JPWO2002074302A1 - 肝機能障害改善用アミノ酸組成物 - Google Patents
肝機能障害改善用アミノ酸組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2002074302A1 JPWO2002074302A1 JP2002573010A JP2002573010A JPWO2002074302A1 JP WO2002074302 A1 JPWO2002074302 A1 JP WO2002074302A1 JP 2002573010 A JP2002573010 A JP 2002573010A JP 2002573010 A JP2002573010 A JP 2002573010A JP WO2002074302 A1 JPWO2002074302 A1 JP WO2002074302A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- mol
- liver
- liver dysfunction
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Abstract
Description
本発明は、肝機能障害に対して顕著な改善作用を有するアミノ酸組成物及びアミノ酸組成物溶液に関し、より詳細にはスズメバチ(Vespa属)の幼虫が分泌する唾液中に含まれ肝機能障害の患者に有効に投与できるアミノ酸組成物及びアミノ酸組成物溶液に関する。
発明の背景
本発明者らは従来からスズメバチの幼虫が分泌する唾液について研究し、その中に含まれるアミノ酸組成物の組成を明らかにするとともに、その用途について検討を重ねてきた。
その結果、前記唾液中に含まれる多数のアミノ酸組成物のうち、VAAMと命名したアミノ酸組成物が運動機能亢進作用を示すことを見出した(特許第2518692号)。この運動機能亢進作用には、筋力持続、滋養強壮、栄養補給、疲労回復等が含まれる。
一方臓器の一種である肝臓は消化器官に付随する最大の臓器で、グリコーゲンを糖質として貯蔵し、胆汁を生成かつ分泌し、アミノ酸から蛋白質を合成する等の重要な機能を担っている。このような重要な機能を担うことに比例して肝臓への負担も大きくなりがちである。
そのため飲酒、喫煙、夜更かし等の不摂生を継続すると肝臓に過度の負担が掛かり、肝ガン、肝硬変及びこれらを含めた肝不全に罹患することがある。
従来はこれらの疾患に対して、患者に合成薬剤を投与することにより対処してきたが、このような合成薬剤は薬効が優れていても通常毒性があり、肝臓の機能が改善されても他臓器に副作用が及び易く、根本的な治癒に繋がらないという欠点がある。
発明の開示
従って本発明は顕著な肝機能障害改善作用を有する天然由来で実質的に副作用のないアミノ酸組成物及びアミノ酸組成物溶液を提供することを目的とする。
この目的は、スレオニン、プロリン、グリシン、バリン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、アラニン、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン及びアルギニンを含んで成ることを特徴とする肝機能障害改善用アミノ酸組成物を提供することにより達成される。このような組成物からトリプトファンを除いたアミノ酸組成物も肝機能障害改善作用を有する。更に本発明には液相中でこれらの組成と実質的に同じ組成を有するアミノ酸組成物溶液、好ましくは水溶液も含まれる。各アミノ酸は特定の好ましい配合割合を有している。
前述した通りVAAMは複雑な作用メカニズムの運動機能亢進作用を有し、脂質代謝を亢進することが明らかになっている。本発明者らは、VAAMが有するこのような運動機能亢進作用が、直接的には運動機能亢進作用には繋がらない他の疾患の改善に有効に作用するか否かを詳細に検討した。
肝臓は前述した通りの機能を有し、特に長時間激しい運動を行ったりアルコールを過度に摂取した場合などには肝臓内に老廃物の蓄積が起こり易く、機能亢進を適切に行わないと肝機能障害が現れることがある。更に肝機能障害が現れた後も適切に対処しないと肝機能障害が悪化し、治癒不能になることがある。
本発明者らはこのような肝機能障害が現れた患者に、又は肝機能障害が現れる前の健常者に特定組成のVAAM(既知のVAAMとは異なる組成を有する)を投与することにより、この肝機能障害が改善され、あるいは肝機能障害の出現を抑制できることを見出し、本発明に到達したものである。
本発明に係る第1のアミノ酸組成物(以下第1発明という)は、必須成分として17種類のアミノ酸を含有し、各アミノ酸はそれぞれ特定の組成割合で含有されることが特に望ましい。つまりスレオニン2〜15モル、プロリン4〜30モル、グリシン7〜20モル、バリン4〜8モル、イソロイシン3〜9モル、ロイシン2〜12モル、チロシン1〜9モル、フェニルアラニン0.5〜5モル、リジン5〜11モル、アスパラギン酸0.1〜5モル、セリン0.1〜5モル、グルタミン酸0.1〜4モル、アラニン0.1〜12モル、メチオニン0.1〜5モル、トリプトファン0.1〜5モル、ヒスチジン0.1〜5モル及びアルギニン0.1〜5モルの割合で含むことが望ましく、この他に前記以外のアミノ酸、水溶性ビタミン類、クエン酸等の酸類又は他の若干量の添加物を含んでいても良い。
本発明に係る第2のアミノ酸組成物は(以下第2発明という)、必須成分として16種類のアミノ酸を特定の組成割合で含有し、第1発明のアミノ酸組成物からトリプトファンを除外した組成物であり、このトリプトファン非含有アミノ酸組成物も第1発明と同等又はやや劣った肝機能障害改善作用を有する。なお各アミノ酸はL−アミノ酸であることが望ましい。
第1発明及び第2発明に係るアミノ酸組成物及びその溶液は、他のアミノ酸組成物と比較して、肝機能障害改善作用の指標であるGOT値、GPT値、トリグリセライド濃度及び総コレステロール量が低く、更に急性中毒死亡率及びノックダウン率とも低く、このアミノ酸組成物を使用すると、肝機能障害が現れ難く、又現れても比較的容易に障害が改善される。
第1発明のアミノ酸組成物から1又は2以上のアミノ酸を除去すると前述の肝機能障害改善作用が現れ難くなるが、トリプトファンのみを除去したアミノ酸組成物及び同じ組成を有するアミノ酸組成物溶液である第2発明は例外で、第1発明のアミノ酸組成物ほどではないが、肝機能障害改善作用を有し、肝機能障害の程度によっては十分に使用できる。
本発明のアミノ酸組成物は肝機能障害一般の改善に有効であるが、特にアルコール性肝機能障害に有効に使用できる。
第1発明及び第2発明のアミノ酸組成物は、粉末状のままで摂取しても水に溶解し水溶液等として摂取しても良い。摂取方法も、経口投与、直腸投与、静脈注射、点滴等の一般的な投与経路を経て投与できる。
経口投与の場合には、組成物自体を投与する以外に、医薬上許される担体、賦形剤、希釈剤と共に混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤等として用いても良い。但し固体散剤や錠剤では吸収に時間を要することがあるため、組成物自体の経口投与が望ましい。この場合には、適切な添加材、例えば塩化ナトリウムのような塩類、pH調節剤、キレート剤と共に前述した溶液として投与しても良い。注射剤として使用する場合には、適切な緩衝剤や等張剤等を添加し、滅菌蒸留水に溶解したものを用いれば良い。
摂取時期も特に制限されず、肝機能障害が現れる前後の任意の時期に摂取でき、特に肝機能障害の現れる前に溶液の状態でドリンク剤(例えば清涼飲料、粉末飲料、滋養強壮又は栄養補給を目的とする医薬品としての飲料)として摂取することが好ましい。
本発明のアミノ酸組成物は低毒性であるため、その投与量は広範に設定でき、投与方法や使用目的に応じて、通常1回に0.5〜5g、好ましくは1回に1〜2g、1日に1〜20g、好ましくは4〜10gを投与する。溶液として投与又は摂取する場合には、0.5〜10重量%程度の溶液として1回に10〜1000ml、好ましくは1〜4重量%として1回に100〜400ml投与又は摂取する。
後述の実施例から明らかになるように、第1発明及び第2発明のアミノ酸組成物は肝機能障害に対して顕著な抑制及び治癒作用を有し、更に該アミノ酸組成物は天然のアミノ酸に由来し、タンパク質の構成アミノ酸20種に近い17種のアミノ酸で構成されているため毒性が無く、極めて有効な肝機能障害改善作用を有する。
本発明のアミノ酸組成物は前述の通り溶液、特に水溶液として使用しても良く、この場合には第1発明又は第2発明の組成物をそのまま水に溶解して溶液を調製しても、あるいは個々のアミノ酸を別個に水に溶解して溶液中で前述の組成を実現しても良い。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明に係るアミノ酸組成物の肝機能障害改善試験に関する実施例及び比較例を記載するが、これらは本発明を限定するものではない。
アミノ酸組成物に関する個々の実施例等を記載する前に、各実施例及び比較例で使用したGOT、GPT、総コレステロール及びトリグリセライドの各物質の濃度測定について説明する。
GOT、GPT、総コレステロール及びトリグリセライドの測定
本実施例では、肝機能障害の指標となるGOT(Glutamic Oxaloacetic Transaminase)、GPT(Glutamic Pyruvic Transaminase)、総コレステロール及びトリグリセライドを用いて肝機能障害の発現及び治癒を判定した。GOT及びGPTはアミノ酸とα−ケト酸とのアミノ基転移を触媒する酵素であるトランスアミナーゼ群に含まれ、中でもGOT及びGPTは臨床上重要である。GOTは、アスパラギン酸、α−ケトグルタル酸とグルタミン酸、オキザロ酢酸との間のアミノ基転移酵素で、心筋、肝及び脳に最も多く存在し、次いで骨格筋及び腎などに存在している。GPTは、アラニン、α−ケトグルタル酸とグルタミン酸、ピルビン酸との間のアミノ基転移酵素で、肝及び腎に存在している。血清GOTは、心筋梗塞及び劇症肝炎などで顕著に上昇し、GPTは急性肝炎や慢性肝炎などで上昇し、これらの疾患の診断上有力な指標になる。
血清中のコレステロール(中性脂肪)濃度は肝及び腸管におけるコレステロールの生成、吸収、異化や血中リポ蛋白代謝と密接に関係している。
又血清中の脂質は、トリグリセライド、コレステロール、リン脂質、遊離脂肪酸及びビタミン、カロチンなどの微量の脂溶性物質から成る。血清中のトリグリセライドの測定は、動脈硬化、冠状硬化性心臓病、糖尿病などの診断に重要な検査である。
これらの測定には和光純薬株式会社製の臨床診断キットを使用した。
[A]GOTの測定
GOTの測定には、次のような試薬を使用した。
GOT用酵素剤
次の組成を有するGOT用酵素剤を溶解させて使用した。
ピルビン酸オキシダーゼ(POP)(Pediococcus属由来)
5.4単位/ml
オキザロ酢酸脱炭素酵素(OAC)(Pseudomonas属由来)
14単位/ml
4−アミノアンチピリン 2.0ミリモル/リットル
アスコルビン酸オキシダーゼ(カボチャ由来) 0.90単位/ml
カタラーゼ(ウシ肝臓由来) 270単位/ml
GOT用基質緩衝液
20mMGood(HEPES)緩衝液 pH7.0
L−アスパラギン酸 0.40モル/リットル
発色剤
溶解時に、ペルオキシダーゼ(西洋ワサビ由来)5.9単位/mlを使用
発色剤溶解液
20mMGood(HEPES)緩衝液 pH7.0
α−ケトグルタミン酸 36ミリモル/リットル
N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルフォプロプル)−m−トルイジ
ンナトリウム(TOOS) 2.2ミリモル/リットル
反応停止液
クエン酸 50ミリモル/リットル
界面活性剤
GOT基準液
ピルビン酸カリウム
GOT 100Karmen単位相当
次にこのような試薬を使用するGOT測定原理を説明する。
測定対象試料に、基質酵素液を作用させると、試料中のGOTにより、L−アスパラギン酸とα−ケトグルタル酸からグルタミン酸とオキザロ酢酸が生成する。生成したオキザロ酢酸はオキザロ酢酸脱炭素酵素(OAC)の作用によりピルビン酸に変化する。生成したピルビン酸は、チアミンピロリン酸(TPP)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)の存在下、ピルビン酸オキシダーゼ(POP)の作用により酸化され、過酸化水素を生成する。生成した過酸化水素は共存するペルオキシダーゼ(POD)の作用によりTOOSと4−アミノアンチピリンとを定量的に酸化縮合させ、青紫色の色素を生成する(化1参照)。
この青紫色の吸光度を測定することにより、試料中のGOT活性値を測定する。試料中に含まれるアスコルビン酸は基質酵素液中に含まれるアスコルビン酸オキシダーゼにより分解され測定値に殆ど影響を与えない。又血清中の既存のピルビン酸は、37.5℃の予備加温中に分解される。
GOTの測定方法
GOTの測定は次のようにして行った。
試料0.01mlに0.25mlの基質緩衝液を37℃で5分間加温した後、発色試液を0.25ml加え37℃で正確に20分間加温した。最後に反応停止液1.0ml加えてよく振り混ぜた後、60分以内に試薬盲検(試料の代わりに蒸留水を加えたもの)を対照として、測定対象試料の555nmにおける吸光度を分光光度計で測定した。
なお基準液を使用した濃度が既知の標準試料に、予備加温し、基質緩衝液を加えた後に、該標準試料の吸光度を測定し、検量線を作成した。
[B]GPTの測定
GPTの測定は、次のような試薬を使用した。
GPT用酵素剤
次の組成を有するGPT用酵素剤を溶解させて使用した。
ピルビン酸オキシダーゼ(POP)(Pediococcus属由来)
5.4単位/ml
4−アミノアンチピリン 2.0ミリモル/リットル
アスコルビン酸オキシダーゼ(カボチャ由来) 0.90単位/ml
カタラーゼ(ウシ肝臓由来) 270単位/ml
GPT用基質緩衝液
20mMGood(HEPES)緩衝液 pH7.0
L−アラニン 1.0モル/リットル
発色剤
溶解時に、ペルオキシダーゼ(西洋ワサビ由来)5.9単位/mlを使用
発色剤溶解液
20mMGood(HEPES)緩衝液 pH7.0
α−ケトグルタミン酸 36ミリモル/リットル
N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルフォプロプル)−m−トルイジ
ンナトリウム(TOOS) 2.2ミリモル/リットル
反応停止液
クエン酸 50ミリモル/リットル
界面活性剤
GPT基準液
ピルビン酸カリウム
GPT 100Karmen単位相当
次にこのような試薬を使用するGPT測定原理を説明する。
測定対象試料に、基質酵素液を作用させると、試料中のGPTにより、L−アラニンとα−ケトグルタル酸からグルタミン酸とピルビン酸が生成する。生成したピルビン酸は、GOTの測定原理の場合と同様にして過酸化水素を生成し、最終的に青紫色の色素を生成する(化2参照)。
この青紫色の吸光度を測定することにより、試料中のGPT活性値を測定する。GOT測定の場合と同様に、試料中に含まれるアスコルビン酸は基質酵素液中に含まれるアスコルビン酸オキシダーゼにより分解され測定値に殆ど影響を与えない。又血清中の既存のピルビン酸は、37.5℃の予備加温中に分解される。
GPTの測定方法
GPTの測定はGOT測定の場合と同じ条件で、別途作成した検量線を使用して行った。
[C]総コレステロールの測定
総コレステロール測定には次のような試薬を使用した。
緩衝液
0.1Mリン酸緩衝液 pH7.0
フェノール 10.6ミリモル/リットル
発色剤
溶解時に次のものを使用した。
コレステロールエステラーゼ(Candida属由来) 0.12単位/ml
コレステロールオキシダーゼ(Streptomyces属由来)
0.12単位/ml
ペルオキシダーゼ(西洋ワサビ由来) 4.3単位/ml
4−アミノアンチピリン 0.74ミリモル/リットル
標準血清
ウシ血清由来
次にこのような試薬を使用する総コレステロールの測定原理を説明する。
測定対象試料に発色試液(発色剤)を作用させると、コレステロール類は コレステロールエステラーゼの作用により遊離のコレステロールと脂肪酸に分解される。生成したコレステロールは、既存の遊離型コレステロールと共にコレステロールオキシダーゼの作用を受けて酸化され、同時に過酸化水素を生じる。生成した過酸化水素はペルオキシダーゼ(POD)の作用によりフェノール類と4−アミノアンチピリンとを定量的に酸化縮合させ、赤色の色素(赤色キノン色素)を生成する(化3参照)。
この赤色の吸光度を測定することにより、試料中のトリグリセライド濃度を測定する。
総コレステロールの測定
イソプロパノールに試料0.01mlを溶解し、この溶液に発色試料(発色剤)1.5mlを加えた。十分に混合し、37℃で10分間加温した。試薬盲検を対照として、測定対象試料の505nmにおける吸光度を分光光度計で測定した。
なお基準液を使用した濃度が既知の標準試料に、予備加温し、基質緩衝液を加えた後に、該標準試料の吸光度を測定し、検量線を作成した。
[D]トリグリセライドの測定
トリグリセライド測定には次のような試薬を使用した。
緩衝液
50mMトリス緩衝液 pH7.5
p−クロロフェノール 5.4ミリモル/リットル
発色剤
溶解時に次のものを使用した。
リポプロテインリパーゼ(Chromobacterium属由来)
36単位/ml
アデノシン−5´−三リン酸二ナトリウム三水和物(ATP)(Bacter
ium) 1.8ミリモル/リットル
グリセロールキナーゼ(Streptomyces属由来)2.2単位/ml
グリセロール−3−リン酸オキシダーゼ(GPO)(Aerococus属由
来) 4.4単位/ml
ペルオキシダーゼ(西洋ワサビ由来) 2.1単位/ml
4−アミノアンチピリン 0.69ミリモル/リットル
基準液
グリセリン 31.2mg/dl
トリオレイン 300mg/dl相当
次にこのような試薬を使用するトリグリセライドの測定原理を説明する。
測定対象試料中のトリグリセライドは、リポプロテインリパーゼ(LPL)の作用により、グリセリンと脂肪酸に分解される。生成したグリセリンは、ATPの存在でグリセロールキナーゼ(GK)の作用でグリセロール−3−リン酸になる。グリセロール−3−リン酸は、グリセロール−3−リン酸オキシダーゼ(GPO)の作用を受けて酸化され、同時に過酸化水素を生じる。生成した過酸化水素はペルオキシダーゼ(POD)の作用によりp−クロロフェノールと4−アミノアンチピリンとを定量的に酸化縮合させ、赤色の色素(赤色キノン色素)を生成する(化4参照)。
この赤色の吸光度を測定することにより、試料中のトリグリセライド濃度を測定する。
トリグリセライドの測定方法
トリグリセライドの測定は総コレステロールの測定と同様にして行った。
次に、前述の測定方法を使用して各種アミノ酸組成物の肝機能障害改善作用の良否を確認した。
実施例1
6〜8週令のddy系雄マウス(SPF)を5匹1群として通常餌を無制限給餌で与えながらクリーンルームで飼育した。実施例1、2及び比較例1〜10では、それぞれ10〜12匹のマウスに対して同じ栄養液を投与した。
表1の実施例1の欄に示す17種類のアミノ酸を所定の組成で有する組成物(VAAM)を含む栄養液を、市販のアミノ酸を混合しかつ水に溶解して調製した。この栄養液を12時間ごとに前記マウスに体重1g当たり37.5μlとなるように経口投与した。1〜5回目まではこの条件で投与し、6回目は前記栄養液に代えて同量の25%エタノールを投与して強制的にアルコール性肝機能障害を起こさせた。投与を停止し、エタノール投与から12時間後に腹部大静脈から採血した。血液は採血後30分間室温に静置し、その後血清を遠心分離し、前述の方法でGOT及びGPT濃度を測定した。
25%エタノールのみを投与した場合のGOT濃度の経時変化を図1Aに、GPT濃度の経時変化を図1Bにそれぞれ示した。
図1A及び1Bから分かるように、GOT及びGPTの濃度は、エタノール投与後12時間経過後に最大値、つまり約165Karmen単位、及び約160Karmen単位に達し、その後減少した。なお血清1mlにより25℃で340nmの吸光度が1分間当たり0.001減少したとき、これを1Karmen単位と定義する。
VAAM投与群では、エタノール投与後12時間経過後の肝中のトリグリセライド量及び総コレステロール量を測定したところ、それぞれ約390mg及び約80mgであった。
更にエタノール投与後12時間経過後のマウスの急性中毒死亡率及びノックダウン率は、それぞれ約6%及び約12%であった。
実施例2及び比較例1〜10
実施例1の結果から、エタノール投与後約12時間経過後にGOT及びGPT値が最大になることが分かった。
VAAM(実施例1)を含めた表1に示した組成(モル%)を有するアミノ酸組成物、つまりV−Trp(実施例2)、CAAM(比較例1)、V−1(比較例2)、V−9(比較例3)、V−Tyr(比較例4)及びV−Lys(比較例5)を実施例1の同一条件で、マウスに投与し、かつ25%エタノール投与後12時間経過時のGOT、GPT、トリグリセライド及び総コレステロール濃度を測定した。又、表には示していないが、D.W.(比較例6、蒸留水)、2%Trp(比較例7、2%トリプトファン水溶液)、0.25%Tyr(比較例8、0.25%チロシン水溶液)、2%Lys(比較例9、2%リジン水溶液)及びコントロール(比較例10、アミノ酸、栄養液、水及びアルコール等の投与を行わなかったこと以外は同一条件で飼育したマウスから採血し、濃度測定を行った)についても同様に測定を行った。
各アミノ酸組成物のGOT濃度を図2に、GPT濃度を図3に、トリグリセライド濃度を図4に、総コレステロール濃度を図5にそれぞれ示した。
更に各アミノ酸組成物を投与したマウスの急性中毒死亡率を図6に、ノックダウン率を図7のグラフにそれぞれ示した。
実施例1〜2及び比較例1〜10に関する考察
実施例及び比較例のアミノ酸組成物のうち、実施例1のVAAMはGOT(図2)及びGPT(図3)ともその増加が最も小さく、他のアミノ酸組成物群より有意に低い値を示した。
実施例2のV−TrpはVAAMより有意に高いGOT値を示したが、残りのアミノ酸組成物のうち2%Trp、0.25%Tyr及び2%Lysと近似する値を示し、それら以外のアミノ酸組成物より有意に低いGOT値を示した。GPT値(図3)に関してはV−Trpは2%Trp及び0.25%Tyrと近似する値を示し、それら以外のアミノ酸組成物より有意に低いGPT値を示した。
これによりVAAMはGOT又はGPTを指標とする肝機能障害改善作用が優れていることが分かった。次いで肝機能障害改善作用が優れているのは、V−Trp、2%Trp及び0.25%Tyrであった。
図4に示したトリグリセライド(中性脂肪量)は各アミノ酸組成物とも全体的に比較的高い値を示し、VAAM、CAAM、V−Trp、V−1及びD.W.間には有意差がなく、他のアミノ酸組成物よりもトリグリセライドの量は小さかったが、GOTやGPTの場合のような顕著な差は見られなかった。しかしながら特にVAAMでは脂肪の燃焼が起きているものと考えられ、その結果、脂肪の蓄積量が減少し、脂肪肝が軽減されていると推測できた。
図5に示した総コレステロール量に関しては、コントロール(CT)と比較して、アルコール投与したロットの総コレステロール量が特に高くなることはなかった。しかし、VAAM、CAAM、0.25%Tyr及び2%Trpがコントロールより低い値を示し、それ以外はD.W.を含めて有意に高い値を示した。
図6に示した急性中毒死亡率ではV−Tyrが0で、VAAMとCAAMは5%強であった。2%TrpとV−Lysは15%を越え、V−Trpは20%に達し、又V−9は20%を越えた。更にD.W.は25%に達し、V−1は30%近傍に達した。このようにVAAMは他のアミノ酸組成物と比較して毒性が低かった。
図7に示したノックダウン率では、VAAMが最も低く、他のアミノ酸組成物ではノックダウン率がVAAMの2.5〜7倍に達した。特に死亡率が0であったV−Tyrではノックダウン率が70%近くまで達し、最も高かった。これらの結果はVAAMが急性アルコール中毒を最も良好に抑制していることを示している。
以上の結果を総合すると、VAAMがアルコールによる肝機能障害を他のアミノ酸組成物よりも顕著に抑制し、同時に個体全体の機能回復も図っていることが明らかである。又VAAMからトリプトファンを除いた組成物であるV−TrpはVAAMほどではないにしても肝機能障害改善作用を有している。しかし更にアミノ酸を除去すると肝機能障害改善作用が弱くなり十分な改善作用を有しないことが分かった。
【図面の簡単な説明】
図1Aは、アルコールをマウス群に投与した際のGOT濃度の経時変化を示すグラフ、図1Bは、同じくGPT濃度の経時変化を示すグラフである。
図2は、各アミノ酸組成物を、投与したマウス群にアルコール性肝機能障害を生じさせた際のGOT濃度を示すグラフである。
図3は、各アミノ酸組成物を、投与したマウス群にアルコール性肝機能障害を生じさせた際のGPT濃度を示すグラフである。
図4は、各アミノ酸組成物を、投与したマウス群にアルコール性肝機能障害を生じさせた際の肝中でトリグリセライド量を示すグラフである。
図5は、各アミノ酸組成物を、投与したマウス群にアルコール性肝機能障害を生じさせた際の肝中総コレステロール量を示すグラフである。
図6は、各アミノ酸組成物を、投与したマウス群にアルコール性肝機能障害を生じさせた際の急性中毒死亡率を示すグラフである。
図7は、各アミノ酸組成物を、投与したマウス群にアルコール性肝機能障害を生じさせた際のノックダウン率を示すグラフである。
Claims (5)
- スレオニン、プロリン、グリシン、バリン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、アラニン、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン及びアルギニンを含んで成ることを特徴とする肝機能障害改善用アミノ酸組成物又はアミノ酸溶液。
- 各アミノ酸を、スレオニン2〜15モル、プロリン4〜30モル、グリシン7〜20モル、バリン4〜8モル、イソロイシン3〜9モル、ロイシン2〜12モル、チロシン1〜9モル、フェニルアラニン0.5〜5モル、リジン5〜11モル、アスパラギン酸0.1〜5モル、セリン0.1〜5モル、グルタミン酸0.1〜4モル、アラニン0.1〜12モル、メチオニン0.1〜5モル、トリプトファン0.1〜5モル、ヒスチジン0.1〜5モル及びアルギニン0.1〜5モルの割合で含んで成る請求項1に記載の肝機能障害改善用アミノ酸組成物又はアミノ酸溶液。
- スレオニン、プロリン、グリシン、バリン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、アラニン、メチオニン、ヒスチジン及びアルギニンを含んで成ることを特徴とするトリプトファン非含有肝機能障害改善用アミノ酸組成物又はアミノ酸溶液。
- 各アミノ酸を、スレオニン2〜15モル、プロリン4〜30モル、グリシン7〜20モル、バリン4〜8モル、イソロイシン3〜9モル、ロイシン2〜12モル、チロシン1〜9モル、フェニルアラニン0.5〜5モル、リジン5〜11モル、アスパラギン酸0.1〜5モル、セリン0.1〜5モル、グルタミン酸0.1〜4モル、アラニン0.1〜12モル、メチオニン0.1〜5モル、ヒスチジン0.1〜5モル及びアルギニン0.1〜5モルの割合で含んで成る請求項3に記載のトリプトファン非含有肝機能障害改善用アミノ酸組成物又はアミノ酸溶液。
- アルコール性肝機能障害改善用である請求項1から4までのいずれかに記載のアミノ酸組成物又はアミノ酸溶液。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001074964 | 2001-03-15 | ||
JP2001074964 | 2001-03-15 | ||
PCT/JP2002/002500 WO2002074302A1 (fr) | 2001-03-15 | 2002-03-15 | Compositions d'acides amines utilisees pour ameliorer l'insuffisance hepatique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2002074302A1 true JPWO2002074302A1 (ja) | 2005-07-14 |
Family
ID=18932127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002573010A Pending JPWO2002074302A1 (ja) | 2001-03-15 | 2002-03-15 | 肝機能障害改善用アミノ酸組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040192751A1 (ja) |
EP (1) | EP1374863B1 (ja) |
JP (1) | JPWO2002074302A1 (ja) |
AT (1) | ATE441409T1 (ja) |
DE (1) | DE60233558D1 (ja) |
TW (1) | TWI309162B (ja) |
WO (1) | WO2002074302A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE602005019319D1 (de) | 2004-11-26 | 2010-03-25 | Ucl Business Plc | Zusammensetzungen mit ornithin und phenylacetat oder phenylbutyrat zur behandlung von hepatischer enzephalopathie |
WO2007023931A1 (ja) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 血中アルコール濃度上昇抑制用組成物 |
MX2011010262A (es) | 2009-04-03 | 2012-01-25 | Ocera Therapeutics Inc | Fenil acetato de l-ornitina y metodos para elaborar el mismo. |
DK2799067T3 (da) | 2009-06-08 | 2019-06-03 | Ucl Business Plc | Behandling af hjerneinflammation ved anvendelse af L-Ornithin-phenylacetat |
KR101213825B1 (ko) * | 2010-07-16 | 2012-12-18 | 서울대학교산학협력단 | 세린을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
EA028395B1 (ru) | 2010-10-06 | 2017-11-30 | Осера Терапьютикс, Инк. | Способы получения фенилацетата l-орнитина |
CA2968544A1 (en) | 2014-11-24 | 2016-06-02 | Ucl Business Plc | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
JP2016132622A (ja) * | 2015-01-16 | 2016-07-25 | イーエヌ大塚製薬株式会社 | 敗血症治療又は予防用栄養組成物 |
CA2995823A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
CA3061158A1 (en) | 2017-04-25 | 2018-11-01 | Almeda Labs Llc | Amino acid formulations for pancreatic viability |
EP3621947A4 (en) | 2017-05-11 | 2021-03-10 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ORNITHINE PHENYLACETATE MANUFACTURING PROCESSES |
CN111295187A (zh) * | 2017-08-14 | 2020-06-16 | 胺细拉健康公司 | 用于治疗肝脏疾病的氨基酸组合物 |
EP3677263A4 (en) * | 2017-08-30 | 2021-05-12 | Asahi Group Holdings, Ltd. | COMPOSITION FOR REDUCING THE SERUM URIC ACID CONTENT |
JP2021066662A (ja) * | 2018-02-15 | 2021-04-30 | 国立大学法人東北大学 | 肝脂肪低減剤 |
AR115583A1 (es) * | 2018-06-20 | 2021-02-03 | Axcella Health Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos del hígado |
AR115585A1 (es) | 2018-06-20 | 2021-02-03 | Axcella Health Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la infiltración de grasa en músculo |
CN111265476B (zh) * | 2020-04-08 | 2021-05-04 | 河北科星药业有限公司 | 一种畜用复方氨基酸注射液的制备方法 |
CN111358753A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-07-03 | 河北科星药业有限公司 | 畜用复方氨基酸注射液及其制备方法 |
CN111329836B (zh) * | 2020-04-08 | 2021-04-30 | 河北科星药业有限公司 | 畜用复方氨基酸注射液的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3950529A (en) * | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
JPS568312A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-28 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Amino acid pharmaceutical preparation |
JPS6354320A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 抗アルコ−ル症組成物 |
JP2518692B2 (ja) * | 1989-06-14 | 1996-07-24 | 理化学研究所 | 筋力持続剤,滋養強壮剤,輸液用剤,栄養補給剤,疲労回復剤及び乳酸生成調節剤 |
US5266685A (en) * | 1992-05-05 | 1993-11-30 | Grain Processing Corporation | Non-bitter protein hydrolyzates |
JPH0624976A (ja) * | 1992-07-10 | 1994-02-01 | Rikagaku Kenkyusho | 輸液用組成物 |
US5981472A (en) * | 1997-02-21 | 1999-11-09 | Dx/Ibr Corporation | Methods for treating diseases |
JPH11302164A (ja) * | 1998-04-20 | 1999-11-02 | Shimizu Pharmaceutical Co Ltd | アミノ酸組成物 |
US6506552B2 (en) * | 1998-08-24 | 2003-01-14 | Meiji Dairies Corporation | Amino acid-trehalose composition |
JP2000072669A (ja) * | 1998-08-24 | 2000-03-07 | Inst Of Physical & Chemical Res | アミノ酸・糖組成物 |
-
2002
- 2002-03-15 DE DE60233558T patent/DE60233558D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 AT AT02705258T patent/ATE441409T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 JP JP2002573010A patent/JPWO2002074302A1/ja active Pending
- 2002-03-15 WO PCT/JP2002/002500 patent/WO2002074302A1/ja active Application Filing
- 2002-03-15 EP EP02705258A patent/EP1374863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 TW TW091104902A patent/TWI309162B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 US US10/471,850 patent/US20040192751A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1374863B1 (en) | 2009-09-02 |
WO2002074302A1 (fr) | 2002-09-26 |
EP1374863A1 (en) | 2004-01-02 |
EP1374863A4 (en) | 2005-01-12 |
ATE441409T1 (de) | 2009-09-15 |
TWI309162B (en) | 2009-05-01 |
US20040192751A1 (en) | 2004-09-30 |
DE60233558D1 (de) | 2009-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPWO2002074302A1 (ja) | 肝機能障害改善用アミノ酸組成物 | |
Lieber et al. | Attenuation of alcohol-induced hepatic fibrosis by polyunsaturated lecithin | |
US4100293A (en) | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids | |
JP2873497B2 (ja) | 脂質代謝調節剤 | |
EP0983726B1 (en) | Amino acid-trehalose composition | |
HUE032486T2 (en) | An improved method for administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) | |
US6306392B1 (en) | Composition comprising a carnitine and glutathione, useful to increase the absorption of glutathione and synergize its effects | |
CN102781438A (zh) | 用于阿尔茨海默病和脑衰老的补给疗法 | |
BE1004168A3 (fr) | Utilisation de n-acylcysteines dans le traitement de maladies associees aux infections par hiv. | |
US4780475A (en) | Preparation for the prevention of catabolism | |
WO2010041647A1 (ja) | アミノ酸組成物を有効成分として含む持久力向上剤、疲労防止剤、又は疲労回復剤 | |
Mullen et al. | Role of nutrition in hepatic encephalopathy | |
Lieber | Alcohol-nutrition interaction: 1984 update | |
AU2001270980B2 (en) | Food supplement with a slimming effect | |
JP3182564B2 (ja) | 栄養組成物 | |
JP3553992B2 (ja) | 代謝調節剤 | |
JPH0667831B2 (ja) | 肝物質合成機能障害改善用のアミノ酸組成物 | |
Harraki et al. | Interactions related to trace elements in parenteral nutrition | |
JPH07330583A (ja) | 遊離型グルタミン酸を含有する液状製剤 | |
JP3479986B2 (ja) | アルコール性肝障害予防用組成物 | |
US5567736A (en) | Use of a choline salt to inhibit fatty liver in patients receiving total parenteral nutrition | |
JPH085791B2 (ja) | 抗白内障剤 | |
JP3096052B2 (ja) | 脂質代謝調節剤 | |
JPH07267855A (ja) | グルタミン産生剤 | |
KR20050050671A (ko) | 알코올 대사의 향상 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20040420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050223 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20061108 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20061108 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20061114 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20061114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081014 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090302 |