JP2023029946A - アミノ酸組成物および肝疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/436,07
3号、2017年1月6日に出願された米国仮特許出願第62/443,205号、20
17年4月28日に出願された米国仮特許出願第62/491,773号、2017年8
月14日に出願された米国仮特許出願第62/545,322号、および2017年10
月24日に出願された米国仮特許出願第62/576,267号の優先権を主張するもの
であり、これらの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
の脂肪性沈着物によって特徴付けられる疾患である。NAFLDは、先進国において最も
多く見られる肝疾患であり、アメリカ人の25%近くが罹患している。非アルコール性脂
肪性肝炎(NASH)は、NAFLDの最も重度の形態であり、肝臓炎症、線維症、肝硬
変、慢性肝不全、および肝細胞癌(HCC)につながり得る。
て、NAFLDおよびNASHにおける新たな治療に対する満たされていないニーズがあ
る。
体を含む組成物である。
a)肝線維症を軽減または予防すること;
b)肝障害を軽減または予防すること;
c)肝細胞炎症を軽減または予防すること;
d)耐糖能を改善する、例えば、向上させること;
e)脂肪症を軽減または予防すること;
f)肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること;または
g)消化管機能を改善すること
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つまたは全てが可能である。
-アミノ酸実体、グルタミン(Q)-アミノ酸実体;および酸化防止剤または活性酸素種
(ROS)スカベンジャー(例えば、N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、
NAC)を含む。ある実施形態において、少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超え
るアミノ酸残基長のペプチドとして提供されない。
(i)(a)のアミノ酸実体(例えば、アミノ酸実体の少なくとも1つ、2つ、または
3つ)が、表2から選択され;および/または
(ii)(A)R-アミノ酸実体およびQ-アミノ酸実体の一方または両方が、L-ア
ミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または(B)組成物が、セリン(S)-
アミノ酸実体をさらに含む。
-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比が、
約0.5~3:0.5~4:1~4:0.1~2.5であり、例えば、L-アミノ酸実体
、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比
が、約1:1.5:2:0.15または約1:1.5:2:0.3である。特定の実施形
態において、L-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およ
びNACまたはその塩の重量比が、約1+/-15%:1.5+/-15%:2+/-1
5%:0.15+/-15%または約1+/-15%:1.5+/-15%:2+/-1
5%:0.3+/-15%である。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、L
-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたは
その塩の重量比が、約1:0.75:2:0.15または約1:0.75:2:0.3で
ある。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、L-アミノ酸実体、R-アミノ
酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比が、約1+/
-15%:0.75+/-15%:2+/-15%:0.15+/-15%または約1+
/-15%:0.75+/-15%:2+/-15%:0.3+/-15%である。
-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、
およびNACまたはその塩の重量比が、約1:0.5:0.5:1.5:2:0.15ま
たは約1:0.5:0.5:1.5:2:0.3である。
ンおよびL-セリンの一方または両方をさらに含む。ある実施形態において、組成物は、
L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グル
タミンまたはその塩、NACまたはその塩、およびL-グリシンを含む。特定の実施形態
において、組成物は、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-ア
ミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、およびL-セリンを含
む。特定の実施形態において、組成物は、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-ア
ミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、L
-グリシン、およびL-セリンを含む。この段落中の上記の実施形態のいずれかにおいて
、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グ
ルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比が、約1:0.5:0.5:
1.5:2:0.15または約1:0.5:0.5:1.5:2:0.3である。この段
落中の上記の実施形態のいずれかにおいて、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-
アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはそ
の塩の重量比が、約1+/-15%:0.5+/-15%:0.5+/-15%:1.5
+/-15%:2+/-15%:0.15+/-15%または約1+/-15%:0.5
+/-15%:0.5+/-15%:1.5+/-15%:2+/-15%:0.3+/
-15%である。
~約10gのL-アミノ酸実体、約0.25g~約5gのI-アミノ酸実体、約0.25
g~約5gのV-アミノ酸実体、約0.5g~約20gのR-アミノ酸実体、約1g~約
20gのL-グルタミンまたはその塩、および約0.1g~約5gのNACまたはその塩
を含み、例えば、組成物は、約1gのL-アミノ酸実体、約0.5gのI-アミノ酸実体
、約0.5gのV-アミノ酸実体、約1.5gのR-アミノ酸実体、約2gのL-グルタ
ミンまたはその塩、および約0.15gまたは約0.3gのNACまたはその塩を含む。
特定の実施形態において、組成物は、約0.15gのNACを含む。特定の実施形態にお
いて、組成物は、約0.3gのNACを含む。実施形態において、組成物は、約4gのL
-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実体、約3gのR-
アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、および約0.9gのNACまたは
その塩を含む。
-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実体、約3gのR-
アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、約0.9gのNACまたはその塩
、および約6gのL-セリンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約4g
のL-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実体、約3gの
R-アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、約0.9gのNACまたはそ
の塩、および約6.67gのL-セリンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物
は、約4gのL-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実体
、約3gのR-アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、約0.9gのNA
Cまたはその塩、約9gのL-セリンまたはその塩、および約9gのL-グリシンまたは
その塩を含む。実施形態において、組成物は、約4gのL-アミノ酸実体、約2gのI-
アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実体、約3gのR-アミノ酸実体、約4gのL-グ
ルタミンまたはその塩、約0.9gのNACまたはその塩、約3.33gのL-セリンま
たはその塩、および約3.33gのL-グリシンまたはその塩を含む。
は、アルギニン、グルタミン、N-アセチルシステイン、ならびにロイシン、イソロイシ
ン、およびバリンのうちの1つ、2つ、または全てから選択される分枝鎖アミノ酸を含む
。
イシン、イソロイシン、およびバリンである。
ン、バリン、アルギニン、グルタミン、N-アセチルシステインの重量比が、1:0.5
:0.5:1.5:2:0.15である。特定の実施形態において、ロイシン、イソロイ
シン、バリン、アルギニン、グルタミン、N-アセチルシステインの重量比が、1+/-
15%:0.5+/-15%:0.5+/-15%:1.5+/-15%:2+/-15
%:0.15+/-15%である。
t)が、約2g~約60gである。ある実施形態において、アミノ酸の総重量が、約6g
、約12g、約18g、約24g、または約48gである。
~約10gのロイシン、約0.25g~約5gのイソロイシン、約0.25g~約5gの
バリン、約1g~約20gのアルギニン、約1g~約20gのグルタミン、および約0.
1g~約5gのN-アセチルシステインを含む。
イシン、約0.5gのイソロイシン、約0.5gのバリン、約1.5gのアルギニン、約
2gのグルタミン、および約0.15gのN-アセチルシステインを含む。
イシン、約1gのイソロイシン、約1gのバリン、約3.0gのアルギニン、約4gのグ
ルタミン、および約0.3gのN-アセチルシステインを含む。
イシン、約2gのイソロイシン、約2gのバリン、約6.0gのアルギニン、約8gのグ
ルタミン、および約0.6gのN-アセチルシステインを含む。
量%~約30重量%のロイシン、約5重量%~約15重量%のイソロイシン、約5重量%
~約15重量%のバリン、約15重量%~約40重量%のアルギニン、約20重量%~約
50重量%のグルタミン、および約1重量%~約8重量%のn-アセチルシステインを含
む。
量%~約18重量%のロイシン、約7重量%~約9重量%のイソロイシン、約7重量%~
約9重量%のバリン、約28重量%~約32重量%のアルギニン、約31重量%~約34
重量%のグルタミン、および約1重量%~約5重量%のn-アセチルシステインを含む。
8重量%のロイシン、約8.4重量%のイソロイシン、約8.4重量%のバリン、約30
.4重量%のアルギニン、約33.6重量%のグルタミン、および約2.5重量%のn-
アセチルシステインを含む。
以下の(1)~(26)に記載される比率は、重量比である):
1)L-アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、L-アミノ酸
実体対I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
2)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも2:1、少なくとも3
:1、少なくとも3.5:1、少なくとも4:1、または少なくとも5:1、および6:
1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約4:1であり
;
3)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも3
.5:3、少なくとも4:3、または少なくとも2:1、および5:2以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約4:3であり;
4)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも0.5:1
、または少なくとも0.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:1であり;
5)L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも2:1、少なく
とも3:1、少なくとも3.5:1、または少なくとも4:1、および5対1以下または
6:1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約4
:1(例えば、4:0.9)であり;
6)任意選択的に、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.5:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下で
あり、例えば、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
7)(1)~(6)のうちの2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの組合せである。
8)I-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも1
.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、I
-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
9)I-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5:3超、または
約2:3、および2.5:3以下または1:1以下であり、例えば、I-アミノ酸実体対
R-アミノ酸実体の比率が、約2:3であり;
10)I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、
少なくとも1:3、または約1:2、および1:1以下または2:1以下であり、例えば
、I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;
11)I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:1、少な
くとも1.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例
えば、I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約2:1(例えば、2:0
.9)であり;
12)任意選択的に、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1.5:4超、約1:3、または約3:10、および1.5:3または2:3以
下であり、例えば、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:3であるか、
またはI-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:10であり;または
13)(8)~(12)のうちの2つ、3つ、4つ、または5つの組合せである。
14)V-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5:4超、また
は約1:3、および1:2以下または1:1以下であり、例えば、V-アミノ酸実体対R
-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
15)V-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:5超、または1
.5:5超、約1:4、および1.5:4以下または1:3以下であり、例えば、V-ア
ミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;
16)V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:2、少な
くとも1.5:2、または約1:1、および1.5:1以下または2:1以下であり、例
えば、V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約1:1(例えば、1:0
.9)であり;
17)任意選択的に、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:8超、1:7超、約1:6、または約3:20、および1.5:6または1:3以下で
あり、例えば、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:6であるか、また
はV-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:20であり;または
18)(14)~(17)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである。
19)R-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:2超、1.25
:2超、または約3:4、および3.5:4以下または1:1以下であり、例えば、R-
アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約3:4であり;
20)R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも4:1、少な
くとも4:1.5、または約3:1、および3:1.5以下または3:2以下であり、例
えば、R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約3:1(例えば、3:0
.9)であり;
21)任意選択的に、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1:3超、約1:2、または約9:20、および1.5:2または1:1以下で
あり、例えば、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:2であるか、また
はR-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約9:20であり;または
22)(19)~(21)のうちの2つまたは3つの組合せである。
23)L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも5:1、少なく
とも5:1.5、または約4:1、および4:1.5以下または3:1以下であり、例え
ば、L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、約4:1(例えば、4:0.9
)であり;
24)任意選択的に、L-グルタミン対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.25:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下
であり、例えば、L-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
25)(23)および(24)の組合せである。
26)NAC実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:8超、1:7超、ま
たは約1:6、および1:5以下または1.5:5以下であり、例えば、NAC実体対S
-アミノ酸実体の比率が、約1:6(例えば、0.9:6または2.7:20)である。
の少なくとも2、3、4、5、6、または7つの特性を満たす。
またはその塩に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体
を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7である。
その塩、およびS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およ
びV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:18であ
る。
その塩、およびS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およ
びV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:20であ
る。
またはその塩に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体
を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-
15%:12+/-15%:2.7+/-15%である。
その塩、およびS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およ
びV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/
-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:18+/-15%
である。
たはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-
アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12
:2.7:9:9である。特定の実施形態において、R-アミノ酸実体、L-グルタミン
またはその塩、NACまたはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、
L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、
12:6:3:9:12:2.7:10:10である。
たはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-
アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+
/-15%:3+/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%
:9+/-15%:9+/-15%である。特定の実施形態において、R-アミノ酸実体
、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グ
リシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み
合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-15%
:12+/-15%:2.7+/-15%:10+/-15%:10+/-15%である
。
複数の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む。
、苦味マスキング剤、および天然または人工着色料からなる群から選択される。
グルタミンおよびN-アセチルシステインからなる。
成物を特徴とし、例えば、食品組成物は、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から
選択される。
選択される。
高いBMIを有する。
いる。
る。
または死亡リスクの増大を有する。
~約90g/日の用量で投与される。
、約24g/日、約36/日、約54g/日、または約72g/日の用量で投与される。
~3回投与される。
約6g、約8g、約12g、約16g、約18g、または約24gの用量で投与される。
ary formulation)、機能性食品、医療食、食品、または飲料を提供する
。別の実施形態は、本明細書に記載される疾患または障害のいずれかの管理に使用するた
めの、本明細書に記載される組成物を含む、栄養補給食品、処方食、機能性食品、医療食
、食品、または飲料を提供する。本明細書に開示される組成物は、非アルコール性脂肪肝
疾患(NAFLD;例えばNAFLまたは非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))また
はアルコール性脂肪肝疾患(AFLD;例えば、アルコール性脂肪性肝炎(ASH))な
どの脂肪肝疾患に罹患した対象における肝機能を改善するのに使用され得る。したがって
、アミノ酸実体組成物を用いて、様々な肝障害、肝疾患、またはそれらの症状を治療する
(例えば、阻害、軽減、改善、または予防する)ための、投与計画を含む方法が、本明細
書に開示される。組成物はまた、食品組成物、例えば、医療食、機能性食品、または栄養
補助食品として使用され得る。
組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、および酸化的ストレスからなる群から選択される1
つまたは複数の症状を治療するための方法であって、本明細書に開示される態様または実
施形態のいずれか1つの組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む方
法を特徴とする。
いる。
る。
。
。
の増大のうちの1つ、2つ、またはそれ以上(例えば、全て)を有する。
物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患(
NAFLD)を治療するための方法を特徴とする。
物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎(
NASH)を治療するための方法を特徴とする。
物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、AFLDを治療するための方
法を特徴とする。
物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む、肝硬変を治療するための方法
を特徴とする。
または死亡リスクの増大を有する。
症状の改善をもたらす。ある実施形態において、1つまたは複数の代謝症状の改善は、以
下:遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織(WA
T)の褐色化、活性酸素種(ROS)の減少、グルタチオン(GSH)のレベルの増加、
肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加
、または耐糖能の改善から選択される。
複数の代謝症状の改善をもたらす。
a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);
c)アディポネクチン;
d)III型コラーゲンのN末端断片(proC3);
e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(M30およびM65);
f)IL-1β;
g)C-反応性タンパク;
h)PIIINP;
i)組織メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP);例えば、TIMP1またはTIM
P2;
j)MCP-1;
k)FGF-21;
l)Col1a1;
m)Acta2;
n)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、例えば、MMP-13、MMP-
2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10;
o)ACOX1;
p)IL-10;または
q)NF-kB
のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、またはそれ以上(例えば、全て
)のレベルを決定することをさらに含む。
の1つまたは複数の改善をもたらす。
、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤、CCR2およびCCR5ケモカインアンタ
ゴニスト、PPAR αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン-3阻害剤
、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤
からなる群から選択される。本発明の別の態様は、肝臓の健康を維持または改善する方法
であって、有効量の本明細書に記載される組成物のいずれかを対象に投与することを含む
方法を提供する。別の実施形態は、NAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)ま
たはAFLD(例えば、ASH)に罹患した対象に栄養支持または補給を提供する方法で
あって、有効量の本明書に記載される組成物を対象に投与することを含む方法を提供する
。さらに別の実施形態は、対象にNAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)また
はAFLD(例えば、ASH)の管理を補助する栄養補給を提供する方法であって、有効
量の本明細書に記載される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を
提供する。
a)L-ロイシンもしくはその塩、またはβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(H
MB)もしくはその塩、またはL-ロイシンもしくはその塩およびHMBもしくはその塩
の組合せから選択されるL-アミノ酸実体;
b)L-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンも
しくはその塩、またはL-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、また
はクレアチンもしくはその塩のうちの2つまたは3つの組合せから選択されるR-アミノ
酸実体;
c)L-グルタミンまたはその塩;および
d)N-アセチルシステイン(NAC)またはその塩
を含む組成物を特徴とする。
ド、またはL-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
プチド、またはL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
プチド、またはL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
AC、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
ン(M)、トリプトファン(W)、バリン(V)、またはシステイン(C)のうちの1つ
、2つ、3つ、または4つが存在しないか、または存在する場合、10%未満の、重量基
準(重量%)での組成物におけるパーセンテージとして存在する。ある実施形態において
、(a)~(d)の総重量%が、組成物中のいずれかの他のアミノ酸実体の総重量%を超
える。
(d)中のアミノ酸のうちの1つ、2つ、3つ、または4つが、例えば、組成物の少なく
とも10重量%の量で、ジペプチドまたはトリペプチドの一部として提供される。特定の
実施形態において、ジペプチドは、(a)~(d)中のアミノ酸のいずれかのホモジペプ
チドまたはヘテロジペプチドであり、例えば、(a)~(d)中のアミノ酸のうちの1つ
、2つ、3つ、または4つが、ホモジペプチドまたはヘテロジペプチドである。特定の実
施形態において、トリペプチドは、(a)~(d)のいずれかのホモトリペプチドまたは
ヘテロトリペプチドであり、例えば、(a)~(d)のうちの1つ、2つ、3つ、または
4つが、ホモトリペプチドまたはヘテロトリペプチドである。
、L-アミノ酸実体ジペプチドまたはその塩(例えば、L-ロイシンジペプチドまたはそ
の塩)である。ある実施形態において、(a)は、ホモジペプチドである。ある実施形態
において、(a)は、ヘテロジペプチド、例えば、Ala-Leuである。
、L-アルギニンジペプチドまたはその塩である。ある実施形態において、(b)は、ホ
モジペプチドである。ある実施形態において、(b)は、ヘテロジペプチド、例えば、A
la-Argである。
、L-グルタミンジペプチドまたはその塩である。ある実施形態において、(c)は、ホ
モジペプチド、例えば、Gln-Glnである。ある実施形態において、(c)は、ヘテ
ロジペプチド、例えば、Ala-Glnである。
f)組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、R-アミノ酸実体の重量%よ
り多く;
g)組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、L-アミノ酸実体の重量%よ
り多く;
h)組成物中のR-アミノ酸実体の重量%が、L-アミノ酸実体の重量%より多く;ま
たは
i)(f)~(h)のうちの2つまたは3つの組合せである。
のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、R-アミノ酸実体の重量%より少なくとも5
%多く、例えば、L-グルタミンまたはその塩の重量%が、R-アミノ酸実体の重量%よ
り少なくとも10%、15%、20%、または25%多い。
のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも2
0%多く、例えば、組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、L-アミノ酸実
体の重量%より少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、または50%多い
。
のR-アミノ酸実体の重量%が、L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも10%多く、
例えば、組成物中のR-アミノ酸実体の重量%が、L-アミノ酸実体の重量%より少なく
とも15%、20%、25%、または30%多い。
j)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、または少なく
とも2:5、および3:4以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の
比率が、約2:3であり;
k)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、ま
たは少なくとも1:3、および3:4以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対L-グル
タミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;
l)R-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、ま
たは少なくとも1:2、および6:7以下であり、例えば、R-アミノ酸実体対L-グル
タミンまたはその塩の比率が、約3:4であり;または
m)(j)~(l)のうちの2つまたは3つの組合せである。
少なくとも2、3、または4つの特性を満たす。
、イソロイシン(I)-アミノ酸実体およびバリン(V)-アミノ酸実体の一方または両
方をさらに含み、例えば、I-アミノ酸実体およびV-アミノ酸実体の両方が存在する。
n)組成物中のL-アミノ酸実体の重量%が、I-アミノ酸実体およびV-アミノ酸実
体を組み合わせた重量%以上であり;
o)組成物中のL-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み
合わせた重量%が、L-グルタミンまたはその塩の重量%以上であり;
p)組成物中のL-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み
合わせた重量%が、R-アミノ酸実体の重量%未満であり;
q)組成物中のR-アミノ酸実体およびL-グルタミンまたはその塩の重量%が、L-
アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた重量%より多
く;または
r)(n)~(q)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである。
s)R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重
量%が、組成物の少なくとも50%、または組成物の少なくとも70%であるが、組成物
の90%以下であり;
t)NACまたはその塩の重量%が、組成物の少なくとも1%、または少なくとも2%
であるが、10%以下であり;
u)L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた重
量%が、組成物の少なくとも15%、または少なくとも20%であるが、50%以下であ
り;
v)R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重
量%が、組成物の少なくとも40%、または少なくとも50%であるが、80%以下であ
り;または
w)(s)~(v)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである。
x)L-アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、L-ア
ミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
y)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、L対V
の比率が、約2:1であり;
z)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5対3超、および
3:3未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約2:3で
あり;
aa)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:4超、1.5対
4超および4:4未満、または3:4未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対L-グル
タミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;または
bb)(x)~(aa)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである。
の少なくとも2、3、4、または5つの特性を満たす。
cc)I-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも0.5:1、または
少なくとも0.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例えば、L-
アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、約1:1であり;
dd)I-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも0.5:3、または
少なくとも0.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば、L
-アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
ee)I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも0.5:
4、または少なくとも0.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;または
ff)または(cc)~(ee)のうちの2つまたは3つの組合せである。
かの少なくとも2、3、または4つの特性を満たす。
gg)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または
少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、L-
アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
hh)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超または1.5対3超、
および3:3未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約2
:3であり;
ii)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:4超または1.
5対4超、および4:4未満または3:4未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対L-
グルタミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;または
jj)(gg)~(ii)のうちの2つまたは3つの組合せである。
かの少なくとも2、3、または4つの特性を満たす。
kk)V-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも0.5:
4、または少なくとも0.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;
ll)V-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも0.5:3、または
少なくとも0.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば、V
-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
mm)R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩に
対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた
比率が、少なくとも1:4、または少なくとも2:3、または5:7以下、または6:7
以下であり、例えば、この比率が、約6:11であり;または
nn)(kk)~(mm)のうちの2つまたは3つの組合せである。
かの少なくとも2、3、または4つの特性を満たす。
、S-アミノ酸実体をさらに含む。
1)L-アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、L-アミノ酸
実体対I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
2)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも2:1、少なくとも3
:1、少なくとも3.5:1、少なくとも4:1、または少なくとも5:1、および6:
1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約4:1であり
;
3)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも3
.5:3、少なくとも4:3、または少なくとも2:1、および5:2以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約4:3であり;
4)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも0.5:1
、または少なくとも0.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:1であり;
5)L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも2:1、少なく
とも3:1、少なくとも3.5:1、または少なくとも4:1、および5対1以下または
6:1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約4
:1(例えば、4:0.9)であり;
6)任意選択的に、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.5:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下で
あり、例えば、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
7)(1)~(6)のうちの2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの組合せである。
8)I-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも1
.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、I
-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
9)I-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5:3超、または
約2:3、および2.5:3以下または1:1以下であり、例えば、I-アミノ酸実体対
R-アミノ酸実体の比率が、約2:3であり;
10)I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、
少なくとも1:3、または約1:2、および1:1以下または2:1以下であり、例えば
、I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;
11)I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:1、少な
くとも1.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例
えば、I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約2:1(例えば、2:0
.9)であり;
12)任意選択的に、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1.5:4超、約1:3、または約3:10、および1.5:3または2:3以
下であり、例えば、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:3であるか、
またはI-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:10であり;または
13)(8)~(12)のうちの2つ、3つ、4つ、または5つの組合せである。
14)V-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5:4超、また
は約1:3、および1:2以下または1:1以下であり、例えば、V-アミノ酸実体対R
-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
15)V-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:5超、または1
.5:5超、約1:4、および1.5:4以下または1:3以下であり、例えば、V-ア
ミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;
16)V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:2、少な
くとも1.5:2、または約1:1、および1.5:1以下または2:1以下であり、例
えば、V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約1:1(例えば、1:0
.9)であり;
17)任意選択的に、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:8超、1:7超、約1:6、または約3:20、および1.5:6または1:3以下で
あり、例えば、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:6であるか、また
はV-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:20であり;または
18)(14)~(17)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである。
19)R-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:2超、1.25
:2超、または約3:4、および3.5:4以下または1:1以下であり、例えば、R-
アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約3:4であり;
20)R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも4:1、少な
くとも4:1.5、または約3:1、および3:1.5以下または3:2以下であり、例
えば、R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約3:1(例えば、3:0
.9)であり;
21)任意選択的に、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1:3超、約1:2、または約9:20、および1.5:2または1:1以下で
あり、例えば、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:2であるか、また
はR-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約9:20であり;または
22)(19)~(21)のうちの2つまたは3つの組合せである。
23)L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも5:1、少なく
とも5:1.5、または約4:1、および4:1.5以下または3:1以下であり、例え
ば、L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、約4:1(例えば、4:0.9
)であり;
24)任意選択的に、L-グルタミン対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.25:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下
であり、例えば、L-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
25)(23)および(24)の組合せである。
26)NAC実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:8超、1:7超、ま
たは約1:6、および1:5以下または1.5:5以下であり、例えば、NAC実体対S
-アミノ酸実体の比率が、約1:6(例えば、0.9:6または2.7:20)である。
の少なくとも2、3、4、5、6、または7つの特性を満たす。
またはその塩に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体
を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7である。
その塩、およびS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およ
びV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:18であ
る。
その塩、およびS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およ
びV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:20であ
る。
またはその塩に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体
を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-
15%:12+/-15%:2.7+/-15%である。
その塩、およびS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およ
びV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/
-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:18+/-15%
である。
たはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-
アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12
:2.7:9:9である。特定の実施形態において、R-アミノ酸実体、L-グルタミン
またはその塩、NACまたはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、
L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、
12:6:3:9:12:2.7:10:10である。
たはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-
アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+
/-15%:3+/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%
:9+/-15%:9+/-15%である。特定の実施形態において、R-アミノ酸実体
、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、S-アミノ酸実体、およびL-グ
リシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み
合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-15%
:12+/-15%:2.7+/-15%:10+/-15%:10+/-15%である
。
oo)組成物中のL-アミノ酸実体の重量%が、NACまたはその塩の重量%より多く
;
pp)組成物中のR-アミノ酸実体の重量%が、NACまたはその塩の重量%より多く
;
qq)組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、NACまたはその塩の重量
%より多く;または
rr)(oo)~(qq)のうちの2つまたは3つの組合せである。
(d)の少なくとも1つが、遊離アミノ酸であり、例えば、(a)~(d)の2つ、3つ
、または4つが、遊離アミノ酸であり、例えば、組成物の総重量の少なくとも50重量%
が、遊離形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である。
(d)の少なくとも1つが、塩形態であり、例えば、(a)~(d)の1つ、2つ、3つ
、または4つが、塩形態であり、例えば、組成物の総重量の少なくとも10重量%が、塩
形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である。
、
a)肝線維症を軽減または予防すること;
b)肝障害を軽減または予防すること;
c)肝細胞炎症を軽減または予防すること;
d)耐糖能を改善する、例えば、向上させること;
e)脂肪症を軽減または予防すること;
f)肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること;または
g)消化管機能を改善すること
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てが可能である。
、L-グリシンおよびL-セリンの一方または両方をさらに含む。特定の実施形態におい
て、組成物は、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸
実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、およびL-グリシンを含む。
特定の実施形態において、組成物は、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ
酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、および
L-セリンを含む。特定の実施形態において、組成物は、L-アミノ酸実体、I-アミノ
酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACま
たはその塩、L-グリシン、およびL-セリンを含む。この段落中の上記の実施形態のい
ずれかにおいて、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ
酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比が、約1:0
.5:0.5:1.5:2:0.15または約1:0.5:0.5:1.5:2:0.3
である。
ノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩
の重量比が、約0.5~3:0.5~4:1~4:0.1~2.5であり、例えば、L-
アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはそ
の塩の重量比が、約1:1.5:2:0.15、約1:1.5:2:0.225、約1:
1.5:2:0.3、または約1:1.5:2:0.5である。この段落中の上記の実施
形態のいずれかにおいて、L-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたは
その塩、およびNACまたはその塩の重量比が、約1:0.75:2:0.15、約1:
0.75:2:0.225、約1:0.75:2:0.3、または約1:0.75:2:
0.5である。
-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比が、
約1:0.5:0.5:1.5:2:0.15、約1:0.5:0.5:1.5:2:0
.225、約1:0.5:0.5:1.5:2:0.3、または約1:0.5:0.5:
1.5:2:0.5である。
、約0.5g~約10gのL-アミノ酸実体、約0.25g~約5gのI-アミノ酸実体
、約0.25g~約5gのV-アミノ酸実体、約0.5g~約20gのR-アミノ酸実体
、約1g~約20gのL-グルタミンまたはその塩、および約0.1g~約5gのNAC
またはその塩を含み、例えば、組成物は、約1gのL-アミノ酸実体、約0.5gのI-
アミノ酸実体、約0.5gのV-アミノ酸実体、約1.5gのR-アミノ酸実体、約2g
のL-グルタミンまたはその塩、および約0.15g、約0.225g、約0.3g、も
しくは約0.5gのNACまたはその塩を含む。特定の実施形態において、組成物は、約
0.15gのNACを含む。特定の実施形態において、組成物は、約0.3gのNACを
含む。実施形態において、組成物は、約4gのL-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸
実体、約1gのV-アミノ酸実体、約3gのR-アミノ酸実体、約4gのL-グルタミン
またはその塩、および約0.9gのNACまたはその塩を含む。実施形態において、組成
物は、約4gのL-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実
体、約3gのR-アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、約0.9gのN
ACまたはその塩、および約6gのL-セリンまたはその塩を含む。実施形態において、
組成物は、約4gのL-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ
酸実体、約3gのR-アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、約0.9g
のNACまたはその塩、および約6.67gのL-セリンまたはその塩を含む。実施形態
において、組成物は、約4gのL-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gの
V-アミノ酸実体、約3gのR-アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、
約0.9gのNACまたはその塩、約3gのL-セリンまたはその塩、および約3gのL
-グリシンまたはその塩を含む。実施形態において、組成物は、約4gのL-アミノ酸実
体、約2gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実体、約3gのR-アミノ酸実体
、約4gのL-グルタミンまたはその塩、約0.9gのNACまたはその塩、約3.33
gのL-セリンまたはその塩、および約3.33gのL-グリシンまたはその塩を含む。
、
a)L-ロイシンまたはその塩;
b)L-イソロイシンまたはその塩;
c)L-バリンまたはその塩;
d)L-アルギニンまたはその塩;
e)L-グルタミンまたはその塩;および
f)NACまたはその塩
を含む。
ド、またはL-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
ジペプチド、またはL-イソロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として
提供される。
またはL-バリン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
プチド、またはL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
プチド、またはL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
AC、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
、4~20の異なるアミノ酸実体の組合せ、例えば、5~15の異なるアミノ酸実体の組
合せを含む。
も2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のアミノ酸実体が、4、5、6、7、8、9、10
、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20を超えるアミノ
酸残基長のペプチドに含まれない。
a)L-ロイシンもしくはその塩、またはβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(H
MB)もしくはその塩、またはL-ロイシンもしくはその塩およびHMBもしくはその塩
の組合せから選択されるL-アミノ酸実体;
b)L-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンも
しくはその塩、またはL-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、また
はクレアチンもしくはその塩のうちの2つまたは3つの組合せから選択されるR-アミノ
酸実体;
c)L-グルタミンまたはその塩;および
d)N-アセチルシステイン(NAC)またはその塩
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を特徴とする
。
ド、またはL-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
プチド、またはL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
プチド、またはL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
AC、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、肝障害、脂肪症、耐糖能、および酸化的ストレスか
らなる群から選択される1つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
a)L-ロイシンもしくはその塩、またはβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(H
MB)もしくはその塩、またはL-ロイシンもしくはその塩およびHMBもしくはその塩
の組合せから選択されるL-アミノ酸実体;
b)L-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンも
しくはその塩、またはL-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、また
はクレアチンもしくはその塩のうちの2つまたは3つの組合せから選択されるR-アミノ
酸実体;
c)L-グルタミンまたはその塩;および
d)N-アセチルシステイン(NAC)またはその塩
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を特徴とする
。
ド、またはL-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
プチド、またはL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
プチド、またはL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
AC、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
a)L-ロイシンもしくはその塩、またはβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(H
MB)もしくはその塩、またはL-ロイシンもしくはその塩およびHMBもしくはその塩
の組合せから選択されるL-アミノ酸実体;
b)L-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンも
しくはその塩、またはL-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、また
はクレアチンもしくはその塩のうちの2つまたは3つの組合せから選択されるR-アミノ
酸実体;
c)L-グルタミンまたはその塩;および
d)N-アセチルシステイン(NAC)またはその塩
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を特徴とする
。
ド、またはL-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
プチド、またはL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
プチド、またはL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供さ
れる。
AC、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される。
方法のいずれかのある実施形態において、対象は、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、ア
ルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる
群から選択される疾患または障害に罹患している。特定の実施形態において、対象は、小
児NAFLDに罹患している。
方法のいずれかのある実施形態において、対象は、高いBMI、肥満、腸管壁浸漏、腸内
毒素症、または腸内細菌叢のかく乱を有する。
方法のいずれかのある実施形態において、対象は、肝硬変、肝細胞癌、肝不全のリスクの
増大、死亡リスクの増大、メタボリック・シンドローム、または2型糖尿病を有する。
方法のいずれかのある実施形態において、対象は、健常な対象と比べて増加したレベルの
炎症性サイトカインを有し、例えば、対象は、例えば、1つまたは複数の症状を有さない
または脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルのTNFαを有する。
萎縮を示すか、または例えば、1つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さ
ない健常な対象と比べて筋組織対脂肪組織の低下した比率を有し、例えば、対象は、線維
症または肝硬変の一方または両方を伴わずに筋萎縮を示す。
肪組織から肝組織への逆脂質輸送を示す。
成物、例えば、本明細書に記載される任意の組成物で治療される。本明細書に記載される
態様のいずれかのある実施形態において:
(i)(a)のアミノ酸実体(例えば、アミノ酸実体の少なくとも1つ、2つ、または
3つ)が、表2から選択され;および/または
(ii)R-アミノ酸実体およびQ-アミノ酸実体の一方または両方が、L-アミノ酸
実体より多い量(重量%)で存在する。
び組成物を提供する。ある実施形態において、組成物は、
a)肝線維症を軽減または予防すること;
b)肝障害を軽減または予防すること;
c)肝細胞炎症を軽減または予防すること;
d)耐糖能を改善する、例えば、向上させること;
e)脂肪症を軽減または予防すること;
f)肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること;または
g)消化管機能を改善すること
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つまたは全てが可能である。
ミノ酸残基長のペプチドでない。
-アミノ酸実体、グルタミン(Q)-アミノ酸実体;および酸化防止剤または活性酸素種
(ROS)スカベンジャー(例えば、N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、
NAC)を含む。ある実施形態において、少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超え
るアミノ酸残基長のペプチドでない。ある実施形態において、組成物は、腸バリア機能を
改善することが可能である。
)を治療する(例えば、食い止める、軽減、改善、または予防する)ことの一方または両
方において有益な効果を提供するために、対象に投与され得る。本組成物で治療され得る
対象としては、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD;例えば、小児NAFLD)に罹
患した対象、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)もしくはNAFLに罹患した
対象、またはアルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、例えばアルコール性脂肪性肝炎(A
SH)に罹患した対象が挙げられる。特に、対象は、高いBMI、肥満、線維症、または
肝硬変のうちの1つ、2つ、またはそれ以上(例えば、全て)を有し得る。対象はまた、
腸管壁浸漏、腸内毒素症、または腸内細菌叢のかく乱のうちの1つ、2つ、またはそれ以
上(例えば、全て)を有し得る。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体、例えば、NACを含む組成物の投与
後に、肝機能または肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)
またはAFLD(例えば、ASH))の改善を示し得る。例えば、アミノ酸実体組成物は
、1日当たり合計約15グラム~1日当たり合計約90グラム(例えば、1日当たり合計
約48gまたは合計約72g)の用量で、例えば、2週間、3週間、4週間、5週間、6
週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、
15週間、16週間、またはより長い治療期間にわたって、対象に投与され得る。
ンドリア機能の改善、白色脂肪組織(WAT)の褐色化、活性酸素種(ROS)の減少、
増加したレベルのグルタチオン(GSH)、肝の炎症の減少、腸バリア機能の改善、イン
スリン分泌の増加、または耐糖能の改善のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそ
れ以上(例えば、全て)によって、対象における肝機能の改善をもたらし得る。
ば、NASHもしくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH)に罹患した対象)に
おける肝機能を改善する際の薬剤として使用するためのものである。ある実施形態におい
て、アミノ酸実体を含む組成物は、対象の肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NAS
HもしくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH))を治療する(例えば、食い止
める、軽減、改善、または予防する)際の薬剤として使用するためのものである。
ば、NASHもしくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH)に罹患した対象)の
肝機能を改善するための薬剤の製造に使用するためのものである。ある実施形態において
、アミノ酸実体を含む組成物は、対象の肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NASH
もしくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH))を治療する(例えば、食い止め
る、軽減、改善、または予防する)ための薬剤の製造に使用するためのものである。
AFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH))に
罹患した対象の食事管理の方法に使用され得る。
品、医療食、食品、または飲料を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載される疾患
または障害のいずれかの管理に使用するための、本明細書に記載される組成物を含む、栄
養補給食品、処方食、機能性食品、医療食、食品、または飲料を提供する。
載される組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態は、肝疾患(
例えば、NAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)またはAFLD(例えば、A
SH))に罹患した対象に、栄養支持または補給を提供する方法であって、有効量の本明
細書に記載される組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらに別の実施形
態は、肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)またはAFL
D(例えば、ASH))の管理を補助する栄養補給を提供する方法であって、有効量の本
明細書に記載される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供す
る。
特許請求の範囲および本明細書において使用される用語は、特に規定されない限り、以
下に記載されるとおりに定義される。
および「the」は、文脈上特に明記されない限り、複数の指示対象を含むことに留意さ
れなければならない。
形態の一方もしくは両方のアミノ酸、ペプチド(例えば、ジペプチド、オリゴペプチド、
もしくはポリペプチド)のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体、または
アミノ酸の代謝産物を指す。
が、遊離XXXもしくは塩形態のXXXを含む場合、アミノ酸実体を指し;ペプチドであ
る場合、XXX残基を含むペプチドを指し;誘導体である場合、XXXの誘導体を指し;
前駆体である場合、XXXの前駆体を指し;代謝産物である場合、XXX代謝産物を指す
。例えば、XXXがロイシン(L)である場合、L-アミノ酸実体は、遊離Lもしくは塩
形態のL、L残基を含むペプチド、L誘導体、L前駆体、またはLの代謝産物を指し;X
XXがアルギニン(R)である場合、R-アミノ酸実体は、遊離Rもしくは塩形態のR、
R残基を含むペプチド、R誘導体、R前駆体、またはRの代謝産物を指し;XXXがグル
タミン(Q)である場合、Q-アミノ酸実体は、遊離Qもしくは塩形態のQ、Q残基を含
むペプチド、Q誘導体、Q前駆体、またはQの代謝産物を指し;XXXがN-アセチルシ
ステイン(NAC)である場合、NAC-アミノ酸実体は、遊離NACもしくは塩形態の
NAC、NAC残基を含むペプチド、NAC誘導体、NAC前駆体、またはNACの代謝
産物を指す。
量に対する誤差の許容される程度を意味するものである。例示的な誤差の程度は、所与の
値または値の範囲の20パーセント(%)以内、典型的に、10%以内、より典型的に、
5%以内である。
中心の炭素原子を介して結合された側鎖を有する有機化合物を指し、必須および非必須ア
ミノ酸、ならびに天然および非天然アミノ酸を含む。
一文字略語によって知られている。所与のアミノ酸では、これらの略語は、本明細書にお
いて同義的に使用される。例えば、Leu、Lまたはロイシンは全て、アミノ酸ロイシン
を指し;Ile、Iまたはイソロイシンは全て、アミノ酸イソロイシンを指し;Val、
Vまたはバリンは全て、アミノ酸バリンを指し;Arg、Rまたはアルギニンは全て、ア
ミノ酸アルギニンを指し;Gln、Qまたはグルタミンは全て、アミノ酸グルタミンを指
す。
セチルシステイン」によって同義的に言及され得る。
において言及されるアミノ酸は、アミノ酸のL-異性体である。
たは病態を有意にかつプラスに調節する(例えば、プラスの臨床反応をもたらす)のに十
分な、アミノ酸、または医薬組成物の量を意味する。医薬組成物において使用するための
有効成分の有効量は、担当医の知識および専門知識により、治療される具体的な病態、病
態の重症度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的な有効成分、用いられる具体
的な薬学的に許容できる賦形剤および/または担体、および類似の要因により変化するで
あろう。
容できる担体または賦形剤を含む。ある実施形態において、医薬組成物は、治療薬、栄養
補給食品、医療食、または栄養補助食品として使用される。
判断の範囲内で、妥当なリスク・ベネフィット比に見合って、過度の毒性、刺激、アレル
ギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触した
状態で使用するのに好適なアミノ酸、材料、賦形剤、組成物および/または剤形を指す。
。有益な臨床効果は、疾患の進行を低下させ、および/または疾患の1つまたは複数の症
状を軽減することによって示され得る。
性、または監視のために、個々のパケットまたは容器中に調製された医薬品の量または用
量を意味する。「単位用量」または「単位投与量」は、特定の構造(例えばカプセル殻な
ど)中で、および特定の用量に分配されて、有効成分および非有効成分(賦形剤)の特定
の混合物を含む、使用のために市販される形態における1つまたは複数の製剤を含む。
と(treating)」、または「治療(treatment)」という用語は、一実
施形態において、例えば、NAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)またはAF
LD(例えば、ASH)を改善すること(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくと
も1つの発生を遅らせるかまたは停止させるかまたは軽減すること)を指す。別の実施形
態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者によって識別で
きないものを含む少なくとも1つの物理的パラメータを軽減または改善することを指す。
さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、身
体的に(例えば、識別できる症状の安定化)、生理学的に、(例えば、物理的パラメータ
の安定化)のいずれか、またはその両方で、肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NA
SHもしくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH))の症状を調節することを指
す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は
、肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)またはAFLD(
例えば、ASH))の開始または発生または進行を予防するかまたは遅らせることを指す
。
アミノ酸の組成物または混合物中の、1つまたは複数の特定のアミノ酸の重量比は、組
成物または混合物中に存在するアミノ酸の総重量と比較した、組成物または混合物中の1
つまたは複数の特定のアミノ酸の重量の比率である。この値は、組成物または混合物中の
1つまたは複数の特定のアミノ酸の重量を、組成物または混合物中に存在する全てのアミ
ノ酸の重量で除算することによって計算される。
本開示は、アミノ酸実体を含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。これらの医薬
組成物は、遊離形態もしくは塩形態の一方もしくは両方のアミノ酸、ペプチド(例えば、
ジペプチド、オリゴペプチド、もしくはポリペプチド)のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導
体、アミノ酸の前駆体、またはアミノ酸の代謝産物を含むアミノ酸実体で構成される。例
えば、組成物は、ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、グ
ルタミン(Q)-アミノ酸実体;および酸化防止剤または活性酸素種(ROS)スカベン
ジャー、例えば、N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NACを含み得る(
表2)。特に、少なくとも1つのアミノ酸実体は、20を超えるアミノ酸残基長のペプチ
ドでない。
、またはセリンおよびグリシンの組合せ(例えば、1:1の比率のセリンおよびグリシン
)が挙げられると考えられる。
よびROSスカベンジャー、例えば、NAC実体、例えば、NACの総重量は、組成物中
の他のアミノ酸実体の総重量より多い。特定の実施形態において、メチオニン(M)、ト
リプトファン(W)、またはバリン(V)のうちの2つ、3つ、またはそれ以上(例えば
、全て)が、アミノ酸実体組成物に存在しなくてもよく、または存在する場合、2重量(
wt.)%未満で存在する。
、L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在する。R-アミノ酸実体は、例えば、L
-アミノ酸実体より少なくとも2重量%、少なくとも3重量%、少なくとも4重量%、少
なくとも5重量%、少なくとも6重量%、少なくとも7重量%、または少なくとも8重量
%多い量で存在し得る。Q-アミノ酸実体は、例えば、L-アミノ酸実体より少なくとも
2重量%、少なくとも3重量%、少なくとも4重量%、または少なくとも5重量%多い量
で存在し得る。
る群から選択される。特定の実施形態において、L-アミノ酸実体は、L-ロイシン、β
-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)、オキソ-ロイシン、イソバレリル-C
oA、D-ロイシン、およびn-アセチルロイシンからなる群から選択される。一実施形
態において、L-アミノ酸実体は、L-ロイシンである。別の実施形態において、L-ア
ミノ酸実体は、HMBである。
る群から選択される。特定の実施形態において、R-アミノ酸実体は、L-アルギニン、
D-アルギニン、オルニチン、アルギニノコハク酸、シトルリン、アスパルテート、グル
タメート、アグマチン、およびN-アセチル-アルギニンからなる群から選択される。一
実施形態において、R-アミノ酸実体は、L-アルギニンである。一実施形態において、
R-アミノ酸実体は、クレアチンである。別の実施形態において、R-アミノ酸実体は、
オルニチンである。
る群から選択される。特定の実施形態において、Q-アミノ酸実体は、L-グルタミン、
グルタメート、カルバモイル-P、グルタメート、D-グルタミン、およびn-アセチル
グルタミンからなる群から選択される。一実施形態において、Q-アミノ酸実体は、L-
グルタミンである。
らなる群から選択される。特定の実施形態において、NAC-アミノ酸実体は、NAC、
セリン、アセチルセリン、シスタチオニン、シスタチオニン、ホモシステイン、メチオニ
ン、グルタチオン、D-システイン、およびL-システインからなる群から選択される。
一実施形態において、NAC実体は、NACである。一実施形態において、NAC実体は
、グルタチオンである。
AA)実体、例えば、イソロイシン(I)-アミノ酸実体およびバリン(V)-アミノ酸
実体の一方または両方をさらに含む。ある実施形態において、I-アミノ酸実体およびV
-アミノ酸実体の両方が存在する。特定の実施形態において、L-実体は、I-アミノ酸
実体およびV-アミノ酸実体の一方または両方より多い量(重量%)で存在する(例えば
、L-実体は、I-アミノ酸実体およびV-アミノ酸実体の一方または両方より少なくと
も10重量%、少なくとも15重量%、少なくとも20重量%、少なくとも25重量%、
少なくとも30重量%、少なくとも35重量%、少なくとも40重量%、少なくとも45
重量%、または少なくとも50重量%多い量で存在する)。
らなる群から選択される。特定の実施形態において、I-アミノ酸実体は、L-イソロイ
シン、2-オキソ-3-メチル-吉草酸、トレオニン、2-オキソ-3-メチル-吉草酸
、メチルブチリル-CoA、D-イソロイシン、およびN-アセチル-イソロイシンから
なる群から選択される。一実施形態において、I-アミノ酸実体は、L-イソロイシンで
ある。
る群から選択される。特定の実施形態において、V-アミノ酸実体は、L-バリン、2-
オキソ-吉草酸、イソブチリル-CoA、3-HIB-CoA、3-HIB、D-バリン
、およびN-アセチル-バリンからなる群から選択される。一実施形態において、I-ア
ミノ酸実体は、L-バリンである。
MB)、L-アルギニンまたはL-アルギニン代謝産物(例えば、クレアチンまたはオル
ニチン)、L-グルタミン、およびNACまたはNAC代謝産物、例えば、グルタチオン
を含む。一実施形態において、組成物は、L-ロイシン、L-アルギニン、L-グルタミ
ン、およびNACを含む。一実施形態において、組成物は、HMB、クレアチン、L-グ
ルタミン、およびグルタチオンを含む。一実施形態において、組成物は、HMB、オルニ
チン、L-グルタミン、およびグルタチオンを含む。一実施形態において、組成物は、H
MB、L-アルギニン、L-グルタミン、およびNACを含む。一実施形態において、組
成物は、L-ロイシン、クレアチン、L-グルタミン、およびNACを含む。一実施形態
において、組成物は、L-ロイシン、オルニチン、L-グルタミン、およびNACを含む
。一実施形態において、組成物は、L-ロイシン、L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびグルタチオンを含む。
よびNAC-アミノ酸実体の重量(wt.)比が、約0.5~3:0.5~4:1~4:
0.1~2.5である。一実施形態において、L-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、Q
-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:1.5:2:0.15
である。
-アミノ酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体の重量比が、約0.5
~2:0.1~1:0.1~1:0.5~3:0.5~4:0.1~0.5である。一実
施形態において、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ
酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:0.5:0
.5:1.5:2:0.15である。
定の実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約6g、約12g、約18g、約
24g、または約48gである。一実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約
6gである。一実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約12gである。一実
施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、約18gである。一実施形態において、
存在するアミノ酸の総重量は、約24gである。一実施形態において、存在するアミノ酸
の総重量は、約48gである。
25g~約5gのI-アミノ酸実体、約0.25g~約5gのV-アミノ酸実体、約1g
~約20gのR-アミノ酸実体、約1g~約20gのQ-アミノ酸実体、および約0.1
g~約5gのNAC-アミノ酸実体を含む。一実施形態において、組成物は、約1gのL
-アミノ酸実体、約0.5gのI-アミノ酸実体、約0.5gのV-アミノ酸実体、約1
.5gのR-アミノ酸実体、約2gのQ-アミノ酸実体、および約0.15gのNAC-
アミノ酸実体を含む。一実施形態において、組成物は、約2gのL-アミノ酸実体、約1
gのI-アミノ酸実体、約1gのV-アミノ酸実体、約3gのR-アミノ酸実体、約4g
のQ-アミノ酸実体、および約0.3gのNAC-アミノ酸実体を含む。一実施形態にお
いて、組成物は、約4gのL-アミノ酸実体、約2gのI-アミノ酸実体、約2gのV-
アミノ酸実体、約6gのR-アミノ酸実体、約8gのQ-アミノ酸実体、および約0.6
gのNAC-アミノ酸実体を含む。
量%~約15重量%のイソロイシン、約5重量%~約15重量%のバリン、約15重量%
~約40重量%のアルギニン、約20重量%~約50重量%のグルタミン、および約1重
量%~約8重量%のn-アセチルシステインを含む。特定の実施形態において、アミノ酸
は、約16重量%~約18重量%のロイシン、約7重量%~約9重量%のイソロイシン、
約7重量%~約9重量%のバリン、約28重量%~約32重量%のアルギニン、約31重
量%~約34重量%のグルタミン、および約1重量%~約5重量%のn-アセチルシステ
インを含む。一実施形態において、アミノ酸は、約16.8重量%のロイシン、約8.4
重量%のイソロイシン、約8.4重量%のバリン、約30.4重量%のアルギニン、約3
3.6重量%のグルタミン、および約2.5重量%のn-アセチルシステインを含む。
であり、例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上(例えば、全て)のアミノ酸実体が
、遊離アミノ酸である。ある実施形態において、L-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、
Q-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体は、遊離アミノ酸実体である。特定の実
施形態において、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ
酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体は、遊離アミノ酸である。
、例えば、アミノ酸実体のうちの1つ、2つ、3つ、またはそれ以上(例えば、全て)が
、塩形態である。ある実施形態において、L-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、Q-ア
ミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体は、塩形態である。特定の実施形態において、
L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、Q-アミ
ノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体は、塩形態である。
ば、5~15の異なるアミノ酸実体の組合せを含む。
において、NAC実体は、システインを含まない。
ン、L-ロイシン、シトルリン、グルタミン、オルニチン、L-システイン、シスチン、
またはグルタチオンのうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、
10個、またはそれ以上(例えば、全て)またはそれ以上をさらに含む。
、ならびにロイシン、イソロイシン、およびバリンのうちの1つ、2つ、または全てから
選択される分枝鎖アミノ酸(BCAA)を含む。
N-アセチルシステインからなり得る。
タミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.5:2:0.1~
0.3の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、
バリン、アルギニン、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.
5:1.5:2:0.15の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、
約1:0.5:0.5:1.5:2:0.25の重量比で存在する。
ば、アルギニンHCl)、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:
0.5:1.5~1.81:2:0.1~0.3の重量比で存在する。ある実施形態にお
いて、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン(例えば、アルギニンHC
l)、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.5~1
.81:2:0.15の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、
イソロイシン、バリン、アルギニン(例えば、アルギニンHCl)、グルタミン、および
N-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.5~1.81:2:0.25の
重量比で存在する。
ば、アルギニンHCl)、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:
0.5:1.81:2:0.1~0.3の重量比で存在する。ある実施形態において、ア
ミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン(例えば、アルギニンHCl)、グ
ルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.81:2:0.
15の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バ
リン、アルギニン(例えば、アルギニンHCl)、グルタミン、およびN-アセチルシス
テインは、約1:0.5:0.5:1.81:2:0.25の重量比で存在する。
、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.5:2:0
.1~0.3の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイ
シン、バリン、アルギニンHCl、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:
0.5:0.5:1.5:2:0.25の重量比で存在する。ある実施形態において、ア
ミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンHCl、グルタミンおよびN-アセ
チルシステインは、1:0.5:0.5:1.5:2:0.15の重量比で存在する。
、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.81:2:
0.1~0.3の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロ
イシン、バリン、アルギニンHCl、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1
:0.5:0.5:1.81:2:0.25の重量比で存在する。ある実施形態において
、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンHCl、グルタミンおよびN-
アセチルシステインは、1:0.5:0.5:1.81:2:0.15の重量比で存在す
る。
タミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.81:2:0.1
~0.3の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン
、バリン、アルギニン、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0
.5:1.81:2:0.15の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロ
イシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびN-アセチルシステイ
ンは、約1:0.5:0.5:1.81:2:0.25の重量比で存在する。
タミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.5:1.5:2:0.1~
0.3の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、イソロイシン、
バリン、アルギニン、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、約1:0.5:0.
5:1.5:2:0.25の重量比で存在する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミンおよびN-アセチルシステインは、
1:0.5:0.5:1.5:2:0.15の重量比で存在する。
1g、約12g、約13g、約14g、約15g、約16g、約17g、約18g、約1
9g、約20g、約21g、約22g、約23g、約24g、約25g、約26g、約2
7g、約28g、約29g、約30g、約31g、約32g、約33g、約34g、約3
5g、約36g、約37g、約38g、約39g、約40g、約41g、約42g、約4
3g、約44g、約45g、約46g、約47g、約48g、約49g、または約50g
である。
約5gのイソロイシン、約0.25g~約5gのバリン、約1g~約20gのアルギニン
、約1g~約20gのグルタミン、および約0.1g~約5gのN-アセチルシステイン
を含む。
イソロイシン、少なくとも0.5gのバリン、少なくとも1.5gのアルギニン(または
1.81gのアルギニンHCl)、少なくとも2gのグルタミン、および少なくとも0.
15gのN-アセチルシステインを含む。
0.5gのバリン、約1.5gのアルギニン(または1.81gのアルギニンHCl)、
約2gのグルタミン、および約0.15gのN-アセチルシステインを含む。
ロイシン、少なくとも1gのバリン、少なくとも3.0gのアルギニン(または3.62
gのアルギニンHCl)、少なくとも4gのグルタミン、および少なくとも0.3gのN
-アセチルシステインを含む。
のバリン、約3.0gのアルギニン(または3.62gのアルギニンHCl)、約4gの
グルタミン、および約0.3gのN-アセチルシステインを含む。
ロイシン、少なくとも2gのバリン、少なくとも6.0gまたはアルギニン(または7.
24gのアルギニンHCl)、少なくとも8gのグルタミン、および少なくとも0.6g
のN-アセチルシステインを含む。
のバリン、約6.0gまたはアルギニン(または7.24gのアルギニンHCl)、約8
gのグルタミン、および約0.6gのN-アセチルシステインを含む。
gのイソロイシン、少なくとも0.5gのバリン、少なくとも1.5gのアルギニン、少
なくとも2.0gのグルタミン、または少なくとも0.15gのN-アセチルシステイン
を含む。ある実施形態において、組成物は、約1.0gのロイシン、約0.5gのイソロ
イシン、約0.5gのバリン、約1.5gのアルギニン、約2.0gのグルタミン、また
は約0.15gのN-アセチルシステインを含む。
gのイソロイシン、少なくとも0.5gのバリン、少なくとも1.5gのアルギニン、少
なくとも2.0gのグルタミン、および少なくとも0.25gのN-アセチルシステイン
を含む。ある実施形態において、組成物は、約1.0gのロイシン、約0.5gのイソロ
イシン、約0.5gのバリン、約1.5gのアルギニン、約2.0gのグルタミン、およ
び約0.25gのN-アセチルシステインを含む。
、約5重量%~約15重量%のイソロイシン、約5重量%~約15重量%のバリン、約1
5重量%~約40重量%のアルギニン、約20重量%~約50重量%のグルタミン、およ
び約1重量%~約8重量%のn-アセチルシステインを含む。
、約7重量%~約9重量%のイソロイシン、約7重量%~約9重量%のバリン、約28重
量%~約32重量%のアルギニン、約31重量%~約34重量%のグルタミン、および約
1重量%~約5重量%のn-アセチルシステインを含む。
重量%のイソロイシン、約8.4重量%のバリン、約30.4重量%のアルギニン、約3
3.6重量%のグルタミン、および約2.5重量%のn-アセチルシステインを含む。
、苦味マスキング剤、および天然または人工着色料からなる群から選択される1つまたは
複数の賦形剤を含む。
の実施形態において、組成物は、(例えばパケット中の)粉末の形態である。
、ここで、アミノ酸は、ロイシン、アルギニン、グルタミン、およびN-アセチルシステ
インを含む。本開示の一態様は、遊離アミノ酸および1つまたは複数の薬学的に許容でき
る賦形剤を含む組成物を提供し、ここで、アミノ酸は、ロイシン、アルギニン、グルタミ
ン、およびN-アセチルシステインからなる。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン
、アルギニン、グルタミン、N-アセチルシステインおよびグリシンは、1:1.5:2
:0.15の重量比で存在する。ある実施形態において、組成物は、少なくとも1.0g
のロイシン、少なくとも1.5gのアルギニン、少なくとも2.0gのグルタミン、また
は少なくとも0.15gのN-アセチルシステインを含む。ある実施形態において、組成
物は、少なくとも1.5gのアルギニンおよび少なくとも2.0gのグルタミンを含む。
ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、アルギニン、グルタミン、およびN-アセチ
ルシステインは、それぞれ20.4~22.6%、30.6~33.9%、40.9~4
5.2%、および3.1~3.4%の、総アミノ酸重量とそれぞれ比較した重量%で存在
する。ある実施形態において、アミノ酸ロイシン、アルギニン、グルタミン、およびN-
アセチルシステインは、それぞれ21.5%、32.3%、43.0%、および3.2%
の、総アミノ酸重量とそれぞれ比較した重量%で存在する。
テアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤、CCR2およびCCR5ケモカインアンタゴニ
スト、PPAR αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、ア
セチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤をさ
らに含む。ある実施形態において、組成物は、FXRアゴニストをさらに含む。特定の実
施形態において、FXRアゴニストは、オベチコール酸である。ある実施形態において、
組成物は、LMB-763、LJN-452、エムリカサン、およびセニクリビロックの
うちの1つまたは複数をさらに含む。
、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンHCl、グル
タミン、およびN-アセチルシステインを含む(表3)。例示的なアミノ酸組成物は、1
:0.5:0.5:1.5:2:0.15の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびN-アセチルシステインを
含む(表4)。
で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンHCl、グ
ルタミン、およびN-アセチルシステインを含む(表5)。例示的なアミノ酸組成物は、
1:0.5:0.5:0.75:2:0.15の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロ
イシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびN-アセチルシステイ
ンを含む(表6)。
量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンHCl
、グルタミン、およびN-アセチルシステインを含む(表7)。例示的なアミノ酸組成物
は、1:0.5:0.25:0.75:1:0.225の重量比で、そのアミノ酸実体と
して、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、およびN-アセチル
システインを含む(表8)。
.667の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アル
ギニンHCl、グルタミン、N-アセチルシステイン、およびセリンを含む(表9)。例
示的なアミノ酸組成物は、1:0.5:0.25:0.75:1:0.225:1.5の
重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グ
ルタミン、N-アセチルシステイン、およびセリンを含む(表10)。
.667の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アル
ギニンHCl、グルタミン、N-アセチルシステイン、およびセリンを含む(表11)。
例示的なアミノ酸組成物は、1:0.5:0.25:0.75:1:0.225:1.6
67の重量比で、そのアミノ酸実体として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニ
ン、グルタミン、N-アセチルシステイン、およびセリンを含む(表12)。
それ以上の異なるアミノ酸実体)を含む組成物も提供し、ここで、組成物は、
a)肝線維症または肝障害の一方または両方を軽減または予防することの一方または両
方;
b)肝細胞炎症を軽減または予防することの一方または両方;
c)耐糖能を改善する、例えば、向上させること;
d)脂肪症を軽減または予防することの一方または両方;または
e)肝細胞風船様腫大を軽減または予防することの一方または両方
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てが可能であり、
ただし、少なくとも1つのアミノ酸実体は、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドでな
い。
は予防する少なくとも4つの異なるアミノ酸実体(例えば、4つ、5つ、6つ、またはそ
れ以上の異なるアミノ酸実体)を含む。例えば、肝線維症および/または肝障害を軽減お
よび/または阻害することは、コラーゲン、例えば、I型およびIII型コラーゲンまた
はα-平滑筋アクチン(αSMA)の一方または両方のレベルを低下させることを含む。
異なるアミノ酸実体(例えば、4つ、5つ、6つ、またはそれ以上の異なるアミノ酸実体
)を含む。ある実施形態において、肝線維症および/または肝障害を軽減および/または
阻害することは、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)(例えば、MMP-13
、MMP-2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10)、組織
メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP)(例えば、TIMP1)、アスパラギン酸トラ
ンスアミナーゼ(AST)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、またはIII型コ
ラーゲンのN末端断片(proC3)のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上
(例えば、全て)のレベルまたは活性を低下させることを含む。
ーフェロン、IL-1b、IL-2、MCP-1、MIP-1、カスパーゼ切断ケラチン
18断片(例えば、M30またはM65の一方または両方)、またはC-反応性タンパク
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたはそれ以上(例えば、全て)の
レベルまたは活性を低下させることを含む。一実施形態において、肝細胞炎症を軽減また
は予防することは、IL-10のレベルまたは活性を増大することを含む。
ンのレベルまたは活性を増大することを含む。一実施形態において、耐糖能を改善する、
例えば、向上させることは、FGF-21のレベルまたは活性を低下させることを含む。
デルまたはFATZOマウスモデルにおける)低下したレベルの不飽和脂肪酸または増加
したレベルのアシルカルニチンの一方または両方を促進することが可能である。特定の実
施形態において、不飽和脂肪酸のレベルの低下は、例えば、実施例9において記載される
ように測定される、表53に示される変化のレベルの少なくとも25%、30%、35%
、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%
、90%、95%、または99%である。特定の実施形態において、アシルカルニチンの
レベルの増加は、例えば、実施例9において記載されるように測定される、表53に示さ
れる変化のレベルの少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55
%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%
である。
比べて、例えば、実施例4において記載されるように、アラニントランスアミナーゼ(A
LT)のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検
出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、2
4%、25%、26%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障
害を軽減することが可能であるか、または軽減する。
比べて、例えば、実施例4において記載されるように、アスパラギン酸トランスアミナー
ゼ(AST)のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用
いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23
%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症また
は肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する。
比べて、例えば、実施例4において記載されるように、ALTのアッセイ、例えば、抗体
に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、
10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、
28%、29%、または30%だけアラニントランスアミナーゼ(ALT)を減少させる
ことが可能であるか、または減少させる。
比べて、例えば、実施例4において記載されるように、ASTのアッセイ、例えば、抗体
に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、
10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、
28%、29%、または30%だけアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)を減少
させることが可能であるか、または減少させる。
比べて、例えば、実施例4において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、
例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少な
くとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26
%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減することが
可能であるか、または軽減する。
比べて、例えば、実施例4において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、
例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少な
くとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26
%、27%、28%、29%、または30%だけヒドロキシプロリンレベルを低下させる
ことが可能であるか、または低下させる。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;NAC;またはL-
アルギニン、L-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物)と比べて、例えば、
実施例7において記載されるように、LX-2細胞、例えば、LX-2細胞内のCol1
a1、Acta2、および/またはTIMP2のレベルを用いて検出される際に、例えば
、核酸増幅法、例えば、PCRまたはqRT-PCRを用いて評価される際に、少なくと
も5%、10%、15%、20%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、
60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%だけ肝線維症または肝
障害を軽減することが可能であるか、または軽減する。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;またはNAC)と比べて、例えば、
実施例7において記載されるように、LX-2細胞、例えば、LX-2細胞内のCol1
a1、Acta2、および/またはTIMP2のレベルを用いて検出される際に、例えば
、核酸増幅法、例えば、PCRまたはqRT-PCRを用いて評価される際に、少なくと
も5%、10%、15%、20%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、
60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%だけ1つまたは複数の
コラーゲンバイオマーカー(例えば、Col1a1、Acta2、および/またはTIM
P2)の発現を低下させることが可能であるか、または低下させる。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グ
ルタミン;アルギニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実
施例12において記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のCol1
a1のレベルを用いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、EL
ISAを用いて評価される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、20%、30
%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85
%、または90%だけ1つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー(例えば、Col1a
1)の発現を低下させることが可能であるか、または低下させる。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グ
ルタミン;アルギニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実
施例12において記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のプロコラ
ーゲン1α1のレベルを用いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例え
ば、ELISAを用いて評価される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、20
%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80
%、85%、または90%だけ1つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー(例えば、プ
ロコラーゲン1α1)の発現を増大させることが可能であるか、または増大させる。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;またはNA
C)と比べて、実施例8において記載されるように、HepG2細胞、例えば、HepG
2細胞内のレポーターアッセイにおけるNF-kBの低下した活性、例えば、低下したT
NFα誘導性活性を用いて検出される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、2
0%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、8
0%、85%、または90%だけ肝細胞炎症を軽減することが可能であるか、または軽減
する。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;またはNA
C)と比べて、実施例8において記載されるように、HepG2細胞、例えば、HepG
2細胞内のレポーターアッセイにおけるNF-kBの低下した活性、例えば、低下したT
NFα誘導性活性を用いて検出される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、2
0%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、8
0%、85%、または90%だけ、HepG2細胞内のNF-kBのTNFα誘導性活性
を低下させることが可能であるか、または低下させる。
は陽性対照、例えば、メトホルミン)と比べて、例えば、実施例5において記載されるよ
うに、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、
血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、
7%、8%、9%、または10%だけ、例えば、STAMマウスモデルまたはFATZO
マウスモデルにおける耐糖能を向上させることが可能であるか、または向上させる。
は陽性対照、例えば、メトホルミン)と比べて、例えば、実施例5において記載されるよ
うに、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、
血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、
7%、8%、9%、または10%だけ、例えば、STAMマウスモデルまたはFATZO
マウスモデルにおける血中グルコース代謝を向上させることが可能であるか、または向上
させる。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グ
ルタミン;アルギニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実
施例10において記載されるように、例えば、初代肝細胞内のMCP1/CCL2のアッ
セイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出さ
れる際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または1
0%だけ脂肪症および/または炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グ
ルタミン;アルギニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実
施例10において記載されるように、例えば、初代肝細胞内のMCP1/CCL2のアッ
セイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出さ
れる際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または1
0%だけMCP1/CCL2レベルを低下させることが可能であるか、または低下させる
。特定の実施形態において、組成物は、例えば、対照組成物(例えば、ビヒクル対照;L
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グ
ルタミン;アルギニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実
施例11において記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のMCP1/CCL2のア
ッセイまたはIL-6のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば
、ELISAを用いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、
7%、8%、9%、または10%だけTNFα炎症反応を軽減することが可能であるか、
または軽減する。
-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L
-グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、
L-バリン、L-アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グ
ルタミン;アルギニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実
施例11において記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のMCP1/CCL2のア
ッセイまたはIL-6のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば
、ELISAを用いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、
7%、8%、9%、または10%だけ、MCP1/CCL2レベルおよび/またはIL-
6レベルを低下させることが可能であるか、または低下させる。
離アミノ酸としてそれぞれ別々にアッセイされる、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体
、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、Q-アミノ酸実体、またはNAC-アミノ酸実
体、またはアミノ酸実体の組合せ(例えば、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およ
びV-アミノ酸実体;R-アミノ酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実
体;L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、およ
びQ-アミノ酸実体)を含む。特定の実施形態において、対照組成物は、ビヒクル(例え
ば、PBSまたは生理食塩水)を含む。
組成物は、1つまたは複数の分枝鎖アミノ酸(BCAA)、1つまたは複数の条件つき必
須アミノ酸(CEAA)、および酸化防止剤または活性酸素種(ROS)スカベンジャー
を含む。
は複数のBCAA、1つまたは複数のCEAA、および酸化防止剤またはROSスカベン
ジャーを含む。
つまたは複数のCEAA、および酸化防止剤またはROSスカベンジャーを含む。
数のBCAA、1つまたは複数のCEAA、および酸化防止剤またはROSスカベンジャ
ーを含む。
つまたは複数のBCAA、1つまたは複数のCEAA、および酸化防止剤またはROSス
カベンジャーを含む。
CAAは、L-アミノ酸実体およびI-アミノ酸実体を含む。一実施形態において、BC
AAは、L-アミノ酸実体およびV-アミノ酸実体を含む。一実施形態において、BCA
Aは、L-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、およびI-アミノ酸実体を含む。一実施形
態において、CEAAは、R-アミノ酸実体を含む。一実施形態において、CEAAは、
Q-アミノ酸実体を含む。一実施形態において、CEAAは、R-アミノ酸実体およびQ
-アミノ酸実体を含む。一実施形態において、酸化防止剤またはROSスカベンジャーは
、NAC実体、例えば、NACを含む。
Q-アミノ酸実体;およびb)酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC
実体、例えば、NACを含む。
含む。他の実施形態において、組成物は、I-アミノ酸実体およびV-アミノ酸実体をさ
らに含む。
組成物を作製するのに使用されるアミノ酸は、分散および/または可溶化を補助するた
めに、凝集され、および/またはインスタント化され得る(instantized)。
て作製され得るか、または他の供給源が使用され得る:FUSI-BCAA(商標)イン
スタント化ブレンド(Instantized Blend)(2:1:1の重量比でL
-ロイシン、L-イソロイシンおよびL-バリン)、FUSIL(商標)インスタント化
L-ロイシン、L-アルギニンHCl、およびL-グルタミンが、味の素株式会社(Aj
inomoto Co.,Inc)から入手可能であり;N-アセチル-システインが、
Spectrum Chemicalから入手可能である。
材料(個々のアミノ酸および賦形剤)が、混合ユニット中で混合され、続いて、混合均一
性およびアミノ酸含量が確認され、混合された粉末がスティックパックまたは他の単位剤
形へと充填され得る。スティックパックまたは他の単位剤形の内容物は、経口投与のため
に使用時に水中に分散され得る。
本開示の医薬組成物は、経口使用のため(例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤も
しくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、シロ
ップもしくはエリキシル剤、医療食製品、栄養補給食品として)、局所使用のため(例え
ば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液として)、吸入
による投与のため(例えば、微粉化粉末として)または非経口投与のため(例えば、静脈
内、皮下、筋肉内投与用の滅菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投与用の坐薬と
して)に好適な形態であり得る。
本開示のアミノ酸組成物は、1つまたは複数の賦形剤とともに配合または製剤化され得
る。好適な賦形剤の非限定的な例としては、味物質、香料、緩衝剤、保存料、安定剤、結
合剤、圧密剤(compaction agent)、潤滑剤、分散促進剤、崩壊剤、香
味料、甘味料、および着色剤が挙げられる。
は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム、および重炭酸カルシウムが挙げられる。
は、酸化防止剤、例えばα-トコフェロールおよびアスコルベート、ならびに抗菌剤、例
えばパラベン、クロロブタノール、およびフェノールが挙げられる。
的な例としては、でんぷん、アルファでんぷん、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース
、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン(polyvinyloxoazo
lidone)、ポリビニルアルコール、C12~C18脂肪酸アルコール、ポリエチレ
ングリコール、ポリオール、サッカリド、オリゴ糖、およびそれらの組合せが挙げられる
。
的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜
鉛、硬化植物油、ステロテックス(sterotex)、モノステアリン酸ポリオキシエ
チレン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽油が挙げられる。
限定的な例としては、でんぷん、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオ
リン、キサンタンガム、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナト
リウム、イソアモルファスシリケート(isoamorphous silicate)
、および高HLB乳化剤界面活性剤としての微結晶性セルロースが挙げられる。
、崩壊剤は、非発泡性崩壊剤である。好適な非発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、で
んぷん(トウモロコシでんぷん、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化および加工で
んぷんなど)、甘味料、例えばベントナイトなどの粘土、微結晶性セルロース、アルギン
酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム(寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペ
クチン、およびトラガカントなど)が挙げられる。ある実施形態において、崩壊剤は、発
泡性崩壊剤である。好適な発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、クエン酸と組み合わさ
れた炭酸水素ナトリウム、および酒石酸と組み合わされた炭酸水素ナトリウムが挙げられ
る。
香族化合物;天然油;植物、葉、花、および果実からの抽出物;ならびにそれらの組合せ
から選択され得る。ある実施形態において、香味料は、ケイ皮油;ウインターグリーン油
;ペパーミント油;クローバー油;干し草油(hay oil);アニス油;ユーカリ;
バニラ;レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油などの柑橘類油;なら
びにリンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナッ
プル、およびアンズを含む果実エキスから選択される。
は、グルコース(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびそ
れらの混合物(担体として使用されない場合);サッカリンおよびナトリウム塩などのそ
の様々な塩;アスパルテームなどのジペプチド甘味料;ジヒドロカルコン化合物、グリチ
ルリチン;ステビア(Stevia Rebaudiana)(ステビオシド);スクラ
ロースなどのスクロースのクロロ誘導体;およびソルビトール、マンニトール、キシリト
ールなどの糖アルコールが挙げられる。水素化でんぷん加水分解物および合成甘味料3,
6-ジヒドロ-6-メチル-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシ
ド、特に、カリウム塩(アセスルファム-K)、ならびにそのナトリウム塩およびカルシ
ウム塩も考えられる。
は、食品、医薬品、および化粧品用着色剤(FD&C)、医薬品および化粧品用着色剤(
D&C)、ならびに外用医薬品および化粧品用着色剤(Ext.D&C)が挙げられる。
着色剤は、染料またはそれらの対応するレーキとして使用され得る。
(例えばスクラロース、微粉化スクラロースNF、アセスルファムカリウム(例えばAc
e-K))、分散促進剤(例えばキサンタンガム(例えばTicaxan Rapid-
3))、香味料(例えばバニラカスタード#4306、Nat Orange WONF
#1326、ライム865.0032U、およびレモン862.2169U)、苦味マ
スキング剤(例えば936.2160U)、および天然または人工着色料(例えばFD&
C Yellow 6)のうちの1つまたは複数を含み得る。
本明細書に記載される組成物は、例えば、肝疾患に罹患した患者の肝機能を改善するた
めに投与され得る。本明細書に記載される組成物はまた、対象の障害、例えば、肝疾患を
治療する(例えば、食い止める、軽減する、改善する、または予防する)ために投与され
得る。本開示は、脂肪肝疾患(脂肪性肝炎)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、非ア
ルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコー
ル性脂肪性肝炎(NASH)、肝線維症、および肝硬変から選択される肝疾患を治療する
方法を提供する。特に、有効量の組成物が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、
非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、または肝
硬変に罹患した対象を治療するために、(例えば、本明細書に記載される投与計画にした
がって)投与され得る。
ある実施形態において、対象は、NAFLDおよびAFLDから選択される脂肪肝疾患
に罹患している。ある実施形態において、対象は、小児NAFLDに罹患している。ある
実施形態において、NAFLDに罹患した対象は、NASHまたはNAFLに罹患してい
る。ある実施形態において、AFLDに罹患した対象は、ASHに罹患している。
、対象は、腸内毒素症に罹患している。特定の実施形態において、対象は、腸内細菌叢の
かく乱を有する。対象は、脂肪肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて、増加したレ
ベルの炎症性サイトカイン、例えば、増加したTNFαを有し得る。
い健常な対象と比べて、例えば、筋組織対脂肪組織の低下した比率を有する。例えば、対
象は、線維症および/または肝硬変を伴わずに筋萎縮を示す。
てもよい。対象は、メタボリック・シンドロームにも罹患していてもよい。
クの増大のうちの1つ、2つ、またはそれ以上(例えば、全て)を有する。
FL)またはAFLD(例えば、ASH))に罹患した対象は、哺乳動物(例えば、ヒト
)である。ある実施形態において、対象は、NAFLD、NASHまたは肝硬変であると
診断されている。ある実施形態において、対象は、本明細書に記載される組成物による以
前の治療を受けたことがない(例えば、対象は、未処理の対象である)。ある実施形態に
おいて、NAFLD、NASHまたは肝硬変に罹患した対象は、糖尿病(例えば、2型糖
尿病)に罹患している。
対象は、NAFLに罹患している。特定の実施形態において、対象(例えば、小児または
若者)は、小児NAFLDに罹患している。ある実施形態において、対象は、肝臓脂肪症
に罹患している。ある実施形態において、小児NAFLDに罹患した対象は、脂肪症に罹
患している。
る。ある実施形態において、NASHに罹患した対象は、線維症に罹患している。
変に罹患した対象は、線維症に罹患している。ある実施形態において、肝硬変に罹患した
対象は、肝細胞癌に罹患している。ある実施形態において、肝硬変に罹患した対象は、肝
不全のリスクの増大を有する。ある実施形態において、肝硬変に罹患した対象は、肝細胞
癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する。
ASH、または肝硬変)の症状、例えば、代謝症状を示す。ある実施形態において、対象
は、(例えば、肝疾患に罹患していない健常な対象と比べて)脂肪代謝の減少、肝細胞ア
ポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、肝細胞風船様腫大、酸
化的ストレス(例えば、活性酸素種(ROS)、腸バリア機能の低下、インスリン分泌の
減少、または耐糖能の低下のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれ以
上(例えば、全て)から選択される肝疾患(例えばNAFLD、NASH、または肝硬変
)の代謝症状を示す。
例えば、増加した)レベルを示す。ある実施形態において、対象は、(例えば、肝疾患に
罹患していない健常な対象と比べて)ACOX1;IL-10;NF-kB、インターフ
ェロン、IL-2;グルタチオン(GSH);アラニンアミノトランスフェラーゼ(AL
T);アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);アディポネクチン;III
型コラーゲンのN末端断片(proC3);カスパーゼ切断ケラチン18断片(M30お
よびM65);IL-1β;C-反応性タンパク;PIIINP;TIMP1;MCP-
1;またはFGF-21のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9
つ、またはそれ以上(例えば、全て)から選択されるバイオマーカーの調節されたレベル
を示す。
、増加したレベルのALTを示す。
、増加したレベルのASTを示す。
本明細書に記載される組成物は、肝疾患に罹患した対象(例えば、ヒト)を治療し(例
えば、食い止め、軽減し、改善し、または予防し)、それによって、患者の肝疾患の症状
を改善するために投与され得る。ある実施形態において、組成物は、NAFLDに罹患し
た対象に投与される。ある実施形態において、組成物は、NAFLに罹患した対象に投与
される。ある実施形態において、組成物は、NASHに罹患した対象に投与される。ある
実施形態において、組成物は、肝臓の肝硬変に罹患した対象に投与される。
が、対象における、NAFLDの1つまたは複数の症状、例えば、NAFLDの代謝症状
の改善をもたらす。
AFLDに罹患した対象)における遊離脂肪酸および脂質代謝の増加をもたらす。ある実
施形態において、組成物の投与が、NAFLDに罹患した対象(例えば、小児NAFLD
に罹患した対象)におけるミトコンドリア機能の改善をもたらす。ある実施形態において
、組成物の投与が、NAFLDに罹患した対象(例えば、小児NAFLDに罹患した対象
)における白色脂肪組織(WAT)の褐色化をもたらす。
AFLDに罹患した対象)における活性酸素種(ROS)の減少をもたらす。ある実施形
態において、組成物の投与が、NAFLDに罹患した対象(例えば、小児NAFLDに罹
患した対象)におけるグルタチオン(GSH)のレベルの増加をもたらす。
AFLDに罹患した対象)における肝の炎症の減少をもたらす。ある実施形態において、
組成物の投与が、NAFLDに罹患した対象(例えば、小児NAFLDに罹患した対象)
における肝細胞風船様腫大の減少をもたらす。
AFLDに罹患した対象)における腸バリア機能の改善をもたらす。
AFLDに罹患した対象)におけるインスリン分泌の増加をもたらす。ある実施形態にお
いて、組成物の投与が、NAFLDに罹患した対象(例えば、小児NAFLDに罹患した
対象)における耐糖能の改善をもたらす。
Dに罹患した対象)の肝線維症を軽減または阻害する。ある実施形態において、組成物は
、NAFLDに罹患した対象(例えば、小児NAFLDに罹患した対象)の肝線維症を軽
減または阻害する。
Dに罹患した対象)の肝臓脂肪を減少させる。ある実施形態において、組成物は、NAF
LDに罹患した対象(例えば、小児NAFLDに罹患した対象)からの血液または血漿中
の肝臓酵素レベル(例えば、ALTまたはAST)を低下させる。
れる投与計画での)が、対象における、NASHの1つまたは複数の症状、例えば、NA
SHの代謝症状の改善をもたらす。
D、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)における遊離脂肪酸および脂質代謝の増
加をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、NASHに罹患した対象におけ
るミトコンドリア機能の改善をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、NA
SHに罹患した対象(例えば、NAFLD、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)
における白色脂肪組織(WAT)の褐色化をもたらす。
D、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)における活性酸素種(ROS)の減少を
もたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、NASHに罹患した対象(例えば、
NAFLD、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)におけるグルタチオン(GSH
)のレベルの増加をもたらす。
D、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)における肝の炎症の減少をもたらす。あ
る実施形態において、組成物の投与が、NASHに罹患した対象(例えば、NAFLD、
線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)における肝細胞風船様腫大の減少をもたらす
。
D、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)における腸バリア機能の改善をもたらす
。
D、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)におけるインスリン分泌の増加をもたら
す。ある実施形態において、組成物の投与が、NASHに罹患した対象(例えば、NAF
LD、線維症、および2型糖尿病に罹患した対象)における耐糖能の改善をもたらす。
維症、および2型糖尿病に罹患した対象)の肝線維症を軽減または阻害する。ある実施形
態において、組成物は、NASHに罹患した対象(例えば、NAFLD、線維症、および
2型糖尿病に罹患した対象)の肝線維症を軽減または阻害する。
維症、および2型糖尿病に罹患した対象)の肝臓脂肪を減少させる。ある実施形態におい
て、組成物は、NASHに罹患した対象(例えば、NAFLD、線維症、および2型糖尿
病に罹患した対象)からの血液または血漿中の肝臓酵素レベル(例えば、ALTまたはA
ST)を低下させる。
れる投与計画での)が、対象における、肝硬変の1つまたは複数の症状、例えば、肝硬変
の代謝症状の改善をもたらす。
肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)における活性酸素種(R
OS)の減少をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対
象(例えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)
におけるグルタチオン(GSH)のレベルの増加をもたらす。
肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)における肝の炎症の減少
をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象(例えば、
肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)における肝細
胞風船様腫大の減少をもたらす。
肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)における腸バリア機能の
改善をもたらす。
肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)におけるインスリン分泌
の増加をもたらす。ある実施形態において、組成物の投与が、肝硬変に罹患した対象(例
えば、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)におけ
る耐糖能の改善をもたらす。
のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)の肝線維症を軽減または阻害す
る。ある実施形態において、組成物は、肝硬変に罹患した対象(例えば、肝細胞癌、肝不
全のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)の肝線維症を軽減または阻害
する。
のリスクの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)の肝臓脂肪を減少させる。ある
実施形態において、組成物は、肝硬変に罹患した対象(例えば、肝細胞癌、肝不全のリス
クの増大、および死亡リスクの増大を有する対象)からの血液または血漿中の肝臓酵素レ
ベル(例えば、ALTまたはAST)を低下させる。
組成物は、対象(例えば、ヒト)の障害、例えば、肝疾患を治療する(例えば、阻害す
る、軽減する、改善する、または予防する)ために、本明細書に記載される投与計画にし
たがって投与され得る。ある実施形態において、対象は、NAFLDに罹患している。あ
る実施形態において、対象は、NAFLに罹患している。ある実施形態において、対象は
、NASHに罹患している。ある実施形態において、対象は、肝硬変に罹患している。
SH、または肝硬変)に罹患した患者に提供され得る。ある実施形態において、用量は、
例えば、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日7回、またはそれ以
上で投与される。ある実施形態において、組成物は、少なくとも2日間、3日間、4日間
、5日間、6日間、7日間、または2週間にわたって投与される。ある実施形態において
、組成物は、少なくとも10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間
、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間にわたって、またはそれより長く
投与される。ある実施形態において、組成物は、長期間に、例えば、30日間超、例えば
、31日間、40日間、50日間、60日間、3ヶ月間、6ヶ月間、9ヶ月間、1年間、
2年間、または3年間)投与される。
、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約2g~約60gの総アミノ酸の用
量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、1日1回、1日2回、1日
3回、1日4回、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約5g~約15g、
約10g~約20g、約20g~約40g、または約30g~約50gの総アミノ酸の用
量で投与される。
、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約5g~約10gの総アミノ酸の用
量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、1日1回、1日2回、1日
3回、1日4回、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約6gの総アミノ酸
の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、1日3回、約6gの総アミノ酸の
用量で投与される。
、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約10g~約20gの総アミノ酸の
用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、1日1回、1日2回、1
日3回、1日4回、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約12gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、1日3回、約12gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。
、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約20g~約40gの総アミノ酸の
用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、1日1回、1日2回、1
日3回、1日4回、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約18gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、1日3回、約18gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。
、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約20g~約40gの総アミノ酸の
用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、1日1回、1日2回、1
日3回、1日4回、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約24gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、1日3回、約24gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。
、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約30g~約50gの総アミノ酸の
用量で投与される。ある実施形態において、組成物は、例えば、1日1回、1日2回、1
日3回、1日4回、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約48gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。一実施形態において、組成物は、1日3回、約48gの総アミ
ノ酸の用量で投与される。
、1日5回、または1日6回(例えば、1日3回)、約5グラム、約8グラム、約9グラ
ム、約10グラム、約11グラム、約12グラム、約13グラム、約14グラム、約15
グラム、約16グラム、約17グラム、約18グラム、約19約グラム、約20グラム、
約21グラム、約22グラム、約24グラム、約25グラム、約26グラム、約27グラ
ム、約28グラム、約29グラム、または約30グラムの総アミノ酸(例えば、約12g
または約24g)の用量で投与される。
しくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH))に罹患した対象に、2時間置き、
3時間置き、4時間置き、5時間置き、6時間置き、7時間置き、8時間置き、9時間置
き、または10時間置きに投与される。
一実施形態において、組成物は、食事と同時に、NAFLDに罹患した対象に投与される
。一実施形態において、組成物は、食後に、NAFLDに罹患した対象に投与される。
実施形態において、組成物は、食事と同時に、NAFLに罹患した対象に投与される。一
実施形態において、組成物は、食後に、NAFLに罹患した対象に投与される。
実施形態において、組成物は、食事と同時に、NASHに罹患した対象に投与される。一
実施形態において、組成物は、食後に、NASHに罹患した対象に投与される。
施形態において、組成物は、食事と同時に、肝硬変に罹患した対象に投与される。一実施
形態において、組成物は、食後に、肝硬変に罹患した対象に投与される。
日)で、少なくとも1gのロイシン、少なくとも0.5gのイソロイシン、少なくとも0
.5gのバリン、少なくとも1.5gのアルギニン(または1.81gのアルギニンHC
l)、少なくとも2gのグルタミン、および少なくとも0.15gのN-アセチルシステ
インを含む。
約1gのロイシン、約0.5gのイソロイシン、約0.5gのバリン、約1.5gのアル
ギニン(または1.81gのアルギニンHCl)、約2gのグルタミン、および約0.1
5gのN-アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも2gのロイシン、少なくとも1gのイソロイシン、少なくとも1gの
バリン、少なくとも3.0gのアルギニン(または3.62gのアルギニンHCl)、少
なくとも4gのグルタミン、および少なくとも0.3gのN-アセチルシステインを含む
。
約2gのロイシン、約1gのイソロイシン、約1gのバリン、約3.0gまたはアルギニ
ン(または3.62gのアルギニンHCl)、約4gのグルタミン、および約0.3gの
N-アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも4gのロイシン、少なくとも2gのイソロイシン、少なくとも2gの
バリン、少なくとも6.0gのアルギニン(または7.24gのアルギニンHCl)、少
なくとも8gのグルタミン、および少なくとも0.6gのN-アセチルシステインを含む
。
約4gのロイシン、約2gのイソロイシン、約2gのバリン、約6.0gのアルギニン(
または7.24gのアルギニンHCl)、約8gのグルタミン、および約0.6gのN-
アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも1gのロイシン、少なくとも0.5gのイソロイシン、少なくとも0
.5gのバリン、少なくとも0.75gのアルギニン(または0.905gのアルギニン
HCl)、少なくとも2gのグルタミン、および少なくとも0.15gのN-アセチルシ
ステインを含む。
約1gのロイシン、約0.5gのイソロイシン、約0.5gのバリン、約0.75gのア
ルギニン(または0.905gのアルギニンHCl)、約2gのグルタミン、および約0
.15gのN-アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも2gのロイシン、少なくとも1gのイソロイシン、少なくとも1gの
バリン、少なくとも1.5gのアルギニン(または1.81gのアルギニンHCl)、少
なくとも4gのグルタミン、および少なくとも0.3gのN-アセチルシステインを含む
。
約2gのロイシン、約1gのイソロイシン、約1gのバリン、約1.5gまたはアルギニ
ン(または1.81gのアルギニンHCl)、約4gのグルタミン、および約0.3gの
N-アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも4gのロイシン、少なくとも2gのイソロイシン、少なくとも2gの
バリン、少なくとも3.0gのアルギニン(または3.62gのアルギニンHCl)、少
なくとも8gのグルタミン、および少なくとも0.6gのN-アセチルシステインを含む
。
約4gのロイシン、約2gのイソロイシン、約2gのバリン、約3.0gのアルギニン(
または3.62gのアルギニンHCl)、約8gのグルタミン、および約0.6gのN-
アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも1gのロイシン、少なくとも0.5gのイソロイシン、少なくとも0
.25gのバリン、少なくとも0.75gのアルギニン(または0.905gのアルギニ
ンHCl)、少なくとも1gのグルタミン、および少なくとも0.225gのN-アセチ
ルシステインを含む。
約1gのロイシン、約0.5gのイソロイシン、約0.25gのバリン、約0.75gの
アルギニン(または0.905gのアルギニンHCl)、約1gのグルタミン、および約
0.225gのN-アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも2gのロイシン、少なくとも1gのイソロイシン、少なくとも0.5
gのバリン、少なくとも1.5gのアルギニン(または1.81gのアルギニンHCl)
、少なくとも2gのグルタミン、および少なくとも0.45gのN-アセチルシステイン
を含む。
約2gのロイシン、約1gのイソロイシン、約0.5gのバリン、約1.5gまたはアル
ギニン(または1.81gのアルギニンHCl)、約2gのグルタミン、および約0.4
5gのN-アセチルシステインを含む。
日)で、少なくとも4gのロイシン、少なくとも2gのイソロイシン、少なくとも1gの
バリン、少なくとも3gのアルギニン(または3.62gのアルギニンHCl)、少なく
とも4gのグルタミン、および少なくとも0.9gのN-アセチルシステインを含む。
約4gのロイシン、約2gのイソロイシン、約1gのバリン、約3gのアルギニン(また
は3.62gのアルギニンHCl)、約4gのグルタミン、および約0.9gのN-アセ
チルシステインを含む。
日または合計で少なくとも20g/日)で、少なくとも1gのロイシン、少なくとも0.
5gのイソロイシン、少なくとも0.25gのバリン、少なくとも0.75gのアルギニ
ン(または0.905gのアルギニンHCl)、少なくとも1gのグルタミン、少なくと
も0.225gのN-アセチルシステイン、および少なくとも1.5gまたは約1.67
gのセリンを含む。
合計で少なくとも20g/日)で、約1gのロイシン、約0.5gのイソロイシン、約0
.25gのバリン、約0.75gのアルギニン(または0.905gのアルギニンHCl
)、約1gのグルタミン、約0.225gのN-アセチルシステイン、および約1.5g
または約1.67gのセリンを含む。
日または合計で少なくとも40g/日)で、少なくとも2gのロイシン、少なくとも1g
のイソロイシン、少なくとも0.5gのバリン、少なくとも1.5gのアルギニン(また
は1.81gのアルギニンHCl)、少なくとも2gのグルタミン、少なくとも0.45
gのN-アセチルシステイン、および少なくとも3gまたは約3.33gのセリンを含む
。
合計で少なくとも40g/日)で、約2gのロイシン、約1gのイソロイシン、約0.5
gのバリン、約1.5gまたはアルギニン(または1.81gのアルギニンHCl)、約
2gのグルタミン、約0.45gのN-アセチルシステイン、および約3gまたは約3.
33gのセリンを含む。
日)で、少なくとも4gのロイシン、少なくとも2gのイソロイシン、少なくとも1gの
バリン、少なくとも3gのアルギニン(または3.62gのアルギニンHCl)、少なく
とも4gのグルタミン、少なくとも0.9gのN-アセチルシステイン、および少なくと
も6gまたは約6.67gのセリンを含む。
約4gのロイシン、約2gのイソロイシン、約1gのバリン、約3gのアルギニン(また
は3.62gのアルギニンHCl)、約4gのグルタミン、約0.9gのN-アセチルシ
ステイン、および約6gまたは約6.67gのセリンを含む。ある実施形態において、組
成物は、4つのスティックパックを含み、各スティックパックは、(例えば、本明細書に
記載される)組成物に含まれる各アミノ酸の量の25%を含む。
ある実施形態において、本方法は、アミノ酸組成物の投与前、投与と同時に、または投
与後に、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、ステアロイルCoAデサチュラ
ーゼ阻害剤、CCR2およびCCR5ケモカインアンタゴニスト、PPAR αおよびδ
アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、アセチルCoAカルボキシラー
ゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤を投与することをさらに含む。
る実施形態において、FXRアゴニストは、オベチコール酸である。ある実施形態におい
て、本方法は、LMB-763、LJN-452、エムリカサン、およびセニクリビロッ
クのうちの1つまたは複数を投与することをさらに含む。
アミノ酸実体を含む組成物は、例えば、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から
選択される食品組成物であり得る。
選択される食品組成物として使用するためのものであり得る。ある実施形態において、食
品組成物は、この組成物を対象に投与することを含む方法に使用するためのものである。
を有する。
る。一実施形態において、対象は、NASHに罹患している。一実施形態において、対象
は、NAFLに罹患している。
が、ASHに罹患している。
または死亡リスクの増大のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上(例えば、全
て)を有する。
の改善をもたらし、例えば、1つまたは複数の代謝症状は、以下:(例えば、肝臓中の)
遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織(WAT)
の褐色化、活性酸素種(ROS)の減少、グルタチオン(GSH)のレベルの増加、肝の
炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、ま
たは耐糖能から選択される。特定の実施形態において、組成物の投与が、24時間にわた
る治療期間の後、1つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす。
0、11、12、13、14、またはそれ以上(例えば、全て)のレベルを決定すること
をさらに含み得る:
a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);
c)アディポネクチン;
d)III型コラーゲンのN末端断片(proC3);
e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(M30およびM65);
f)IL-1β;
g)C-反応性タンパク;
h)PIIINP;
i)組織メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP);例えば、TIMP1またはTIM
P2;
j)MCP-1;
k)FGF-21;
l)Col1a1;
m)Acta2;
n)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、例えば、MMP-13、MMP-
2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10;
o)ACOX1;
p)IL-10;または
q)NF-kB。
)の1つまたは複数の改善をもたらす。
、組成物の投与の前に、ALTまたはASTの一方または両方の増加したレベルを示す。
ある実施形態において、組成物の投与が、ALTまたはASTの一方または両方のレベル
の低下をもたらす。
本開示は、アミノ酸実体を対象に提供する方法であって、有効量の本明細書に記載され
る組成物、例えば、ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、
グルタミン(Q)-アミノ酸実体;および酸化防止剤または活性酸素種(ROS)スカベ
ンジャー、例えば、N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NACを含む組成
物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。ある実施形態において、少なくとも1
つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない。
ミノ酸実体を増加させる方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物を対象に投
与することを含む方法を特徴とする。ある実施形態において、組成物の投与が、対象の血
液、血漿、または血清の1つ、2つ、またはそれ以上(例えば、全て)、例えば、対象か
らの血液、血漿、または血清試料中のアミノ酸実体の増加をもたらす。
本明細書に開示される方法のいずれかは、肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NA
SHもしくはNAFL)またはAFLD(例えば、ASH))に罹患した対象に、アミノ
酸実体を含む組成物を投与することの有効性を評価または監視することを含み得る。
)またはAFLD(例えば、ASH))に罹患した対象を治療する際の組成物の有効性の
値は、以下のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、
11個、12個、13個、14個、15個、16個、またはそれ以上(例えば、全て)の
指標を含む:
a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);
c)アディポネクチン;
d)III型コラーゲンのN末端断片(proC3);
e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(M30およびM65);
f)IL-1β;
g)C-反応性タンパク;
h)PIIINP;
i)組織メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP);例えば、TIMP1またはTIM
P2;
j)MCP-1;
k)FGF-21;
l)Col1a1;
m)Acta2;
n)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、例えば、MMP-13、MMP-
2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10;
o)ACOX1;
p)IL-10;または
q)NF-kB。
は複数の指標は、肝疾患(例えば、NAFLD(例えば、NASHもしくはNAFL)ま
たはAFLD(例えば、ASH))に罹患した対象から取得した試料から得られた。ある
実施形態において、試料は、血液試料(例えば、血漿試料)または肝臓試料から選択され
る。
受けている間、または投与を受けた後に評価される。
ば、約6g、約12g、約18g、約24g、または約48gの用量で)を含む組成物の
投与が、以下のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個
、11個、12個、13個、14個、15個、16個、またはそれ以上(例えば、全て)
の改善をもたらす:
a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);
c)アディポネクチン;
d)III型コラーゲンのN末端断片(proC3);
e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(M30およびM65);
f)IL-1β;
g)C-反応性タンパク;
h)PIIINP;
i)組織メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP);例えば、TIMP1またはTIM
P2;
j)MCP-1;
k)FGF-21;
l)Col1a1;
m)Acta2;
n)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、例えば、MMP-13、MMP-
2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10;
o)ACOX1;
p)IL-10;または
q)NF-kB。
ノ酸、例えば、約6g、約12g、約18g、約24g、または約48gの用量で)を含
む組成物の投与が、約24時間、約72時間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間
、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、また
は12週間の治療期間の後、a)~k)のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、
7つ、8つ、9つ、10個、またはそれ以上(例えば、全て)の改善をもたらす。特定の
実施形態において、組成物の投与が、約2週間の治療期間の後、a)~k)のうちの1つ
、2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上(例えば、全て)の改善をもたらす。
本発明は、以下の番号付けされた実施形態を参照してさらに説明される。
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)酸化防止剤または活性酸素種(ROS)スカベンジャー、例えば、N-アセチルシ
ステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
任意選択的に、ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体(例えば、アミノ酸実体の少なくとも1つ、2つ、または
3つ)が、表2から選択され;または
(ii)(A)R-アミノ酸実体およびQ-アミノ酸実体の一方または両方が、L-ア
ミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または(B)組成物が、セリン(S)-
アミノ酸実体をさらに含む組成物。
の組成物。
の組成物。
のアミノ酸実体より多い量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
かに記載の組成物。
いずれかに記載の組成物。
のいずれかに記載の組成物。
いずれかに記載の組成物。
いずれかに記載の組成物。
1Dのいずれかに記載の組成物。
~1Dのいずれかに記載の組成物。
1Dのいずれかに記載の組成物。
のいずれかに記載の組成物。
~1Dのいずれかに記載の組成物。
1~1Dのいずれかに記載の組成物。
~1Dのいずれかに記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2の
いずれかに記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、2、14
、または380のいずれかに記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14
、または381のいずれかに記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、または
382のいずれかに記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、ま
たは383のいずれかに記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、
または384のいずれかに記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、または
385のいずれかに記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、または
386のいずれかに記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、または
387のいずれかに記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、ま
たは388のいずれかに記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2
、14、または389のいずれかに記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、ま
たは428のいずれかに記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、また
は429のいずれかに記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、
または430のいずれかに記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、ま
たは431のいずれかに記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2
、14、または432のいずれかに記載の組成物。
を含む、実施形態1~2、14、または445のいずれかに記載の組成物。
を含む、実施形態1~2、14、または446のいずれかに記載の組成物。
ルセリンを含む、実施形態1~2、14、または447のいずれかに記載の組成物。
チオニンを含む、実施形態1~2、14、または448のいずれかに記載の組成物。
チオンを含む、実施形態1~2、14、または449のいずれかに記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~2、14、または450のいずれかに記載の組成物。
ニンを含む、実施形態1~2、14、または451のいずれかに記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~2、14、または452のいずれかに記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~2、14、または453のいずれかに記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~2、14、または454のいずれかに記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、38
0、または428のいずれかに記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、3
81、または429のいずれかに記載の組成物。
はROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、14、382、
または431のいずれかに記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、
14、または383のいずれかに記載の組成物。
含む、実施形態1~2、14、380、または445のいずれかに記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~2、14、381、または446のいずれかに記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~2、14、382、または447のいずれかに記載の組成物。
オニンを含む、実施形態1~2、14、383、または448のいずれかに記載の組成物
。
ンを含む、実施形態1~2、14、384、または449のいずれかに記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~2、14、385、または450のいずれかに記載の組成物。
含む、実施形態1~2、14、386、または451のいずれかに記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~2、14、387、または452のいずれかに記載の組成物。
テインを含む、実施形態1~2、14、388、または453のいずれかに記載の組成物
。
びシスチンを含む、実施形態1~2、14、389、または454のいずれかに記載の組
成物。
含む、実施形態1~2、14、428、または445のいずれかに記載の組成物。
む、実施形態1~2、14、429、または446のいずれかに記載の組成物。
ルセリンを含む、実施形態1~2、14、430、または447のいずれかに記載の組成
物。
びシスタチオニンを含む、実施形態1~2、14、432、または448のいずれかに記
載の組成物。
オンを含む、実施形態1~2、14、433、または449のいずれかに記載の組成物。
インを含む、実施形態1~2、14、または450のいずれかに記載の組成物。
ニンを含む、実施形態1~2、14、または451のいずれかに記載の組成物。
びD-システインを含む、実施形態1~2、14、または452のいずれかに記載の組成
物。
テインを含む、実施形態1~2、14、または453のいずれかに記載の組成物。
含む、実施形態1~2、14、または454のいずれかに記載の組成物。
む、実施形態1~2、14、380、または445のいずれかに記載の組成物。
含む、実施形態1~2、14、381、または446のいずれかに記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~2、14、382、または447のいずれかに記載の組成物。
ニンを含む、実施形態1~2、14、383、または448のいずれかに記載の組成物。
を含む、実施形態1~2、14、384、または449のいずれかに記載の組成物。
含む、実施形態1~2、14、385、または450のいずれかに記載の組成物。
含む、実施形態1~2、14、386、または451のいずれかに記載の組成物。
含む、実施形態1~2、14、387、または452のいずれかに記載の組成物。
テインを含む、実施形態1~2、14、388、または453のいずれかに記載の組成物
。
よびシスチンを含む、実施形態1~2、14、389、または454のいずれかに記載の
組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1または3
に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、3、または74に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3
、または74に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、3、または74に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、ま
たは74に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3
、または74に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、
または74に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、ま
たは74に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、ま
たは74に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、ま
たは74に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3
、または74に記載の組成物。
および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1D、3、または74に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3
、または74に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、
または74に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
3、または74に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3
、または74に記載の組成物。
および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1D、3、または74に記載の組成物。
ACを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
セチルセリンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
スタチオニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ルタチオンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
モシステインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
チオニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
シスチンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3
、または74に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
3、または74に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、ま
たは74に記載の組成物。
および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1D、3、または74に記載の組成物。
ACを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
びセリンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ルセリンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
スタチオニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
タチオンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
、およびシスチンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ACを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
アセチルセリンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
、およびシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ルタチオンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
システインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
メチオニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
、およびD-システインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
チンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
Cを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ルセリンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
タチオニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
およびグルタチオンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
ニンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
酸、およびシスチンを含む、実施形態1~1D、3、または74に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまたは4に
記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または
136に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、ま
たは136に記載の組成物。
ROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または13
6に記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または
136に記載の組成物。
はROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または1
36に記載の組成物。
ROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または13
6に記載の組成物。
ROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または13
6に記載の組成物。
ROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または13
6に記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または
136に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
4、または136に記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、NAC実体を含む、実施形態
1~1D、4、または136に記載の組成物。
はROSスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1D、4、または136に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、NAC実体を含む、実施形
態1~1D、4、または136に記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、NAC実体を含む、実施形態
1~1D、4、または136に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、酸化防止剤、例えば、NAC実体を含む
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
ニンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
はROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または1
36に記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または
136に記載の組成物。
OSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または136
に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4
、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
スチンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
スタチオニンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
タチオンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
シスチンを含む、実施形態1~1D、4、または136に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、または4に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、4、または197に記載の組成物。
および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1D、4、または197に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
4、または197に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、4、または197に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、4、または197に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
4、または197に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
4、または197に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
4、または197に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、4、または197に記載の組成物。
実体、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施
形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、4、または197に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、4、または197に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、4、または197に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、4、または197に記載の組成物。
ミン、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施
形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびNACを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびセリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびアセチルセリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびグルタチオンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびホモシステインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびメチオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびD-システインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびL-システインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびシステインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびシスチンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、4、または197に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、4、または197に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4
、または197に記載の組成物。
ン、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形
態1~1D、4、または197に記載の組成物。
びNACを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
およびセリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
セチルセリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
びシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
グルタチオンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
モシステインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
チオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
びL-システインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
実体、およびシスチンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
びNACを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
セリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびアセチルセリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
ミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成
物。
びグルタチオンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
ホモシステインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
よびメチオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
ミン、およびD-システインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成
物。
びL-システインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
シスチンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
NACを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
びセリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
セチルセリンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
シスタチオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
ン、およびグルタチオンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
チオニンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
びL-システインを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
ハク酸、およびシスチンを含む、実施形態1~1D、4、または197に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまた
は5に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、
または258に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
5、または258に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、また
は258に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、
または258に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、ま
たは258に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、また
は258に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、また
は258に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、また
は258に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、
または258に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または258に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、
または258に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、ま
たは258に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5
、または258に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、
または258に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または258に記載の組成物。
Cを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
チルセリンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
タチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
タチオンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
システインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
オニンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
システインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
システインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
テインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
チンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、ま
たは258に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、
または258に記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、または
258に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
チオニンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
オンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
よびシスチンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
チルセリンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
よびシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
チオンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
テインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
オニンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
よびD-システインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
オニンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
びグルタチオンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
およびシスチンを含む、実施形態1~1D、5、または258に記載の組成物。
および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1Dまたは5に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または319に記載の組成物。
、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態
1~1D、5、または319に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、5、または319に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または319に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、5、または319に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、5、または319に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、5、または319に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
、5、または319に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または319に記載の組成物。
酸実体、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実
施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または319に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、5、または319に記載の組成物。
および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1D、5、または319に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または319に記載の組成物。
タミン、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実
施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびNACを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびアセチルセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびグルタチオンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびホモシステインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびメチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびD-システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびL-システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびシステインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびシスチンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、5、または319に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または319に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
5、または319に記載の組成物。
ミン、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施
形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
よびNACを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
、およびセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
アセチルセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
よびシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
びグルタチオンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
ホモシステインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
メチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
D-システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
よびL-システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
酸実体、およびシスチンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
よびNACを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
びセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびアセチルセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
タミン、およびシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組
成物。
よびグルタチオンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
びホモシステインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
およびメチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
タミン、およびD-システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組
成物。
よびL-システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
びシスチンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
びNACを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
よびセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
アセチルセリンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
びシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
ミン、およびグルタチオンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物
。
システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
メチオニンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
よびL-システインを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物。
コハク酸、およびシスチンを含む、実施形態1~1D、5、または319に記載の組成物
。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dま
たは2に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
Dまたは2に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、
または4に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dま
たは3に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまた
は3に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまたは
4に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまたは
4に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまたは
4に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dま
たは5に記載の組成物。
、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態
1~1Dまたは5に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、また
は384に記載の組成物。
たはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、または
385に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、ま
たは386に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、ま
たは387に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4
、または388に記載の組成物。
および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1
~1D、4、または389に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまた
は380に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~2、ま
たは381のいずれかに記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、
4、または382に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、
または383に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3、
または384に記載の組成物。
び酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1
D、4、または385に記載の組成物。
剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、ま
たは386に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4、また
は387に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、
5、または388に記載の組成物。
よび酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~
1D、5、または389に記載の組成物。
Cを含む、実施形態1~1D、3、80、または445に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~2、381、または446のいずれかに記載の組成物。
ルセリンを含む、実施形態1~1D、3、4、382、または447に記載の組成物。
チオニンを含む、実施形態1~1D、3、383、または448に記載の組成物。
チオンを含む、実施形態1~1D、3、384、または449に記載の組成物。
びシスタチオニンを含む、実施形態1~1D、4、385、または448に記載の組成物
。
テインを含む、実施形態1~1D、4、386、または450に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、387、または451に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、5、388、または454に記載の組成物。
よびL-システインを含む、実施形態1~1D、5、389、または453に記載の組成
物。
チンを含む、実施形態1~1D、380、または454に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、6、または445に記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~2、または446のいずれかに記載の組成物。
リンを含む、実施形態1~1D、3、または447に記載の組成物。
チオニンを含む、実施形態1~1D、4、または448に記載の組成物。
オンを含む、実施形態1~1D、3、または449に記載の組成物。
ニンを含む、実施形態1~1D、4、または448に記載の組成物。
インを含む、実施形態1~1D、4、または450に記載の組成物。
を含む、実施形態1~1D、4、または451に記載の組成物。
ステインを含む、実施形態1~1D、5、または452に記載の組成物。
よびL-システインを含む、実施形態1~1D、5、または453に記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、5、または454に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dま
たは2に記載の組成物。
防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、3
、または4に記載の組成物。
酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D
または4に記載の組成物。
化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dま
たは5に記載の組成物。
、および酸化防止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態
1~1Dまたは5に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、5、
または431に記載の組成物。
止剤またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1D、4ま
たは430に記載の組成物。
ACを含む、実施形態1~2、428、または445のいずれかに記載の組成物。
ンを含む、実施形態1~1D、4、429、または446に記載の組成物。
アセチルセリンを含む、実施形態1~1D、4、430、または447に記載の組成物。
スタチオニンを含む、実施形態1~1D、5、431、または448に記載の組成物。
、およびグルタチオンを含む、実施形態1~1D、5、432、または449に記載の組
成物。
モシステインを含む、実施形態1~2、428、または450のいずれかに記載の組成物
。
オニンを含む、実施形態1~1D、3、4、429、または451に記載の組成物。
D-システインを含む、実施形態1~1D、4、430、または452に記載の組成物。
-システインを含む、実施形態1~1D、5、431、または453に記載の組成物。
、およびシスチンを含む、実施形態1~1D、5、432、または454に記載の組成物
。
NACを含む、実施形態1~1Dまたは5に記載の組成物。
セリンを含む、実施形態1~1Dまたは3に記載の組成物。
アセチルセリンを含む、実施形態1~1Dまたは3に記載の組成物。
シスタチオニンを含む、実施形態1~1Dまたは3に記載の組成物。
グルタチオンを含む、実施形態1~1Dまたは4に記載の組成物。
ホモシステインを含む、実施形態1~1Dまたは4に記載の組成物。
メチオニンを含む、実施形態1~1Dまたは4に記載の組成物。
D-システインを含む、実施形態1~1Dまたは5に記載の組成物。
L-システインを含む、実施形態1~1Dまたは5に記載の組成物。
シスチンを含む、実施形態1~1Dまたは5に記載の組成物。
またはROSスカベンジャー、例えば、NAC実体を含む、実施形態1~1Dまたは2に
記載の組成物。
、実施形態1~1Dまたは455に記載の組成物。
形態1~1Dまたは455に記載の組成物。
ルギニンまたはL-アルギニン代謝産物(例えば、クレアチン)、l-グルタミン、およ
びNACまたはNAC代謝産物、例えば、グルタチオンを含む、上記の実施形態のいずれ
かに記載の組成物。
ルギニンまたはL-アルギニン代謝産物(例えば、クレアチン)、L-グルタミン、およ
びNACまたはNAC代謝産物、例えば、グルタチオンを含む、上記の実施形態のいずれ
かに記載の組成物。
かに記載の組成物。
載の組成物。
。
0または463に記載の組成物。
の組成物。
物。
0または466に記載の組成物。
466に記載の組成物。
。
に記載の組成物。
たは469に記載の組成物。
載の組成物。
の組成物。
。
5に記載の組成物。
物。
77に記載の組成物。
7に記載の組成物。
の組成物。
。
の組成物。
81に記載の組成物。
ビン酸、L-グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、ホスファチ
ジルセリン、またはそれらの任意の組合せ、例えば、L-セリンおよびL-グリシン)を
さらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
a)L-ロイシンもしくはその塩、またはβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(H
MB)もしくはその塩、またはL-ロイシンもしくはその塩およびHMBもしくはその塩
の組合せから選択されるL-アミノ酸実体;
b)L-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、またはクレアチンも
しくはその塩、またはL-アルギニンもしくはその塩、オルニチンもしくはその塩、また
はクレアチンもしくはその塩のうちの2つまたは3つの組合せから選択されるR-アミノ
酸実体;
c)L-グルタミンまたはその塩;および
d)N-アセチルシステイン(NAC)またはその塩
を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行する実施
形態のいずれかに記載の組成物。
はL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行す
る実施形態のいずれかに記載の組成物。
はL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行す
る実施形態のいずれかに記載の組成物。
はその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、先行する実施形態のいずれかに記
載の組成物。
(C)のうちの1つ、2つ、3つ、または4つが存在しないか、または存在する場合、組
成物の10重量(wt.)%未満で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成
物。
量%を超える、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
ば、組成物の少なくとも10重量%の量で、ジペプチドまたはトリペプチドの一部として
提供される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
はヘテロジペプチドであり、例えば、(a)~(d)中のアミノ酸のうちの1つ、2つ、
3つ、または4つが、ホモジペプチドまたはヘテロジペプチドである、実施形態494に
記載の組成物。
またはヘテロトリペプチドであり、例えば、(a)~(d)中のアミノ酸のうちの1つ、
2つ、3つ、または4つが、ホモトリペプチドまたはヘテロトリペプチドである、実施形
態494に記載の組成物。
ジペプチドまたはその塩)である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
である、実施形態497に記載の組成物。
のいずれかに記載の組成物。
である、実施形態499に記載の組成物。
のいずれかに記載の組成物。
が、ヘテロジペプチド、例えば、Ala-Glnである、実施形態501に記載の組成物
。
f)組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、R-アミノ酸実体の重量%よ
り多く;
g)組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、L-アミノ酸実体の重量%よ
り多く;
h)組成物中のR-アミノ酸実体の重量%が、L-アミノ酸実体の重量%より多く;ま
たは
i)(f)~(h)のうちの2つまたは3つの組合せである、先行する実施形態のいず
れかに記載の組成物。
%より少なくとも5%多く、例えば、L-グルタミンまたはその塩の重量%が、R-アミ
ノ酸実体の重量%より少なくとも10%、15%、20%、または25%多い、先行する
実施形態のいずれかに記載の組成物。
%より少なくとも20%多く、例えば、組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%
が、L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも25%、30%、35%、40%、45%
、または50%多い、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
くとも10%多く、例えば、組成物中のR-アミノ酸実体の重量%が、L-アミノ酸実体
の重量%より少なくとも15%、20%、25%、または30%多い、先行する実施形態
のいずれかに記載の組成物。
j)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、または少なく
とも2:5、および3:4以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の
比率が、約2:3であり;
k)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、ま
たは少なくとも1:3、および3:4以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対L-グル
タミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;
l)R-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、ま
たは少なくとも1:2、および6:7以下であり、例えば、R-アミノ酸実体対L-グル
タミンまたはその塩の比率が、約3:4であり;または
m)(j)~(l)のうちの2つまたは3つの組合せである、先行する実施形態のいず
れかに記載の組成物。
または両方をさらに含み、例えば、I-アミノ酸実体およびV-アミノ酸実体の両方が存
在する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
n)組成物中のL-アミノ酸実体の重量%が、I-アミノ酸実体およびV-アミノ酸実
体を組み合わせた重量%以上であり;
o)組成物中のL-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み
合わせた重量%が、L-グルタミンまたはその塩の重量%以上であり;
p)組成物中のL-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み
合わせた重量%が、R-アミノ酸実体の重量%未満であり;
q)組成物中のR-アミノ酸実体およびL-グルタミンまたはその塩の重量%が、L-
アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた重量%より多
く;または
r)(n)~(q)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、実施形態508
に記載の組成物。
s)R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重
量%が、組成物の少なくとも50%、または組成物の少なくとも70%であるが、組成物
の90%以下であり;
t)NACまたはその塩の重量%が、組成物の少なくとも1%、または少なくとも2%
であるが、10%以下であり;
u)L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた重
量%が、組成物の少なくとも15%、または少なくとも20%であるが、50%以下であ
り;
v)R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重
量%が、組成物の少なくとも40%、または少なくとも50%であるが、80%以下であ
り;または
w)(s)~(v)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、実施形態508
または509に記載の組成物。
x)L-アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、L-ア
ミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
y)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、L対V
の比率が、約2:1であり;
z)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5対3超、および
3:3未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約2:3で
あり;
aa)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:4超、1.5対
4超および4:4未満、または3:4未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対L-グル
タミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;または
bb)(x)~(aa)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、実施形態5
08~510のいずれかに記載の組成物。
cc)I-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:1、または少
なくとも.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例えば、L-アミ
ノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、約1:1であり;
dd)I-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:3、または少
なくとも.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば、L-ア
ミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
ee)I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも.5:4
、または少なくとも.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例えば、
L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;または
ff)または(cc)~(ee)のうちの2つまたは3つの組合せである、実施形態5
08~511のいずれかに記載の組成物。
gg)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または
少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、L-
アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
hh)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5対3超、およ
び3:3未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約2:3
であり;
ii)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:4超、1.5対
4超および4:4未満、または3:4未満であり、例えば、L-アミノ酸実体対L-グル
タミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;または
jj)(gg)~(ii)のうちの2つまたは3つの組合せである、実施形態508~
512のいずれかに記載の組成物。
kk)V-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも.5:4
、または少なくとも.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例えば、
L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;
ll)V-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:3、または少
なくとも.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば、V-ア
ミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
mm)R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩に
対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた
比率が、少なくとも1:4、または少なくとも2:3、または5:7以下、または6:7
以下であり、例えば、比率が、約6:11であり;または
nn)(kk)~(mm)のうちの2つまたは3つの組合せである、実施形態508~
513のいずれかに記載の組成物。
oo)組成物中のL-アミノ酸実体の重量%が、NACまたはその塩の重量%より多く
;
pp)組成物中のR-アミノ酸実体の重量%が、NACまたはその塩の重量%より多く
;
qq)組成物中のL-グルタミンまたはその塩の重量%が、NACまたはその塩の重量
%より多く;または
rr)(oo)~(qq)のうちの2つまたは3つの組合せである、先行する実施形態
のいずれかに記載の組成物。
、(a)~(d)のアミノ酸のうちの2つ、3つ、または4つが、遊離アミノ酸であり、
例えば、組成物の総重量の少なくとも50重量%が、遊離形態の1つまたは複数のアミノ
酸実体である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
)~(d)のアミノ酸のうちの1つ、2つ、3つ、または4つが、塩形態であり、例えば
、組成物の総重量の少なくとも10重量%が、塩形態の1つまたは複数のアミノ酸実体で
ある、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
酸実体である、実施形態517に記載の組成物。
a)肝線維症を軽減または予防すること;
b)肝障害を軽減または予防すること;
c)肝細胞炎症を軽減または予防すること;
d)耐糖能を改善する、例えば、向上させること;
e)脂肪症を軽減または予防すること;
f)肝細胞風船様腫大を軽減または予防すること;または
g)消化管機能を改善すること
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てが可能である、先行する実施形態の
いずれかに記載の組成物。
、P-ヒドロキシピルビン酸、L-グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタ
チオニン、システイン、ホスファチジルセリン、およびD-セリンまたはそれらの組合せ
、例えば、L-セリンおよびL-グリシンの組合せから選択されるS-アミノ酸実体をさ
らに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
ミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、およびL-グリシンを
含む、実施形態520に記載の組成物。
ミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、およびL-セリンを含
む、実施形態520に記載の組成物。
ミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、L-グリシン、および
L-セリンを含む、実施形態520に記載の組成物。
、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比が、約1:0.5:
0.5:1.5:2:0.15または約1:0.5:0.5:1.5:2:0.3である
、実施形態520~523のいずれかに記載の組成物。
NACまたはその塩の重量比が、約0.5~3:0.5~4:1~4:0.1~2.5で
あり、例えば、L-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、お
よびNACまたはその塩の重量比が、約1:1.5:2:0.15または約1:1.5:
2:0.3である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
NACまたはその塩の重量比が、約1:0.75:2:0.15または約1:0.75:
2:0.3である、実施形態525に記載の組成物。
、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩の重量比が、約1:0.5:
0.5:1.5:2:0.15または約1:0.5:0.5:1.5:2:0.3である
、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
のI-アミノ酸実体、約0.25g~約5gのV-アミノ酸実体、約0.5g~約20g
のR-アミノ酸実体、約1g~約20gのL-グルタミンまたはその塩、および約0.1
g~約5gのNACまたはその塩を含み、例えば、組成物が、約1gのL-アミノ酸実体
、約0.5gのI-アミノ酸実体、約0.5gのV-アミノ酸実体、約1.5gのR-ア
ミノ酸実体、約2gのL-グルタミンまたはその塩、および約0.15gまたは約0.3
gのNACまたはその塩を含む、実施形態13~33のいずれかに記載の組成物。
V-アミノ酸実体、約3gのR-アミノ酸実体、約4gのL-グルタミンまたはその塩、
および約0.9gのNACまたはその塩を含む、実施形態528に記載の組成物。
a)L-ロイシンまたはその塩;
b)L-イソロイシンまたはその塩;
c)L-バリンまたはその塩;
b)L-アルギニンまたはその塩;
e)L-グルタミンまたはその塩;および
f)NACまたはその塩
を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態53
0に記載の組成物。
またはL-イソロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、
実施形態530または531に記載の組成物。
リン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態530~5
32のいずれかに記載の組成物。
はL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチド一部として提供される、実施形態
530~533のいずれかに記載の組成物。
はL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチド一部として提供される、実施形態
530~534のいずれかに記載の組成物。
はその塩を含むトリペプチド一部として提供される、実施形態530~535のいずれか
に記載の組成物。
るアミノ酸実体の組合せを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または
20を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない、先行する実施形態のいずれかに記載の組
成物。
組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態53
9に記載の方法。
はL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形
態539または540に記載の方法。
はL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形
態539~541のいずれかに記載の方法。
はその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態539~542のいずれ
かに記載の方法。
肝組織の炎症、線維症、肝障害、脂肪症、耐糖能、および酸化的ストレスからなる群から
選択される1つまたは複数の症状を治療する方法であって、先行する実施形態のいずれか
に記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態54
4に記載の方法。
はL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形
態544または545に記載の方法。
はL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形
態544~546のいずれかに記載の方法。
はその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態544~547のいずれ
かに記載の方法。
成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
-ロイシン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態54
9に記載の方法。
はL-アルギニン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形
態549または550に記載の方法。
はL-グルタミン、もしくはその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形
態549~551のいずれかに記載の方法。
はその塩を含むトリペプチドの一部として提供される、実施形態549~552のいずれ
かに記載の方法。
AFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝疾患(AFL
D)、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる群から選択される疾患または障
害に罹患している、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
乱を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
ボリック・シンドローム、または2型糖尿病に罹患している、先行する実施形態のいずれ
かに記載の方法。
えば、対象が、例えば、1つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健
常な対象と比べて増加したレベルのTNFαを有する、先行する実施形態のいずれかに記
載の方法。
たは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて、筋組織対脂肪組織の低下した比率を有し
、例えば、患者が、線維症または肝硬変の一方または両方を伴わずに筋萎縮を示す、先行
する実施形態のいずれかに記載の方法。
れかに記載の方法。
アセチルシステイン、ならびにロイシン、イソロイシン、およびバリンのうちの1つ、2
つ、または全てから選択される分枝鎖アミノ酸を含む、先行する実施形態のいずれかに記
載の組成物。
561に記載の組成物。
ステインの重量比が、1:0.5:0.5:1.5:2:0.15である、実施形態56
1または562に記載の組成物。
63のいずれかに記載の組成物。
gである、実施形態564に記載の組成物。
イシン、約0.25g~約5gのバリン、約1g~約20gのアルギニン、約1g~約2
0gのグルタミン、および約0.1g~約5gのN-アセチルシステインを含む、実施形
態561~565のいずれかに記載の組成物。
ン、約1.5gのアルギニン、約2gのグルタミン、および約0.15gのN-アセチル
システインを含む、実施形態566に記載の組成物。
.0gのアルギニン、約4gのグルタミン、および約0.3gのN-アセチルシステイン
を含む、実施形態566に記載の組成物。
.0gのアルギニン、約8gのグルタミン、および約0.6gのN-アセチルシステイン
を含む、実施形態566に記載の組成物。
量%のイソロイシン、約5重量%~約15重量%のバリン、約15重量%~約40重量%
のアルギニン、約20重量%~約50重量%のグルタミン、および約1重量%~約8重量
%のn-アセチルシステインを含む、実施形態561~566のいずれかに記載の組成物
。
%のイソロイシン、約7重量%~約9重量%のバリン、約28重量%~約32重量%のア
ルギニン、約31重量%~約34重量%のグルタミン、および約1重量%~約5重量%の
n-アセチルシステインを含む、実施形態570に記載の組成物。
約8.4重量%のバリン、約30.4重量%のアルギニン、約33.6重量%のグルタミ
ン、および約2.5重量%のn-アセチルシステインを含む、実施形態571に記載の組
成物。
る実施形態のいずれかに記載の組成物。
グ剤、および天然または人工着色料からなる群から選択される、実施形態573に記載の
組成物。
いずれかに記載の組成物。
びN-アセチルシステインからなる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
肝組織の炎症、線維症、および酸化的ストレスからなる群から選択される1つまたは複数
の症状を治療する方法であって、実施形態561~576のいずれか1つに記載の組成物
を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
577に記載の方法。
の方法。
77に記載の方法。
クの増大を有する、実施形態583に記載の方法。
載の方法。
施形態561~576のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投
与することを含む方法。
形態561~576のいずれかに記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与
することを含む方法。
記載の組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
クの増大を有する、実施形態591に記載の方法。
たらす、実施形態577~592のいずれかに記載の方法。
、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織(WAT)の褐色化、活性酸素種(ROS)
の減少、グルタチオン(GSH)のレベルの増加、肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の
減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能から選択される、実施
形態593に記載の方法。
記載の方法。
の改善をもたらす、実施形態594または595に記載の方法。
a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);
c)アディポネクチン;
d)III型コラーゲンのN末端断片(proC3);
e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(M30およびM65);
f)IL-1β;
g)C-反応性タンパク;
h)PIIINP;
i)TIMP1;
j)MCP-1;または
k)FGF-21
のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、またはそれ以上(例えば、全て
)のレベルを決定することをさらに含む、実施形態577~596のいずれかに記載の方
法。
善をもたらす、実施形態597に記載の方法。
の方法。
載の方法。
の方法。
かに記載の方法。
CoAデサチュラーゼ阻害剤、CCR2およびCCR5ケモカインアンタゴニスト、PP
AR αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、アセチルCo
Aカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤からなる群から
選択される、実施形態602に記載の方法。
れる、実施形態561~576のいずれかに記載の組成物を含む食品組成物。
れる、食品組成物として使用するための、実施形態561~576のいずれかに記載の組
成物。
する、実施形態605に記載の食品組成物。
605または606のいずれかに記載の食品組成物。
に記載の食品組成物。
食品組成物。
05~609のいずれかに記載の食品組成物。
食品組成物。
クの増大を有する、実施形態612に記載の食品組成物。
載の食品組成物。
記載の食品組成物。
態のいずれかに記載の方法または食品組成物。
約72g/日の用量で投与される、実施形態616に記載の方法または食品組成物。
載の方法または食品組成物。
たは約24gの用量で投与される、先行する実施形態のいずれかに記載の方法または食品
組成物。
1)L-アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、L-アミノ酸
実体対I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
2)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも2:1、少なくとも3
:1、少なくとも3.5:1、少なくとも4:1、または少なくとも5:1、および6:
1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約4:1であり
;
3)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも3
.5:3、少なくとも4:3、または少なくとも2:1、および5:2以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約4:3であり;
4)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも0.5:1
、または少なくとも0.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:1であり;
5)L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも2:1、少なく
とも3:1、少なくとも3.5:1、または少なくとも4:1、および5対1以下または
6:1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約4
:1(例えば、4:0.9)であり;
6)任意選択的に、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.5:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下で
あり、例えば、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
7)(1)~(6)のうちの2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの組合せである、先
行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
8)I-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも1
.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、I
-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
9)I-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5:3超、または
約2:3、および2.5:3以下または1:1以下であり、例えば、I-アミノ酸実体対
R-アミノ酸実体の比率が、約2:3であり;
10)I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、
少なくとも1:3、または約1:2、および1:1以下または2:1以下であり、例えば
、I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;
11)I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:1、少な
くとも1.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例
えば、I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約2:1(例えば、2:0
.9)であり;
12)任意選択的に、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1.5:4超、約1:3、または約3:10、および1.5:3または2:3以
下であり、例えば、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:3であるか、
またはI-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:10であり;または
13)(8)~(12)のうちの2つ、3つ、4つ、または5つの組合せである、実施
形態620に記載の組成物。
14)V-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5:4超、また
は約1:3、および1:2以下または1:1以下であり、例えば、V-アミノ酸実体対R
-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
15)V-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:5超、または1
.5:5超、約1:4、および1.5:4以下または1:3以下であり、例えば、V-ア
ミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;
16)V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:2、少な
くとも1.5:2、または約1:1、および1.5:1以下または2:1以下であり、例
えば、V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約1:1(例えば、1:0
.9)であり;
17)任意選択的に、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:8超、1:7超、約1:6、または約3:20、および1.5:6または1:3以下で
あり、例えば、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:6であるか、また
はV-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:20であり;または
18)(14)~(17)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、実施形態
620または621に記載の組成物。
19)R-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:2超、1.25
:2超、または約3:4、および3.5:4以下または1:1以下であり、例えば、R-
アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約3:4であり;
20)R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも4:1、少な
くとも4:1.5、または約3:1、および3:1.5以下または3:2以下であり、例
えば、R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約3:1(例えば、3:0
.9)であり;
21)任意選択的に、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1:3超、約1:2、または約9:20、および1.5:2または1:1以下で
あり、例えば、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:2であるか、また
はR-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約9:20であり;または
22)(19)~(21)のうちの2つまたは3つの組合せである、実施形態620~
622のいずれかに記載の組成物。
23)L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも5:1、少なく
とも5:1.5、または約4:1、および4:1.5以下または3:1以下であり、例え
ば、L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、約4:1(例えば、4:0.9
)であり;
24)任意選択的に、L-グルタミン対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.25:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下
であり、例えば、L-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
25)(23)および(24)の組合せである、実施形態620~623のいずれかに
記載の組成物。
26)NAC実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:8超、1:7超、ま
たは約1:6、および1:5以下または1.5:5以下であり、例えば、NAC実体対S
-アミノ酸実体の比率が、約1:6(例えば、0.9:6または2.7:20)である、
実施形態620~624のいずれかに記載の組成物。
625のいずれかに記載の組成物。
3、4、5、6、または7つの特性を満たす、実施形態620~626のいずれかに記載
の組成物。
に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせ
た比率が、12:6:3:9:12:2.7である、実施形態620~627のいずれか
に記載の組成物。
びS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ
酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:18である、実施形態
620~628のいずれかに記載の組成物。
びS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ
酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:20である、実施形態
620~629のいずれかに記載の組成物。
に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせ
た比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-15%:12
+/-15%:2.7+/-15%である、実施形態620~630のいずれかに記載の
組成物。
びS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ
酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9
+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:18+/-15%である、実施
形態620~631のいずれかに記載の組成物。
アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、お
よびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:9:9
である、実施形態620~632のいずれかに記載の組成物。特定の実施形態において、
R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、S-アミノ酸実
体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-ア
ミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:10:10である
。
アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、お
よびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+
/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:9+/-15%
:9+/-15%である、実施形態620~633のいずれかに記載の組成物。特定の実
施形態において、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩
、S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実
体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%
:3+/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:10+/
-15%:10+/-15%である。
(HMB)、オキソ-ロイシン、イソバレリル-CoA、D-ロイシン、およびn-アセ
チル-ロイシン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態の
いずれかに記載の組成物。
トルリン、アスパルテート、グルタメート、アグマチン、クレアチン、D-アルギニン、
およびN-アセチル-アルギニン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、先
行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
ルタメート、D-グルタミン、およびn-アセチルグルタミン、またはそれらの組合せか
らなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、D-システイン、L-システイン、シス
テアミン、およびシスチン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、先行する
実施形態のいずれかに記載の組成物。
、L-グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、およびホスファチ
ジルセリンからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される食品組成物。
記載の組成物を有効量で、対象に投与することを含む方法。
a)L-アミノ酸実体、
b)R-アミノ酸実体、
c)Q-アミノ酸実体;
d)NAC実体、例えば、NAC;
任意選択的に、e)S-アミノ酸実体
を含む組成物を形成することを含み;
ただし:
f)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)R-アミノ酸実体およびQ-アミノ酸実体の一方または両方が、L-アミノ酸
実体より多い量(重量%)で存在する方法。
1)L-アミノ酸実体対I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少
なくとも1.75:1、2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、L-アミノ酸
実体対I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
2)L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも2:1、少なくとも3
:1、少なくとも3.5:1、少なくとも4:1、または少なくとも5:1、および6:
1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約4:1であり
;
3)L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも3
.5:3、少なくとも4:3、または少なくとも2:1、および5:2以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約4:3であり;
4)L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも0.5:1
、または少なくとも0.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例え
ば、L-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:1であり;
5)L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも2:1、少なく
とも3:1、少なくとも3.5:1、または少なくとも4:1、および5対1以下または
6:1以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約4
:1(例えば、4:0.9)であり;
6)任意選択的に、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.5:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下で
あり、例えば、L-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
7)(1)~(6)のうちの2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの組合せである、先
行する実施形態のいずれかに記載の方法。
8)I-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:1、少なくとも1
.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例えば、I
-アミノ酸実体対V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
9)I-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5:3超、または
約2:3、および2.5:3以下または1:1以下であり、例えば、I-アミノ酸実体対
R-アミノ酸実体の比率が、約2:3であり;
10)I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、少なくとも1:4、
少なくとも1:3、または約1:2、および1:1以下または2:1以下であり、例えば
、I-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:2であり;
11)I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:1、少な
くとも1.5:1、または約2:1、および2.5:1以下または3:1以下であり、例
えば、I-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約2:1(例えば、2:0
.9)であり;
12)任意選択的に、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1.5:4超、約1:3、または約3:10、および1.5:3または2:3以
下であり、例えば、I-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:3であるか、
またはI-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:10であり;または
13)(8)~(12)のうちの2つ、3つ、4つ、または5つの組合せである、実施
形態644に記載の方法。
14)V-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5:4超、また
は約1:3、および1:2以下または1:1以下であり、例えば、V-アミノ酸実体対R
-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
15)V-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:5超、または1
.5:5超、約1:4、および1.5:4以下または1:3以下であり、例えば、V-ア
ミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約1:4であり;
16)V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも1:2、少な
くとも1.5:2、または約1:1、および1.5:1以下または2:1以下であり、例
えば、V-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約1:1(例えば、1:0
.9)であり;
17)任意選択的に、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:8超、1:7超、約1:6、または約3:20、および1.5:6または1:3以下で
あり、例えば、V-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:6であるか、また
はV-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約3:20であり;または
18)(14)~(17)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、実施形態
644または645に記載の方法。
19)R-アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、1:2超、1.25
:2超、または約3:4、および3.5:4以下または1:1以下であり、例えば、R-
アミノ酸実体対L-グルタミンまたはその塩の比率が、約3:4であり;
20)R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも4:1、少な
くとも4:1.5、または約3:1、および3:1.5以下または3:2以下であり、例
えば、R-アミノ酸実体対NAC実体またはその塩の比率が、約3:1(例えば、3:0
.9)であり;
21)任意選択的に、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1
:4超、1:3超、約1:2、または約9:20、および1.5:2または1:1以下で
あり、例えば、R-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約1:2であるか、また
はR-アミノ酸実体対S-アミノ酸実体の比率が、約9:20であり;または
22)(19)~(21)のうちの2つまたは3つの組合せである、実施形態644~
646のいずれかに記載の方法。
23)L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、少なくとも5:1、少なく
とも5:1.5、または約4:1、および4:1.5以下または3:1以下であり、例え
ば、L-グルタミン対NAC実体またはその塩の比率が、約4:1(例えば、4:0.9
)であり;
24)任意選択的に、L-グルタミン対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:
3超、1.25:3超、約2:3、または約3:5、および2.5:3または1:1以下
であり、例えば、L-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約2:3であるか、また
はL-グルタミン対S-アミノ酸実体の比率が、約3:5であり;または
25)(23)および(24)の組合せである、実施形態644~647のいずれかに
記載の方法。
26)NAC実体対S-アミノ酸実体またはその塩の比率が、1:8超、1:7超、ま
たは約1:6、および1:5以下または1.5:5以下であり、例えば、NAC実体対S
-アミノ酸実体の比率が、約1:6(例えば、0.9:6または2.7:20)である、
実施形態644~648のいずれかに記載の方法。
649のいずれかに記載の方法。
3、4、5、6、または7つの特性を満たす、実施形態644~650のいずれかに記載
の方法。
に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせ
た比率が、12:6:3:9:12:2.7である、実施形態644~651のいずれか
に記載の方法。
びS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ
酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:18である、実施形態
644~652のいずれかに記載の方法。
びS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ
酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:20である、実施形態
644~653のいずれかに記載の方法。
に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体を組み合わせ
た比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-15%:12
+/-15%:2.7+/-15%である、実施形態644~654のいずれかに記載の
方法。
びS-アミノ酸実体に対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ
酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9
+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:18+/-15%である、実施
形態644~655のいずれかに記載の方法。
アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、お
よびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:9:9
である、実施形態644~656のいずれかに記載の方法。特定の実施形態において、R
-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、S-アミノ酸実体
、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミ
ノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:10:10である。
アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、お
よびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+
/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:9+/-15%
:9+/-15%である、実施形態644~657のいずれかに記載の方法。特定の実施
形態において、R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、
S-アミノ酸実体、およびL-グリシンに対する、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体
、およびV-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:
3+/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:10+/-
15%:10+/-15%である。
TZOマウスモデルにおける)低下したレベルの不飽和脂肪酸または増加したレベルのア
シルカルニチンの一方または両方を促進することが可能である、先行する実施形態のいず
れかに記載の組成物または方法。特定の実施形態において、不飽和脂肪酸のレベルの低下
が、例えば、実施例9において記載されるように測定される、表53に示される変化のレ
ベルの、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%
、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%である。特
定の実施形態において、アシルカルニチンのレベルの増加が、例えば、実施例9において
記載されるように測定される、表53に示される変化のレベルの、少なくとも25%、3
0%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、8
0%、85%、90%、95%、または99%である。
実施例4において記載されるように、アラニントランスアミナーゼ(ALT)のアッセイ
、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少
なくとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、2
6%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減すること
が可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方
法。
実施例4において記載されるように、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)のア
ッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際
に、少なくとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25
%、26%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減す
ることが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物ま
たは方法。
実施例4において記載されるように、ALTのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッ
セイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、
20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、
または30%だけアラニントランスアミナーゼ(ALT)を減少させることが可能である
か、または減少させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
実施例4において記載されるように、ASTのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッ
セイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、
20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、
または30%だけアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)を減少させることが可能
であるか、または減少させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
実施例4において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基
づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10
%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28
%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、ま
たは軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
実施例4において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基
づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10
%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28
%、29%、または30%だけヒドロキシプロリンレベルを低下させることが可能である
か、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;NAC;またはL-アルギニン、L-
グルタミン、およびNACを含むアミノ酸組成物)と比べて、例えば、実施例7において
記載されるように、LX-2細胞、例えば、LX-2細胞内のCol1a1、Acta2
、および/またはTIMP2のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例
えば、PCRまたはqRT-PCRを用いて評価される際に、少なくとも5%、10%、
15%、20%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、
70%、75%、80%、85%、または90%だけ肝線維症または肝障害を軽減するこ
とが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または
方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;またはNAC)と比べて、例えば、実施例7において
記載されるように、LX-2細胞、例えば、LX-2細胞内のCol1a1、Acta2
、および/またはTIMP2のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例
えば、PCRまたはqRT-PCRを用いて評価される際に、少なくとも5%、10%、
15%、20%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、
70%、75%、80%、85%、または90%だけ1つまたは複数のコラーゲンバイオ
マーカー(例えば、Col1a1、Acta2、および/またはTIMP2)の発現を低
下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の
組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グルタミン;アルギ
ニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実施例12において
記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のCol1a1のレベルを用
いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて評
価される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、20%、30%、40%、45
%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%
だけ1つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー(例えば、Col1a1)の発現を低下
させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組
成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グルタミン;アルギ
ニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実施例12において
記載されるように、初代肝星細胞、例えば、初代肝星細胞内のプロコラーゲン1α1のレ
ベルを用いて検出される際、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを
用いて評価される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、20%、30%、40
%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、また
は90%だけ1つまたは複数のコラーゲンバイオマーカー(例えば、プロコラーゲン1α
1)の発現を増大させることが可能であるか、または増大させる、先行する実施形態のい
ずれかに記載の組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;またはNAC)と比べて、実
施例8において記載されるように、HepG2細胞、例えば、HepG2細胞内のレポー
ターアッセイにおけるNF-kBの低下した活性、例えば、低下したTNFα誘導性活性
を用いて検出される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、20%、30%、4
0%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、ま
たは90%だけ肝細胞炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実
施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;またはNAC)と比べて、実
施例8において記載されるように、HepG2細胞、例えば、HepG2細胞内のレポー
ターアッセイにおけるNF-kBの低下した活性、例えば、低下したTNFα誘導性活性
を用いて検出される際、少なくとも5%、10%、15%、20%、20%、30%、4
0%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、ま
たは90%だけ、HepG2細胞内のNF-kBのTNFα誘導性活性を低下させること
が可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または
方法。
ば、メトホルミン)と比べて、例えば、実施例5において記載されるように、血糖値のア
ッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用
いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%
、または10%だけ、例えば、STAMマウスモデルまたはFATZOマウスモデルにお
ける耐糖能を向上させることが可能であるか、または向上させる、先行する実施形態のい
ずれかに記載の組成物または方法。
ば、メトホルミン)と比べて、例えば、実施例5において記載されるように、血糖値のア
ッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用
いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%
、または10%だけ、例えば、STAMマウスモデルまたはFATZOマウスモデルにお
ける血中グルコース代謝を向上させることが可能であるか、または向上させる、先行する
実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グルタミン;アルギ
ニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実施例10において
記載されるように、例えば、初代肝細胞内のMCP1/CCL2のアッセイを用いて、例
えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際、少なくと
も1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または10%だけ脂肪症お
よび/または炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する、先行する実施形態の
いずれかに記載の組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グルタミン;アルギ
ニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実施例10において
記載されるように、例えば、初代肝細胞内のMCP1/CCL2のアッセイを用いて、例
えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際、少なくと
も1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または10%だけMCP1
/CCL2レベルを低下させることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形
態のいずれかに記載の組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グルタミン;アルギ
ニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実施例11において
記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のMCP1/CCL2のアッセイまたはIL
-6のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用
いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%
、または10%だけTNFα炎症反応を軽減することが可能であるか、または軽減する、
先行する実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
イソロイシン、L-バリンを含むアミノ酸組成物;L-アルギニン、L-グルタミン、お
よびNACを含むアミノ酸組成物;L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-
アルギニン、およびL-グルタミンを含むアミノ酸組成物;バリン;グルタミン;アルギ
ニン;イソロイシン;ロイシン;またはNAC)と比べて、例えば、実施例11において
記載されるように、例えば、初代肝星細胞内のMCP1/CCL2のアッセイまたはIL
-6のアッセイを用いて、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用
いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%
、または10%だけ、MCP1/CCL2レベルおよび/またはIL-6レベルを低下さ
せることが可能であるか、または低下させる、先行する実施形態のいずれかに記載の組成
物または方法。
れかに記載の組成物。
における、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物の使用。
ずれも、独立形式であり得ると考えられる。
定することは意図されず、限定するように解釈されるべきではない。
本開示のアミノ酸組成物およびその製剤は、当該技術分野において公知の方法にしたが
って作製され得る。それらはまた、後述される方法によって作製され得る。
成され、それがスティックパック中に充填される。スティックパックの内容物は、経口投
与のために使用時に水中に分散される。混合および再構成プロトコル、ならびにそれによ
って作製されるスティックパック製剤の例が、以下に示される。
1.成分を、容器中に量り入れた。
2.容器を密閉し、Turbulaミキサーに入れ、内容物を2分間にわたって低設定
で混合した。
3.混合された粉末を、No.14篩を用いて篩過させて、篩を通過しない塊を破砕し
た。
4.混合され、篩過された粉末を、容器に戻し、10分間にわたってTurbulaミ
キサー中で、低設定で混合した。
スティックパック製剤を、以下のプロトコルにしたがって再構成した:
1.粉末ブレンドの合計(g)「スティックパック当たりの量」を秤量した。
2.約118.3g(4オンス)のろ過された冷水を、密閉可能な容器中に量り入れた
。
3.粉末ブレンドの「スティックパック当たりの量」を、密閉可能な容器に移し、容器
を密閉した。
4.容器を、20~30秒間にわたって激しく振とうした。
実施例1にしたがって調製されたアミノ酸組成物の製剤の物理化学特性のいくつかを特
性評価するのに使用される方法が、後述される。
在する各アミノ酸の表示量%の同定およびアッセイを、逆相HPLCによって評価した。
簡潔に述べると、逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたアミノ酸分析
方法を、再懸濁の後、本明細書に記載されるアミノ酸組成物の製剤中の遊離アミノ酸含量
(N-アセチルシステインを除く)を測定するために開発した。カラムおよびクロマトグ
ラフィー条件を、Agilent Technical Note:“Automate
d Amino Acid Analysis Using an Agilent P
oroshell HPH-C18 Column(Agilent Applicat
ion Note 5991-5571EN)”から修正した。試料中の主要なアミノ酸
を、o-フタルジアルデヒド(OPA)を用いて、Agilent 1260または12
90 UPLCウェルプレートオートサンプラを用いて、オンラインで誘導体化した。A
gilent ZORBAX Eclipse Plusカラム(4.6mmの内径×1
00mm、3.5μm)を用いて、分離が行われる。主要なアミノ酸のOPA-誘導体が
、340nmの発光/450nmの励起波長における蛍光(FLD)ならびに338nm
におけるUV検出を用いて検出される。個々のアミノ酸が、アミノ酸標準の公知の代表的
なクロマトグラムにしたがって溶離することが予測される。試料中のアミノ酸の濃度が、
試料ピーク面積を標準曲線に適合させることによって決定される。あるいは、アミノ酸分
析が、AccQ-Tag化学および標準(Waters)による誘導体化を用いて行われ
得る。
N-アセチルシステイン(NAC)のために、HPLC試験方法を、本明細書に記載さ
れる製剤の再構成された粉末のN-アセチルシステインの含量を決定するために、「アセ
チルシステイン」についてUnited States Pharmacopeia M
onograph Chapter 39(USP<39>)に基づいて開発した。この
HPLC方法は、誘導体化工程なしで逆相カラムの使用を含む。固定相としてC-18骨
格のカラム、および移動相として0.05MのKH2PO4を用いて、分離を行った。U
V検出を214nmにおいて行った。次に、カラムを、5%のアセトニトリルでフラッシ
ュして、各注入の最後に残りの試料成分を除去した。一連の流れの最後に、より強力な有
機溶媒を含む低流量「システムフラッシュ」手順が、貯蔵のためにカラムを保存するため
に使用される。N-アセチルシステインが、標準の公知の代表的なクロマトグラムにした
がって溶離することが予測される。試料中のN-アセチルシステインの濃度が、試料ピー
ク面積を標準曲線に適合させることによって決定される。
表14に示される。グルタミンについては、1.84gの1回当たりの平均質量が観察さ
れ;1回当たりの2.00g理論値と比較して、これは、92%の一致%(または%表示
量値)を示す。アルギニンについては、1.69gの1回当たりの平均質量が観察され;
1回当たりの1.50g理論値と比較して、これは、113%の一致%(または%表示量
値)を示す。バリンについては、0.51gの1回当たりの平均質量が観察され;1回当
たりの0.50g理論値と比較して、これは、101%の一致%(または%表示量値)を
示す。イソロイシンについては、0.52gの1回当たりの平均質量が観察され;1回当
たりの0.50g理論値と比較して、これは、104%の一致%(または%表示量値)を
示す。ロイシンについては、1.04gの1回当たりの平均質量が観察され;1回当たり
の1.00g理論値と比較して、これは、104%の一致%(または%表示量値)を示す
。N-アセチルシステイン(NAC)については、0.28gの1回当たりの平均質量が
観察され;1回当たりの0.25g理論値と比較して、これは、111%の一致%(また
は%表示量値)を示す。全体的に、アミノ酸組成物A-1の製剤中のアミノ酸およびアミ
ノ酸誘導体は、92~113%の%表示量の範囲を有していた。
表15に示される。グルタミンについては、2.102gの1回当たりの平均質量が観察
され;1回当たりの2.00g理論値と比較して、これは、105.1%の一致%(また
は%表示量値)を示す。アルギニンについては、1.922gの1回当たりの平均質量が
観察され;1回当たりの1.5g理論値と比較して、これは、107.5%の一致%(ま
たは%表示量値)を示す。バリンについては、0.536gの1回当たりの平均質量が観
察され;1回当たりの0.50g理論値と比較して、これは、107.5%の一致%(ま
たは%表示量値)を示す。イソロイシンについては、0.531gの1回当たりの平均質
量が観察され;1回当たりの0.50g理論値と比較して、これは、106.2%の一致
%(または%表示量値)を示す。ロイシンについては、1.058gの1回当たりの平均
質量が観察され;1回当たりの1.00g理論値と比較して、これは、105.8%の一
致%(または%表示量値)を示す。N-アセチルシステイン(NAC)については、0.
153gの1回当たりの平均質量が観察され;1回当たりの0.15g理論値と比較して
、これは、101.7%の一致%(または%表示量値)を示す。全体的に、アミノ酸組成
物A-2の製剤中のアミノ酸およびアミノ酸誘導体は、101~107%の平均%表示量
の範囲を有していた。個々の試料は、98.3~108.8%の%表示量の範囲を有して
いた。
本開示のアミノ酸組成物を、組成物の摂取に応答したアミノ酸濃度に対するそれらの薬
物動態作用について、げっ歯類およびヒト対象において特性評価した。
アミノ酸組成物A-1の製剤の薬物動態作用を、ラットにおいて試験した。一晩の絶食
の後、ラットに、強制経口投与によって製剤を与えた。門脈および頸静脈の血液を、投与
の直前、ならびに投与後5、15、30、60、120、240および360分の時点で
採取した。アミノ酸レベルの血漿濃度を測定し、最高濃度(Cmax)、最高濃度の時間
(Tmax)、および半減期(T1/2)を決定した。最高濃度値は、ベースライン内因
性アミノ酸レベルに対して補正される。ラットPK試験についての結果が、以下の表16
~21に示される。
定した。これらの当量mg/kg用量およびヒトグラム用量グラム(70kgの体重を仮
定して)の比較が、表22に示される。
アミノ酸薬物動態に対する、実施例1にしたがって調製された、経口投与されるアミノ
酸組成物A-1の製剤の影響を、18~40歳の一見健常な6人のヒト対象において評価
した。2つの用量のアミノ酸組成物A-1の製剤(高:3つのスティックパック、約18
gのアミノ酸;対.低:1つのスティックパック、約6gのアミノ酸)の摂取に応答した
アミノ酸の血漿濃度の変化を決定した。血液試料(3mL)を、最初のベースラインの後
、およびその後所定の間隔で採取した[すなわち、0(投与前)、15、30、60、9
0、120、150、180、210、および240分]。アミノ酸レベルの血漿濃度を
測定し、最高濃度(Cmax)、最高濃度の時間(Tmax)、半減期(T1/2)およ
び総曝露量(total exposure)(ロイシン、イソロイシン、バリン、アル
ギニンおよびグルタミンの血漿濃度経時変化についての曲線下面積)を決定した。最高濃
度および総曝露量値は、ベースライン内因性アミノ酸レベルに対して補正される。これら
の結果が、表23~27に示される。
において肝線維症を改善する。
アミノ酸組成物A-1を、化学的に誘導された肝線維症のモデルにおいて肝線維症に作
用するその能力について試験した。実験的肝線維症の一般的に使用されるモデルは、四塩
化炭素;CCl4を用いて、マウスにおいて化学的に誘導される(Gideon Smi
th,Animal Models of Cutaneous and Hepati
c Fibrosis;Progress in Molecular Biology
and Translational Science,Vol.105,pp.37
1-408)。CCl4は、処理の4週間後に炎症、肝細胞損傷、壊死および線維症、な
らびに8週間後に肝硬変を引き起こす。四塩化炭素(CCl4)によってマウスにおいて
誘導される肝線維症は、炎症、再生および線維形成を含む、ヒト肝線維症の重要な特性に
類似している。
7~8週齢の雄BALB/cマウスをこの試験に使用した。動物を、1つのケージにつ
き4匹で飼育し、標準的な12時間の明サイクルに保持し、水および標準的なマウスの食
事を自由に与えた。食品および水は、自由に摂取可能であった。
動物に、典型的に4週間にわたって週に3日、腹腔内(IP)に5%のCCl4または
ビヒクルを投与した。CCl4を毎週配合した。23mg/ml、76mg/mlまたは
153mg/mlで、10ml/kgのアミノ酸組成物A-1を、1日2回、強制経口投
与によって投与した。動物を、週2回秤量し、血液を、血清のために週1回、後眼窩洞(
retro-orbital sinus)を介して採取した。4週間後、血液を、血清
単離のために採取し、マウスを、頸椎脱臼によって安楽死させた。肝臓の2つの葉を取り
出し-左葉を、組織病理学のための10%のホルマリンを含む管に入れ、右葉を秤量し、
2.3mmのジルコニアビーズおよび1:100プロテアーゼ阻害剤(Sigma Al
drich、#P8340)の2×体積を含むビーズ破砕機(beadbeater)管
に入れた。組織試料を、ビーズ破砕機において2分間均質化し、その直後に、4℃で15
分間にわたって3,000rpmで沈降させた。血清を、2および4週目にALT/AS
Tレベルについて分析した。均質化された肝臓試料を、肝線維症の形成を確認するために
、ヒドロキシプロリン(Hyp)含量についてさらに評価した。
ヒドロキシプロリン(4-ヒドロキシプロリン、Hyp)は、一般的な非タンパク構成
アミノ酸であり、線維症の指標である、存在するコラーゲンの量の間接的な指標として使
用される。CCl4で処理された動物における肝臓Hyp含量レベルは、ビヒクルで処理
された動物より有意に高かった。データは、平均±標準偏差(stdev)であり;「組
成物A-1」:アミノ酸組成物A-1であり;対応のないT検定によってビヒクル対照と
比較される*p<0.05。生データが、表28に示される。
アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)およびアラニントランスアミナーゼ(A
LT)は、肝臓の健康の一般的に測定される臨床的バイオマーカーである。ASTおよび
ALTレベルの両方が、試験の期間全体にわたって、CCl4を投与された動物において
有意に上昇され、これは、肝障害が起こったことを示唆している。データは、平均±標準
偏差(stdev)であり;「組成物A-1」:アミノ酸組成物A-1であり;p値が、
片側T検定によってビヒクル/CCl4対照と比較される;n.s.有意差なし。生デー
タが、表29および30に示される。
アミノ酸組成物A-1による処理が、コラーゲン産生のマーカーであるヒドロキシプロ
リンの低下したレベルによって示される、化学的に誘導される線維症の軽減、および肝臓
酵素ALTおよびASTのレベルの低下によって示される、肝障害の臨床的バイオマーカ
ーの改善をもたらした(表31~33)。
改善する。
アミノ酸組成物A-1およびメトホルミンを、遺伝性肥満であるB6.Cg-Lepo
b/J(ob/ob)マウスモデルにおいて耐糖能に作用するそれらの能力について試験
した(Maida A,et al.,2010,PMID:20972533)。
B6.Cg-Lepob/J(ob/ob)マウスは、レプチン(Lep)遺伝子の自
然突然変異を有する。ob/obマウスは、過食症、肥満、およびメタボリック・シンド
ローム/T2DM様症状、例えば高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性を
示す。ob/obマウスは、腸バリア機能の低下、腸内微生物の移行(gut micr
obial translocation)、および肝星細胞の炎症性、線維形成性表現
型を有する(Brun P et al.,2004,PMID:17023554)。
ob/obマウスは、ヒトの老化の作用と同様に、大腿四頭筋における骨格筋低形成を発
生させる(Hamrick MW et al.,2004,PMID:1500378
5)。ob/obマウスは、グルコースおよびインスリンに対する不耐性を示す。メトホ
ルミンは、血漿グルコース(Cool B,et al.,Cell Metab 20
06,PMID:16753576)、肝臓トリグリセリドを低下させ、ob/obマウ
スにおけるNAFLDを食い止める(Lin HZ et al.,2000,PMID
:10973319;Cool B,et al.,Cell Metab 2006,
PMID:16753576)。単回投与のメトホルミン処理は、C57/BL6におけ
る血糖を低下させ、耐糖能(OGTT)を改善する。
8週齢の雄ob/obマウスに、被験物質(アミノ酸組成物A-1およびメトホルミン
)の処理、その後、3日目に経口耐糖能試験(OGTT)を行った。マウスを、1日目に
、体重および非空腹時血糖によって無作為に分けた。体重を、1日目、2日目、および3
日目のAMの投与前の朝に毎日記録した。被験物質を、10ml/kgで強制経口投与に
よって投与した。被験物質の投与量を、一日体重に基づいて計算した。処理スケジュール
および用量が、以下の節に列挙される(表34)。AMの用量を0700に投与し、PM
用量を1800に投与した。経口耐糖能試験(OGTT)を、3日目に、6時間の絶食後
に行った。
ル)
マウスを、OGTT試験前の6時間にわたって絶食させた。3日目の0700時に食事
を除去し;絶食中、水を与えた。血液試料を、ベースライングルコースおよび血液生化学
(インスリン、トリグリセリド、およびコレステロール)のために、(OGTTに対して
)-30分の時点で尾切断または顔穿刺によりK2EDTA管中に採取した。血糖を、血
糖値測定器(SDI StatStrip Xpressまたは同等物)によって測定し
た。血漿をK2EDTA中に採取し、-80℃で保存した。
マウスを、-30分の時点でベースライングルコースおよび血漿のために出血させた。
次に、被験物質を、-30分の時点で強制経口投与によって投与した。グルコースを、2
.0g/kg体重の投与量で経口(P.O.)投与した。血糖値を、グルコース注入の直
前の0分の時点で、次に、その後15、30、60、120および240分の時点で測定
した(以下の表35中で0.25、0.5、1、2、および4時間として示される)。
ットの多重比較によるp値:ビヒクル対照と比較して**p<0.005;ビヒクル対照
と比較して***p<0.001;ビヒクル対照と比較して****p<0.0005)
。
結果
アミノ酸組成物A-1による処理が、経口グルコース負荷時の血糖クリアランスの改善
によって示されるように、経口耐糖能の改善をもたらした。さらに、アミノ酸組成物A-
1による3日の処理は、ob/obマウスにおいてベースライン血糖を変化させなかった
(表36)。
、およびHCCの治療的処理
アミノ酸組成物A-1およびオベチコール酸(6α-エチル-ケノデオキシコール酸;
「OCA」)を、STAM(商標)モデルにおけるNASHを治療するそれらの能力につ
いて試験した(Stelic Institute & Co.,Tokyo,Japa
n;Saito K.et al.,2015 Sci Rep 5:12466)。標
準食を与えられた正常なC57BL/6マウスおよびビヒクル処理STAM(商標)マウ
スの2つのさらなる群が、対照として含まれていた。処理またはビヒクルを与えられる全
ての動物を、6週間から開始して9週齢まで処理した。化合物を、10ml/kgの用量
体積で、強制経口投与によって投与した。アミノ酸組成物A-1を、1500mg/kg
の用量で1日2回投与し、OCAを、30mg/kgの用量で1日1回投与した。
STAM(商標)は、SMC Laboratories,Inc.によって開発され
た、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝細胞癌(HCC)のモデルであり、
C57BL/6マウスを用いた薬品および食事介入の組合せによって作成されている(S
aito K.et al.,2015 Sci Rep 5:12466)。マウスは
、出生時に低用量のストレプトゾトシンで処理され、4週間から開始して高脂肪食を与え
られる。脂肪肝のエビデンスが、5週間までに存在し、続いて、7週間までにNASHお
よび9週間までに線維症のエビデンスが存在する。
出生の2日後の200μgのストレプトゾトシン(STZ、Sigma-Aldric
h,USA)溶液の単回皮下注射、および4週齢後の高脂肪食(HFD、57kcal%
の脂肪、Cat# HFD32、日本クレア(CLEA Japan)、日本)の供給に
よって、NASHを、53匹の雄マウスにおいて誘導した。
アミノ酸組成物A-1、OCAおよびビヒクル(後述される)を、10mL/kgの体
積で経口経路によって投与した。アミノ酸組成物A-1を、脱イオン水中で150mg/
ml(10倍)になるまで可溶化した。OCA(Advanced ChemBlock
s Inc.)を、水中0.5%のメチルセルロース中で、3mg/ml(10倍)にな
るまで再懸濁させた。アミノ酸組成物A-1を、1日2回(9amおよび7pm)、15
00mg/kgの用量で投与した。OCAを、1日1回(9am)、30mg/kgの用
量で投与した。
群2(ビヒクル)、3(アミノ酸組成物A-1)および4(OCA)のマウスからの肝
臓試料を、以下のアッセイに使用した。HE染色のため、ブアン液中で予め固定され、リ
リー・マイヤーヘマトキシリン液(武藤化学株式会社(Muto Pure Chemi
cals Co.,Ltd.)、日本)およびエオシン溶液(和光純薬工業(Wako
Pure Chemical Industries))で染色された肝臓組織のパラフ
ィンブロックから切片を切り取った。NAFLD活動性スコア(NAS)を、Klein
erの基準(Kleiner D.E.et al.,Hepatology,2005
;41:1313)にしたがって計算した。
試験群
群1:STZ:STZを前投与された10匹の新生マウスに、9週齢まで処理なしで通
常の食事を自由に与えた。
群2:ビヒクル:10匹のNASHマウスに、6~9週齢で、1日2回(9amおよび
7pm)、10mL/kgの体積のビヒクル(10%のリン酸緩衝生理食塩水、pH7.
2)を経口投与した。
群3:アミノ酸組成物A-1:10匹のNASHマウスに、6~9週齢で、1日2回(
9amおよび7pm)、1500mg/kgの用量のアミノ酸組成物A-1を補充した潅
注用水を経口投与した。
群4:OCA:10匹のNASHマウスに、6~9週齢で、1日1回(9am)、30
mg/kgの用量のOCAを補充した0.5%のメチルセルロースを経口投与した。
群5:正常:10匹の正常なマウスに、9週齢まで処理なしで通常の食事を自由に与え
た。
群6:HFD:10匹の正常なマウスに、9週齢まで処理なしで高脂肪食を自由に与え
た。
非アルコール性脂肪肝疾患活動性スコアの結果
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)活動性スコアを、各動物からのH&E染色さ
れた肝臓切片の組織学的分析および等級付けによって評価した。このスコアは、脂肪症(
0~3)、炎症(0~2)、および肝細胞風船様腫大(0~2)の程度を等級付けする3
つの個々のスコアの合計である。全ての組織を、Kleinerらの採点基準(Klei
ner et al.Hepatology.2005;41(6):1313-21)
を用いて等級付けした。結果が、表37に示される。データは、平均±標準偏差(std
ev)である。標準食を与えられた正常なC57BL/6マウスは、0+/-0の平均ス
コアを有していた。ビヒクル処理STAM(商標)マウスは、4.7+/-0.67の平
均スコアを有していた。アミノ酸組成物A-1処理マウスは、3.1+/-0.74の平
均スコアを有していた。OCA処理マウスは、2.9+/-0.74の平均スコアを有し
ていた。アミノ酸組成物A-1およびOCAの両方は、ダネットの多重比較検定を用いて
比較したとき、NAFLD活動性スコアについてビヒクルと統計的に異なっていた(アミ
ノ酸組成物A-1 p=0.0001、OCA p=0.0001)。
TAM(商標)マウスの平均肝細胞風船様腫大スコア、および0.3+/-0.48のO
CA処理マウスの平均肝細胞風船様腫大スコアと比較して、0.4+/-0.52の平均
肝細胞風船様腫大スコアを示した。アミノ酸組成物A-1およびOCAの両方は、ダネッ
トの多重比較検定を用いて比較したとき、肝細胞風船様腫大スコアについてビヒクルと統
計的に異なっていた(アミノ酸組成物A-1 p=0.0001、OCA p=0.00
01)。生データが、表37~40に示される。
線維症を、各動物からの染色された肝臓切片からのシリウスレッド陽性染色細胞面積の
分析によって評価した。画像を、線維症の指標として使用される陽性染色面積のパーセン
トを用いて定量化した。この分析の結果が、表39に示される。データは、平均±標準偏
差(stdev)である。標準食を与えられた正常なC57BL/6マウスは、0.28
6+/-0.09の平均陽性面積を有していた。ビヒクル処理STAM(商標)マウスは
、1.1+/-0.26の平均陽性面積を有していた。アミノ酸組成物A-1処理マウス
は、0.828+/-0.33の平均陽性面積を有していた。OCA処理マウスは、0.
776+/-0.25の平均スコアを有していた。アミノ酸組成物A-1およびOCAは
、ダネットの多重比較検定を用いて比較したとき、ビヒクルと統計的に異なっていた(ア
ミノ酸組成物A-1 p=0.00494、OCA p<0.016)。生データが、表
41に示される。
性スコア、肝細胞風船様腫大、および線維症の統計的に有意な改善(図1A)と同様に、
アミノ酸組成物A-1による処理の後の高脂肪、高フルクトースおよびコレステロール食
(HFFC)マウスモデルにおいて、NAFLD活動性スコア、肝細胞風船様腫大、およ
び線維症の統計的に有意な改善が決定された(図1B)。
全てのマウスの肝臓切片を、活性化された肝星細胞を同定するために、マーカーα-平
滑筋アクチン(αSMA)について染色した。画像を、星細胞活性化の指標として使用さ
れる陽性染色面積のパーセントを用いて定量化した。結果が、表42に示される。データ
は、平均±標準偏差(stdev)であり;p値が、片側T検定によって、ビヒクル処理
STAMマウス対照と比較される。
陽性面積を有していた。ビヒクル処理STAM(商標)マウスは、2.128+/-0.
50の平均陽性面積を有していた。アミノ酸組成物A-1処理マウスは、1.657+/
-0.84の平均陽性面積を有していた。OCA処理マウスは、1.562+/-0.3
1の平均スコアを有していた。
アミノ酸組成物A-1による処理が、NAFLD活動性スコア(NAS)の有意な減少
(平均NAS:2.9+/-0.74のOCA処理マウス平均スコアと比較して、アミノ
酸組成物A-1について3.1+/-0.74対4.7+/-0.67のビヒクル処理S
TAM(商標)マウス平均スコア)によって示されるように、OCA(NASHの治療に
ついて、Intercept Pharmaceuticals,Inc.によって現在
臨床試験中である)によるファルネソイドX受容体(FXR)阻害と同等のレベルまでN
ASH重症度を有意に低下させ、肝星細胞活性化(平均αSMA陽性染色面積:1.56
2+/-0.31のOCA処理マウス平均面積と比較して、アミノ酸組成物A-1につい
て1.657+/-0.84対2.128+/-0.50のビヒクル処理STAM(商標
)マウス平均面積)の下方制御によって示されるように、線維症の発生を有意に低下させ
た。
健常な肝臓中の肝星細胞は、肝細胞と肝類洞内皮細胞との間のディッセ腔内にある。肝
障害に応答して、肝星細胞が、活性化され、増殖性および収縮性になり、αSMAの産生
、IおよびIII型コラーゲンならびに特定のMMPおよびTIMPタンパク質の分泌を
増加させる。LX-2細胞を、活性化肝星細胞のモデルとして選択し、特定のアミノ酸組
成物がTGFβ1で誘導される線維形成性遺伝子発現を低下させ得るかどうかを試験する
のに使用した。
HI-FBS、HyClone)および0.2%のPrimocin(InVivoGe
n)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Corning)中で、コラー
ゲンI被覆96ウェルマイクロプレート(ThermoFisher)中で、ウェル当た
り1.67E4細胞で、0日目に播種し、37℃、5%のCO2で一晩インキュベートし
た。1日目に、細胞を、ウェル当たり150μLのDPBS(Gibco)で2回洗浄し
、Human Metabolome Database(1,2,3)に公開されてい
る値に基づいた血液中の平均生理学的濃度に基づいた所定の特別なアミノ酸濃度を、25
mMのグルコース、1mMのピルビン酸ナトリウムおよび基本的HMDB(Human
Metabolome Database(Wishart DS,Tzur D,Kn
ox C,et al.,HMDB:the Human Metabolome Da
tabase.Nucleic Acids Res.2007 Jan;35(Dat
abase issue):D521-6.17202168))によるアミノ酸濃度で
存在する濃度の40倍の所定のアミノ酸組成物LIVRQ+N-アセチルシステイン、L
IVRQ、RQ+N-アセチルシステイン、N-アセチルシステイン、LIV、または個
別に、HMDBによる濃度の50倍のロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グ
ルタミンもしくはシステインの用量曲線とともに含むアミノ酸不含DMEM(US Bi
ologicals)と交換した。N-アセチルシステインを含有する組合せを、10m
Mで投与した。細胞を、37℃、5%のCO2で6時間前処理した。前処理の後、TGF
β1(R&D Systems)またはビヒクルを、5ng/mLの最終濃度になるよう
に各ウェルに添加し、細胞を、37℃、5%のCO2でさらに12時間にわたって、この
刺激下でインキュベートした。
うにFastLane Cell Multiplex Kit(Qiagen)を用い
て調製した。2マイクロリットルの細胞溶解物を、20μLの減少した最終qPCR反応
体積で、FastLane Cell Multiplex Kitを用いたその後のq
RT-PCR実験に用いた。TaqManプライマープローブ(Integrated
DNA Technologies:Col1A1、Hs.PT.58.1551779
5;Actb、Hs.PT.39a.22214847;Acta2、Hs.PT.56
a.24853961;Timp2、Hs.PT.58.14780594)を用いたΔ
ΔCt方法を用いて、β-アクチンハウスキーピング発現に対して正規化されたコラーゲ
ン-1a1発現を決定するために、溶解物において定量PCRを行った。
表49は、TGFβ1刺激を伴うまたは伴わないビヒクルと比較した、アミノ酸の組合
せで処理されたLX-2細胞におけるCol1a1、Acta2、およびTimp2遺伝
子発現を示す。LIVRQ+N-アセチルシステイン、LIVRQ、RQ+N-アセチル
システイン、およびN-アセチルシステインは、Col1a1発現およびTimp2発現
を低下させた。LIVRQ+N-アセチルシステインは、Col1a1、Acta2、お
よびTimp2遺伝子発現の最も大きい低下を示す。LIVRQ-N-アセチルシステイ
ンは、N-アセチルシステイン単独、RQ+N-アセチルシステイン、およびLIVより
かなり大きくActa2発現を低下させる。LIVRQ+N-アセチルシステインは、他
の組合せのいずれよりもかなり大きくTimp2発現を低下させる(表49)。
または伴わない、個々のアミノ酸のCol1a1発現を示す。個別に、システインのみが
、50倍でCol1a1発現の有意な低下を示した。
肝細胞炎症に影響を与えるアミノ酸の能力を、NF-kBルシフェラーゼレポーター系
(Signosis,Inc.)を安定的に発現するHepG2肝細胞癌細胞を用いて評
価した。HepG2細胞を、0.1%の熱で不活性化したウシ胎仔血清(HI-FBS、
HyClone)および0.2%のPrimocin(InVivoGen)を補充した
ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Corning)中で、96ウェルマイクロプ
レート(ThermoFisher)中で、4.5e4で、0日目に播種し、37℃、5
%のCO2で一晩インキュベートした。1日目に、細胞を、ウェル当たり150μLのD
PBS(Gibco)で1回洗浄し、Human Metabolome Databa
se(Wishart DS,Tzur D,Knox C,et al.,HMDB:
the Human Metabolome Database.Nucleic Ac
ids Res.2007 Jan;35(Database issue):D521
-6.17202168)に公開されている値に基づいた血液中の平均生理学的濃度に基
づいた所定の特別なアミノ酸濃度を、25mMのグルコース、1mMのピルビン酸ナトリ
ウムおよび所定のアミノ酸組成物(すなわち、ビヒクル、LIVRQ+N-アセチルシス
テイン、LIVRQ、RQ+N-アセチルシステイン、N-アセチルシステイン単独、L
IV、または個別に、50倍のロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミ
ン、およびシステイン)の用量曲線とともに含むアミノ酸不含DMEM(US Biol
ogicals)と交換した(表51)。細胞を、37℃、5%のCO2で12時間にわ
たって所定の培地中で前処理した。前処理の後、TNFα(R&DSystems)また
はビヒクルを、100pMの最終濃度になるように各ウェル中に添加し、細胞を、37℃
、5%のCO2でさらに6時間にわたってこの刺激下でインキュベートした。12時間の
インキュベーションの後、細胞を、150ulの低温PBS中で1回洗浄し、Passi
ve Lysis Bufferを用いて溶解させ、ルシフェラーゼアッセイを、製造業
者のプロトコル(Signosis)にしたがって行った。ホタルルシフェラーゼ活性を
、Bio-Tek SynergyH4プレートリーダーおよび照度計を用いて評価した
(Sitcheran R*,Comb WC,Cogswell PC,Baldwi
n AS*.Essential role for epidermal growt
h factor receptor in glutamate receptor
signaling to NF-kappaB.Mol Cell Biol.(20
08)Aug;28(16):5061-70.Epub 2008 Jun 9)。
、50×ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、およびグルタミン中で細胞を処
理することによって影響されなかった。50×システイン中で細胞を前処理することは、
TNFαで誘導されるNF-kB活性の有意な鈍化をもたらした。単一のアミノ酸との組
合せ処理は、NF-kBレポーター活性に対する様々な影響を与えたが、重要なことには
、全ての6つのアミノ酸を一緒にした組合せ(LIVRQNAC)が、肝細胞におけるT
NFαで誘導されるNF-kB活性の最も有意な阻害をもたらした(表51)。
ことによって、2匹のげっ歯類モデルにおけるNASH進行を改善する。
アミノ酸組成物は、NASHを安全かつ有効に治療するために疾患病状の複数の機構を
同時に標的にするように製剤化される(表52)。本明細書に記載されるように、アミノ
酸組成物の有効性を、NASHの2匹の確立されたマウスモデルにおいて試験して、NA
SHおよび関連疾患に関連する兆候および症状に対するアミノ酸組成物の影響を決定した
(図2)。
STAM(商標)マウスは、SMC Laboratories,Inc.によって開
発された、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝細胞癌(HCC)のモデルで
ある。脂肪肝のエビデンスが、5週齢までに存在し、続いて、7週齢までにNASH、お
よび9週齢までに線維症のエビデンスが存在する。出生の2日後に低用量のストレプトゾ
トシンを投与し、4週齢から開始して高脂肪食(57%kcalの脂肪、HFD32、日
本クレア(CLEA Japan,Inc.))を与えたC57BL/6マウスにおいて
、雄STAMマウスを作成した(全体が参照により本明細書に援用される;Saito
K.et al.,2015 Sci Rep 5:12466)。アミノ酸組成物を、
6週齢から開始して3週間にわたって、1日2回、1.6m/kgの用量でSTAMマウ
スに投与した。ビヒクル処理STAMマウスの1つの群が、対照として含まれていた。非
絶食マウスを、9週齢で安楽死させた。血漿および肝臓試料を、さらなる分析のために採
取した(図3)。
発された、肥満、メタボリック・シンドローム、およびNASHの、近交系のポリジーン
モデルである(全体が参照により本明細書に援用される;Peterson RG.Et
al.,2017 PLoS One)。雄FATZOマウスに、6週齢から開始して
、高脂肪、フルクトース、およびコレステロール(HFFC)食(40%kcalの脂肪
、D12079B、Research Diets,Inc.および飲料水中5%のフル
クトース)を与えて、NAFLDおよびNASHを誘導した。脂肪肝のエビデンスが、誘
導の4週間後までに存在し、続いて、誘導の16週間後までにNASHおよび誘導の20
週間後までに線維症のエビデンスが存在する。設計されたアミノ酸組成物を、誘導の16
週間後から開始して、4週間にわたって1日2回、3.0g/kgの用量で投与した(図
3)。ビヒクル処理FATZOマウスの1つの群が、対照として含まれていた。非絶食マ
ウスを、誘導の20週間後の時点で安楽死させた。血漿および肝臓試料を、さらなる分析
のために採取した。
Aperio ScanScope CSホールスライドデジタルイメージングシステ
ム(Vista,CA)を、H&E、Picricシリウスレッド、SMA、F4/80
におけるイメージングに使用した。画像を、ホールスライドから獲得した。
肝臓組織学的採点システムを用いて、サンプルIDを知らされていない獣医病理学者によ
って評価した(全体が参照により本明細書に援用される、Kleiner DE,et
al.,2015)。NASH CRN Scoring Systemは、脂肪症、小
葉炎症、肝細胞風船様腫大、変性、および線維症の進行を評価する。各事例の肝臓の1つ
の断面を、NASHスコアシステムを用いて分析した。脂肪症、小葉炎症、および線維症
の進行を、0~3の尺度で評価した。肝細胞風船様変性を、0~2の尺度で評価した。
itive Pixel Countアルゴリズムを用いて、走査されたスライド画像中
に存在する特定の染色のパーセンテージを定量化した。色の範囲(色相および彩度の範囲
)ならびに3つの輝度範囲(弱、ポジティブ(positive)、および強)をマスク
し、評価した。アルゴリズムは、3つのさらなる量:平均輝度、強/総数の比率、および
弱いポジティブピクセルの平均輝度とともに、各輝度範囲における数および輝度の総和を
計数した。
切片をイメージングするのに使用した。ポジティブピクセルアルゴリズムは、オレンジ色
と青色を区別するように調節された。通常の「色相値」(0.1~0.96)および「彩
度」(0.04~0.29)からの変更が、シリウスレッド評価のためになされた。血管
系および人工物は、分析から除外された。
肝臓総脂質抽出物を、Folchの方法によって得た(全体が参照により本明細書に援
用される;Folch J.et al.,J.Biol.Chem.1957;226
:497)。肝臓試料を、クロロホルム-メタノール(2:1、v/v)中で均質化し、
室温で一晩インキュベートした。クロロホルム-メタノール-水(8:4:3、v/v/
v)での洗浄の後、抽出物を、蒸発乾固させ、イソプロパノールに溶解させた。肝臓トリ
グリセリドおよびコレステロール含量を、それぞれトリグリセリドE-試験およびコレス
テロールE-試験によって測定した。
肝臓RNA試料を、Illumina TruSeq Stranded mRNA試
料調製キット(Illumina # RS-122-2103)を用いてcDNAライ
ブラリーに変換した。トランスクリプトームを、Q2 Solutions(Morri
sville,NC)において分析した。RNA Seqデータを正規化し、Ingen
uity Pathway Analysis(QIAGEN Bioinformat
ics)を用いて分析した。ヒトNAFLDに変換可能であるため、経路レベルでのマウ
ス肝臓遺伝子発現に焦点を合わせた(全体が参照により本明細書に援用される、Teuf
el A,et al.,Gastroenterology,2016)。
キャピラリー電気泳動飛行時間型質量分析法(CE-TOFMS)およびLC-TOF
MSプラットフォームの両方に基づいた代謝プロファイルを、ヒューマン・メタボローム
・テクノロジーズ(Human Metabolome Technologies)(
山形、日本)において行った。試料中の代謝産物を、移動時間およびm/z比を認証標準
と比較することによって同定し、それらのピーク面積を認証標準のものと比較することに
よって定量化した。
肝臓におけるIL-1b、MCP-1、およびMIP-1タンパク質のレベルを、多重
ELISA Assay(Meso Scale Discovery,Rockvil
le,Maryland)を用いて定量化した。
よび線維症を改善する。
アミノ酸組成物による処理は、STAMおよびFATZOマウスの両方においてNAF
LD活動性スコア(NAS)を有意に低下させた(図4A)。アミノ酸組成物による処理
はまた、STAMマウスにおいて肝細胞風船様腫大を有意に軽減した(図4B)。脂肪症
および炎症のスコアは、組織学的指標によれば、アミノ酸組成物によるSTAMマウスの
処理によって変化されなかった。シリウスレッド陽性の、線維症領域は、STAMマウス
をアミノ酸組成物で処理することによって有意に低下された一方、オイルレッドO領域は
、STAMマウスをアミノ酸組成物で処理することによって変化されなかった(図4C)
。肝臓トリグリセリドおよびコレステロールレベルは変化されなかった。
に軽減した(図4D)。脂肪症および炎症ならびに肝臓トリグリセリドおよびコレステロ
ールレベルのスコアは、アミノ酸組成物処理で処理されたFATZOマウスにおいて変化
されなかった。シリウスレッド陽性の、線維症領域は、アミノ酸組成物によるFATZO
マウスの処理によって有意に低下された一方、オイルレッドO領域は、アミノ酸組成物処
理によるFATZOマウスの処理によって変化されなかった(図4E)。
NAFLDは、肝臓脂質蓄積によって特徴付けられる。肝臓トリグリセリドは、脂肪酸
酸化およびトリグリセリドリッチリポタンパク質の分泌による除去に対する、デノボ脂質
生成による取得と血漿からの非エステル化脂肪酸の取り込みとの間の正確なバランスに起
因する(全体が参照により本明細書に援用される、Kawano Y,Cohen DE
,J Gastroenterol.2013)。対照マウスと比較して、STAMマウ
スは、より多い肝臓不飽和脂肪酸を有しており、これは、アミノ酸組成物による処理によ
って減少された(図5Aおよび表53)。STAMマウスにおける肝臓アシルカルニチン
は、アミノ酸組成物による処理によって増加され、これは、脂肪酸β-酸化の促進を示唆
している(図5Bおよび表53)。
Ingenuity Pathway Analysisによって開発された上流レギュ
レータシステム生物学知識ベースフレームワーク(upstream regulato
r systems biology knowledgebase framewor
k)の文脈において解釈された。計算されたzスコアは、遺伝子発現パターンが、上流レ
ギュレータとしてペルオキシソーム脂肪酸酸化をコードする、ACOX1の活性化と一致
することを示した(図6および表54)。
炎症は、NASHの「セカンドヒット(second-hit)」である。アミノ酸組
成物による処理の結果としての肝臓中の差次的遺伝子発現パターンにより、抗炎症性IL
-10の上流のレギュレータ活性化(図7A)および炎症性NF-kBの阻害(図7Bお
よび表55)、インターフェロン、IL-1b、およびIL-2(図7Cおよび表55)
に関連するIPA分析内のzスコアが得られた。タンパク質レベルにおいて、アミノ酸組
成物による処理は、それぞれC-Cケモカイン受容体2型(CCR2)および5型(CC
R5)のリガンドである肝臓MCP-1およびMIP-1を有意に下方制御した(図8)
。したがって、アミノ酸組成物による処理は、抗炎症状態へと免疫系を抑制し、それによ
り、NASHの進行を抑え得る。
線維症は、代謝調節異常、炎症、および細胞死などの、いくつかの生物学的過程の中心
である。肝細胞内の脂質蓄積および慢性炎症は、肝星細胞の線維形成性活性化を誘導する
(全体が参照により本明細書に援用される、Wobser H,et al.,Cell
Res.2009)。アミノ酸組成物による処理から得られる肝臓遺伝子発現パターン
は、線維形成性TGF-bシグナル伝達経路の抑制と一致していた(図7D)。
らのリガンドが、肝臓組織損傷後の線維症の原因となるマクロファージ動員および肝星細
胞活性化を促進することを示唆する(全体が参照により本明細書に援用される、Lefe
bvre E,et al.,PLoS One 2016)。アミノ酸組成物は、減少
する肝臓TGF-bシグナル伝達ならびにMCP-1およびMIP-1タンパク質によっ
て、NASHのSTAMモデルにおける強力な抗線維化活性を示した(図8)。
アミノ酸組成物は、NASの改善ならびに肝細胞風船様腫大および線維症の改善を含む
、NASHのSTAMおよびFATZOマウスモデルの両方における一貫した疾患修飾活
性を示した。アミノ酸組成物の活性は、少なくとも部分的に、脂肪酸酸化の増加、主要な
サイトカインのレベルの低下ならびに肝臓炎症および線維症に関連する転写経路によって
駆動されるようである。
肝細胞脂肪毒性は、酸化的ストレスおよび小胞体(ER)ストレスによる肝細胞障害の
中心的な駆動因子であるようである。肝細胞における脂肪症(脂質蓄積)および炎症に影
響を与えるアミノ酸の能力を、ヒト初代肝細胞(Lonza,TRL)を用いて評価した
。
2人の健常なヒトドナーからの初代肝細胞ロット番号を、10%の熱で不活性化したF
BS(Atlanta Bio)、2mMのGlutamax(Gibco)、1×IT
S plus(R&D systems)、および0.2%のPrimocin(InV
ivoGen)を補充した肝細胞平板培養培地(ウイリアムE培地(Gibco)中で、
96ウェル光学的マイクロプレート(Thermofisher)中で、6e04細胞の
密度で、0日目に播種し、37℃、5%のCO2で6時間インキュベートした。6時間後
、細胞を、150ulのウイリアムE培地で2回洗浄し、5ugのヒト組み換えEGF(
Corning)、2mMのGlutamax(Gibco)、および1×ペニシリン/
ストレプトマイシンを補充した無血清肝細胞培地(肝細胞用規定培地(Hepatocy
tes defined medium)(Corning))を用いて、37℃、5%
のCO2とともに一晩インキュベートした。1日目に、細胞を、ウェル当たり150μL
のウイリアムE培地(Gibco)で2回洗浄し、上述されるのと同じ条件で、肝細胞培
地中で、24時間インキュベートした。
2日目に、細胞を、150ulのDPBS 1×(Gibco)で2回洗浄し、血液中
の平均生理学的濃度に基づいた所定の特別なアミノ酸濃度を含むアミノ酸不含WEM(U
S Biologicals)中で維持した。値は、Human Metabolome
Databaseにおいて公開されている(全体が参照により本明細書に援用される;
Wishart DS,Tzur D,Knox C,et al.,HMDB:the
Human Metabolome Database.Nucleic Acids
Res.2007 Jan;35(Database issue):D521-6.
17202168)。この特別な培地には、11mMのグルコース、0.272mMのピ
ルビン酸ナトリウム、および様々な範囲の濃度における所定のアミノ酸組成物(すなわち
、ビヒクル、LIVRQ+N-アセチルシステイン、LIVRQ、RQ+N-アセチルシ
ステイン、N-アセチルシステイン単独、LIV、または個別に、L-ロイシン、L-イ
ソロイシン、L-バリン、L-アルギニン、L-グルタミン、およびL-システイン)の
用量曲線が補充されている。細胞を、37℃、5%のCO2で24時間にわたってこの規
定培地中で維持した。
前処理の後、細胞を、1ng/mlのTNF-α(Thermofisher)または
ビヒクルを補充した2:1(オレエート:パルミテート)の比率を有する250uMの遊
離脂肪酸(FFA)に曝した。細胞を、37℃、5%のCO2で24時間にわたって、F
FA混合物および様々なアミノ酸の組合せとともにインキュベートした。24時間のイン
キュベーションの後、培地を、サイトカイン分析のために除去し、同じ刺激条件およびア
ミノ酸濃度を含む新鮮な培地に交換した。細胞を、さらに48時間、合計で72時間のF
FAおよびTNFα刺激のためにインキュベートした。
ヒトCCL2(MCP-1)を、1×Reagent Diluent(Reagen
t Ancillary Kit 2,R&D Systems)中1/5または1/1
0の希釈で、ELISA(ヒトCCK2/MCP-1 DuoSet ELISA,R&
D Systems)によって測定した。データを、後述される蛍光顕微鏡法においてH
oechst 3342(Life technologies)によって染色される核
数によって決定される特定のウェル当たりの細胞密度に対して正規化した。
72時間後、細胞を、100ulのPBS 1×(Gibco)中で2回洗浄し、4%
のパラホルムアルデヒドで固定し、PBS 1×(100ul)で2回洗浄した。固定の
後、脂質を、1000倍に希釈されたHCS LipidTOX Red Neutra
l(Thermofisher Scientific)で染色し、核を、4ug/ml
に希釈されたHoechst 3342(Life Technologies)で染色
した。LipidTOX(商標)中性脂質染色は、ハイコンテントイメージャー(hig
h content imager)(Molecular Devices)を用いて
蛍光顕微鏡法によって検出された中性脂質滴に対する非常に高い親和性を有する。
脂質蓄積および脂肪症表現型
健常なドナーからの初代ヒト肝細胞が、低いレベルの脂質蓄積を有することが分かった
(図9A~9D)。遊離脂肪酸(FF)+TNFαによる細胞の処理は、マクロ脂肪症表
現型を有する脂質蓄積を誘導した(図9I~9L)。LIVRQNACによる処理は、肝
細胞表現型を、マクロ脂肪症からミクロ脂肪症へと変化させた(図9E~9H)。
表56~59は、2人の健常なドナー(表56および57のドナー1、ならびに表58
および59のドナー2)からの初代ヒト肝細胞におけるMCP1/CCL2のベースライ
ン減算した分泌を示す。LIVRQNAC、LIVRQNAC+G、LIVRQNAC+
S、LIVRQおよびRQNACは、両方のドナーにおいてMCP1/CCL2分泌を有
意に減少させた。しかしながら、組合せLIVは、ドナーの一方のみにおいてMCP1/
CCL2分泌を有意に増加させた。LIVの組合せへのアルギニン(R)およびグルタミ
ン(Q)の添加が、LIV単独と比較して、両方のドナーにおいてMCP1/CCL2の
分泌を減少させた。個別に、N-アセチルシステインおよびグルタミンが、MCP1/C
CL2分泌を有意に減少させることが示される一方、アルギニンは、MCP1分泌を増加
させた。イソロイシン、ロイシンおよびバリンは、MCP1/CCL2分泌に対する影響
を与えなかった。
方法
初代ヒト肝星細胞を、ドナーを選択するための以下の基準:成熟年齢(18~50歳)
、正常なBMI(>18.5および<25)、および肝疾患の交絡の非存在に基づいてS
amsara Sciencesから入手した。10回未満の継代で、T75またはT1
50フラスコ中で、約80%コンフルエンスになるまで完全HSC培地中で成長された初
代ヒト肝星細胞を、ウェル当たり4000個の細胞(cm2当たり約1250個の細胞)
で、滅菌した、コラーゲンI被覆された96ウェル光学的プラスチックマイクロプレート
(ThermoScientific、152036)中に播種し、加湿された培養器中
で、37℃、5%のCO2で6時間インキュベートした。
たり150μLのDPBSで1回洗浄した。DPBSを除去し、前処理培地(±単一のア
ミノ酸ドロップアウト(dropout)、1XHMDB DMEM+3%の透析された
FBS+0.2%のPrimocin、±補助的アミノ酸用量;培地の組成については実
験を参照)を、ウェル当たり150μLで細胞に加えた。プレートを、一晩、約14~1
5時間、培養器に戻した。
同じ前処理培地を加える。各プレートは、1×ヒト血漿アミノ酸(HMDBまたはPAA
)濃度培地中の3ng/mLのTNFα、1XHMDB中の0ng/mL、および対照と
して働く1XHMDB中の3ng/mLのTNFα+50nMのBengamideを含
有していた。プレートを、37℃、5%のCO2で12時間インキュベートした。
0℃で凍結させた。プレートを、DPBSで1回穏やかに洗浄し、ウェル当たり100μ
Lの1XHMDB DMEM+3%の透析されたFBS+0.2%のPrimocin+
10%のCCK-8生存率検出試薬(viability reagent)(Doji
ndo)。プレートを、37℃、5%のCO2で1時間インキュベートした。
7(試験)、900(対照)、および450(CCK8)nmにおける吸光度)において
測定した。直ぐに、培地を除去し、プレートを、20分間にわたって室温で、ウェル当た
り70μLの、PBS中4%のパラホルムアルデヒドで固定した後、150μLのPBS
で2回洗浄し、免疫蛍光染色まで、4℃で、ウェル当たり100μLのPBSとともに貯
蔵した。
(Reagent Ancillary Kit 2,R&D Systems)中で、
1/5および1/20の希釈でELISA(ヒトCCK2/MCP-1 DuoSet
ELISA,R&D Systems;ヒトIL-6 DuoSet ELISA,R&
D Systems)によって測定した。データを、Hoechst染色された核数によ
って決定される特定のウェル当たりの細胞密度に対して正規化した。
炎症性MCP-1ケモカイン分泌
表60~63は、血漿アミノ酸バックグラウンドからの倍率変化として、2人のドナー
からの初代ヒト肝星細胞における細胞当たりの正規化されたMCP-1ケモカイン分泌を
示す。統計的有意性を、各処理群内でダネットの多重比較検定を用いた一元ANOVAに
よって計算した。LIVRQNAC+GおよびRQNACは、両方のドナーにおいてMC
P-1分泌を有意に減少させた。LIVRQNAC、LIVRQNAC+Sは、MCP1
分泌を減少させ、2人のドナーのうちの1人において統計的に有意であった。個別に、バ
リン、アルギニン、およびロイシンのそれぞれが、MCP-1分泌に対する有意な影響を
与えなかった。グルタミンは、両方のドナーにおいてMCP1分泌を減少させたが、2人
のドナーのうちの1人においてのみ統計的に有意であった。N-アセチルシステインは、
両方のドナーにおいてMCP-1分泌を有意に減少させた。
表64~67は、血漿アミノ酸バックグラウンドからの倍率変化として、2人のドナー
からの初代ヒト肝星細胞における細胞当たりの正規化されたIL-6サイトカイン分泌を
示す。統計的有意性を、各処理群内でダネットの多重比較検定を用いた一元ANOVAに
よって計算した。LIVRQNAC、LIVRQNAC+SおよびRQNACは、2人の
ドナーのうちの1人においてIL-6分泌を有意に減少させた。LIVRQNAC+G、
LIVRQNAC+SおよびRQNACは、両方のドナーにおいてIL-6分泌を減少さ
せた。LIVおよびLIVRQは、いずれかのドナーにおいてIL-6分泌に対する有意
な影響を与えなかった。個別に、バリン、アルギニン、イソロイシン、およびロイシンは
、IL-6分泌に対する有意な影響を与えなかった。N-アセチルシステインは、両方の
ドナーにおいてIL-6分泌を減少させたが、2人のドナーのうちの1人においてのみ統
計的に有意であった。グルタミンは、両方のドナーにおいてIL-6分泌を有意に減少さ
せた。
初代ヒト肝星細胞を、ドナーを選択するための以下の基準:成熟年齢(18~50歳)
、正常なBMI(>18.5および<25)、および肝疾患の交絡の非存在に基づいてS
amsara Sciencesから入手した。10回未満の継代で、T75またはT1
50フラスコ中で、約80%コンフルエンスになるまで完全HSC培地中で成長された細
胞を、ウェル当たり6000個の細胞(cm2当たり約1250個の細胞)で、滅菌した
、コラーゲンI被覆された96ウェル光学的プラスチックマイクロプレート(Therm
oScientific、152036)中に播種し、2%のウシ胎仔血清および1%の
Antibiotic-Antimycoticを含むDMEM中で、加湿された培養器
中で、37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした。
ットで取り、ウェル当たり150μLのDPBSで2回洗浄した。DPBSを除去し、前
処理培地(±単一のアミノ酸ドロップアウト、1XHMDB DMEM+1%のAnti
biotic-Antimycotic、10mMのHEPES、±補助的アミノ酸用量
;培地の組成については実験を参照)を、ウェル当たり150μLで細胞に加えた。プレ
ートを、10.5時間にわたって培養器に戻した。
を補充した同じ前処理培地を加えた。各プレートは、1×ヒト血漿アミノ酸(HMDBま
たはPAA)濃度培地中の3ng/mLのTGFβ1、1XHMDB中の0ng/mL、
および対照として働く1XHMDB中の3ng/mLのTGFβ1+20μMのSily
binを含有していた。次に、プレートを、37℃、5%のCO2で24時間インキュベ
ートした。
た。次に、細胞を、ウェル当たり125μLのBuffer FCW(FastLane
Cell Multiplex NR Kit,Qiagen,216713)で洗浄
した。洗浄緩衝液を直ぐに除去し、50μLのCell Processing Mix
(ゲノムDNA Wipeout緩衝液を含有する)を加えて、室温で10分間インキュ
ベートしながら、細胞を溶解させた。次に、RNA溶解物を、96ウェルqPCRプレー
トに移し、密閉し、gDNAを、5分間にわたって75℃で、サーマルサイクラーにおい
て消化させた。RNA溶解物を-80℃で凍結させた。
ol1a1、Timp2、およびGapdhの遺伝子発現を、市販のプライマー-プロー
ブ混合物(IDT製のthe Human Col1a1 Primer-Probe
Set,HEX;the Human Timp2 Primer-Probe Set
,Cy5;およびthe Human Gapdh Primer-Probe Set
,FAM)とともに、それぞれHEX、Cy5、およびFAM蛍光チャネルを用いて多重
化した。遺伝子発現を、それ自体の1X HMDB濃度に対して正規化することによって
、各単一のアミノ酸ドロップアウトおよび補給内でΔΔCq方法を用いて評価した。
Ancillary Kit 2,R&D Systems)中で、1/100の希釈
で、ELISA(Human Pro-Collagen I alpha 1 Duo
Set ELISA,R&D Systems)によって上清から測定した。
Col1a1遺伝子発現
表68、69、69-1、69-2、69-3、および69-4は、3人の異なる健常
なドナーからの初代ヒト肝星細胞におけるCol1a1遺伝子発現の平均倍率変化を示す
。LIVRQNACおよびLIVRQNAC+Sは、3人のドナーのうちの2人において
有意に低下されたCol1a1遺伝子発現を示した。LIVRQNAC+GおよびRQN
ACは、3人全てのドナーにおいて有意に低下されたCol1a1発現を示した。LIV
RQは、1人のみのドナーにおいてCol1a1遺伝子発現の有意な変化を示した。LI
V単独では、Col1a1遺伝子発現を有意に変化させなかった。
投与されたとき、いずれのドナーにおいてもCol1a1遺伝子発現を有意に変化させな
かった。グルタミンは、3人のドナーのうちの2人においてCol1a1遺伝子発現を低
下させた。N-アセチルシステインは、3人全てのドナーにおいてCol1a1遺伝子発
現を有意に低下させた。
表70、71、71-1、71-2、71-3、および71-4は、それらのそれぞれ
のベースラインアミノ酸条件に対して正規化された3人の異なる健常なドナーからの初代
ヒト肝星細胞におけるプロコラーゲンIα1の倍率変化を示す。統計的有意性を、各処理
群内でダネットの多重比較検定を用いた一元ANOVAによって計算した。組合せLIV
は、3人全てのドナーにおいてプロコラーゲンIα1分泌を有意に増加させた。LIVの
組合せへのアルギニン(R)およびグルタミン(Q)の添加が、LIV単独の線維形成促
進作用を抑制した。LIVRQNAC、LIVRQNAC+G、LIVRQNAC+Sお
よびRQNACは、3人全てのドナーにおいてプロコラーゲンIα1分泌を有意に減少さ
せた。個別に、N-アセチルシステインは、3人のドナーのうちの2人においてプロコラ
ーゲンIα1分泌を有意に減少させることが示された。バリンが、2人のドナーのうちの
1人においてのみプロコラーゲンIα1分泌を有意に増加させた一方、イソロイシンおよ
びアルギニンは、3人のドナーのうちの2人においてプロコラーゲンIα1分泌を有意に
増加させた。言い換えると、個別に投与されるグルタミンは、プロコラーゲンIα1分泌
に対する有意な影響を与えなかった。したがって、LIV単独のものと比べた、アルギニ
ンおよびグルタミンによるLIVの線維形成促進作用の低下は、個別のアミノ酸処理の効
果に基づいて予測されなかった。
末梢血単核細胞(PBMC)の単離
非精製バフィーコート(Research Blood Components)を、
50mLの遠心分離管中に注意深く注ぎ、カルシウムおよびマグネシウム(Gibco)
を含む室温のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(dPBS)で希釈した。希釈されたバフ
ィーコートを、管当たり20mLで、4つの合計50mLの遠心分離管中にさらに分割し
た。リンパ球分離培地(Lymphocyte Separation Medium)
(Corning)を、各遠心分離管の底部に注意深くピペット注入した。混合物を、0
減速および加速で、20℃で32分間にわたって、850×gで遠心分離した。
0mLの遠心分離管に加えた。総体積を、dPBSを含めて50mLにし、9の加速、5
の減速を用いて、20℃で10分間にわたって600×gで遠心分離した。上清を、細胞
ペレットから注意深く除去した。細胞ペレットを、10mLのdPBSを用いて再懸濁さ
せた。次に、総体積を、dPBSを用いて50mLにし、9の加速、9の減速を用いて、
20℃で5分間にわたって450×gで遠心分離した。上清の除去および細胞ペレットの
再懸濁を、再度繰り返した。
はマグネシウムを含まない10mLのdPBS中で再懸濁させ、70uMのセルストレー
ナー(cell strainer)に通してろ過した。総PBMC数を、Cellom
eter K2自動セルカウンターを用いて決定した。合計で5E6細胞を、フローサイ
トメトリー分析のために保存した。残っている細胞を、9の加速、9の減速を用いて、2
0℃で5分間にわたって490×gで遠心分離した。
CD14+細胞を、EasySep(商標)Human CD14 Positive
Selection Kit II(STEMCELL Technologies)
を用いて選択した。細胞を、1×108個の細胞/mLで、低温EasySep(商標)
Buffer(STEMCELL Technologies)中で再懸濁させた。合計
で100uL/mLのEasySep(商標)Human CD14 Positive
Selection Cocktail IIを、細胞懸濁液に加え、混合し、室温で
10分間インキュベートした。合計で100uL/mLのRapidSpheresを、
混合物に加え、混合後に室温で3分間インキュベートし、次に、RoboSep緩衝液を
加えて、総体積を10mLにした。15mLの管中の混合物を磁石に入れ、室温で3分間
インキュベートした。上清を廃棄し、10mLの新鮮なEasySep(商標)緩衝液を
15mLの管に加えた。RoboSep緩衝液の添加、混合、および上清の廃棄を、さら
に2回繰り返した。
0×gで遠心分離し、DMEM(Gibco)および10%の熱で不活性化したウシ胎仔
血清(Atlanta Bio)およびペニシリン/ストレプトマイシン中で再懸濁させ
た。細胞を計数し、9の加速、9の減速を用いて、20℃で5分間にわたって、490×
gで再度遠心分離した。遠心分離の後、細胞を、DMEM(Gibco)および10%の
熱で不活性化したウシ胎仔血清(Atlanta Bio)および500U/mLのGM
-を含有するペニシリン/ストレプトマイシン中で再懸濁させ、10cmの組織培養プレ
ートにおいて1~2×106個の細胞/mLで平板培養した。細胞を、供給と採取との間
、37℃、5%のCO2中で保持した。
培地および結合されていない細胞を除去し、9の加速、9の減速を用いて、20Cで5
分間にわたって、490×gで遠心分離し、新鮮なDMEM(Gibco)および10%
の熱で不活性化したウシ胎仔血清(Atlanta Bio)および500U/mLのG
M-CSFを含有するペニシリン/ストレプトマイシン中で再懸濁させることによって、
細胞を、3~4日置きに供給した。再懸濁された細胞を、10cmの組織培養プレートに
戻して播種し、37℃、5%のCO2でインキュベートした。
完全な細胞の結合の後、培養上清を除去し、培養物を5mLのPBSで1回洗浄した。
合計で3mLの室温のCellstripperを加え、培養物を、細胞が丸みを帯び、
剥離し始めるまで、約10分間にわたって37℃、5%のCO2でインキュベートした。
セルスクレーパー(cell scraper)を用いて、細胞をプレートから完全に剥
離させた。収集した細胞を、室温で5分間にわたって、490gで沈降させ、熱で不活性
化したウシ胎仔血清中10%のDMSO中で再懸濁させ、直ぐに-80Cで凍結させた。
初代ヒトPMBC由来マクロファージを、ペニシリン-ストレプトマイシン(Hycl
one)および10%の熱で不活性化したウシ胎仔血清(HI-FBS)(Atlant
a Bio)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco)中で、
96ウェルマイクロプレート(ThermoFisher)中で、ウェル当たり3.0E
4細胞で、0日目に播種し、37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした。1日目に
、細胞を、ウェル当たり150uLのDPBS(Gibco)で1回洗浄し、75uLの
以下のもので処理した:
a.Human Metabolome Database(HMDB)に公開されて
いる値に基づいた血液中の平均生理学的濃度に基づいた規定の特別なアミノ酸濃度を、6
mMのグルコース、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES、0.2%の
primocin(InVivoGen)とともに含有するアミノ酸不含DMEM(US
Biologicals);または
b.完全なドロップアウトを含む様々な濃度の1つのアミノ酸を含む、上述される同じ
培地。
/mLのリポ多糖(LPS)(Sigma)を補充した上述される同じ培地75uLで処
理した。対照ウェルを、1uMのBX-795(Tocis)、1uMのTAK242(
Sigma)、0.15ng/mLのLPS、またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で
処理した。
のDPBSで1回洗浄し、生存率を、WST-8細胞増殖細胞毒性アッセイ(Dojin
do)を用いて評価した。アッセイの後、細胞を150uLのPBSで2回洗浄し、5分
間にわたって4%のパラホルムアルデヒドで固定した後、150uLのPBSでさらに2
回洗浄した。上清試料におけるタンパク質レベルを、製造業者に供給されるプロトコルに
したがって、市販のキット(R&D Systems)を用いて、IL-6およびTNF
aについてELISAによって分析した。結果が、以下の表71-5~71-10に示さ
れる。
びNACによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるLPS誘導性IL-6
分泌を有意に減少させた。LIVRQによる処理は、IL-6分泌を有意に増加させた一
方、LIVは、効果を与えなかった。単独で投与されたアルギニンおよびグルタミンは、
IL-6分泌を増加させたが、他の単独のアミノ酸は、IL-6分泌に影響を与えなかっ
た。二元ANOVAダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベー
スライン減算された値として表される。
びNACによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるLPS誘導性IL-6
分泌を有意に減少させた。LIVRQおよびLIVによる処理は、IL-6分泌を有意に
増加させた。単独で投与されたグルタミンおよびロイシンは、IL-6分泌を増加させた
一方、他の単独のアミノ酸は、効果を与えなかった。二元ANOVAダネットの多重比較
を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるLPS誘導性IL-6分泌を有意に減少さ
せた。LIVRQによる処理は、IL-6分泌を増加させた一方、LIVおよびLIVR
QNACは、IL-6分泌に対する統計的に有意な効果を与えなかった。単独で投与され
たグルタミンは、IL-6分泌を有意に増加させた一方、他の単独のアミノ酸は、効果を
与えなかった。二元ANOVAダネットの多重比較を、統計的分析について行った。平均
値が、ベースライン減算された値として表される。
びNACによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるLPS誘導性TNFa
分泌を有意に減少させた。LIVによる処理は、TNFa分泌を増加させた一方、LIV
RQは、TNFa分泌に対する有意な効果を与えなかった。個別に投与されたアミノ酸の
いずれも、TNFa分泌に対する効果を与えなかった。二元ANOVAダネットの多重比
較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される
。
びNACによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるLPS誘導性TNFa
分泌を有意に減少させた。LIVおよびLIVRQによる処理は、TNFa分泌を増加さ
せた。個別に投与されたロイシン、イソロイシン、およびグルタミンは、TNFa分泌を
増加させた一方、他のアミノ酸は、効果を与えなかった。二元ANOVAダネットの多重
比較を、統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表され
る。
びNACによる処理は、初代ヒト単球由来マクロファージにおけるLPS誘導性TNFa
分泌を有意に減少させた。LIVおよびLIVRQによる処理は、TNFa分泌を増加さ
せた。個別に投与されたアミノ酸は、TNFa分泌を増加させたグルタミンを除いて、T
NFa分泌に対する有意な効果を与えなかった。二元ANOVAダネットの多重比較を、
統計的分析について行った。平均値が、ベースライン減算された値として表される。
本明細書に記載される試験は、NAFLDに罹患した患者を治療するためのアミノ酸を
含む組成物の投与を特徴とする。組成物は、1日3回の投与(例えば、合計で約36g/
日)のために、約2gのロイシン、約1gのイソロイシン、約1gのバリン、約3.62
gのアルギニン、約4gのグルタミン、および約0.3gのN-アセチルシステインを含
み得る。組成物はまた、1日3回の投与(例えば、合計で約37g/日)のために、約2
gのロイシン、約1gのイソロイシン、約1gのバリン、約3.62gのアルギニン、約
4gのグルタミン、および約0.6gのN-アセチルシステインを含み得る。
2g/日)の投与のために、約4gのロイシン、約2gのイソロイシン、約2gのバリン
、約7.24gのアルギニン、約8gのグルタミン、および約0.6gのN-アセチルシ
ステインを含み得る。組成物はまた、1日2回または3回(例えば、合計で約49gまた
は合計で約73g/日)の投与のために、約4gのロイシン、約2gのイソロイシン、約
2gのバリン、約7.24gのアルギニン、約8gのグルタミン、および約1.2gのN
-アセチルシステインを含み得る。
るいは、組成物は、食事の直前に、食事と同時に、または食後に投与されない。アミノ酸
組成物は、少なくとも12週間の期間にわたって、例えば、12週間、13週間、14週
間、15週間、または16週間にわたって投与され得る。特に、アミノ酸組成物は、少な
くとも16週間の期間にわたって、例えば、16週間にわたって投与される。組成物は、
経口投与され得る。
としては、1)NAFLDの診断;2)2型糖尿病;3)比較的高いBMI;4)0.6
未満のNAFLD線維症スコア;5)肝生検;ならびに7)肝臓のMRIおよび/または
CT評価が挙げられる。患者は、NAFLDに加えて2型糖尿病に罹患していることがあ
る。
された脂肪症の前歴によって実証され得る:8%以上のPDFFを有するMRIによる肝
臓脂肪;300dB/m以上の制御減衰パラメータ(Control Attenuat
ion Parameter)を有するフィブロスキャン(fibroscan);また
はグレードIを超える非NASH NAFLD脂肪症を示す肝生検。患者が、3か月のス
クリーニング中に脂肪症のこの実証された前歴を有さない場合、10%以上の肝臓脂肪ス
コアが、下式を用いて、スクリーニング時に実証されなければならない:
予測される肝臓脂肪パーセント=10^(-0.805+(0.282*メタボリック・
シンドローム[あり=1/なし=0])+(0.078*2型糖尿病[あり=2/なし=
0])+(0.525*log10(インスリンmU/L))+(0.521*log1
0(ASTU/L))-(0.454*log10(AST/ALT))34
生活様式の一定の習慣があり得、例えば、対象は、スクリーニングの時点で過去3か月間
にわたって体重の±3%以内であるべきである。患者は、スクリーニング時に32kg/
m2以上のボディマス指数(BMI)を有し得る。MRI機器が45kg/m2以上のB
MIを有する患者に対応できない部位については、40~45kg/m2の上限が適用さ
れ得る。
剤(メトホルミン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害
剤、ナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤、または長時間作用型基礎
インスリンを含み得る)の一定の用量を継続し、試験期間にわたってそれらの薬剤の予測
される用量の調節なしに同じ薬剤を服用し続ける予定でなければならない。患者が、高血
圧治療薬(例えば、β遮断薬、ヒドロクロロチアジド、ACE阻害剤、アンジオテンシン
受容体遮断薬)、脂質異常症のための薬剤(例えば、スタチン、フィブラート系薬)、お
よび甲状腺機能低下症のための薬剤(例えば、レボチロキシン)で同時に治療される場合
、スクリーニング前の少なくとも3か月間にわたってこれらの薬剤の一定の用量および投
与計画を継続しており、試験期間にわたってそれらの薬剤の予測される用量の調節なしに
同じ薬剤を服用し続ける予定である限り、その患者は試験に含まれ得る。患者は、ビタミ
ン補充剤(例えばマルチビタミン;ビタミンE<400IU/日)を服用し続けていても
よい。しかしながら、患者は、試験期間にわたって予測される用量の調節なしにスクリー
ニング前の少なくとも3か月間にわたってこれらのビタミン補充剤の一定の用量および投
与計画を継続していなければならない。
患者に投与することの安全性および忍容性を含む。NAFLDの症状の改善を示す二次エ
ンドポイントは、以下を含む:1)MRIによる肝臓内脂肪減少;および2)肝臓生化学
、線維症/アポトーシス、および代謝に関与するバイオマーカーの評価。以下のバイオマ
ーカーは、NAFLD患者からの試料(例えば、血漿または肝臓試料)において評価され
得る:a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);b)アスパラギン酸アミノト
ランスフェラーゼ(AST);c)アディポネクチン;d)III型コラーゲンのN末端
断片(proC3);e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(M30およびM65);f
)IL-1β;g)C-反応性タンパク;h)PIIINP;i)TIMP1;j)MC
P-1;k)FGF-21;またはl)γグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)。例
えば、NAFLDに罹患した対象は、組成物による処理の後の、ALT、AST、または
GGTのうちの1つ、2つ、またはそれ以上(例えば、全て)のレベルの低下を示し得る
。
oGTT)の設定における血漿グルコースおよびインスリンレベルの変化を含む、例えば
、第6週および第12週に対するベースラインからの、血漿グルコース、インスリン、恒
常性モデル評価インスリン抵抗性(HOMA IR)、脂質プロフィール、ヘモグロビン
A1c(HbA1c)および他の代謝パラメータの平均変化を示し得る。患者は、例えば
、第6週および第12週に対するベースラインからの、体重の平均変化を示し得る。
、肝線維症または肝障害、脂肪症、または肝細胞風船様腫大の改善をもたらし得る。
マウスにおけるNASHの誘導
一例において、FATZOマウスモデルにおける肥満、代謝に起因する非アルコール性
脂肪性肝炎(NASH)におけるLIVRQNACおよび関連するアミノ酸組成物の影響
を調べた。
マウスにおけるNASHの誘導
16週間の誘導期中に、飲料水(WDF)中5%のフルクトースを補充した西洋型食(
Research Diet # D12079B;脂肪40%kcal、タンパク質1
7%kcal、炭水化物43%kcal)によって、NASHを、60匹の雄FATZO
マウスにおいて誘導した。食事および水は、自由に摂取可能であった。同腹子対照雄FA
TZOマウスには、対照食(n=6、Purina # 5008;脂肪17%kcal
、タンパク質27%kcal、炭水化物56%kcal)を与え、滅菌水を、対照目的で
提供した。マウスを、マイクロアイソレータを備えたプラスチックのケージ中で飼育した
。滅菌した寝床を、週に1回交換した。マウスを、1つのケージにつき3匹飼育し、試験
期間を通して12時間の明サイクルで維持した。室温を毎日監視し、22~25℃に維持
した。体重を、誘導期中に毎週記録した。
16週間の食事誘導の後、6匹のマウスは、対照食(群1、対照)のままであった一方
、60匹の誘導マウスは、以下の処理への割り当てのために体重および血漿グルコース(
fed)について無作為化された。FATZOマウスに、4週間にわたる西洋型食NAS
H誘導後16週間の時点から開始して、被験物質を投与した。被験物質を、強制経口投与
によって投与した。動物を、西洋型食NASH誘導後20週間の時点で安楽死させ、組織
を分析のために採取した。
LIVRQNAC、LIVRQNAC+G、LRQNAC、およびOCA(Advan
ced ChemBlocks,Inc.)、賦形剤(incipient)、および潅
注用水を、Axcella Health,Inc.によって提供した。0.5%のメチ
ルセルロースは、CrownBio,Inc.によって提供された。投与溶液を、付属書
(Appendix)1にしたがって調製した。TA化合物(アミノ酸組成物)は、潅注
用水(Baxter # 27F7114)ならびに賦形剤0.125%のキサンタンガ
ム、1.5mMのラウリル硫酸ナトリウムおよび0.28%のレシチン中で毎日新たに製
剤化されるアミノ酸ブレンドであった。オベチコール酸(OCA)を、潅注用水中0.5
%のメチルセルロース中で懸濁させた。全ての被験物質を、冷蔵保存した。TA化合物は
、スポンサーによって凍結粉末で提供された。投与を4週間にわたって続けた。
のに適合させた。
LIVRQNAC、LIVRQNAC+G、LRQNAC、OCAおよびビヒクルを、
試験全体を通して10mL/kgの体積で、強制経口投与によって投与した。投与量を、
一日体重によって計算した。LIVRQNAC、LIVRQNAC+G、LRQNAC、
およびビヒクルを、1日2回(BID)投与した一方、OCAを、午前中に1日1回(Q
D)投与した。マウスは、1日1回(QD)OCA、および1日1回(QD)1つのビヒ
クルを投与されている。用量を、4週間にわたって、強制経口投与によって0700およ
び1800に、強制経口投与によって投与した。
生存率、臨床兆候および行動を毎日監視した。体重を、投与期間の間、毎日記録した。
血液試料を、グルコース測定(StatStrip血糖値測定器)のために、尾切断によ
って毎週AM(0700)に採取した。
動物に、CO2吸入により麻酔をかけ、安楽死のために心穿刺によって放血させた。末
梢血試料(K2EDTA)を、終了時に、麻酔された動物において心穿刺によって取得し
た。試料は、Axcella Healthに、凍結された状態で提供された。臓器重量
(肝臓全体、生殖腺脂肪パッド(gonadal fat pad))を記録した。膵臓
、および小腸および生殖腺脂肪パッドを、10%の緩衝ホルマリン中で固定し、プロトコ
ルにおいて指示どおりに調製した。また、小腸、生殖腺脂肪パッドおよび肝臓の切片を、
液体窒素中で急速凍結させ、スポンサーに輸送した。
肝臓組織を、24時間にわたって4℃で、ブアン液、続いて標準的な濃度のアルコール
の浴、次にキシレン中で固定して、パラフィン包埋のための組織を調製した。パラフィン
に包埋され、冷却された後、5ミクロンの切片を切断し、慣例的なH&Eおよびピクリン
酸シリウスレッドで染色した。肝臓の右葉および左葉の両方の切片を、オイルレッド-)
染色を用いた脂質含量の分析のためにOCT中で凍結させた。Aperioホールスライ
ドデジタルイメージングシステム(Scan Scope CS,Vista,CA)を
、イメージングに使用した。全てのスライドを20倍でイメージングした。走査時間は、
1.5分から2.25分の最大時間までの範囲であった。全画像を収納し、それらのSp
ectrumソフトウェアシステムに保存し、画像をホールスライドから撮影した。
例の肝臓の1つの断面を、NASHスコアシステムを用いて分析した。公開されたNAS
H CRN Scoring Systemによれば、この採点システムは、NAFLD
活動性スコア(NAS)、線維症段階およびパターン認識によるNASHの同定を含む。
NASは、0~8の範囲であり得、H&E染色された切片からの脂肪症(0~3)、小葉
炎症(0~3)および肝細胞風船様腫大(0~2)のスコアの合計によって計算される。
線維症を、ピクロシリウスレッド染色されたスライドから採点した(0~4)。NASH
システムを、ヒト肝臓18ゲージ生検に使用した。脂肪症、小葉炎症、肝細胞.肝細胞風
船様変性、線維症、NASおよびパターン認識によるNASHの存在を、組織的に評価し
た。この試験では、この試験において1匹のマウスにつき肝臓の1つの全断面積を評価し
た。これは、18ゲージヒト肝生検のサイズの約15倍である。病理学的スコアを、0、
+1、+2、または+3として決定した。病変を、場所(門脈周囲、小葉中心、および中
間帯)および脂肪蓄積(限局性、門脈周囲、および/または小葉中心)について採点した
。スコアの他の部分は、病変の分布:限局性、多発性および/または広範性であった。ま
た、病変の軽度、中等度および重症度。これらのパラメータが、全NASHスコアを構成
していた。
nostainer)においてDako FLEX SYSTEMを用いて行い;インキ
ュベーションを、室温で行い、トリス緩衝生理食塩水および0.05%のTween 2
0、pH7.4(TBS-Dako Corp.)を、全ての洗浄剤および希釈剤に使用
した。十分な洗浄を、各インキュベーション後に行った。一次抗体は、抗マウスSMA、
F4/80、Mac-2、およびピクリン酸シリウスレッドを含んでいた。対照切片を、
一次抗体と同じ濃度を用いてアイソタイプコントロールで処理して、染色特異性を確認し
た。
perio Image Scopeアプリケーションを用いて、各組織標本の3つの局
部的な領域(組織の縁部、血管領域を囲んでいない組織、血管領域を囲んでいる組織)を
、この領域の大きい順に10の脂肪細胞の面積を測定することによって評価した。各組織
内で、各領域の10のホットスポットを定量化し(um2)、平均した。
Aperio Automatic Image Quantitationが、免疫
組織化学的染色、オイルレッドO、およびシリウスレッド染色のポジティブピクセルを定
量化するのに用いられた。Positive Pixel Countアルゴリズムを用
いて、走査されたスライド画像中に存在する特定の染色のパーセンテージを定量化した。
色の範囲(色相および彩度の範囲)および3つの輝度範囲(弱、ポジティブ、および強)
をマスクし、評価した。アルゴリズムは、3つのさらなる量:平均輝度、強/総数の比率
、および弱いポジティブピクセルの平均輝度とともに、各輝度範囲における数および輝度
の総和を計数した。ポジティブピクセルアルゴリズムは、オレンジ色と青色を区別するよ
うに調節された。通常の「色相値」(0.1~0.96)および「彩度」(0.04~0
.29)からの変更が、シリウスレッド評価のためになされた。血管系および人工物は、
分析から除外された。
MCP-1およびMIP-1aの肝臓遺伝子発現を、定量PCRによって測定した。
肝臓IL-1b、MCP-1、およびMIP-1タンパク質レベルを、多重ELISA
アッセイ(Meso Scale Discovery,Rockville,Mary
land)を用いて定量化した。
肝臓組織学的スコアの統計的分析を、GraphPad Prism 6(Graph
Pad Software Inc.,USA)においてボンフェローニの多重比較検定
を用いて行った。P値<0.05は、統計的に有意であると見なされた。結果を、平均±
SEMとして表した。群2(ビヒクル)と、以下の群;群3(LIVRQNAC 1,5
00mg/kg)、群4(LIVRQNAC 3,000mg/kg)、群5(LIVR
QNAC+G、3,885mg/kg)、および(LRQNAC、2,469mg/kg
)との間で、比較を行った。
体重および肝臓重量
16週間にわたって、フルクトース(WDF)を補充した西洋型食を供給することによ
り、対照を供給された動物と比較して、体重に対する有意な効果を誘発した。試験薬剤の
投与の前に、WDFを供給された動物は、対照食を供給された動物と比較して、有意に重
かった(47.6±0.45対43.9±1.03g;p<0.01)。
体重減少の有意差はなかった(対照、ビヒクル、LIVRQNAC(1500mg/kg
)、LIVRQNAC(3000mg/kg)、LIVRQNAC+G、LRQNAC、
およびOCAについてそれぞれ、-7.6±0.9、-6.9±1.3、-6.8±1.
4、-5.7±1.2、-6.4±1.0、-4.7±1.6および-3.9±1.5%
;p<0.4992)。
て有意に多かったが(7.22±0.3対5.05±0.24%;p<0.0001);
WDFを供給された動物において、ビヒクルと比較して有意な効果は、いずれの処理群に
おいても示されなかった(ビヒクル、LIVRQNAC(1500mg/kg)、LIV
RQNAC(3000mg/kg)、LIVRQNAC+G、LRQNAC、およびOC
Aについてそれぞれ、7.22±03、7.14±0.3、7.19±0.26、6.6
9±0.18、7.02±0.5および6.81±0.2;p<0.7450)。
16週間にわたって、フルクトース(WDF)を補充した西洋型食を供給することによ
り、対照を供給された動物と比較して血糖に対する有意な効果を誘発した。試験薬剤の投
与の前に、WDFを供給された動物は、対照食を供給された動物と比較して、グルコース
を有意に低下させた(160.0±3.01対218.3±28.6mg/dL;p<0
.0001)。
較的安定したままであった。投与期間にわたって平均した場合、いずれの処理群について
もビヒクルと比較して平均血糖の有意差はなかった(対照、ビヒクル、LIVRQNAC
(1500mg/kg)、LIVRQNAC(3000mg/kg)、LIVRQNAC
+G、LRQNAC、およびOCAについてそれぞれ、166.0±9.7、157.1
±4.6、154.6±2.3、159.4±3.8、155.5±3.8、153.6
±3.0および169.7±6.3mg/dL;p<0.1587)。
肝臓トリグリセリドおよびコレステロール含量は、対照食を供給されたビヒクル処理動
物と比較して、WDF供給後に同様に上昇された(肝臓トリグリセリドp<0.0040
;肝臓コレステロール:p<0.0001)。WDFを供給された動物の中でも、いずれ
の処理群についてもビヒクルと比較した際に、肝臓トリグリセリドの有意差はなかった(
p<0.1206)。OCAが、ビヒクルと比較して32%だけ肝臓コレステロール含量
を減少させた一方(p<0.05)、いずれのアミノ酸組成物処理群も、WDF供給ビヒ
クル群と比較して肝臓コレステロールに影響を与えなかった。
対照食を供給されたFATZOマウスは、軽度の脂肪症を発症し、炎症、肝細胞風船様
腫大、または線維症を発症しなかった(図10)。WDFを供給され、かつビヒクルで処
理されたFATZOマウスは、重篤な脂肪症、軽度の炎症、肝細胞風船様腫大、および線
維症を発症した。ビヒクル群における主に大滴性(macrovesicular)脂肪
症と対照的に、主に小滴性(microvesicular)および低下した大滴性脂肪
症の混合が、図11に示されるように、LIVRQNAC、LIVRQNAC+Gおよび
LRQNAC群において観察された。
)、および肝細胞風船様腫大(0~2)の組織学的採点から計算される。WDFを供給さ
れた動物において、全てのアミノ酸組成物処理は、ビヒクル処理群と比較して、NASの
有意な軽減をもたらした(図12)。LIVRQNACおよびアミノ酸組成物処理は、ビ
ヒクルと比較して、肝臓脂肪症を軽減したが、LIVRQNAC+GおよびLRQNAC
のみが統計的有意性(p<0.05)に達した一方、LIVRQNACは達しなかった(
LIVRQNAC 3.0g/kg、p=0.12)。全てのアミノ酸組成物処理は、脂
肪毒性および細胞死のバイオマーカーである、肝細胞風船様腫大を有意に緩和した。アミ
ノ酸組成物処理は、肝臓炎症を有意に変化させなかった。結論として、肝臓病変のアミノ
酸組成物に関連する改善は、主に、肝細胞風船様腫大の緩和に起因している。
はなかった。
IVRQNAC(1500mg/kg)で処理された動物からの肝臓のみが、ビヒクル処
理群と比較した際に、線維症の有意な軽減(0.2±0.1対0.8±0.1、p<0.
01)を示したが、LIVRQNAC(3000mg/kg)、LIVRQNAC+Gま
たはLRQNACでの処理に関しては示さなかった。シリウスレッドコラーゲン染色は、
全てのアミノ酸組成物処理が、ビヒクルと比較して、コラーゲン沈着を有意に低下させた
ことを示した(LIVRQNAC 1500mg/kg、p<0.01;LIVRQNA
C 3000mg/kg、p<0.01;LIVRQNAC+G、p=0.09;LRQ
NAC、p<0.05)。OCAは、肝線維症スコアまたはシリウスレッドコラーゲン染
色面積に影響を与えなかった。
、肝臓オイルレッドO染色面積を変化させなかった。OCAは、オイルレッドO染色面積
を減少させた(p<0.05)。
MCP-1(CCL2)およびMIP-1a(CCL3)は、マクロファージおよび好
中球動員によって肝臓炎症を媒介する炎症性ケモカインである。MCP-1およびMIP
-1aは、NASHにおける肝線維症を治療するための有望な治療標的である、それぞれ
CCR2およびCCR5のリガンドである。肝臓におけるMCP-1およびMIP-1a
RNA発現レベルは、表74および75に示されるように、対照食を供給されたマウス
と比較して、WDFを供給されたマウスにおいて有意に上方制御された。
およびMIP-1a RNA発現を有意に変化させなかった。LIVRQNAC+G処理
は、ビヒクル群(p=0.054)およびLIVRQNAC群(p<0.05)と比較し
て、肝臓MCP-1 RNA発現をわずかに低下させた。同様に、LIVRQNAC+G
処理は、ビヒクル群と比較して、肝臓MCP-1 RNA発現をわずかに低下させたが、
差は有意でなかった(p=0.19)およびLIVRQNAC群(p<0.05)。
RNAデータ(図25)と一致して、肝臓MCP-1およびMIP-1aタンパク質レ
ベルは、表76および77に示されるように、対照食を供給されたマウスと比較して、W
DFを供給されたマウスにおいて上昇された。
ように、RNA発現レベルと正に相関していた。
およびMIP-1aタンパク質レベルを有意に変化させなかった。LIVRQNAC+G
処理は、LIVRQNAC群と比較して、肝臓MCP-1(p=0.095)およびMI
P-1a(p<0.05)タンパク質レベルをわずかに低下させた。さらに、肝臓MCP
-1およびMIP-1aタンパク質レベルは、表80に示されるように、正に相関してい
た。
タンパク質レベルは、表81~84に示されるように、対照食を供給されたマウスと比較
して、WDFを供給されたマウスにおいて上昇された。
較して、IL-1b、IL-6、TNFa、およびCXCL1タンパク質レベルを有意に
変化させなかった。肝臓TNFaレベルは、LIVRQNACと比較して、LIVRQN
AC+G処理によって低下された。
臨床的観察に基づいて、WDFを供給されたFATZOマウスは、対照食を供給された
マウスより体重を増加させた。食事摂取状態の血糖値は、体重変化の差にもかかわらず、
WDFを供給されたマウスと対照食を供給されたマウスとの間で同等であった。全ての処
理は、FATZOマウスにおいて良好な忍容性を示した。WDFを供給されたマウスおよ
び対照食を供給されたマウスは両方とも、治療期間中に体重を減少させ、これは、1日2
回の強制経口投与による被験物質またはビヒクルの投与に関連するストレスに起因し得る
。
ノ酸組成物処理群において有意に緩和された。肝細胞風船様腫大は、全てのアミノ酸組成
物処理群において有意に軽減された。脂肪症は、LIVRQNAC+GおよびLRQNA
C処理群において有意に軽減された。LIVRQNACも、脂肪症を低下させたが、差は
有意でなかった。炎症は、アミノ酸組成物処理によって影響されなかった。LIVRQN
AC+GおよびLRQNAC処理群における脂肪症スコアの組織学的改善にもかかわらず
、肝臓トリグリセリド、コレステロール、およびオイルレッドO染色は、アミノ酸組成物
処理によって変化されないままであった。組織学的および生化学的データと一致して、デ
ノボ脂質生成酵素FASNおよびACACA RNAレベルは、アミノ酸組成物処理によ
って影響されなかった。
胞脂肪症の特徴は、アミノ酸組成物処理により変化された。WDFを供給されたマウス(
ビヒクル群)の肝臓は、主に、大滴性脂肪症を示した。対照的に、大滴性脂肪症は減少さ
れ、全てのアミノ酸組成物処理群において小滴性および大滴性脂肪症の混合であった。大
滴性ないし小滴性脂肪症表現型におけるアミノ酸組成物の生物学的意味および機構は、さ
らに調査する価値がある。
LIVRQNAC処理によって有意に緩和された。LIVRQNAC+GおよびLRQN
ACは、線維症に対する効果を与えなかった。それにもかかわらず、シリウスレッドコラ
ーゲン染色は、LIVRQNAC、LIVRQNAC+GおよびLRQNACが、肝臓に
おけるコラーゲン沈着を有意に減少させたことを示した。
イトカインIL-1b、IL-6、TNFa、およびCXCL1の肝臓RNAおよびタン
パク質レベルは、アミノ酸組成物処理によって有意に影響されなかった。LIVRQNA
C+G(LIVRQNACおよびグリシンに相当する)処理が、LIVRQNACと比較
して、肝臓MCP-1、MIP-1a、およびTNFaを低下させたことに留意すること
は興味深い。
察された。グルタチオン(GSH)は、活性酸素種を抑え得る、極めて重要な内因性酸化
防止剤である。グリシンおよびその直接の代謝前駆体であるセリンは、GSH生合成の基
質である。したがって、セリンおよび/またはグリシン補給は、GSHを補充するのを助
け、NAFLDおよびNASHを改善する。LIVRQNACG処理は、肝臓における炎
症ケモカインおよびサイトカインを低下させ、これは、グリシンまたはセリンの補給が、
NAFLDおよびNASHにおいて有益であることを示唆している。
RQNAC、LIVRQNAC+GおよびLRQNAC)は、NAFLD活動性スコア、
肝細胞風船様腫大、および線維症を緩和する。これらのアミノ酸組成物は、NASHを治
療するのに使用され得る。グリシン含有アミノ酸組成物は、肝臓炎症をさらに軽減するこ
とができ、これにより、肝線維症の軽減をもたらす。
れ、記載されているが、形態および詳細の様々な変更が、本発明の趣旨および範囲を逸脱
せずに行われ得ることが、関連技術の当業者によって理解されるであろう。
目的のために、全体が参照により本明細書に援用される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[発明1]
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む組成物。
[発明2]
メチオニン(M)、トリプトファン(W)、バリン(V)、またはシステイン(C)のうちの1つ、2つ、3つ、またはそれ以上(例えば、全て)が、存在しないか、または存在する場合、10重量(wt.)%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、または1重量%未満で存在する、前記発明1に記載の組成物。
[発明3]
(a)~(d)の総重量%が、前記組成物中のいずれかの他のアミノ酸実体の総重量%を超える、前記発明1または2に記載の組成物。
[発明4]
f)前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記R-アミノ酸実体の重量%より多く;
g)前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より多く;
h)前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より多く;または
i)(f)~(h)のうちの2つまたは3つの組合せである、前記発明1~3のいずれか一項に記載の組成物。
[発明5]
前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記R-アミノ酸実体の重量%より少なくとも5%多く、例えば、前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記R-アミノ酸実体の重量%より少なくとも10%、15%、20%、または25%多い、前記発明1~4のいずれか一項に記載の組成物。
[発明6]
前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも20%多く、例えば、前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、または50%多い、前記発明1~5のいずれか一項に記載の組成物。
[発明7]
前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも10%多く、例えば、前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも15%、20%、25%、または30%多い、前記発明1~6のいずれか一項に記載の組成物。
[発明8]
j)前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、または少なくとも2:5、および3:4以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ酸実体の比率が、約2:3であり;
k)前記L-アミノ酸実体対前記Qアミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、または少なくとも1:3、および3:4以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約1:2であり;
l)前記R-アミノ酸実体対前記Qアミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、または少なくとも1:2、および6:7以下であり、例えば、前記R-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約3:4であり;または
m)(j)~(l)のうちの2つまたは3つの組合せである、前記発明1~7のいずれか一項に記載の組成物。
[発明9]
1つまたは2つのさらなる分枝鎖アミノ酸(BCAA)実体、例えば、イソロイシン(I)-アミノ酸実体およびバリン(V)-アミノ酸実体の一方または両方をさらに含む、前記発明1~8のいずれか一項に記載の組成物。
[発明10]
n)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体の重量%が、前記I-アミノ酸実体および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた重量%以上であり;
o)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた重量%が、前記Q-アミノ酸実体の重量%以上であり;
p)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた重量%が、前記R-アミノ酸実体の重量%未満であり;
q)前記組成物中の前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた重量%より多く;または
r)(n)~(q)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、前記発明9に記載の組成物。
[発明11]
s)前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NACまたはその塩の重量%が、前記組成物の少なくとも50%、または前記組成物の少なくとも70%であるが、前記組成物の90%以下であり;
t)前記NACまたはその塩の重量%が、前記組成物の少なくとも1%、または少なくとも2%であるが、10%以下であり;
u)前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた重量%が、前記組成物の少なくとも15%、または少なくとも20%であるが、50%以下であり;
v)前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NACまたはその塩の重量%が、前記組成物の少なくとも40%、または少なくとも50%であるが、80%以下であり;または
w)(s)~(v)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、前記発明9または10に記載の組成物。
[発明12]
x)前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
y)前記L-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、L対Vの比率が、約2:1であり;
z)前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5対3超、および3:3未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、約2:3であり;
aa)前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5対4超および4:4未満、または3:4未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約1:2であり;または
bb)(x)~(aa)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、前記発明9~11のいずれか一項に記載の組成物。
[発明13]
cc)前記I-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:1、または少なくとも.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、約1:1であり;
dd)前記I-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:3、または少なくとも.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
ee)前記I-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:4、または少なくとも.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約1:4であり;または
ff)または(cc)~(ee)のうちの2つまたは3つの組合せである、前記発明9~12のいずれか一項に記載の組成物。
[発明14]
gg)前記L-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、または少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
hh)前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5対3超、および3:3未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、約2:3であり;
ii)前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5対4超および4:4未満、または3:4未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約1:2であり;または
jj)(gg)~(ii)のうちの2つまたは3つの組合せである、前記発明9~13のいずれか一項に記載の組成物。
[発明15]
kk)前記V-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:4、または少なくとも.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約1:4であり;
ll)前記V-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:3、または少なくとも.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば、前記V-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
mm)前記R-アミノ酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNACまたはその塩に対する、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、少なくとも1:4、または少なくとも2:3、または5:7以下、または6:7以下であり、例えば、前記比率が、約6:11であり;または
nn)(kk)~(mm)のうちの2つまたは3つの組合せである、前記発明9~14のいずれか一項に記載の組成物。
[発明16]
oo)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体の重量%が、前記NACまたはその塩の重量%より多く;
pp)前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記NACまたはその塩の重量%より多く;
qq)前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記NACまたはその塩の重量%より多く;または
rr)(oo)~(qq)のうちの2つまたは3つの組合せである、前記発明1~15のいずれか一項に記載の組成物。
[発明17]
前記L-アミノ酸実体が、L-ロイシン、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)、オキソ-ロイシン、イソバレリル-CoA、D-ロイシン、およびn-アセチル-ロイシン、またはそれらの組合せから選択される、前記発明1~16のいずれか一項に記載の組成物。
[発明18]
前記R-アミノ酸実体が、L-アルギニン、オルニチン、アルギニノコハク酸、シトルリン、アスパルテート、グルタメート、アグマチン、クレアチン、D-アルギニン、およびN-アセチル-アルギニン、またはそれらの組合せから選択される、前記発明1~17のいずれか一項に記載の組成物。
[発明19]
前記Q-アミノ酸実体が、L-グルタミン、グルタメート、カルバモイル-P、グルタメート、D-グルタミン、およびn-アセチルグルタミン、またはそれらの組合せから選択される、前記発明1~18のいずれか一項に記載の組成物。
[発明20]
前記NAC-アミノ酸実体が、NAC、セリン、アセチルセリン、シスタチオニン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、D-システイン、L-システイン、シスチン、およびシステアミン、またはそれらの組合せから選択される、前記発明1~19のいずれか一項に記載の組成物。
[発明21]
前記I-アミノ酸実体が、L-イソロイシン、2-オキソ-3-メチル-吉草酸、トレオニン、2-オキソ-3-メチル-吉草酸、メチルブチリル-CoA、D-イソロイシン、およびN-アセチル-イソロイシン、またはそれらの組合せから選択される、前記発明1~20のいずれか一項に記載の組成物。
[発明22]
前記V-アミノ酸実体が、L-バリン、2-オキソ-吉草酸、イソブチリル-CoA、3-HIB-CoA、3-HIB、D-バリン、およびN-アセチル-バリン、またはそれらの組合せから選択される、前記発明1~21のいずれか一項に記載の組成物。
[発明23]
前記S-アミノ酸実体が、L-セリン、ホスホセリン、P-ヒドロキシピルビン酸、グリシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、システイン、ホスファチジルセリン、D-セリン、またはそれらの組合せから選択される、前記発明1~22のいずれか一項に記載の組成物。
[発明24]
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む医薬組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む医薬組成物。
[発明25]
(a)~(d)の少なくとも1つが、遊離アミノ酸であり、例えば、(a)~(d)の2つ、3つ、または4つが、遊離アミノ酸であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも50重量%が、遊離形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、前記発明1~24のいずれか一項に記載の組成物。
[発明26]
(a)~(d)の少なくとも1つが、塩形態であり、例えば、(a)~(d)の1つ、2つ、3つ、または4つが、塩形態であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも10重量%が、塩形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、前記発明1~25のいずれか一項に記載の組成物。
[発明27]
(a)~(d)の少なくとも1つが、遊離アミノ酸であり、例えば、(a)~(d)の2つ、3つ、または4つが、遊離アミノ酸であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも50重量%が、遊離形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、前記発明1~26のいずれか一項に記載の組成物。
[発明28]
(a)~(d)の少なくとも1つが、塩形態であり、例えば、(a)~(d)の1つ、2つ、3つ、または4つが、塩形態であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも10重量%が、塩形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、前記発明1~27のいずれか一項に記載の組成物。
[発明29]
前記L-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約0.5~3:0.5~4:1~4:0.1~2.5である、前記発明1~28のいずれか一項に記載の組成物。
[発明30]
前記L-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:1.5:2:0.15である、前記発明23に記載の組成物。
[発明31]
前記L-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:1.5:2:0.3である、前記発明23に記載の組成物。
[発明32]
前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、前記V-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約0.5~2:0.1~1:0.1~1:0.5~3:0.5~4:0.1~0.5である、前記発明10~31のいずれか一項に記載の組成物。
[発明33]
前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、前記V-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:0.5:0.5:1.5:2:0.15である、前記発明32に記載の組成物。
[発明34]
前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、前記V-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:0.5:0.5:1.5:2:0.3である、前記発明32に記載の組成物。
[発明35]
前記組成物が、約0.5g~約10gの前記L-アミノ酸実体、約0.25g~約5gの前記I-アミノ酸実体、約0.25g~約5gの前記V-アミノ酸実体、約1g~約20gの前記R-アミノ酸実体、約1g~約20gの前記Q-アミノ酸実体、および約0.1g~約5gの前記NAC-アミノ酸実体を含む、前記発明10~31のいずれか一項に記載の組成物。
[発明36]
前記組成物が、約1gの前記L-アミノ酸実体、約0.5gの前記I-アミノ酸実体、約0.5gのV-アミノ酸実体、約1.5gのR-アミノ酸実体、約2gのQ-アミノ酸実体、および約0.15gのNAC-アミノ酸実体を含む、前記発明35に記載の組成物。
[発明37]
前記組成物が、約1gの前記L-アミノ酸実体、約0.5gの前記I-アミノ酸実体、約0.5gのV-アミノ酸実体、約1.5gのR-アミノ酸実体、約2gのQ-アミノ酸実体、および約0.3gのNAC-アミノ酸実体を含む、前記発明35に記載の組成物。
[発明38]
前記組成物が、約2gの前記L-アミノ酸実体、約1gの前記I-アミノ酸実体、約1gの前記V-アミノ酸実体、約3gの前記R-アミノ酸実体、約4gの前記Q-アミノ酸実体、および約0.3gの前記NAC-アミノ酸実体を含む、前記発明35に記載の組成物。
[発明39]
前記組成物が、約4gの前記L-アミノ酸実体、約2gの前記I-アミノ酸実体、約2gの前記V-アミノ酸実体、約6gの前記R-アミノ酸実体、約8gの前記Q-アミノ酸実体、および約0.6gの前記NAC-アミノ酸実体を含む、前記発明35に記載の組成物。
[発明40]
前記組成物が、約10重量%~約30重量%のL-アミノ酸実体、約5重量%~約15重量%のI-アミノ酸実体、約5重量%~約15重量%のV-アミノ酸実体、約15重量%~約40重量%のR-アミノ酸実体、約20重量%~約50重量%のQ-アミノ酸実体、および約1重量%~約8重量%のNAC-アミノ酸実体を含む、前記発明1~39のいずれか一項に記載の組成物。
[発明41]
前記R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩に対する、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7であり、任意選択的に、前記R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、および前記S-アミノ酸実体に対する前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:18である、前記発明1~40のいずれか一項に記載の組成物。
[発明42]
前記R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩に対する、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%である、前記発明1~41のいずれか一項に記載の組成物。
[発明43]
前記R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、および前記S-アミノ酸実体に対する、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:18+/-15%である、前記発明1~42のいずれか一項に記載の組成物。
[発明44]
前記組成物が、4~20の異なるアミノ酸実体の組合せ、例えば、5~15の異なるアミノ酸実体の組合せを含む、前記発明1~43のいずれか一項に記載の組成物。
[発明45]
少なくとも2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のアミノ酸実体が、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20を超えるアミノ酸残基長のペプチドでない、前記発明1~44のいずれか一項に記載の組成物。
[発明46]
脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の炎症、線維症、肝障害、脂肪症、耐糖能、および酸化的ストレスからなる群から選択される1つまたは複数の症状を治療するための方法であって、前記方法が、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む方法。
[発明47]
肝機能を改善するための方法であって、前記方法が、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む方法。
[発明48]
前記対象が、脂肪肝疾患に罹患している、前記発明46または47に記載の方法。
[発明49]
前記対象が、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、前記発明48に記載の方法。
[発明50]
脂肪肝疾患を治療するための方法であって、前記方法が、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在する方法。
[発明51]
前記対象が、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、前記発明50に記載の方法。
[発明52]
前記対象が、小児NAFLDに罹患している、前記発明49または51に記載の方法。
[発明53]
前記対象が、高いBMIまたは肥満を有する、前記発明46~52のいずれか一項に記載の方法。
[発明54]
前記対象が、腸管壁浸漏を有する、前記発明46~53のいずれか一項に記載の方法。
[発明55]
前記対象が、腸内毒素症または腸内細菌叢のかく乱を有する、前記発明46~54のいずれか一項に記載の方法。
[発明56]
前記対象が、脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルの炎症性サイトカインを有する、前記発明46~55のいずれか一項に記載の方法。
[発明57]
前記対象が、例えば、前記1つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルのTNFαを有する、前記発明56に記載の方法。
[発明58]
前記患者が、筋萎縮を示すか、または例えば、前記1つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて、筋組織対脂肪組織の低下した比率を有する、前記発明46~57のいずれか一項に記載の方法。
[発明59]
前記患者が、線維症または肝硬変の一方または両方を伴わずに筋萎縮を示す、前記発明58に記載の方法。
[発明60]
前記対象が、脂肪組織から肝組織への逆脂質輸送を示す、前記発明46~59のいずれか一項に記載の方法。
[発明61]
前記対象が、肝硬変、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する、前記発明46~60のいずれか一項に記載の方法。
[発明62]
前記対象が、メタボリック・シンドロームまたは2型糖尿病に罹患している、前記発明46~61のいずれか一項に記載の方法。
[発明63]
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む食品組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む食品組成物。
[発明64]
前記食品組成物が、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される、前記発明63に記載の食品組成物。
[発明65]
前記対象が、脂肪肝疾患に罹患している、前記発明63または64に記載の食品組成物。
[発明66]
前記対象が、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、前記発明65に記載の食品組成物。
[発明67]
前記対象が、小児NAFLDに罹患している、前記発明65または66に記載の食品組成物。
[発明68]
前記対象が、高いBMIまたは肥満を有する、前記発明63~67のいずれか一項に記載の食品組成物。
[発明69]
前記対象が、腸管壁浸漏を有する、前記発明63~68のいずれか一項に記載の食品組成物。
[発明70]
前記対象が、腸内毒素症または腸内細菌叢のかく乱を有する、前記発明63~69のいずれか一項に記載の食品組成物。
[発明71]
前記対象が、線維症、肝硬変、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有する、前記発明63~70のいずれか一項に記載の食品組成物。
[発明72]
前記対象が、高いBMI、肥満、メタボリック・シンドローム、または2型糖尿病のうちの1つ、2つ、3つ、または4つを有する、前記発明63~71のいずれか一項に記載の食品組成物。
[発明73]
前記組成物が、前記対象の体重減少を促進する、前記発明63~72のいずれか一項に記載の食品組成物。
[発明74]
アミノ酸実体を対象に提供する方法であって、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む組成物を有効量で、前記対象に投与することを含む方法。
[発明75]
対象における1つ、2つ、3つ、またはそれ以上(例えば、全て)のアミノ酸実体を増加させる方法であって、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む組成物を有効量で、前記対象に投与することを含む方法。
[発明76]
前記アミノ酸実体が、前記対象の血液、血漿、または血清中で増加する、前記発明75に記載の方法。
[発明77]
前記アミノ酸実体が、前記対象からの血液、血漿、または血清試料中で増加する、前記発明76に記載の方法。
[発明78]
前記組成物を投与することが、前記対象における1つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす、前記発明46~77のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明79]
1つまたは複数の代謝症状の前記改善が、以下:遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミトコンドリア機能の改善、白色脂肪組織(WAT)の褐色化、活性酸素種(ROS)の減少、グルタチオン(GSH)のレベルの増加、肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能から選択される、前記発明78に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明80]
前記遊離脂肪酸および脂質代謝の増加が、肝臓において起こる、前記発明79に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明81]
前記組成物の投与が、24時間にわたる治療期間の後、1つまたは複数の代謝症状の改善をもたらす、前記発明46~80のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明82]
前記方法が、以下:
a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);
c)アディポネクチン;
d)III型コラーゲンのN末端断片(proC3);
e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(例えば、M30またはM65);
f)インターロイキン(例えば、IL-1β、IL-2、またはIL-10);
g)C-反応性タンパク;
h)PIIINP;
i)組織メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP);例えば、TIMP1またはTIMP2;
j)MCP-1;
k)FGF-21;
l)Col1a1;
m)Acta2;
n)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、例えば、MMP-13、MMP-2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10;または
p)NF-kB
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、またはそれ以上(例えば、全て)のレベルを決定することをさらに含む、前記発明46~81のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明83]
前記組成物の投与が、24時間の治療期間の後、a)~n)の1つまたは複数の改善をもたらす、前記発明82に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明84]
前記組成物の投与が、コラーゲン(例えば、I型およびIII型コラーゲン)、αSMA、MMP(例えば、MMP-13、MMP-2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10)、TIMP(例えば、TIMP1またはTIMP2)、AST、ALT、proC3、NF-kB、インターフェロン、インターロイキン(例えば、IL-1β、IL-2、またはIL-10)、MCP-1、MIP-1、カスパーゼ切断-ケラチン18断片(例えば、M30またはM65のうちの一方または両方)、C-反応性タンパク、ACOX1、およびFGF-21のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を低下させる、前記発明46~83のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明85]
前記組成物の投与が、アディポネクチンのレベルまたは活性を低下させる、前記発明46~84のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明86]
前記組成物の投与が、LPS誘導性肝細胞炎症を軽減する、前記発明46~85のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明87]
前記組成物が、脂肪酸酸化を促進する、前記発明46~86のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明88]
前記組成物が、アシルカルニチンのレベルを増加させる、前記発明46~87のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明89]
前記組成物が、表51に示される変化のレベルの少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%だけ、不飽和脂肪酸のレベルを低下させる、前記発明46~88のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明90]
アシルカルニチンのレベルの前記増加が、表51に示される変化のレベルの少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%である、前記発明88に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明91]
前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例4において記載されるように、アラニントランスアミナーゼ(ALT)のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減する、前記発明46~90のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明92]
前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例4において記載されるように、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減する、前記発明46~91のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明93]
前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例4において記載されるように、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減する、前記発明46~92のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明94]
前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例7において記載されるように、LX-2細胞、例えば、LX-2細胞内のCol1a1、Acta2、および/またはTIMP2のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例えば、PCRまたはqRT-PCRを用いて評価される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であるか、または軽減する、前記発明46~93のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明95]
前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、実施例8において記載されるように、HepG2細胞、例えば、HepG2細胞内のNF-kBの低下した活性、例えば、低下したTNFα誘導性活性を用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%だけ肝細胞炎症を軽減することが可能であるか、または軽減する、前記発明46~94のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明96]
前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例5において記載されるように、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または10%だけ耐糖能を向上させることが可能であるか、または向上させる、前記発明46~95のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明97]
前記対照組成物が、単一のアミノ酸実体、例えば、遊離アミノ酸としてそれぞれ別々にアッセイされる、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、Q-アミノ酸実体、またはNAC-アミノ酸実体、またはアミノ酸実体の組合せ(例えば、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体;R-アミノ酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体;L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、およびQ-アミノ酸実体)を含む、前記発明46~96のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明98]
前記対照組成物が、ビヒクルを含む、前記発明46~97のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明99]
前記組成物が、食事の前に投与される、前記発明46~98のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明100]
前記組成物が、食事と同時に投与される、前記発明46~99のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明101]
前記組成物が、食事の後に投与される、前記発明46~100のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明102]
前記組成物が、第2の薬剤とともに投与される、前記発明46~101のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明103]
前記第2の薬剤が、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤、CCR2およびCCR5ケモカインアンタゴニスト、PPAR αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤からなる群から選択される、前記発明102に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明104]
前記組成物が、約15g/日~約90g/日の用量で投与される、前記発明46~103のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明105]
前記組成物が、約18g/日、約24g/日、約36/日、約54g/日、または約72g/日の用量で投与される、前記発明104に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明106]
前記組成物が、1日に1、2~3回投与される、前記発明46~105のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明107]
前記組成物が、1日に3回、約6g、約8g、約12g、約16g、約18g、または約24gの用量で投与される、前記発明46~106のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。
[発明108]
組成物を製造または作製する方法であって、以下:
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含む組成物を形成することを含む方法。
[発明109]
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含み、前記組成物が、肝機能を改善するのに使用するためのものである組成物。
[発明110]
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S)-アミノ酸実体をさらに含み、前記組成物が、前記発明46~62および74~108のいずれか一項に記載の方法に使用するためのものである組成物。
Claims (110)
- a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む組成物。 - メチオニン(M)、トリプトファン(W)、バリン(V)、またはシステイン(C)の
うちの1つ、2つ、3つ、またはそれ以上(例えば、全て)が、存在しないか、または存
在する場合、10重量(wt.)%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量
%、4重量%、3重量%、2重量%、または1重量%未満で存在する、請求項1に記載の
組成物。 - (a)~(d)の総重量%が、前記組成物中のいずれかの他のアミノ酸実体の総重量%
を超える、請求項1または2に記載の組成物。 - f)前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記R-アミノ酸実体の重量%
より多く;
g)前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%
より多く;
h)前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%
より多く;または
i)(f)~(h)のうちの2つまたは3つの組合せである、請求項1~3のいずれか
一項に記載の組成物。 - 前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記R-アミノ酸実体の重量%より
少なくとも5%多く、例えば、前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記R-アミノ酸実体
の重量%より少なくとも10%、15%、20%、または25%多い、請求項1~4のい
ずれか一項に記載の組成物。 - 前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より
少なくとも20%多く、例えば、前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記
L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、ま
たは50%多い、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記L-アミノ酸実体の重量%より
少なくとも10%多く、例えば、前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記
L-アミノ酸実体の重量%より少なくとも15%、20%、25%、または30%多い、
請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。 - j)前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、また
は少なくとも2:5、および3:4以下であり、例えば、L-アミノ酸実体対R-アミノ
酸実体の比率が、約2:3であり;
k)前記L-アミノ酸実体対前記Qアミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、または
少なくとも1:3、および3:4以下であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q-
アミノ酸実体の比率が、約1:2であり;
l)前記R-アミノ酸実体対前記Qアミノ酸実体の比率が、少なくとも1:4、または少
なくとも1:2、および6:7以下であり、例えば、前記R-アミノ酸実体対前記Q-ア
ミノ酸実体の比率が、約3:4であり;または
m)(j)~(l)のうちの2つまたは3つの組合せである、請求項1~7のいずれか
一項に記載の組成物。 - 1つまたは2つのさらなる分枝鎖アミノ酸(BCAA)実体、例えば、イソロイシン(
I)-アミノ酸実体およびバリン(V)-アミノ酸実体の一方または両方をさらに含む、
請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。 - n)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体の重量%が、前記I-アミノ酸実体および前
記V-アミノ酸実体を組み合わせた重量%以上であり;
o)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-ア
ミノ酸実体を組み合わせた重量%が、前記Q-アミノ酸実体の重量%以上であり;
p)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-ア
ミノ酸実体を組み合わせた重量%が、前記R-アミノ酸実体の重量%未満であり;
q)前記組成物中の前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前
記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合わせ
た重量%より多く;または
r)(n)~(q)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、請求項9に記載
の組成物。 - s)前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NACまたはその塩の
重量%が、前記組成物の少なくとも50%、または前記組成物の少なくとも70%である
が、前記組成物の90%以下であり;
t)前記NACまたはその塩の重量%が、前記組成物の少なくとも1%、または少なく
とも2%であるが、10%以下であり;
u)前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組
み合わせた重量%が、前記組成物の少なくとも15%、または少なくとも20%であるが
、50%以下であり;
v)前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NACまたはその塩の
重量%が、前記組成物の少なくとも40%、または少なくとも50%であるが、80%以
下であり;または
w)(s)~(v)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、請求項9または
10に記載の組成物。 - x)前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、
または少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば
、前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
y)前記L-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1、
または少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例えば
、L対Vの比率が、約2:1であり;
z)前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5対3超
、および3:3未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比
率が、約2:3であり;
aa)前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5対4
超および4:4未満、または3:4未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q
-アミノ酸実体の比率が、約1:2であり;または
bb)(x)~(aa)のうちの2つ、3つ、または4つの組合せである、請求項9~
11のいずれか一項に記載の組成物。 - cc)前記I-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:1、
または少なくとも.75:1、および1.5対1以下または2:1以下であり、例えば、
前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、約1:1であり;
dd)前記I-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:3、
または少なくとも.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば
、前記L-アミノ酸実体対前記I-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
ee)前記I-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:4、
または少なくとも.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例えば、前
記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約1:4であり;または
ff)または(cc)~(ee)のうちの2つまたは3つの組合せである、請求項9~
12のいずれか一項に記載の組成物。 - gg)前記L-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、少なくとも1.5:1
、または少なくとも1.75:1、および2.5対1以下または3:1以下であり、例え
ば、前記L-アミノ酸実体対前記V-アミノ酸実体の比率が、約2:1であり;
hh)前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、1:3超、1.5対3
超、および3:3未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の
比率が、約2:3であり;
ii)前記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、1:4超、1.5対4
超および4:4未満、または3:4未満であり、例えば、前記L-アミノ酸実体対前記Q
-アミノ酸実体の比率が、約1:2であり;または
jj)(gg)~(ii)のうちの2つまたは3つの組合せである、請求項9~13の
いずれか一項に記載の組成物。 - kk)前記V-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:4、
または少なくとも.75:4、および3:4以下、または2:4以下であり、例えば、前
記L-アミノ酸実体対前記Q-アミノ酸実体の比率が、約1:4であり;
ll)前記V-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、少なくとも.5:3、
または少なくとも.75:3、および2:3以下、または1.5:3以下であり、例えば
、前記V-アミノ酸実体対前記R-アミノ酸実体の比率が、約1:3であり;
mm)前記R-アミノ酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNACまたはその塩に対する
、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組み合
わせた比率が、少なくとも1:4、または少なくとも2:3、または5:7以下、または
6:7以下であり、例えば、前記比率が、約6:11であり;または
nn)(kk)~(mm)のうちの2つまたは3つの組合せである、請求項9~14の
いずれか一項に記載の組成物。 - oo)前記組成物中の前記L-アミノ酸実体の重量%が、前記NACまたはその塩の重
量%より多く;
pp)前記組成物中の前記R-アミノ酸実体の重量%が、前記NACまたはその塩の重
量%より多く;
qq)前記組成物中の前記Q-アミノ酸実体の重量%が、前記NACまたはその塩の重
量%より多く;または
rr)(oo)~(qq)のうちの2つまたは3つの組合せである、請求項1~15の
いずれか一項に記載の組成物。 - 前記L-アミノ酸実体が、L-ロイシン、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(H
MB)、オキソ-ロイシン、イソバレリル-CoA、D-ロイシン、およびn-アセチル
-ロイシン、またはそれらの組合せから選択される、請求項1~16のいずれか一項に記
載の組成物。 - 前記R-アミノ酸実体が、L-アルギニン、オルニチン、アルギニノコハク酸、シトル
リン、アスパルテート、グルタメート、アグマチン、クレアチン、D-アルギニン、およ
びN-アセチル-アルギニン、またはそれらの組合せから選択される、請求項1~17の
いずれか一項に記載の組成物。 - 前記Q-アミノ酸実体が、L-グルタミン、グルタメート、カルバモイル-P、グルタ
メート、D-グルタミン、およびn-アセチルグルタミン、またはそれらの組合せから選
択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記NAC-アミノ酸実体が、NAC、セリン、アセチルセリン、シスタチオニン、グ
ルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、D-システイン、L-システイン、シスチン
、およびシステアミン、またはそれらの組合せから選択される、請求項1~19のいずれ
か一項に記載の組成物。 - 前記I-アミノ酸実体が、L-イソロイシン、2-オキソ-3-メチル-吉草酸、トレ
オニン、2-オキソ-3-メチル-吉草酸、メチルブチリル-CoA、D-イソロイシン
、およびN-アセチル-イソロイシン、またはそれらの組合せから選択される、請求項1
~20のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記V-アミノ酸実体が、L-バリン、2-オキソ-吉草酸、イソブチリル-CoA、
3-HIB-CoA、3-HIB、D-バリン、およびN-アセチル-バリン、またはそ
れらの組合せから選択される、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記S-アミノ酸実体が、L-セリン、ホスホセリン、P-ヒドロキシピルビン酸、グ
リシン、トリプトファン、アセチルセリン、シスタチオニン、システイン、ホスファチジ
ルセリン、D-セリン、またはそれらの組合せから選択される、請求項1~22のいずれ
か一項に記載の組成物。 - a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む医薬組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む医薬組成物。 - (a)~(d)の少なくとも1つが、遊離アミノ酸であり、例えば、(a)~(d)の
2つ、3つ、または4つが、遊離アミノ酸であり、例えば、前記組成物の総重量の少なく
とも50重量%が、遊離形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項1~24の
いずれか一項に記載の組成物。 - (a)~(d)の少なくとも1つが、塩形態であり、例えば、(a)~(d)の1つ、
2つ、3つ、または4つが、塩形態であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも1
0重量%が、塩形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項1~25のいずれか
一項に記載の組成物。 - (a)~(d)の少なくとも1つが、遊離アミノ酸であり、例えば、(a)~(d)の
2つ、3つ、または4つが、遊離アミノ酸であり、例えば、前記組成物の総重量の少なく
とも50重量%が、遊離形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項1~26の
いずれか一項に記載の組成物。 - (a)~(d)の少なくとも1つが、塩形態であり、例えば、(a)~(d)の1つ、
2つ、3つ、または4つが、塩形態であり、例えば、前記組成物の総重量の少なくとも1
0重量%が、塩形態の1つまたは複数のアミノ酸実体である、請求項1~27のいずれか
一項に記載の組成物。 - 前記L-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記N
AC-アミノ酸実体の重量比が、約0.5~3:0.5~4:1~4:0.1~2.5で
ある、請求項1~28のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記L-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記N
AC-アミノ酸実体の重量比が、約1:1.5:2:0.15である、請求項23に記載
の組成物。 - 前記L-アミノ酸実体、前記R-アミノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記N
AC-アミノ酸実体の重量比が、約1:1.5:2:0.3である、請求項23に記載の
組成物。 - 前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、前記V-アミノ酸実体、前記R-アミ
ノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約0.
5~2:0.1~1:0.1~1:0.5~3:0.5~4:0.1~0.5である、請
求項10~31のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、前記V-アミノ酸実体、前記R-アミ
ノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:
0.5:0.5:1.5:2:0.15である、請求項32に記載の組成物。 - 前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、前記V-アミノ酸実体、前記R-アミ
ノ酸実体、前記Q-アミノ酸実体、および前記NAC-アミノ酸実体の重量比が、約1:
0.5:0.5:1.5:2:0.3である、請求項32に記載の組成物。 - 前記組成物が、約0.5g~約10gの前記L-アミノ酸実体、約0.25g~約5g
の前記I-アミノ酸実体、約0.25g~約5gの前記V-アミノ酸実体、約1g~約2
0gの前記R-アミノ酸実体、約1g~約20gの前記Q-アミノ酸実体、および約0.
1g~約5gの前記NAC-アミノ酸実体を含む、請求項10~31のいずれか一項に記
載の組成物。 - 前記組成物が、約1gの前記L-アミノ酸実体、約0.5gの前記I-アミノ酸実体、
約0.5gのV-アミノ酸実体、約1.5gのR-アミノ酸実体、約2gのQ-アミノ酸
実体、および約0.15gのNAC-アミノ酸実体を含む、請求項35に記載の組成物。 - 前記組成物が、約1gの前記L-アミノ酸実体、約0.5gの前記I-アミノ酸実体、
約0.5gのV-アミノ酸実体、約1.5gのR-アミノ酸実体、約2gのQ-アミノ酸
実体、および約0.3gのNAC-アミノ酸実体を含む、請求項35に記載の組成物。 - 前記組成物が、約2gの前記L-アミノ酸実体、約1gの前記I-アミノ酸実体、約1
gの前記V-アミノ酸実体、約3gの前記R-アミノ酸実体、約4gの前記Q-アミノ酸
実体、および約0.3gの前記NAC-アミノ酸実体を含む、請求項35に記載の組成物
。 - 前記組成物が、約4gの前記L-アミノ酸実体、約2gの前記I-アミノ酸実体、約2
gの前記V-アミノ酸実体、約6gの前記R-アミノ酸実体、約8gの前記Q-アミノ酸
実体、および約0.6gの前記NAC-アミノ酸実体を含む、請求項35に記載の組成物
。 - 前記組成物が、約10重量%~約30重量%のL-アミノ酸実体、約5重量%~約15
重量%のI-アミノ酸実体、約5重量%~約15重量%のV-アミノ酸実体、約15重量
%~約40重量%のR-アミノ酸実体、約20重量%~約50重量%のQ-アミノ酸実体
、および約1重量%~約8重量%のNAC-アミノ酸実体を含む、請求項1~39のいず
れか一項に記載の組成物。 - 前記R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩に対
する、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組
み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7であり、任意選択的に、前記R-ア
ミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、および前記S-アミノ
酸実体に対する前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸
実体を組み合わせた比率が、12:6:3:9:12:2.7:18である、請求項1~
40のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、およびNACまたはその塩に対
する、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前記V-アミノ酸実体を組
み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/-15%:9+/-15
%:12+/-15%:2.7+/-15%である、請求項1~41のいずれか一項に記
載の組成物。 - 前記R-アミノ酸実体、L-グルタミンまたはその塩、NACまたはその塩、および前
記S-アミノ酸実体に対する、前記L-アミノ酸実体、前記I-アミノ酸実体、および前
記V-アミノ酸実体を組み合わせた比率が、12+/-15%:6+/-15%:3+/
-15%:9+/-15%:12+/-15%:2.7+/-15%:18+/-15%
である、請求項1~42のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記組成物が、4~20の異なるアミノ酸実体の組合せ、例えば、5~15の異なるア
ミノ酸実体の組合せを含む、請求項1~43のいずれか一項に記載の組成物。 - 少なくとも2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のアミノ酸実体が、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20を超
えるアミノ酸残基長のペプチドでない、請求項1~44のいずれか一項に記載の組成物。 - 脂肪代謝の減少、肝細胞アポトーシス、肝細胞風船様腫大、脂肪組織の炎症、肝組織の
炎症、線維症、肝障害、脂肪症、耐糖能、および酸化的ストレスからなる群から選択され
る1つまたは複数の症状を治療するための方法であって、前記方法が、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む方法。 - 肝機能を改善するための方法であって、前記方法が、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む方法。 - 前記対象が、脂肪肝疾患に罹患している、請求項46または47に記載の方法。
- 前記対象が、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAF
LD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)
、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる群から選択される疾患または障害に
罹患している、請求項48に記載の方法。 - 脂肪肝疾患を治療するための方法であって、前記方法が、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物を有効量で、それを必要とする対象に投与することを含み;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在する方法。 - 前記対象が、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAF
LD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)
、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる群から選択される疾患または障害に
罹患している、請求項50に記載の方法。 - 前記対象が、小児NAFLDに罹患している、請求項49または51に記載の方法。
- 前記対象が、高いBMIまたは肥満を有する、請求項46~52のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記対象が、腸管壁浸漏を有する、請求項46~53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、腸内毒素症または腸内細菌叢のかく乱を有する、請求項46~54のいず
れか一項に記載の方法。 - 前記対象が、脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて増加したレベルの炎症性サイト
カインを有する、請求項46~55のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、例えば、前記1つまたは複数の症状を有さないまたは脂肪肝疾患を有さな
い健常な対象と比べて増加したレベルのTNFαを有する、請求項56に記載の方法。 - 前記患者が、筋萎縮を示すか、または例えば、前記1つまたは複数の症状を有さないま
たは脂肪肝疾患を有さない健常な対象と比べて、筋組織対脂肪組織の低下した比率を有す
る、請求項46~57のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、線維症または肝硬変の一方または両方を伴わずに筋萎縮を示す、請求項5
8に記載の方法。 - 前記対象が、脂肪組織から肝組織への逆脂質輸送を示す、請求項46~59のいずれか
一項に記載の方法。 - 前記対象が、肝硬変、肝細胞癌、肝不全のリスクの増大、または死亡リスクの増大を有
する、請求項46~60のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、メタボリック・シンドロームまたは2型糖尿病に罹患している、請求項4
6~61のいずれか一項に記載の方法。 - a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む食品組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む食品組成物。 - 前記食品組成物が、医療食、機能性食品、または栄養補助食品から選択される、請求項
63に記載の食品組成物。 - 前記対象が、脂肪肝疾患に罹患している、請求項63または64に記載の食品組成物。
- 前記対象が、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAF
LD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)
、およびアルコール性脂肪性肝炎(ASH)からなる群から選択される疾患または障害に
罹患している、請求項65に記載の食品組成物。 - 前記対象が、小児NAFLDに罹患している、請求項65または66に記載の食品組成
物。 - 前記対象が、高いBMIまたは肥満を有する、請求項63~67のいずれか一項に記載
の食品組成物。 - 前記対象が、腸管壁浸漏を有する、請求項63~68のいずれか一項に記載の食品組成
物。 - 前記対象が、腸内毒素症または腸内細菌叢のかく乱を有する、請求項63~69のいず
れか一項に記載の食品組成物。 - 前記対象が、線維症、肝硬変、肝細胞癌に罹患しているか、肝不全のリスクの増大、ま
たは死亡リスクの増大を有する、請求項63~70のいずれか一項に記載の食品組成物。 - 前記対象が、高いBMI、肥満、メタボリック・シンドローム、または2型糖尿病のう
ちの1つ、2つ、3つ、または4つを有する、請求項63~71のいずれか一項に記載の
食品組成物。 - 前記組成物が、前記対象の体重減少を促進する、請求項63~72のいずれか一項に記
載の食品組成物。 - アミノ酸実体を対象に提供する方法であって、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む組成物を有効量で、前記対象に投与することを含む方法。 - 対象における1つ、2つ、3つ、またはそれ以上(例えば、全て)のアミノ酸実体を増
加させる方法であって、
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む組成物を有効量で、前記対象に投与することを含む方法。 - 前記アミノ酸実体が、前記対象の血液、血漿、または血清中で増加する、請求項75に
記載の方法。 - 前記アミノ酸実体が、前記対象からの血液、血漿、または血清試料中で増加する、請求
項76に記載の方法。 - 前記組成物を投与することが、前記対象における1つまたは複数の代謝症状の改善をも
たらす、請求項46~77のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 1つまたは複数の代謝症状の前記改善が、以下:遊離脂肪酸および脂質代謝の増加、ミ
トコンドリア機能の改善、白色脂肪組織(WAT)の褐色化、活性酸素種(ROS)の減
少、グルタチオン(GSH)のレベルの増加、肝の炎症の減少、肝細胞風船様腫大の減少
、腸バリア機能の改善、インスリン分泌の増加、または耐糖能から選択される、請求項7
8に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記遊離脂肪酸および脂質代謝の増加が、肝臓において起こる、請求項79に記載の使
用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物の投与が、24時間にわたる治療期間の後、1つまたは複数の代謝症状の改
善をもたらす、請求項46~80のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組
成物。 - 前記方法が、以下:
a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);
c)アディポネクチン;
d)III型コラーゲンのN末端断片(proC3);
e)カスパーゼ切断ケラチン18断片(例えば、M30またはM65);
f)インターロイキン(例えば、IL-1β、IL-2、またはIL-10);
g)C-反応性タンパク;
h)PIIINP;
i)組織メタロプロテアーゼ阻害物質(TIMP);例えば、TIMP1またはTIM
P2;
j)MCP-1;
k)FGF-21;
l)Col1a1;
m)Acta2;
n)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、例えば、MMP-13、MMP-
2、MMP-9、MT1-MMP、MMP-3、またはMMP-10;または
p)NF-kB
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、1
2個、またはそれ以上(例えば、全て)のレベルを決定することをさらに含む、請求項4
6~81のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物の投与が、24時間の治療期間の後、a)~n)の1つまたは複数の改善を
もたらす、請求項82に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物の投与が、コラーゲン(例えば、I型およびIII型コラーゲン)、αSM
A、MMP(例えば、MMP-13、MMP-2、MMP-9、MT1-MMP、MMP
-3、またはMMP-10)、TIMP(例えば、TIMP1またはTIMP2)、AS
T、ALT、proC3、NF-kB、インターフェロン、インターロイキン(例えば、
IL-1β、IL-2、またはIL-10)、MCP-1、MIP-1、カスパーゼ切断
-ケラチン18断片(例えば、M30またはM65のうちの一方または両方)、C-反応
性タンパク、ACOX1、およびFGF-21のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、
6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、またはそれ以上(例えば、全て)の
レベルまたは活性を低下させる、請求項46~83のいずれか一項に記載の使用のための
方法または食品組成物。 - 前記組成物の投与が、アディポネクチンのレベルまたは活性を低下させる、請求項46
~84のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物の投与が、LPS誘導性肝細胞炎症を軽減する、請求項46~85のいずれ
か一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、脂肪酸酸化を促進する、請求項46~86のいずれか一項に記載の使用
のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、アシルカルニチンのレベルを増加させる、請求項46~87のいずれか
一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、表51に示される変化のレベルの少なくとも25%、30%、35%、
40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、
90%、95%、または99%だけ、不飽和脂肪酸のレベルを低下させる、請求項46~
88のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - アシルカルニチンのレベルの前記増加が、表51に示される変化のレベルの少なくとも
25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、
75%、80%、85%、90%、95%、または99%である、請求項88に記載の使
用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例4において記載されるよ
うに、アラニントランスアミナーゼ(ALT)のアッセイ、例えば、抗体に基づく検出ア
ッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%
、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%
、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減する、請求項46~90のいずれか一項
に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例4において記載されるよ
うに、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)のアッセイ、例えば、抗体に基づく
検出アッセイ、例えば、ELISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、
15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、
29%、または30%だけ肝線維症または肝障害を軽減する、請求項46~91のいずれ
か一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例4において記載されるよ
うに、ヒドロキシプロリンのアッセイ、例えば、抗体に基づく検出アッセイ、例えば、E
LISAを用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20%、21%、
22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、または30%だけ
肝線維症または肝障害を軽減する、請求項46~92のいずれか一項に記載の使用のため
の方法または食品組成物。 - 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例7において記載されるよ
うに、LX-2細胞、例えば、LX-2細胞内のCol1a1、Acta2、および/ま
たはTIMP2のレベルを用いて検出される際に、例えば、核酸増幅法、例えば、PCR
またはqRT-PCRを用いて評価される際に、少なくとも5%、10%、15%、20
%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75
%、80%、85%、または90%だけ肝線維症または肝障害を軽減することが可能であ
るか、または軽減する、請求項46~93のいずれか一項に記載の使用のための方法また
は食品組成物。 - 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、実施例8において記載されるように、H
epG2細胞、例えば、HepG2細胞内のNF-kBの低下した活性、例えば、低下し
たTNFα誘導性活性を用いて検出される際に、少なくとも5%、10%、15%、20
%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75
%、80%、85%、または90%だけ肝細胞炎症を軽減することが可能であるか、また
は軽減する、請求項46~94のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成
物。 - 前記組成物が、例えば、対照組成物と比べて、例えば、実施例5において記載されるよ
うに、血糖値のアッセイを用いて、例えば、グルコースオキシダーゼを用いて、例えば、
血糖値測定器を用いて検出される際、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、
7%、8%、9%、または10%だけ耐糖能を向上させることが可能であるか、または向
上させる、請求項46~95のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物
。 - 前記対照組成物が、単一のアミノ酸実体、例えば、遊離アミノ酸としてそれぞれ別々に
アッセイされる、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ
酸実体、Q-アミノ酸実体、またはNAC-アミノ酸実体、またはアミノ酸実体の組合せ
(例えば、L-アミノ酸実体、I-アミノ酸実体、およびV-アミノ酸実体;R-アミノ
酸実体、Q-アミノ酸実体、およびNAC-アミノ酸実体;L-アミノ酸実体、I-アミ
ノ酸実体、V-アミノ酸実体、R-アミノ酸実体、およびQ-アミノ酸実体)を含む、請
求項46~96のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記対照組成物が、ビヒクルを含む、請求項46~97のいずれか一項に記載の使用の
ための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、食事の前に投与される、請求項46~98のいずれか一項に記載の使用
のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、食事と同時に投与される、請求項46~99のいずれか一項に記載の使
用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、食事の後に投与される、請求項46~100のいずれか一項に記載の使
用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、第2の薬剤とともに投与される、請求項46~101のいずれか一項に
記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記第2の薬剤が、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、ステアロイルCo
Aデサチュラーゼ阻害剤、CCR2およびCCR5ケモカインアンタゴニスト、PPAR
αおよびδアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、アセチルCoAカ
ルボキシラーゼ阻害剤、または回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤からなる群から選択
される、請求項102に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、約15g/日~約90g/日の用量で投与される、請求項46~103
のいずれか一項に記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、約18g/日、約24g/日、約36/日、約54g/日、または約7
2g/日の用量で投与される、請求項104に記載の使用のための方法または食品組成物
。 - 前記組成物が、1日に1、2~3回投与される、請求項46~105のいずれか一項に
記載の使用のための方法または食品組成物。 - 前記組成物が、1日に3回、約6g、約8g、約12g、約16g、約18g、または
約24gの用量で投与される、請求項46~106のいずれか一項に記載の使用のための
方法または食品組成物。 - 組成物を製造または作製する方法であって、以下:
a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含む組成物を形成することを含む方法。 - a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含み、前記組成物が、肝機能を改善するのに使用するためのも
のである組成物。 - a)ロイシン(L)-アミノ酸実体、アルギニン(R)-アミノ酸実体、およびグルタ
ミン(Q)-アミノ酸実体;ならびに
b)N-アセチルシステイン(NAC)実体、例えば、NAC
を含む組成物であって;
ただし:
c)少なくとも1つのアミノ酸実体が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチドとして
提供されず、
ここで:
(i)(a)のアミノ酸実体が、表2から選択され;
(ii)前記R-アミノ酸実体および前記Q-アミノ酸実体の一方または両方が、前記
L-アミノ酸実体より多い量(重量%)で存在するか、または前記組成物が、セリン(S
)-アミノ酸実体をさらに含み、前記組成物が、請求項46~62および74~108の
いずれか一項に記載の方法に使用するためのものである組成物。
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