JP5604673B2 - 中枢神経系の疲労回復又は疲労予防のための組成物 - Google Patents

Description

本発明は中枢神経系の疲労、いわゆる脳疲労の回復又は予防に用いられるための組成物に関する。

本願発明者は、脳疲労を誘引する原因物質としてトリプトファンであることを突き止め、脳疲労の予防又は回復には、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の投与が有効であるとして、ＢＣＡＡを有効成分とする脳疲労の予防剤又は回復剤（食品も含む）について特許出願を行っている（特許文献１参照）。また、ＢＣＡＡに加えて、血液脳関門Ｌ−システムトランスポータにおける阻害剤であるＢＣＨ（2-aminobicyclo［2,2,1］heptane-2-carboxylic acid）を併用することにより、劇的に脳疲労が抑制されることを見出し、両者の併用剤についても特許出願を行っている（特許文献１）。

しかしながら、ＢＣＨは抗ガン剤として使用できる可能性が示唆されているが使用実績に乏しく、現時点では実用化が困難であった。

一方、ヒトの胎盤細胞におけるＬ−トリプトファンの取り込みを抑える物質として各種アミノ酸について検討した結果が報告されている（非特許文献１参照）。これによると、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンによってトリプトファンの取り込みが抑えられたとされる。ところが、この報告は、胎盤の刷子縁組織におけるものである。

また、ＢＣＡＡとグルタミン及びアルギニンをラットに投与し、トレッドミルによる走行試験を行った結果が非特許文献２に示されているが、その他のアミノ酸については検討されておらず、非特許文献１で指摘されたようなトリプトファンの取り込みを抑えるアミノ酸が脳疲労の抑制に実際に寄与するかどうか到底推定できるものではない。

そこで、本発明者はＢＣＨに成り変わるものとして、従来から食品領域で汎用されている物質についてさらに研究を進めたところ、ＢＣＡＡと同じく人体の必須アミノ酸である上記アミノ酸類がＢＣＨと同様に脳疲労の抑制に貢献することを見出し、本願発明を完成するに至った。
国際公開公報 ＷＯ０２／３４２５７ Yoshiki Kudo and C. A. R. Boyd "Journal of Physiology" 2001,531.2,pp.405-416 Miro Smriga, Makiko Kameishi et. Al. "Preference for a Solution of Branched Chain Amino Acids plus Glutamine and Arginine Correlates with Free Running Activity in Rats: Involvement of Serotonergic Dependent Process of Lateral Hypothalamus" Nutritional Neuroscience International Journal on Nutrition, Diet and Nervous system, 2001.11.19, p2002-

すなわち、本発明は、安全性が高くしかも効果が高い中枢神経系の疲労（脳疲労）の改善や抑制を標榜できる食品又は医薬品として利用可能な組成物を提供することにある。

本発明の中枢神経系の疲労回復又は予防のための組成物は、チロシン、メチオニン、フェニルアラニン、グルタミンからなる群から選ばれるいずれか１種以上のアミノ酸と分岐鎖アミノ酸を有効成分とするものであって、特にＢＣＡＡとチロシン、さらにそれらに加えてグルタミンを有効成分とすること、あるいはＢＣＡＡとメチオニンならびにフェニルアラニンそしてそれに加えてチロシンを有効成分とすることに特徴を有する。つまり、本発明は、中枢神経系の疲労回復又は疲労予防のために、チロシン、メチオニン、フェニルアラニン、グルタミンからなる群から選ばれるいずれか１種以上のアミノ酸と分岐鎖アミノ酸、その中でも特にＢＣＡＡとチロシン、ＢＣＡＡとチロシンならびにグルタミン、あるいはＢＣＡＡとメチオニンならびにフェニルアラニンそしてこの三者とさらにチロシンを併せて服用することを目的とするものである。

本発明によれば、肉体的な疲労を伴わない、例えば、コンピューター作業や今後活発になるであろう宇宙環境における作業に伴って生じる脳疲労の改善や予防を行える。特に、本発明の組成物はアミノ酸のみから構成することができるので、その安全性はほぼ確率されているものと言え、その実用性は非常に高いものである。

本発明の疲労回復又は予防のための組成物は、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）とチロシン、メチオニン、フェニルアラニン、グルタミンからなる群から選ばれるいずれか１種以上のアミノ酸を有効成分として含有するものである。本発明において、中枢疲労系の疲労とは、上記特許文献１で述べられたとおりのものであり、肉体（筋肉）疲労に伴って生じるいわゆる疲労感とは異なり、コンピュータ作業や読書など肉体疲労を伴わない状態で生じるものである。本発明の疲労予防とは予め中枢神経系の疲労が予定される場合に先立って主として人に適用する場合であり、また、疲労回復は予め中枢神経系の疲労が生じた場合に事後的に主として人に適用する場合をいう。すなわち、本発明の中枢神経系の疲労回復又は予防のための組成物は、疲労の有無に拘らず適用できるものであって、いわゆる特定保健栄養剤として、中枢神経系の疲労（脳疲労）の回復、予防という新たな適用が予定されるものである。

分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）には、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンと言った炭素鎖に分岐鎖を有する人体の必須アミノ酸が用いられる。また、これらのアミノ酸は、その生理学的に許容される塩、例えば塩酸塩やさらにはこれらの各種水和物をも用いることができる。これらの分岐鎖アミノ酸はそれぞれ単独若しくは混合物として用いることも可能である。また、混合物として用いる場合、これらの混合比については特に限定されるものではない。

ＢＣＡＡと併用されるアミノ酸には、Ｌ−チロシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ-グルタミンが挙げられる。これらのアミノ酸は少なくても何れか１種が用いられるが、必ずＢＣＡＡと併用されるものである。ＢＣＡＡ以外のアミノ酸を１種併用する場合にはチロシンが効果的である。また、ＢＣＡＡと併用されるアミノ酸は、２種のアミノ酸の組み合わせや３種以上のアミノ酸の組み合わせとしてもよい。２種以上の組み合わせは任意であるが、特にＬ−チロシンとＬ−グルタミンの組み合わせ、Ｌ−フェニルアラニンとＬ−メチオニンの組み合わせ、さらにはＬ−フェニルアラニンとＬ−メチオニン、Ｌ−チロシンの組み合わせが効果的である。組み合わせとする場合の各アミノ酸の量比も適宜決めることができる。

ＢＣＡＡとアミノ酸の配合比も適宜定めればよいが、ＢＣＡＡが主体となるようにし、質量比でほぼＢＣＡＡが１に対して、０．０１〜２程度、好ましくは０．１〜１程度でよい。また、他のアミノ酸を複数種用いる場合であっても、その合計量が前記範囲で十分である。もちろん、ＢＣＡＡよりも他のアミノ酸の配合量が多くなっても差し支えない。

本発明の組成物は、人に適用することが可能な形態であれば、その服用、投与形態は特に制限されるものではない。例えば、血管系やリンパ系などに直接投与可能な注射剤や輸液として、また、デンプンや乳糖などの適当な賦型剤を加え錠剤や顆粒剤、散剤など固形状の服用可能な形態（例えば医薬用途）として、さらには、いわゆる健康ドリンクなど様々な飲用の形態（例えば食品用と）として提供できるものである。また、ビスケット状や飴状などのいわゆる食品の形態のものとして提供しても差し支えない。

本発明の疲労回復又は予防のための組成物には、分岐鎖アミノ酸や他の必要なアミノ酸以外に、ブドウ糖やショ糖などの糖類、ビタミンＢ_１、Ｂ_２、Ｂ_６などのビタミンＢ群、ビタミンＣそしてナトリウムイオンやカリウムイオンなどの金属イオンなど、従来から主として肉体疲労回復のために用いられていた種々の化合物を添加できるのはいうまでもない。ただし、トリプトファンは脳疲労の原因物質であり、併用効果に負の作用を与えるのでトリプトファンを含まないものが望ましい。

以下、本発明について下記実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されないのは言うまでもない。

まず、特許文献１に記載された方法に従い、遺伝的に血漿中アルブミンの欠損した雌無アルブミンラット（日本ＳＬＣ）をトレッドミル上で走行させる疲労実験を行なった。すなわち、疲労実験に先立って、室温２２℃、７：００〜１９：００（明時）の明暗サイクル下で飼育した無アルブミンラットに対し、１３：００〜１５：００の間の一定時間に、１週当たり４回の３０分間のトレーニング（２０ｍ／ｍｉｎ，７％傾斜）を４週間行なわせ、トレッドミル上のランニングに馴らした。トレーニング完成後、総ての無アルブミンラットに対してトレッドミル上で同条件下において疲労困憊運動を課し、疲労困憊へ至る時間を計測した。疲労困憊は、ラットがトレッドミル上でのスピードに付いていけなくなった時点若しくは走るのを拒否した時点とした。

５群に分けられたラット（一群５匹）は、生理食塩水、ＢＣＡＡ、ＢＣＡＡとフェニルアラニン、メチオニンの併用剤（「ＢＰＭ」と略記）、ＢＣＡＡとフェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンの併用剤（「ＢＰＭＴ」と略記）のそれぞれで処置された。生理食塩水は５ｍｌ／ｋｇ、フェニルアラニンは１２５ｍｇ／ｋｇ、メチオニンは７５ｍｇ／ｋｇ、トリプトファンは８５ｍｇ／ｋｇ及びＢＣＡＡは２５０ｍｇ／ｋｇの投与量で、運動開始１時間前に腹腔内投与された。なお、ＢＣＡＡをはじめとする各種アミノ酸はそれぞれ生理食塩水に溶解した後用いられた。また、ＢＣＡＡは、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンの混合物（重量比、５：３：２）を用いた。ちなみに、これらの投与量は効果が発現されるであろうとして決定された量であり、実際の人への投与量は種々の要因により適宜変更可能なものである。その結果を表１に示す。また、アミノ酸各種は食品添加物用のもの（日理化学（株）社製）が用いられた（実施例２においても同じ）。

この結果から分かるように、ＢＣＡＡ単独で投与することに比べると、フェニルアラニン及びメチオニンを加えた場合（ＢＰＭ）には、ラットのランニング時間は飛躍的に延び、その効果は著しいものであった。つまり、生理食塩水投与であればわずか４時間少々しか走行できず、ＢＣＡＡ単独投与ならば６時間程度の走行ができるようになったが、ＢＰＭ投与群のラットは７時間以上も疲れを知らずにトレッドミル上を走行し続けた。一方、トリプトファンを加えた群（ＢＰＭＴ）では、生理食塩水よりも効果が高いことが理解されるが、ＢＰＭ群に比べるとその効果は低下してＢＣＡＡ単独による場合と同程度となり、トリプトファンが悪影響を及ぼすことが確認された。

次に、ヒトに服用してもらうことにより本発明の効果を確認した。
健康な２０〜２１歳の男女各４名ずつに、被験飲料を飲んでもらった後に、多面的感情状態尺度による検査ならびに気分プロフィール検査（日本語版ＰＯＭＳ）を実施した。飲用してから３０分間は、飲食や考え込むようなこと、過激な運動及び喫煙は控えるように被験者に促した後、待機させた。その後、内田クレペリン検査を前半１５分、３分休憩、後半１５分の工程で行い、脳疲労（急性的な脳疲労）を課した。その直後に、多面的感情尺度項目（表２）に実験直後の感情状態を記入させ、その後ＰＯＭＳ検査により過去１週間の感情状態（慢性的な脳疲労感）を記入させた。実験は１回につき、ドリンク飲用後の休憩３０分、内田クレペリン検査に３３分、多面的感情状態尺度項目及びＰＯＭＳの記入に１０分の計８０分弱を要した。なお、試験に先立ち、本試験をする目的、方法等の注意事項を説明した上で、自由意思に基づく文書による同意を得た。

〔被験飲料〕
市販のオレンジジュース（サントリー(株)社製「なっちゃんオレンジ」：オレンジ、レモン果汁、果糖、香料、酸味料、ビタミンＣ含有。なお、１００ｍｌ当たりの栄養成分表示はエネルギー３６kcal、タンパク質０．２ｇ、脂質０ｇ、炭水化物８.７ｇ、ナトリウム０ｍｇ、ショ糖１.０ｇである。）２００ｍｌに、ＢＣＡＡ、チロシン、メチオニン、フェニルアラニン、グルタミンをそれぞれ次の表２に示す量で添加した。このときのＢＣＡＡには、３種の分岐鎖アミノ酸を各１ｇずつ用いた。

〔服用試験〕
試験は１回２００ｍｌの飲料を飲むこととし、表２に示した実験群１〜４については各２回、実験群５及び６は各１回の計１０回の実験（実験順序は次のとおり：実験群１→実験群２→実験群３→実験群４→実験群５→実験群１→実験群２→実験群３→実験群４→実験群６）を行った。

〔疲労検査１：多面的感情状態尺度検査〕
多面的感情状態尺度検査は、表３に示す結果集計用多面的感情状態尺度項目（寺崎正治ら、The Japanese Journal of Psychology,1992,Vol.62.No6,350-356）について、感じている：３点、少し感じている：２点、あまり感じていない１点：全く感じていない０点として、各項目ごとに点数を付けてもらった。そして、その後、脳疲労（急性疲労：急激に疲れた）に結び付いていると考えられる倦怠項目として、Ｎｏ３、１１、２６、３６、４２、４８、５４、６４、６７、８０の項目を選び出し、被験者のスコアをそれぞれ算出した。多面的感情状態尺度検査は回答時点における評価を回答するものであり、選び出した項目に対する回答は急性疲労を評価していることになる。なお、実際の検査に際しては、表３の項目をＮｏ.１からＮｏ.８７まで昇順に並び替えて実施した。

〔疲労検査２：ＰＯＭＳ検査〕
ＰＯＭＳは、日本版ＰＯＭＳ（横山和仁ら、日本語版ＰＯＭＳNo.851,2002、金子書房）に記載された６５項目の評価項目について、まったくなかった（スコア０）から非常に多くあった（スコア４）の５段階で評点を付けてもらった。そして、ＰＯＭＳ記載の評価に従い、意欲・活力減退を示すＦ項目（疲れた、物事に気乗りがしない、ぐったりする、へとへとだ、だるい、うんざりだ、ひどくくたびれた）についてのスコアを求めた。ＰＯＭＳは多面的感情状態尺度検査と異なり、検査１週間前から回答時点までの期間における評価を回答するものであり、選び出した項目に対する回答は慢性疲労を評価していることになる。

〔試験結果〕
表４及び表５に多面的感情状態尺度検査による試験結果を、表６にＰＯＭＳ検査による試験結果を示した。なお、有効率は試験群１（コントロール群）に対してスコアが減った被験者の人数でもって表した。

動物実験の結果から、ＢＣＡＡ単独で用いる場合に比べ、フェニルアラニンやメチオニン等のアミノ酸を併用することにより、ラットのトレッドミル上の走行時間を飛躍的に延ばせられることが分かった。また、ヒトの実験においては、例えば急性的な脳疲労に対して、ＢＣＡＡにチロシンを加えた場合（ＢＹ群）、ＢＣＡＡにチロシン、グルタミンを加えた場合（ＢＹＧ群）、ＢＣＡＡにフェニルアラニン及びメチオニンを加えた場合（ＢＭＰ群）、ＢＭＰ群にさらにチロシンを加えた場合（ＢＭＰＹ群）に有効率５０％以上であった（表４及び表５参照）。そして、慢性的な脳疲労に対しては、ＢＣＡＡにフェニルアラニン及びメチオニンを加えた場合（ＢＭＰ群）に５０％の有効率があった（表６参照）。これらの動物実験やヒトにおける実験から、ＢＣＡＡにフェニルアラニン及びメチオニンを加えた場合に特に相加的効果が高いと言える。

本発明の疲労回復又は予防のための組成物は、肉体疲労とは異なる症状を示す脳疲労に対して有効な抑制、改善を示すものであって、新たな効能効果を標榜可能ないわゆる機能性食品や医薬品等を提供する。

Claims (2)

1. 有効成分として、フェニルアラニンとメチオニン及び分岐鎖アミノ酸を含有し、他のアミノ酸を含有しない中枢神経系の疲労回復又は予防のための組成物。
2. 有効成分として、さらにチロシンを含む請求項１に記載の中枢神経系の中枢神経系の疲労回復又は予防のための組成物。