CN111295187A - 用于治疗肝脏疾病的氨基酸组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了包含分支连氨基酸、尿素循环氨基酸和必需氨基酸的组合物,其用于治疗或预防个体与高血氨症或肌肉耗损相关的肝脏疾病及失调。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月14日提交的美国申请序列号62/545,362、2018年1月5日提交的美国申请序列号62/614,214、和2018年7月13日提交的美国申请序列号62/697,772的优先权;上述专利申请以其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
据估计,美国有600,000人罹患肝硬化且此等患者中有14,000位处在终末期疾病并等待肝移植。研究显示肝硬化患者中多达40-60%具有伴随性肌肉耗损。所产生的脆弱是罹患终末期肝病(ESLD)的患者中功能减退、肝硬化相关并发症、住院治疗及死亡率的主要原因。肝移植可明确治愈ESLD;但无论肝脏疾病严重度如何,体质下降与从移植等候名单除名的风险增加相关。
据估计肝硬化患者中有40至50%显示肝硬化性肌肉减少症。肝硬化性肌肉减少症是肝硬化中不利地影响患者的存活期及生活质量的一种常见的并发症。肝硬化性肌肉减少症是由肝硬化中因尿素循环功能障碍引起的高血氨症所致的一种全身性疾病,其中虽然肌肉进行氨解毒,但会损失肌肉质量。肌肉减少症会降低存活期,减少接受移植的机会,以及增加肝硬化患者中肝硬化相关并发症的风险。
针对罹患肝硬化的患者(诸如罹患ESLD或肝硬化性肌肉减少症的患者)的当前护理标准包括生活方式改变,诸如增加运动及膳食干预。目前,尚无批准的药理学干预。
在不存在可用疗法的情况下,仍需要用于治疗伴随高血氨症或肌肉耗损的肝脏疾病及失调(诸如肝硬化、肝硬化性肌肉减少症、ESLD、肝功能不全或肝性脑病)的药剂(例如,膳食组合物及治疗剂)。
发明内容
本文提供一种包含氨基酸实体的组合物(例如活性部分(active moiety)),其可用于改善个体(例如罹患伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的个体)的肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)。该组合物可用于治疗(例如,逆转、减轻、改善或预防)有需要个体(例如人类)的伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调(例如,肝硬化(例如肝硬化性肌肉减少症)、终末期肝病(ESLD)、肝功能不全或肝性脑病)的方法中。
在一个方面中,本发明提供一种组合物,包含如下、由如下组成或基本上由如下组成:
a)分支链氨基酸(BCAA)实体,其是选自亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、或两种或三种BCAA实体的组合;
b)尿素循环氨基酸(UCAA)实体,其是选自鸟氨酸氨基酸实体、天冬氨酸实体、或两种UCAA实体的组合;及
c)必需氨基酸(EAA)实体,其是选自组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体、或苏氨酸氨基酸实体、或两种或三种EAA实体的组合;
其中(a)至(c)的至少一种氨基酸实体(例如,两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体)不以长度超过20个氨基酸残基的肽提供。
在一些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体是选自L-鸟氨酸、鸟氨酸α-酮基戊二酸、鸟氨酸HCl、瓜氨酸、或其组合。
在一些实施例中,组合物中不存在苯丙氨酸、酪氨酸及谷氨酰胺中之一者,两者或全部,或若存在,以小于如下量存在:例如组合物(呈干燥形式)总重量之10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更少。
在一些实施例中,(a)至(c)之总重量%(例如,(a)至(c)中之三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体)是基于干重,大于组合物中其他蛋白质组分(例如乳清蛋白)或非蛋白质组分(或两者)的总重量%,例如,(a)至(c)总重量%为:组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分总重量的至少50重量%、至少75重量%或至少90重量%。
在一些实施例中,(a)至(c)中之三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体是在该组合物中呈游离氨基酸形式或盐氨基酸形式的一种或两种形式,例如:组合物(呈干燥形式)总重量的至少35重量%、至少40重量%、至少42重量%、至少45重量%、至少50重量%、至少75重量%、至少80重量%、至少90重量%或更多为组合物中(a)至(c)中之呈游离氨基酸形式或盐氨基酸形式中的一种或两种形式之三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物包含19种或更少、18种或更少、15种或更少、12种或更少、或10种或更少氨基酸实体的组合。在一些实施例中,该组合占:组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分总重量的至少42重量%、至少75重量%或至少90重量%。
在一些实施例中,组合物中不存在苯丙氨酸、酪氨酸或谷氨酰胺中之一者、两者或更多者(例如全部),或若存在,以小于如下量存在:例如组合物(呈干燥形式)总重量之10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更少。在一些实施例中,若存在,苯丙氨酸、酪氨酸或谷氨酰胺中之一者、两者或更多者(例如全部)以呈游离氨基酸形式或盐氨基酸中之一种或两种形式存在。
在一些实施例中,BCAA实体的重量%为组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分之总重量的至少37重量%、38重量%、39重量%、40重量%、41重量%、42重量%、43重量%、44重量%、45重量%或更多。
在一些实施例中,UCAA实体的重量%为组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分之总重量的至少25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%、30重量%、31重量%、32重量%、33重量%、34重量%、35重量%或更多。
在一些实施例中,EAA实体的重量%为组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分之总重量的至少16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%或更多。
在一些实施例中,该组合物不包含长度超过20个氨基酸残基的肽(例如乳清蛋白),或若存在长度超过20个氨基酸残基的肽,该肽以小于如下量存在:组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分之总重量的10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更少。
在一些实施例中,该组合物具有如下特征中之一者、两者或三者:
d)BCAA实体中之三者的组合之重量%大于UCAA实体或UCAA实体中之两者的组合之重量%,例如,BCAA实体中之三者的组合之重量%是比UCAA实体或UCAA实体中之两者的组合之重量%大至少5%;例如,BCAA实体中之三者的组合之重量%是比UCAA实体或UCAA实体中之两者的组合之重量%大至少10%、15%、20%或更多;
e)BCAA实体中之三者的组合之重量%是大于(c)中EAA实体或EAA实体中之两者或三者的组合之重量%;例如,BCAA实体中之三者的组合之重量%是比(c)中EAA实体或EAA实体中之两者或三者的组合之重量%大至少30%;例如,BCAA实体中之三者的组合之重量%是比(c)中EAA实体或EAA实体中之两者或三者的组合之重量%大至少40%、50%或55%或更多;
f)该UCAA实体或该等UCAA实体中两者组合之重量%是大于(c)中该EAA实体或该等EAA实体中两者或三者组合之重量%;例如,UAA实体或UCAA实体中之两者的组合之重量%比(c)中EAA实体或EAA实体中之两者或三者的组合之重量%大至少25%;例如,UCAA实体或UCAA实体中之两者的组合之重量%比(c)中EAA实体或EAA实体中之两者或更多者的组合之重量%大至少30%、35%、40%或更多;或
g)(d)至(f)中两者或三者的组合。
在一些实施例中,(c)中的该BCAA实体或该等BCAA实体:该UCAA实体或该等UCAA实体:该EAA实体或该等EAA实体的重量比率为20+/-15%:15+/-15%:9+/-15%,其中该等比率是基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定的。
在一些实施例中,(a)至(c)中之三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体选自表1。
在一些实施例中,该组合物(例如活性部分)包含如下或由如下组成或基本上由如下组成:a)选自如下之亮氨酸氨基酸实体:i)L-亮氨酸或其盐、ii)包含L-亮氨酸的二肽或其盐或三肽或其盐、或iii)β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)或其盐;b)如下中之一者或两者:i)选自L-鸟氨酸或其盐或二肽或其盐或三肽或其盐之鸟氨酸氨基酸实体,包括L-鸟氨酸;或ii)选自L-天冬氨酸或其盐或包含L-天冬氨酸的二肽或其盐或三肽或其盐之天冬氨酸氨基酸实体;及c)选自如下之EAA实体:i)L-组氨酸或其盐、ii)包含L-组氨酸的二肽或其盐或三肽或其盐、iii)L-赖氨酸或其盐、iv)包含L-赖氨酸的二肽或其盐或三肽或其盐、v)L-苏氨酸或其盐、或vi)包含L-苏氨酸的二肽或其盐或三肽或其盐。在一些实施例中,该组合物进一步包含异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中的一者或两者,其中该异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中的一者或两者不以长度超过20个氨基酸残基的肽提供。
在一些实施例中,该异亮氨酸氨基酸实体为L-异亮氨酸或其盐或,包含L-异亮氨酸的二肽或其盐或三肽或其盐。在一些实施例中,该缬氨酸氨基酸实体为L-缬氨酸或其盐或包括L-缬氨酸的二肽或其盐或三肽或其盐。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体:异亮氨酸氨基酸实体:缬氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:组氨酸氨基酸实体:苏氨酸氨基酸实体:赖氨酸氨基酸实体之重量比率为8+/-20%:4+/-20%:8+/-20%:7.5+/-20%:7.5+/-20%:3+/-20%:3+/-20%:3+/-20%,其中该等比率是基于当量的呈游离形式之各氨基酸确定的。
在一些实施例中,该组合物包含如下、由如下组成或基本上由如下组成:L-亮氨酸或其盐、L-异亮氨基酸或其盐、L-缬氨酸或其盐、L-鸟氨酸或其盐、L-天冬氨酸或其盐、L-组氨酸或其盐、L-苏氨酸或其盐、及L-赖氨酸或其盐(例如L-赖氨酸乙酸盐)。
在一些实施例中,该组合物(例如活性部分)是用医药上可接受的载剂调配。在一些实施例中,该组合物(例如活性部分)调配成膳食组合物。在一些实施例中,该膳食组合物选自医疗食品、功能食品或补充剂。
在另一个方面中,本发明提供一种改善肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)的方法,其包括对罹患肝硬化的个体施用有效量之本文所揭示方面或实施例中之任何一者的组合物(例如活性部分),藉此改善肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)。
本发明的另一个方面提供是一种改善或治疗选自高血氨症、腹水或与腹水相关联之并发症、静脉曲张性出血、感染、肝性脑病、氨中毒、肝功能不全、尿素合成减少、肝组织发炎、纤维化、肝硬化、肌肉耗损、肌肉分解代谢、肌肉萎缩、低白蛋白血症、营养不良、脆弱或凝血障碍中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者、12者、13者、14者、15者、16者、17者或更多者(例如全部)之症状的方法,其包括对有需要个体施用有效量之本文所揭示方面或实施例中之任何一者的组合物(例如活性部分),藉此改善或治疗个体的症状。
在另一个方面中,本发明提供一种用于治疗或预防其特征是高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的方法,包括对有需要个体施用有效量的本文所揭示的方面或实施例中任一者的组合物(例如活性部分),藉此治疗个体的肝脏疾病或失调或肌肉耗损。
在一些实施例中,该个体罹患肝硬化。在一些实施例中,该个体罹患肝硬化性肌肉减少症。在一些实施例中,该个体罹患肝功能不全。在一些实施例中,该个体罹患终末期肝病。在一些实施例中,该个体罹患肝性脑病。
在一些实施例中,施用组合物导致如下中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者(例如全部):a)BCAA水平增加;b)芳族氨基酸(AAA)水平减小;c)氨水平减小;d)蛋白质水平增加,例如,蛋白质合成增加;e)mTORC1之活化增加;f)肌肉抑制素水平减小;g)肌酸酐水平减小;h)白蛋白水平减小;i)胆红素水平减小;j)Fischer比率增加(例如,BCAA水平相对AAA水平增加);或k)缬氨酸水平相对苯丙氨酸水平增加。
附图说明
图1为显示本发明之组合物如何藉由改善缺陷性尿素循环、肌肉耗损、血浆氨基酸失衡或肠道氨产生中之一者、两者、三者或四者而重新编码肝脏疾病或失调(诸如肝硬化)中由氨引起的肌肉耗损之无序多因子级联的方式的示意图。
图2为显示针对罹患肝功能不全的个体施用氨基酸组合物的临床研究的设计的示意图。箭头指示氨基酸组合物(每期给药15天)的2种不同剂量(14.7g TID及4.9g TID)与对照组的交叉设计。在每期的第1天、第8天及第15天确定PK及结构(体重及组成)及功能(握力、椅子站立及平衡评估)的生理评估。
图3A-3B为显示个体在临床研究1期及2期的第1天、第8天及第15天的Fischer比率(FR)及缬氨酸:苯丙氨酸比率(VPR)的一系列图。测量值为平均值+/-平均值标准误差(SEM)。14.7g TID氨基酸组合物组对对照组中个体的数量为9。对照组对4.9g TID氨基酸组合物组中个体的数量为7。
图4A-4B为显示在临床研究1期的第15天施用14.7g TID氨基酸组合物的个体的氨水平与FR及VPR之间存在负相关性的一系列图。
图5A-5B为显示个体在临床研究1期(P1)及2期间(2)的第15天对第1天的干瘦体质量及肝脏脆弱指数(LFI)的改变%的一系列图。A表示氨基酸组合物组,及C表示对照组。测量值为平均值+/-SEM。14.7g TID氨基酸组合物对对照组中个体的数量为9。对照组对4.9gTID氨基酸组合物组中个体的数量为7。§指示瘦体质量或肝脏脆弱指数的改善看起来在氨基酸组合物被撤出时消失。指示相较于对照组LFI相对改善80%。
具体实施方式
本文部分地描述一种包含氨基酸实体的组合物(例如活性部分)及藉由施用有效量的该组合物改善肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中一者、两者、三者或四者的方法。可施用该组合物以治疗或预防有需要个体中伴随高血氨症或肌肉耗损中一者或两者的肝脏疾病或失调。
肌肉减少症为肝硬化的严重并发症且与罹患终末期肝病的患者的总死亡率相关。,尽管肌肉质量的下降是表示肝硬化的其他并发症(诸如腹水、感染及肝性脑病)的重要危险因子,但旨在改善肝硬化中肌肉减少症的有限的疗法仍然有限。因肝脏为氨基酸稳衡的重要组织,在罹患肝硬化的患者中,氨基酸分布受到干扰,其进一步加剧肌肉耗损及肝硬化相关并发症。本文所揭示的组合物中的氨基酸实体及相对量的氨基酸实体经过优化(例如)以改善个体中需要许多生物、细胞及分子过程协同的肝功能、高血氨症、肌肉功能、肌肉质量且减轻与肝功能障碍相关的并发症(例如,腹水、感染或肝性脑病)。在一些实施例中,本文揭示的组合物(例如)藉由改善罹患肝脏疾病或失调(诸如肝硬化)的个体的氨基酸分布而改善肌肉或血液中一者或两者内的氨解毒,同时刺激肌肉合成代谢。
在不受任何理论限制下,应明了本发明的组合物重新编码肝脏疾病及失调(诸如肝硬化)中由氨引起之肌肉消耗的无序多因子级联(disordered multifactorialcascade)以改善如下中之一者或多者:1)缺陷性尿素循环(例如,导致肝脏衰竭);2)肌肉耗损,其由于增加的BCAA分解代谢或去调节的mTORC1讯号传导中之一者或两者所致;3)氨基酸失衡(例如,血浆中缬氨酸、异亮氨酸及异亮氨酸的耗尽(depletion)及苯丙氨酸及酪氨酸的富集(enrichment));及4)肠道氨产生(例如,由于增加之谷氨酰胺转氨基作用所致)(参见图1)。类似地,施用本发明的组合物可导致增加Fischer比率(例如,BCAA水平对AAA水平之比率)、增加缬氨酸对苯丙氨酸比率、针对于较瘦弱表现型改善其身体组成、及改善针对于肌肉蛋白质合成之氨基酸的利用率(例如)以降低个体氨水平中之一者、两者、三者或全部。
在一些实施例中,Fischer比率(例如,BCAA水平对AAA水平的比率)是用于确定个体中的血浆氨基酸失衡(例如)以评估个体的肝脏代谢或肝功能障碍严重度中之一者或两者。在下文详述之实例1中,本发明的组合物改善罹患轻度至中度肝功能不全的人类个体的Fischer比率。
缬氨酸水平对苯丙氨酸水平(例如,缬氨酸对苯丙氨酸比率)的增加可指示个体中增加的蛋白质合成或减小的氨水平中之一者或两者。在下文详述之实例1中,本发明的组合物改善罹患轻度至中度肝功能不全的人类个体的缬氨酸对苯丙氨酸比率。
在某些实施例中,个体中的氨水平与个体之Fischer比率或缬氨酸对苯丙氨酸比率中之一者或两者存在负相关性。个体的氨水平与Fischer比率或缬氨酸对苯丙氨酸比率间的负相关性可指示肌肉蛋白质合成期间的氨消耗。
·定义
除非另外指明,否则用于申请专利范围及说明书中的术语按下文所述进行定义。
必须注意的是,如本说明书及随附权利要求书所用,除非本文清楚地另作指明,否则单数形式“一”、“一个”及“该”包括复数指示物。
如本文所使用,术语“氨基酸实体”是指呈游离形式或盐形式中之一者或两者的氨基酸、肽(例如二肽、三肽、寡肽或多肽)的氨基酸残基、氨基酸的衍生物、氨基酸的前驱体或氨基酸的代谢物。
如本文所使用,术语“XXX氨基酸实体”在游离氨基酸的情况下指包含游离XXX或呈盐形式的氨基酸实体XXX;在肽的情况下指包含XXX残基的肽(例如,二肽或三肽);在衍生物的情况下,指XXX的衍生物;在前驱体的情况下指XXX的前驱体;及在代谢物的情况下,指XXX的代谢物(表1)。
表1.氨基酸实体包括本文所述组合物的氨基酸、前驱体、代谢物及衍生物。
例如,在XXX为亮氨酸(L)的情况下,则亮氨酸氨基酸实体指游离L或呈盐形式的L、包含L残基的肽(例如,二肽或三肽)、L衍生物、L前驱体或L的代谢物;在XXX为异亮氨酸(I)的情况下,则异亮氨酸氨基酸实体指游离I或呈盐形式的I、包含I残基的肽(例如,二肽或三肽)、I衍生物、I前驱体或I的代谢物;在XXX为缬氨酸(V)的情况下,则缬氨酸氨基酸实体指游离V或呈盐形式的V、包含V残基的肽(例如,二肽或三肽)、V衍生物、V前驱体或V的代谢物;在XXX为鸟氨酸(Orn)的情况下,则鸟氨酸氨基酸实体指游离Orn或呈盐形式的Orn、包含Orn残基的肽(例如,二肽或三肽)、Orn衍生物、Orn前驱体或Orn的代谢物;在XXX为天冬氨酸(D)的情况下,则天冬氨酸氨基酸实体指游离D或呈盐形式的D、包含D残基的肽(例如,二肽或三肽)、D衍生物、D前驱体或D的代谢物;在XXX为组氨酸(H)的情况下,则组氨酸氨基酸实体指游离H或呈盐形式的H、包含H残基的肽(例如,二肽或三肽)、H衍生物、H前驱体或H的代谢物;在XXX为赖氨酸(K)的情况下,则赖氨酸氨基酸实体指游离K或呈盐形式的K、包含K残基的肽(例如,二肽或三肽)、K衍生物、K前驱体或K的代谢物;及在XXX为苏氨酸(T)的情况下,则苏氨酸氨基酸实体指游离T或呈盐形式的T、包含T残基的肽(例如,二肽或三肽)、T衍生物、T前驱体或T的代谢物。
“约”及“近似”一般意指在测量值的属性或精确度下,测得之量的可接受误差程度。示例性误差程度在所给定值或值范围之15百分比(%)以内,通常,在10%以内,及更通常,在5%以内。
“氨基酸”是指具有氨基(-NH2)、羧酸基(-C(=O)OH)及经由中心碳原子连接之侧链的有机化合物,且包括必需和非必需氨基酸、以及天然和非天然氨基酸。除非另有指示,否则本文提及的氨基酸为氨基酸的L-异构体。
如本文所使用,术语“活性部分”意指呈聚集体的具有本文所述的生理作用,例如,改善肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)的四种或更多种氨基酸实体的组合。例如,活性部分可治疗罹患高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调。本发明的活性部分可包含其他生物活性成分。在一些实例中,活性部分包含三种或更多种氨基酸实体的指定组合,如下文详述。在其他实施例中,活性部分是由三种或更多种氨基酸实体的指定组合组成,如下文详述。
个别氨基酸实体是以各种量或比率(其可表示为重量(例如以公克计)、氨基酸实体彼此的重量比率、摩尔量、组合物的重量百分比、组合物的摩尔量百分比、热量含量、贡献于组合物的热量百分比等计量)存于组合物(例如活性部分)中。一般而言,本发明将提供呈剂量的氨基酸实体的公克、氨基酸实体相对组合物重量(即,存于组合物中所有氨基酸实体及任何其他生物活性成分的重量)的重量百分比或以比率计。在一些实施例中,该组合物(例如活性部分)呈医药上可接受的制剂(例如医药产品)提供。
如本文所使用,术语“有效量”意指本发明组合物(尤其是本发明医药组合物)中足以减轻症状和/或改善待治疗的病况(例如,提供所需临床反应)的本发明活性的量。用于组合物中的活性的有效量将由主治医师的知识及经验根据所治疗的特定病况、病况的严重度、治疗的持续时间、并用疗法的属性、所用的特定活性、所用的特定的医药上可接受的赋形剂及/或载剂、及类似因素改变。
氨基酸实体的“当量”为生理上产生如就氨基酸实体而言对应游离氨基酸的量的相同活性的量。
本文所述的“医药组合物”包含至少一种“活性部分”及医药上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施例中,该医药组合物用作治疗剂。不需要满足医药标准(GMP;医药级组分)的其他组合物可用作营养保健品、医疗食品或用作补充剂,此等称为「消费者健康组合物」。
如本文所用,术语“医药上可接受”是指在合理范围的医疗判断下适用于与人类及动物组织接触而无过量毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症且符合合理的效益/风险比的氨基酸、物质、赋形剂、组合物及/或剂量。在一个特定实施例中,“医药上可接受”意指不含可侦测内毒素或内毒素水平或低于医药产品中可接受的水平。
在一个特定实施例中,“医药上可接受”意指由医药工业或由监管医药工业的机构或实体(例如,政府或商业机构或实体)所用的确保药品、医药组合物、治疗或其他治疗剂之一或多个产品质量参数在可接受范围内的标准。产品质量参数可为由医药工业或由机构或实体(例如,政府或商业机构或实体)监管的任何参数,包括(但不限于)组合物;组合物均匀性;剂量;剂量均匀性;污染物或杂质之存在、不存在及/或水平;及可育程度(例如,微生物的存在、不存在及/或水平)。示例性政府监管机构包括:联邦药品管理局(Federal DrugAdministration)(FDA)、欧洲药品局(European Medicines Agency)(EMA)、SwissMedic、中国食品及药品管理局(China Food and Drug Administration)(CFDA)或日本药品及医疗设备管理局(Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)(PMDA)。
术语“医药上可接受的赋形剂”是指医药调配物中除了活性外的生理上兼容的成分。医药上可接受的赋形剂可包括(但不限于)缓冲剂、甜味剂、分散增强剂、调味剂、苦涩遮蔽剂、天然着色剂、人造着色剂、稳定剂、溶剂或防腐剂。在一个特定实施例中,医药上可接受的赋形剂包含柠檬酸或卵磷脂中的一者或两者。
如本文所使用,术语“蛋白质组分”是指肽(例如多肽或寡肽)、其片段、降解肽、氨基酸实体或游离氨基酸。蛋白质组分包括呈游离形式或盐形式的氨基酸、氨基酸之二肽、氨基酸之三肽、氨基酸之衍生物、氨基酸之前驱体、或氨基酸的代谢物。示例性蛋白质组分包括(但不限于)乳清蛋白、卵白蛋白、大豆蛋白、酪蛋白、大麻蛋白、豌豆蛋白、糙米蛋白、或其片段或降解肽中的一者或多者。
如本文所使用,术语“非蛋白质组分”是指组合物中除了蛋白质组分外的任何组分。示例性非蛋白质组分可包括(但不限于)糖(例如单糖(例如,右旋糖、葡萄糖或果糖)、二糖、寡糖或多糖);脂质(例如含硫脂质(例如α(alpha)-硫辛酸)、长链三酸甘油酯、ω(omega)3脂肪酸(例如,EPA、DHA、STA、DPA或ALA)、ω6脂肪酸(GLA、DGLA或LA)、中链三酸甘油酯或中链脂肪酸);维生素(例如,维生素A、维生素E、维生素C、维生素D、维生素B6、维生素B12、生物素或泛酸);矿物质(锌、硒、铁、铜、叶酸盐、磷、钾、锰、铬、钙或镁);或固醇(例如胆固醇)。
组合物、调配物或产物在其提供所需临床效益的情况下是“治疗有效的”。所需临床效应可以减轻疾病进展及/或缓解疾病之一或多种症状显示。
“单位剂量(unit dose或unit dosage)”包括一种或多种药物产品,其呈出售以供使用的形式,其在特定构造(诸如(例如)胶囊壳)中具有活性及非活性组分(赋形剂)的特定混合物,且分配为特定剂量(例如,呈多个棒状包)。
如本文所使用,术语“治疗(treat、treating或treatment)”肝脏疾病或失调或肌肉耗损是指改善伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调(例如,减慢、阻止或降低伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者或其临床症状中之至少一者的肝脏疾病或失调的发展);缓解或改善至少一种物理参数,包括患者可能不可辨别的参数;及/或防止或延迟伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的发作或发展或进展。
·包含氨基酸实体之组合物
如本文所述的本发明组合物(例如活性部分)包含氨基酸实体,例如,表1中所示的氨基酸实体。
在某些实施例中,亮氨酸氨基酸实体选自表1,例如,亮氨酸氨基酸实体选自L-亮氨酸、β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)、氧代-亮氨酸(α-酮基异己酸(KIC))、异戊酰基-CoA、N-乙酰基亮氨酸或其组合。在某些实施例中,亮氨酸氨基酸实体选自L-亮氨酸、氧代-亮氨酸(KIC)、异戊酰基-CoA、N-乙酰基亮氨酸或其组合。
在某些实施例中,异亮氨酸氨基酸实体选自表1,例如,异亮氨酸氨基酸实体选自L-异亮氨酸、2-氧代-3-甲基-戊酸(α-酮基-β-甲基戊酸(KMV))、苏氨酸、甲基丁酰基-CoA、D-异亮氨酸、N-乙酰基-异亮氨酸或其组合。
在某些实施例中,缬氨酸氨基酸实体选自表1,例如,缬氨酸氨基酸实体选自L-缬氨酸、2-氧代-戊酸(α-酮基异戊酸(KIV))、异丁酰基-CoA、N-乙酰基缬氨酸或其组合。
在某些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体选自表1,例如,鸟氨酸氨基酸实体是选自L-鸟氨酸、鸟氨酸α-酮基戊二酸、鸟氨酸HCl、L-精氨酸、甘氨酸、瓜氨酸或其组合。在某些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体选自L-鸟氨酸、鸟氨酸α-酮基戊二酸、鸟氨酸HCl、瓜氨酸或其组合。在某些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体选自L-鸟氨酸、鸟氨酸HCl、瓜氨酸或其组合。
在某些实施例中,天冬氨酸氨基酸实体选自表1,例如,天冬氨酸氨基酸实体选自L-天冬氨酸、富马酸、腺苷酸基琥珀酸或其组合。
在某些实施例中,组氨酸氨基酸实体选自表1,例如,组氨酸氨基酸实体选自L-组氨酸、组氨醇、组氨醛、核糖-5-磷酸、肌肽、组织胺、尿刊酸及N-乙酰基-组氨酸或其组合。
在某些实施例中,赖氨酸氨基酸实体选自表1,例如,赖氨酸氨基酸实体选自L-赖氨酸、二氨基庚二酸、天冬氨酸、三甲基组氨酸氨基酸实体、肉碱、酵母氨酸、N-乙酰基-赖氨酸或其组合。
在某些实施例中,苏氨酸氨基酸实体选自表1,例如,苏氨酸氨基酸实体选自L-苏氨酸、高丝氨酸、O-磷酸高丝氨酸、氧代丁酸、N-乙酰基-苏氨酸或其组合。
在一些实施例中,(a)亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中之一者、两者或三者呈游离氨基酸形式。在一些实施例中,(a)亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中之一者、两者或三者呈盐氨基酸形式。
在一些实施例中,(b)鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中之一者或两者呈游离氨基酸形式。在一些实施例中,(b)鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中之一者或两者呈盐氨基酸形式(例如,L-鸟氨酸或其盐及L-天冬氨酸或其盐以组合呈盐(LOLA)存在)。
在一些实施例中,(c)组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体中之一者、两者或三者呈游离氨基酸形式。在一些实施例中,(c)组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体中之一者、两者或三者呈盐氨基酸形式(例如,L-赖氨酸或其盐呈L-赖氨酸乙酸盐存在)。
在一些实施例中,组合物(呈干燥形式)的总重量的至少:35重量%、40重量%、42重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、70重量%、80重量%或更多为(a)至(c)中呈游离氨基酸形式之三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体。在一些实施例中,组合物(呈干燥形式)之总重量的至少:15重量%、20重量%、25重量%、35重量%、40重量%或更多为(a)至(c)中呈盐形式的三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体。
在一些实施例中,(a)至(c)中之三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体以二肽或三肽的部分提供,例如以组合物总成分的至少:0.01重量%、0.1重量%、0.5重量%、1重量%、5重量%或10重量%或更多量的氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物进一步包含L-丙氨酸、L-精氨酸、L-色氨酸、肉碱、乙酸钠或其组合。在一些实施例中,该组合物进一步包含矿物质,例如,锌。在一些实施例中,该组合物进一步包含维生素,例如,维生素A、维生素D、维生素E或其组合中之一者、两者或三者或其组合。在一些实施例中,该组合物进一步包含除氨剂,例如,乙酸苯酯、乙酰基-L-肉碱、瓜氨酸、苯甲酸钠、苯基丁酸钠或其组合。
在一些实施例中,该组合物可包含硫AA(SAA),诸如N-乙酰基半胱氨酸(NAC)。在一个实施例中,SAA(例如NAC)具有抗氧化剂活性。在一个实施例中,SAA(例如NAC)导致经施用本文所述的组合物的个体中减少的活性氧(ROS)或增加的谷胱甘肽(GSH)。
在一些实施例中,该组合物包含如下、由如下组合或基本上由如下组成:亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体、天冬氨酸氨基酸实体、组氨酸氨基酸实体、苏氨酸氨基酸实体及赖氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物(例如,活性部分)包含如下、由如下组成或基本上由如下组成:a)亮氨酸氨基酸实体;b)鸟氨酸氨基酸实体;及c)选自组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体或两种或三种EAA实体之组合的必需氨基酸(EAA)-实体;其中(a)至(c)的至少一种氨基酸实体(例如,两种、三种、四种或五种氨基酸实体)不以长度超过20个氨基酸残基的肽提供。
在一些实施例中,该组合物(例如活性部分)包含如下、由如下组成或基本上由如下组成:a)亮氨酸氨基酸实体及缬氨酸氨基酸实体;b)鸟氨酸氨基酸实体;及c)选自组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体或两种或三种EAA实体之组合的必需氨基酸(EAA)-实体;其中(a)至(c)的至少一种氨基酸实体(例如,两种、三种、四种或五种氨基酸实体)不以长度超过20个氨基酸残基的肽提供。在一些实施例中,该组合物进一步包含异亮氨酸氨基酸实体。在一些实施例中,该组合物进一步包含天冬氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物(例如活性部分)包含如下、由如下组成或基本上由如下组成:a)亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体及缬氨酸氨基酸实体;b)鸟氨酸氨基酸实体;及c)选自组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体或两种或三种EAA实体之组合的必需氨基酸(EAA)-实体;其中(a)至(c)的至少一种氨基酸实体(例如,两种、三种、四种、五种、六种或七种氨基酸实体)不以长度超过20个氨基酸残基的肽提供。在一些实施例中,该组合物进一步包含天冬氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体、天冬氨酸氨基酸实体、组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者或八者是呈二肽(例如,同源二肽或异源二肽)或其盐的部分提供。在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体为Ala-Leu。在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体、天冬氨酸氨基酸实体、组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者或八者呈三肽(例如,同源三肽或异源三肽)或其盐的部分提供。
在一些实施例中,该组合物可达成如下中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或全部(例如更多者):a)分支链氨基酸(BCAA)水平增加;b)芳族氨基酸(AAA)水平减小;c)氨水平减小;d)蛋白质水平增加,例如,蛋白质合成增加;e)mTORC1的活化增加;f)肌肉生长抑制素水平减小;g)肌酸酐水平减小;h)白蛋白水平增加;i)胆红素水平减小;j)Fischer比率恢复(例如,BCAA水平相对AAA水平增加);或k)缬氨酸水平相对苯丙氨酸水平增加。
在一些实施例中,该组合物可增加白蛋白的产生(例如)至少50%、60%或70%,如使用白蛋白分析所侦测的,例如,在HepG2肝细胞癌细胞中,例如,使用基于抗体的侦测分析,例如ELISA,例如,如实例9中所述,例如,相对参考组合物(例如,仅包含L-亮氨酸;L-鸟氨酸及L-天冬氨酸的组合;L-组氨酸、L-赖氨酸及L-苏氨酸的组合;L-鸟氨酸、L-天冬氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸及L-苏氨酸的组合;或L-亮氨酸、L-异亮氨酸及L-缬氨酸的组合之氨基酸组合物)。
在一些实施例中,该组合物可减轻萎缩至少10%、25%、30%、40%、50%或60%,如使用TNFα分析所侦测的,例如,在肌管中,例如,使用MYOSCREENTM平台,例如,如实例10中所述,例如,相对参考组合物(例如,包含L-组氨酸、L-赖氨酸及L-苏氨酸的组合;L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸及L-色氨酸的组合;L-鸟氨酸、L-天冬氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸及L-苏氨酸的组合;L-鸟氨酸、L-天冬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸及L-色氨酸的组合;或L-天冬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸及L-色氨酸的组合之氨基酸组合物)。
i.量
一种示例性组合物(例如活性部分)可包含0.89g亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体、0.83g鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体及0.83g天冬氨酸或当量的天冬氨酸氨基酸实体(参见,例如,表2中的封包(packet)(g))。
表2.包含氨基酸(例如活性部分)的示例性组合物。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-20%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-20%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-20%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-20%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-20%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-20%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体、0.83g+/-20%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体及0.83g+/-20%天冬氨酸或当量的天冬氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-15%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-15%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-15%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-15%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-15%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-15%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体、0.83g+/-15%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体及0.83g+/-15%天冬氨酸或当量的天冬氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-10%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-10%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-10%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-10%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-10%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-10%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体、0.83g+/-10%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体及0.83g+/-10%天冬氨酸或当量的天冬氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-5%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-5%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-5%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-5%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-5%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-5%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体、0.83g+/-5%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体及0.83g+/-5%天冬氨酸或当量的天冬氨酸氨基酸实体。
一种示例性组合物(例如活性部分)可包含0.89g亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体及0.83g鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体(参见,例如,表3中之封包(g))。
表3.包含氨基酸的示例性组合物(例如活性部分)。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-20%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-20%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-20%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-20%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-20%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-20%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体及0.83g+/-20%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-15%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-15%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-15%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-15%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-15%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-15%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体及0.83g+/-15%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-10%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-10%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-10%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-10%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-10%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-10%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体及0.83g+/-10%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体。
在一些实施例中,该组合物包含0.89g+/-5%亮氨酸或当量的亮氨酸氨基酸实体、0.44g+/-5%异亮氨酸或当量的异亮氨酸氨基酸实体、0.89g+/-5%缬氨酸或当量的缬氨酸氨基酸实体、0.33g+/-5%赖氨酸或当量的赖氨酸氨基酸实体、0.33g+/-5%组氨酸或当量的组氨酸氨基酸实体、0.33g+/-5%苏氨酸或当量的苏氨酸氨基酸实体及0.83g+/-5%鸟氨酸或当量的鸟氨酸氨基酸实体。
氨基酸组合物J-1包含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸及苏氨酸作为其指定氨基酸组分。氨基酸组合物J-1不含氨基酸酪氨酸、苯丙氨酸及谷氨酰胺。氨基酸组合物J-1中此等氨基酸组分的示例实施例显示于表4(公克/封包或单位剂量、公克/天及重量比率)中。
表4.组合物J-1的氨基酸组分。
示例性氨基酸组合物中此等氨基酸组分的示例实施例显示于表5中(公克/单位剂量、公克/天及重量比率)。
表5.示例性组合物的氨基酸组分。
ii.比率
在一些实施例中,(c)中的BCAA实体或该等BCAA实体:UCAA实体或该等UCAA实体:EAA实体或该等EAA实体重量比率为约20+/-20%:15+/-20%:9+/-20%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的BCAA实体或该等BCAA实体:UCAA实体或该等UCAA实体:EAA实体或该等EAA实体重量比率为约20+/-15%:15+/-15%:9+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的BCAA实体或该等BCAA实体:UCAA实体或该等UCAA实体:EAA实体或该等EAA实体重量比率为约10+/-20%:15+/-10%:9+/-10%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的BCAA实体或该等BCAA实体:UCAA实体或该等UCAA实体:EAA实体或EAA实体重量比率为约20+/-15%:5+/-5%:9+/-5%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-20%:7.5+/-20%:3+/-20%或约8+/-20%:7.5+/-20%:4.2+/-20%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-15%:7.5+/-15%:3+/-15%或约8+/-15%:7.5+/-15%:4.2+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-10%:7.5+/-10%:3+/-10%或约8+/-10%:7.5+/-10%:4.2+/-10%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-5%:7.5+/-5%:3+/-5%或约8+/-5%:7.5+/-5%:4.2+/-5%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-20%:7.5+/-20%:7.5+/-20%:3+/-20%或约8+/-20%:7.5+/-20%:7.5+/-20%:4.2+/-20%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-15%:7.5+/-15%:7.5+/-15%:3+/-15%或约8+/-15%:7.5+/-15%:7.5+/-15%:4.2+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-10%:7.5+/-10%:7.5+/-10%:3+/-10%或约8+/-10%:7.5+/-10%:7.5+/-10%:4.2+/-10%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,(c)中的亮氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:EAA重量比率为约8+/-5%:7.5+/-5%:7.5+/-5%:3+/-5%或约8+/-5%:7.5+/-5%:7.5+/-5%:4.2+/-5%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体:异亮氨酸氨基酸实体:缬氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:组氨酸氨基酸实体:苏氨酸氨基酸实体:赖氨酸氨基酸实体的重量比率为8+/-20%:4+/-20%:8+/-20%:7.5+/-20%:7.5+/-20%:3+/-20%:3+/-20%:3+/-20%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体:异亮氨酸氨基酸实体:缬氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:组氨酸氨基酸实体:苏氨酸氨基酸实体:赖氨酸氨基酸实体的重量比率为8+/-15%:4+/-15%:8+/-15%:7.5+/-15%:7.5+/-15%:3+/-15%:3+/-15%:3+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体:异亮氨酸氨基酸实体:缬氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:组氨酸氨基酸实体:苏氨酸氨基酸实体:赖氨酸氨基酸实体的重量比率为8+/-10%:4+/-10%:8+/-10%:7.5+/-10%:7.5+/-10%:3+/-10%:3+/-10%:3+/-10%。在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体:异亮氨酸氨基酸实体:缬氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:组氨酸氨基酸实体:苏氨酸氨基酸实体:赖氨酸氨基酸实体的重量比率为8+/-5%:4+/-5%:8+/-5%:7.5+/-5%:7.5+/-5%:3+/-5%:3+/-5%:3+/-5%。
在一些实施例中,(i)该EAA实体或该等EAA实体(例如,组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体中之一者、两者或三者)对(ii)该BCAA实体或该等BCAA实体(例如,亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中之一者、两者或三者)与该UCAA实体或该等UCAA实体(例如,鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中之一者或两者)的组合的重量比率为至少1:4+/-15%、或至少1:3+/-15%且不大于3:4+/-15%,例如,该EAA实体或该等EAA实体对该BCAA实体或该等BCAA实体与该UCAA实体或该等UCAA实体的组合的重量比率为1:2+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,(i)组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体及苏氨酸氨基酸实体的组合对(ii)亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量比率为至少1:4+/-15%、或至少1:3+/-15%且不大于3:4+/-15%,例如,组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体及苏氨酸氨基酸实体组合对亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量比率为1:2+/-15%,其中该等比率基于呈游离形式的各氨基酸之当量确定。
在一些实施例中,该UCAA、或该等UCAA实体中两者组合对该等BCAA实体中三者组合的重量比率为至少5:20+/-15%、或至少10:20+/-15%且不大于18:20+/-15%,例如,该等UCAA实体中两者组合对该等BCAA实体中三者组合的重量比率为15:20+/-15%,其中该等比率基于呈游离形式的各氨基酸的当量确定。
在一些实施例中,该等EAA实体中三者组合对该等BCAA实体中三者组合的重量比率为至少5:20+/-15%、或至少7:20+/-15%且不大于15:20+/-15%,例如,该等EAA实体中三者组合对该等BCAA实体中三者组合的重量比率为9:20+/-15%,其中该等比率基于呈游离形式的各氨基酸的当量确定。
在一些实施例中,该等EAA实体中三者组合对该等UCAA实体中三者组合的重量比率为至少4:15+/-15%、或至少6:15+/-15%、且不大于13:15+/-15%,例如,该等EAA实体中三者组合对该等UCAA实体中三者组合的重量比率为9:15+/-15%,其中该等比率基于呈游离形式之各氨基酸的当量确定。
在一些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体对亮氨酸氨基酸实体的重量比率为至少3:4+/-15%、或至少17:20+/-15%、且不大于5:4+/-15%,例如,鸟氨酸氨基酸实体对亮氨酸氨基酸实体的重量比率为15:16+/-15%,其中该等比率基于呈游离形式的各氨基酸的当量确定。
在一些实施例中,(c)中的EAA实体对亮氨酸氨基酸实体的重量比率为至少1:8+/-15%、或至少1:4+/-15%、且不大于3:4+/-15%,例如,(c)中的EAA实体对亮氨酸实体的重量比率为3:8+/-15%或21:40+/-15%,其中该等比率基于呈游离形式的各氨基酸的当量确定。
在一些实施例中,(c)中的EAA实体对鸟氨酸氨基酸实体的重量比率为至少2:15+/-15%、或至少4:15+/-15%、且不大于2:3+/-15%,例如,(c)中的EAA实体对鸟氨酸氨基酸实体的重量比率为2:5+/-15%或14:25+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,(c)中的EAA实体对亮氨酸氨基酸实体及鸟氨酸氨基酸实体组合的重量比率为至少2:31+/-15%、或至少4:31+/-15%、且不大于12:31+/-15%,例如,(c)中的EAA实体对亮氨酸氨基酸实体及鸟氨酸氨基酸实体组合的重量比率为6:31+/-15%或42:155+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,天冬氨酸氨基酸实体对亮氨酸氨基酸实体的重量比率为至少3:4+/-15%、或至少17:20+/-15%、且不大于5:4+/-15%,例如,天冬氨酸氨基酸实体对亮氨酸氨基酸实体的重量比率为15:16+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,(c)中的EAA对天冬氨酸氨基酸实体的重量比率为至少2:15+/-15%、或至少4:15+/-15%、且不大于4:5+/-15%,例如,(c)中的EAA对天冬氨酸氨基酸实体的重量比率为2:5+/-15%或14:25+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,(c)中的EAA中两者或三者的组合对亮氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量比率为至少4:31+/-15%、或6:31+/-15%、且不大于24:31+/-15%,例如,(c)中的EAA中两者或三者之组合对亮氨酸氨基酸实体及天冬氨基氨基酸实体组合的重量比率为12:31+/-15%、72:155+/-15%或102:155+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,天冬氨酸氨基酸实体对鸟氨酸氨基酸实体的重量比率为至少3:4+/-15%、或至少4:5+/-15%、且不大于2:1+/-15%,例如,天冬氨酸氨基酸实体对亮氨酸氨基酸实体的重量比率为1:1+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,异亮氨酸氨基酸实体对亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量比率为至少2:3+/-15%、或至少4:7+/-15%、且不大于4:5+/-15%,例如,异亮氨酸氨基酸实体对亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的比率为1:2+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,异亮氨酸氨基酸实体对天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量比率为至少1:3+/-15%、或至少3:8+/-15%、且不大于3:5+/-15%,例如,亮氨酸氨基酸实体对天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的比率为8:15+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,异亮氨酸氨基酸实体对(c)中的EAA中的两者或三者的组合的重量比率为至少1:5+/-15%、或至少1:4+/-15%、且不大于3:4+/-15%,例如,异亮氨酸氨基酸实体对(c)中的EAA中两者或三者的组合的比率为约2:3或约5:9或20:51+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体对缬氨酸氨基酸实体的重量比率为至少3:4+/-15%、或至少17:20+/-15%、且不大于5:4+/-15%,例如,鸟氨酸氨基酸实体对缬氨酸氨基酸实体的重量比率为15:16+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
在一些实施例中,BCAA对总氨基酸实体的重量比率为至少1:4+/-15%、或至少1:3+/-15%、且不大于2:5+/-15%,例如,鸟氨酸氨基酸实体对缬氨酸氨基酸实体的重量比率为20:44+/-15%,其中该等比率基于当量的呈游离形式的各氨基酸确定。
iii.氨基酸实体间的关系
在一些实施例中,BCAA实体中一者、两者相组合或三者组合的重量%大于UCAA实体之一者或两者组合的重量%,例如,BCAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%比UCAA实体中一者或两者组合之重量%大至少5%;例如,BCAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%比UCAA实体中一者或两者组合的重量%大至少10%、15%、20%、25%或30%。
在一些实施例中,BCAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%大于(c)中EAA实体()中一者、两者组合或三者组合的重量%;例如,BCAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%比(c)中EAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%大至少50%;例如,BCAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%比(c)中EAA实体一者、两者组合或三者组合的重量%大至少60%、70%、80%、90%或100%。
在一些实施例中,UCAA实体中一者或两者组合的重量%大于(c)中EAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%;例如,UCAA实体中一者或两者组合的重量%比(c)中EAA实体一者、两者组合或三者组合的重量%大至少25%;例如,UCAA实体中一者或两者组合的重量%是比(c)中EAA实体中一者、两者组合或三者组合的重量%大至少30%、45%、50%、55%或60%。
在一些实施例中,(i)BCAA实体或该等BCAA实体(例如,亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者、两者或三者)与UCAA实体或该等UCAA实体(例如,鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者)的组合的重量%大于(ii)EAA实体或该等EAA实体(例如,组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体中一者、两者或三者)的重量%;例如,BCAA实体或该等BCAA实体与UCAA实体或该等UCAA实体的组合的重量%比EAA实体或该等EAA实体的重量%大至少50%;例如,BCAA实体或该等BCAA实体与UCAA实体或该等UCAA实体的组合的重量%比EAA实体或该等EAA实体的重量%大至少60%、70%、80%或90%。
在一些实施例中,(i)亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%大于(ii)组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体及苏氨酸氨基酸实体组合的重量%;例如,(i)亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%比(ii)组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体及苏氨酸氨基酸实体组合的重量%大至少50%;例如,(i)亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%比(ii)组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体及苏氨酸氨基酸实体组合的重量%大至少60%、70%、80%或90%。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%大于鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%大至少2%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%大至少3%、4%、5%或6%。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%大于(c)中EAA实体或两种EAA实体的组合的重量%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比(c)中EAA实体或两种EAA实体的组合的重量%大至少10%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比(c)中EAA实体或两种EAA实体的组合的重量%大至少12%、15%、20%、22%或25%。
在一些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%是大于(c)中EAA实体或两种EAA实体的组合的重量%,例如,鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比(c)中EAA实体或两种EAA实体的组合的重量%大至少4%,例如,鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比(c)中EAA实体或两种EAA实体的组合的重量%大至少5%、10%、15%、20%或25%。
在一些实施例中,天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%是大于异亮氨酸氨基酸实体,例如,天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比异亮氨酸氨基酸实体之重量%大至少65%,例如,天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者比异亮氨酸氨基酸实体的重量%大至少70%、75%、80%或85%。
在一些实施例中,(a)及(b)中亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体及鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%大于(c)中EAA实体或EAA实体中两者或三者的组合的重量%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体及鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%比(c)中EAA实体或EAA实体中两者或三者的组合的重量%大至少20%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体及鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%比(c)中EAA实体或EAA实体中两者或三者的组合的重量%大至少25%、30%、35%、40%或50%。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%大于天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体的重量%大至少2%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体的重量%大至少3%、4%、5%或6%。
在一些实施例中,天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%大于(c)中EAA实体中一者或两者的重量%,例如,天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比(c)中EAA实体中一者或两者的重量%大至少15%,例如,天冬氨酸氨基酸实体或鸟氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比(c)中EAA实体中一者或两者的重量%大至少20%、25%、30%或35%。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%大于(c)中EAA或EAA中两者或三者的组合的重量%,例如,亮氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%比(c)中EAA或EAA之两者或三者的组合的重量%大至少20%,例如,亮氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%比(c)中EAA或EAA之两者或三者的组合的重量%大至少25%、30%、35%、40%或50%;
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体及缬氨酸氨基酸实体组合的重量%组合物的至少20%、至少30%或至少40%,但不超过组合物的70%。在一些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合的重量%组合物的至少15%、至少25%或至少35%,但不超过组合物的60%。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%大于异亮氨酸氨基酸实体,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比异亮氨酸氨基酸实体的重量%大至少25%,例如,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者的重量%比异亮氨酸氨基酸实体的重量%大至少30%、35%、40%或45%。在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体的重量%等于组合物中缬氨酸氨基酸实体的重量%。
在一些实施例中,(c)中EAA之两者或三者的组合的重量%大于异亮氨酸氨基酸实体,例如,(c)中EAA之两者或三者的组合的重量%比异亮氨酸氨基酸实体的重量%大至少25%,例如,(c)中EAA之两者或三者的组合的重量%比异亮氨酸氨基酸实体的重量%大至少30%、35%、45%或50%。
在一些实施例中,BCAA实体或该等BCAA实体(例如,亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者、两者或三者)与UCAA实体或该等UCAA实体(例如,鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者)的组合是以氨基酸实体总重量的至少50%+/-15%,例如至少50%+/-15%至66%+/-15%的量存在。在一些实施例中,EAA实体或该等EAA实体(例如,组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体或苏氨酸氨基酸实体中一者、两者或三者)是以氨基酸实体总重量的至多20%+/-15%,例如至多20%+/-15%至33%+/-15%的量存在。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体组合是以氨基酸实体总重量的至少50%+/-15%,例如至少50%+/-15%至66%+/-15%的量存在。在一些实施例中,组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体及苏氨酸氨基酸实体是以氨基酸实体总重量的至多20%+/-15%,例如至多20%+/-15%至33%+/-15%的量存在。
在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中一者或两者是以氨基酸实体总重量的10%+/-15%至30%+/-15%,例如18.2%+/-15%存在。在一些实施例中,缬氨酸氨基酸实体是以氨基酸实体总重量的12%+/-15%至30%+/-15%,例如18.2%+/-15%存在。在一些实施例中,亮氨酸氨基酸实体是以氨基酸实体总重量的10%+/-15%至25%+/-15%,例如18.2%+/-15%存在。
在一些实施例中,异亮氨酸氨基酸实体是以氨基酸实体总重量的5%+/-15%to20%+/-15%,例如9.1%+/-15%存在。在一些实施例中,鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体中一者或两者各以氨基酸实体总重量的10%+/-15%至30%+/-15%,例如17.1%+/-15%存在(例如,鸟氨酸氨基酸实体及天冬氨酸氨基酸实体的组合是以氨基酸实体总重量的17.1%+/-15%存在)。在一些实施例中,组氨酸氨基酸实体、苏氨酸氨基酸实体或赖氨酸氨基酸实体中一者、两者或三者各以氨基酸实体总重量的2%+/-15%至15%+/-15%,例如6.8%+/-15%存在。
iv.组合物中除去或限制的分子
在一些实施例中,该组合物不包含选自或衍生自卵白蛋白(egg white protein)、大豆蛋白、乳蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐、大麻蛋白、豌豆蛋白、小麦蛋白、燕麦蛋白、螺旋藻、微蛋白、小扁豆蛋白、藜麦蛋白、小扁豆蛋白、牛肉蛋白或糙米蛋白中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者、12者、13者、14者、15者或更多者(例如全部)的长度超过20个氨基酸残基的肽(例如,蛋白补充剂),或若存在该肽,则该肽是以组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%存在。
在一些实施例中,该组合物包含3至19种、3至18种、3至16种、3至15种或3至10种不同氨基酸实体的组合,例如,该组合包含组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分总重量%的至少:42重量%、75重量%或90重量%。
在一些实施例中,二肽或其盐或三肽或其盐是以组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分总重量的小于:10重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分总公克数的至少50%、至少60%、至少70%或更多是来自(a)至(c)中之一者、两者、三者、四者、五者或更多者(例如全部)。
在一些实施例中,来自组合物(呈干燥形式)中氨基酸实体或总组分之卡路里的至少:50%、60%、70%或更多是来自(a)至(c)中氨基酸实体中之三者、四者、五者、六者、七者或八者。
在一些实施例中,EAA实体中的一者、两者或三者不为芳族氨基酸(AAA),或若AAA存在于组合物中,则AAA是以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。在一些实施例中,该AAA为苯丙氨酸或酪氨酸中的一者或两者。在一些实施例中,组合物中不存在苯丙氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:例如10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。在一些实施例中,组合物中不存在酪氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%以下、1重量%以下、0.5重量%以下、0.1重量%以下、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在谷氨酰胺,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在甲硫氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。在一些实施例中,组合物中不存在脯氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。在一些实施例中,组合物中不存在色氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。在一些实施例中,组合物中不存在甲硫氨酸、脯氨酸及色氨酸中的一者、两者或三者,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在精氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。在一些实施例中,组合物中不存在甘氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。在一些实施例中,组合物中不存在精氨酸及甘氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在碳水化合物(例如,右旋糖(dextrose)、麦芽右旋糖(maltodextrose)、蔗糖、糊精、果糖、半乳糖、葡萄糖、糖原、高果糖玉米糖浆、蜂蜜、肌醇、转化糖、乳糖、左旋糖、麦芽糖、糖蜜、甘蔗或木糖中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者、12者、13者、14者、15者、16者、17者或18者),或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在维生素(例如,维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素C或维生素D中之一者、两者、三者、四者、五者、六者或七者),或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在硝酸盐或亚硝酸盐中之一者或两者,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在4-羟基异亮氨酸,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在益生菌(例如,芽孢杆菌益生菌(Bacillusprobiotic)),或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01wt.%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在乙酸苯酯,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在乙酰基-L-肉碱,或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
在一些实施例中,组合物中不存在明胶(例如明胶胶囊),或若存在,以(例如)组合物(呈干燥形式)总重量的小于:10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%、0.001重量%或更小存在。
·治疗方法
本发明提供一种用于改善肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)的方法,其包括对有需要个体施用有效量的本文所揭示的组合物(例如活性部分)。该组合物可根据本文所述的给药方案施用以改善个体(例如人类)的肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)。
本发明提供一种用于治疗或预防伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调(例如,肝硬化,例如肝硬化性肌肉减少症、终末期肝病、肝功能不全、肝性脑病或其组合)之方法,其包括对有需要个体施用有效量的本文所揭示的组合物(例如活性部分)。该组合物可根据本文所述的给药方案施用以治疗个体(例如人类)的伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调。
在一些实施例中,该个体已被诊断为罹患伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调(例如,肝硬化,例如肝硬化性肌肉减少症、终末期肝病、肝功能不全、肝性脑病或其组合)。在一些实施例中,该个体尚未被诊断为罹患伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调。在一些实施例中,该个体为人类。在一些实施例中,该个体先前尚未曾接受过本文所述之组合物(例如初次治疗的个体)的治疗。
在一些实施例中,本文所述的组合物(例如活性部分)用作改善个体(例如,罹患伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的个体)的肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)的药物。在一些实施例中,该组合物是用作治疗(例如,逆转、减低、改善或预防)个体之伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的药物。
在一些实施例中,本文所述的组合物(例如活性部分)是用于制造用于改善个体(例如,罹患伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的个体)的肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)的药物。在一些实施例中,该组合物(例如活性部分)用于制造用于治疗(例如,逆转、减低、改善或预防)个体的伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的药物。
在本文所揭示方面或实施例中任何一者的一些实施例中,该个体罹患肌肉耗损。在本文所揭示方面或实施例中任何一者的一些实施例中,该个体罹患高血氨症。
可用本文所揭示组合物(例如活性部分)治疗的个体包括罹患肝硬化的个体。在一些实施例中,罹患肝硬化的个体罹患肝硬化性肌肉减少症、终末期肝病、肝功能不全、肝性脑病或其组合。在一些实施例中,该个体罹患肝硬化性肌肉减少症。在一些实施例中,该个体罹患终末期肝病。在一些实施例中,该个体罹患肝功能不全。在一些实施例中,该个体罹患肝性脑病。
在一些实施例中,该个体罹患选自氨水平增加(例如高血氨症)、分支链氨基酸(BCAA)水平增加、芳族AA(AAA)水平增加、分解代谢过度、蛋白质合成减少(例如部分合成率(FSR)减小,例如,在肌肉或肝组织的一者或两者中)、活性氧(ROS)增加、合成代谢减少或自体吞噬增加(例如,相对无肝脏疾病或失调的健康个体而言)中一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者或更多者(例如全部)的代谢症状。在一些实施例中,测定个体的血浆样本中氨、BCAA或AA中之一者、两者或更多者(例如全部)的水平。在一些实施例中,过夜空腹加速个体于例如在用本文所述的组合物(例如,包含碳水化合物补充剂之组合物)治疗之前的分解代谢。在一些实施例中,该方法进一步包括监测个体的代谢症状的改善。
在一些实施例中,例如在使用本文所述组合物治疗之前的个体中L-缬氨酸、L-亮氨酸或L-异亮氨酸中之一者、两者或更多者(例如全部)的水平(例如,在血浆样本中)减小(例如,相对无肝脏疾病或失调的健康个体而言)。在一个实施例中,在使用本文所述组合物治疗之前的个体的肌肉组织中L-缬氨酸水平减小。在一个实施例中,L-缬氨酸水平与个体的死亡率相关。在一个实施例中,L-亮氨酸经氧化用于个体的氨解毒(例如肌肉氨)。
在一些实施例中,例如在使用本文所述的组合物治疗之前的个体中L-组氨酸、L-赖氨酸或L-苏氨酸中之一者、两者或更多者(例如全部)的水平(例如,血浆样本中)减小(例如,相对无肝脏疾病或失调的健康个体而言)。在一些实施例中,L-组氨酸、L-赖氨酸或L-苏氨酸中一者、两者或更多者(例如全部)中之一者、两者或更多者的水平的减小导致个体中蛋白质合成(例如,肝或肌肉蛋白中一者或两者)减少。
在一些实施例中,例如在使用本文所述组合物治疗之前的个体中酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或谷氨酰胺中之一者、两者、三者或更多者的水平(例如,血浆样本中)增加(例如,相对无肝脏疾病或失调的健康个体而言)。在一些实施例中,酪氨酸或苯丙氨酸中一者或两者的水平指示个体的死亡率。在一些实施例中,谷氨酰胺水平由于个体中肌肉氨解毒或产氨中的一者或两者而增加。
在一些实施例中,该个体患有选自肌肉萎缩、肌纤维面积减小、呼吸换气减少、能量不足、骨骼肌肉质量减少、生命质量降低、住院治疗频率增加、肝移植成功率降低或存活期减少中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者或更多者(例如全部)的身体症状。在一些实施例中,该方法进一步包括监测个体的身体症状的改善。
在一些实施例中,个体中功能测定减少(例如,相对无肝脏疾病或失调的健康个体而言)。在一些实施例中,个体中握力评估测定、椅子站立评估测定或平衡评估测定中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)减少。在一些实施例中,该个体之Childs-Pugh分数增加(例如,相对无肝脏疾病或失调的健康个体而言)。在一些实施例中,该方法进一步包括监测个体的功能测定或Childs-Pugh分数中之一者或两者的改善。
在一些实施例中,该方法进一步包括监测个体的选自高血氨症、腹水或与腹水相关之并发症、静脉曲张性出血、感染、肝性脑病、氨中毒、肝功能不全、尿素合成减少、肝组织发炎、纤维化、肝硬化、肌肉耗损、肌肉分解代谢、肌肉萎缩、低白蛋白血症、分解代谢过度、营养不良、脆弱或凝血障碍中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者、12者、13者、14者、15者、16者、17者、18者或更多者(例如全部)的症状的改善。
·个体的改善
在一些实施例中,该个体展示在施用组合物后其血浆氨基酸分布的恢复(例如,BCAA水平增加及AAA水平减小)。在一些实施例中,该组合物可增加个体(例如,患有轻度至中度肝功能不全的人类个体)的Fischer比率(FR)(例如,BCAA水平对AAA水平之比率)。在某些实施例中,在施用组合物之前,个体的FR小于4+/-20%。在某些实施例中,施用组合物(例如)8天的时间导致个体的Fischer比率增加至大于4+/-20%,例如,4.5+/-20%或5+/-20%的比率(例如,相对如实例1中所述的对照个体而言)。在某些实施例中,施用组合物(例如)8天的时间导致个体的FR增加至少10%,例如,至少20%、30%、40%或更大(例如,相对如实例1中所述的对照个体而言)。
在一些实施例中,该组合物可增加个体(例如,患有轻度至中度肝功能不全的人类个体)的缬氨酸对苯丙氨酸比率(VPR)。在某些实施例中,在施用组合物之前,个体的VPR小于4+/-20%。在某些实施例中,施用组合物(例如)8天的时间导致个体的VPR增加至大于4+/-20%,例如4.5+/-20%、5+/-20%、5.5+/-20%或6+/-20%的比率(例如,相对如实例1中所述的对照个体而言)。在某些实施例中,施用组合物(例如)8天的时间导致个体的VPR增加至少20%,例如,至少30%、40%、50%或更多(例如,相对如实例1中所述的对照个体而言)。
施用组合物可导致个体的身体组成的改善,例如,个体的身体组成经改变为更瘦表现型(例如,相对对照个体而言)。在一些实施例中,该组合物可增加个体(例如,患有轻度至中度肝功能不全之人类个体)的瘦体质量。在某些实施例中,施用组合物(例如)8天的时间导致个体的瘦体质量增加至少1%,例如至少1.25%、1.5%、1.75%或更多(例如,相对如实例1中所述的对照个体而言)。
施用组合物可导致个体的肝脏脆弱指数(LFI)的改善。在一些实施例中,该组合物可减小个体(例如,患有轻度至中度肝功能不全的人类个体)的LFI。在某些实施例中,施用组合物(例如)8天的时间导致个体的LFI减小至少50%,例如至少60%、70%、80%或更多(例如,相对如实例1中所述的对照个体而言)。
施用组合物可导致个体(例如,患有肝硬化的个体)的异亮氨酸浓度的改善(例如增加)。在一些实施例中,该组合物可增加个体(例如患有肝硬化的个体)的异亮氨酸浓度(例如,血浆样本中)。在某些实施例中,施用组合物(例如)20天的时间导致个体的异亮氨酸浓度(例如,血浆样本中)增加至少15%,例如至少20%、25%、30%或更多(例如,相对在施用组合物之前而言,例如,在如实例2中所述的胆管结扎模型中)。
施用组合物可导致个体(例如,患有肝硬化之个体)的亮氨酸浓度的改善(例如增加)。在一些实施例中,该组合物可增加个体(例如,患有肝硬化的个体)的亮氨酸浓度(例如,血浆样本中)。在某些实施例中,施用组合物(例如)20天的时间导致个体的亮氨酸浓度(例如,血浆样本中)增加至少10%,例如至少15%、20%、25%或更多(例如,相对在施用组合物之前而言,例如,在如实例2中所述的胆管结扎模型中)。
施用组合物可导致个体(例如,患有肝硬化的个体)的缬氨酸浓度的改善(例如增加)。在一些实施例中,该组合物可增加个体(例如,患有肝硬化的个体)的缬氨酸浓度(例如,血浆样本中)。在某些实施例中,施用组合物(例如)20天的时间导致个体的缬氨酸浓度(例如,血浆样本中)增加至少3%,例如至少5%、7%、10%或更多(例如,相对在施用组合物之前而言,例如,在如实例2中所述的胆管结扎模型中)。
施用组合物可导致个体(例如,患有肝硬化的个体)的氨基酸代谢的改善。在一些实施例中,施用包含鸟氨酸氨基酸实体或天冬氨酸氨基酸实体的一者或两者的组合物导致个体(例如患有肝硬化的个体,例如,在胆管结扎模型)的亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、或缬氨酸氨基酸实体中的一者、两者或者三者水平的改善(例如,维持),如实例3中所述。
施用组合物可导致个体(例如,患有肝硬化的个体)的酪氨酸水平水平减小。在一些实施例中,酪氨酸的水平水平增加(例如,相对不患有肝硬化的健康个体而言)指示个体的疾病严重度或死亡率中的一者或两者。在一些实施例中,施用组合物(例如20天的时间),(例如由于的蛋白质合成的增加,)导致患有肝硬化的个体(例如,在胆管结扎模型中)的酪氨酸水平水平减小,如实例4所述。
施用组合物可导致个体(例如,患有肝硬化的个体)的Fischer比率(例如,亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸对酪氨酸和苯丙氨酸的比率)的增加。在一些实施例中,酪氨酸或苯丙氨酸中的一者或两者的水平水平增加(例如,相对不患有肝硬化的健康个体而言)指示个体的死亡率。在一些实施例中,施用组合物(例如20天的时间)导致个体(例如,患有肝硬化的个体,例如,在胆管结扎模型中)的Fischer比率增加至少5+/-15%,例如至少10+/-15%、至少20+/-15%、或至少22+/-15%(例如,相对施用了包含L-亮氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸的组合;L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸和L-苏氨酸的组合;或L-鸟氨酸和L-天冬氨酸的组合的个体而言),如实例5中所述。
施用组合物(例如20天的时间)可导致个体(例如,患有肝硬化的个体)的天冬氨酸或谷氨酸中的一者或两者的水平水平的改善(例如,减小的或维持的水平)。在一些实施例中,天冬氨酸或谷氨酸中的一者或两者的水平水平增加(例如,相对不患有肝硬化的健康个体而言)指示个体减小的氨基酸代谢或减小的氨基酸稳衡中的一者或两者。在一些实施例中,施用组合物(例如20天的时间)导致个体(例如,患有肝硬化的个体,例如,在胆管结扎模型中)的天冬氨酸水平水平维持,如实例6所述。在一些实施例中,施用组合物(例如20天的时间)导致个体(例如,患有肝硬化的个体,例如,在胆管结扎模型中)的谷氨酸水平水平减小,如实例6所述。
在一些实施例中,施用包含BCAA(例如,亮氨酸、缬氨酸或异亮氨酸中之一者、两者或更多者(例如全部))的组合物于个体导致个体的经刺激的蛋白质合成、氨解毒(例如,在肌肉组织中)或恢复的Fischer比率中之一者、两者或更多者(例如全部)。在一些实施例中,施用包含EAA(例如,组氨酸、赖氨酸及苏氨酸中之一者、两者或更多者(例如全部))的组合物于个体导致个体中蛋白质合成(例如,在肌肉或肝组织中之一者或两者中)增加。在一些实施例中,施用包含UCAA(例如,鸟氨酸及天冬氨酸中之一者或两者)的组合物于个体导致个体中氨减少或尿素循环受刺激中之一者或两者。
在一些实施例中,施用组合物导致选自个体的高血氨症、腹水或与腹水相关的并发症、静脉曲张性出血、感染、肝性脑病、氨中毒、肝功能不全、尿素合成减少、肝组织发炎、纤维化、肝硬化、肌肉耗损、肌肉分解代谢、肌肉萎缩、低白蛋白血症、分解代谢过度、营养不良、脆弱或凝血障碍中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者、12者、13者、14者、15者、16者、17者、18者或更多者(例如全部)的症状的改善。
在一些实施例中,施用组合物增进肌肉依赖性氨解毒或蛋白质合成中之一者或两者而导致个体中氨水平减小或肌肉质量增加中之一者或两者。
在一些实施例中,施用组合物导致个体展示氨水平减小(例如高血氨症)、分支链氨基酸水平增加(BCAA)、芳族AA(AAA)水平减小、分解代谢过度之减少或自体吞噬减少中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)(例如,相对施用组合物前的个体而言)。
在一些实施例中,施用组合物导致个体展示肌肉萎缩减少、肌纤维面积增加、呼吸换气增加、能量增加、骨骼肌质量增加、生活质量增加、住院治疗频率减小、肝移植成功率增加或存活期增加中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者或更多者(例如全部)(例如,相对在施用组合物前的个体而言)。
在一些实施例中,施用组合物导致个体的体重或身体组成中之一者或两者的改善,例如,个体的身体组成经改变为更瘦表现型(例如,相对在施用组合物前的个体而言)。在一些实施例中,施用组合物导致个体展示握力评估测定、椅子站立评估测定或平衡评估测定中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)增加(例如,相对在施用组合物前的个体而言)。在一些实施例中,施用组合物导致个体展示Childs-Pugh分数减少(例如,相对在施用组合物前的个体而言)。
在一些实施例中,施用组合物导致个体展示氨水平减小(例如高血氨症)、BCAA水平增加、AAA水平减小、分解代谢减小、蛋白质合成增加(例如,FSR增加,例如,在肌肉或肝组织中之一者或两者中)、ROS减小、分解代谢减少、合成代谢增加或自体吞噬减少中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者或更多者(例如全部)(例如,相对无肝脏疾病或失调的健康个体而言)。
·给药方案
该组合物(例如活性部分)可根据本文所述的给药方案施用以改善个体(例如,患有肝脏疾病或失调或肌肉耗损中之一者或两者的个体)的肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)。在一些实施例中,EAA(例如,组氨酸、组氨酸氨基酸实体及苏氨酸中之一者、两者或三者)以可达成个体中与AAA(例如,酪氨酸或苯丙氨酸中之一者或两者)水平的化学计量的剂量包含于组合物中。在一些实施例中,该组合物(例如,公克/天)的给药导致个体中游离氨基酸并入至肌肉蛋白中或合成代谢增加中之一者或两者。
该组合物可以每天5g+/-20%g至每天100g+/-20%g,例如,每天10g+/-20%g至每天75g+/-20%g的剂量施用个体(例如)两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周或更长时间的治疗期。在一些实施例中,该组合物以每天10g+/-20%g、每天15g+/-20%g、每天20g+/-20%g、每天25+/-20%g、每天30+/-20%g、每天35+/-20%g、每天40+/-20%g、每天41+/-20%g、每天42+/-20%g、每天43+/-20%g、每天44+/-20%g、每天45+/-20%g、每天46+/-20%g、每天47+/-20%g、每天48+/-20%g、每天49+/-20%g、每天50+/-20%g、每天55+/-20%g或每天60+/-20%g的剂量施用。在某些实施例中,该组合物以每天44+/-20%g的剂量施用。
在一些实施例中,该组合物与膳食一起施用。在一些实施例中,该组合物在两次膳食之间(例如,在膳食之前或在膳食之后)施用。在一些实施例中,该组合物以日间至少一次及夜间或睡前至少一次施用。
在一些实施例中,该组合物可依单一或多剂量方案中任一方案提供至个体(例如,患有伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的个体)。在一些实施例中,剂量可(例如)每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次或每天七次以上施用。在一些实施例中,该组合物可长期地施用,例如,超过30天,例如,31天、40天、50天、60天、3个月、6个月、9个月、一年、两年或三年)。
在一些实施例中,该组合物在患者醒着时每小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每9小时、每10小时、每11小时、每11小时、每12小时、每13小时、每14小时或每16小时施用。在一个实施例中,该组合物之一个剂量在夜间施用。
在一些实施例中,该组合物包括三个棒状包(stick pack),例如,各棒状包占包括于本文所述组合物中之各氨基酸实体的量之33.3%+/-20%。在某些实施例中,该等三个棒状包每天三次施用。
在一些实施例中,该组合物(例如)每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次(例如每天三次)以2g+/-20%至60g+/-20%总氨基酸实体的剂量施用。在一些实施例中,该组合物(例如)每天一次、每天两次或每天三次(例如每天三次)以2g+/-20%至10g+/-20%、10g+/-20%至40g+/-20%、或40g+/-20%至60g+/-20%总氨基酸实体的剂量施用。在某些实施例中,该组合物每天两次以10g+/-20%至40g+/-20%总氨基酸实体之剂量,例如,每天三次以10g+/-20%、15g+/-20%、20g+/-20%、25g+/-20%、30g+/-20%、35g+/-20%或40g+/-20%总氨基酸质体之剂量(例如15g+/-20%)施用。
在一些实施例中,该组合物可(例如)在晚上、夜间或睡前(表6)施用时,与碳水化合物补充剂一起施用于个体。在一些实施例中,在夜间或睡前施用时,该组合物进一步包含至少50kcal、至少100kcal或至少200kcal碳水化合物补充剂以用于夜间给药。在一些实施例中,碳水化合物补充剂在夜间以30g+/-20%至90g+/-20%(例如55g+/-20%)的剂量与组合物一起施用。在一些实施例中,碳水化合物补充剂可包含多糖(例如麦芽糊精(例如50+/-20%g麦芽糊精))及可发酵纤维或益生元(prebiotic)(例如,β-葡聚糖(例如2.5+/-20%gβ-葡聚糖)或抗性淀粉(例如2.5+/-20%g抗性淀粉)中之一者或两者)。在一些实施例中,碳水化合物补充剂可呈粉末或液体形式提供且与组合物混合以施用(例如,在晚上)于个体。在一些实施例中,组合物与碳水化合物补充剂一起施用支持个体的过夜合成代谢。
表6.用于与组合物施用的示例性碳水化合物补充剂。
·活性部分及医药组合物之产生
本发明提供一种制造或制备前述本发明的组合物(例如活性部分)的方法。用于制备组合物的氨基酸实体可经聚结及/或速溶以助于分散及/或溶解。
该等组合物可使用来自如下来源(或可使用其他来源)的氨基酸实体进行制备:例如,FUSI-BCAATM速溶掺合物(2:1:1重量比率的L-亮氨酸、L-异亮氨酸及L-缬氨酸)、速溶L-亮氨酸及其他酸可自Ajinomoto Co.,Inc.获得。医药级氨基酸实体原料可用于制造医药氨基酸实体产品。食品(或补充剂)级氨基酸实体原料可用于制造膳食氨基酸实体产品。
为生产本发明的组合物,可使用如下一般步骤:起始物料(单独氨基酸实体及赋形剂)可经掺合成一掺合单位,接着验证掺合物均匀度及氨基酸实体含量,及将经掺合的粉末填充于棒状包或其他单位剂型中。棒状包或其他单位剂型的内含物可在用于经口服施用时分散于水中。
当将原料(例如医药级氨基酸实体及/或赋形剂)组合成组合物时,该组合物中可存在污染物。当组合物实质上不包含(例如包含小于10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.1、0.01或0.001%(w/w))污染物时,组合物符合污染物水平标准。在一些实施例中,本文方法中所述的组合物不包含污染物。污染物包含非有意存在于组合物中的任何物质(例如,医药级氨基酸实体及赋形剂(例如经口服施用组分)可为有意存在)或对于组合物的产品质量参数具有负面效应(例如,个体的副作用、效力减小、稳定性减小/存放期缩短、变色、气味、口味差、质地/口感差,或组合物组分的分离增加)的任何物质。在一些实施例中,污染物包括微生物、内毒素、金属或其组合。在一些实施例中,组合物的各部分受例如金属、卵磷脂、胆碱、内毒素、微生物或其他污染物(例如来自原料之污染物)污染之程度低于食品中所允许的程度。
·赋形剂
本发明的氨基酸组合物可与一或多种赋形剂复合或调配。适宜赋形剂的非限制性实例包括促味剂(tastant)、矫味剂(flavorant)、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、黏合剂、致密剂、润滑剂、分散增强剂、崩解剂、调味剂(flavoring agent)、甜味剂及着色剂。
在一些实施例中,赋形剂包括缓冲剂。适宜缓冲剂的非限制性实例包括柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸钙及碳酸氢钙。
在一些实施例中,赋形剂包括防腐剂。适宜防腐剂的非限制性实例包括抗氧化剂(诸如α-生育酚及抗坏血酸盐)及抗微生物剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇及苯酚)。
在一些实施例中,该组合物包含黏合剂作为赋形剂。适宜黏合剂的非限制性实例包括淀粉、预胶化淀粉(pregelatinized starches)、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基恶唑烷酮(polyvinyloxoazolidone)、聚乙烯醇、C12-C18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖类、寡糖及其组合。
在一些实施例中,该组合物包含用作赋形剂的润滑剂。适宜润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、史提若特(sterotex)、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁及轻矿物油。
在一些实施例中,该组合物包含作为赋形剂的分散增强剂。适宜分散剂的非限制性实例包括淀粉、海藻酸、聚乙烯吡咯啶酮、瓜尔胶、高岭土、黄原胶、膨润土、纯化木纤维素、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、同晶型硅酸盐及用作高HLB乳化剂表面活性剂的微晶纤维素。
在一些实施例中,该组合物包含用作赋形剂的崩解剂。在一些实施例中,该崩解剂为非泡腾崩解剂。适宜非泡腾崩解剂的非限制性实例包括淀粉(诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化且改质之淀粉)、甜味剂、黏土(诸如膨润土)、微晶纤维素、海藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠、胶类(诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶及黄蓍胶)。在一些实施例中,崩解剂为泡腾崩解剂。适宜泡腾崩解剂的非限制性实例包括碳酸氢钠与柠檬酸的组合及碳酸氢钠与酒石酸的组合。
在一些实施例中,赋形剂包括调味剂。调味剂可选自合成精油及矫味芳香烃;天然油类;来自植物、叶、花及果实之提取物;及其组合。在一些实施例中,调味剂选自肉桂油;冬青油;薄荷油;丁香油;草油;茴油;桉树油;香草油;柑橘类油,诸如柠檬油、柑桔油、葡萄油及葡萄柚油;及水果香精,包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝及杏。
在一些实施例中,赋形剂包括甜味剂。适宜甜味剂的非限制性实例包括葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其混合物(在不用作载剂的情况下);醣精及其各种盐,诸如钠盐;二肽甜味剂,诸如阿斯巴甜(aspartame);二氢查尔酮化合物、甘草素;甜叶菊(Stevia Rebaudiana)(甜菊苷(Stevioside));蔗糖的氯衍生物,诸如蔗糖素;及糖醇类,诸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇(xylitol)及类似物。亦涵盖氢化淀粉水解产物及合成甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1,2,3-恶噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物,尤其是钾盐(乙酰磺氨酸盐-K)及其钠及钙盐。
在一些实施例中,该组合物包含着色剂。适宜着色剂的非限制性实例包括食品、药物及化妆品色素(FD&C)、药物及化妆品色素(D&C)及外部药物及化妆品色素(外部D&C)。着色剂可用作染料或其对应的色淀。
特定赋形剂可包括如下中的一者或多者:柠檬酸、卵磷脂(例如Alcolec F100)、甜味剂(例如蔗糖素、蔗糖素微粒化NF、乙酰磺氨酸钾(例如Ace-K))、分散增强剂(例如黄原胶(例如Ticaxan Rapid-3))、矫味剂(例如香草卡士达(vanilla custard)#4306、Nat OrangeWONF#1326、酸橙865.0032U及柠檬862.2169U)、苦味掩蔽剂(例如936.2160U)及天然或人造着色剂(例如FD&C黄6)。各棒状包之示例性成分内含物显示于表7中。
表7.各棒状包中的成分内含物。
在另一个实施例中,赋形剂受限于柠檬酸、甜味剂(例如蔗糖素)、黄原胶、香味剂(例如,香草卡士达#4036)、调味剂(例如,Nat orange WONF#1362)及着色剂(例如FD&C黄6),例如,赋形剂尤其包括卵磷脂(表8)。
表8.棒状包中的示例性含量。
·膳食组合物
包含氨基酸实体的组合物(例如活性部分)可经调配且用作(例如)选自医疗食品、功能性食品或补充剂的膳食组合物。在此实施例中,原料及最终产品应满足食品标准。
本文所揭示方面及实施例中之任何一者的组合物可用作(例如)选自医疗食品、功能性食品或补充剂的膳食组合物。在一些实施例中,该膳食组合物用于包括施用组合物至个体的方法中。该组合物可出于改善个体的肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能中之一者、两者、三者或更多者(例如全部)之目的用于膳食组合物中。
在一些实施例中,该膳食组合物选自医疗食品、功能性食品或补充剂。在一些实施例中,该组合物呈包含本文所述组合物的营养补充剂、膳食调配物、功能性食品、医疗食品、食品或饮料的形式。在一些实施例中,包含本文所述组合物的营养补充剂、膳食调配物、功能性食品、医疗食品、食品或饮料用于管理个体的伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调(例如肝硬化,例如,肝硬化性肌肉减少症、终末期肝病、肝功能不全、肝性脑病或其组合)。
本发明提供一种改善高血氨症、腹水或与腹水相关的并发症、静脉曲张性出血、感染、肝性脑病、氨中毒、肝功能不全、尿素合成减少、肝组织发炎、纤维化、肝硬化、肌肉耗损、肌肉分解代谢、肌肉萎缩、低白蛋白血症、分解代谢过度、营养不良、脆弱或凝血障碍中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者、12者、13者、14者、15者、16者、17者、18者或更多者(例如全部)的方法,其包括对个体施用有效量的本文所述的膳食组合物。
本发明提供一种提供营养支持或补充至患有伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的个体的方法,其包括对个体施用有效量的本文所述的组合物。
本发明提供一种有助于管理伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调的营养支持或补充的方法,其包括对有需要个体施用有效量的本文所述的组合物。
在一些实施例中,该个体罹患肝硬化。
在一些实施例中,该个体罹患肝硬化性肌肉减少症。在一些实施例中,该个体罹患肝功能不全。在一些实施例中,该个体罹患终末期肝病。在一些实施例中,该个体罹患肝性脑病。
该等组合物可用于个体(例如,无伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调之个体)的膳食管理方法中。在一些实施例中,该个体不罹患伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调。
·生物标记物
本文所揭示方法中的任一方法可包括评估或监测施用包含氨基酸实体的组合物至个体(例如,罹患伴随高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或失调(例如,肝硬化,例如、肝硬化性肌肉减少症、终末期肝病、肝功能不全、肝性脑病或其组合)的个体)的有效性。
在实施例中,组合物在治疗个体中的有效性的价值包括测定如下中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者或更多者(例如全部):a)BCAA对AAA比率(例如Fischer比率)、b)氨水平、c)缬氨酸水平对苯丙氨酸水平、d)白蛋白水平(例如由膳食诱导之白蛋白)、e)肌肉生长抑制素水平、f)mTOR之活性之程度、g)肌酸酐水平、h)胆红素水平、i)尿液3-甲基组氨酸水平、j)AMPK水平、k)gcn2水平或l)蛋白质合成的程度。
在本文所揭示的方法中任一方法的一些实施例中,a)至l)中之一者或多者的测定可从获自个体的样本实现。在一些实施例中,该样本选自血液样本(例如血浆样本)、肝脏样本或肌肉样本。
在一些实施例中,该个体在接受包含所定义氨基酸组分之组合物之前、期间或之后进行评估。
在一些实施例中,BCAA水平及AAA水平使用Fischer比率确定。
在一些实施例中,施用组合物导致如下中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者或更多者(例如全部):a)BCAA水平对AAA水平增加(例如,Fischer比率增加)、b)氨水平减小、c)缬氨酸水平对苯丙氨酸水平增加、d)白蛋白水平增加(例如由膳食诱导之白蛋白)、e)肌肉生长抑制素水平减小、f)mTOR水平或活性增加、g)肌酸酐水平减小、h)胆红素水平减小、i)尿液3-甲基组氨酸水平减小、j)AMPK水平减小、k)gcn2水平减小或l)蛋白质合成的程度增加。
在一些实施例中,施用组合物导致个体的血液、血浆或血清中之一者、两者或更多者(例如全部)中(例如,个体的血液、血浆或血清样品中)氨基酸实体(例如,L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸或L-苏氨酸中的一者、两者、三者、四者、五者或六者)增加。
在一些实施例中,施用组合物导致在24小时的治疗期后(例如,在48小时或72小时后)a)至l)中之一者、两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、10者、11者或更多者(例如全部)的改善。
实例
描述以下实例以帮助理解本发明,但无意于以任何方式限制本发明范畴,且不应解释为以任何方式限制本发明范畴。
·实例1:以氨基酸组合物治疗肝功能不全的个体。
本文所述研究的特征是对患有轻度至中度肝功能不全的个体施用包含氨基酸的组合物。该经pre-IND及IRB批准的研究的目的是藉由在施用7天及14天后观察氨基酸代谢、肝功能/健康、及氨解毒的各种标记物确定氨基酸组合物的安全性及耐受性以及其对结构及人类生理学功能的影响。该组合物包含每一棒状包约0.8889g L-亮氨酸、约0.4444g L-异亮氨酸、约0.8889g L-缬氨酸、约0.4703g L-赖氨酸乙酸盐(或约0.3333g L-赖氨酸)、约0.3333g L-组氨酸、约0.3333g L-苏氨酸及约1.6667g L-鸟氨酸L-天冬氨酸,其呈三个棒状包每天三次(例如,总计每天约44.1g或每天三次约14.7g)施用。每一棒状包组合物中氨基酸之总量(公克)显示于表9中。
表9.氨基酸组合物的组分,公克(g)/单个棒状包。
在该研究中,个体每天三次接受氨基酸组合物,持续14天。氨基酸以待溶解于8盎司水中的粉末形式提供。在14天的研究期,提供参与者氨基酸组合物。
本文所述的研究包括部分1及部分2(图2)。部分1的目的是确定患有轻度至中度肝功能不全的个体如何响应于标准蛋白餐,例如,相对内源性氨基酸水平而言。作为待进行安全性评估的一部分,评估响应于该蛋白餐的血浆氨水平。在过夜空腹后,测定个体的生命特征、体重/身体组成、握力、椅子站立及平衡评估,接着抽取基线血液,接着施用包含35g蛋白质的标准化蛋白奶昔。蛋白餐5小时后,在指定时间点采集血液样本以测定氨及血浆氨基酸。
部分2的特征是两种不同量的氨基酸组合物(每期给药15天)与作为对照的自然历史的2-期交叉设计。在部分2期间,每天三次以两种不同量(1期14.7g TID及2期4.9TID分别持续14天)对个体施用氨基酸组合物(图2)。每次投药由3个棒状包的氨基酸组合物经混合于8盎司水中(藉由摄入前混合或摇晃至少30秒)组成,且每天三次(约早餐一小时后、午餐一小时后、及晚餐一小时后)经口服施用。于2期中,每次投药由1个棒状包的氨基酸组合物经混合于4盎司水中(藉由摄入前混合或摇晃至少30秒)组合,且每天三次(约早餐一小时后、午餐一小时后、及晚餐一小时后)经口服施用。
在1期中,将部分1之个体分成两组:一组经TID施用接受14.7g氨基酸组合物加上标准化睡前点心(一个),持续14天。第二组接受无氨基酸组合物下的标准睡前点心,持续14天。在洗脱长达14天后,1期中接受14.7g氨基酸组合物TID的个体在2期中仅接受标准睡前点心及1期中仅接受睡前点心的个体在2期中接受4.9g氨基酸组合物TID加上标准睡前点心。测定体重/身体组成、握力、血浆氨基酸水平、血清总蛋白、白蛋白、总α-氨基氮、及尿液尿素及α-氨基氮。
该研究的主要结果测量值为安全性及耐受性。次要结果测量值是经由与氨基酸代谢及肝功能相关的生物标记物检查对人类生理的影响。评估在该研究之基线(第1天)、第8天及第15天进行。在临床实验室中,血浆中的氨基酸水平及血清中的氨水平是使用标准分析方法测定。
在第1天及第15天确定干瘦体质量。身体组成(包括干瘦体质量)使用InBody 770系统测定,该系统测定细胞内及细胞外身体水分、瘦体、脂肪及肌肉质量。
在第1天及第15天测定肝脏脆弱指数组成部分(握力、椅子站立及平衡)。使用校准握力计(Jamar)进行最大握力的测定。个体用其惯用手紧握握力计,然后松开,且重复测试三次。椅子站立评估测定个体在不使用其手臂下从椅子上站起来及坐下来5次所花的时间。在3个位置中每个位置10秒测试平衡。就每一位置而言,当个体脚处于正确姿势时启动秒表且该个体放弃任何支撑。
结果
在1期中,施用14.7g氨基酸组合物TID的个体证实到第8天Fischer比率(FR)及缬氨酸:苯丙氨酸比率(VPR)稳健增加40-50%且在第15天相较对照组而言此等程度维持(图3A-3B)。在洗脱氨基酸组合物14天时,Fischer比率及VPR比率返回至基线。在洗脱后,在2期中,当施用14.7g氨基酸组合物的1期中的相同个体与对照交叉时,未观测到Fischer比率及VPR比率增加。1期中对照组中的个体当与2期中4.9g氨基酸组合物TID交叉时Fischer比率或缬氨酸:苯丙氨酸比率相对更高剂量的氨基酸组合物组而言表现出最小甚至未增加。在第15天施用14.7g氨基酸组合物的组的氨与FR或VPR间存在强负相关性,此表明肌肉蛋白合成期间氨的消耗(图4A及4B)。
在1期中,在第15天相对对照组而言,施用14.7g氨基酸组合物TID的个体证实干瘦体质量稳健改变2%及肝脏脆弱指数(LFI)相对改善80%(图5A-5B)。在洗脱后,在2期中,当施用14.7氨基酸组合物的1期中的相同个体与对照交叉时,未观测到干瘦体质量的增加及LFI的减小。因此,瘦体质量及LFI的改善看起来在停止施用氨基酸组合物时丧失。1期对照组中的个体在与2期中的4.9g氨基酸组合物TID交叉时证实相对更高剂量的氨基酸组合物组而言表现出最小甚至未增加的干瘦体质量及最小甚至无减少的LFI。
总之,此等发现证实该氨基酸组合物于此等参数的可靠药理学效应,且表明该氨基酸组合物具有有利的安全性及耐受性并影响与氨基酸代谢、改善的肝功能/健康、及改善的氨解毒相关的人体结构及功能的生物标记物。
·实例2:ODLIVHKT提高基础BCAA浓度。
在治疗的第1天及第20天测定经ODLIVHKT或比较成分治疗之动物的分支链氨基酸的基础血浆浓度。
基础理论:分支链氨基酸在患有肝硬化的患者的血浆中被耗尽且低水平与终末期肝病存活期相关。由于肝脏衰竭致使氮处理失败而造成对用于解毒肌肉内氨的谷氨酸分解代谢,使得BCAA耗尽。分支链氨基酸改善低白蛋白性肝硬化个体中的白蛋白但在肝硬化病理生理学的其他方面无效。缬氨酸水平与肝硬化死亡率高度相关(Kinny-Koster 2015)。
方法:使8周大的斯泼雷格-多雷(Sprague-Dawley)大鼠接受胆管结扎(BDL),BDL是胆汁淤积诱导性肝硬化的一个明确确立的模型。胆管结扎三周后,该等动物是高血氨的且展示无序血浆氨基酸分布,并且通过BID经口服施用20天开始ODLIVHKT治疗或成分治疗组(关于治疗组可参见表10)。在研究的第1天及第20天,随意过夜喂食该等动物,在施用氨基酸组合物前1小时移去食物并在该时间采集血样。测定经急骤冷冻的肝素化血浆样本中的氨基酸浓度。
结果:ODLIVHKT治疗导致在第20天基础BCAA水平相较第1天增加,而其他治疗组引起恶化或未改变(表11)。经媒剂治疗的动物显示在第20天亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸的基础水平相较第1天显著减小(全部p值<0.1)。在经LIV及LIVHKT治疗的动物的治疗期异亮氨酸水平显著恶化,经OD治疗的动物显示略微改善,及经ODLIVHKT治疗的动物显示异亮氨酸浓度增加最多。在第20天经LIV及LIVHKT治疗的动物的亮氨酸水平相较第1天显著减小。经OD治疗的动物显示亮氨酸浓度不变,而ODLIVHKT动物显示倾向于显著性增加的基础水平。在第20天经LIV及LIVHKT治疗的动物的缬氨酸水平相较第1天显著减小及经OD治疗的动物减小但无显著性。ODLIVHKT为显示在第20天基础缬氨酸水平相较第1天增加的唯一的治疗组。
·实例3:氨基酸组合物影响所施用氨基酸的药物动力学性质及延长的治疗导致改善的氨基酸代谢。
在第1天及第20天测定ODLIVHKT或组成性组合物的药物动力学性质(最大浓度,CMAX)。
相关性:在肝硬化个体中,氨基酸分解代谢与蛋白质合成间的平衡受到破坏(Muller等人,1999;Tessari等人,2003)。对合成代谢刺激的反应相较于健康动物而言减弱,但基于所施用氨基酸背景如何影响特定氨基酸的代谢尚未知晓或了解(Tsien等人,2015)。尽管LIV及LIVHKT无法阻止BCAA基础水平恶化,ODLIVHKT治疗可因应于治疗而增加水平(实例2),但BCAA代谢如何受到包含LIV的组合物影响是未知的。
方法:使8周大的斯泼雷格-多雷大鼠接受胆管结扎(BDL),BDL是胆汁淤积诱导性肝硬化的一个明确确立的模型。胆管结扎三周后,该等动物是高血氨的且展示无序血浆氨基酸分布,并且通过BID经口服施用20天开始ODLIVHKT治疗或成分治疗组(关于治疗组可参见表10)。在研究的第1天及第20天,随意过夜喂食该等动物,在施用氨基酸组合物前1小时移去食物并在该时间采集血样。在施用氨基酸组合物前及此后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时及4小时再次采集血液。使用基于LC-MS的方法评估急骤冷冻的肝素化血浆样本中的基础氨基酸浓度。在整个4小时时间进程测定LIV的最大浓度。
结果:在经媒剂、LIV及LIVHKT治疗的动物中,回应于氨基酸施用的LIV最大浓度在第20天相较第1天下降。在第20天OD投药相较第1天维持或防止LIV CMAX减小。在第20天ODLIVHT引起CMAX增加,此是改善对氨基酸施用反应的唯一治疗组。重要的是,在ODLIVHKT治疗组中所观测到的最高CMAX是在第20天(表12)。
·实例4:氨基酸组合物减小酪氨酸暴露、酪氨酸暴露与肝硬化动物的基础AA概况以及与肝硬化相关的血浆氨基酸浓度及死亡率的疾病严重度效应相关。
针对ODLIVHKT治疗或成分治疗组的反应,测定与减弱的肝功能及肝脏疾病死亡率相关的酪氨酸分配。
相关性:患有终末期肝病的患者具有与肝硬化的疾病严重度及存活期相关的血浆氨基酸浓度(Kinny-Koster等人,2016)。芳族氨基酸在肝脏疾病患者中增多且与总死亡率相关及预测可促进肝性脑病(Soeters及Fischer等人,1976)。在肝脏疾病中酪氨酸耐受性受到破坏,及在酪氨酸摄入下患者需要花更长时间恢复至空腹水平(Levine及Conn,1969)。
方法:使8周大的斯泼雷格-多雷大鼠接受胆管结扎(BDL),BDL是胆汁淤积诱导性肝硬化的一个明确确立的模型。胆管结扎三周后,该等动物是高血氨的且展示无序血浆氨基酸分布,并且通过BID经口服施用20天开始ODLIVHKT治疗或成分治疗组(关于治疗组可参见表10。在研究的第1天及第20天,随意过夜喂食该等动物,在施用氨基酸组合物前1小时移去食物并在该时间采集血样。在施用氨基酸组合物前及此后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时及4小时再次采集血液。使用基于LC-MS的方法评估急骤冷冻的肝素化血浆样本中的基础氨基酸浓度。藉由减去各时间点的基线浓度且然后计算四小时的时间进程中氨基酸浓度的曲线下面积(AUC),测定氨基酸的总暴露量。
结果:内源性酪氨酸水平随氨基酸治疗减小,如在整个时间进程计算得的AUC值指示(表13)。在第1天,所有氨基酸组合物在有些等效水平下减小酪氨酸暴露量,LIVHKT具有最大效应及媒剂施用无效应。在第1天经LIVHKT治疗的动物的酪氨酸的最高清除率相较LIV组合物而言与增加的蛋白质合成利用率相一致,及表明可不必要添加其他必需氨基酸。有趣的是,氨基酸减小酪氨酸暴露量的能力在整个20天治疗期有所折损,与疾病进展及恶化的肝功能相一致。然而,ODLIVHKT治疗组为显示相较第1天改善的唯一组,换言之,ODLIVHKT施用于减小酪氨酸暴露量的效应在第20天相较第1天更好,此指示该治疗期具有改善的氨基酸处理及代谢。此与LIV、LIVHKT及OD(其等在第20天相较第1天均具有恶化的酪氨酸的处理)相反。此外,当相较媒剂治疗组时,ODLIVHKT倾向于显著性,而其他治疗组未显示差异。
·实例5:氨基酸组合物改善肝硬化中的Fischer比率。
针对ODLIVHKT治疗或成分治疗组的反应,测定Fischer比率(LIV对FY比率)(表10)
相关性:患有肝硬化的患者具有改变的血浆氨基酸分布,因为由肝脏衰竭导致受破坏且无序的氨基酸代谢。肝硬化中BCAAL、I及V高度耗尽及预示死亡率。另一方面,肝脏疾病患者中芳族氨基酸F及Y水平高及亦预示死亡率。低Fischer比率与肝脏疾病患者的存活期缩短密切相关。
方法:使8周大的斯泼雷格-多雷大鼠接受胆管结扎(BDL),BDL是胆汁淤积诱导性肝硬化的一个明确确立的模型。胆管结扎三周后,该等动物是高血氨的且展示无序血浆氨基酸分布,并且通过BID经口服施用20天开始ODLIVHKT治疗或成分治疗组(关于治疗组可参见表10)。在研究的第1天及第20天,随意过夜喂食该等动物,在施用氨基酸组合物前1小时移去食物并在该时间采集血样。测定经急骤冷冻的肝素化血浆样本中的氨基酸浓度。
结果:在整个治疗期,经LIV及LIVHKT治疗的动物就其Fischer比率分数而言具有大于25%的恶化。经OD治疗的动物恶化5%。经ODLIVHKT治疗的动物为显示响应于氨基酸治疗的改善的Fischer比率的唯一组,此是令人惊讶地,因为所有成分治疗在整个治疗期恶化。经ODLIVHKT治疗的动物就其Fischer比率而言具有大于20%的改善(表14)。
·实例6:就急性及长期治疗而言,氨基酸组合物出人意料地影响经施用(天冬氨酸)及未经施用(谷氨酸)的氨基酸二者的非必需氨基酸(NEAA)代谢,此表明不同的药效动力学性质。
针对ODLIVHKT治疗及成分比较物的反应,测定NEAA(天冬氨酸及谷氨酸)的血浆浓度。
相关性:患有肝硬化的患者具有被破坏的氨基酸稳衡作用及对氨基酸摄入的紊乱反应。蛋白摄入导致肝硬化中由于分解代谢过度及合成代谢抗性所致的增加的氨产生。天冬氨酸为尿素循环中对尿素的产生中的供氮极其重要的NEAA。为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸及天冬氨酸而产生的谷氨酸在产生谷氨酰胺的反应中为骨骼肌中的氨受体。天冬氨酸及谷氨酸自不同必需氨基酸形成及其浓度指示患有肝脏疾病的患者的代谢状态。
方法:使8周大的斯泼雷格-多雷大鼠接受胆管结扎(BDL),BDL是胆汁淤积诱导性肝硬化的一个明确确立的模型。胆管结扎三周后,该等动物是高血氨的且展示无序的血浆氨基酸分布。ODLIVHKT或成分治疗组中经随意喂食的动物藉由经口强饲20天进行BID治疗及藉由利用LC-MS技术测定在整个5小时治疗时间进程所收集的急骤冷冻的肝素化血浆中NEAA的浓度评估第1天及第20天的PK性质。如实例3中计算CMAX。
结果:在第1天,媒剂治疗于天冬氨酸的CMAX无效应(相对基础浓度(20uM,数据未显示)而言)。相较于媒剂,LIV及LIVHKT导致天冬氨酸水平显著降低。在第1天测得所有组中,OD引起天冬氨酸增加至最高浓度,此是令人感兴趣的,因为尽管施用当量的天冬氨酸,ODLIVHKT引起较小的CMAX。在第20天,不再观测到LIV或LIVHKT引起天冬氨酸耗尽的能力。OD治疗导致相较第1天CMAX增加两倍。令人惊讶地,相较第1天,ODLIVHKT不改变基础天冬氨酸水平且于CMAX之效应不变(表15)。在第1天或第20天谷氨酸水平并未受到媒剂、LIV或LIVHKT显著影响,但OD或ODLIVHKT的治疗显著引起谷氨酸CMAX。令人惊讶地,ODLIVHKT治疗组中20天治疗的效应导致谷氨酸CMAX相较第1天减低,然而,仅OD治疗继续引起显著量的谷氨酸。总之,氨基酸治疗引起的天冬氨酸及谷氨酸水平表明在ODLIVHKT治疗组中氨基酸代谢及稳衡作用显著改变(表15)。
·实例7:氨基酸组合物对肝硬化诱导的高血氨症(不管所提供的氮负荷)的效应。
测定经ODLIVHKT治疗的动物中的基础氨水平(相对其他治疗组而言)、第1天至第20天(随意)的基础水平差及第14天(空腹)的稳定基础空腹水平。
相关性:针对患有肝硬化的患者推荐高蛋白饮食,但蛋白摄入导致血浆氨基酸浓度增加(Loza,2014)。肝硬化及门静脉高血压导致血浆氨增加、加速肌肉耗损且引起肝性脑病(Dam等人,2013)。减低血浆氨水平成为治疗及管理肝硬化相关并发症中的基本策略。
方法:使8周大的斯泼雷格-多雷大鼠接受胆管结扎(BDL),BDL是胆汁淤积诱导性肝硬化的一个明确确立的模型。胆管结扎三周后,该等动物是高血氨的且展示无序血浆氨基酸分布,并且通过每天两次经口服施用20天开始ODLIVHKT治疗或成分治疗组(参见表10)。在第1天(随意喂食)、第14天(空腹)及第20天(随意喂食)收集急骤冷冻的肝素化血浆及依制造商说明书使用基于板的检定(Abcam目录号Ab83360)测定氨。
测定相较于成分治疗的经ODLIVHKT治疗的动物中的氨浓度。
·实例8:其他胆管结扎实验(BDL方案及测定的综述)。
胆管结扎的大鼠将用于模型化患有肝硬化的动物中氨基酸组合物对药物动力学及药效动力学性质(包括(但不限于)氨基酸稳衡作用的标记物、疾病病理生理学、疾病组织学及功能性结果)的效应。
相关性:终末期肝病导致由于具有跨所有器官的全身性结果的肝脏衰竭所致的复杂病理生理学作用。因为肝脏是维持氨基酸稳衡作用的关键器官,故肝脏衰竭导致血浆氨基酸浓度的极度紊乱,此与疾病严重度及死亡率相关。作为身体中蛋白质的最大贮集器,骨骼肌是氨基酸的关键来源,并且在具有肝脏来源的患者中观测到显著耗损且肝硬化患者中骨骼肌质量预示死亡率。胆管结扎是表现高血氨症及血浆氨基酸紊乱的由胆汁淤积引起的肝脏疾病的一种明确确立的模型。BDL大鼠中肌肉质量及功能随时间恶化。因此,BDL大鼠是可用于理解由于肝脏衰竭所致的复杂病理生理学及检查各种干预对于多系统效应及疾病标记物的结果的一种临床前模型。
方法:使6周大的大鼠接受手术程序,在该程序中单离胆管部分,结扎,然后烧灼。从手术后一至两周开始,每天两次经口强饲氨基酸组合物(例如,如表10及/或表16中的氨基酸组合物治疗)治疗该等动物,持续一个月。
在治疗期的开始、中间及结束时评估饱食及空腹状态下的氨基酸组合物的药物动力学性质。在施用氨基酸组合物之前及施用氨基酸组合物之后0.25小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时及4小时藉由从颈静脉采集血液于肝素管中进行药物动力学分析。藉由LC-MS或等效方法评估血浆氨基酸浓度。此外,分析血浆之氨水平、细胞激素及趋化激素水平(TNF、IL-6等)、肝脏损伤的标记物(例如ALT、AST)及蛋白质(例如总白蛋白等)。
藉由使用标准仪表评估前肢及后肢握力及在疗期间的开始、中间及结束时测试来测定肌肉功能。在研究结束时,将收集后肢肌肉,称重,然后埋入OCT冷冻介质中。制备薄冷冻切片并用苏木素及伊红(H&E)免疫染色或染色且藉由量化切片中各肌肉之肌纤维的横截面积评估肌肉质量。
藉由在研究结束时收集整个肝脏,称重该肝脏,然后藉由将特定肝叶在10%福尔马林中固定过夜使该肝脏备用于石蜡包埋来评估于肝功能之效应。进行H&E染色、纤维化染色(天狼星红(Sirius Red))、燃烧及其他标准措施及惯例评估。
使用血浆、肝脏及肌肉的目标代谢特征及非目标代谢组学评估于氨基酸稳衡作用的效应。将研究开始、中间及结束的血浆收集物用于测定疾病进展且利用组织分析确定以各种氨基酸组合物治疗的进一步后果。
·实例9:在肝硬化诱导的低白蛋白血症中氨基酸组合物对肝白蛋白产生的效应。
测试与肝硬化个体状况一致的由氨基酸组成的培养基对于白蛋白产生的效应。确定ODLIVHKT、组分及比较组合物对于白蛋白产生的效应。
相关性:血浆氨基酸浓度在罹患肝硬化的患者中被破坏且预期终末期肝病的死亡率(Kinny-Koster等人,2016)。血浆白蛋白水平是肝脏疾病严重度的Child’s-Pugh评分的重要指标,导致低白蛋白血症的营养不良是肝硬化的显著并发症(Loza,2014)。BCAAs(尤其LIVact)已在美国境外被批准用于治疗肝硬化中的低白蛋白血症。
方法:使用HepG2肝细胞癌细胞株(ATCC,CRL-10741)的C3A衍生物评估ODLIVHKT增进肝细胞白蛋白产生的能力。在第0天每孔2.0e4个细胞被接种在补充有10%胎牛血清(Corning)及0.2%Primocin(InVivoGen,San Diego,CA)的杜贝卡氏改良依格培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM,Corning)的96-孔微板(Corning;3903)且在37℃,5%CO2下培养24小时。在第1天,细胞培养基被置换成补充有0.1%热不活化胎牛血清(HI-FBS,HyClone)、100ug/mL Primocin(InVivoGen)、相对于肝硬化个体中所观测到比率一致的血浆水平的0.5X浓度的氨基酸(Kakazu等人,2013)的无氨基酸DMEM(USBiologicals,Salem,MA)水平水平,且添加基础培养基浓度之5X、10X、20X及40X之剂量曲线之指定氨基酸组合物至细胞(参见表16)。在37℃,5%CO2下培养细胞48小时,收集培养基,在PBS中洗1x细胞,在4%多聚甲醛中固定,在PBS中洗2x,用Hoechst 33342依制造商说明书(Life Technologies,H3570)染色核及然后在PBS中洗2x。藉由R&D Systems的针对人类血清白蛋白之DuoSet ELISA培育系统(R&D Systems,DY1455)评估培养基白蛋白水平且使用分子装置图像表现高含量筛选平台和预装核技术分析管线计数核。将白蛋白水平标准化至总核以导出每一细胞的白蛋白产生率。
确定经ODLIVHKT、成分及比较物处理的细胞中的白蛋白的产生。结果:在活体外肝硬化诱导性低白蛋白血症背景下,包含ODLIVHKT的组合物具有显著促白蛋白活性。此在OD及HKT具有轻微抑制活性的情况中是令人惊讶的观测,而ODHKT为白蛋白产生的有效抑制剂。然而,当组合在一起时,ODLIVHKT具有相比单独LIV组合更有效且显著的白蛋白产生活性。
实例10:OLIV在成肌细胞融合中改善TNF诱导的缺陷。
相关性:患有肝硬化及伴随性肌肉耗损(肝硬化性肌肉减少症,CS)的患者尤其易患与终末期肝病相关的共病症及并发症。肝硬化中的肌肉耗损是多因素且复杂的但受发炎、改变的血浆氨基酸可利用性、高血氨症及肌肉生长抑制素表达的驱动。TNFα驱动肌肉生长抑制素表达并抑制蛋白质合成,两者均是重要的病理CS(Qiu等人,2013)。
方法:使用MYOSCREENTM平台(CYTOO,France)进行实验。简言之,MYOSCREENTM是以微图案化及指定微环境为基础确立具有实质纹理及低形态变化的高度成熟初级人类肌管的专利技术。衍生自健康人类供者的骨骼肌的初级细胞经分化形成与人类肌肉组织密切相关的肌管(多核合胞体(multinucleated syncytia))。MYOSCREENTM是检索与肌肉生理学(包括肌管面积、融合指数及总核)相关的多个表现型的完全自动化平台。
在第0天,在37℃下将源自健康人类供者的增殖初级成肌细胞以每孔10,000个细胞接种24小时。在第1天,依Cytoo说明书/协议将细胞培养在基于包含0.1%马血清且包含在肝硬化培养基的4X、10X、20X及30X浓度下之指定氨基酸组合(表16)或具有IGF-1(150ng/mL)作为阳性对照的DMEM的分化培养基中。重要的是,于PBS中准备治疗组且所有孔(包括对照)中的最终浓度为10%PBS。在第2天,将细胞转移至基于包含0.1%马血清及含有萎缩诱导子TNFα(10ng/mL)的肝硬化血浆的比率的0.5X氨基酸的DMEM的肝硬化培养基(Kakazu等人,2013)且再次依第1天及表16处理。在第6天,在室温下用5%福尔马林固定细胞30分钟。经固定的细胞经处理以用抗肌钙蛋白T的初级抗体免疫染色,以染色肌管,及用Hoeschst染料染色核。在10x放大率下使用Operetta高通量内含物成像系统进行图像获取及使用专业且专用之算法在Acapella高通量内含物成像系统(Perkin Elmer,CYTOO)上进行分析。
结果:五种氨基酸组合物因应TNF而促进萎缩:HKT、LIVHKTFMW、ODHKT、ODLIVHKTFMW、DLIVHKTFMW。促进萎缩的组合物包含必需氨基酸H、K、T、F、M、W。重要的是,仅在最高剂量水平下仅观测到HKT的萎缩诱导活性,此效应在与ODLIV组合构成为本申请案关注的ODLIVHKT组合物时得到改善。此外,在亦存在FMW时,ODLIV维持EAA的萎缩促进活性,此作为自氨基酸组合物除去MFW的更强基础理论。有趣的是,仅一种组合物可显著减轻TNFα诱导的萎缩,即OLIV。与此观测一致,在存在天冬氨酸(D)的情况下(例如ODLIV),包含OLIV的组合在萎缩检定中表现更糟。此等观测表明OLIV的高水平可减低萎缩且在高剂量下防止HKT活性的萎缩诱导活性。由此等观测可以总结出,将较低水平的必需氨基酸与较高水平的OLIV组合形成具最大效力组合。
总结
活体外模型系统(肝细胞及肌管)的结果结合氨基酸的药物动力学特征突显在设计组合时考虑剂量、潜在相互作用及靶组织的重要性。
就鸟氨酸及天冬氨酸而言,鸟氨酸在肝脏模型系统(实例2-6及9)及肌肉模型系统(实例10)中均有益,而天冬氨酸仅对肝脏模型(实例2-6及9)有益。在这种情况中,ODLIVHKT减少D于周边组织之暴露至最小的令人惊讶的PK特征极具相关性。来自BDL及健康大鼠及罹患轻度肝功能不全的人类的药物动力学(PK)证实组合物ODLIVHKT减少D的总周边暴露,同时维持O的暴露。由于ODLIVHKT经口服给药,故此处预测门静脉循环应包含较高水平的D且达成期望的对肝脏的暴露同时限制对肌肉组织的暴露。仅施用相当剂量OD导致血浆D增加约四倍,然而,作为组合物ODLIVHKT的部分的相当剂量导致小于两倍的增量。
就HKT而言,在肌管萎缩及肝白蛋白产生的检定中,包含高剂量HKT的组合物均表现很糟。当与高剂量ODLIV组合时,减小HKT的负面效应。由于必需氨基酸HKT是支持蛋白质合成的必要条件(ODLIVHKT的期望的PD反应),故此等氨基酸应以相比ODLIV更低的比率给药以达成效力且减小负面效应至最小。
因此,ODLIV应以相比HKT更高的量包含于组合物中。换言之,HKT用以相比ODLIV更低的比率给药。该组合物相较H、K及/或T而言应包含更多的ODLIV。例如,该组合物可包含约2:1ODLIV:HKT、或至少50至66%ODLIV且至多20至33%HKT。
尽管已经特定地显示本发明且参考较佳实施例及各种替代实施例进行描述,相关领域的技术人员应明了可在不脱离本发明的精神及范畴下作出形式及细节的各种变化。
引述于本说明书主体中的所有参考文献、已授权专利及专利申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
Claims (22)
1.一种组合物,包含:
a)分支链氨基酸(BCAA)实体,其选自亮氨酸氨基酸实体、异亮氨酸氨基酸实体、缬氨酸氨基酸实体、或两种或三种BCAA实体的组合;
b)尿素循环氨基酸(UCAA)实体,其选自选自L-鸟氨酸、鸟氨酸α-酮基戊二酸、鸟氨酸HCl、瓜氨酸或其组合的鸟氨酸氨基酸实体;天冬氨酸氨基酸实体;或两种UCAA实体的组合;及
c)必需氨基酸(EAA)实体,其选自组氨酸氨基酸实体、赖氨酸氨基酸实体、或苏氨酸氨基酸实体或两种或三种EAA实体的组合;
其中:
i)(a)至(c)中至少一种氨基酸实体不以长度超过20个氨基酸残基的肽提供;
ii)基于干重计,(a)至(c)的总重量%大于组合物中非蛋白质组分或其他蛋白质组分的总重量%;及
iii)组合物中不存在苯丙氨酸、酪氨酸或谷氨酰胺中的两者或更多者(例如全部),或若存在,则以基于干重计小于组合物总重量的1重量%存在。
2.如权利要求1所述的组合物,其中(a)至(c)的两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体不以长度超过20个氨基酸残基的肽提供。
3.如权利要求1或2所述的组合物,其中该组合物不包含长度超过20个氨基酸残基的肽,或若存在长度超过20个氨基酸残基的肽,则该肽以小于呈干燥形式的组合物中氨基酸实体总重量的10重量%存在。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中(a)至(c)中的三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体在呈干燥形式的该组合物中呈游离氨基酸形式或盐氨基酸形式中的一者或两者。
5.如权利要求4所述的组合物,其中呈干燥形式的组合物总重量的至少35重量%为(a)至(c)中三种、四种、五种、六种、七种或八种氨基酸实体呈游离氨基酸形式或盐氨基酸形式中的一者或两者。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物,其中:
i)BCAA实体的重量%为呈干燥形式的该组合物中氨基酸实体总重量的至少37重量%;
ii)UCAA实体的重量%为呈干燥形式的该组合物中氨基酸实体总重量的至少25重量%;或
iii)EAA实体的重量%为呈干燥形式的该组合物中氨基酸实体总重量的至少16重量%。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中该BCAA实体或该等BCAA实体:该UCAA实体或该等UCAA实体:该EAA实体或该等EAA实体的重量比率为20+/-15%:15+/-15%:9+/-15%,其中所述比率基于呈游离形式的各氨基酸的当量确定。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物,其中(a)至(c)中的三种、四种、五种、六种或七种氨基酸实体选自表1。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
a)亮氨酸氨基酸实体选自:
i)L-亮氨酸或其盐,
ii)包含L-亮氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐、或
iii)β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)或其盐;
b)以下中的一者或两者:
i)鸟氨酸氨基酸实体为L-鸟氨酸或其盐,或包含L-鸟氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐;或
ii)天冬氨酸氨基酸实体为L-天冬氨酸或其盐,或包含L-天冬氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐;及
c)EAA实体选自:
i)L-组氨酸或其盐,
ii)包含L-组氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐,
iii)L-赖氨酸或其盐,
iv)包含L-赖氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐,
v)L-苏氨酸或其盐,或
vi)包含L-苏氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐。
10.如权利要求9所述的组合物,其中所述组合物进一步包含异亮氨酸氨基酸实体或缬氨酸氨基酸实体中的一者或两者。
11.如权利要求10所述的组合物,其中所述异亮氨酸氨基酸实体为L-异亮氨酸或其盐,或包含L-异亮氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐。
12.如权利要求10所述的组合物,其中所述缬氨酸氨基酸实体为L-缬氨酸或其盐,或包含L-缬氨酸的二肽或其盐,或三肽或其盐。
13.如权利要求11或12所述的组合物,其中亮氨酸氨基酸实体:异亮氨酸氨基酸实体:缬氨酸氨基酸实体:鸟氨酸氨基酸实体:天冬氨酸氨基酸实体:组氨酸氨基酸实体:苏氨酸氨基酸实体:赖氨酸氨基酸实体的重量比率为8+/-20%:4+/-20%:8+/-20%:7.5+/-20%:7.5+/-20%:3+/-20%:3+/-20%:3+/-20%,其中该等比率基于呈游离形式的各氨基酸的当量确定。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:L-亮氨酸或其盐、L-异亮氨酸或其盐、L-缬氨酸或其盐、L-鸟氨酸或其盐、L-天冬氨酸或其盐、L-组氨酸或其盐、L-苏氨酸或其盐、及L-赖氨酸或其盐。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物,其中所述组合物是用医药上可接受的载剂调配。
16.如权利要求1至14中任一项所述的组合物,其中所述组合物调配成膳食组合物。
17.一种改良肝功能、高血氨症、肌肉质量或肌肉功能的方法,所述方法包括对罹患肝硬化的个体施用有效量的如权利要求1至16中任一项所述的组合物。
18.一种改良或治疗选自由高血氨症、腹水或与腹水相关的并发症、静脉曲张性出血、感染、肝性脑病、氨中毒、肝功能不全、尿素合成减少、肝脏组织发炎、纤维化、肝硬化、肌肉耗损、肌肉分解代谢、肌肉萎缩、低白蛋白血症、营养不良、脆弱及凝血障碍组成的组的症状的方法,其包括对有需要个体施用有效量的如权利要求1至16中任一项所述的组合物,藉此改良或治疗个体的症状。
19.一种治疗或预防并发高血氨症或肌肉耗损中之一者或两者的肝脏疾病或肝功能紊乱的方法,其中所述方法包括对有需要的个体施用有效量的如权利要求1至16中任一项所述的组合物。
20.如权利要求18或19所述的方法,其中所述个体罹患肝硬化。
21.如权利要求17至20中任一项之方法,其中所述个体罹患肝硬化性肌肉减少症、肝功能不全、终末期肝病、肝性脑病或其组合。
22.如权利要求17至21中任一项所述的方法,其中施用组合物导致以下中的至少一者:a)BCAA水平增加;b)芳族氨基酸(AAA)水平减小;c)氨水平减小;
d)蛋白质水平增加,例如蛋白质合成增加;e)mTORC1之活化增加;f)肌肉抑制素水平减小;g)肌酸酐水平减小;h)白蛋白水平减小;i)胆红素水平减小;
j)Fischer比率增加(例如BCAA水平相对AAA水平增加);或k)缬氨酸水平相对苯丙氨酸水平增加。
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