炎症性ケモカインＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａおよびサイトカインＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＴＮＦａ、およびＣＸＣＬ１の肝臓ＲＮＡおよびタンパク質レベルは、アミノ酸組成物処理によって有意に影響されなかった。ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋Ｇ（ＬＩＶＲＱＮＡＣおよびグリシンに相当する）処理が、ＬＩＶＲＱＮＡＣと比較して、肝臓ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１ａ、およびＴＮＦａを低下させたことに留意することは興味深い。
炎症に関連して増加した肝臓の酸化的ストレスが、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの間で観察された。グルタチオン（ＧＳＨ）は、活性酸素種を抑え得る、極めて重要な内因性酸化防止剤である。グリシンおよびその直接の代謝前駆体であるセリンは、ＧＳＨ生合成の基質である。したがって、セリンおよび／またはグリシン補給は、ＧＳＨを補充するのを助け、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを改善する。ＬＩＶＲＱＮＡＣＧ処理は、肝臓における炎症ケモカインおよびサイトカインを低下させ、これは、グリシンまたはセリンの補給が、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨにおいて有益であることを示唆している。
結論として、ＦＡＴＺＯマウスにおいて試験される３つ全てのアミノ酸組成物（ＬＩＶＲＱＮＡＣ、ＬＩＶＲＱＮＡＣ＋ＧおよびＬＲＱＮＡＣ）は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア、肝細胞風船様腫大、および線維症を緩和する。これらのアミノ酸組成物は、ＮＡＳＨを治療するのに使用され得る。グリシン含有アミノ酸組成物は、肝臓炎症をさらに軽減することができ、これにより、肝線維症の軽減をもたらす。
本発明は、好ましい実施形態および様々な代替的な実施形態を参照して、具体的に示され、記載されているが、形態および詳細の様々な変更が、本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに行われ得ることが、関連技術の当業者によって理解されるであろう。
本明細書の本文内に引用される全ての参照文献、発行特許および特許出願は、あらゆる目的のために、全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (110)

  1. ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む組成物。
  2. メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、バリン（Ｖ）、またはシステイン（Ｃ）のうちの１つ、２つ、３つ、またはそれ以上（例えば、全て）が、存在しないか、または存在する場合、１０重量（ｗｔ．）％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満で存在する、請求項１に記載の組成物。
  3. （ａ）〜（ｄ）の総重量％が、前記組成物中のいずれかの他のアミノ酸実体の総重量％を超える、請求項１または２に記載の組成物。
  4. ｆ）前記組成物中の前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％より多く；
    ｇ）前記組成物中の前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％より多く；
    ｈ）前記組成物中の前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％より多く；または
    ｉ）（ｆ）〜（ｈ）のうちの２つまたは３つの組合せである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記組成物中の前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも５％多く、例えば、前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１０％、１５％、２０％、または２５％多い、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記組成物中の前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも２０％多く、例えば、前記組成物中の前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％多い、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記組成物中の前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１０％多く、例えば、前記組成物中の前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％より少なくとも１５％、２０％、２５％、または３０％多い、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. ｊ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも２：５、および３：４以下であり、例えば、Ｌ−アミノ酸実体対Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
    ｋ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑアミノ酸実体の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも１：３、および３：４以下であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、約１：２であり；
    ｌ）前記Ｒ−アミノ酸実体対前記Ｑアミノ酸実体の比率が、少なくとも１：４、または少なくとも１：２、および６：７以下であり、例えば、前記Ｒ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、約３：４であり；または
    ｍ）（ｊ）〜（ｌ）のうちの２つまたは３つの組合せである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. １つまたは２つのさらなる分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）実体、例えば、イソロイシン（Ｉ）−アミノ酸実体およびバリン（Ｖ）−アミノ酸実体の一方または両方をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. ｎ）前記組成物中の前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｉ−アミノ酸実体および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％以上であり；
    ｏ）前記組成物中の前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％以上であり；
    ｐ）前記組成物中の前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％未満であり；
    ｑ）前記組成物中の前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％より多く；または
    ｒ）（ｎ）〜（ｑ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、請求項９に記載の組成物。
  11. ｓ）前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣまたはその塩の重量％が、前記組成物の少なくとも５０％、または前記組成物の少なくとも７０％であるが、前記組成物の９０％以下であり；
    ｔ）前記ＮＡＣまたはその塩の重量％が、前記組成物の少なくとも１％、または少なくとも２％であるが、１０％以下であり；
    ｕ）前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた重量％が、前記組成物の少なくとも１５％、または少なくとも２０％であるが、５０％以下であり；
    ｖ）前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣまたはその塩の重量％が、前記組成物の少なくとも４０％、または少なくとも５０％であるが、８０％以下であり；または
    ｗ）（ｓ）〜（ｖ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、請求項９または１０に記載の組成物。
  12. ｘ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｉ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
    ｙ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、Ｌ対Ｖの比率が、約２：１であり；
    ｚ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５対３超、および３：３未満であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
    ａａ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、１：４超、１．５対４超および４：４未満、または３：４未満であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、約１：２であり；または
    ｂｂ）（ｘ）〜（ａａ）のうちの２つ、３つ、または４つの組合せである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. ｃｃ）前記Ｉ−アミノ酸実体対前記Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：１、または少なくとも．７５：１、および１．５対１以下または２：１以下であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約１：１であり；
    ｄｄ）前記Ｉ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：３、または少なくとも．７５：３、および２：３以下、または１．５：３以下であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｉ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
    ｅｅ）前記Ｉ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：４、または少なくとも．７５：４、および３：４以下、または２：４以下であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、約１：４であり；または
    ｆｆ）または（ｃｃ）〜（ｅｅ）のうちの２つまたは３つの組合せである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. ｇｇ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｖ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも１．５：１、または少なくとも１．７５：１、および２．５対１以下または３：１以下であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｖ−アミノ酸実体の比率が、約２：１であり；
    ｈｈ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、１：３超、１．５対３超、および３：３未満であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約２：３であり；
    ｉｉ）前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、１：４超、１．５対４超および４：４未満、または３：４未満であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、約１：２であり；または
    ｊｊ）（ｇｇ）〜（ｉｉ）のうちの２つまたは３つの組合せである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. ｋｋ）前記Ｖ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：４、または少なくとも．７５：４、および３：４以下、または２：４以下であり、例えば、前記Ｌ−アミノ酸実体対前記Ｑ−アミノ酸実体の比率が、約１：４であり；
    ｌｌ）前記Ｖ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、少なくとも．５：３、または少なくとも．７５：３、および２：３以下、または１．５：３以下であり、例えば、前記Ｖ−アミノ酸実体対前記Ｒ−アミノ酸実体の比率が、約１：３であり；
    ｍｍ）前記Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣまたはその塩に対する、前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、少なくとも１：４、または少なくとも２：３、または５：７以下、または６：７以下であり、例えば、前記比率が、約６：１１であり；または
    ｎｎ）（ｋｋ）〜（ｍｍ）のうちの２つまたは３つの組合せである、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. ｏｏ）前記組成物中の前記Ｌ−アミノ酸実体の重量％が、前記ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；
    ｐｐ）前記組成物中の前記Ｒ−アミノ酸実体の重量％が、前記ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；
    ｑｑ）前記組成物中の前記Ｑ−アミノ酸実体の重量％が、前記ＮＡＣまたはその塩の重量％より多く；または
    ｒｒ）（ｏｏ）〜（ｑｑ）のうちの２つまたは３つの組合せである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記Ｌ−アミノ酸実体が、Ｌ−ロイシン、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）、オキソ−ロイシン、イソバレリル−ＣｏＡ、Ｄ−ロイシン、およびｎ−アセチル−ロイシン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記Ｒ−アミノ酸実体が、Ｌ−アルギニン、オルニチン、アルギニノコハク酸、シトルリン、アスパルテート、グルタメート、アグマチン、クレアチン、Ｄ−アルギニン、およびＮ−アセチル−アルギニン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記Ｑ−アミノ酸実体が、Ｌ−グルタミン、グルタメート、カルバモイル−Ｐ、グルタメート、Ｄ−グルタミン、およびｎ−アセチルグルタミン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記ＮＡＣ−アミノ酸実体が、ＮＡＣ、セリン、アセチルセリン、シスタチオニン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、Ｄ−システイン、Ｌ−システイン、シスチン、およびシステアミン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記Ｉ−アミノ酸実体が、Ｌ−イソロイシン、２−オキソ−３−メチル−吉草酸、トレオニン、２−オキソ−３−メチル−吉草酸、メチルブチリル−ＣｏＡ、Ｄ−イソロイシン、およびＮ−アセチル−イソロイシン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記Ｖ−アミノ酸実体が、Ｌ−バリン、２−オキソ−吉草酸、イソブチリル−ＣｏＡ、３−ＨＩＢ−ＣｏＡ、３−ＨＩＢ、Ｄ−バリン、およびＮ−アセチル−バリン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記Ｓ−アミノ酸実体が、Ｌ−セリン、ホスホセリン、Ｐ−ヒドロキシピルビン酸、グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、システイン、ホスファチジルセリン、Ｄ−セリン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む医薬組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む医薬組成物。
  25. （ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つが、遊離アミノ酸であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）の２つ、３つ、または４つが、遊離アミノ酸であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも５０重量％が、遊離形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. （ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つが、塩形態であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）の１つ、２つ、３つ、または４つが、塩形態であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも１０重量％が、塩形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. （ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つが、遊離アミノ酸であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）の２つ、３つ、または４つが、遊離アミノ酸であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも５０重量％が、遊離形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. （ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つが、塩形態であり、例えば、（ａ）〜（ｄ）の１つ、２つ、３つ、または４つが、塩形態であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも１０重量％が、塩形態の１つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約０．５〜３：０．５〜４：１〜４：０．１〜２．５である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約１：１．５：２：０．１５である、請求項２３に記載の組成物。
  31. 前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約１：１．５：２：０．３である、請求項２３に記載の組成物。
  32. 前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、前記Ｖ−アミノ酸実体、前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約０．５〜２：０．１〜１：０．１〜１：０．５〜３：０．５〜４：０．１〜０．５である、請求項１０〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、前記Ｖ−アミノ酸実体、前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５である、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、前記Ｖ−アミノ酸実体、前記Ｒ−アミノ酸実体、前記Ｑ−アミノ酸実体、および前記ＮＡＣ−アミノ酸実体の重量比が、約１：０．５：０．５：１．５：２：０．３である、請求項３２に記載の組成物。
  35. 前記組成物が、約０．５ｇ〜約１０ｇの前記Ｌ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇの前記Ｉ−アミノ酸実体、約０．２５ｇ〜約５ｇの前記Ｖ−アミノ酸実体、約１ｇ〜約２０ｇの前記Ｒ−アミノ酸実体、約１ｇ〜約２０ｇの前記Ｑ−アミノ酸実体、および約０．１ｇ〜約５ｇの前記ＮＡＣ−アミノ酸実体を含む、請求項１０〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 前記組成物が、約１ｇの前記Ｌ−アミノ酸実体、約０．５ｇの前記Ｉ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＶ−アミノ酸実体、約１．５ｇのＲ−アミノ酸実体、約２ｇのＱ−アミノ酸実体、および約０．１５ｇのＮＡＣ−アミノ酸実体を含む、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記組成物が、約１ｇの前記Ｌ−アミノ酸実体、約０．５ｇの前記Ｉ−アミノ酸実体、約０．５ｇのＶ−アミノ酸実体、約１．５ｇのＲ−アミノ酸実体、約２ｇのＱ−アミノ酸実体、および約０．３ｇのＮＡＣ−アミノ酸実体を含む、請求項３５に記載の組成物。
  38. 前記組成物が、約２ｇの前記Ｌ−アミノ酸実体、約１ｇの前記Ｉ−アミノ酸実体、約１ｇの前記Ｖ−アミノ酸実体、約３ｇの前記Ｒ−アミノ酸実体、約４ｇの前記Ｑ−アミノ酸実体、および約０．３ｇの前記ＮＡＣ−アミノ酸実体を含む、請求項３５に記載の組成物。
  39. 前記組成物が、約４ｇの前記Ｌ−アミノ酸実体、約２ｇの前記Ｉ−アミノ酸実体、約２ｇの前記Ｖ−アミノ酸実体、約６ｇの前記Ｒ−アミノ酸実体、約８ｇの前記Ｑ−アミノ酸実体、および約０．６ｇの前記ＮＡＣ−アミノ酸実体を含む、請求項３５に記載の組成物。
  40. 前記組成物が、約１０重量％〜約３０重量％のＬ−アミノ酸実体、約５重量％〜約１５重量％のＩ−アミノ酸実体、約５重量％〜約１５重量％のＶ−アミノ酸実体、約１５重量％〜約４０重量％のＲ−アミノ酸実体、約２０重量％〜約５０重量％のＱ−アミノ酸実体、および約１重量％〜約８重量％のＮＡＣ−アミノ酸実体を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
  41. 前記Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７であり、任意選択的に、前記Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、および前記Ｓ−アミノ酸実体に対する前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２：６：３：９：１２：２．７：１８である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 前記Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、およびＮＡＣまたはその塩に対する、前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記Ｒ−アミノ酸実体、Ｌ−グルタミンまたはその塩、ＮＡＣまたはその塩、および前記Ｓ−アミノ酸実体に対する、前記Ｌ−アミノ酸実体、前記Ｉ−アミノ酸実体、および前記Ｖ−アミノ酸実体を組み合わせた比率が、１２＋／−１５％：６＋／−１５％：３＋／−１５％：９＋／−１５％：１２＋／−１５％：２．７＋／−１５％：１８＋／−１５％である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
  44. 前記組成物が、４〜２０の異なるアミノ酸実体の組合せ、例えば、５〜１５の異なるアミノ酸実体の組合せを含む、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
  45. 少なくとも２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のアミノ酸実体が、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
  46. 脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、肝障害、脂肪症、耐糖能、および酸化的ストレスからなる群から選択される１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、前記方法が、
    ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む方法。
  47. 肝機能を改善するための方法であって、前記方法が、
    ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む方法。
  48. 前記対象が、脂肪肝疾患に罹患している、請求項４６または４７に記載の方法。
  49. 前記対象が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、およびアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、請求項４８に記載の方法。
  50. 脂肪肝疾患を治療するための方法であって、前記方法が、
    ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在する方法。
  51. 前記対象が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、およびアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記対象が、小児ＮＡＦＬＤに罹患している、請求項４９または５１に記載の方法。
  53. 前記対象が、高いＢＭＩまたは肥満を有する、請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記対象が、腸管壁浸漏を有する、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記対象が、腸内毒素症または腸内細菌叢のかく乱を有する、請求項４６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記対象が、脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルの炎症性サイトカインを有する、請求項４６〜５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記対象が、例えば、前記１つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルのＴＮＦαを有する、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記患者が、筋萎縮を示すか、または例えば、前記１つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて、筋組織対脂肪組織の低下した比率を有する、請求項４６〜５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記患者が、線維症または肝硬変の一方または両方を伴わずに筋萎縮を示す、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記対象が、脂肪組織から肝組織への逆脂質輸送を示す、請求項４６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記対象が、肝硬変、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する、請求項４６〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記対象が、メタボリック・シンドロームまたは２型糖尿病に罹患している、請求項４６〜６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む食品組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む食品組成物。
  64. 前記食品組成物が、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される、請求項６３に記載の食品組成物。
  65. 前記対象が、脂肪肝疾患に罹患している、請求項６３または６４に記載の食品組成物。
  66. 前記対象が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、およびアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、請求項６５に記載の食品組成物。
  67. 前記対象が、小児ＮＡＦＬＤに罹患している、請求項６５または６６に記載の食品組成物。
  68. 前記対象が、高いＢＭＩまたは肥満を有する、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の食品組成物。
  69. 前記対象が、腸管壁浸漏を有する、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の食品組成物。
  70. 前記対象が、腸内毒素症または腸内細菌叢のかく乱を有する、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の食品組成物。
  71. 前記対象が、線維症、肝硬変、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の食品組成物。
  72. 前記対象が、高いＢＭＩ、肥満、メタボリック・シンドローム、または２型糖尿病のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の食品組成物。
  73. 前記組成物が、前記対象の体重減少を促進する、請求項６３〜７２のいずれか一項に記載の食品組成物。
  74. アミノ酸実体を対象に提供する方法であって、
    ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む組成物を有効量で、前記対象に投与することを含む方法。
  75. 対象における１つ、２つ、３つ、またはそれ以上（例えば、全て）のアミノ酸実体を増加させる方法であって、
    ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む組成物を有効量で、前記対象に投与することを含む方法。
  76. 前記アミノ酸実体が、前記対象の血液、血漿、または血清中で増加する、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記アミノ酸実体が、前記対象からの血液、血漿、または血清試料中で増加する、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記組成物を投与することが、前記対象における１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす、請求項４６〜７７のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  79. １つまたは複数の代謝症状の前記改善が、以下：遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色化、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少、グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルの増加、肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能から選択される、請求項７８に記載の使用のための方法または食品組成物。
  80. 前記遊離脂肪酸および脂質代謝の増加が、肝臓において起こる、請求項７９に記載の使用のための方法または食品組成物。
  81. 前記組成物の投与が、２４時間にわたる治療期間の後、１つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす、請求項４６〜８０のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  82. 前記方法が、以下：
    ａ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；
    ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；
    ｃ）アディポネクチン；
    ｄ）ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端断片（ｐｒｏＣ３）；
    ｅ）カスパーゼ切断ケラチン１８断片（例えば、Ｍ３０またはＭ６５）；
    ｆ）インターロイキン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、またはＩＬ−１０）；
    ｇ）Ｃ−反応性タンパク；
    ｈ）ＰＩＩＩＮＰ；
    ｉ）組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）；例えば、ＴＩＭＰ１またはＴＩＭＰ２；
    ｊ）ＭＣＰ−１；
    ｋ）ＦＧＦ−２１；
    ｌ）Ｃｏｌ１ａ１；
    ｍ）Ａｃｔａ２；
    ｎ）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−３、またはＭＭＰ−１０；または
    ｐ）ＮＦ−ｋＢ
    のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、またはそれ以上（例えば、全て）のレベルを決定することをさらに含む、請求項４６〜８１のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  83. 前記組成物の投与が、２４時間の治療期間の後、ａ）〜ｎ）の１つまたは複数の改善をもたらす、請求項８２に記載の使用のための方法または食品組成物。
  84. 前記組成物の投与が、コラーゲン（例えば、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン）、αＳＭＡ、ＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−３、またはＭＭＰ−１０）、ＴＩＭＰ（例えば、ＴＩＭＰ１またはＴＩＭＰ２）、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ｐｒｏＣ３、ＮＦ−ｋＢ、インターフェロン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、またはＩＬ−１０）、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１、カスパーゼ切断−ケラチン１８断片（例えば、Ｍ３０またはＭ６５のうちの一方または両方）、Ｃ−反応性タンパク、ＡＣＯＸ１、およびＦＧＦ−２１のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、またはそれ以上（例えば、全て）のレベルまたは活性を低下させる、請求項４６〜８３のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  85. 前記組成物の投与が、アディポネクチンのレベルまたは活性を低下させる、請求項４６〜８４のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  86. 前記組成物の投与が、ＬＰＳ誘導性肝細胞炎症を軽減する、請求項４６〜８５のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  87. 前記組成物が、脂肪酸酸化を促進する、請求項４６〜８６のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  88. 前記組成物が、アシルカルニチンのレベルを増加させる、請求項４６〜８７のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  89. 前記組成物が、表５１に示される変化のレベルの少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％だけ、不飽和脂肪酸のレベルを低下させる、請求項４６〜８８のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  90. アシルカルニチンのレベルの前記増加が、表５１に示される変化のレベルの少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％である、請求項８８に記載の使用のための方法または食品組成物。
  91. 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減する、請求項４６〜９０のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  92. 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減する、請求項４６〜９１のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  93. 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例４において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡを用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％だけ肝線維症または肝障害を軽減する、請求項４６〜９２のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  94. 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例７において記載されるように、ＬＸ−２細胞、例えば、ＬＸ−２細胞内のＣｏｌ１ａ１、Ａｃｔａ２、および／またはＴＩＭＰ２のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例えば、ＰＣＲまたはｑＲＴ−ＰＣＲを用いて評価される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する、請求項４６〜９３のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  95. 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、実施例８において記載されるように、ＨｅｐＧ２細胞、例えば、ＨｅｐＧ２細胞内のＮＦ−ｋＢの低下した活性、例えば、低下したＴＮＦα誘導性活性を用いて検出される際に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％だけ肝細胞炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する、請求項４６〜９４のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  96. 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例５において記載されるように、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％だけ耐糖能を向上させることが可能であるか、または向上させる、請求項４６〜９５のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  97. 前記対照組成物が、単一のアミノ酸実体、例えば、遊離アミノ酸としてそれぞれ別々にアッセイされる、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、またはＮＡＣ−アミノ酸実体、またはアミノ酸実体の組合せ（例えば、Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、およびＶ−アミノ酸実体；Ｒ−アミノ酸実体、Ｑ−アミノ酸実体、およびＮＡＣ−アミノ酸実体；Ｌ−アミノ酸実体、Ｉ−アミノ酸実体、Ｖ−アミノ酸実体、Ｒ−アミノ酸実体、およびＱ−アミノ酸実体）を含む、請求項４６〜９６のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  98. 前記対照組成物が、ビヒクルを含む、請求項４６〜９７のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  99. 前記組成物が、食事の前に投与される、請求項４６〜９８のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  100. 前記組成物が、食事と同時に投与される、請求項４６〜９９のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  101. 前記組成物が、食事の後に投与される、請求項４６〜１００のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  102. 前記組成物が、第２の薬剤とともに投与される、請求項４６〜１０１のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  103. 前記第２の薬剤が、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＰＰＡＲ αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤からなる群から選択される、請求項１０２に記載の使用のための方法または食品組成物。
  104. 前記組成物が、約１５ｇ／日〜約９０ｇ／日の用量で投与される、請求項４６〜１０３のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  105. 前記組成物が、約１８ｇ／日、約２４ｇ／日、約３６／日、約５４ｇ／日、または約７２ｇ／日の用量で投与される、請求項１０４に記載の使用のための方法または食品組成物。
  106. 前記組成物が、１日に１、２〜３回投与される、請求項４６〜１０５のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  107. 前記組成物が、１日に３回、約６ｇ、約８ｇ、約１２ｇ、約１６ｇ、約１８ｇ、または約２４ｇの用量で投与される、請求項４６〜１０６のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
  108. 組成物を製造または作製する方法であって、以下：
    ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含む組成物を形成することを含む方法。
  109. ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含み、前記組成物が、肝機能を改善するのに使用するためのものである組成物。
  110. ａ）ロイシン（Ｌ）−アミノ酸実体、アルギニン（Ｒ）−アミノ酸実体、およびグルタミン（Ｑ）−アミノ酸実体；ならびに
    ｂ）Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）実体、例えば、ＮＡＣ
    を含む組成物であって；
    ただし：
    ｃ）少なくとも１つのアミノ酸実体が、２０を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
    ここで：
    （ｉ）（ａ）のアミノ酸実体が、表２から選択され；
    （ｉｉ）前記Ｒ−アミノ酸実体および前記Ｑ−アミノ酸実体の一方または両方が、前記Ｌ−アミノ酸実体より多い量（重量％）で存在するか、または前記組成物が、セリン（Ｓ）−アミノ酸実体をさらに含み、前記組成物が、請求項４６〜６２および７４〜１０８のいずれか一項に記載の方法に使用するためのものである組成物。
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