PT1868454E - Composição para melhorar nutricionalmente o controlo da glucose e a acção da insulina - Google Patents

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Norman Alan Greenberg
John P Troup
Kenneth C Hayes
Anne L Falk
Gianni Biolo
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÃO PARA MELHORAR NUTRICIONALMENTE O CONTROLO DA GLUCOSE E A ACÇÃO DA INSULINA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo Técnico A presente invenção refere-se, de um modo geral, à nutrição e mais particularmente a uma composição nutricional para melhorar o equilibrio de glucose e insulina num indivíduo. A invenção é útil no tratamento de uma doença ou estado associada com diabetes, tais como doença cardiovascular ou síndroma metabólica. 2 . Técnica Relacionada A incidência de obesidade e da diabetes mellitus do Tipo 2 nos EUA aumentou dramaticamente nas últimas 3 décadas, e especialmente na década passada. A incidência da diabetes de Tipo 2, e co-morbidades, tal como a doença cardiovascular, aumentou numa relação directa com a obesidade. A epidemia destas doenças crónicas conduziu a um ênfase na gestão dietética da obesidade e na resistência à insulina. A perda intencional de peso reduz acentuadamente o risco de diabetes mellitus do Tipo 2 e os riscos cardiovasculares. Dietas alternativas, tais como "Atkins" ou "Ornish" tornaram-se cada vez mais populares nas 1 últimas duas décadas. Estas dietas focam-se nos extremos de gorduras ou de hidratos de carbono (dietas ricas em gorduras ou ricas em hidratos de carbono).
Uma dieta muito baixa em hidratos de carbono, tal como Atkins, é actualmente popular como uma dieta de perda de peso. Contudo, não existe um consenso sobre os níveis de hidratos de carbono, proteína e gordura na dieta que é óptima para gestão de peso e sensibilidade à insulina. Alguns estudos recentes sugerem que as dietas cetogénicas ricas em gorduras/ricas em proteína favorecem uma perda de peso significativa. Mas, não é claro se o elevado teor proteico ou elevado teor de gorduras ou baixo teor de hidratos de carbono, ou uma combinação destes factores, nestas dietas são responsáveis pelos efeitos metabólicos observados. Assim, o efeito da composição de macronutrientes da dieta na adiposidade e resistência à insulina ainda não é claro. 0 equilíbrio de macronutrientes pode ser um factor crítico. As dietas ricas em gordura, geralmente, de acordo com a literatura actual, induzem obesidade e adiposidade em machos e em fêmeas. As dietas ricas em gorduras e as dietas ricas em hidratos de carbono ad lib em fêmeas demonstraram enfraquecer a sensibilidade à insulina. Também, as dietas ricas em hidratos de carbono elevam acentuadamente o peso do fígado, os triglicéridos no fígado e o colesterol esterificado no fígado (EC).
Cheuvront S. N.: "The zone diet phenomenon: a closer look at the Science behind the claims". J. Am. Coll. Nutr., vol. 22, n° 1, 2003, páginas 9-17, XP002391670, discute a dieta de zona, uma dieta restrita a hidratos de carbono definida como um plano 2 de alimentação de 40% de hidratos de carbono, 30% proteínas e 30% gorduras. US-A-6140304 descreve uma composição nutricional e farmacêutica para a redução de hiperinsulinemia pelo controlo dos níveis da insulina e do glucagão, compreendendo uma fonte de proteínas, uma fonte de hidratos de carbono e uma fonte de gordura, em que as fontes de proteína e de gordura proporcionam, cada uma, cerca de 20 a 40% do valor de calorias totais e a fonte de hidratos de carbono proporciona cerca de 30 a 50% do valor de calorias totais e, em que a proporção da fonte de proteínas para a fonte de hidratos de carbono é superior a 0,4:1, mas inferior a 1:1.
Estudos em humanos relataram mais perda de peso com dietas pobres em hidratos de carbono em comparação com dietas pobres em gordura. As dietas pobres em hidratos de carbono incluíram alimentos ricos em gordura e em proteína resultando num teor rico em gordura/rico em proteína. Isto sugere que a proporção da gordura em relação à proteína na dieta pode ser um factor crítico na regulação do equilíbrio energético, massa adiposa e ganho de peso. Dietas ricas em hidratos de carbono resultam no mais baixo ganho de peso quando a ingestão calórica foi restringida à da dieta rica em gordura/rica em proteínas. Verificou-se que o metabolismo da glucose e a oxidação era reguladas positivamente de forma mais eficiente de acordo com a ingestão de hidratos de carbono na dieta. Contudo, foram relatadas dietas ricas em hidratos de carbono como aumentando a lipogénese hepática e reduzindo a oxidação dos ácidos gordos e a lipólise, conduzindo a um ganho de peso, provavelmente devido ao excesso de ingestão calórica sob a forma de hidratos de carbono. 3
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES; 1988-94) e Carbohydrate Intake On Obesity (Yang et ai. 2003, AJCN 77: 1426) nas FIG. 1-2 mostram que a ingestão rica em hidratos de carbono conduz a secreção de insulina inferior. Isto é realizado sem alteração significativa nos níveis de HbAlc, glucose e insulina no soro em jejum. Isto tem sido interpretado na literatura como a insulina sendo mais eficiente à medida que os hidratos de carbono aumentam.
Além disso, Yang mostra que a ingestão rica em gordura + rica em proteínas conduz à ingestão de energia superior, maior BMI e maior secreção de insulina com os desvios maiores a ocorrerem a aproximadamente >30% gordura (impacto negativo) e >15% proteína (impacto positivo).
Dansinger, M. et al. (JAMA 2005; 293:45-53) compararam a Dieta de Atkins (pobre em hidratos de carbono) , a Dieta de Zona (30:30:40 proporção de calorias de proteínas, gorduras e hidratos de carbono), Weight Watchers (dieta pobre em calorias, pobre em gordura) e Ornish (rica em hidratos de carbono, pobre em gorduras). Os resultados mostraram que às 12 semanas, Ornish, Zona e Weight Watchers todas originaram maior perda de peso do que Atkins (FIG. 3).
Uma proporção de amostra de Atkins e Ornish é ilustrada na FIG. 4. As FIG. 5-6 ilustram o efeito destas dietas no ganho de peso em murganhos de Obesidade Induzida pela Dieta (DIO) e tolerância à insulina em murganhos ApoE-machos. 4
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição ou regime dietético para aumentar a sensibilidade à insulina, baixando a resistência à insulina, aumentando a eliminação da gordura pós-prandial, retardando o surgimento de glucose no sangue, e/ou baixando os níveis de insulina no plasma pós-prandialmente, compreendendo: proteínas; gorduras; e hidratos de carbono. A presente invenção refere-se ainda a uma composição ou regime dietético para tratar, prevenir e/ou retardar o surgimento da diabetes de Tipo 2 e suas co-morbidades, útil no seu contínuo desde a produção e função de insulina euglicémica e normal e até à dependência de insulina e exaustão pancreática. A invenção pode ainda ser empregue no tratamento e/ou prevenção da obesidade.
Uma formulação ou composição nutricional de acordo com a presente invenção compreende a. uma fonte de proteína; b. uma fonte de gordura; e c. uma fonte de hidratos de carbono, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão numa proporção de cerca de 1:1, compreendendo cada uma entre cerca de 15% e cerca de 45% das calorias totais da composição, e em que a fonte de gordura compreende mais do que cerca de 2% das calorias totais da composição na forma de ácido linoleico (18:2).
Durante as experimentações descritas em detalhe abaixo, observou-se surpreendentemente que quando as proteínas e as gorduras estão numa proporção de 1:1, cada uma compreendendo cerca de 15% a cerca de 45% das calorias totais da composição, a resistência à insulina do indivíduo animal diminuiu 5 consideravelmente. A composição ou regime dietético pode ser administrado a um mamífero e, de um modo preferido, um humano.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e as gorduras são cada uma cerca de: 20% a cerca de 45% das calorias totais da composição; 20% a cerca de 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 35% das calorias totais da composição; ou 30% a cerca de 35% das calorias totais da composição.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e gorduras são, de um modo preferido, cerca de: 15% das calorias totais da composição; 20% das calorias totais da composição ; 25% das calorias totais da composição; 30% das calorias totais da composição; 35% das calorias totais da composição ; 40% das calorias totais da composição; ou 45% das calorias totais da composição. A composição ou regime dietético, é compreendida de mais do que cerca de 2% das calorias totais da composição de ácido linoleico (18:2) . De um modo preferido, a composição ou regime dietético possui um nível de ácido linoleico (18:2) de cerca de: 2% a cerca de 10% das calorias totais; 3% a cerca de 9% das calorias totais; 4% a cerca de 8% das calorias totais; 4% a cerca de 7% das calorias totais; ou 5% a cerca de 6% das calorias totais.
De um modo preferido, a composição ou regime dietético possui um nível de ácido linoleico (18:2) de cerca de: 2% das calorias totais; 3% das calorias totais; 4% das calorias totais; 6 5% das calorias totais; 6% das calorias totais; 7% das calorias totais; 8% das calorias totais; 9% das calorias totais; ou 10% das calorias totais.
Numa forma de realização particularmente preferida, a composição ou regime dietético compreende ainda uma proporção de hidratos de carbono substancialmente igual à proporção de cada uma de gorduras e proteínas. Isto é, as gorduras, hidratos de carbono e proteínas são proporcionados substancialmente numa proporção de 1:1:1.
Uma composição ou regime dietético de acordo com a invenção pode incluir um ou mais produtos nutricionais capazes de melhorar o controlo glicémico e/ou co-morbidades associadas à diabetes, tais como doença cardiovascular, dislipidemia, retinopatias, alterações no tecido do colagénio, inflamação e resistência à insulina. Produtos adequados incluem, por exemplo, Extracto de Touchi, goma de guar parcialmente hidrolisada, inulina, fructooligossacarídeos, galactooligossacarídeos, isomaltulose, Sucromalt, Trealose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequinas, canela, extracto de banaba, Madeglucilo, arginina, aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) (i. e., leucina, isoleucina, e valina), glutamina, glutamato, óleo de peixe, ácido clorogénico, mangostão, resíduos da moagem de óleo de palma, crómio, vanádio, hamamélis, pimenta da Jamaica, folhas de louro, noz-moscada, cravinho, cogumelos, fibra viscosa solúvel (incluindo, mas não limitado a beta-glucano) e Saccharomyces cerevisiae.
Os aspectos ilustrativos da presente invenção são concebidos para resolver os problemas aqui descritos e outros problemas não 7 discutidos, que poderão ser descobertos por uma especialista na técnica.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como aqui utilizados exaustivamente, os intervalos são utilizados como uma forma abreviada para descrever cada um e todos os valores que estão dentro do intervalo. Qualquer valor dentro do intervalo pode ser seleccionado como o final do intervalo. Quando utilizada, a frase "pelo menos um dos" refere-se à selecção de qualquer elemento individualmente ou de qualquer combinação dos elementos. A conjunção "e" ou "ou" pode ser utilizada na lista dos elementos, mas a frase "pelo menos um dos" é a linguagem de controlo. Por exemplo, pelo menos um de A, B, e C é uma forma abreviada para A isoladamente, B isoladamente, C isoladamente, A e B, B e C, A e C, ou A e B e C.
Todos os valores contidos ao longo deste pedido, incluindo as reivindicações, consideram-se aproximados, quer o termo "cerca de" tenha sido utilizado ou não, salvo especificamente referido como exacto.
Um regime dietético inclui, mas não está limitado a, uma combinação de artigos de alimentos e/ou bebidas que caem dentro de certos parâmetros (i. e. artigos de alimentos e/ou bebida que, quando tomados em conjunto, contêm uma proporção de gordura para proteína de 1:1). 0 termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a roedores, mamíferos aquáticos, animais domésticos, tais como cães e gatos, animais de quinta, tais como ovelhas, porcos, vacas, e cavalos, e humanos. Quando é utilizado o termo mamífero, está contemplado que também se aplica a outros animais que são capazes do efeito exibido ou que se pretende seja exibido, pelo mamífero.
Diabetes, como aqui utilizado refere-se a estados de função fisiológica que cai ao longo de um contínuo desde a produção e função de insulina euglicémica e normal até à dependência de insulina e exaustão pancreática, incluindo, mas não limitado a: tolerância à glucose diminuída, resistência à insulina, sensibilidade à insulina diminuída, dependência da insulina, incluindo Diabetes Mellitus de Tipo 1 e de Tipo 2.
Co-morbidades da diabetes incluem: doença cardiovascular, dislipidemia, retinopatias, alterações no tecido do colagénio, inflamação e resistência à insulina. A presente invenção refere-se a uma composição ou regime dietético para aumentar a sensibilidade à insulina, baixando a resistência à insulina, aumentando a eliminação da gordura pós-prandial, retardando o surgimento de glucose no sangue, e/ou baixando os níveis de insulina no plasma pós-prandialmente, compreendendo: proteínas; gorduras; e hidratos de carbono. A presente invenção refere-se ainda a uma composição ou regime dietético para tratar, prevenir e/ou retardar o surgimento da diabetes de Tipo 2 e suas co-morbidades, útil no seu contínuo desde a produção e função de insulina euglicémica e normal até à dependência da insulina e exaustão pancreática.
Durante as experimentações descritas em detalhe abaixo, verificou-se surpreendentemente que quando as proteínas e as 9 gorduras estão numa proporção de 1:1, cada uma compreendendo cerca de 15% a cerca de 45% das calorias totais da composição, a resistência à insulina do indivíduo animal foi apreciavelmente diminuída. A composição ou regime dietético pode ser administrada a um animal, de um modo preferido, um mamífero e, de um modo muito preferido, um humano.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e gorduras são, de um modo preferido, cerca de: 20% a cerca de 45% das calorias totais da composição; 20% a cerca de 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 35% das calorias totais da composição; ou 30% a cerca de 35% das calorias totais da composição.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e gorduras são, de um modo preferido, cerca de: 15% das calorias totais da composição; 20% das calorias totais da composição ; 25% das calorias totais da composição; 30% das calorias totais da composição; 35% das calorias totais da composição ; 40% das calorias totais da composição; ou 45% das calorias totais da composição. A composição ou regime dietético, é compreendida por mais do que cerca de 2% das calorias totais da composição de ácido linoleico (18:2). De um modo preferido, a composição ou regime dietético possui um nível de ácido linoleico (18:2) de cerca de: 2% a cerca de 10% das calorias totais; 3% a cerca de 9% das calorias totais; 4% a cerca de 8% das calorias totais; 4% a cerca de 7% das calorias totais; ou 5% a cerca de 6% das calorias totais. 10
De um modo preferido, a composição ou regime dietético possui um nível de ácido linoleico (18:2) de cerca de: 3% das calorias totais; 4% das calorias totais; 5% das calorias totais; 6% das calorias totais; 7% das calorias totais; 8% das calorias totais, 9% das calorias totais; ou 10% das calorias totais.
Com base em estudos em humanos, os autores investigaram os efeitos metabólicos da alteração do equilíbrio de macronutrientes em dois modelos de murganho, nomeadamente murganhos C57BL/6 e ApoE (-/-) de obesidade induzida pela dieta (DIO).
Os murganhos ApoE (-/-) ganharam menos peso e tinham menos massa adiposa em comparação com os murganhos DIO. As diferenças entre animais alimentados com restrição de calorias ricas em hidratos de carbono e ad lib não foram observadas nos murganhos ApoE (-/-). Isto é provavelmente devido ao transporte/incorporação debilitado de triglicéridos em murganhos ApoE (-/-). O aumento do teor proteico da dieta, a uma ingestão moderada de gorduras, reduziu o risco de obesidade. Uma proporção de gordura-para-proteína de 1,0 com 40% de calorias totais (%en) dos hidratos de carbono resultou num ganho de peso baixo e depósitos de adipose baixos. Substituindo a proteína por hidratos de carbono numa dieta rica em hidratos de carbono melhoraram significativamente a obesidade e os factores de risco cardiovascular. Contudo, a ingestão de proteína a >30%en tenderam a debilitar a sensibilidade à insulina e aumentar os pesos do rim em murganhos DIO. A substituição de gorduras por 11 hidratos de carbono conduziu ao aumento de ganho de peso e resistência à insulina.
Estes estudos sugerem gue o eguilibrio de macronutrientes na dieta pode ser um factor critico para reduzir o risco de obesidade, resistência à insulina e doença cardiovascular. A proporção de gordura-para-proteina, além da quantidade global de gordura e proteína, parecem ser considerações importantes nas dietas para perda de peso.
ESTUDOS A invenção é ainda descrita nos exemplos seguintes. Os exemplos são meramente ilustrativos e não limitam, de modo algum, o âmbito da invenção como descrito e reivindicado.
Foi realizado um total de 17 estudos. Os primeiros cinco estudos mediram os efeitos do tipo e a quantidade de gordura da dieta no perfil lipídico no sangue e tolerância à insulina. 0 objectivo dos restantes 12 estudos foi medir os efeitos da manipulação da distribuição de macronutrientes na dieta sobre a sensibilidade à insulina e o perfil de lípidos no sangue.
Foram utilizadas duas estirpes de murganhos: os ApoE (-/-), que desenvolveram hipercolesterolemia, aterosclerose e resistência à insulina com uma dieta de desafio, e os C57BL/6J Obesos Induzidos pela Dieta, que é um murganho de Tipo Selvagem que se torna resistente à insulina e obeso, com alterações de suporte nos lípidos no plasma e hepáticos em resposta à dieta. Uma descoberta chave é a observação de que as relações entre a 12 ingestão de gordura total e a proporção de gordura/proteína da dieta (como % de energia), que por definição também afectam a proporção de gordura/hidratos de carbono, parece ser importante para o entendimento do desenvolvimento da obesidade.
Verificou-se surpreendentemente que a incorporação de ácido linoleico (18:2) em quantidades superiores a 2% da energia total melhoraram a sensibilidade à insulina e a eliminação da gordura pós-prandial. Estas verificações indicam que: 1) a adição de óleos de peixe diminui a resistência à insulina, mas parece aumentar a necessidade de ácido linoleico; 2) os ácidos gordos trans aumentam a resistência à insulina mas eles também podem aumentar a necessidade de ácido linoleico; 3) a resistência à insulina aumentada observada com o consumo de ácidos gordos trans pode ser, em parte, secundário à deficiência induzida de ácido linoleico. A sensibilidade à insulina foi medida utilizando uma técnica de medição das concentrações da glucose no sangue após injecção de insulina em vez da abordagem convencional dos testes de tolerância à glucose que monitorizam o surgimento da glucose ao longo do tempo após uma carga de glucose. Crê-se que o teste da tolerância à insulina seja o melhor indicador da função da insulina/resistência à insulina nas actuais circunstâncias de dieta.
Os resultados no Estudo 7 foram os primeiros a demonstrar que a proporção da gordura para a proteína na dieta modula a sensibilidade à insulina. 0 aumento do nível da proteína para 45% da energia com uma ingestão de gordura constante (30%) reduziu a sensibilidade à insulina. As descobertas a partir de 13 um estudo de acompanhamento (N° 17) indicaram que uma proporção de gordura:proteína de 1:1 resultou na ausência de alteração da resistência à insulina, como seria de esperar através do aumento da gordura. A resistência à insulina foi a mesma quando os animais foram alimentados numa proporção de 1:1 de energia para proteína e gordura independentemente se as quantidades de proteína e gordura foram de 40% ou 33%. A resistência à insulina foi diminuída quando os animais foram alimentados numa proporção de 1:1 de proteína e gordura (40% cada) do que quando os animais receberam uma quantidade semelhante de proteína (45%), mas quantidades de gordura inferiores (30%). Estas observações indicam a proporção de proteína:gordura é mais importante na modulação da resistência à insulina do que a quantidade de proteína da dieta isoladamente.
Evidências a partir do Estudo 12 indicam que os depósitos adiposos, a resistência à insulina e os níveis de glucose no sangue foram inferiores quando os animais foram alimentados a uma proporção de 1:1 de proteína para gordura, em comparação com a situação em que as proporções foram 1:2, 1:3,5 e 1:4.
Novamente, estas descobertas proporcionam evidência de que a sensibilidade à insulina é optimizada quando é consumida uma proporção de 1:1 de proteína para gordura e que desvios em qualquer direcção a partir da proporção de 1:1 aumentam a resistência à insulina.
As conclusões globais desta série de experiências são que, em modelos animais de diabetes: 1) é necessária uma ingestão superior de ácido linoleico (18:2) para diminuir a resistência à insulina; 2) ácidos gordos n-3 de cadeia muito longa reduzem a resistência à insulina mas aumentam a necessidade de ácido 14 linoleico; 3) as necessidades de proteína são aumentadas e um estado nutricional de proteínas inadequado irá aumentar a resistência à insulina; e 4) uma proporção de 1:1 de energia de proteína e de gordura e, de um modo preferido, uma proporção de 1:1:1 de energia a partir de proteína, gordura, e hidratos de carbono, é óptima para o melhoramento da sensibilidade à insulina.
Estudo 1 - Tipo de Gordura e Efeito nos Níveis de Lípidos e Tolerância à Insulina
Experiências para examinar os ácidos gordos da dieta utilizando murganhos Leptr (-/-), primeiro com aquilo a que nos referimos como TIPO A retrocruzados com C57BLK/SJ e subsequentemente em TIPO B retrocruzados com C57BL/6J. Os TIPO A eram extremamente obesos com níveis de glucose no sangue muito elevados. Eles estavam demasiado frágeis e quebraram metabolicamente sob a pressão da exposição à dieta. Misturando cuidadosamente as gorduras para controlar todos os ácidos gordos dietéticos, conseguiu-se reunir a informação básica acerca de ácidos gordos n-3 no assunto da resistência à insulina. A dieta continha 40%en principalmente como gordura saturada com apenas 2%en de 18:2, concebida para aumentar quaisquer efeitos de ácidos gordos n-3. 0 Óleo de Peixe melhorou a sua circunstância em termos de sensibilidade à insulina e triglicéridos no plasma, sugerindo que o ácido gordo n-3 de cadeia longa estava a aumentar a eliminação da glucose. Contudo, todos estes murganhos de TIPO A suplementados em n-3 tenderam a ganhar mais peso (gordura) e a sua resposta a uma carga de gordura oral (OFTT) , foi debilitada quando supostamente foi servido um óleo neutro 15 (azeite) como a gordura de gavagem da exposição. Isto levantou a questão sobre se outra gordura/óleo apresentaria uma exposição mais representativa (ver Estudo 4 em murganhos WT). 0 ácido n-3 eicosapentaenóico (EPA) + o ácido docosa-hexaenóico (DHA) auxiliam o metabolismo da glucose diabético e o teste da tolerância à insulina (ITT), com algumas questões a serem levantadas acerca da eliminação da gordura pós-prandial e o ganho de peso adicional. Também, pareceu que 18:3 n-3 pode ter exacerbado a incorporação marginal 18:2 mais do que o ácido gordo de cadeia longa n-3. Em resumo, as evidências sugeriram que a condição de ácido gordo essencial é chave para diabéticos; i. e. talvez eles possuam uma necessidade superior a 18:2, que deveria ser consignada em qualquer intervenção dietética a seu favor. Por isso, a adição de óleo de peixe a uma dieta melhora a sensibilidade à insulina e os triglicéridos no plasma, sugerindo que os ácidos gordos n-3-poliinsaturados (PUFA) aumentam a eliminação da glucose. Contudo, todos os murganhos que receberam suplementação de n-3 tenderam a ganhar mais peso adiposo e a sua resposta a uma carga de gordura oral utilizando azeite foi enfraquecida. Assim, o controlo da glucose é melhorado, mas o peso corporal foi aumentado. A evidência sugeriu que a condição de ácido gordo essencial é chave para diabéticos e eles podem possuir uma necessidade mais elevada de ácidos gordos polinsaturados (18:2), que deveria ser consignada em qualquer intervenção dietética. 16
Estudo 2
Os estudos 2 e 5 foram combinados (n=18) onde foi comparado o murganho TIPO B Leptr (-/-) (Estudo 2) com o murganho de Tipo Selvagem (Estudo 5) utilizado no retrocruzamento para Leptr (-/-), i. e., C57BL/6J. Aqui, também foram examinados os
efeitos da restrição alimentar no TIPO B (que comem demasiado como o TIPO A porque nenhum deles possui receptores para a leptina) e adicionada a concepção de aumentar 18:2 PUFA (aumentos de 2%, 4%, 6%en) enquanto se avalia a resposta de sensibilidade à insulina. 0 murganho de TIPO B era mais estável e um melhor murganho experimental do que o TIPO A, mas muito difícil de manter. Eles tinham uma glucose mais baixa do que o TIPO A, melhor resposta ao teste da insulina, todavia tornaram-se obesos e resistentes à insulina, intolerantes à glucose, etc. Além disso, quando o TIPO B foi restringido à ingestão normal de alimento, eles tinham um ITT que se aproximava dos murganhos WT normais, indicando que o seu problema de insulina/obesidade foi directamente ligado à sobrealimentação (como os humanos de Tipo 2) . Adicionar 18:2 a murganhos WT pareceu aumentar a sensibilidade à insulina, como alguns murganhos morreram com coma de insulina após insulina i.p. antes de se poderem dosear com glucose. Esta foi a segunda pista (após n-3 FA no Estudo 1) de que o tipo e a massa da ingestão de ácido gordo podem ter uma grande influência na dinâmica da insulina do murganho. Também, adicionar 18:2 em Brandeis casual WT melhorou a sua OFTT, e estes WT tinham uma melhor OFTT do que quaisquer dos murganhos de TIPO B ou DIO WT, i. e., dois modelos obesos. 0 fornecimento de dietas com quantidades crescentes (2, 4 e 6% de energia) de ácidos gordos polinsaturados (18:2) a 17 murganhos que tinham restrições de ingestão de alimentos, porque eles não tinham receptores da leptina e normalmente comem demasiado, resultou em níveis de glucose inferiores e melhorou a sensibilidade à insulina em comparação com os murganhos que não tinham restrições. Isto indicou que o problema da insulina/obesidade neste modelo animal estava directamente relacionado com o excesso de comida muito como os humanos com diabetes de Tipo 2.
Estudo 3 - Teste de gordura trans da gravidade da diabetes
Dado que os ácidos gordos trans (FA) possuem uma forte correlação entre a ingestão e o risco da diabetes para humanos, foram fornecidos 3 níveis de trans FA (0, 8, 16%en) a uma colecção de murganhos disponíveis internamente. Nove eram murganhos diabéticos IR/IRS-1 +/-geneticamente alterados e nove eram tipos selvagens gerais da colónia da requerente, para um total de 18 murganhos, seis por dieta. A ingestão de Trans FA enfraqueceu a ITT em relação à dieta de controlo (sem trans) e a debilitação foi directamente associada com a ingestão de trans, mas não até ao grau observado nos murganhos LEPTr (-/-) . Não houve uma tendência para o trans fazer baixar os lípidos no sangue, mas o trans também conduziu a uma ingestão de alimentos mais baixa.
Os ácidos gordos trans podem aumentar a necessidade de 18:2 e a susceptibilidade à diabetes enquanto diminui o apetite (a sensibilidade à insulina foi diminuída apesar da ingestão de alimentos mais baixa). A ingestão de gordura trans enfraqueceu a tolerância à insulina em murganhos alimentados 8 e 16% de 18 energia como gordura trans em comparação com os murganhos numa dieta de controlo (0% gordura trans). A sensibilidade à insulina diminuída estava directamente associada com a ingestão de gordura trans. Contudo, havia uma tendência para a gordura trans baixar os lípidos no sangue, mas as dietas que continham gordura trans também conduziram a uma ingestão de alimentos diminuída. A gordura trans pode aumentar a necessidade de ácidos gordos polinsaturados (18:2) e a susceptibilidade à diabetes enquanto diminui o apetite, na medida em que a sensibilidade à insulina foi diminuída apesar da ingestão mais baixa de alimentos, que parece contraintuitivo.
Estudo 4 - Teste de tolerância à gordura
Aqui, pergunta-se se a ingestão a longo prazo de um tipo de gordura, i. e., um controlo rico em gorduras saturadas (2%en 18:2) ou a gordura suplementada com +2%en EPA+DPA como óleo de peixe, em murganhos Brandeis casual WT, iria provocar respostas pós-prandiais diferentes se as gorduras expostas (gavagem oral) fossem variadas. Foram expostos com natas gordas, azeite e óleo de milho para representar gorduras ricas em saturados, polinsaturados e monoinsaturados.
As respostas foram, surpreendentes, em termos da influência subjacente da gordura a longo prazo e do carácter da gordura da exposição. Os murganhos de controlo não responderam tão bem a OFTT como os murganhos suplementados com FO (mais evidência de que n-3 PUFA melhora o metabolismo da gordura-insulina) , e 00 foi a pior exposição para os controlos enquanto todas as 19 gorduras foram aproximadamente as mesmas em murganhos FO. Note-se que nestes murganhos WT, a FO a longo prazo pareceu aumentar a OFTT, em contraste com os murganhos de TIPO A no Estudo 1. 0 óleo de milho produziu um "duplo salto tardio" peculiar em ambos os grupos de dieta a longo prazo. 0 ponto é que se deve escolher cuidadosamente quando se seleccionam e interpretam os resultados das exposições a gordura (OFTT) em estudos com murganhos (provavelmente aplicáveis também a humanos e outras espécies). Isto é parcialmente porque os autores se focaram no ITT como o melhor indicador único da função da insulina/resistência à insulina em circunstâncias de dieta. Assim, a interpretação dos resultados de exposições à gordura também devem considerar o modelo de murganho que foi utilizado. Em murganhos de tipo selvagem, a suplementação de óleo de peixe a longo prazo pareceu aumentar a tolerância à gordura em comparação com murganhos deficientes no receptor à leptina.
Estudo 5 - Ver Estudo 2 (Tipo Selvagem) A adição de ácidos gordos polinsaturados (18:2) às dietas dos murganhos de tipo selvagem aumentou a sua sensibilidade à insulina. Além disso, proporcionar 18:2 nas dietas de murganhos de tipo selvagem melhorou a sua tolerância à carga de gordura oral em comparação com dois outros modelos de murganho de obesidade.
Estudo 6 - Efeitos de Dieta Rica em Gordura/Rica em Proteína vs. Rica em Hidratos de Carbono/Pobre em Gordura na aterosclerose Arterial em murganhos apoE (-/-) 20
Os murganhos que eram deficientes em apoE foram divididos em 3 grupos: 1) dieta de controlo (AHA; 60% CHO, 19% proteína, 21% gordura); 2) dieta rica em gordura/rica em proteína (Atkins; 11% CHO, 30% proteína, 59% gordura); e 3) dieta rica em hidratos de carbono/pobre em gorduras (Ornish; 71% CHO, 18% proteína, 11% gordura). Foram realizados testes aos lípidos no plasma em jejum, colesterol, teste de tolerância à glucose oral e teste de tolerância à insulina após 10 e 12 semanas de intervenção de dieta. Este estudo representou a primeira experiência principal da requerente com murganhos apoE (-/-) susceptíveis à aterosclerose, aplicando desvios de dieta em macronutrientes (hidratos de carbono, gordura, proteína) que estão actualmente em voga para humanos e que conceptualmente estão directamente ligados à nossa hipótese de gordura/insulina. A concepção possui 5 grupos com 8 murganhos/grupo e comparou um grupo de controlo com duas variações de dietas (2,4 v. 6,5%en 18:2) da dieta de Atkins (rica em gordura, rica em proteína) com duas variações (0,5 v. l,3%en 18:2) da dieta Ornish (rica em hidratos de carbono, pobre em gorduras) . Assim, nos grupos de dieta
Atkins/Omish, as variações eram de níveis ELEVADO e BAIXO de PUFA como 18:2 de modo a provocar ainda um efeito na sensibilidade à insulina por 18:2.
Os murganhos Atkins (densidade calórica elevada) tinham ingestão de alimentos e calórica mais baixas do que Ornish, mas surpreendentemente sem diferença no peso corporal ou adiposo. Consequentemente, os murganhos Ornish comeram mais alimentos e tinham uma incorporação de colesterol mais elevado do que os murganhos Atkins. Os murganhos Ornish (macho e fêmea) tinham TC no plasma, EC no fígado e aterosclerose significativamente mais 21 elevados em comparação com murganhos Atkins. A ingestão rica em PUFA em murganhos Ornish tendeu a reduzir a aterosclerose em machos, mas não em fêmeas. Os machos Ornish tinham colesterol total no plasma mais elevado do que as fêmeas, mas o EC no fígado foi superior nas fêmeas, enquanto a aterosclerose aórtica foi semelhante em machos e em fêmeas. A aterosclerose no macho foi sensível à intervenção na dieta (Ornish mais rica, Atkins mais pobre), enquanto as fêmeas foram mais responsivas à sensibilidade à insulina (ITT) com os murganhos Atkins sendo os mais resistentes. Assim, os hidratos de carbono exerceram geralmente um efeito adverso fazendo subir o colesterol no fígado e no plasma, presumivelmente porque o fígado foi forçado a metabolizar os hidratos de carbono directamente e, depois, segregá-lo como gordura juntamente com o colesterol em lipoproteínas. Isto resultou no aumento de lípidos hepáticos e no sangue, assim como aterosclerose. 0 colesterol no fígado foi um bom preditor de aterosclerose, surpreendentemente ainda melhor do que os níveis de colesterol total no plasma. Os machos Atkins tinham ligeiramente mais adipose, com tendência para rins maiores, apesar de uma tendência para comer menos, embora todos os Ornish tivessem fígados maiores. Além disso, todos os murganhos Atkins eram pobres em ITT, i. e., tornaram-se mais resistentes à insulina.
Este modelo de apoE (-/-) sensível à aterosclerose apresenta boas respostas (sensibilidade à insulina, lípidos no sangue, aorta e fígado, reservas de adipose) às manipulações de macronutrientes. As dietas ricas em hidratos de carbono/pobres em gorduras resultaram em maior ingestão de alimentos e no aumento de colesterol total no plasma assim como acumulação de 22 colesterol aórtico e hepático em comparação com a dieta rica em gorduras/rica em proteínas. Em contraste, a dieta rica em gorduras/rica em proteínas induziu resistência à insulina e diminuiu a eliminação da glucose em comparação com dietas ricas em hidratos de carbono/pobres em gorduras. Estes resultados sugerem que aspectos específicos de dietas ricas em gorduras/ricas em proteínas e dietas ricas em hidratos de carbono/pobres em gorduras precisam de ser avaliadas antes de serem prescritas à população geral para perda de peso e redução no risco de doença cardíaca coronária e diabetes de Tipo 2.
Estudo 7 - Efeito da Proteína da Dieta (15, 30 e 45% en) nos lípidos do plasma e na sensibilidade à insulina (ITT) em murganhos apoE (-/-)
Este estudo examinou o nível de proteína no contexto da dieta de ATKINS, utilizando murganhos ApoE sensíveis a essa dieta. Três grupos de dieta tinham 3 níveis de proteína (15, 30, 45%en) trocada por hidratos de carbono enquanto a gordura foi inicialmente mantida constante a 30%en (normal) durante o período de teste de 12 semanas. Para as 16 semanas subsequentes, a gordura foi aumentada para 50%en (rica em gordura, Atkins verdadeira). A dieta pobre em proteínas (normal) foi a melhor para a sensibilidade à insulina em fêmeas, e a rica em proteína foi a pior em ambos os sexos. A proteína muito elevada reduziu grandemente o tecido adipose, aumentou os rins, mas não teve efeito sobre o colesterol total. A adipose reduzida (apenas com gordura elevada e a proteína mais elevada) explica a resistência à insulina de alguma forma e também proporciona uma pista sobre 23 a razao porque a dieta de Atkins pode funcionar para a redução de peso em humanos.
Substituir hidratos de carbono com proteínas diminuiu a adipose e o peso corporal. Contudo, o peso do rim teve tendência para aumentar, indicando uma diminuição na função. Além disso, a dieta mais elevada em proteína (45% proteína) aumentou os níveis de colesterol no plasma. A dieta mais baixa em proteína (15% proteína) melhorou a sensibilidade à insulina em murganhos fêmeas e a dieta mais elevada em proteína (45% proteína) diminuiu a sensibilidade à insulina em ambos os murganhos machos e fêmeas.
Os murganhos que eram deficientes em ApoE foram divididos em 3 grupos: 1) dieta de proteína normal (55% CHO, 15% proteína, 30% gordura); 2) dieta rica em proteína (40% CHO, 30% proteína, 30% gordura); e 3) a dieta mais rica proteína (25% CHO, 45% proteína, 30% gordura). Os testes de lípidos no plasma em jejum, colesterol, teste da tolerância à glucose oral e teste de tolerância à insulina foram realizados após 12 semanas de intervenção na dieta.
Estudo 8 O objectivo desta experiência foi determinar a importância relativa do colesterol da dieta nos modelos animais da requerente, neste caso com murganhos apoE (-/-) machos sensíveis ao colesterol. Isto é, até que ponto o desenvolvimento da sua hipercolesterolemia e da aterosclerose depende do colesterol da dieta, quando comparado com o outros macro ingredientes da dieta 24 como um todo? As três dietas eram ricas em gorduras saturadas e continham 0, 0,04% ou 0,08% de colesterol durante 12 semanas. Estes murganhos apoE (-/-) demonstraram ser extremamente sensíveis ao nível de colesterol ingerido, essencialmente duplicando o seu colesterol total entre o controlo e a ingestão mais elevada.
Estudo 10 - Composição de Macronutrientes da Dieta e Lípidos no Plasma e Sensibilidade à insulina em murganhos C57BL/6J
Este foi um acompanhamento do estudo 6 e do estudo 7. Murganhos com obesidade induzida pela dieta foram distribuídos aleatoriamente por uma de 4 dietas: 1) dieta de controlo (AHA; 60% CHO, 19% proteína, 21% gordura); 2) dieta rica em gorduras/rica em proteínas (11% CHO, 31% proteína, 58% gordura); 3) rica em gordura/normal em proteína (11% CHO, 19% proteína, 70% gordura), e 4) dieta rica em hidratos de carbono alimentados em par alimentados ad lib (70% CHO, 19% proteína, 11% gordura). Os testes de lípidos no plasma e colesterol em jejum, o teste à tolerância à glucose oral e teste de tolerância à insulina foram realizados após 12 semanas de intervenção na dieta. 25
Como um acompanhamento do Estudo 6 e do Estudo 7 em murganhos apoE (-/-), esta experiência complementar representou uma grande empreitada em 50 murganhos machos e fêmeas WT (C57BL/6J) como o modelo DIO para determinar se a dieta ATKINS seria muito melhor do que a ORNISH, como pareceu ser o cado no Estudo 6. De modo a controlar as diferenças na ingestão calórica e de colesterol entre os grupos Atkins/Ornish (que não era o caso no estudo 6), um grupo Ornish (rico em CHO, pobre em gorduras) foi alimentado em par (kcals) com o grupo Atkins (rica em gordura/rica em proteína). Estes murganhos C57BL/6J foram inicialmente alimentados com uma dieta de estabilização semelhante a uma dieta western típica durante 2 semanas, seguida por uma de 5 dietas (n=9-10/grp) que variou na composição em hidratos de carbono, gordura e proteína como indicado:
Grp 1. American Heart Association (AHA) controlo, dieta de gordura modificada: proporciona 60%en hidratos de carbono, 21%en gordura e 19%en proteína.
Grp 2. Dieta rica em gordura/rica em proteína: proporcionou ll%en hidratos de carbono, 58%en gordura e 31%en proteína.
Grp 3. Dieta rica em gordura/normal em proteína: proporcionou ll%en hidratos de carbono, 70%en gordura e 19%en proteína.
Grp 4. Dieta rica em hidratos de carbono alimentados em par: proporcionou 70%en hidratos de carbono, ll%en gordura e 19%en proteína. Os murganhos neste grupo foram alimentados em par caloricamente para igualar os da dieta rica em gordura/rica em proteína do grupo 2. 26
ad lib: A
Grp 5. Dieta rica em hidratos de carbono -composição da dieta foi idêntica à rica em hidratos de carbono-alimentados em par do grupo 4, mas os murganhos neste grupo foram alimentados ad lib. 0 objectivo do actual estudo foi investigar os efeitos de variar a composição de hidratos de carbono, proteina e gordura da dieta no ganho de peso, lipidos no plasma e sensibilidade à insulina em murganhos C57BL/6J, um modelo de murganho de tipo selvagem susceptivel à obesidade. Também foi estudado se os murganhos C57BL/6J machos e fêmeas responderam diferentemente a uma composição variável de macronutrientes da dieta.
Animais e dieta: Murganhos C57BL/6J machos e fêmeas (n=44) foram inicialmente alimentados com uma dieta de estabilização semelhante a uma dieta western típica durante 2 semanas. Os murganhos foram então alimentados com uma de 5 dietas (n=4-5 machos e 4-5 fêmeas/grp) varando na composição de CHO, proteína e gordura como apesentado na Tabela 1. 27
Tabela 1. Composição das dietas alimentadas a murganhos C57BL/6J Ingredientes Controlo AHA Rica em gordura/rica em proteína Rica em gordura/reg em proteína Rica em CHO (CHO:Gordura:Proteína %en) (60:21:1 9) (11:58:31) (11:70:19) (70:11:1 9) g/kg Caseína 100 213 142 95 Lactalbumina 100 210 141 95 Dextrose 203 47 52 222 Amido de milho 438 101 110 482 Gordura SFA:MUFA:PUFA (%en) 7:7:7 28:22:8 35:26:9 5:4:1,3 Manteiga 12 92 124 13 Sebo 40 169 229 24 Banha - 55 74 8 Rebento de Soja 48 52 70 7 Proporção Gordura/proteína %en 1,1 1,9 3,7 0,6 kcal/g da dieta 4,2 5,4 6 4 Mistura mineral 46 58 61 42 (Ausman - Hayes) Mistura de vitaminas 12 15 17 11 (Hayes - Cathcart) Cloreto de colina 3 4 4 3 Colesterol 0,73 0,57 0,5 0,7 28
Em resumo, a dieta de AHA controlo proporcionou 60%en em hidrato de carbono, 19%en proteína e 21%en gordura; a dieta rica em gordura/rica em proteína proporcionou 11 %en hidratos de carbono, 31 %en proteína e 58%en gordura; a dieta rica em gordura/regular em proteína proporcionou 11 %en hidratos de carbono, 19%en proteína e 70%en gordura; e a dieta rica em hidratos de carbono - alimentados em par proporcionou 70%en hidratos de carbono, 19%en proteína e 11 %en gordura (os murganhos neste grupo foram alimentados em par caloricamente para igualar os do grupo da dieta rica em gordura/rica em proteína) . A dieta rica em hidratos de carbono -ad lib foi idêntica à do grupo da dieta rica em hidratos de carbono- alimentados em par, mas os murganhos neste grupo foram alimentados ad lib.
Os murganhos foram alimentados com as dietas experimentais durante 17 semanas. Os pesos corporais foram determinados semanalmente durante a intervenção. 0 teste da tolerância à insulina foi realizado 12 semanas após a intervenção da dieta. Os murganhos foram sacrificados após 17 semanas em dietas. 0 sangue foi recolhido no momento do sacrifício e os lípidos no plasma foram analisados. Os tecidos adiposos do fígado, rim e peri-renais foram recolhidos e os pesos foram determinados. A ingestão calórica e de colesterol em murganhos alimentados com dietas que variam na composição dos macronutrientes foi estimada diariamente e os valores são mostrados na Tabela 2. Os murganhos alimentados com AHA, rica em gordura/rica em proteína, rica em gordura/regular em proteína e murganhos alimentados em par com dieta rica em hidratos de carbono tiveram uma ingestão calórica semelhante de aproximadamente 13 kcal/d/murganho, 29 enquanto os murganhos alimentados ad lib com a dieta rica em hidratos de carbono consumiram aproximadamente 18 kcal/d/murganho.
Tabela 2. Ingestões calórica e de colesterol em murganhos C57BL/6J alimentados com várias dietas de CHO/gordura/proteina durante 17 semanas AHA Rica em gordura/rica em proteína Rica em gordura/reg em proteína Rica em CHO-alimentados em par Rica em CHO-ad lib Ingestão calórica (kcal/murganho/dia) Machos 13,5 ± 0, 8 13,2 ± 0,8 12,8 ±1,0 13, 1 ± 0,7 18,2 ± 1,9 Fêmeas 13,2 ± 0,7 12,9 ±1,0 12,9 ± 1,0 13,0 ±0,7 18,1 ± 1,7 Ingestão de colesterol (mg/murganho/dia) Machos 2,6 2,4 2,3 2,4 3,4 Fêmeas 2,5 2,4 2,4 2,4 3,4
Os pesos do corpo e dos órgãos de murganhos C57BL/6J machos e fêmeas são mostrados na Tabela 3. Nos machos, os murganhos alimentados em par com dietas ricas em hidratos de carbono até dietas ricas em gordura (i. e., com ingestão calórica semelhante como AHA e murganhos alimentados com dieta rica em gordura) foram os que ganharam menos peso. Os murganhos alimentados com dieta rica em gordura mas com proteína regular ganharam mais do que duas vezes o ganho em peso dos murganhos alimentados em par com a dieta rica em hidratos de carbono e ganharam significativamente mais peso do que os murganhos alimentados com a dieta rica em hidratos de carbono ad lib que consumiram aprox. mais 5 Kcal/d do que o grupo da dieta rica em gordura/regular em proteína. Trocar gordura por proteína (grupo da dieta rica em gordura/rica em proteína) resultou num ganho de peso inferior. 30
Também foi observada uma tendência semelhante com as fêmeas, com murganhos alimentados em par com dieta rica em hidratos de carbono a ganhar a menor quantidade de peso e os murganhos alimentados com dieta rica em gordura/regular em proteína a ganhar a maior quantidade de peso. Nas fêmeas, a troca de gordura por proteína (grupo da dieta rica em gordura/rica em proteína) não baixou o ganho de peso tanto como nos machos.
Tabela 3. Pesos do corpo e órgão em murganhos C57BL/6J alimentados com dietas que variam em CHO/gordura/proteína durante 17 semanas AHA Rica em gordura/rica em proteína Rica em gordura/reg em proteína Rica em CHO, alimentados em par Rica em CHO, ad lib Peso corporal (g) Inicial 25,3 ± 1,2 24,9 ± 1,3 25,3 ± 1,1 24,7 ± 1,1 25,3 ± 1,0 Final 41,9 ± 2,4a 38,8 ± 4,5a,c 49,1 ± 4,3“ 35,1 ± 4, 9C 41,1 ± 3,9a Ganho em peso 16,5 ± 2, 7a 13, 9 ± 3,6a'c 23,8 ± 3, 9b 10,4 ± 4, 8C 15,8 ± 3a Fêmeas Inicial 20,5 ± 1,6 21,2 ± 1,1 20,6 ± 1,5 21,1 ± 1,7 21,3 ± 1,8 Final 30,1 ± 1, 9a 34,0 ± 2, 8a'13 34,3 ± 2,913 3 0,4 ± 3,6a 34,5 ± 2,3b Ganho em peso 9,6 ± 1,6a 12,8 ± 2, 4a'13 13,7 ± 3,1“ 9,3 ± 2,8a 13,2 ± 1,9b Pesos do órgão (% de peso corporal) Machos Fígado 3,8 ± 0,6a'13 2,7 ± 0,2a 3,2 ± 0,8a'“ 4,1 ± 1,4“ 4,5 ± 1,3b Rim 1,1 ± 0,03a'13 1,3 ± 0,2a 1,0 ± 0,1“ 1,3 ± 0,4a 1,1 ± 0,2a,b Adipose peri-renal 2,8 ± 0,2a'13 2,3 ± 0,5a,d 3,4 ± 0,2” 1,7 ± 0, 7C 2,1 ± 0,2c'd Fêmeas Fígado 3,9 ± 0,5a 2,9 ± 0,2b 2,9 ± 0,3b 4,4 ± 0,3C 4,5 ± 0,2C Rim 1,2 ± 0,2 1,0 ± 0,01 1,0 ± 0,14 1,1 ± 0,03 0,9 ± 0,06 Adipose peri-renal 2,7 ± 0,6a 3,3 ± 0,8a,b 4,0 ± 1,2b 2,8 ± 0,5a,b 3,2 ± 0, 7a'*3 a,b,c,d - Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher 0 peso do fígado (como % do peso corporal) foi o mais elevado nos murganhos machos e fêmeas alimentados em par e ad lib com uma dieta rica em hidratos de carbono. Nos machos, os 31 pesos dos rins foram superiores no grupo da dieta rica em gordura/rica em proteína e no grupo alimentado com dieta rica em CHO alimentado em par em comparação como o grupo da dieta rica em gordura/regular em proteína. A adiposidade peri-renal foi a mais elevada nos murganhos machos e fêmeas alimentados com dieta rica em gordura/regular em proteína. 0 colesterol total no plasma e os triglicéridos em jejum são mostrados na Tabela 4. Nos machos, o colesterol total no plasma não foi significativamente diferente entre os grupos. Contudo, os murganhos alimentados com dieta rica em gorduras/rica em proteínas tiveram o menor aumento no colesterol total no plasma em relação à linha de base, em comparação com os murganhos alimentados com dietas AHA, ricas em gordura e ricas em hidratos de carbono. Nas fêmeas, a dieta rica em gorduras/rica em proteínas resultou na maior diminuição no colesterol total no plasma em relação à linha de base. Os murganhos alimentados com dietas ricas em hidratos de carbono (alimentados em par e alimentados ad lib) tinham colesterol total no plasma significativamente superior após as 17 semanas de intervenção, em comparação com as dietas ricas em gordura/ricas em proteína e ricas em gordura/regular em proteína. A alteração nos triglicéridos no plasma a partir da linha de base foi semelhante em todos os grupos. Nas fêmeas, surpreendentemente, os murganhos alimentados em par com dieta rica em hidratos de carbono tinham triglicéridos no plasma significativamente mais elevados do que os murganhos alimentados ad lib com dieta rica em hidratos de carbono. 32
Tabela 4. COLESTEROL TOTAL e TRIGLICÉRIDOS no plasma em jejum na linha de base e após 17 semanas em dietas que variam na composição de CHO/gordura/proteína AHA Rica em gordura/ rica em proteína Rica em gordura/reg em proteína Rica em CHO, alimentados em par Rica em CHO, ad lib COLESTEROL TOTAL no plasma (mg/dL) Machos Linha de base 138 ± 11 123 ± 34 141 ± 6 116 ± 36 138 ± 41 17 semanas 207 ± 27 141 ± 39 185 ± 40 161 ± 85 177 ± 71 % Alteração 69 18 44 45 39 Fêmeas Linha de base 112 ± 29 125 ± 6 110 ± 25 132 ± 9 111 ± 28 17 semanas 106 ± 25a,c 102 ± 7a 100 ± 12a 132 ± 6b 124 ± 12b,c % Alteração -6 -23 -10 -0,2 13 Triglicéridos no plasma (mg/dL) Machos Linha de base 137 ± 11a 112 ± 29“ co -u 1+ o +1 LO LO 64 ± 9a 17 semanas 138 ± 22a 119 ± 45"'b 97 ± llb'd 62 ± 16c 72 ± 10c'd % Alteração 1 7 10 7 8 Fêmeas Linha de base 73 ± 34 85 ± 13 71 ± 18 89 ± 13 75 ± 17 17 semanas 6 7 ± 2 7a 86 ± 4a,b 78 ± 18d'b 114 ± 46b 59 ± 10a % Alteração -6 1 7 25 -16 a,b,c,d _ Magias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher
Os dados de lípidos no fígado em murganhos machos sao mostrados na Tabela 5. 33
Tabela 5. Lipidos no fígado em murganhos C57BL/6J alimentados com dietas que variam na composição de CHO/gordura/proteína durante 17 semanas AHA Rica em gordura/ Rica em gordura/ Rica em CHO Rica em CHO, ad rica em prot reg em prot alimentados em par lib Lípidos do fígado. mg/g Machos FC 2,8 + 3,8 + 1, la'b 3,3 ± 0,4a 4, 1 ± 0,4b 3,5 ± 0,3a'b EC 0,3a 1,1 ± 0,5b J2 CO O +1 0\] t—1 11,2 ± 3, 7C 11,3 ± 4,6C 4,8 + 1, 4a TC 7,6 + 4,0 ± 1, 0b 4,5 ± 0,5b 15,2 ± 3,6b 14,6 ± 4, 8b 1, 7a a,b,c - médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher
Os dados de ITT para machos e fêmeas são mostrados nas FIG. 7-8, respectivamente. Nos machos, os murganhos alimentados com dieta rica em gordura/regular em proteína tenderam a possuir glucose elevada no sangue aos 30 e 60 min após a administração da insulina em comparação com outras dietas, especialmente a dieta rica em gordura-rica em proteína. Nas fêmeas, os murganhos alimentados com dieta rica em hidratos de carbono-alimentados ad lib e os murganhos com dieta rica em gordura/regular em proteína tinham glucose elevada no sangue aos 30 e 60 min após a administração da insulina. Assim, os resultados sugerem gue a ingestão rica em gordura ou a ingestão calórica superior podem induzir resistência à insulina.
Para objectivos de facilidade de comparação, as proporções de hidrato de carbono, gordura e proteína em várias dietas utilizadas ao longo destes estudos são mostradas nas FIG. 9-10. 34
Ganho de peso corporal e adiposidade. Os efeitos da composição em hidratos de carbono, gordura e proteína da dieta sobre o ganho de peso corporal e a sensibilidade à insulina foi estudada em murganhos machos e fêmeas C57BL/6J. Os resultados são mostrados nas FIG. 11-12.
Os murganhos em dietas ricas em hidratos de carbono consumiram significativamente mais calorias por dia em comparação aqueles em dietas ricas em gordura. De modo a controlar as diferenças no ganho de peso corporal que podem resultar da variação da ingestão calórica, um grupo de murganhos em dieta rica em hidratos de carbono foi alimentado em par com aqueles numa dieta rica em gordura/rica em proteína neste estudo. As alterações na composição de macronutrientes tiveram um impacto significativo no ganho de peso corporal e na adiposidade nestes murganhos de modelo tipo selvagem, especialmente em machos. A dieta rica em gordura que proporcionou 70%en gordura e 19%en proteína induziram um ganho de peso corporal e adiposidade superior em comparação com a dieta AHA controlo, rica em gordura/rica em proteína e as dietas ricas em hidratos de carbono, mesmo quando a ingestão calórica foi inferior em comparação com a dieta rica em hidratos de carbono em murganhos alimentados ad lib. 0 aumento da lipogenese por ingestão de alimentos ricos em gordura pode ter resultado em adiposidade e ganho de peso corporal aumentados. A ingestão rica em gordura pode alterar as enzimas lipogénicas hepáticas e/ou as hormonas adiposas, tais como a leptina, ASP e adiponectina, que estão todas implicadas na síntese de lípidos e armazenamento em adipose. Ver FIG. 13. A ingestão rica em gordura a baixa ingestão de hidratos de carbono 35 foi relatada como aumentando a lipólise e a oxidação dos ácidos gordos. Contudo, a regulação positiva da oxidação de ácidos gordos da gordura dietética é relatada como sendo limitada. Assim, o desequilíbrio de energia que resulta do aumento da síntese/armazenamento de lípidos e lipólise limitada e oxidação dos ácidos gordos pode ter resultado num aumento do peso corporal. Os murganhos alimentados com dieta rica em gorduras/rica em proteínas (58%en gordura e 31%en em Pro) contudo, tiveram um ganho de peso significativamente inferior do que os murganhos alimentados com dieta rica em gordura (70%en gordura). Assim, o aumento do teor em proteína da dieta em troca por gordura evitou ganho de peso corporal e adiposidade. Mas quando a ingestão calórica foi restringida, a dieta rica em hidratos de carbono conduziu ao ganho de peso mais baixo no modelo de murganhos de ripo selvagem neste estudo. Lípidos no plasma: As dietas ricas em hidratos de carbono elevaram o TC no plasma, especialmente em fêmeas. A ingestão rica em hidratos de carbono pode ter aumentado a secreção da VLDL hepática que pode ter conduzido a um aumento do TC no plasma. A eliminação do colesterol no plasma também pode ter sido enfraquecida pelas dietas ricas em hidratos de carbono. A dieta rica em gorduras/rica em proteínas tendeu a possuir a alteração mais favorável no colesterol total no plasma a partir da linha de base. Estudos recentes em humanos também relataram que dietas muito pobres em hidratos de carbono ricas em gordura e proteína diminuíram ou não conseguiram alterar o TC no plasma. Assim, do ponto de vista do risco de uma doença cardiovascular (CVD), a dieta rica em gordura e proteína não pareceu ser prejudicial. Ver FIG. 14-15. 36
Sensibilidade à insulina. Murganhos alimentados com dieta rica em gordura (70%en gordura) e murganhos alimentados ad lib com dieta rica em hidratos de carbono tenderam a possuir uma eliminação da glucose debilitada em resposta à administração da insulina exógena. A resistência à insulina nos murganhos alimentados com dieta rica em gordura é provavelmente secundária em relação ao aumento da adiposidade e do peso corporal. Os murganhos em dieta rica em gordura/rica em proteína foram semelhantes aos controlos AHA na sua resposta da glucose no sangue à insulina. Assim, a adição de proteína a uma dieta rica em gordura pareceu melhorar a sensibilidade à insulina.
Em conclusão, uma dieta rica em gordura induziu ganho de peso, adiposidade e resistência à insulina nos murganhos C57BL/6J de tipo selvagem. Assim, uma dieta rica em gordura pode predispor os indivíduos à síndrome metabólica. A dieta rica em hidratos de carbono não aumentou o ganho de peso, mas os murganhos alimentados com dietas ricas em hidratos de carbono consumiram mais calorias e tinham TC no plasma elevado, especialmente em fêmeas. A dieta rica em gorduras/rica em proteínas na qual a gordura foi trocada por proteína resultou num ganho de peso inferior, adiposidade inferior e sensibilidade à insulina melhorada, em comparação com a dieta rica em gordura. Assim, o presente estudo sugere que a proporção de gordura para proteína pode ser um factor importante na regulação do equilíbrio energético, adiposidade e obesidade.
Os dados destes murganhos C57BL/6J de tipo selvagem, o denominado modelo de Obesidade Induzida pela Dieta (DIO), têm vários pontos: 37 1. A dieta rica em gordura/normal em proteína no Grupo 3 (70%en gordura, 19%en prot) resultou no mais elevado ganho de peso e adiposidade em comparação com as dietas AHA ou rica em hidratos de carbono, alimentados em par. Adicionar proteína à dieta rica em gordura em troca da gordura dietética (rica em gordura/rica em proteína, Grupo 2) baixou o ganho de peso e a adiposidade em comparação com as dietas AHA e ricas em hidratos de carbono, especialmente em machos. Isto sugere que ou a proteína extra ou a gordura reduzida tiveram um impacto favorável na obesidade num ambiente em que a gordura era sobreabundante. Talvez todos os 3 macronutrientes sejam importantes e equilibrados delicadamente. Presumivelmente, a qualidade de cada um também desempenha um papel. Esta proporção gordura/proteína pode representar uma observação chave para dietas de controlo de peso. 2. 0 EC no fígado foi 10 vezes superior para as dietas ricas em hidratos de carbono (Ornish) em comparação com as dietas ricas em gordura/ricas em proteína e ricas em gordura/regular em proteína (Grp2+3) em machos. Assim, mesmo quando a ingestão de colesterol calórica e dietética foi semelhante (ao contrário do Estudo 6 em que a ingestão de kcal e de colesterol foram fracamente controlados), as dietas ricas em hidratos de carbono aumentaram dramaticamente o EC no fígado em comparação com a dieta rica em gordura/rica em proteína. 3. A dieta de Atkins rica em gordura/rica em proteína baixou o colesterol total no plasma em comparação com outras dietas. Nas fêmeas, a dieta rica em hidratos de carbono 38 elevou o colesterol total no plasma em comparação com as outras dietas. 4. Os murganhos da dieta rica em gordura/normal em proteína (Grupo 3 macho e fêmea) e os murganhos fêmeas alimentados ad lib com CHO (Grupo 5) tiveram um enfraquecimento da sensibilidade à insulina em comparação com as outras 3 dietas (Controlo, rica em gordura/rica em proteína, alimentados em par em hidratos de carbono). Assim, a ingestão rica em gordura e/ou ingestão calórica elevada, em geral, pode enfraquecer a acção da insulina e induzir resistência à insulina. Isto seria de esperar a partir da literatura em todas as espécies, incluindo humanos.
Assim, a dieta elevada em gordura proporcionou 70%en como gordura (e proteína normal) induziu obesidade, com aumento da adiposidade e resistência à insulina em ambos murganhos machos e fêmeas C57BL/6J. Isto é típico da dieta Norte Americana e sugere que este modelo pode ser utilizado em estudos futuros para explorar aspectos dietéticos da síndrome metabólica. Além disso, os resultados combinados do Estudo 6 e do Estudo 10 demonstram que as diferenças na composição de macronutrientes, mais do que a variação na ingestão de colesterol dietético, são responsáveis pelas principais alterações nos lípidos hepáticos e no plasma (muito como o pensamento actual em experiências em humanos). Nos murganhos apoE (-/-) no Estudo 6, o EC hepático e o EC aórtico (aterosclerose) foi superior em murganhos da dieta rica em hidratos de carbono (Ornish) em comparação murganhos da dieta rica em gordura/rica em proteína (Atkins), mas os primeiros tinham também uma ingestão mais elevada de alimentos e de colesterol. Mas no Estudo 10 com murganhos C57BL/6J de tipo 39 selvagem, nos quais as ingestões calóricas e de colesterol foram semelhantes, a dieta rica em hidratos de carbono (Ornish alimentados em par, grupo 4) ainda acumulou mais EC no fígado em comparação com a dieta rica em gorduras/rica em proteínas (verdadeira Atkins, Grupo 2). Além disso, o aumento no EC hepático induzido pela dieta rica em hidratos de carbono nos murganhos C57BL/6J de tipo selvagem foi muito mais dramática (Estudo 10) do que aquele observado em murganhos apoE (-/-) (Estudo 6). Além disso, no Estudo 10, murganhos alimentados em par e ad lib ricos em CHO tiveram massa de EC no fígado semelhante, mesmo que a ingestão de colesterol em murganhos alimentados ad lib tenha sido superior (2,4 vs 3,4 mg/d/murganho), indicando que o teor rico em hidratos de carbono da dieta e não a ingestão de colesterol tenha sido o factor principal que conduz à acumulação de EC hepática. Muito provavelmente, uma vez que os hidratos de carbono levam à síntese de ácidos gordos e colesterol no fígado, os hidratos de carbono extra proporcionam substrato para a esterificação de 18:1 dependente de ACAT do colesterol hepático e maior secreção de colesterol no fígado. A ingestão rica em proteína, rica em gordura iria excluir este efeito dos hidratos de carbono uma vez que a gordura é distribuída directamente para o sangue e evita o fígado.
As dietas ricas em gordura/normais em proteína aumentam o ganho de peso e a adiposidade em comparação com as dietas ricas em hidratos de carbono. Contudo, o aumento do nível de proteína em troca por gordura dietética baixa o ganho de peso e a adiposidade em comparação com as dietas ricas em hidratos de carbono. Assim, a proteína aumentada e a gordura reduzida tiveram um impacto favorável na redução da obesidade. A 40 proporção de proteína para gordura pode ser uma chave para as dietas de controlo de peso. A sensibilidade à insulina foi melhorada com dietas ricas em gorduras/ricas em proteínas em comparação com as dietas ricas em gordura/normais em proteína e dietas ricas em hidratos de carbono. Assim, a ingestão rica em gordura pode enfraquecer a sensibilidade à insulina e induzir resistência à insulina. As dietas ricas em gordura e as dietas ricas em hidratos de carbono têm desvantagens e a variável importante pode ser a ingestão de proteína concomitante. 0 colesterol no fígado foi superior nas dietas ricas em hidratos de carbono em comparação com as dietas ricas em gordura/ricas em proteína e ricas em gordura/normais em proteína. 0 colesterol total no plasma foi diminuído com dietas ricas em gorduras/ricas em proteínas em comparação com as dietas ricas em hidratos de carbono, que aumentaram o colesterol total no plasma.
Estudo 11
Este estudo examinou a influência da fibra solúvel nas ingestões de duas gorduras nas respostas à sensibilidade aos lípidos e à insulina em murganhos C57BL (DIO) de wt. Foram utilizadas três dietas. A Dieta 1 foi a dieta "semi-Ornish", de controlo baixoa em gordura sem sacarose, e pectina adicionada generosamente a 6%. A Dieta 2 representou a carga de GORDURA AM a 40%en, mas gordura equilibrada com a sua proporção de S:M:P, novamente com pectina a 6% mas os hidratos de carbono como amido de milho e sem sacarose. Finalmente, a Dieta 3 removeu a pectina e substituiu metade dos hidratos de carbono com sacarose. A linha limite neste caso foi que a Dieta 3 induziu uma "obesidade" modesta, subida modesta do colesterol, e os menos 41 atraentes OGTT e ITT. Isto sugere novamente que o murganho (DIO) (macho) representa um bom modelo de obesidade induzida pela dieta, incluindo sensibilidade a várias nuances de dieta tal como tipo de hidratos de carbono, carga de gordura e a proporção gordura:proteína, carga de colesterol e, neste estudo, o nível de pectina solúvel.
Estudo 12
Os murganhos C57BL (modelo de murganho obeso) foram distribuídos aleatoriamente por uma das 5 dietas na FIG. 9: 1) dieta rica em gordura/regular em proteína (proporção 4:1; 25% CHO, 15% proteína, 60% gordura); 2) dieta rica em gorduras/rica em proteínas (proporção 2:1; 10% CHO, 30% proteína, 60% gordura); 3) muito rica em gordura/regular em proteína (proporção 3,5:1; 10% CHO, 20% proteína, 70% gordura); 4) regular em gordura/rica em proteína (proporção 1:1; 40% CHO, 30% proteína, 30% gordura); e 5) moderata rica em gordura/regular proteína (proporção 2:1; 40% CHO, 20% proteína, 40% gordura). Os detalhes da composição de cada dieta são mostrados na Tabela 6, abaixo. 42
Tabela 6. Dietas de estudo em murganhos C57BL/6J com proteína a substituir a gordura a diferentes níveis de gordura (%en) INGREDIENTE grama por 1,0 quilo Rica em Rica em M.rica em Reg em Mod rica em gordura/reg gordura/ rica gordura/reg em gordura/ rica gordura/reg pro em pro pro em pro em pro (Proporção de (25:60:15) (10:60:30) (10:70:20) (40:30:30) (40:40:20) CHO:Gordura:Proteína %en) Caseína 106 213 142 175 115 Lactalbumina 106 212 141 175 115 Dextrose 115 47 52 140 154 Amido de milho 246 101 111 298 323 Gordura: Manteiga 92 92 124 39 60 Sebo 169 169 229 72 109 Banha 55 55 74 24 36 Rebentos de Soja 52 52 70 23 34 Mistura mineral 58 58 61 47 50 (Ausman-Hayes) Mistura de vitaminas 15 15 17 12 13 (Hayes-Cathcart) Cloreto de colina 4 4 4 3 3 Colesterol (adicionado) 0,57 0,57 0,5 0,68 0,64 Colesterol total na 1, 01 1, 01 1, 1 0, 85 0, 9 dieta* *Teor em colesterol (por kcal) é semelhante (185 mg/1000 cal) para todos os testes As dietas foram preparadas sem água/gel
Os testes de lípidos tolerância à glucose oral, jejum foram realizados após Os resultados são mostrados no plasma e teste da 16 semanas na Tabela 7 , colesterol, tolerância à in de intervenção e FIG. 16. teste da sulina em na dieta. 43
Tabela 7. Peso corporal e órgãos e lípidos no plasma em murganhos C57BL/6J alimentados com dietas que variam em CHO/Gordura/Proteína durante 18 semanas Rica em Rica em M.rica em Reg em Mod rica em gordura/reg gordura/ric gordura/rica gordura/rica gordura/reg em pro a em pro em pro em pro em pro (Proporção de (25 :60:15) (10:60:30) (10:70:20) (40:30:30) (40:40:20) CHO:Gordura: Proteína %en) Peso corporal (g) Inicial 21,8 ± 2,2 22,4 ± 1,9 21,9 ± 1,6 21,9 ± 1,5 22,0 ± 1,8 Final 36,5 ± 5,1a 35,3 ± 4,2 32,6 ± 3,9 31,4 ± 2,3a 32,5 ± 5,7 Ganho em 0,117 ± 0,103 ± 0,086 ± 0, 076 ± 0,084 ± peso/dia 0, 03la,b,c 0,021d 0,020a 0,011 b,d 0,035c Peso do órgão (%PC) Figado 3,40 ± 0,51 3,21 ± 0,40 3,34 ± 0,26 3,35 ± 0,26 3,35 ± 0,60 Adipose 1, 97 ± 1,80 ± 0,58 1,82 ± 0,54 1,27 ± 1,61 ± 0,72 peri-renal 0, 62a 0,68a Adipose 5,56 ± 1,02 5,35 ± 1,44 4,74 ± 1,31 3,39 ± 1,44 4,77 ± 1, 72 epididimal a b a, b Adipose 7,54 ± 1,54 7,16 ± 1,98 6,57 ± 1,74 5,21 ± 2,07 6,38 ± 2,39 combinada a a Rim 1,16 ± 0,14 1,35 ± 0,13 1,36 ± 0,14 1,29 ± 0,11 1,29 ± 0,26 a, b a b Cego 0,70 ± 0,18 0,85 ± 0,22 0,85 ± 0,15 0,90 ± 0,16 0,89 ± 0,19 b a, b a Pâncreas 0,48 ± 0,08 0,55 ± 0,10 0,53 ± 0,06 0,57 ± 0,09 0,52 ± 0,14 Coração 0, 36 ± 0,05 0,41 ± 0,04 0,44 ± 0,08 0,43 ± 0,04 0,46 ± 0,10 c Plasma a, b, c a b COLESTEROL 145 ± 35 a 121 ± 19 106 ± 18 a,b 126 ± 24 135 ± 26 b TOTAL (mg/dL) TRIGLICÉRIDOS 80 ± 26 72 ± 37 65 ± 27 60 ± 19 69 ± 22 (mg/dL) Glucose 172 ± 24 184 1 39 a 161 ± 22 147 ± 24a 158 ± 20 (mg/dL) Valores são médias ± DP (n=8-10) a,b,c. Médias numa linha com um sobrescrito comum são significativamente diferentes (p<0,05) utilizando ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher 44
Uma dieta contendo uma proporção de gordura para proteína de 1:1 diminuiu os depósitos de adipose, melhorou a tolerância à insulina e diminuiu os níveis de glucose no sangue melhor do que as proporções de 2:1, 3, 5:1 e 4:1. 0 aumento do nível de proteína acima de 15% de energia pareceu melhorar a sensibilidade à insulina e permitir um melhor controlo da glucose. A proporção de 3,5:1 tinha uma resistência à insulina mais elevada. Contudo, também tinha os níveis de colesterol total mais baixos. As dietas ricas em proteína (30% proteína) aumentaram o peso do rim e podem levantar questões acerca da segurança e lesão do rim.
Parece que uma proporção de 1:1 (Dieta 4, com GORDURA e PROTEÍNA ambas a 30%en) originou os melhores resultados, i. e., os depósitos adiposo eram inferiores, a curva do metabolismo da glucose ITT foi melhor, a glucose no sangue em jejum foi a mais baixa e o cego foi o maior. Também, a proporção de 3.5:1 foi a pior do ITT, mas demonstrou produzir o TC mais baixo, pelo menos quando o nível de proteína foi de 20%en. O aumento da proteína a partir de 15%en pareceu melhorar esse parâmetro, o que pode ser explorado com vantagem algures no futuro. A dieta rica em proteína pareceu fazer subir os pesos do rim, que é uma descoberta consistente com os actuais estudos. Essa observação levanta muitas questões acerca da segurança e lesão renal a longo passo, por isso os níveis de proteína muito acima dos 30%en são questionáveis. A proteína mais baixa produziu o tamanho de rim mais pequeno em tamanho, para reafirmar a relação prot/rim. 45 À medida que a proporção gordura:proteína aumenta acima de 1,0, as respostas metabólicas tendem a deteriorar-se. Isto presumivelmente é algo influenciado pela quantidade absoluta da proteína, com limites para o melhor desempenho variando provavelmente entre 20-35%en como proteína, dos lados mais baixos para os mais altos, respectivamente.
Estudo 13 - Uma Proporção Aumentada de Proteína para Hidratos de Carbono na Dieta Melhora os Factores de Risco no que se refere à Obesidade, Doença Cardiovascular e Diabetes em Comparação com uma Proporção Aumentada da Gordura para Hidratos de Carbono na Dieta 0 aumento epidémico da obesidade e seus temas relacionados com a saúde (incluindo diabetes e aterosclerose) nos Estados Unidos da América e noutros países em desenvolvimento estimulou um interesse significativo sobre como a composição de macronutrientes da dieta pode ser modificada de modo a promover a perda de peso e melhorar os seus factores de risco relacionados. Especificamente, existiu muita controvérsia em relação a qual deveria ser a proporção óptima de hidratos de carbono-para-gordura-para-proteína. Esta controvérsia foi encarnada no debate entre a dieta de Atkins (rica em gordura, rica em proteína) versus Ornish (pobre em gordura, rica em hidratos de carbono).
Os murganhos C57BL/6J (modelo de murganhos obesos) foram divididos aleatoriamente por uma de 6 dietas: 1) dieta normal em proteína/rica em hidratos de carbono (75% CHO, 15% proteína, 10% gordura); 2) Dieta moderada em proteína/rica em hidratos de 46 carbono (68% CHO, 22% proteína, 10% gordura); 3) dieta rica em proteína/rica em hidratos de carbono (60% CHO, 30% proteína, 10% gordura); 4) muito rica em proteína/moderada em hidratos de carbono (45% CHO, 45% proteína, 10% gordura); 5) dieta AHA (55% CHO, 15% proteína, 30% gordura); e 6) moderada rica em gordura/moderada em hidratos de carbono (40% CHO, 15% proteína, 45% gordura). Detalhes de cada uma destas dietas são mostrados na Tabela 8.
Tabela 8. Composições de Dieta — murganhos C57BL/6J alimentados com Dietas Ricas em HIDRATOS DE CASRBONO com teores variáveis de gordura ou de proteína Dieta N° 51 52 53 54 55 56 Pro Normal Pro CHO Elevado Moderada CHO Elevado Pro Elevada CHO Elevado Pro muito elevada CHO moderado AHA Gordura Elevada moderada CHO moderada %en 75:10:15 68:10:22 CHO:Gordura: proteína 60:10:30 45:10:45 55:30:15 40:45:15 g/kg Caseína 75 110 150 224 85 93 Lactalbumina 75 110 150 224 85 93 Dextrose 239 217 191 144 197 158 Amido de 509 461 milho 407 306 418 335 Gordura SFA:MUFA:PUF 3,3:3,3:3,3 3,3:3,3:3,3 A (%en) 3,3:3,3:3,3 3,3:3,3:3,3 10:10:10 15:15: 15 Gordura de 6 6 manteiga 6 6 19 34 Sebo 15 15 15 15 51 85 Rebentos de 23 23 Soja 23 23 80 131 Proporção de 0,67 0,45 gordura/ proteína %en 0,33 0,22 2 3 kcal/g dieta 3,988 3,988 (peso seco) 3,988 3,988 4, 49 4,966 Mistura 44 44 mineral 44 44 50 55 47 (continuação)
Tabela 8. Composições de Dieta - murganhos C57BL/6J alimentados com Dietas Ricas em HIDRATOS DE CASRBONO com teores variáveis de gordura ou de proteína Dieta N° 51 52 53 54 55 56 Pro Normal Pro CHO Elevado Moderada CHO Elevado Pro Elevada CHO Elevado Pro muito elevada CHO moderado AHA Gordura Elevada moderada CHO moderada (Ausman-Hayes) Mistura de 11 11 vitaminas 11 11 12 13 Cloreto de 3 3 colina 3 3 3 3 Colesterol 0,7 0,7 0, 7 0, 7 0, 73 0, 75 0 teste de lípidos no plasma, colesterol, tolerância à glucose oral em jejum e o teste da tolerância à insulina foram realizados após 16 semanas, da intervenção na dieta. Os dados relatados na literatura e recolhidos pelo laboratório de Hayes até agora forneceram evidência que favorece uma dieta rica em gordura e proteína em relação à dieta mais convencionalmente aceite pobre em gordura, rica em hidratos de carbono em termos de diminuição no ganho de peso, reservas de adipose e risco de doença cardiovascular. Embora o nosso primeiro foco tenha sido a proporção de gordura-para-hidratos de carbono, foi adquirido conhecimento sobre a importância da proporção de gordura-para-proteína no contexto de uma dieta rica em gordura. Num estudo recente em murganhos, uma proporção reduzida de gordura:proteína (a ingestão mais elevada de proteína) no contexto de uma dieta rica em gordura rica em proteína resultou num menor ganho de peso e colesterol no plasma inferior do que a ingestão rica em gordura com proteína normal. Estas verificações conduziram à hipótese de o mesmo padrão poder ser verdade para proporções mais baixas de hidratos de carbono:proteína numa dieta rica em hidratos de carbono. 48
Por isso, o Estudo 13 focou-se na proporção de hidratos de carbono:proteína no contexto de uma dieta rica em hidratos de carbono de modo a elucidar a importância desta proporção em relação à obesidade, aterosclerose e diabetes. Uma substituição de gordura-por-hidratos de carbono com proteína constante foi realizada em paralelo com proteína-por-hidratos de carbono com gordura baixa e constante (Dietas 1-4) de modo a proporcionar uma comparação directa entre os dois conceitos no mesmo estudo. Os murganhos C57BL/6J machos (uma estirpe conhecida pode ser susceptível à obesidade induzida pela dieta) foram separados em seis grupos de dieta diferentes. Entre os 6 grupos de dieta diferentes, 1-4 tiveram substituições de proteína por hidratos de carbono para cobrir um intervalo de 3 vezes na proteína desde 15%en a 45%en (mantendo a energia da gordura constante a 10%) e foram concebidas 3 dietas para mostrar a substituição de gordura por hidratos de carbono num intervalo de 4,5 vezes desde 10-45%en (mantendo a energia da proteína constante a 15%). A última comparação partilhou um grupo a partir da matriz de proteína-hidratos de carbono. Ver Tabela 8.
Os resultados do estudo são mostrados nas Tabelas 9-26 e FIG. 17-31. Estes resultados revelaram que substituir hidratos de carbono com proteína (aumentando a proporção de proteína:hidratos de carbono) resultou numa diminuição do colesterol total no plasma e colesterol esterificado no fígado (EC), aumentou de alguma forma o teor de triglicéridos no plasma e no músculo enquanto diminui a sensibilidade à insulina, i. e., substituir hidratos de carbono com proteína não pareceu ajudar no metabolismo da glucose nesta ingestão pobre em gorduras. Assim a proteína pode não ser tão boa se a ingestão em gordura for baixa. Substituir hidratos de carbono com gordura (i. e., a 49 transição da dieta mais rica em hidratos de carbono para a dieta mais rica em gordura) diminuiu o colesterol esterificado no fígado e a sensibilidade à insulina diminuída, também sugerindo que adicionar gordura às custas de hidratos de carbono não favoreceu o metabolismo da glucose.
Além disso, ao contrário da substituição de proteína por hidratos de carbono, o aumento da proporção de gordura:hidratos de carbono aumentou significativamente a adiposidade e o ganho de peso assim como os triglicéridos no plasma, músculo e fígado. Deste modo, o teor elevado em gordura não é bom. Embora a concepção deste estudo se tenha focado nas proporções de proteína:hidratos de carbono e de gordura:hidratos de carbono, estes resultados também contribuem para o nosso conhecimento da proporção proteína:gordura. À medida que a última proporção a sensibilidade à insulina, a adiposidade diminuiu significativamente, enquanto o colesterol no plasma e no fígado assim como os triglicéridos no plasma, fígado, e músculo diminuíram. Assim, a sensibilidade à insulina diminuída das dietas de Atkins pareciam ser da gordura. Isto significa que demasiada gordura é má, mas proteína demasiado baixa é pouco melhor, por isso substitui na mistura dos hidratos de carbono, todos eles sugerindo uma convergência algures no meio do triângulo. 50
Em resumo, substituir hidratos de carbono com proteína teve um efeito benéfico sobre o risco de obesidade, diabetes e doença cardiovascular até 30%en como proteína. Aumentar a proporção de proteína:hidratos de carbono induziu uma sensibilidade à insulina mais elevada, baixou significativamente as reservas adiposas e baixou o teor de triglicéridos no plasma, músculo e fígado do que nos murganhos alimentados com dietas de substituições comparáveis de gordura para hidratos de carbono. Por isso, quando se reduz o teor em hidratos de carbono de uma dieta rica em hidratos de carbono, a substituição com proteína resulta num risco mais baixo de obesidade, diabetes, e aterosclerose do que a substituição com gordura neste modelo de murganho.
Os efeitos benéficos da dieta rica em proteína sobre o controlo da glucose podem não ocorrer quando a ingestão de gordura é muito baixa. Substituir hidratos de carbono com proteína diminuiu os níveis de colesterol total no plasma e de colesterol esterifiçado no fígado. Também aumentaram os níveis do teor de triglicéridos no plasma e no músculo enquanto diminui a sensibilidade à insulina (Ver FIG. 17). Por isso, substituir hidratos de carbono com proteína não pareceu auxiliar o metabolismo da glucose numa ingestão de gordura de 10% da energia.
Substituir hidratos de carbono com gordura diminuiu o colesterol esterificado no fígado e diminuiu a sensibilidade à insulina (Ver FIG. 18), também sugeriu que adicionar gordura à custa dos hidratos de carbono não favorecem o metabolismo da glucose. Além disso, ao contrário da substituição de proteína por hidratos de carbono, aumentou a proporção de 51 gordura:hidratos de carbono significativamente a adiposidade e o ganho de peso assim como os triglicéridos no plasma, músculo e fígado. Assim, a dieta rica em gordura não é boa.
Substituir hidratos de carbono com proteína teve um efeito benéfico sobre o risco de obesidade, diabetes e doença cardiovascular até 30% de energia como proteína. O aumento da proporção de proteína para hidratos de carbono induziu uma sensibilidade à insulina mais elevada, baixou significativamente as reservas adiposas, e baixou o teor dos triglicéridos no plasma, músculo e fígado do que nos murganhos alimentados com dietas de substituições de gordura comparáveis de gordura por hidratos de carbono. Por isso, quando se reduz o teor de hidratos de carbono de uma dieta rica em hidratos de carbono, a substituição com proteína resulta numa diminuição do risco de obesidade, diabetes e aterosclerose do que a substituição com gordura neste modelo de murganho.
Tabela 9. Ingestões calóricas e de colesterol em murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas de várias composições de macronutrientes Pro normal Pro moderada Pro elevada Pro muito elevada AHA Gordura elevada moderada CHO elevado CHO elevado CHO elevado CHO moderado CHO moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 55:30:15 40:45:15 Ingestão calórica 18,2 ± 0,6 18,2 ± 1,6 18,1 ± 1,6 16,3 ± 2,0 18,8 ± 1,0 17,5 ± 1,6 (kcal/murganho/dia) Ingestão de colesterol 3,5 3,3 3,3 3 3,5 3,2 (mg/murganho/dia) 52
Tabela 10: Teor em Colesterol, éster de colesterol e TRIGLICÉRIDOS livres no fígado em murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com substituições crescentes de proteína por hidratos de carbono Pro normal Pro moderada Pro elevada Pro multo elevada CHO elevado CHO elevado CHO elevado CHO moderado CHO:Gordura:pro 75 :10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 Lípidos no fígado (mg/g de fígado) FC 6,2 ± 0,7 5,8 ± 1,3 6 ± 1,3 6 ± 1,5 EC 7,2a,b,c ± 3,2 4,7a,d,e ± 1,5 2,7b,d,f ± 1,3 0,8c, e, f ± 0,3 TC 13,4a, b, c ± 2,9 10,6a,d ± 2,6 8,7b ± 2,2 6,8c, d ± 1,6 TRIGLICÉRIDOS no fígado (mg/g de fígado) 82,1 ± 35 100,7 ± 21 77,9 ± 16 71,1 ± 31 a,b,c,d,e,f - Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste de PLSD de Fisher
Tabela 11: Teor em Colesterol, éster de colesterol e TRIGLICÉRIDOS livres no fígado em murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com substituições crescentes de gordura por hidratos de carbono Pro normal AHA Gordura moderadamente elevada CHO elevados CHO moderados CHO:Gordura:Pro 75:10:15 55:30:15 40:45:15 Lípidos no fígado (mg/g de fígado) FC 6,2a ±0,7 5, 7b ± 0,9 8,0a,b ± 1,2 EC 7, 2a, b ± 3,2 3,2a ± 1,3 2,2b ± 0,8 TC 13,4a,b ±2,9 8,9a ± 2,1 10, lb ± 1,7 TRIGLICÉRIDOS no fígado (mg/g de fígado) 82,la,b ± 35 98,8 ± 36 103,6b ± 42 a,b - médias numa linha cor e teste de PLSD de Fisher n diferentes sobre scritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor 53
Tabela 12: Pesos de órgãos (expressos como % de Peso Corporal) para murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com substituição de proteína crescente para hidratos de carbono Pro normal Pro moderado Pro Elevado Pro Muito Elevado CHO Elevado CHO elevado CHO Elevado CHO moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 Pesos dos órgãos (% de peso corporal) Fígado 4,35 ± 0,3 4,09 ± 0,33 3,96 ± 0,22 4, 03 ± 0,28 Adipose peri-renal 1,08 ± 1,0 1,42 ±0,5 1,22 ± 0,4 0,85 ±0,5 Adipose epidimal 2,53 ± 1,2 4, 36 ± 1,1 3, 72 ± 0,8 3,10 ±1,5 Rim 1,24 ± 0,11a 1,31 ± 0,07b 1,31 ± 0,08 c 1,51 ± 0, la,b,c Cego 0,88 ±0,1 0, 72 ± 0,1 0,98 ±0,1 0,98 ±0,2 Coração Peso corporal 0,5 + 0,05 0,48 ± 0,05 0,48 ± 0,04 0,51 ± 0,03 Inicial 21 ± 1,4 21 ± 1,3 21 ± 1,3 21 ± 2,1 Final 29,6 ± 3,3 30,9 ±2,7 29,2 ± 1,2 28,4 ±2,6 Ganho em peso 8,5 ± 2,3 10,0 ±1,9 8,3 ± 0,8 7,7 ± 1,0 a,b,c - Médias numa linha com diferentes subscritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste de PLSD de Fisher
Tabela 13: Pesos de órgãos (expressos como % de Peso Corporal) para murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com substituição crescente de gordura para hidratos de carbono Pro normal CHO AHA Gordura Muito Elevada Elevado CHO moderados CHO:Gordura:Pro 75:10:15 55:30:15 40:45:15 Pesos dos órgãos (% de peso corporal) Fígado 4,35 ± 0,3a,b 3,65 ± 0,26 3,4 ± 0,5 7b Adipose peri-renal 1,08 ± 1, Oa,b 2,09 ± 0,5a 2,02 ± 1,1b Adipose epidimal 2,53 ± 1,2a,b 5,8 ± 1,1a 6,18 ± 2,3b Rim 1,24 ± 0,11a,b 1,1 ± 0, 15a 1,02 ± 0,2b Cego 0,88 ± 0,1 0,79 ± 0,2 0,77 ± 0,3 Coração 0,5 ± 0,05a,b 0,43 ± 0,04a 0,39 ± 0,10b Peso corporal Inicial 21 ± 1,4 21 ± 0,7 21 ± 1 Final 2 9,6 ± 3,3a, b 34,6 ± 2,2a 37,3 ± 5,9b Ganho em peso 8,5 ± 2,3a, b 13,6 ± 1,9a 16,6 ± 5,1b a,b - Médias numa fila com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste de PLSD de Fisher 54
Tabela 14: Colesterol total e triglicéridos no plasma em jejum 10 semanas e 14 semanas após intervenção na dieta em murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas de substituição crescentes de proteínas por hidratos de carbono Pro normal Pro moderado Pro Elevada Pro muito elevado CHO elevado CHO elevado CHO Elevado CHO moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 COLESTEROL TOTAL no plasma (mg/dL) 10 semanas 137 ± 7 139 ± 11a 147 ± 10b 122 ± 14a,b 14 semanas 127 ± 15 133 ± 20a 131 ± 7b 111 ± 7a,b TRIGLICÉRIDOS no Plasma (mg/dL) 10 semanas 94 ± 16 100 ± 34 114 ± 41 90 ± 9 a,b - Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p< 0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher
Tabela 15: COLESTEROL TOTAL e TRIGLICÉRIDOS no plasma em jejum 10 semanas e 14 semanas após intervenção na dieta em murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas de substituição crescente de gordura por hidratos de carbono Pro normal CHO elevado AHA Gordura Elevada moderada - CHO moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 55:30:15 40:45:15 COLESTEROL TOTAL no plasma (mg/dL) 10 semanas 137 ± 7a,b ± 7 174 ± 17a ± 17 173 ± 27b ± 27 14 semanas 127 ± 15a,b 160 ± 23a 152 ± 26b TRIGLICÉRIDOS no Plasma (mg/dL) 10 semanas 94 ± 16a,b 140 ± 45a 105 ± 25b a,b - Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher
Tabela ΙβΑ: Proporçoes de macronutrientes-substituições de proteína Pro normal Pro moderada Pro Elevada Pro muito elevada CHO elevado CHO elevada CHO elevada CHO moderada CHO:Gordura:Pro (%en) 75:10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 Pro:Gordura (%en) 1,5 2,2 3 4,5
Tabela 16B: Proporções de macronutrientes-substituições de proteína Dieta CHO:Gordura:Pro Pro:CHO Ingestão calórica (%en) (%en) (g/murganho/dia) Pro normal CHO elevado 75:10:15 0,2 18,2 Pro moderado CHO elevado 68:10:22 0,3 18,2 Pro Elevado CHO elevado 60:10:30 0,5 18,1 Pro muito Elevado CHO moderado 45:10:45 1 16,3 55
Tabela 16C: Proporções de macronutrientes - substituições de gordura CHO:Gordura:Pro (%en) Pro Normal CHO Elevada AHA 75:10:15 55:30:15 Gordura Elevada moderada CHO Moderado 40:45: 15 Pro: gordura (%en) 1,5 0,5 0,33 **SFA:MUFA:PUFA mantidos a 1:1:1 %en
Tabela 16D: Proporções de macronutrientes-substituições de gordura Dieta CHO:Gordura: Pro (%en) gordura:CHO (%en) Ingestão calórica (g/murganho/dia) Pro normal CHO elevado 75:10:15 0,1 18,2 Gordura normal CHO elevado moderado 55:30:15 0,5 18,8 Gordura elevada moderada CHO elevado 40:45:15 0,9 17, 5
Tabela 1/: Ganho em peso e substituição de Adiposidade-proteína Pro normal CHO elevado Pro moderada CHO elevado Pro elevada CHO elevado Pro muito elevada CHO moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 Peso corporal Inicial 2! + if4 21 ± 1,3 21 ± 1,3 21 ± 2,1 Final 29'6 ±3,3 30,9 ±2,7 29,2 ± 1,2 28,4 ± 2,6 Ganho em peso 8'5 ± 2,3 10,0 ±1,9 8,3 ± 0,8 7, 7 ± 1,0 Pesos dos órgãos Adipose peri— renal i,ua + !,0 1,42 ±0,5 1,22 ± 0,4 0,85 ±0,5
Tabela 18: Ganho em^ CHO:Gordura:Pro Peso corporal Inicial
Final
Ganho em peso
Pesos dos orgaos so e Substituição de Adiposidade-Gordura (% de Peso corporal) Adipose perT^renal Pro normal CHO elevados AHA Gordura elevada moderada - CHO moderados 75:10:15 55:30:15 40:45:15 21 ± 1,4 21 ± 0,7 21 ± 1 29,6 ± 3,3a, b 34,6 ± 2,2a 37, 3 ± 5,9b 8,5 ± 2,3a,b 13,6 ± 1,9a 16,6 ± 5,1b 1,08 ± 1, 0a,b 2,09 ± 0,5a 2,02 ± 1,1b 56
Tabela 19: Teor de Triglicéridos no plasma, fígado e músculo - Substituição de proteínas Pro normal CHO elevado Pro moderado CHO Elevado Pro Elevado CHO elevado Pro muito elevado CHO moderado CHO:Gordura: Pro 75 :10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 Triglicéridos no plasma 93a 120 129a 120 (mg/dL) ± 24 ± 20 ± 18 ± 26,0 TRIGLICÉRIDOS no fígado 82, 1 100, 7 77, 9 71,1 (mg/g fígado) ± 35 ± 21 ± 16 ± 31 TRIGLICÉRIDOS no músculo 7, 85a 11,07 12,81a 11,65 (mg/g de músculo) ± 2, 1 ±5,1 ± 2,3 ± 3,65
Tabela 20: Teor de Triglicéridos no Plasma, Fígado e Músculo - Substituição de gordura Pro normal CHO elevado AHA Gordura Elevada moderada - CHO Moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 55:30:15 40:45:15 TRIGLICÉRIDOS no Plasma 93a, b 159 a 144b (mg/dL) ± 24 ±45 ±43 TRIGLICÉRIDOS no Fígado 82,la,b 98,8 a 103,6b (mg/g) ± 35 ±36 ±42 TRIGLICÉRIDOS no Músculo 7, 85a, t 15,21a 19,69b (mg/g de músculo) ± 2,1 ±3,6 ±7,6 0,2 0,32 0,5 Pro:HIDRATOS DE CARBONO (Gordura 10%en) 93 120 129 0, 13 0,54 1,13 Gordura:HIDRATOS DE CARBONO (Proteína 15%en) 93 159 144 Pro normal CHO elevado Pro moderado Pro Elevado CHO Elevado CHO Elevado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 68:10:22 60:10:30 TC no plasma 127 133a 131b (mg/dL) ± 15 ±20 ±7 EC no fígado 7, 2a,b,c 4, 7a, d, e 2,7b,d,f (mg/g de fígado) ± 3,2 ±1,5 ±1,3 Pro normal CHO elevado AHA Gordura Elevada moderada - CHO Moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 55:30:15 40:45:15 TC no plasma 127 133 a 131b (mg/dL) ± 15 ±20 ±7 57 (continuação)
Tabela 20: Teor de Triglicéridos no Plasma, Fígado e Músculo - Substituição de gordura Pro normal AHA Gordura Elevada moderada CHO elevado - CHO Moderado EC no fígado 7, 2a,b,c 4, 7a,d,e 2, 7b,d,f (mg/g de fígado) ±3,2 ± 1,5 ± 1,3 Pro normal AHA Gordura Elevada moderada CHO elevado - CHO Moderado CHO:Gordura:Pro 75:10:15 55:30:15 40:45:15 TC no plasma) 127a,b 160a 152b (mg/dL ± 15 ± 23 ± 26 EC no fígado 7, 2a, b 3, 2a 2, 2b (mg/g de fígado) ± 3,2 ± 1,3 ±0,8
Tabela 21: Glucose no sangue - Retirado 12 Semanas Após Intervenção na C57BL/6J Machos Alimentados com Dietas de Composição de Macronutrientes Dieta de Murganhos Variável Pro Normal Pro Moderado Pro Elevado Pro muito AHA Gordura elevada CHO CHO Elevado CHO Elevado Elevado CHO moderada CHO Elevado Moderado moderada 75:10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 55:30:15 40:45:15 134, 8a 138,9“ 142,4C 125,5a 138,3e 181, 7a'b'c'd'e ±22,8 ± 21 ± 12, 7 ± 39,3 ± 10 ± 11,3
Tabela 22: Pesos de órgãos (valores absolutos) para murganhos C57BL/6J alimentados com dietas com substituição crescente de proteínas por hidratos de carbono Pro normal CHO Elevado Pro moderado CHO elevado Pro elevado CHO Elevado Pro muito elevado CHO moderado CHO:Gordura::Pro 75:10:15 68:10: 22 60:10:30 45:10:45 Peso corporal Inicial 21 ± 1,4 21 ± 1,3 21 ± 1,3 21 ± 2,1 Final 29,6 ± 3,3 30,9 ± 2,7 29,2 ± 1,2 28,4 ± 2,6 Ganho em peso 8,5 ± 2,3 10,0 ± 1,9 8,3 ± 0,8 7,7 ± 1,0 Pesos dos Órgãos (g) Fígado 1,3 ± 0,15 1,31 ± 0,15 1,2 ± 0,05 1,18 ± 0,17 Adipose peri-renal 0,31 ± 0,28 0,44 ± 0,21 0,36 ± 0,14 0,24 ± 0,15 Adipose epidemal 0,75 ± 0,43a 1,35 ± 0,45a 1,08 ± 0,27 0,87 ± 0,45 Adipose total 1,05 ± 0,57 1,80 ± 0,70 1,55 ± 0,27 1,08 ± 0,64 Rim 0,35 ± 0 , 0 4a'“ 0,40 ± 0, 03a 0,38 ± 0,03 0,41 ± 0,05“ Cego 0,25 ± 0,04 0,21 ± 0,01 0,28 ± 0,04 0,27 ± 0,07 Coração 0,14 ± 0,01 0,15 ± 0,01 0,14 ± 0,02 0,14 ± 0,02 a,j3,c - Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p< 0, 05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher 58
Tabela 23: Pesos de órgãos (valores absolutos) para murganhos C57BL/6J alimentados com dietas com substituição crescente de gorduras por hidratos de carbono Pro normal CHO Elevado AHA Gordura elevada moderada CHO moderados CHO:Gordura::Pro 75:10:15 55:30:15 40:45:15 Peso corporal Inicial 21 ± 1,4 21 ± 0,7 21 ± 1 Final 29,6 ± 3,3a,b 34,6 ± 2,2a 37,3 ± 5, 9b Ganho em peso 8,5 ± 2,3a,b 13,6 ± 1, 9a 16,6 ± 5, lb Pesos dos Órgãos (g) Figado 1,3 ± 0,15 1,37 ± 0,06 1,34 ± 0,33 Adipose peri-renal 0,31 ± 0,2 8a,b 0,74 ± 0,21a 0,81 ± 0,56b Adipose epidemal 0, 75 ± 0, 43a'13 2,06 ± 0,46a 2,4 ± 1,09b Adipose total 1,05 ± 0,5 7a,b 2,7 7 ± 0, 7a 3,1 ± 1,29b Rim 0,35 ± 0,04 0,38 ± 0,03 0,37 ± 0,02 Cego 0,25 ± 0,04 0,28 ± 0,06 0,27 ± 0,05 Coração 0,14 ± 0,01 0,15 ± 0,01 0,14 ± 0,02 a,D - Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher
Tabela 24: Proporções de macronutrientes - substituições de proteína Pro normal Pro moderada Pro Elevada Pro muito elevado CHO elevado CHO elevado CHO Elevado CHO moderado CHO:Gordura: 75:10:15 68:10:22 60:10:30 45:10:45 proteína (%en) Pro:Gordura (%en) 1,5 2,2 3 4,5
Tabela 25: Proporções de macronutrientes - substituições de gordura Pro normal CHO Elevado AHA Gordura elevada moderada CHO moderados CHO:Gordura:Proteína (%en) 75:10:15 55:30:15 40:45:15 Pro:Gordura (%en) 1,5 0,5 0,33 * * SFA:MUFA:PUFA mantida a 1:1:1 %en
Tabela 26: Proporções de macronutrientes - substituições de proteína Dieta CHO:Gordura:Pro (%en) Pro:CHO (%en) Ingestão calórica (g/murganho/dia) Pro normal CHO elevado 75:10:15 0,2 18,2 Pro moderado CHO elevado 68:10:22 0,3 18,2 Pro elevado CHO elevados 60:10:30 0,5 18, 1 Pro muito elevado CHO moderados 45:10:45 1 16,3 59
Tabela 27: Proporções de macronutrientes - substituições de gordura Dieta CHO:Gordura: Proteína (%en) Gordura:CHO (%en) Ingestão calórica (g/murganho/dia) Pro normal CHO elevados 75:10:15 0, 1 18,2 Gordura normal CHO moderados elevados 55:30:15 0,5 18,8 Gordura elevada moderada CHO moderados 40:45:15 0,9 17, 5
Estudo 14 0 objectivo deste estudo foi investigar o efeito de uma estatina (Mevacor) nos níveis de colesterol. Cada um dos três grupos de murganhos ApoE (-/-) foi alimentado com uma de três dietas, cada dieta contendo um nível de colesterol diferente (i. e., 0, 0,4, e 0,8 g/kg). Um quarto grupo foi alimentado com a dieta contendo 0,8 g/kg de colesterol com outra inclusão de 0,5 g/kg de uma estatina (i. e., Mevacor). Detalhes das composições da dieta são fornecidos na Tabela 28.
Tabela 28: Dietas de Estudo em Murganhos APOE com níveis variáveis de colesterol e estatina INGREDIENTE grama por 1,0 quilo AHA N° 66 0% Col Verde AHA N° 67 0,04% col Azul AHA N° 68 0,08% col Vermelha AHA N° 69 0,08% col + estatina Branca Caseína 100 100 100 100 Lactalbumina 100 100 100 100 Dextrose 187 187 187 187 Amido de milho 338 (+60 g em gel) 338 (+60 g em gel) 338 (+60 g em gel) 338 (+60 g em gel) Gordura Manteiga sem col 18 18 18 18 Sebo sem col 60 60 60 60 Rebentos de Soja 72 72 72 72 Mistura mineral (Ausman-Hayes) 50 50 50 50 60 (continuação)
Tabela 28: Dietas de Estudo em Murganhos APOE com níveis variáveis de colesterol e estatina INGREDIENTE grama por 1,0 quilo AHA N° 66 0% Col Verde AHA N° 67 0,04% col Azul AHA N° 68 0,08% col Vermelha AHA N° 69 0,08% col + estatina Branca Mistura de vitaminas (Hayes-Cathcart) 12 12 12 12 Cloreto de colina 3 3 3 3 Mevacor 0 0 0 0,5 Colesterol 0 0,4 co o CO o 60 g de amido em 800 mL de água para preparação de gel
Os níveis de colesterol no fígado, aorta, e plasma após 14 semanas de administração de dieta são mostrados na Tabela 29. Os murganhos que receberam a dieta possuindo o componente mais elevado de colesterol mas administrada uma estatina apresentaram uma redução significativa nos níveis de colesterol no fígado, aorta e plasma como comparados com os murganhos que receberam a mesma dieta mas sem estatina. Também foram observadas reduções significativas no peso da adipose epididimal e nos pesos das adiposes peri-renal e epididimal combinadas e no nível de tocoferol. 61
Tabela 29: Murganhos ApoE (-/-) alimentados durante 14 semanas com uma dieta com 0; 0,04 ou 0,08% de col ou 0,08% de col + Mevacor Dieta 0% Col 0,04% col 0,08% col 0,08% col+estatinas Peso corporal (g) Inicial 29 ± 2,8 2,9 ± 1,6 29,5 ± 1,8 29,7 ± 1,3 Final (após 14 semanas) 34,2 1 2,6 32,7 ± 2,3 34,5 ± 2,3 33,2 ± 2,0 Peso do fígado (%PC) 3,88 ± 0,13 3,82 ± 0,33 3,83 ± 0,27 3,79 ± 0,30 Peso do rim (%PC) 1,19 ± 1,0 1,16 ± 0,09 1,11 ± 0,07 1,23 ± 0,10 Peso de adlpose (%PC) Peri-renal 1,09 ± 0, 72a 0,39 ± 0,2 0a,b 1, 06 ± 0,50b 0,55 ± 0,62 Epidimal 2,91 ± 1, 10a 1,61 ± 0,39a'13 3,11 ± 1,22b,c 1,82 ± 1,25c Peri + Epi combinadas 4,00 ± 1, 86a 1,99 ± 0,57a'b 4,17 ± 1, 71b'c 2,36 ± 1, 87C Peso do cego (%PC) 0,60 ± 0,12a'13 0,84 ± 0,07a 0, 73 ± 0, 18C 0,91 ± 0, 15b'c Colesterol no fígado (mg/g) FC 4,0 ± 1,3 4,1 ± 1,0 4,2 ± 1,8 3,3 ± 1,5 EC 2,3 ± 1,0 2,1 ± 1,2 2,8 ± 1,6 1,7 ± 1,1 TC 6,2 ± 2,2 6,1 ± 2,1 7,0 ± 1,6 5,0 ± 2,6 Colesterol da aorta (pg/g de proteína) FC 7, 11 ± 3,95 10,17 ± 2,86 12,21 ± 5,44 8,69 ± 7, 59 EC 0,50 ± 0,93a 1,01 ± 0,81b 5,22 ± 4,93a'b'c 0,26 ± 0,42c TC 7,67 ± 4,21a 11,18 ± 2,60 17,44 ± 8, 72a'b 8,95 ± 7, 59b Plasma COLESTEROL TOTAL (mg/dL) 627 ± 37a'13 769 ± 120a'c 125 ± 136b'c'd 748 ± lllb TRIGLICÉRIDOS (mg/dL) 109 ± 5 69 ± 13 106 ± 17 70 ± 37 Retinol (pg/dL) 32 ± 5a,b 21 ± 5a'b'c 31 ± lc 27 ± 4b,c Tocoferol (pg/dL) 1589 ± 244a 1663 ± 188b 1874 ± 174a'b'c 1459 ± 334c Proporção molar a- Toc/Col 2,26 ± 0,2 9a,b'c,d 1,96 ± 0,19a'b'c 1,42 ± 0, I2a,b,c 1, 74 ± 0, i4a'b,c Os Valores são médias ± DP (n=7) a'b'c Médias numa linha partilham um sobrescrito são significativamente diferentes (p<0,05) utilizando ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher 62
Estudo 15 0 objectivo deste estudo foi reunir resultados mais definitivos sobre aterosclerose no murganho ApoE para acompanhar os dados de obesidade/insulina nos estudos anteriores em murganhos C57BLJ, particularmente o Estudo 12. Com esse objectivo, alimentámos comparações de Atkins/Ornish semelhantes nestes murganhos apoE (-/-) ao longo de um período sustentado de 18 semanas, de modo a que uma aterosclerose suficiente possa desenvolver. Com efeito, foi testada a proporção de gordura:proteína para ver como é que pode ter impacto na aterogenese. Também se utilizou machos e fêmeas para ver se isso produziu uma grande diferença no resultado das variáveis examinadas.
Os murganhos que eram deficientes em ApoE foram divididos em 4 grupos: 1) dieta rica em gordura/proteína regular (25% CHO, 15% proteína, 60% gordura); 2) dieta rica em gorduras/rica em proteínas (10% CHO, 30% proteína, 60% gordura); 3) muito rica em gordura/proteína regular (70% CHO, 20% proteína, 10% gordura); e 4) rica em hidratos de carbono/proteína regular (70% CHO, 20% proteína, 10% gordura) . Detalhes das composições de cada dieta são mostrados na Tabela 31. 63
Tabela 30A. Pesos de corpo e órgão e lípidos no plasma em murganhos ApoE-/- MACHOS alimentados com dietas que variam em CHO/Gordura/Proteina durante 18 semanas Gordura elevada/ pro* reg Gordura elevada/ pro* elevada Gordura muito elevada/ pro* reg CHO elevados/ pro* reg CHO elevados/ pro** reg (proporção CHO:Gordura:Proteína %en (25:60:15) (10:60:30) (10:70:30) (70:10:20) (70:10:20) Proporção gordura:Proteína (%en) 3,7 1,5 3,7 0,6 0,6 18:2 n—6 (%en) 6, 7 6, 7 8,0 1,4 1,4 Peso corporal (g) Inicial 25,3 ± 1,7 25,4 ±2,0 25,5 ±1,0 25,5 ± 1,7 25,0 ± 1,2 Final 35,6 ± 5,5a 34, 5 ± 3,4 35, 7 ± 5,8k 29,9 ± 2,3a'b 32,2 ± 1,3 Ganho em peso/dia 0,082 ± 0,05r 0, 072 ± 0,051 0,081 ± 0,046b 0, 035 ± 0,021a'b 0, 057 ± 0,015 Pesos dos órgãos (%PC) Figado 4, 13 ± 0,40a 3,82 ± 0,22b,c 3, 78 ± 0,33d'e 4,54 ± 0,25a'b'c 4,31 ± 0,23c,e Adipose peri-renal 1,49 ± 1,22 1,85 ± 0, 44a 1,78 ± 1,33' 0,97 ± 0,29 0,50 ± 0,22a,b Rim 1,22 ± 0,22 1,32 ± 0,08 1,20 ± 0,26 1, 18 ± 0, 07 1,18 ± 0,09 Cego 0,86 ± 0,34a 0, 72 ± 0,09 0,62 ± 0, 18a'b 0,78 ± 0,12 0,91 ± 0, 08b Baço 0,39 ± 0,19 0,30 ± 0,10 0,36 ± 0,16 0,26 ± 0,05 0,30 ± 0,07 Glucose no sangue (mg/dL) 138 ± 21 160 ± 10 160 ± 39 147 ± 7 149 ± 20 Plasma COLESTEROL TOTAL (mg/dL) 758 ± 397 991 ± 240 763 ± 241 938 ± 125 924 ± 84 TRIGLICÉRIDOS (mg/dL) 154 ± 76 163 ± 33 163 ± 76 137 ± 25 120 ± 21 Os valores são médias ± DP (Macho n=5 e Fêmeas n= 4-5) *0s primeiros quatro grupos de murganhos foram alimentados com as mesmas quantidades de kcal/dia. **Murganhos alimentados ad líbítum a,b,c.. Médias numa linha com um sobrescrito comum são significativamente diferentes (p<0,05) utilizando a ANOVA de um factor e o teste PLSD de Fisher 64
Tabela 30B. Pesos de corpo e órgão e lípidos no plasma em murganhos ApoE-/- FÊMEAS alimentados com dietas que variam em CHO/Gordura/Proteína durante 18 semanas Gordura elevada/ pro* reg Gordura elevada/ pro* elevada Gordura muito elevada/ pro* reg CHO elevados / pro* reg CHO elevados/ pro** reg (proporção CHO:Gordura:Proteína %en (25:60:15) (10:60:30) (10:70:30) (70:10:2 0) (70:10:20) Proporção gordura:Proteína (%en) 3, 7 1,9 3, 7 0,6 0,6 18 : 2 n-6 (%en) 6, 7 6, 7 8,0 1,4 1,4 Peso corporal (g) Inicial 21,4 ± 1,4 20,2 ± 1,3 21,1 ± 0,5 22,1 ± 1,0 20,8 ± 0,8 Final 29, 0 ± 3, 7a,b,c 25,5 ± 1,6a 26,1 ± 2, 9C 22,9 ± 1,6b,c 24,4 ± 0, 9C Ganho em peso/dia 0,060 ± 0, 026a,b 0,044 ± 0,016c 0,039 ± 0,023c 0,006 ± 0, 011a'b'c 0,028 ± 0,005b Pesos dos órgãos (%PC) Fígado 4,21 ± 0,20a 4,06 ± 0,39b'c 4,06 ± 0,20d,e 4,64 ± 0,51b,c 5,16 ± 0,59a,c,e Adipose peri-renal 2, 44 ± 0, 90a'b 1,89 + 0,512c'd 2,12 ± 0,24e,t 0,76 ± 0,20a,c,e 0,84 ± 0,35b'c't Rim 1,12 ± 0,06a 1,27 ± 0, 10a'b'c 1,16 ± 0,08“ 1, 21 ± 0,06 1, 12 ± 0,06c Cego 0,82 ± 0,14a'b 0,88 ± 0,06c'd 0,68 ± 0,06a'b,e,£ 1,02 ± 0,08*,'c'e't vo o o +1 o Baço 0,46 ± 0,08 0,46 ± 0,17 0,45 ± 0,09 0,49 ± 0,15 0,41 ± 0,04 Glucose no sangue (mg/dL) 156 ± 12a,b,c 119 + 14a,d 143 ± 19e'£ 113 ± 12b'c 111 ± llc Plasma COLESTEROL TOTAL (mg/dL) 679 ± 142a 817 ± 134b 603 ± g4b,C,d 874 ± 135a,c 816 ± 205d TRIGLICÉRIDOS (mg/dL) 125 ± 14a,b 114 ± 10c 121 ± 20d'e 86 ± 13a,c,d 95 ± 12b,a Os valores são médias ± DP (Macho n=5 e Fêmeas n= 4-5) *0s primeiros quatro grupos de murganhos foram alimentados com as mesmas quantidades de kcal/dia. **Murganhos alimentados ad líbitum a,b,c.. Médias numa linha com um sobrescrito comum são significativamente diferentes (p<0,05) utilizando a ANOVA de um factor e o teste PLSD de Fisher 65
Tabela 31 : Dietas de estudo de murganhos ApoE ricas em gordura ou hidratos de carbono com níveis variáveis de proteína INGREDIENTE grama por 1,0 quilo N° 62 Rica em gordura/pro reg Branca N° 63 Rica em gordura/pro elevada Verde N° 64 muito rica em gordura/reg em pro Vermelha N° 65 Rica em CHO/pro reg Azul Caseína 106 213 142 95 Lactalbumina 106 212 141 95 Dextrose 115 47 52 222 Amido de milho 246 101 111 482 Gordura: Manteiga 92 92 124 13 Sebo 169 169 229 24 Banha 55 55 74 8 Rebentos de Soja 52 52 70 7 Mistura mineral 58 58 61 42 (Ausman-Hayes) Mistura de vitaminas 15 15 17 11 (Hayes - Cathcart) Cloreto de colina 4 4 4 3 Colesterol (adicionado) 0,57 0,57 LO O 0, 7 *Não foi adicionada água nem gel de amido. A dieta será preparada numa forma seca
Os lípidos e o colesterol no plasma em jejum, o teste da tolerância à glucose oral e o teste da tolerância à insulina foram realizados após 16 semanas da intervenção na dieta. Os dados dos lipidos, colesterol, e glucose no sangue são mostrados nas FIG. 30A-B para murganhos machos e fêmeas, respectivamente. Os dados do teste da tolerância à insulina são mostrados nas FIG. 32-34. A dieta rica em gordura definitivamente aumentou o ganho de peso, como nos murganhos C57BL (especialmente em fêmeas) em relação à ingestão rica em hidratos de carbono. A dieta rica em 66 proteínas também não corrigiu o ganho de peso nos machos, mas fê-lo nas fêmeas. Também as fêmeas foram muito menos afectadas pela dieta rica em gordura do que os machos, em termos de ganho de peso. A riqueza em gordura teve um efeito negativo sobre o cego, reduzindo o seu tamanho, mesmo como se parecesse fazê-lo na função do intestino grosso humano. A glucose no sangue foi mais afectada nas fêmeas, enquanto a dieta pobre em proteína ou muito rica em gordura (proporção gordura:proteína aumentada) fez subir a glucose. Uma dieta rica em gordura foi pior do que uma dieta rica em hidratos de carbono, em relação à glucose, i. e., a carga de hidratos de carbono da dieta favorecem o sistema metabólico da glucose, mesmo como o fez no murganho C57BL. 0 colesterol total no plasma tendeu a ser superior na dieta rica em hidratos de carbono, especialmente nas fêmeas, mesmo se os triglicéridos fossem inferiores em ambos os sexos com uma dieta rica em hidratos de carbono. 0 colesterol total nas fêmeas foi cerca de 100 mg/dL mais baixo do que em machos com a mesma dieta. O ITT foi melhor com hidratos de carbono, especialmente nas fêmeas, enquanto gordura elevada, proteína elevada e gordura elevada, proteína regular foram especialmente más nos machos, que tiveram a pior resposta de adipose à gordura. Na essência, uma proporção elevada de gordura:proteína tem um efeito prejudicial no ITT. 67
As dietas ricas em gordura são definitivamente um problema, mesmo no murganho apoE (-/-), que tende a imitar o C57BL (Estudo 12). A obesidade é maior com a adição de gordura, enquanto o metabolismo da glucose é melhor com hidratos de carbono elevados. A gordura foi melhor demonstrada nos murganhos apoE fêmeas. 0 colesterol total no sangue é consistentemente mais elevado com hidratos de carbono elevados nestes estudos (conduzidos pelo EC no fígado, como precursor da mistura sanguínea) , mas também pode depender, em parte, com o tipo da gordura ingerida, um ponto que ainda não foi explorado (mas que está em curso em murganhos apoE).
As dietas ricas em gordura aumentaram o ganho de peso, em comparação com as dietas ricas em hidratos de carbono. A dieta pobre em proteína e a dieta rica em gordura aumentaram os níveis de glucose no sangue e a dieta rica em gordura tinha níveis de glucose mais elevados do que a dieta rica em hidratos de carbono. A tolerância à insulina foi melhor com a dieta rica em hidratos de carbono, enquanto a dieta rica em gordura/rica em proteína e rica em gordura/regular em proteína aumentaram o peso de adipose. Na sua essência, uma proporção elevada de gordurarproteína possui um efeito prejudicial na tolerância à insulina. 0 colesterol total no plasma tendeu a ser superior na dieta rica em hidratos de carbono, especialmente nas fêmeas, mesmo quando os triglicéridos foram mais baixos em ambos os sexos com a dieta rica em hidratos de carbono. A obesidade é maior com a adição de gordura, enquanto o metabolismo da glucose é melhor com dietas mais ricas em hidratos de carbono. 0 colesterol total 68 no sangue é consistentemente superior com uma dieta rica em hidratos de carbono nestes estudos.
Estudo 17
Murganhos C57BL/6J (modelo de murganho obeso) foram distribuídos aleatoriamente por uma de 3 dietas: 1) pobre em hidratos de carbono (20% CHO, 40% proteína, 40% gordura); 2) dieta equilibrada (33% CHO, 33% proteína, 33% gordura); e 3) rica em hidratos de carbono (60% CHO, 20% proteína, 20% gordura). Detalhes de cada dieta são mostrados nas
Tabelas 32-33.
Tabela 32: Composiçoes de dieta: Dietas que substituem uma proporç de 1:1 por HIDRATOS DE CARBONO na alimentação de murganhos C57BL/6 ão de Pro:Gordura J machos Dieta N° 80 CHO baixo 81 Equilibrado 82 CHO elevado CHO:Gordura:Proteína %en 20:40:40 33:33:33 60:20:20 g/kg Caseína 240 192 108 Lactalbumina 240 192 108 Dextrose 78 123 204 Amido de milho 162 260 425 Gordura SFA:MUFA:RUFA (%en) 13,3:13,3:13,3 11:11:11 6,7:6,7:6,7 Gordura de manteiga 29 23 14 Sebo 75 60 33 Rebentos de Soja 110 87 49 Proporção gordura/proteína %en 0,67 0, 45 0,67 kcal/g da dieta (peso seco) 3,988 3, 988 3, 988 Mistura mineral 50 48 45 (Ausman-Hayes) 69 (continuação)
Tabela 32: Composições de dieta: Dietas que substituem uma proporção de Pro:Gordura de 1:1 por HIDRATOS DE CARBONO na alimentação de murganhos C57BL/6J machos Dieta N° 80 CHO baixo 81 Equilibrado 82 CHO elevado Mistura de vitaminas 13 12 11 (Hayes-Cathcart) Cloreto de colina 3 3 3 Colesterol 0, 73 0, 73 0, 71 Colesterol (da gordura)* * (0,15) (0,12) (0,07) *mesma quantidade de colesterol por kcal de dieta **colesterol fornecido da manteiga e do sebo
Tabela 33: Ingestões calórica e de colesterol em murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas de teor crescente de hidratos de carbono Dieta N° 80 81 82 CHO:Gordura:Proteína %en CHO baixo Equilibrado CHO elevado 20:40:40 33:33:33 60:20:20 Ingestão calórica (kcal/murganho/dia) 12,6 ±2,7 14,3 ±1,7 14,9 ± 1,8 Ingestão de colesterol (mg/murganho/dia) 2,3 2,6 2, 7
Os testes para os lípidos plasmáticos, colesterol, o teste da tolerância à glucose oral e o teste da tolerância à insulina em jejum foram realizados após 16 semanas de intervenção na dieta. Os dados do peso no corpo e órgãos são mostrados na Tabela 34. Os dados de colesterol, triglicéridos, e glucose são mostrados nas Tabelas 35-39. A tolerância à insulina foi melhorada com uma proporção de proteína: gordura de 1:1. À medida que o teor em hidratos de carbono diminuiu, a glucose no sangue de controlo aumentou. Contudo, a dieta pobre em hidratos de carbono (proteína a 40%) aumentou o peso do rim, sugerindo uma diminuição na função renal. Por isso, a proporção proteína:gordura de 1:1 foi melhor 70 com o teor em hidratos de carbono equilibrado com a proteína e gordura numa proporção de 1:1:1. A dieta rica em hidratos de carbono aumentou os níveis de triglicéridos no fígado e de colesterol total em comparação com a dieta pobre em hidratos de carbono e equilibrada. Não foi registada diferença nos níveis dos triglicéridos do músculo (Ver Tabela 36).
Tabela 34: Pesos de Corpo e Órgão (expressos como % do peso corporal) para murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com teor crescente em hidratos de carbono e uma proporção constante de 1:1 em Proteína:Gordura
Dieta N° 80 81 82 CHO baixo Equilibrado CHO elevado CHO:Gordura:Proteína %en 20:40:40 33:33:33 60:20:20 Peso corporal Inicial 39,2 ±4,5 38,9 ±3,2 39 ± 2,9 Final 35,4 ± 2, la'b 39,9 ± 3,5a 42 ± 3, 7b Ganho em peso (-) 3, 76 ± 3, 4a'b 1,13 ± 3, 9a 3 ± 2,3b Pesos dos órgãos(% peso corporal) Fígado 3,19 ± 0,2513 3,28 ± 0,36a 3,96 ± 0,64a'13 Adipose peri-renal 2,25 ± 0,65a'13 3,05 ± 0,55a 2,81 ± 0, 71b Adipose epidemal 5, 72 ± 1, 44a 6,6 ± 0,94 6,84 ± 0,83a Adipose total 7,97 ± 1, 86a'13 9,65 ± 1,30a 9,65 ± 1,1513 Rim 1,29 ± 0,21a 1,15 ± 0,17 1,01 ± 0, 18a Cego 0,69 ± 0, 09a 0,63 ± 0,11 0,58 ± 0,09a Músculo 0,45 ± 0, 07a 0,42 ± 0,07 0,38 ± 0,09a Pâncreas 0,6 ± 0,26 0,56 ± 0,18 0,53 ± 0,14 Coração 0,39 ± 0,09 0,41 ± 0,06 0,38 ± 0,03 Baço 0,21 ± 0,04 0,21 ± 0,02 0,23 ± 0,02
Os valores são médias ± DP (n=12 para as dietas 80 e 82, n=13 para a dieta 81) - Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher 71
Tabela 35: COLESTEROL TOTAL e TRIGLICÉRIDOS no plasma em jejum - 10 semanas e 14 semanas após intervenção na dieta em murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com teor crescente em hidratos de carbono e uma proporção constante de 1:1 em Proteína:Gordura Dieta N° 80 81 82 CHO baixo Equilibrado CHO elevado CHO:Gordura:Proteína %en 20:40:40 33:33:33 60:20:20 TC no plasma Inicial 178, 1 ± 40,7 182,1 ± 20,3 179,4 ± 27, 8 10 semanas 145,9 ± 24,3a,b 170,8 ± 19,9a 209,4 ± 48,6b Terminal 121,8 ± 21,7a'b 154,2 ± 16,3a,c 181,6 ± 38, 7b,c % alteração desde o inicial (utilizando valores terminais) TRIGLICÉRIDOS no plasma (-) 30,3 ± 9,5a'b 1 CO i 3 ° 1+ 1,4 ± 16, lb'c Inicial 125,2 ± 56,8 112, 8 ± 33,4 133,1 ± 27,7 10 semanas 62,4 ± 24, 7a 90,4 ± 30,9a 88 ± 17,4b Terminal 96, 7 ± 23,3a 118,2 ± 23,4a,b 98 ± 19,5b % de alteração do inicial (-) 14, 8 ± 25,4a 11,5 ± 30,4a,b (-)25, 5 ± 13,8b Glucose no plasma terminal 205,5 ± 37, 3a,b 250,8 ± 56,7a 252,6 ± 42,lb Os valores são médias ± DP (n=12 para as dietas 80 e 82, n=13 para a dieta 81) a'b _ Médias numa linha com diferentes sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um factor e teste PLSD de Fisher
Tabela 36: conteúdos de Triglicéridos no músculo para murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com teor crescente em hidratos de carbono e uma proporção constante de 1:1 em Proteína:Gordura Dieta N° 80 81 82 CHO baixo Equilibrado CHO elevado CHO:Gordura:Proteína %en 20:40:40 33:33:33 60:20:20 Triglicéridos no músculo 17,8 19, 7 19,4 (mg de triglicéridos/g de fígado) ±5,6 ± 5,3 ±6,7 Os valores são médias ± DP (n=12 para as dietas 80 e 82, n=13 para a dieta 81) 72
Tabela 37: Teor em Colesterol livre no Fígado, Ésteres de colesterol e TRIGLICÉRIDOS para murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com teor crescente em hidratos de carbono e uma proporção constante de 1:1 em Proteína:Gordura Dieta N° 80 81 82 CHO:Gordura:Proteína %en lípidos no CHO baixo Equilibrado CHO elevado fígado (mg/g de fígado) 20:40:40 33:33:33 60:20:20 FC 2,5 ± 0,3a 2,6 ± 0,3 2,7 ± 0,3a EC 0,8 ± 0,6a 1,7 ± 0, 7b 6, 0 ± 2,8a'“ TC 3,3 ± 0, 7a 4,2 ± 0,7“ 8, 8 ± 2,9a'“ Triglicéridos no fígado (mg/g de fígado) 23,0 ± 7,5a 42,2 ± 14,9b 96,5 ± 35, Ia'13 Os valores são médias ± DP (n=12 para as dietas 80 e 82 , n=13 para a dieta 81) a,b'c - Médias numa linha com diferentes factor e teste PLSD de Fisher sobrescritos diferem (p<0,05) por ANOVA de um
Tabela 38: Químicas de Plasma Terminal - Medições de Lesão Muscular e Hepática para murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com teor crescente em hidratos de carbono e uma proporção constante de 1:1 em Proteína:Gordura (as amostras no plasma terminal foram reunidas de todos os murganhos de cada grupo para análise) Dieta N° 80 81 82 CHO baixo Equilibrado CHO elevado CHO:Gordura:Proteína %en 20:40:40 33:33:33 60:20:20 Química no plasma (UI/L) ALT (SGPT) 24** 43 19** AST (SGOT) 102* 106* 64 CK 492* 455* 209* * - Os valores médios estãc acima dos valores clínicos normais para murganhos C57BL/6J machos ** - Os valores médios estão abaixo dos valores clínicos normais para murganhos C57BL/6J machos 73
Tabela 39: Químicas de Plasma Terminal - Medições de Função Renal para murganhos C57BL/6J machos alimentados com dietas com teor crescente em hidratos de carbono e uma proporção constante de 1:1 em Proteína:Gordura Dieta N° 80 81 82 CHO baixo Equilibrado CHO elevado CHO:Gordura:Proteína %en 20:40:40 33:33:33 60:20:20 BUN (mg/dL) 24 24 30 Creatinina (mg/dL) 0,3 0,3 0,2** Proporção B/C 80 80 150* Sódio (mEq/L) 168* 168* 162* Potássio (mEq/L) 6,9 6, 7 6,5 Proporção Na/K 24 25 25 TC02 (mEq/L) 21 20 21 Fósforo (mEq/L) 6,6 7,6 6, 7 * - Os valores médios estão acima dos valores clínicos normais para murganhos C57BL/6J machos ** - Os valores médios estão abaixo dos valores clínicos normais para murganhos C57BL/6J machos
Correlação Entre Diabetes e Factores de Risco para Doença cardiovascular A Diabetes e a doença cardiovascular (CVD) e/ou doença coronária do coração (CHD) partilham vários factores de risco. Por exemplo, os indivíduos com pressão arterial elevada (i. e., >140/90 mmHg), um conhecido factor de risco para as DCV, estão em maior risco de desenvolver diabetes de tipo 2 do que os indivíduos que possuem uma pressão sanguínea normal. De um modo semelhante, os indivíduos com níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDLC) de 35 mg/dL ou inferior ou níveis de triglicéridos (TG) de 250 mg/dL ou mais, ambos factores de risco conhecidos para CVD, estão também num risco crescente para desenvolverem diabetes de Tipo 2. 74
Além disso, a própria diabetes pode ser considerada um factor de risco para as DCV, na medida em que foi demonstrado que pessoas com diabetes de Tipo 2 possuem uma incidência elevada de morte no momento de enfarte do miocárdio agudo e possuem um prognóstico relativamente fraco para sobrevivência a longo prazo após o enfarte do miocárdio. Os dados acima sugerem, por isso, que é aconselhável tratar um indivíduo com diabetes como se ele ou ela estivesse sob risco de DCV, mesmo se o indivíduo não possuir outros factores de risco de DCV.
Terapia de Insulina Intensiva Suplementada 0 controlo glicémico apertado e a utilização de nutrientes específicos como suplementos tem benefícios acima daqueles que podem derivar da utilização de qualquer um deles isoladamente. Os resultados dos estudos acima fornecem informação valiosa não apenas para a prevenção e/ou tratamento da diabetes e das suas co-morbidades, mas para outras indicações nas quais o controlo da glicemia pode ser benéfico. Por exemplo, a recuperação de trauma físico (e. g., cirurgia, queimaduras, etc.), cancro, obesidade e doença crónica (e. g., doença respiratória crónica, úlceras, etc.), demonstraram serem melhorados pelo controlo glicémico "apertado". Tipicamente, esse controlo glicémico inclui a administração de uma fonte de hidratos de carbono glicémica baixa. Frequentemente, o controlo glicémico inclui terapia de insulina intensiva.
Surpreendentemente, descobriu-se que a suplementação da terapia de insulina intensiva promove a síntese de glutamina, mas quando utilizada em combinação com um ou mais aminoácidos de 75 cadeia ramificada (BCAA) e/ou glutamina/glutamato, promove a síntese da proteína, auxiliando potencialmente à recuperação de qualquer número de estados, incluindo trauma físico, cancro, obesidade e doença crónica. De um modo preferido, a suplementação nutricional inclui ainda um açúcar digerido e/ou metabolizado lentamente. Açúcares adequados incluem, por exemplo, isomalte, isomaltulose, trealose, D-tagatose, dextrina de tapioca e sucromalt.
As suplementações, tais como aquelas acima demonstraram melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir as concentrações de glucose no sangue e/ou plasma, permitindo uma melhor resposta metabólica, incluindo um equilíbrio de azoto e síntese de proteína endógena melhores. Experimentalmente, foi demonstrado que a terapia de insulina intensiva, incluindo a suplementação de aminoácidos: aumenta as concentrações no plasma da leucina (129 v. 112 pmol/L) e glutamina (381 v. 248 pmol/L) ; reduz a concentração em circulação da glucose (109 v. 173 mg/dL); melhora o equilíbrio líquido da proteína (-3 v. -11 nmol Phe / min / 100 mL leg volume) e síntese de proteína (42 v. 21 nmol Phe / min / 100 mL leg volume) ; diminui a oxidação da leucina (15 v. 32 nmol / min / 100 mL leg volume); e aumenta a síntese da glutamina de novo (94 v. 41 nmol / min / 100 mL leg volume). A glutamina do músculo é declaradamente deprimida em doentes pós-cirúrgicos e naqueles com doença crónica. Como tal, aumentar o teor em glutamina no doente seria esperado melhorar o seu estado. Mais amplamente, porque o controlo glicémico é um objectivo benéfico em doentes que recuperam de trauma físico ou sofreram cirurgia, a administração de uma composição nutricional entérica ou em golos compreendendo uma fonte de hidratos de 76 carbono baixa em glicémicos, BCAA, e glutamina e/ou glutamato tem o potencial para melhorar a recuperação destes doentes através do aumento da síntese de proteínas.
Suplementação de Fórmula Nutricional com uma Proporção de 1:1:1 de Hidrato de carbono:Proteína:Gordura
Como descrito acima, uma fórmula nutricional possuindo uma proporção 1:1:1 de hidrato de carbono:proteína:gordura é benéfica no tratamento ou gestão da diabetes e/ou suas comorbidades (e. g., doença cardiovascular, doença renal, etc.). 0 maior teor em proteína auxilia na libertação precoce de insulina. Além disso, o teor mais elevado de proteína e o teor mais baixo em hidratos de carbono auxilia na gestão dos níveis de glucose no sangue.
No entanto, uma fórmula nutricional possuindo uma proporção 1:1 de proteína: gordura pode ser ainda suplementada com um ou mais ingredientes úteis na melhoria do controlo glicémico, tratamento da diabetes, suas comorbidades, ou seus sintomas. Estes ingredientes incluem o Extracto de Touchi, goma de guar parcialmente hidrolisada, inulina, frutooligossacáridos, galactooligossacáridos, isomaltulose, hidratos de carbono de digestão lenta, ácido lipóico, fenacho, 4-hidroxiisoleucina, folhas e extractos de chá verde, canela, extracto de banaba, sementes de syzygium cumini, arginina, óleo de peixe, ácido clorogénico, mangostão, sumo de fruto de palma, crómio e vanádio. Crê-se gue a utilização de dois ou mais destes ingredientes, com ou sem uma fórmula nutricional possuindo uma proporção 1:1 de proteína:gordura, produzirão resultados 77 aditivos ou sinergisticos no retardamento do aparecimento de glucose no sangue, baixando os níveis pós-prandiais de insulina no plasma, diminuindo a resistência a glucose e/ou aumentando a sensibilidade a glucose. As características fisiológicas e outras destes ingredientes são descritas a seguir. Além disso, crê-se que a utilização de dois ou mais destes ingredientes, com ou sem uma fórmula nutricional possuindo uma proporção 1:1 de proteína:gordura, produzirá resultados aditivos ou sinergísticos no tratamento ou prevenção de doença ou incidente cardiovascular. As características fisiológicas e outras destes ingredientes são descritas a seguir.
Extracto de Touchi 0 extracto de Touchi (TE) é um pó extraído com água de semente de soja fermentada. 0 TE é derivado de sementes de soja que foram fermentados com Aspergillus oryzae. Foi mostrado que o TE inibia a actividade da α-glucosidase levando a uma baixa nos níveis de glucose no sangue e os valores de HbAIc em indivíduos com diabetes do Tipo 2, semelhantes a Acarbose e Voglibose. 0 TE inibe a α-glucosidase exclusivamente e não inibe outras enzimas digestivas tipo amilase, pepsina, tripsina, quimotripsina ou lipase. Devido à sua capacidade para inibir a absorção de hidratos de carbono, é proposto que o TE actua para aumentar a concentração de péptido-1 tipo glucagão (GLP-1) e péptido 2 tipo glucagão (GLP-2) no plasma. 0 GLP-1 é uma hormona que é segregada partir das células L endócrinas localizadas no intestino delgado distai e cólon. 0 GLP-1 actua para estimular a secreção de insulina dependente de 78 glucose, e proliferação de células beta e neogénese. 0 GLP-1 é segregado em resposta a estimulação nutricional, hormonal e neural, sendo o estímulo primário a nutrição entérica. 0 TE é um inibidor natural da α-glucosidase que inibe a degradação de hidratos de carbono, prolongando o tempo em que os hidratos de carbono estão presentes no intestino. Deste modo, uma maior quantidade de hidratos de carbono pode atingir o intestino delgado distai e interage com as células L para estimular a secreção de GLP-1. A concentração de GLP-1 aumentada no plasma melhorará o controlo glicémico além do efeito de TE no retardamento do aparecimento de glucose no sangue. 0 GLP-2 é uma hormona que é segregada a partir das células L endócrinas localizadas no intestino delgado distai e cólon. 0 GLP-2 actua para estimular a estrutura e função intestinal melhorando a arquitectura das criptas das vilosidades e aumentando as actividades enzimáticas e transportadoras. 0 GLP-2 é segregado em resposta à estimulação nutricional, hormonal e neural, sendo o estímulo primário a nutrição entérica. A TE é um inibidor natural da α-glucosidase que inibe a degradação de hidratos de carbono, prolongando o tempo em que os hidratos de carbono estão presentes no intestino. Deste modo, uma maior quantidade de hidratos de carbono pode atingir o intestino delgado distai e interagir com as células L para estimular a secreção de GLP-2. A concentração de GLP-2 aumentada no plasma melhorará a estrutura e função intestinal e reduzirá a inflamação intestinal. 79
Benefibra A Benefibra (goma de guar parcialmente hidrolisada) é uma fibra funcional única que é extraida a partir de goma de guar. A elevada viscosidade original da goma de guar é praticamente eliminada após hidrólise, tornando-a uma adição ideal a alimentos líquidos e fórmulas nutricionais. 0 comprimento da cadeia de Benefibra pode ser tão elevado como 600 unidades de galactomanona ligadas entre si, mas a maioria da Benefibra possui um comprimento de cadeia médio entre 80 e 200. Muitos dos efeitos benéficos da Benefibra são provavelmente devidos à sua capacidade para serem completamente fermentados no cólon e produzirem significativamente mais butirato do que outras fibras solúveis. O butirato pode actuar na célula L para aumentar a expressão de pró-glucagão, o gene que codifica para GLP-1 e GLP-2, proporcionando deste modo que GLP-1 e GLP-2 adicionais sejam segregados quando estimulados pelos nutrientes entéricos. A combinação de TE com Benefibra terá um efeito aditivo no aumento da concentração de GLP-1 e GLP-2 no plasma. A incorporação de TE em conjunto com a Benefibra numa formulação nutricional aumentará as concentrações de GLP-1 e GLP-2 no plasma e melhora o controlo glicémico e estrutura e função intestinal e reduz a inflamação intestinal. Além disso, este efeito pode estimular as potenciais acções de agentes farmacológicos que inibem a dipeptidilpeptidase-IV, a protease que degrada GLP-1 e GLP-2. O efeito aditivo de TE e Benefibra para aumentar a concentração de GLP-1 e GLP-2 no plasma em conjunto com a inibição da dipeptidilpeptidase-IV melhorarão ainda o controlo glicémico e estrutura e função intestinal. 80
Além disso, vários estudos mostraram que a Benefibra é benéfica na manutenção da função do intestino, ajudando na gestão de diarreia e obstipação, especialmente em doentes que receberam nutrição entérica e outras populações sensíveis à intolerância intestinal. A utilização de Benefibra terá efeitos adicionais benéficos uma vez que é completamente fermentado e produz quantidades substanciais de butirato. A Benefibra deve estar incluída na fórmula num intervalo de 1 a 10 g por dose (com base em 240 mL por dose) . A quantidade total de TE proporcionado por dose (cpm base em 240 mL por dose) deve estar entre 0,1 a 10 g. Isto permitirá um intervalo que inclui a dose mínima efectiva para a dose em que o efeito benéfico atinja um patamar.
Os alimentos que têm um índice glicémico baixo podem levar a um factor de crescimento 1 tipo insulina (IGF-1) diminuído que pode levar a uma menor incidência e progressão de cancro. O TE diminui o hidrato de carbono disponível diminuindo assim a resposta de insulina e diminui a resposta glicémica. Deste modo, o TE pode ser capaz de diminuir a incidência e progressão de cancro uma vez que diminui a resposta glicémica após o consumo de alimento contendo hidratos de carbono. 81
Misturas de Fibras Solúveis Inulina e Benefibra A inulina consiste em cadeias de comprimento médio de β-Ό frutanos ligados através de ligações β-2-l. É um ingrediente natural dos alimentos normalmente encontrado em alimentos dietéticos incluindo chicória, alcachofras, espargos e cebola, assim como extraido de raizes de chicória, a inulina é rapidamente solúvel em água e exibe uma doçura que decresce com o aumento do comprimento da cadeia, a inulina pode ser preparada a partir da extracção com água quente de raizes de chicória e possui um grau de de polimerização até 60 com um comprimento de cadeia médio de 12 a 25. A inulina é uma fibra altamente fermentável com uma forte de actividade prebiótica. Numerosos estudos in vitro e em humanos indicaram que a inulina possui efeitos bifidogénicos específicos. Como a Benefibra, alguns estudos mostraram que a inulina pode reduzir o risco de diarreia. A combinação da inulina e Benefibra pode ter um maior efeito no intestino saudável do que qualquer um isolado. Cada fibra tem uma taxa de fermentação distinta e regiões intestinais específicas de actividade. 0 potencial prebiótico da inulina é mais forte do que o da Benefibra. No entanto, a Benefibra produz mais butirato. Quando uma mistura de inulina e Benefibra é consumida, o tempo de fermentação no tracto intestinal será estendido, produzindo uma maior variedade de ácidos gordos de cadeia curta (SCFA; acetato, propionato e butirato) e uma mistura das duas fibras pode estimular o crescimento de estirpes bacterianas benéficas, bifidobactérias e lactobacilos, melhor do que, ou equivalente a qualquer das fibras isoladas. 82
FOS e GOS
Misturas de Fibras Solúveis
Os frutooligossacáridos são frutanos de cadeias curtas e médias de β-D frutanos ligados através de ligações β-2-l, a inulina e a oligofrutose são classificadas como frutooligossacáridos. Estes são ingredientes alimentares naturais normalmente encontrados em alimentos dietéticos incluindo chicória, alcachofras, espargos e cebola, assim como sintetizados a partir de sacarose ou extraídos a partir de raízes de chicória. A inulina e a oligofrutose são rapidamente solúveis em água e exibem doçura que diminui com o aumento do comprimento da cadeia, a inulina pode ser preparada a partir de extracção com água quente de raízes de chicória, e a oligofrutose é obtida por hidrólise enzimática parcial da inulina. Deste modo, a inulina e a oligofrutose diferem entre si pelo comprimento da sua cadeia ou grau de polimerização. A oligofrutose, normalmente referida como FOS, possui um grau de polimerização inferior a 9 com um comprimento de cadeia médio de 3 a 5, e a inulina tem um grau de polimerização até 60 com um comprimento médio de cadeia de 12 a 25. A FOS é uma fibra largamente fermentável com actividade prebiótica, que estimula o crescimento de bifidobactérias e lactobacilos. Tal como a Benefibra, estudos mostraram que a FOS pode prevenir ou aliviar a obstipação e a diarreia.
Os galactooligossacáridos (GOS) são hidratos de carbono não digestíveis que são produzidos a partir de lactose por uma reacção enzimática. Estes servem como substratos para as bactérias endógenas do cólon e são altamente fermentáveis no cólon. O GOS estimula o crescimento de bifidobactérias e 83 lactobacilos, aumento das concentrações de SCFA e diminuição do pH do cólon; deste modo, estes são considerados fortes prebióticos e são benéficos para o ambiente gastrointestinal. A combinação de FOS e GOS é reportada como tendo um maior efeito prebiótico na saúde intestinal do que apenas um for utilizado isoladamente devido ao seu efeito sinergistico na promoção do crescimento das bactérias benéficas. Uma mistura de FOS e GOS aumenta significativamente o crescimento de bifidobactérias e lactobacilos mais do que apenas um. Além disso, a produção de SCFA e assimilação de substrato é também estimulada pela mistura.
Numerosos estudos examinaram o efeito de uma mistura de FOS e GOS na estimulação de bactérias intestinais e melhorou as caracteristicas das fezes em crianças. Os resultados indicam que a mistura promove as bactérias intestinais benéficas de uma forma sinergistica de modo que um número máximo de espécies diferentes, especialmente bifidobactérias e lactobacilos, podem crescer. Além disso, foi reportado que a mistura de FOS e GOS também aumenta a produção de SCFA e frequência das fezes, e que amacia significativamente a consistência das fezes.
Além disso, butirato pode actuar na célula L para aumentar a expressão de pró-glucagão, o gene que codifica para GLP-1 e GLP-2, proporcionando deste modo que seja segregado GLP-1 e GLP-2 adicional quando estimulado por nutrientes entéricos. 84
Diminuição Pós-prandial da Glicémia (Açúcar no Sangue)
Verificou-se que a adição de fibra viscosa na dieta e fibras viscosas isoladas a uma refeição contendo hidratos de carbono resultava numa melhoria significativa da glucose no sangue e respostas de insulina em vários ensaios clínicos controlados. Grandes aumentos, rápidos, nos níveis de glucose no sangue são potentes sinais para as células beta do pâncreas aumentarem a secreção de insulina. Ao longo do tempo, pensa-se que as subidas recorrentes na glucose no sangue e secreção excessiva de insulina aumentam o risco de desenvolver diabetes mellitus (DM) tipo 2 assim como uma doença cardiovascular (ver Prevenção de Doença a seguir) .
Quando o teor em hidrato de carbono de duas refeições é igual, a presença de fibra, particularmente fibra viscosa, geralmente resulta em aumentos mais pequenos mas mais sustentados da glucose no sangue e níveis de insulina significativamente inferiores.
Diabetes Mellitus Tipo 2
Incorporações crescentes de hidratos de carbono refinados e incorporações decrescentes de fibra nos EUA tiveram paralelo com a crescente prevalência da diabetes mellitus tipo 2 (DM) para proporções quase epidémicas. Vários estudos de prospecção em grupos verificaram que dietas ricas em fibra, particularmente fibra de cereais a partir do grão inteiro, são associadas com significativas reduções no risco de desenvolvimento de DM tipo 2. Embora nenhuns ensaios de intervenção tenham avaliado o 85 efeito da crescente entrada de fibra na dieta só com a prevenção da DM tipo 2, dois importantes ensaios de intervenção verificaram que uma combinação das modificações do estilo de vida que incluíssem a inclusão crescente de fibra diminuiu o risco de desenvolvimento de DM tipo 2 em adultos com difícil tolerância a qlucose. Embora múltiplos factores, incluindo obesidade, inactividade e factores genéticos, aumentem o risco de desenvolver DM do tipo 2, os resultados dos estudos de observação e ensaios de intervenção indicam que as dietas ricas em fibra melhoram a tolerância a glucose e diminuem o risco de DM do tipo 2, particularmente em indivíduos com risco elevado.
Isomaltulose A isomaltulose é um dissacárido que ocorre naturalmente que possui características físicas semelhantes às da sacarose, deste modo é uma potencial alternativa à sacarose. A distinção mais importante entre a isomaltulose e sacarose é o facto de que a isomaltulose é hidrolisada por enzimas intestinais a uma velocidade mais lenta do que a da sacarose. Isto leva a um aumento mais lento da glucose no sangue, frutose, e níveis de insulina em indivíduos saudáveis e diabéticos. Um estudo reportou que em indivíduos saudáveis a glucose no sangue aumentou gradualmente até ao seu pico de 110,9 ± 4,9 mg/dL a 60 min após a administração de 50 g de isomaltulose, enquanto 50 g de sacarose causaram um pico de glucose de 143,3 ±8,8 mg/dL aos 30 min e um rápido decréscimo para o nível de jejum. Uma resposta semelhante foi também notada em indivíduos diabéticos. O nível de glucose no plasma aumentou gradualmente para o seu nível de picos (195 ± 14 mg/dL) e 86 120 min após ingestão de isomaltulose ingestão de. Em contraste, após a sacarose, um nivel de pico de 237 ± 12 mg/dL foi atingido em 60 min. Além disso, as alterações na concentração de insulina foi significativamente mais pequena com isomaltulose (41,1 ±7,4 pU/mL) em comparação com a ingestão de sacarose (59,3 ± 12,0 pU/mL).
Outro estudo examinou os efeitos de curto e longo prazo de uma fórmula com base em isomaltulose no metabolismo de hidratos de carbono e lípidos em ratos. Os efeitos de curto prazo revelaram que os níveis de glucose no plasma foram inferiores nos ratos que receberam a fórmula com base na isomaltulose em comparação com a fórmula convencional à base de dextrina aos 15 e 30 min após administração. Além disso, a área sob a curva foi mais pequena para a fórmula com base em isomaltulose (162,0 ± 14,2 mmol x min/L) em comparação com a fórmula convencional com base em dextrina (279,5 ± 28,5 mmol x min/L). O índice insulinogénico não diferiu entre os grupos, indicando que as fórmulas à base de isomaltulose podem não afectar a fase precoce da resposta a insulina. Após dois meses de administração da fórmula à base de isomaltulose, o peso corporal não diferiu, mas os níveis de triglicéridos no soro (0,54 ± 0,04 vs. 1,31 ± 0,12 mmol/L) e insulina (50,2 ± 3,7 vs. 74,2 ±2,0 pmol/L) foram diminuídos em conjunto com a sensibilidade melhorada à insulina em tecidos periféricos (0,94 ± 0,03 vs. 0,76 ± 0,03 mmol/kg/min) . O peso de tecido adiposo epididímico, mesentérico e retroperitoneal foram inferiores no grupo que recebeu a fórmula à base de isomaltulose, mas os pesos do fígado e pâncreas aumentaram. Os autores concluíram que estes resultados são primariamente 87 devidos ao baixo índice glicémico e melhorou o controlo glicémico induzido por isomaltulose.
De forma interessante, um relatório recente indica que a isomaltulose pode aumentar a concentração mental em adultos. Os autores concluíram que a isomaltulose aumentou significativamente a concentração mental em adultos da mesma forma que a sacarose, mas que o efeito da isomaltulose tendeu para ser mais duradouro. A dose de efeito mínimo foi estimada como sendo mais do que 5 g. estudos adicionais estão a ser realizados para determinar o mecanismo para o efeito de isomaltulose. A isomaltulose é lentamente e completamente digerida no intestino delgado, proporcionando uma resposta lenta da glucose e insulina no sangue. Esta característica da isomaltulose é potencialmente benéfica e pode apoiar a sua utilização em produtos para diabéticos.
Fontes de Hidratos de carbono de Digestão Lenta
As formulações nutricionais que incluem hidratos de carbono que são lentamente digeridos são importantes para ajudar indivíduos com diabetes a gerir a glucose no sangue mas estes também aumentam a quantidade de hidratos de carbono que atinge a parte distai do intestino delgado levando ao contacto aumentado da célula L com hidratos de carbono e potencialmente um aumento na produção de GLP-1 e GLP-2. Sucromalte e Trealose têm características semelhantes para a isomaltulose e possuem o mesmo potencial para melhorar a gestão de glucose em indivíduos 88 com diabetes. O sucromalte é derivado de sacarose e maltose. A trealose é composta por duas unidades de glucose e uma molécula de glucose é está invertida em relação à outra. Além disso, outros hidratos de carbono que são lentamente absorvidos podem estar contidos na formulação nutricional.
Além disso, o butirato pode actuar na célula L para aumentar a expressão de pró-glucagão, o gene que codifica para GLP-1 e GLP-2, proporcionando deste modo GLP-1 e GLP-2 adicionais a serem segregadas quando estimuladas por nutrientes entéricos. Ácido Lipóico 0 ácido lipóico (LA) foi reportado como melhorando a remoção de glucose do sangue de diabéticos e também como prevenindo lesões do tecido através da acção antioxidante. Foi reivindicado que a utilização de LA reduz a dor associada com a polineuropatia, um estado complicado em que a diabetes é a causa mais comum de lesão periférica do nervo. 0 LA pode ser uma mistura racémica de estereoisómeros R e S. A biodisponibilidade de (R)-LA é reportada como sendo superior à de (S)-LA. Além disso, a pesquisa em animais demonstrou que o estereoisómero R era mais eficaz do que o S ou qualquer mistura racémica de LA na melhoria da sensibilidade à insulina. A biodisponibilidade global de 600 mg de LA mostrou ser reduzida com a ingestão de alimento, sugerindo que para uma eficácia máxima uma pequena dose de LA deve ser administrada enquanto o estômago está vazio. 89
Suplementar as dietas de ratos espontaneamente hipertensos com LA (500 mg de LA/kg de dieta) baixou os níveis de glucose e insulina no sangue, pressão sanguínea sistólica e citossólica [Ca2+]i. As dietas de ratos diabéticos induzidos por Estreptozotocina (STZ) foram suplementadas com LA (400 mg de LA/kg) e após um período de 4 a 7 meses, a glucose no sangue foi significativamente inferior em ratos LA versus os controlos não tratados, mas não existiu diferença entre ratos tratados com LA ou insulina. Como um resultado, foi reportado que uma suplementação prolongada da dieta de ratos diabéticos STZ com LA foi necessária para a atenuação da hiperglicemia. Além disso, a suplementação de LA em dietas para ratos diabéticos induzidos por STZ resultou num efeito periférico de sensibilização à insulina como demonstrado por uma redução de 13% na área sob a curva de glucose após o teste de tolerância a insulina intravenosa. O suplemento de dietas com LA (30 mg de LA/kg de BW) para ratos diabéticos induzidos por STZ aumentaram o teor de glutationa cortical renal acima de outros antioxidantes. O LA foi reportado como sendo uma ferramenta eficaz na prevenção de lesão glomerular diabética.
Um estudo não controlado com 20 diabéticos do Tipo 2 mostrou que 1200 mg de LA (oral) durante 4 semanas melhorou as medidas do metabolismo de glucose. Após tratamento com LA, o lactato e o piruvato foram reduzidos em 45% após carga oral de glucose. Oralmente, o ácido LA é reportado como sendo seguro até aos 1800 mg/d dados como 3 doses de 600 mg de LA. Em outro estudo piloto com 20 diabéticos Tipo 2, a administração oral de 600, 1200 e 1800 mg/d de LA melhorou a distribuição de glucose estimulada por insulina em comparação com o placebo de controlo. A sensibilidade à insulina foi reportada como tendo melhorado 90 17% com o tratamento de LA. Não foram observadas diferenças entre as três concentrações de LA. Isto pode não indicar benefícios adicionais acima de 600 mg de LA/d.
Os doentes diabéticos a quem foi dado um comprimido de LA (600 mg/d) durante 3 meses foram reportados como tendo um menor stresse oxidativo como medido pela proporção de peróxidos de lípido no plasma/(Vit E/Colesterol) . Não foi observada correlação entre o controlo glicémico e os peróxidos de lípido ou a proporção de peróxidos de lípido para (Vit E/colesterol) . A evidência aqui apresentada sugere que a suplementação de ácido lipóico pode proporcionar um benefício adicional através da melhoria das medidas do metabolismo da glucose e também melhora a regulação da glucose no sangue. 4-Hidroxiisoleucina (semente de Fenacho)
Anteriormente, a pesquisa com as sementes de fenacho (Trigonella foenum-graecum) investigou o efeito da sua fracção de fibra solúvel (especificamente galactomanano) no controlo das elevações na glucose no sangue associada com a diabetes. No entanto, o aminoácido (4-hidroxiisoleucina; aka ID-1101) é outro componente bioactivo das sementes de fenacho que também parece ter um efeito positivo no controlo de glucose em diabéticos não dependentes de insulina.
As sementes de fenacho foram reportadas como contendo entre 20 e 30% proteína e aproximadamente 50% como hidratos de carbono, na forma de fibra dietética. O aminoácido extraído das 91 sementes de fenacho (ID-1101) é de particular interesse porque é apenas produzido pela planta do fenacho e é um aminoácido não proteinogénico de cadeia ramificada.
Crê-se que a acção de ID-1101 funcione através de duas disfunções separadas e essenciais da diabetes Tipo 2. Estes mecanismos incluem (1) melhoria da resposta da insulina à glucose nas células beta pancreáticas e (2) melhoria na activação pela insulina do substrato do receptor de insulina (IRS) e cinase 3 do fosfoinositol (PI) nos tecidos extrapancreáticos. Vários ensaios da pesquisa em animais investigaram o efeito do fenacho e seus extractos no controlo glicémico. Num estudo recente, ratos Zucker fa/fa obesos, resistentes a insulina a que foram dados 100 mg/kg de ID-1101 durante 3 semanas reduziram a hiperinsulinemia em comparação com o aumento progressivo nos ratos obesos de controlo (P<0,05). Os autores concluíram que ID-1101 exerce efeitos sensibilizadores à insulina independentemente dos seus efeitos insulinotrópicos. O pó da semente total de fenacho (5% na dieta) foi administrado a ratos Wistar diabéticos induzidos por aloxano durante três semanas e fez voltar a elevada glucose no sangue em jejum às concentrações de controlo. O papel terapêutico do fenacho na diabetes Tipo 1 pode ser atribuído à alteração das catividades das enzimas do metabolismo da glucose e lípido a valores mais normais, estabilizando deste modo a homeostase da glucose no fígado e no rim. 92
Os efeitos do fenacho na diabetes num modelo canino foram direccionados utilizando duas subfracções: subfracção-A: fracção de testa e endosperma; rica em fibras (79,6%) e subfracção B: cotilédones e eixos; ricos em saponinas (7,2%) e proteínas (52,8%). Cada subfracção foi dada a cães misturada com duas refeições diárias. A subfracção-a e o tratamento com insulina diminuiu a hiperglicemia, glicosúria, níveis de glucagão elevado no plasma e somatostatina. A subfracção-A também diminuiu a resposta hiperglicémica ao teste de tolerância a glucose oral. Em contraste, a Subfracção-B não produziu efeito na hiperglicemia ou hormonas pancreáticas em cães diabéticos. Crê-se que as propriedades antidiabéticas das sementes do fenacho estão no testa e endosperma e embora esta subtracção seja rica em fibras (elevada viscosidade; 115 cP) , não é possível excluir a existência de um ou mais compostos farmacológicos activos desconhecidos nesta subfracção da semente (Ribes et al. 1986). 0 fenacho administrado oralmente a 2 e 8 g/kg de dose a ratos normais e diabéticos induzidos por aloxano produziu uma queda significativa (P < 0,05) na glucose no sangue em ratos normais e ratos diabéticos e o efeito hipoglicémico estava relacionado com a dose (Khosla et al., 1995).
Os efeitos hipoglicémicos de um cozimento e um extracto de etanol de sementes Trigenolla foenum graceum nos níveis de glucose no soro de murganhos normais e diabéticos por aloxano foram estudados. Uma dose oral única de 0,5 mL de cozimentos a 40-80% a murganhos normais assim como a aloxanizados foi seguida por hipoglicémia desenvolvida depois de um período de 6-h. A redução na concentração de glucose no sangue foi altamente significativa, foi máxima às 6 h e foi dependente da dose. A 93 hipoglicémia causada pelo extracto de etanol (200-400 mg/kg) em murganhos aloxanizados foi também dependente da dose e 200 mg/kg foi comparável no efeito a 200 mg/kg de tolbutamida. O extracto de sementes de fenacho foi oralmente administrado a coelhos subdiabéticos e diabéticos suaves (n=5) a 50 mg/kg de BW durante 15 d. O tratamento atenuou significativamente a curva de tolerância a glucose e melhorou a resposta de insulina induzida por glucose, sugerindo o efeito hipoglicémico é mediado através da estimulação da síntese de insulina e/ou secreção de células beta. A administração prolongada a 50 mg/kg de BW durante 30 d a coelhos gravemente diabético (n = 5) baixou significativamente a glucose no sangue em jejum, mas pôde elevar o nível de insulina no soro em jejum numa extensão muito inferior, o que sugere um modo de acção extra-pancreático para o princípio activo. O efeito pode ser também pelo aumento da sensibilidade de tecidos para a insulina disponível. Foi observado que o efeito hipoglicémico era lento mas sustentado, sem qualquer risco de desenvolver hipoglicémia grave.
Porque a 4-hidroxiisoleucina e isoleucina pode ter o mesmo mecanismo de acção, á apresentada uma vista geral muito breve da administração oral de isoleucina na incorporação de glucose. Foi reportado que a isoleucina oral (0,3 g/kg de BW) diminuía a glucose no plasma em ratos de 7 semanas de idade, em comparação com tratamentos de leucina e valina. Foi demonstrado que os aminoácidos de cadeia ramificada estimulavam a secreção de insulina. Foi reportado que a leucina e a isoleucina utilizadas em conjunto numa concentração fisiológica (0,25 mmol/L cada) duplicavam a secreção de insulina a partir do pâncreas. A estimulação da libertação de insulina por aminoácidos de cadeia 94 ramificada (BCAA) foi co-medida com o aumento no consumo de O2 e coincidiu com um aumento na proporção no ilhéu de NADPH/NADP+, incorporação global de 45Ca e concentração de AMP cíclico. Deste modo, a libertação de insulina através de BCAAs está ligada de forma causal a um aumento nos fluxos catabólicos e secretagogos que actuam nas células do ilhéu como combustível (glutamina) ou um activador de enzima. 0 fenacho, em resumo, parece exercer efeitos modestos, mas significativos, para melhorar o controlo glicémico como determinado pela revisão de dados da pesquisa em animais. Deste modo, o fenacho e os seus componentes podem proporcionar benefícios quando incorporados num regime nutricional concebido para se direcionar a disfunções relacionadas com diabéticos.
Categuinas (EGCG)/Chá Verde na Diabetes 0 chá verde é rico em compostos polif enólicos que podem preparar até 30% de peso de chá seco e inclui os flavonóis ou "catequinas." A comparação dos efeitos de várias catequinas testadas no transporte de glucose a partir de eritrócitos indica que a galação de epigalocatequina (EGC) em gaiato de epigalocatequina (EGCG) aumenta a sua afinidade para o transportador de glucose em 2 a 4 ordens de magnitude. Deste modo, pensa-se que o EGCG tem o maior potencial bioactivo das catequinas. Embora a maior parte dos dados experimentais se foque no papel de catequinas específicas (EGCG) , sugere-se que os principais efeitos observados in vivo necessitam das acções combinadas de vários compostos encontrados o chá e não apenas um. 95
Foram propostos alguns mecanismos de como as catequinas do chá actuam na diabetes. A inibição da incorporação de glucose a partir do intestino é um mecanismo proposto para reduzir a glucose no sangue. A evidência que apoia a actividade inibidora de catequinas no transporte de glucose inclui a redução na incorporação de glucose na mucosa e na concentração portal de glucose no plasma pelo extracto do chá verde. Além disso, o extracto de chá também diminuiu a actividade de Na+-K+ ATPase. Deste modo, crê-se que o transporte de glucose foi inibido e a redução na extrusão de Na+ a partir de enterócitos por eliminação do gradiente necessário para o transporte de glucose assistido por Na+. Pensa-se que os polifenóis 'galatados' (EGCG vs EGC) são a forma activa porque o ácido gálico e o EGC isolado tem pouca actividade inibidora no transporte de glucose. Deste modo, crê-se que o componente catequina do composto pode aumentar o acesso do residuo galoilo aos sitios de ligação dos transportadores de glucose para promover a inibição.
Outro mecanismo proposto é uma acção tipo insulina de EGCG porque foi mostrado que aumentava a fosforilação de tirosina do receptor de insulina e do substrato-1 do receptor (IRS-1) e reduzia a expressão do gene PEPCK numa forma dependente da cinase PI 3. 0 EGCG também mima a insulina por aumento de cinase PI 3.
Doses elevadas de catequinas de chá verde, suficiente para elevar o EGCG no plasma para 1 mM, reduziram a elevação das concentrações de glucose no soro em ratos normais expostos a gavagem 2 g glucose/kg BW. Além disso, as catequinas (20-50 μΜ) também reduziram a glucose no plasma de ratos tratados com aloxano. 96
Alimentar ratos com dietas suplementadas Teavigo™ (>90% de EGCG cristalino) (1%) durante 5 semanas resultou num decréscimo dependente da dose na concentração glucose no sangue de alimentados e em jejum em -57 e -50%, respectivamente. Um estudo de 11 dias utilizando gavagem com Teavigo (30 e 100 mg/kg/d) também resultou num decréscimo de glucose no sangue em jejum de -16% e -32%, respectivamente. A tolerância a glucose oral melhorou em 7% e 19%) . A insulina no plasma aumentou e houve também um decréscimo no ARNm do figado para as enzimas gluconeogénicas (PEPCK & GpPase).
Verificou-se que o extracto de chá verde tinha um efeito anti-hiperglicémico em murganhos diabéticos induzidos por STZ em jejum a 300 mg/kg, mas não a 30 ou 150 mg/kg. Não se verificou alteração nas concentrações de insulina no sangue durante a queda nas concentrações de glucose no sangue. O autor especula que o mecanismo dos compostos de chá verde na concentração de glucose no sangue é a promoção da acção de insulina nos tecidos periféricos. A suplementação de água com chá verde (0,5 g de chá liofilizado/100 mL) em ratos alimentados com frutose que exibiam resistência a insulina melhorou a incorporação de glucose estimulada por insulina e também aumentou a presença de GLUT4 em adipócitos. O autor resumiu que o chá verde melhorou a resistência à insulina possivelmente através do aumento de expressão de GLUT4.
Ratos diabéticos induzidos por aloxano, doseados com "Epicatequina" (30 mg/kg i.p. - 2X/d) durante 4-5 dias, diminuíram as concentrações de açúcar no sangue até ao normal e 97 a histologia mostrou a regeneração de células β necrosadas por aloxano. Os estudos imunorreactivos de insulina mostraram gue as células estavam funcionais.
Sheehan et al. (1983) também doseou ratos tratados com aloxano com 30 mg/kg de epicateguina e reportaram que a epicatequina pode ser útil na protecção contra a toxicidade de aloxano para as células β, mas não foi útil na reversão da diabetes existente. De acordo com Sheehan et al., Bone et al. (1985) também investigaram, reivindicam que a epicatequina reverteu a diabetes induzida por aloxano em ratos e não encontraram indicações que pode parar o inicio ou reverter a diabetes estabelecida. Pensou-se que as diferenças nos resultados estavam relacionadas com a baixa estabilidade da epicatequina, mas a análise mostrou-a estável durante pelo menos 5 dias em solução.
As observações pré-clinicas sugerem que os efeitos antidiabéticos de EGCG e as catequinas do chá são o resultado da inibição de transporte intestinal de glucose (transportador Na+-Glucose) . Uma observação adicional é que EGCG elevado (> 10 μΜ) previne a hiperglicemia por inibição da gluconeogénese (e. g. PEP-cinase). No entanto, é importante notar que as concentrações de catequinas utilizadas nestes ensaios pré-clinicos são provavelmente superiores aos conseguidos em humanos e difíceis de obter através de suplementação oral isolada.
Dez voluntários saudáveis ingeriram 1,5 mmole de EGCG. O EGCG teve uma eliminação de Tl/2 de 3,9 h. Às 24 h, o EGCG voltou aos níveis basais. O pico máximo para EGCG foi 1,3 pmol.l-1. Ocorreu uma interconversão muito limitada (EGCG em EGC) 98 indicando que degalação não é necessária para incorporação. 0 EGCG não foi detectado na urina. Não se verificou um aumento estatisticamente significativo na actividade antioxidante no plasma com EGCG.
Canela A canela é derivada da casca interna de uma árvore tropical de folha persistente. As duas principais variedades são Cinnamomum cassia e Cinnamomum zeylanicum. A C. cassia é uma casca aromática, semelhantes a C. zeylanicum, mas diferindo na resistência e qualidade. A casca de C. cassia é mais escura, mais espessa e mais grossa. A casca externa tipo cortiça acompanha frequentemente esta variedade. A C. zeylanicum é também conhecida como canela do Ceilão ou 'canela verdadeira' que é uma cor mais clara e possui um sabor mais doce, mais delicado do que o de C. cassia.
Foi demonstrado que a canela contém o polímero metil-hidroxichalcona (MHCP). Este polímero inibe a fosfatase-ΙΒ de tirosina de proteína, que desfosforila um fosfatídeo que inclui o domínio de autofosforilação da subunidade β do receptor de insulina na Tyr-1150 ou Tyr-1151. Deste modo, o MHCP mima as acções da insulina ao permitir a fosforilação do receptor de insulina e reduz os níveis de glucose no sangue. A canela pode ser benéfica para indivíduos com resistência a insulina, uma vez que a canela pode estimular a cascata necessária para aumentar a incorporação de glucose. 99
Extracto de Banaba
Lagerstremia speciosa L., também conhecida como Banaba, é uma planta que cresce em países tropicais incluindo as Filipinas, índia, Malásia, China e Austrália. As folhas desta planta tropical foram utilizadas como um medicamento popular para o tratamento de diabetes e doença renal. As folhas contêm uma grande quantidade de ácido corosólico, que como foi mostrado, possui propriedades antidiabéticas e quantidades significativas de taninos. 0 efeito no nível de glucose no sangue devido a cozimento de folhas de banaba foi investigado por alturas de 1940 por Garcia. Mais tarde, o efeito hipoglicémico do extracto de Lagerstremia speciosa L. foi avaliado por Kakuda et ai. em 1996, num modelo de murganho diabético (Tipo 2). Os animais foram alimentados durante 5 semanas com uma dieta contendo extractos de Lagerstremia speciosa L. Os resultados mostraram que a elevação de nível de glucose no plasma em murganhos diabéticos foi suprimida pela adição de HWE (extracto de água quente) ou HPME (fracção do eluente metanol) à dieta de controlo, acompanhada com um decréscimo na incorporação de água. Além disso, o nível de insulina no soro medido na 5 a semana de período de alimentação foi diminuído no grupo da dieta HWE.
Em outro estudo, o extracto de banaba (BE) foi utilizado para examinar o seu efeito anti-obesidade. Quando murganhos fêmea de 5 semanas de idade KK-Ay foram alimentados com uma dieta de teste contendo 5% de um extracto de água quente de folhas de banaba em vez de celulose durante 12 semanas, os seus níveis de glucose no sangue não foram suprimidos mas mostraram 100 um decréscimo significativo, para 65% do nível de controlo nos teores totais de lípido hepático. Esta diminuição foi devida a uma redução na acumulação de triglicérido.
Em 2003, Judy et ai., realizaram um ensaio clínico aleatório envolvendo doentes diabéticos do Tipo 2 (diabetes mellitus não dependente de insulina, NIDDM). Os indivíduos receberam diariamente uma dose oral de Glucosol™ (extracto a partir de folhas de Lagerstroemia speciosa normalizada para 1% de ácido corosólico) num gel mole ou numa forma de cápsula de gelatina durante 2 semanas. Uma redução estatisticamente significativa no nível de glucose no sangue foi observada em doentes diabéticos do Tipo 2 que receberam 48 mg por dia de Glucosol fornecido numa forma de gel mole ou duro. No entanto, a forma de gel mole foi mais eficaz na redução da glucose no sangue como mostrado por um decréscimo de 30% na glucose no sangue vs 20% com a forma de gel duro.
Num recente estudo in vitro, os efeitos de BE no transporte de glucose e diferenciação de adipócitos em células 3T3-L1 foram estudados. Estes mostraram que os extractos em água quente e metanol, mas não o extracto eluído com água destilada, estimulou a incorporação de glucose em células 3T3-L1, sugerindo que o componentes eficazes na BE são solúveis em água e estáveis ao calor (testado durante a preparação do extracto que necessitava ser fervido e evaporado pelo calor). A maior incorporação de glucose foi observada em 0,1 a 0,25g/L de BE (240 nmol/L de insulina induziu a maior incorporação de glucose, que é 2,7 vezes mais do que a incorporação máxima observada com BE) . Semelhante à Insulina, BE necessita de um máximo de 15 minutos para induzir a incorporação máxima de glucose. Neste estudo 101 verificou-se se existia um efeito aditivo ou sinérgico entre BE e Insulina mas a incorporação de glucose não foi diferente da insulina isolada não indicando um efeito aditivo ou sinérgico. A insulina tem a propriedade de induzir a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos. Este efeito foi verificado na presença de BE. Os resultados mostraram que em contraste com a insulina, 1- -100 mg de BE induziam uma inibição dependente do tempo e da dose de IBMX- ou DEX- (cocktails contendo insulina que induzem a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos) pré-adipócitos. Além disso, Liu et al. verificaram a inibição da via de diferenciação, e observaram que BE inibe substancialmente a expressão de mARN de PPARy2 numa forma dependente da dose e diminui a produção de GLUT4 (PPARy2 e GLUT4 são marcadores de diferenciação).
Este grupo de investigadores continuou a investigação na identidade do componente em BE responsável pela estimulação do transporte de glucose e inibição da diferenciação de adipócitos em células 3T3-L1. Estes reportaram que as 2 atividades de interesse de BE residem na fracção de taninos de BE.
Estes efectuaram outras experiências com ácido tânico (TA) , uma mistura de vários compostos estruturalmente relacionados com a galotanina adquiridos a Sigma e observaram que TA estimula o transporte de glucose com um perfil semelhante ao da insulina sugerindo uma via potencialmente semelhante. Utilizando um inibidor da via da insulina, mostraram que o transporte de glucose induzido por TA foi bloqueado quando o receptor de insulina foi inibido. Finalmente, estes demonstram que a TA inibe a diferenciação de adipócitos afectando os genes 102 envolvidos no processo de adipogénese, tal como PPARy e processo de diferenciação, tais como c-fos, c-jun e c-myc.
Os taninos são compostos polifenóis encontrados em alimentos tais como vegetais, frutos e bebidas. Estes foram reportados como possuindo múltiplas actividades biológicas incluindo actividades anticancerígenas, antioxidante, e antimicrobianas. Geralmente, os taninos induzem uma resposta negativa quando consumidos. Estes efeitos podem ser instantâneos como uma adstringência ou um sabor amargo ou desagradável ou pode ter uma resposta retardada relacionada com efeitos antinutricionais/tóxicos. A TA é uma mistura de compostos taninos e o ou os compostos mais eficazes envolvidos na estimulação do transporte de glucose e inibição da diferenciação de adipócitos não está ainda identificada.
Madeglucyl™
Madeglucyl™ é um extracto das sementes de Syzygium cumini sinónima de Eugenia jambolana e Syzygium jambolanum, e normalmente denominadas jamun, ameixa de Java, ameixa negra e amoras negras Indianas. A árvore de jamun tree é uma grande árvore de folha persistente que é nativa da índia e encontra-se em climas tropicais. As sementes, folhas e frutos da planta Syzygium cumini têm sido utilizadas na medicina tradicional pelas suas propriedades hipoglicémicas. 103 A maioria da pesquisa conduzida para a Syzygium cumini avaliou os efeitos hipoglicémicos, hipolipidémicos e antioxidantes das suas folhas, frutos, sementes e miolos. Apenas os estudos conduzidos nas sementes e miolos de Syzygium cumini reportaram efeitos positivos. De modo interessante, todos estes estudos foram efectuados utilizando plantas cultivadas na índia, embora os estudos que reportam nenhum efeito tenham utilizado os frutos ou folhas da planta e tenham sido conduzidos utilizando plantas cultivadas no Brasil.
Sridhar e colegas estudaram o efeito de pó de semente de Syzygium cumini (250, 500 e 1000 mg/kg) no melhoramento do controlo glicémico em ratos diabéticos com estreptozotocina durante 15 dias. Estes reportaram uma diminuição da glucose no sangue em jejum (-13, -30 e -46 mg/dL) e uma diminuição no nível do pico no teste de tolerância a glucose (-20, -36 e -46 mg/dL) em comparação com controlos diabéticos. Os extractos de sementes de Syzygium cumini mostraram também resultados benéficos no controlo glicémico e perfis de lípido. Um extracto aquoso de semente de Syzygium cumini (2,5 e 5,0 g/kg) foi na alimentação de ratos diabéticos com aloxano durante seis semanas e resultou numa significativa redução na glucose no sangue (-108 e 118 mg/dL) e diminuiu a formação de radicais livres. No entanto, a dose de 7,5g/kg não teve efeito significativo.
Prince e colegas reportaram que um extracto alcoólico (100 mg/kg) diminuiu os níveis de glucose no sangue em jejum (-180 mg/dL) para os do mesmo efeito da insulina (-183,1 mg/dL) em ratos diabéticos com aloxano após seis semanas. Os níveis de colesterol e ácidos gordos livres foram também semelhantes aos de ratos normais e ratos diabéticos tratados com insulina em 104 comparação com ratos diabéticos. Os resultados agudos com um extracto alcoólico de semente de Syzygium cumini na glucose no sangue em coelhos diabéticos sub-diabéticos, diabéticos suaves e graves com aloxano foram também reportados. Em 90 minutos de consumo de um extracto alcoólico de semente de Syzygium cumini (50, 100 e 200 mg/kg), os níveis de glucose foram diminuídos nos coelhos diabéticos suaves (-20, -29 e -28 mg/dL) e coelhos diabéticos graves (-50,4, -74,2 e -77,9 mg/dL). Após 15 dias de consumo de um extracto alcoólico de semente de Syzygium cumini (100 mg/kg), os níveis de glucose em coelhos diabéticos suaves (-64 mg/dL) e diabéticos graves (-84 mg/dL) foram diminuídos significativamente. Resultados semelhantes foram também reportados com colesterol total, HDL, LDL, VLDL e triglicéridos. O efeito de extractos de semente de Syzygium cumini mostrou também a redução de lesão no tecido em cérebros de ratos diabéticos. Foi reportado que após seis semanas de um extracto aquoso (5 g/kg) as substâncias reactivas com lípido e ácido tiobarbitúrico (TBARS) foram diminuídas e a catalase e a superóxido dismutase foram aumentadas nos cérebros de ratos diabéticos com aloxano. No entanto, a administração de um extracto alcoólico trouxe todos estes parâmetros para próximos dos níveis normais. Foi concluído que um extracto alcoólico de sementes de Syzygium cumini é melhor do que os extractos aquosos. Com base nestes dados, os extractos alcoólicos de sementes de Syzygium cumini parecem ter efeitos antidiabéticos, anti-hiperlipidémico e antioxidantes. A maioria da pesquisa revista examinou o efeito do miolo de Syzygium cumini como um agente antidiabético, antioxidante e anti-hiperlipidémico. Grover e colegas reportaram que um extracto aquoso de miolo de Syzygium cumini (200 mg/kg) reduziu 105 as concentrações de glucose (-94,7 mg/dL), preveniu poliúria e manteve os níveis normais de albumina na urina em ratos diabéticos com estreptozotocina após 40 dias. O efeito de extractos aguosos, aguosos liofilizados e alcoólicos de miolo de Syzygium cumini foram examinados por Grover e colegas. Estes verificaram gue os 200 mg/kg de dose de cada extracto tinham resultados semelhantes na diminuição dos níveis de glucose após 3 semanas em ratos diabéticos com aloxano. 0 exame adicional dos efeitos do extracto aguoso liofilizado (quatro meses) na diabetes moderada e grave em ratos revelou que os níveis de glucose no plasma foram parcialmente normalizados na diabetes moderada (-194 mg/dL) e diminuiu apenas ligeiramente na diabetes grave (-78 mg/dL) . Deste modo, o efeito do miolo de Syzygium cumini pode ser dependente da gravidade da doença. Vikrant e colegas examinaram o efeito dos extractos aquosos e alcoólicos de miolo de Syzygium cumini (100, 200 e 400 mg/d) em ratos alimentados com frutose e reportaram que apenas o extracto aquoso a 400 mg/d preveniu a hiperglicemia e hiperinsulinemia induzida por uma dieta rica em frutose (66,46 vs 75,46 mg/dL). Em contraste, quatro estudos separados de Ravi e colegas reportaram os efeitos benéficos de extractos alcoólicos de miolo de Syzygium cumini como um agente antioxidante, anti-hiperlipidémico e antidiabético e também reportaram que os efeitos mimicam a glibenclamida, um agente oral diabético. Em 2004, estes publicaram dois estudos que reportaram que os extractos alcoólicos do miolo de Syzygium cumini (100 mg/kg) diminuíram a glucose no sangue, aumentaram os níveis de insulina, normalizaram o peso corporal, melhoraram os marcadores de stresse oxidativo e normalizaram a fisiologia do fígado, rim e pâncreas em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina após 30 dias. Estes também reportaram que os extractos de miolo 106 de Syzygium cumini (100 mg/kg) normalizaram o colesterol total, fosfoplípidos, triglicéridos e ácidos gordos livres para controlar os níveis em ratos diabéticos induzidos com estreptozotocina após 30 dias.
Para determinar o efeito de diferentes partes da semente de Syzygium cumini, Ravi e colegas avaliaram a actividade hipoglicémica de extractos alcoólicos de Syzygium cumini de sementes completas, miolo e revestimento de semente em ratos diabéticos induzidos com estreptozotocina. Reportaram que após 30 dias de 100 mg/kg de cada preparação, as sementes completas tiveram um efeito moderado nos níveis de glucose, o miolo normalizou os níveis de glucose para os da glibenclamida e o revestimento da semente não teve efeito nos níveis de glucose. Estes também verificaram que apenas os tratamentos com miolo e glibenclamida normalizaram os níveis de colesterol e de glicogénio no fígado para os níveis de controlo, com base nestes dados, o miolo de Syzygium cumini pareceu ter um efeito positivo nos níveis de glucose e de lípido, e stresse oxidativo. No entanto, não existe evidência conclusiva de qual dos extractos aquosos ou alcoólicos são mais benéficos.
Foi reportado que os extractos aquosos de Syzygium cumini contêm ácido elágico e jambosina alcaloide e extractos de álcool contêm ácido gálico, ácido elágico, corilagina e quercetina. O componente activo em Syzygium cumini pode ser o ácido elágico uma vez que é encontrado em ambos os extractos e numerosos estudos reportaram os benefícios de ambos os extractos aquosos e alcoólicos. No entanto, não foram conduzidos nenhuns estudos para determinar o actual componente activo em Syzygium cumini. 107
Nenhuns estudos investigaram o mecanismo de acção para Syzygium cumini. No entanto, Ravi, Prince e Graver sugeriram que a acção hipoglicémica pode ser devida a estimulação da sobrevivência de células β para libertarem mais insulina. Esta hipótese é apoiada pelo facto de que os efeitos hipoglicémicos são mais pronunciados com modelos diabéticos suaves a moderados em comparação com modelos de diabéticos graves e os níveis de insulina são reportados como sendo aumentados. Nestes modelos, a diabetes foi induzida pelo aloxano e estreptozotocina, que direcciona especificamente a destruição de células β. Além disso, as experiências conduzidas por Ravi e colegas incluíram um grupo de animais que receberam glibenclamida e consistentemente os animais nos grupos de Syzygium cumini tinham resultados semelhantes aos animais que receberam glibenclamida. A glibenclamida é uma sulfonilureia e seu mecanismo de acção é a estimulação da secreção de insulina pelas células β. Deste modo, o mecanismo de acção de Syzygium cumini pode ser estimular a secreção de insulina. Os estudos mecanísticos específicos são necessários para confirmar esta hipótese.
Arginina
Foi colocada a hipótese de que os aminoácidos específicos podem ser capazes de melhorar o controlo da glucose através da estimulação da secreção de insulina. A pesquisa preliminar efectuada utilizando modelos de murganho para a resistência a insulina apoiam esta hipótese. Uma mistura de aminoácidos composta por arginina (1,75 g) , fenilalanina (0,40 g) e leucina (1,20 g) melhorou a resposta pós-prandial a glucose após refeições crónicas de aminoácidos. Estas observações foram 108 confirmadas de forma açuda em humanos com arginina isoiada (2 g) ou arginina (4,7 g) e leucina (3,3 g) . Ambas as preparações melhoraram as respostas glicémicas em comparação com uma fórmula convencional.
Além disso, van Loon e colegas reportaram que uma mistura de hidrolisado de proteínas do trigo/aminoácidos (arginina, fenilalanina e leucina) na resposta a insulina em oito homens saudáveis. Após uma noite de jejum, os indivíduos consumiram o hidrato de carbono isolado ou o hidrato de carbono com a mistura de hidrolisado de proteína/aminoácidos. Ambos os tratamentos resultaram num aumento de glucose no plasma e insulina. No entanto, a resposta a insulina foi significativamente maior quando a mistura de aminoácidos foi consumida com hidratos de carbono em comparação com hidratos de carbono consumidos isoladamente. Isto proporciona evidência adicional para apoiar a hipótese de que os aminoácidos específicos estão envolvidos com o controlo glicémico através do aumento da concentração de insulina no plasma. A investigação tem especificamente examinado o efeito de arginina no aumento da sensibilidade à insulina e a sua capacidade para melhorar o controlo glicémico. Isto foi especificamente examinado em seis pessoas com diabetes que consumiram uma suplementação de arginina (9 g/d) durante um mês. Em comparação com o placebo, a arginina aumentou significativamente o fluxo de sangue no antebraço e a disposição de glucose, assim como diminuiu a pressão sanguínea sistólica e produção de glucose endógena. Além disso, a arginina melhorou a sensibilidade à insulina. Siani e colegas examinaram o efeito da arginina a partir de um suplemento oral (10 g/d) e uma dieta 109 rica em arginina (10 g/d). Estes reportaram que a arginina suplementar e a arginina a partir da dieta diminuiu a pressão sanguínea sistólica e diastólica em 6 indivíduos saudáveis em comparação com uma dieta de controlo (~4 g de arginina/d) . A glucose no sangue foi significativamente diminuída pelo suplemento de arginina e diminuiu ligeiramente com a dieta rica em arginina.
Em contraste, um estudo de Gannon e colegas em nove homens saudáveis não mostrou efeito significativo de arginina oral (1 mmol/kg massa de corpo magro, ~10 g de média) nas concentrações de insulina nas 2 horas após a ingestão de 25 g de glucose. No entanto, o investigador notou uma atenuação no aumento de glucose no plasma. Deste modo, a capacidade da arginina para melhorar a sensibilidade à insulina e controlo glicémico pode ser mais eficaz nas pessoas com diabetes, uma vez que estimula o aumento da secreção de insulina, que se sabe estar diminuída nas pessoas com diabetes.
Além da sua capacidade para melhorar a sensibilidade à insulina e o controlo glicémico, a arginina é reportada como reduzindo o stresse oxidativo e a lesão de tecido, e melhorando a função vascular. Num estudo de cruzamentos de Lubec e colegas, a peroxidação de lípido foi significativamente reduzida pela suplementação diária de arginina (1 g/d), como avaliado pelos níveis urinários de malondialdeído em 30 doentes com diabetes. Os doentes foram aleatoriamente seleccionados para receber arginina seguida de placebo ou vice-versa durante três meses. De forma interessante, o malondialdeído foi significativamente reduzido quando os doentes receberam o tratamento com arginina e a excreção urinária de malondialdeído foi significativamente 110 aumentado quando o grupo que recebeu a arginina foi mudado para o placebo, indicando um efeito protector de arginina uma vez que é capaz de reduzir o stresse oxidativo.
Além disso, a arginina pode ser capaz de reduzir a lesão oxidativa do rim. A capacidade da arginina reduzir stresse oxidativo e a lesão do tecido de rim foi investigada modelo de murganho da diabetes. Após a administração da arginina, peroxidação de lípido e glicoxidação, medidas de stresse oxidativo, foram significativamente diminuídas. Além disso, a acumulação de colagénio no rim, peso do rim e albuminúria foram também significativamente diminuídos por arginina. Estas verificações têm importantes implicações na nefropatia associada com diabetes, uma vez que se pensa que a lesão do tecido do rim está relacionada, em parte, com a acumulação aumentada do colagénio glomerular. A suplementação a longo prazo com arginina pode também melhorar a disfunção endotelial, que está entre as comorbidades da diabetes. Num grupo de indivíduos saudáveis, a suplementação de arginina (9 g/d) durante 6 meses aumentou significativamente o fluxo sanguíneo de pequenos vasos coronários em resposta a acetilcolina em comparação com um grupo placebo. Do mesmo modo, a suplementação de arginina durante quatro meses (21 g/d) aumentou significativamente a dilação dependente do endotélio em indivíduos hipercolesterolémicos com disfunção endotelial. No entanto, a arginina não teve efeito nos níveis de lipoproteína. A suplementação dietética de arginina (12 g/d durante 3 semanas) foi reportada como estando associada com uma pequena redução na pressão arterial diastólica e redução moderada na homocisteína no plasma em homens com hipercolesterolemia. Estudos 111 epidemiológicos mostraram que demasiada homocisteína, um aminoácido no sangue, está relacionada com um maior risco de doença coronária do coração, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica. Deste modo, a arginina pode ter um papel significativo na ajuda à gestão de complicações a longo prazo associadas com a diabetes. A arginina regula muitas funções corporais metabólicas e fisiológicas que são críticas para a reparação eficiente da ferida. É condicionalmente essencial, significa que é necessária quando o corpo está sob stresse ou num estado de lesão. A arginina reduz o risco de complicações infecciosas de uma ferida por estimulação de respostas imunitárias de linfócito. É um precursor da prolina, que é convertida em hidroxiprolina e depois em colagénio, que é importante com a cicatrização de feridas. Além disso, a arginina é um elemento chave na síntese de poliaminas que são críticas para a proliferação celular que é necessária para a reparação de feridas. Finalmente, a arginina foi reportada como promotora de suprimento aumentado de sangue à ferida, melhorando deste modo o sistema circulatório.
Dois estudos mostraram efeitos benéficos na cicatrização de feridas. Barbul e colegas seleccionaram aleatoriamente 36 voluntários saudáveis, não fumadores para um suplemento diário de 30 g de cloridrato de arginina (24,8 g de arginina livre), 30 g de aspartato de arginina (17 g de arginina livre), ou placebo. As feridas artificiais foram criadas e a cicatrização foi monitorizada durante um período de duas semanas através da medição da quantidade de hidroxiprolina, um índice de nova síntese e deposição de colagénio. A suplementação de arginina melhorou significativamente a quantidade de colagénio 112 depositada numa ferida convencional como avaliado pela quantidade de hidroxiprolina presente. Além disso, a resposta imunitária de voluntários que receberam arginina foi aumentada.
Num estudo semelhante, Kirk e colegas incluíram aleatoriamente 30 pessoas com mais de 65 anos de idade para receber um suplemento de 30 g de aspartato de arginina (17 g de arginina livre) e 15 pessoas com mais de 65 anos de idade para receber um placebo. Estes reportaram que suplementação de arginina melhorou significativamente a quantidade de colagénio depositada numa ferida convencional como avaliado pela quantidade de hidroxiprolina presente. Além disso, a resposta imunitária foi maior no grupo suplementado com a arginina. O benefício da arginina e cicatrização de feridas foi também estudado em modelos animais. Os ratos suplementados com arginina mostraram melhorias na cicatrização de feridas em comparação com ratos deficientes em arginina como julgado pela resistência à ruptura das suas incisões, assim como pelos níveis aumentados de hidroxiprolina em granulomas espongíneos. Além disso, a arginina acelera cicatrização de feridas de ratos diabéticos e normais. Witte e colegas realizaram um estudo em 36 ratos comparando a velocidade de cicatrização de feridas em ratos controlo e diabéticos com e sem um suplemento de arginina. Estes verificaram que a força de ruptura da ferida após 10 dias foi melhorada em ratos que receberam o suplemento de arginina em comparação com os que não receberam. Esta diferença foi significativa para ratos diabéticos em comparação com os de controlo. Do mesmo modo, Shi e colegas realizaram um estudo em 56 ratos em comparação com a taxa de cicatrização de feridas ratos de controlo e diabéticos com e sem um suplemento de 113 arginina. Verificaram que a resistência à ruptura da ferida após 10 dias foi significativamente melhorada em ratos de controlo e diabéticos que receberam suplemento de arginina.
Praticamente 12% das pessoas nos Estados Unidos com um diagnóstico de diabetes possuem uma história de úlceras diabéticas do pé, que aumenta o seu factor de risco para outras úlceras do pé e amputação das extremidades inferiores. Além disso, na Europa, aproximadamente 660000 das pessoas com diabetes têm uma úlcera no pé e é estimado que 10% dos indivíduos sofrerão eventualmente a amputação da extremidade inferior. Deste modo, a provisão de arginina em fórmulas diabéticas é importante para evitar e tratar feridas associadas a diabetes.
Proporção de Ácidos Gordos Polinsaturados
Embora sem constituir um ingrediente adicional, vários investigadores colocaram a hipótese de que uma baixa proporção de os ácidos gordos ómega-6: ómega-3 podem melhorar as condições associadas com a diabetes, incluindo, dislipidemia, inflamação, e resistência a insulina. Enquanto os ácidos gordos ómega-3 são precursores para metabolitos associados com efeitos antitrombóticos, os ácidos gordos ómega-6 são substratos para a produção de eicosanóides que aumentam a acidente vascular cerebral, agregação, viscosidade do sangue e inflamação. Deste modo, o consume na dieta de quantidades maiores de ácidos gordos ómega-6, relativas a ácidos gordos ómega-3, pode deslocar o metabolismo de modo a favorecer um ambiente fisiológico pró-aterogénico, proinflamatório. Estas observações fisiológicas 114 sugerem que a manutenção do equilíbrio eicosanóide adequado é essencial para minimizar os efeitos negativos e maximizar os potenciais benefícios para a saúde dos ácidos gordos polinsaturados. Óleo de Peixe: Ácido Eicosapentaenóico e Ácido Docosa-hexaenóico A doença cardiovascular, amplamente associada com o metabolismo anormal de lipoproteína, está entre as principais complicações da diabetes. 0 óleo de peixe mostrou efeitos benéficos em algumas fracções de lipoproteína, tal como triglicéridos no soro. Além disso, estudos epidemiológicos sugerem que o consumo moderado de ácidos gordos ómega-3 de peixe marinho pode reduzir a mortalidade por doença cardiovascular e reduzir o risco de desenvolver intolerância à glucose em indivíduos idosos. Deste modo, a American Diabetes Association afirmou que duas ou mais doses por semana de peixe contendo ómega-3 deveriam ser recomendadas para indivíduos com diabetes. Do mesmo modo, a American Heart Association recomenda que os indivíduos com doença coronária do coração consumam aproximadamente 1 g de ácido eicosapentaenóico + ácido docosa-hexaenóico (EPA+DHA) diariamente, de um modo preferido, a partir de peixe gordo, e se sob vigilância médica como um suplemento. Para indivíduos com hipertrigliceridemia, a American Medicai Association sugere a suplementação diária de 2 a 4 g por dia de EPA+DHA, sob vigilância médica. 115
Uma meta-análise demonstrou um efeito significativo do óleo de peixe (intervalo de dose: 3 a 18 g/d) em concentrações de triglicéridos em indivíduos com diabetes (diminuição de -0,56 mmol/L) . No entanto, o efeito geral no colesterol LDL foi um aumento significativo de -0,21 mmol/L, com efeitos mais notáveis em estudos contendo indivíduos com hipertrigliceridemia. Foram apresentados resultados semelhantes numa meta-análise anterior que reportou uma diminuição média nos triglicéridos no soro de -0,60 mmol/L, um aumento no colesterol LDL de -0,18 mmol/L, e nenhuns efeitos adversos na hemoglobina Alc. Esta análise verificou que os efeitos da suplementação de óleo de peixe nas concentrações de triglicéridos no plasma eram mais pronunciados em indivíduos com diabetes.
Foi consistentemente observado que a suplementação com óleo de peixe diminui os triglicéridos no plasma na maioria dos estudos conduzidos em indivíduos com diabetes ou hipertrigliceridemia. O óleo de peixe parece diminuir as concentrações de triglicéridos através da diminuição da produção hepática de triglicéridos. Estes dados indicam que a suplementação de óleo de peixe pode ser um meio para corrigir a síntese aumentada de triglicéridos hepáticos característica de resistência a insulina. Além disso, estudos com animais mostraram que o óleo de peixe pode diminuir os triglicéridos de fígado e músculo esquelético.
Embora vários estudos tenham reportado colesterol LDL aumentado com suplementação de óleo de peixe, outros não reportaram alterações significativas em concentrações, ou efeitos que variavam com a dose. Os aumentos nas concentrações de colesterol LDL induzidos por óleo de peixe são provavelmente 116 devidos à conversão aumentada de VLDL derivado do fígado em partículas de colesterol LDL. 0 significado clínico dos aumentos observados no colesterol LDL é incerto, e existe uma grande variabilidade na literatura no que respeita aos efeitos do óleo de peixe nas concentrações de colesterol LDL que pode em parte ser devida à vasta variabilidade na dose administrada, duração da suplementação, concepção do estudo e número de indivíduos.
Os efeitos cardio-protectores de óleo de peixe em indivíduos com diabetes podem ser mediados, em parte, através da complacência arterial melhorada e função das plaquetas e stresse oxidativo reduzido (Mori TA 2000) e inflamação. Os resultados de um grande ensaio randomizado controlado por placebo mostraram que o consumo de óleo de peixe (-1,08 g EPA/d) reduzia os eventos de doença cardiovascular na ausência de alterações em lipoproteínas. Esta observação, acoplada com a redução na formação de dienos conjugados no grupo do óleo de peixe, levou os investigadores a colocarem a hipótese de que a cardioprotecção foi devida a uma redução no stresse oxidativo.
Os ensaios de intervenção que reportam os efeitos do óleo de peixe no controlo glicémico fizeram variar as conclusões, com algumas mostrou ter melhorado, não ter afectado ou ter diminuído o controlo glicémico como medido pelo jejum de glucose, hemoglobina Alc e/ou taxas de desaparecimento de glucose. A pesquisa de Hendra e colegas sugere que a duração do suplemento pode influenciar os resultados. Após três semanas de 10 g por dia de suplemento de óleo de peixe, os investigadores observaram uma glucose no sangue em jejum significativamente aumentada em 40 doentes com diabetes, mas no final das seis semanas de intervenção, a diferença na linha de base deixou de ser 117 estatisticamente significativa. 0 nivel de suplementação teve um efeito no estudo de Schectman e colegas que reportaram que a glucose no sangue em jejum e a hemoglobina glicada aumentaram significativamente durante um mês de 7,5 g por dia de suplementação com óleo de peixe mas não durante a suplementação de 4 g por dia. Em geral, três meta-análises bastante grandes resumem bem estes dados, não encontrando efeitos significativos do óleo de peixe no controlo glicémico.
De modo semelhante aos efeitos do óleo de peixe no controlo glicémico, os efeitos na sensibilidade à insulina foram mistos. Os estudos em animais sugerem que a sensibilidade à insulina pode ser melhorada através de dietas contendo óleo de peixe. Em indivíduos com diabetes, a sensibilidade à insulina ex vivo melhorou com 3 g de óleo de peixe por dia em um estudo, mas a sensibilidade foi comprometida noutro estudo (10 g/d) como verificado pelo desaparecimento de glucose estimulado pela insulina. Outros estudos não verificaram nem efeitos favoráveis nem desfavoráveis na sensibilidade à insulina em indivíduos com diabetes.
Outros Ingredientes
Outros ingredientes adequados para inclusão numa fórmula nutricional possuindo uma proporção de 1:1:1 de hidratos de carbono:gordura:proteína, tal como os acima descritos, incluem o ácido clorogénico (inibe transporte de glucose dependente de sódio), mangostão (um antioxidante e anti-inflamatório relacionado com a inibição de IKK), desperdício de moagem de óleo de palma (fenólicos que aumentam a actividade antioxidante 118 e diminuem as lesões de aterosclerose), crómio (aumenta a sensibilidade a insulina e melhora controlo glicémico), vanádio (exibe actividade tipo insulina, estimula a incorporação de glucose e inibe a fosfatase da tirosina de proteína e gluconeogénese), e compostos capazes de aumentar o metabolismo da glucose dependente da insulina em adipócitos (e. g., hamamélia, pimenta da Jamaica, folhas de louro, noz moscada, cravinho, cogumelos e Saccharomyces cerevisiae).
Deve ser entendido que a presente invenção não é limitada às formas de realização específicas descritas acima, mas inclui variações, modificações e formas de realização equivalentes definidas pelas reivindicações que se seguem.
Lisboa, 25 de Março de 2013 119

Claims (31)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação nutricional ou composição compreendendo: a. uma fonte de proteína; b. uma fonte de gordura; e c. uma fonte de hidratos de carbono, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão numa proporção de cerca de 1:1, cada uma compreendendo entre cerca de 15% e cerca de 45% do total de calorias da composição, e em que a fonte de gordura compreende mais do que cerca de 2% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2).
  2. 2. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 25% do total de calorias da composição.
  3. 3. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 30% do total de calorias da composição.
  4. 4. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 35% do total de calorias da composição. 1
  5. 5. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 20% a cerca de 40% do total de calorias da composição.
  6. 6. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 25% a cerca de 35% do total de calorias da composição.
  7. 7. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 30% a cerca de 35% do total de calorias da composição.
  8. 8. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende entre cerca de 2% a cerca de 10% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2) .
  9. 9. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende entre cerca de 4% a cerca de 7% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2) .
  10. 10. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende entre cerca de 5% a cerca de 6% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2). 2
  11. 11. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende cerca de 4% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2).
  12. 12. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende cerca de 5% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2).
  13. 13. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende cerca de 6% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2).
  14. 14. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende cerca de 7% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2).
  15. 15. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de gordura compreende cerca de 8% do total de calorias da composição na forma de ácido linoleico (18:2).
  16. 16. Formulação ou nutricional composição da reivindicação 1, compreendendo ainda pelo menos um dos seguintes: extracto de touchi, goma de guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacárido, um galactooligossacárido, isomaltulose, sucromalte, trealose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, canela, extracto de banaba, madeglucilo, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato, óleo de peixe, ácido clorogénico, mangostão, resíduos da moagem de óleo de palma, crómio, vanádio, hamamélia, pimenta da Jamaica, folhas de louro, noz-moscada, 3 cravinho, cogumelos, Saccharomyces cerevisiae e uma sua combinação.
  17. 17. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 1, em que a fonte de proteína, a fonte de gordura e a fonte de hidratos de carbono estão numa proporção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cerca de um terço do total de calorias da composição.
  18. 19. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 17, compreendendo ainda pelo menos um dos seguintes: extracto de touchi, goma de guar parcialmente hidrolisada, inulina, a frutooligossacárido, um galactooligossacárido, isomaltulose, sucromalte, trealose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, canela, extracto de banaba, madeglucilo, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato, óleo de peixe, ácido clorogénico, mangostão, desperdício de moagem de óleo de palma, crómio, vanádio, hamamélia, pimenta da Jamaica, folhas de louro, noz-moscada, cravinho, cogumelos, Saccharomyces cerevisiae e uma sua combinação.
  19. 19. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 17, em que a fonte de gordura compreende ácido linoleico (18:2) entre cerca de 2% e cerca de 10% do total de calorias da composição.
  20. 20. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 17, em que a fonte de gordura compreende ácido linoleico (18:2) entre cerca de 4% e cerca de 7% do total de calorias da composição. 4
  21. 21. Formulação nutricional ou composição da reivindicação 17, em que a fonte de gordura compreende ácido linoleico (18:2) entre cerca de 5% e cerca de 76 do total de calorias da composição.
  22. 22. Formulação nutricional ou composição de qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização num regime dietético para aumentar a sensibilidade a insulina.
  23. 23. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 para utilização na diminuição da resistência à insulina.
  24. 24. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 para utilização no retardamento do aparecimento da glucose no sangue de um indivíduo.
  25. 25. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 para utilização na diminuição dos níveis de insulina no plasma pós-prandialmente num indivíduo.
  26. 26. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 para utilização no aumento da eliminação pós-prandial de gordura num indivíduo.
  27. 27. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 para utilização no tratamento ou prevenção de doença ou incidente cardiovascular num indivíduo.
  28. 28. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, em que o indivíduo é um mamífero. 5
  29. 29. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, em que o indivíduo é um humano.
  30. 30. Composição da reivindicação 27, em que a referida doença ou incidente cardiovascular é uma comorbidade da diabetes.
  31. 31. Composição da reivindicação 27, em que a referida doença ou incidente cardiovascular é seleccionada de um grupo consistindo em: doença cardiovascular, doença coronária do coração, doença do coração isquémico, enfarte do miocárdio, doença vascular periférica, doença cerebrovascular, acidente vascular cerebral, síndroma metabólico, retinopatias, cegueira, hipertensão, acidente vascular cerebral e inflamação. Lisboa, 25 de Março de 2013 6
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8283327B2 (en) 2005-03-19 2012-10-09 Kneller Bruce W Palatinose for enhancing dietary supplement and pharmaceutical delivery
WO2006108008A2 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Novartis Ag A method and composition for nutritionally improving glucose control and insulin action
EP2021011A2 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Nestec S.A. Methods of use and nutritional compositions of touchi extract
WO2008054193A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 N.V. Nutricia Nutritional products that comprise saccharide oligomers
KR101243406B1 (ko) * 2008-01-09 2013-03-13 뉴트리 가부시키가이샤 암 화학 요법시에 일어나는 산화 스트레스 및/또는 부작용의 경감 혹은 암 화학 요법시의 영양 상태를 개선하기 위한 조성물
US8071143B2 (en) * 2008-04-02 2011-12-06 Brandeis University Methods for the treatment or prevention of diabetes mellitus and other metabolic imbalances
PT2294932E (pt) * 2008-05-07 2016-02-03 Vegenat S A Mistura de hidratos de carbono e a sua utilização para preparar um produto para nutrição oral ou entérica
WO2009135959A1 (es) * 2008-05-07 2009-11-12 Katry Inversiones, S.L. Producto alimenticio para la nutrición por vía enteral u oral del paciente diabético
US9345731B2 (en) 2008-08-27 2016-05-24 Pt. Dexa Medica Herbal extract as sensitivity enhancer toward insulin and antidiabetes
CN102245765B (zh) 2008-10-21 2015-01-07 通用医院公司 细胞移植
US8114445B2 (en) * 2008-11-07 2012-02-14 Reliv International Inc. Dietary supplement for promoting wellness and weight loss and methods of administering the same
US20100179089A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-15 Deutz Nicolaas E P Compositions and Methods to Manage the Inflammatory Basis of Chronic Disease Conditions and Maintain an Optimal Immune Response in Elderly
CA2984935C (en) * 2009-02-24 2021-01-12 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
EP2411033B1 (en) 2009-03-24 2015-03-04 Universiti Putra Malaysia Anti-diabetic nutraceutical composition from palm leaf extract
EP2311486A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-20 Nestec S.A. GLP-2 for use in intestine and muscle recovery
WO2012161670A2 (en) 2010-04-07 2012-11-29 Incube Labs, Llc Method for treating diabetes and other glucose regulation disorders using stem cells
BR112012033739A8 (pt) * 2010-07-14 2018-08-14 Suedzucker Ag Mannheim/Ochsenfurt Isomaltulose para uso no aumento do desempenho mental
CN103153376B (zh) 2010-08-06 2018-04-20 通用医院公司以麻省总医院名义经营 用于细胞处理相关应用的系统和设备
CN101926431A (zh) * 2010-08-23 2010-12-29 贵阳高新创嘉创业服务有限公司 一种具有保健功能的组合物及其制备方法和用途
CN102007952A (zh) * 2010-09-26 2011-04-13 深圳职业技术学院 营养棒及其制备方法
CN103874426A (zh) * 2011-08-16 2014-06-18 雅培制药有限公司 包括可溶性粘性纤维和含多酚的植物提取物的营养组合物
AU2013204445B2 (en) * 2012-03-13 2014-10-02 Sapporo Holdings Limited Nutritionally balanced food or beverage product
WO2013173719A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Metaproteomics, Llc Phytonutrient compositions and methods of use
US10813972B2 (en) 2013-02-06 2020-10-27 Malaysian Palm Oil Board Treatment of DNA damage and mitochondrial dysfunction using palm fruit juice
BR112015032889B1 (pt) * 2013-07-01 2021-06-15 University Of Southern California Método para identificar um sintoma de diabetes; método para aliviar ou prevenir resistência à insulina e/ou hiperglicemia; e método para aliviar ou prevenir síndrome metabólica
ITMI20131467A1 (it) * 2013-09-06 2015-03-07 Sofar Spa Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico
CA2930919C (en) * 2013-11-19 2021-11-23 Omniblend Innovation Pty Ltd Composition comprising protein and fenugreek fibre and uses thereof to control post-prandial blood glucose levels
CN106211757B (zh) 2014-01-17 2022-06-07 康奈尔大学 使用维甲酸受体激动剂治疗代谢综合征相关病况的方法
US11191755B2 (en) 2014-01-17 2021-12-07 Cornell University Compositions and methods for providing cardioprotective effects
MA39710A (fr) 2014-04-23 2015-10-29 Sofar Spa Composition topique destinée à être utilisée dans le traitement d'une maladie inflammatoire de l'intestin
MX2018008555A (es) * 2016-01-12 2019-05-30 Univ Southern California Uso de ayuno simulado de largo plazo como tratamiento dietetico para mieloma multiple y otros canceres.
MA45327A (fr) 2016-05-13 2019-03-20 Sofar Spa Utilisation de probiotiques pour améliorer l'absorption des protéines
MA45288A (fr) 2016-06-08 2019-04-17 Sofar Spa Nouvelle utilisation médicale de probiotiques
WO2017213961A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 Gelesis Llc Methods of inducing weight loss, treating obesity and preventing weight gain
EP3468670B1 (en) 2016-06-10 2023-12-13 University of Copenhagen Predetermined diet for use in inducing weight loss and preventing weight gain
CN106490614A (zh) * 2016-10-31 2017-03-15 北京万源普达医疗科技有限公司 一种组合物及其作为糖尿病全营养配方食品的应用
IT201600122724A1 (it) 2016-12-02 2018-06-02 Sofar Spa Exopolysaccharides and uses thereof
IT201600127498A1 (it) 2016-12-16 2018-06-16 Sofar Spa Probiotici per uso nella diverticolosi e malattia diverticolare
JOP20190146A1 (ar) 2016-12-19 2019-06-18 Axcella Health Inc تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد
JP7136807B2 (ja) 2017-04-17 2022-09-13 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ ヒトの健康及び疾患の治療用途向けの短鎖脂肪酸の腸への送達用ポリマー材料
KR20200039748A (ko) 2017-08-14 2020-04-16 악셀라 헬스 인크. 간 질환 치료를 위한 아미노산 조성물
EP3810123A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Axcella Health Inc. Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle
WO2020121145A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Societe Des Produits Nestle Sa Methods for enhancing metabolic health in an animal
CN109528734A (zh) * 2019-01-24 2019-03-29 华纳时代健康科技（武汉）股份有限公司 一种复合营养组合物及其制备方法
CN110200276B (zh) * 2019-06-27 2023-04-07 刘东波 基于中药营养的组合物
US11751597B2 (en) 2019-11-05 2023-09-12 Alfasigma S.P.A. Compositions comprising bacterial strains for use in increasing the bioavailability of amino acids derived from proteins, and related food product methods and systems
CN114631628A (zh) * 2020-12-15 2022-06-17 中国科学院上海营养与健康研究所 一种增加血液fgf21浓度的方法
CN114794487A (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 中国科学院上海营养与健康研究所 一种治疗糖尿病的方法
CN113785915A (zh) * 2021-08-05 2021-12-14 中山大学 一种甜味敏感的食物配方及其动物模型的构建方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8317248D0 (en) * 1983-06-24 1983-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Fat compositions
US6140304A (en) * 1988-09-28 2000-10-31 Eicotech Corporation Method of and nutritional and pharmaceutical compositions for reduction of hyperinsulinemia
CA2173780A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-02 Randy Grote Method for providing nutrition in a variety of compositional forms
MY115050A (en) * 1995-10-16 2003-03-31 Mead Johnson Nutrition Co Diabetic nutritional product having controlled absorption of carbohydrate
ATE229275T1 (de) * 1995-10-27 2002-12-15 Nestle Sa Nahrhafte kaffeezusammensetzung
DE69622722T2 (de) * 1996-11-20 2003-02-27 Nutricia Nv Fette enthaltende Ernährungszusammensetzung zur Behandlung des Stoffwechselsyndroms
EP1310173B2 (en) * 1997-06-23 2014-12-31 Société des Produits Nestlé S.A. Composition for providing nutrition to diabetics
JP2000264844A (ja) * 1999-01-11 2000-09-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 腎疾患患者用栄養組成物
US20020044988A1 (en) * 2000-08-22 2002-04-18 Fuchs Eileen C. Nutritional composition and method for improving protein deposition
DE60218822T2 (de) * 2001-02-09 2007-07-12 Unilever N.V. Nahrungsmittel enthaltend sojaprotein und statin
US6605310B2 (en) * 2001-06-06 2003-08-12 Nestec S.A. Calorically dense liquid oral supplement
MY135783A (en) * 2001-09-07 2008-06-30 Meiji Dairies Corp Nutritional composition for controlling blood sugar level
DK1643861T3 (da) * 2003-07-15 2011-07-25 Nestec Sa Fiber- og kalorierig flydende næringssammensætning til tarmsundhed hos ældre patienter
WO2006108008A2 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Novartis Ag A method and composition for nutritionally improving glucose control and insulin action

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