BRPI0608610A2 - formulaÇço nutricional, regime dietÉtico, mÉtodos para melhorar nutricionalmente o controle da glicose e a aÇço da insulina, bem como usos - Google Patents

formulaÇço nutricional, regime dietÉtico, mÉtodos para melhorar nutricionalmente o controle da glicose e a aÇço da insulina, bem como usos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0608610A2
BRPI0608610A2 BRPI0608610-1A BRPI0608610A BRPI0608610A2 BR PI0608610 A2 BRPI0608610 A2 BR PI0608610A2 BR PI0608610 A BRPI0608610 A BR PI0608610A BR PI0608610 A2 BRPI0608610 A2 BR PI0608610A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
source
fat
protein
composition
total calories
Prior art date
Application number
BRPI0608610-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Norman Alan Greenberg
John P Troup
Anne L Falk
Gianni Biolo
Kenneth C Hayes
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36661519&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0608610(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0608610A2 publication Critical patent/BRPI0608610A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

FORMULAÇçO NUTRICIONAL, REGIME DIETÉTICO, MÉTODOS PARA MELHORAR NUTRICIONALMENTE O CONTROLE DA GLICOSE E A AÇçO DA INSULINA, BEM COMO USOS. A presente invenção refere-se a um método e uma composição para melhorar nutricionalmente o equilíbrio entre glicose e insulina em um indivíduo. A invenção fornece ainda um método para tratar uma comorbidade de diabetes. Em uma modalidade, a invenção fornece uma formulação nutricional compreendendo: uma fonte de proteína; uma fonte de gordura; e uma fonte de carboidrato, em que a fonte de proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboid rato estão em uma proporção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cerca de um terço das calorias totais da composição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA MELHORAR NUTRICIONALMENTE O CONTROLE DA GLICOSE E A AÇÃO DA INSULINA".
Antecedentes da Invenção
Campo Técnico
A presente invenção refere-se de um modo geral à nutrição e mais particularmente a um método e uma composição nutricional para melhorar o equilíbrio entre glicose e insulina em um indivíduo. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição nutricional com uma proporção carboidrato:gordura:proteína de cerca de 1:1:1, útil no tratamento de uma doença ou condição associada ao diabetes, tal como uma doença cardiovascular ou síndrome metabólica. Técnica Relacionada
A incidência de obesidade e diabetes melito tipo 2 nos Estados Unidos vem crescendo drasticamente nas 3 últimas décadas, e especialmente na década passada. A incidência de diabetes tipo 2, e co-morbidades, tais como doenças cardiovasculares, aumentou em relação direta à obesidade. A epidemia dessas doenças crônicas levou a uma ênfase no controle dietético da obesidade e da resistência à insulina. A perda de peso intencio- nal reduz acentuadamente o risco de diabetes melito tipo 2 e riscos cardiovasculares. Dietas alternativas tais como "Atkins" ou "Ornish" tornaram-se cada vez mais populares nas duas últimas décadas. Essas dietas concentram-se em extremos de gordura ou carboidrato (dietas com alto teor de gordura ou alto teor de carboidratos).
Uma dieta com teor muito baixo de carboidratos, tal como Atkins,atualmente é popular como uma dieta para perda de peso. No entanto, não há consenso sobre os níveis de carboidratos, proteínas e gordura na dieta que é ótima para controle de peso e sensibilidade à insulina. Poucos estudos recentes sugerem que dietas cetogenicas com alto teor de gordura/alto teor de proteína favorecem uma perda de peso significativa. Mas não está claro se um alto teor de proteína ou um alto teor de gordura ou um baixo teor de carboidrato, ou uma combinação destes fatores, nessas dietas são respon-sáveis pelos efeitos metabólicos observados. O efeito da composição de macronutrientes da dieta sobre a adiposidade e a resistência à insulina ainda não está claro.
O equilíbrio dos macronutrientes pode ser um fator crítico. Dietas com alto teor de gordura, de acordo com a literatura atual, geralmente induziam obesidade e adiposidade em homens e mulheres. Dietas com alto teor de gordura e dietas ad lib com alto teor de carboidrato em mulheres mostram ser prejudiciais à sensibilidade à insulina. Também, dietas com alto teor de carboidrato elevam acentuadamente o peso do fígado, triglicerídeos hepáti- cos e colesterol esterificado (EC) hepático.
Estudos com humanos reportaram mais perda de peso com dietas com baixo teor de carboidrato comparadas com dietas com baixo teor de gordura. As dietas com baixo teor de carboidrato incluíram alimentos ricos em gordura e proteínas resultando em alto teor de gordura/alto teor de prote- ína. Isto sugere que a proporção de gordura para proteína dietética pode ser um fator crítico na regulação do equilíbrio de energia, massa adiposa e ganho de peso. Dietas com alto teor de carboidrato resultam em menos ganhos de peso quando a ingestão de calorias é restringida àquela da dieta com alto teor de gordura/alto teor de proteína. O metabolismo e a oxidação da glicose mostraram ser supra-regulados de forma mais eficaz segundo a ingestão de carboidrato dietético. No entanto, foi reportado que dietas com alto teor de carboidrato aumentam a lipogênese hepática e reduzem a oxidação e lipóli-se de ácidos graxos, levando a um ganho de peso, provavelmente devido à ingestão excessiva de calorias como carboidrato. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES;
1988-94) e Carbohydrate Intake On Obesity (Yang et al. 2003, AJCN 77: 1426) nas figuras 1-2 mostram que a ingestão de alto teor de carboidratos leva à menos secreção de insulina. Isto é realizado sem alteração significativa nos níveis de HbA1c, de glicose sérica de jejum, e de insulina. Isto foiinterpretado na literatura como a insulina sendo mais eficiente à medida em que o carboidrato aumenta.
Além disso, Yang mostra que a ingestão de alto teor de gordura+ alto teor de proteína leva a uma maior ingestão de energia, BMI mais elevado, e mais secreção de insulina com desvios principais ocorrendo a aproximadamente >30% de gordura (impacto negativo) e >15% de proteína (impacto positivo).Dansinger, M. et al. (JAMA 2005; 293:45-53) compararam a die-
ta de Atkins (baixo teor de carboidrato), dieta da Zona (30:30:40 proporção de calorias de proteínas, gorduras e carboidratos), Vigilantes do Peso (baixas calorias, dieta com baixo teor de gordura) e Ornish (alto teor de carboidrato, baixo teor de gordura). Os resultados mostraram que em 12 semanas,Ornish, Zona e Vigilantes do Peso apresentavam mais perda de peso do que Atkins (FIGURA 3).
Uma proporção exemplificativa de Atkins e Ornish está ilustrada na figura 4. As figuras 5-6 ilustram o efeito dessas dietas sobre o ganho de peso em camundongos com obesidade induzida por dieta (DIO) e sobre a tolerância à insulina em camundongos ApoE machos. Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição ou regime dietético para aumentar a sensibilidade à insulina, diminuir a resistência à insulina, aumentar a depuração de gordura pós-prandial, retardar o aparecimen-to de glicose no sangue, e/ou diminuir os níveis plasmáticos de insulina pós-prandial, compreendendo: proteínas, gorduras e carboidratos. A presente invenção refere-se ainda a uma composição ou regime dietético para tratar, prevenir e/ou retardar o aparecimento do diabetes tipo 2 e suas co-morbidades, útil em seu continuum de produção e função de insulina eugli-cêmica e normal à dependência de insulina e exaustão pancreática. A invenção pode ser ainda empregada no tratamento e/ou na prevenção de obesidade.
Durante as experimentações descritas detalhadamente abaixo, foi surpreendentemente descoberto que quando as proteínas e as gorduras 30 estão em uma proporção de 1:1, cada uma compreendendo cerca de 15% a cerca de 45% das calorias totais da composição, a resistência à insulina do indivíduo foi significativamente diminuída. A composição ou regime dietéticopode ser administrado a um mamífero, e de preferência a um ser humano.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e gorduras são, cada uma, cerca de: 20% a cerca de 45% das calorias totais da composição; 20% a cerca de 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 5 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 35% das calorias totais da composição; ou 30% a cerca de 35% das calorias totais da composição.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e gorduras são de preferência cerca de: 15% das calorias totais da composição; 20% das 10 calorias totais da composição; 25% das calorias totais da composição; 30% das calorias totais da composição; 35% das calorias totais da composição; 40% das calorias totais da composição; ou 45% das calorias totais da composição.
A composição ou regime dietético é compreendido de mais de 15 cerca de 2% das calorias totais da composição de ácido linoléico (18:2). De preferência, a composição ou regime dietético tem um nível de ácido linoléico (18:2) de cerca de: 2% a cerca de 10% das calorias totais; 3% a cerca de 9% das calorias totais; 4% a cerca de 8% das calorias totais; 4% a cerca de 7% das calorias totais; ou 5% a cerca de 6% das calorias totais. 20 De preferência, a composição ou regime dietético tem um nível
de ácido linoléico (18:2) de cerca de: 2% das calorias totais; 3% das calorias totais; 4% das calorias totais; 5% das calorias totais; 6% das calorias totais; 7% das calorias totais; 8% das calorias totais; 9% das calorias totais; ou 10% das calorias totais. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição ou
regime dietético compreende ainda uma proporção de carboidratos substancialmente igual à proporção de cada uma de gorduras e proteínas. Isto é, gorduras, carboidratos e proteínas são fornecidos em substancialmente em uma proporção 1:1:1. Uma composição ou regime dietético de acordo com a invenção
pode incluir um ou mais produtos nutricionais capazes de melhorar o controle glicêmico e/ou as co-morbidades associadas ao diabetes, tais como doen-ças cardiovasculares, dislipidemia, retinopatias, alterações no tecido coláge-no, inflamação, e resistência à insulina. Produtos adequados incluem, por exemplo, extrato de "touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, frutooligossacarídeos, galactooligossacarídeos, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequinas, cinamomo, extrato de banaba, madeglucil, arginina, aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) (isto é, leucina, isoleucina, e valina), glutamina, glutamato, óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo de palma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro, noz-moscada,cravo-da-índia, cogumelos, fibra viscosa solúvel (incluindo, porém sem limitação, beta-glicana) e saccharomyces cerevisiae.
Os aspectos ilustrativos da presente invenção destinam-se a resolver os problemas descritos neste relatório e outros problemas não discutidos, que podem ser percebidos pelo versado na técnica.
Descrição Detalhada
Conforme usado em todo o relatório, as faixas são usadas como taquigrafia para descrever todo e cada valor que está dentro da faixa. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o término da faixa. Quando usada, a expressão "pelo menos um de" refere-se à seleção de qualquer membro individualmente ou qualquer combinação dos membros. A conjunção "e" ou "ou" pode ser usada na lista de membros, mas a expressão "pelo menos um de" é a linguagem de controle. Por exemplo, pelo menos um de A, B e C é taquigrafia para A isolado, B isolado, C isolado, A e B, B e C, A e C, ou A e B e C.
Todos os valores contidos em todo este pedido, inclusive nas
reivindicações, são considerados valores aproximados, independente de o termo "cerca de" ser usado ou não, a menos que especificamente mencionado como exato.
Um regime dietético inclui, porém sem limitação, uma combina-ção de gêneros alimentícios e bebidas que se enquadram em certos parâmetros (isto é, gêneros alimentícios e/ou bebidas que quando ingeridos juntos contêm uma proporção de gordura para proteína de 1:1).O termo "mamífero" inclui, porém sem limitação, roedores, mamíferos aquáticos, animais domésticos tais como cães e gatos, animais de criação tais como carneiros, porcos, vacas e cavalos, e seres humanos. Onde o termo mamífero é usado, contempla-se que ele também se aplica a ou-5 tros animais que possam ser capazes do efeito apresentado ou que se pretendia que fosse apresentado, pelo mamífero.
Diabetes conforme aqui usado refere-se a estados da função fisiológica que se encontram em um continuum de produção e função eugli-cêmica e normal à dependência de insulina e exaustão pancreática, incluin-do, porém sem limitação: tolerância prejudicada à glicose, resistência à insulina, sensibilidade à insulina diminuída, dependência de insulina, incluindo diabetes melito tipo 1 e tipo 2.
Co-morbidades de diabetes incluem: doenças cardiovasculares, dislipidemia, retinopatias, alterações no tecido colágeno, inflamação, e resis- tência à insulina.
A presente invenção refere-se a uma composição ou regime dietético para aumentar a sensibilidade à insulina, diminuir a resistência à insulina, aumentar a depuração de gordura pós-prandial, retardar o aparecimento de glicose no sangue, e/ou diminuir os níveis plasmáticos de insulina pós- prandial, compreendendo: proteínas, gorduras e carboidratos. A presente invenção refere-se ainda a uma composição ou regime dietético para tratar, prevenir e/ou retardar o aparecimento de diabetes tipo 2 e suas co-morbidades, útil em seu continuum de produção e função euglicêmica e normal à dependência de insulina e exaustão pancreática. Durante as experimentações descritas detalhadamente abaixo,
foi surpreendentemente descoberto que quando as proteínas e as gorduras estão em uma proporção de 1:1, cada uma compreendendo cerca de 15% a cerca de 45% das calorias totais da composição, a resistência à insulina do indivíduo foi significativamente diminuída. A composição ou regime dietético pode ser administrado a um animal, de preferência um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e gorduras são,cada uma, de preferência cerca de: 20% a cerca de 45% das calorias totais da composição; 20% a cerca de 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 40% das calorias totais da composição; 25% a cerca de 35% das calorias totais da composição; ou 30% a cerca de 35% das calorias totais da composição.
Na composição ou regime dietético, as proteínas e gorduras são de preferência cerca de: 15% das calorias totais da composição; 20% das calorias totais da composição; 25% das calorias totais da composição; 30% das calorias totais da composição; 35% das calorias totais da composição; 40% das calorias totais da composição; ou 45% das calorias totais da composição.
A composição ou regime dietético é compreendido de mais de cerca de 2% das calorias totais da composição de ácido linoléico (18:2). De preferência, a composição ou regime dietético tem um nível de ácido linoléi- co (18:2) de cerca de: 2% a cerca de 10% das calorias totais; 3% a cerca de 9% das calorias totais; 4% a cerca de 8% das calorias totais; 4% a cerca de 7% das calorias totais; ou 5% a cerca de 6% das calorias totais.
De preferência, a composição ou regime dietético tem um nível de ácido linoléico (18:2) de cerca de: 2% das calorias totais; 3% das calorias totais; 4% das calorias totais; 5% das calorias totais; 6%. das calorias totais; 7% das calorias totais; 8% das calorias totais, 9% das calorias totais; ou 10% das calorias totais.
Com base em estudos com seres humanos, investigamos os efeitos metabólicos de alterar o equilíbrio de macronutrientes em dois mode- los de camundongo, a saber camundongos com obesidade induzida por dieta (DIO) C57BL/6 e camundongos ApoE (-/-).
Os camundongos ApoE (-/-) ganharam menos peso e massa adiposa mais baixa comparados com os camundongos DIO. Diferenças em animais restritos à caloria de alto teor de carboidrato e animais alimentados ad lib não foram observadas nos camundongos ApoE (-/-). Isto provavelmente se deve ao transporte/absorção prejudicado de triglicerídeos nos camundongos ApoE (-/-).O aumento do teor de proteína da dieta, a uma ingestão moderada de gordura, reduziu o risco de obesidade. Uma proporção de gordura para proteína de 1,0 com 40% de calorias totais (%en) provenientes de car-boidratos resultou em pouco ganho de peso e pequenos depósitos de adipo-5 se. A substituição de carboidrato por proteína em uma dieta com alto teor de carboidrato melhorou significativamente os fatores de risco de obesidade e cardiovascular. No entanto, a ingestão de proteína a >30%en tendeu a reduzir a sensibilidade à insulina e aumentar o peso dos rins em camundongos DIO. A substituição de carboidrato por gordura leva a um maior ganho de 10 peso e resistência à insulina.
Estes estudos sugerem que o equilíbrio de macronutrientes ná dieta pode ser um fator crítico para reduzir o riso de obesidade, resistência à insulina e doenças cardiovasculares.
A proporção de gordura para proteína, além da quantidade total 15 de gordura e proteína, parece ser uma consideração importante em dietas para perda de peso. ESTUDOS
A invenção está descrita ainda nos exemplos a seguir. Os e-xemplos são meramente ilustrativos e não limitam de forma alguma o esco- po da invenção descrita e reivindicada.
Foi conduzido um total de 17 estudos. Os cinco primeiros estudos mediram os efeitos do tipo e quantidade de gordura dietetica sobre o perfil lipídico do sangue e a tolerância à insulina. O objetivo dos outros 12 estudos era medir os efeitos da manipulação da distribuição de macronutri- entes dietéticos sobre a sensibilidade à insulina e o perfil lipídico do sangue.
Foram usadas duas linhagens de camundongos: a ApoE (-/-), que desenvolvem hipercolesterolemia, aterosclerose, e resistência à insulina com dieta com uma dieta do desafio ("challenge diet"), e a C57BL/6J com obesidade induzida por dieta, que é um camundongo selvagem que fica re-
30 sistente à insulina e obeso, com alterações confirmadoras nos lipídios plas-mático e hepático em resposta à dieta. Uma descoberta fundamental é a observação de que as relações entre a ingestão de gordura total e a propor-ção gordura/proteína dietéticas (em %energia), que por definição também afeta a proporção gordura/carboidrato, parecem ser importantes para entender o desenvolvimento de obesidade.
Foi surpreendentemente descoberto que a incorporação de áci-5 do linoléico (18:2) em quantidades maiores que 2% da energia total aumentou a sensibilidade à insulina e a depuração de gordura pós-prandial. Estes achados indicam que: 1) a adição de óleo de peixes diminui a resistência à insulina mas parece aumentar as necessidades de ácido linoléico; 2) ácidos graxos trans aumentam a resistência à insulina mas também podem aumen-tar a necessidade de ácido linoléico; 3) a resistência aumentada à insulina observada com o consumo de ácidos graxos trans pode ser, em parte, secundária à deficiência induzida de ácido linoléico.
A sensibilidade à insulina foi medida usando uma técnica para medir as concentrações de glicose sangüínea depois da injeção de insulina e não a abordagem convencional dos testes de tolerância à glicose que monitoram o aparecimento de glicose ao longo do tempo depois de uma carga de glicose. Acredita-se que o teste de tolerância à insulina é o melhor indicador de função da insulina /resistência à insulina nas circunstâncias dietéticas atuais. Os dados do estudo 7 foram os primeiros a mostrar que a pro-
porção de gordura para proteína dietéticas modula a sensibilidade à insulina. O aumento do nível de proteína para 45% de energia com uma ingestão constante de gordura (30%) reduziu a sensibilidade à insulina. Os achados de um estudo de acompanhamento (N9 17) indicaram que uma proporção de gordura:proteína de 1:1 não resultou alteração na resistência à insulina, como seria de se esperar pelo aumento da gordura. A resistência à insulina foi a mesma quando os animais foram alimentados com uma proporção de 1:1 de energia de proteína e gordura independente do fato de as quantidades de proteína e gordura serem 40% ou 33%. A resistência à insulina foi menor quando os animais foram alimentados com uma proporção de 1:1 de proteína e gordura (40% cada) do que quando os animais receberam uma quantidade semelhante de proteína (45%), porém quantidades menores de gordu-ra (30%). Estas observações indicam que a proporção de proteína:gordura é mais importante na modulação da resistência à insulina do que a quantidade de proteína dietética isolada.
As evidências do estudo 12 indicam que os depósitos de adipo- se, a resistência à insulina, e os níveis de glicose sangüínea foram mais baixos quando os animais foram alimentados com uma proporção de 1:1 de proteína para gordura, em comparação com quando as proporções foram 1:2, 1:3,5 e 1:4. Mais uma vez, estes achados oferecem evidências de que a sensibilidade à insulina é otimizada quando é consumida uma proporção de 1:1 de proteína para gordura e que um afastamento em qualquer direção da proporção 1:1 aumenta a resistência à insulina.
As conclusões gerais desta série de experiências são que, em modelos animais de diabetes: 1) é necessária uma maior ingestão de ácido linoléico (18:2) para diminuir a resistência à insulina; 2) ácidos graxos n-3 de cadeia muito longa reduzem a resistência à insulina mas aumentam a necessidade de ácido linoléico; 3) as necessidades de proteína são aumentadas e um estado de nutrição inadequado de proteína vai aumentar a resistência à insulina; e 4) uma proporção de 1:1 de energia de proteína e gordura, e de preferência uma proporção de 1:1:1 de energia de proteína, gordura, e carboidratos, é ótima para melhorar a sensibilidade à insulina.
Estudo 1 - Tipo e efeito da gordura sobre os níveis lipídicos e tolerância à insulina
Experiências para examinar os ácidos graxos dietéticos usando camundongos Leptr (-/-), primeiro com o que chamamos cruzamento rever- sível tipo A em C57BLK/SJ e subseqüentemente com o cruzamento reversível tipo B em C57BL/6J. Os camundongos do tipo A eram extremamente obesos com níveis muito altos de glicose sangüínea. Eles eram frágeis demais e tiveram colapso metabólico sob pressão de um desafio dietético. Cuidadosamente misturando gorduras para controlar todos os ácidos graxosdietéticos, conseguimos juntar informações básicas sobre os ácidos graxos n-3 na questão da resistência à insulina. A dieta continha 40%en principalmente como gordura saturada com apenas 2%en de 18:2, planejada paraintensificar os efeitos dos ácidos graxos n-3. Óleo de peixe melhorou sua condição em termos de sensibilidade à insulina e triglicerídeos plasmáticos, sugerindo que os ácidos graxos de cadeia longa n-3 aumentam a depuração de glicose. No entanto, todos esses camundongos tipo A suplementados 5 com n-3 tenderam a ganhar mais peso (gordura) e sua resposta a uma carga oral de gordura (OFTT) foi prejudicada quando supostamente um óleo neutro (oliva) foi servido como a gordura de desafio por gavagem. Isto levantou a questão sobre se uma outra gordura/óleo representaria um desafio mais representativo (vide Estudo 4 em camundongos WT). Ácido eicosapentaenóico n-3 (EPA) + ácido docosahexaenóico
auxiliam o metabolismo da glicose diabética e o teste de tolerância à insulina (ITT), sendo que surgem algumas questões sobre a depuração de gordura pós-prandial e o ganho de peso adicional. Também, parecia que 18:3 n-3 pode ter exacerbado a ingestão 18:2 marginal mais que o ácido graxo de cadeia longa n-3.
Em resumo, as evidências sugeriram que o estado dos ácidos graxos essenciais é a chave para os diabéticos; isto é, talvez que tenham uma maior exigência 18:2, o que deveria ser considerado em seu favor em qualquer intervenção dietética. Portanto, a adição de óleo de peixe a uma dieta melhora a sensibilidade à insulina e os triglicerídeos plasmáticos, sugerindo que os ácidos graxos poliinsaturados n-3 (PUFA) aumentam a depuração de glicose. No entanto, todos os camundongos que receberam suple-mentação de n-3 tenderam a ganhar mais peso adipose e sua resposta a uma carga oral de gordura usando óleo de oliva foi prejudicada. Portanto, o controle da glicose é melhorado mas o peso corporal foi aumentado. As evidências sugeriram que o estado dos ácidos graxos essenciais é a chave para os diabéticos e que eles podem ter uma maior exigência de ácidos graxos poliinsaturados (18:2), o que deveria ser considerado em seu favor em qualquer intervenção dietética.
Estudo 2
Os estudos 2 e 5 foram combinados (n = 18) onde comparamos o camundongo Leptr (-/-) tipo B (Estudo 2) com o camundongo selvagem(Estudo 5) usado no cruzamento reversível para Leptr (-/-), isto é, C57BL/6J. Aqui, também examinamos os efeitos da restrição alimentar sobre o tipo B (que comeu demais como o tipo A porque nenhum deles tinha receptores de leptina) e acrescentamos o plano de aumentar 18:2 PUFA (incrementos a 2%, 4%, 6%en) enquanto avaliamos a resposta de sensibilidade à insulina. O camundongo tipo B era um camundongo mais estável e melhor para experiência do que o camundongo tipo A, mas muito difícil de manter. Eles tinham a glicose mais baixa que o tipo A, melhor prova de insulina, e ainda ficaram obesos e resistentes à insulina, intolerantes à glicose etc. Além disso, quando o tipo B foi restringido à ingestão normal de alimentos, eles apresentaram um ITT próximo ao de camundongos WT normais, indicando que seu problema de insulina/obesidade estava diretamente relacionado com o excesso de comida (como humanos tipo 2). O acréscimo de 18:2 aos camundongos WT pareceu aumentar a sensibilidade à insulina, uma vez que alguns camundongos morreram com coma insulínico por insulina i.p. antes que pudéssemos administrar-lhes glicose. Este foi o segundo indício (depois de n-3 FA no Estudo 1) de que o tipo e a massa de ingestão de ácidos graxos podem ter uma grande influência sobre a dinâmica de insulina dos camundongos. Também, 18:2 acrescentados em "Brandeis casual WT" melhorou seu OFTT, e estes WT tiveram um OFTT melhor que os camundongos WT tipo B ou DIO, isto é, dois modelos obesos.
O fornecimento de dietas com quantidades crescentes (2, 4 e 6% de energia) de ácidos graxos poliinsaturados (18:2) aos camundongos que tiveram restrição à ingestão de alimentos, porque não tinham receptores de leptina e normalmente comiam em excesso, resultou em níveis mais baixos de glicose e sensibilidade aumentada à insulina em comparação com os camundongos que não tiveram restrições. Isto indicava que o problema de insulina/obesidade neste modelo animal estava diretamente relacionado com o excesso de comida como em seres humanos com diabetes tipo 2.
Estudo 3 - Teste de severidade do diabetes por gordura trans
Como os ácidos graxos (FA) trans têm uma forte correlação entre ingestão e risco de diabetes para os seres humanos, oferecemos 3 níveisde FA trans (O, 8, 16% en) a um grupo de camundongos que já dispúnha-mos. Nove eram camundongos diabéticos IR/IRS-1 +/- geneticamente alterados e nove eram tipos selvagens comuns de nossa colônia, para um total de 18 camundongos, seis por dieta. A ingestão de trans prejudicou o ITT em relação à dieta de controle (sem trans), e este prejuízo estava diretamente associado à ingestão de trans, porém não na mesma extensão vista nos camundongos LEPTr (-/-). Houve uma tendência dos trans para baixar os lipídios sangüíneos, mas os FA trans também levaram a uma menor ingestão de comida.
Os ácidos graxos trans podem aumentar a exigência 18:2 e a suscetibilidade ao diabetes ao mesmo tempo em que diminui o apetite (a sensibilidade à insulina foi diminuída apesar da ingestão de menos comida). A ingestão de gordura trans prejudicou a tolerância à insulina nos camundongos alimentados com 8 e 16% de energia como gordura trans compara- dos com camundongos em uma dieta de controle (0% de gordura trans). A sensibilidade reduzida à insulina estava diretamente associada à ingestão de gordura trans. No entanto, houve uma tendência dos trans para baixar os lipídios sangüíneos, mas as dietas contendo gordura trans também levaram a ingestão reduzida de comida.
A gordura trans pode aumentar a exigência de ácidos graxospoliinsaturados (18:2) e a suscetibilidade ao diabetes ao mesmo tempo em que diminui o apetite, visto que a sensibilidade à insulina foi diminuída apesar da menor ingestão de comida, o parece contraintuitivo. Estudo 4 - Teste de tolerância à gordura
Aqui nos questionamos se a ingestão a longo prazo de um tipo de gordura, isto é, um controle rico em gorduras saturadas (2%en 18:2) ou se gordura suplementada com +2%en EPA+DPA como óleo de peixe, em camundongos "Brandeis casual WT", geraria respostas pós-prandiais diferentes se as gorduras de desafio (gavagem oral) fossem variadas. Oferece- mos creme pesado, óleo de oliva e óleo de milho para representar as gorduras saturadas, poliinsaturadas e monoinsaturadas.
As respostas foram surpreendentes tanto em termos da influên-cia básica de gorduras a longo prazo como em termos do caráter da gordura de desafio. Os camundongos de controle não responderam tão bem ao OFTT quanto os camundongos suplementados com FO (mais evidência de que n-3 PUFA melhoram o metabolismo de gordura-insulina), e o 00 foi o 5 pior desafio para os controles enquanto que todas as gorduras eram quase as mesmas nos camundongos FO. Observe que nestes camundongos WT, o FO a longo prazo pareceu melhorar o OFTT, em contrate com os camundongos tipo A no Estudo 1. O óleo de milho deu um "golpe duplo tardio" peculiar em ambos os grupos de dieta a longo prazo. O fato é que a escolha e a interpretação dos resultados dos desafios de gordura (OFTT) nos estudos com camundongos (provavelmente aplicáveis aos seres humanos e também a outras espécies) devem ser feitas com cuidado. Isto se deve em parte ao fato de que nos concentramos no ITT como o único melhor indicador da função de insulina/resistência à insulina em nossas condições dietéticas. Por- tanto, a interpretação dos resultados dos desafios de gordura também deve levar em conta o modelo de camundongo que foi usado. Em camundongos selvagens, a suplementação de óleo de peixe a longo prazo pareceu aumentar a tolerância à gordura em comparação com camundongos deficientes no receptor de leptina. Estudo 5 - Vide Estudo 2 (tipo selvagem)
A adição de ácidos graxos poliinsaturados (18:2) às dietas de camundongos selvagens aumentou sua sensibilidade à insulina. Além disso, o fornecimento de 18:2 nas dietas dos camundongos selvagens aumentou sua tolerância à carga de gordura oral em comparação com outros dois mo- delos de camundongo de obesidade.
Estudo 6 - Efeitos de dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína vs. alto teor de carboidrato/baixo teor de gordura sobre a aterosclerose arterial em camundongos apoE (-/-)
Camundongos deficientes em ApoE foram divididos em 3 gru- pos: 1) dieta de controle (AHA; 60% de CHO, 19% de proteína, 21% de gordura); 2) dieta de alto teor gordura/alto teor de proteína (Atkins; 11% de CHO, 30% de proteína, 59% de gordura); e 3) dieta de alto teor de carboi-drato/baixo teor de gordura (Ornish; 71% de CHO, 18% de proteína, 11% de gordura). Os lipídios plasmáticos de jejum, colesterol, teste de tolerância à glicose oral e teste de tolerância à insulina foram conduzidos depois de 10 e 12 semanas de intervenção dietética. Este estudo representou nossa primeira grande experiência com
camundongos apoE (-/-) suscetíveis à aterosclerose, aplicando mudanças da dieta nos macronutrientes (carboidrato, gordura, proteína) que estão atualmente em voga para os seres humanos e que conceitualmente têm um papel direto em nossas hipóteses de gordura/insulina. O projeto tinha 5 grupos com 8 camundongos/grupo e foi comparado com um grupo de controle com duas variações (2,4 vs. 6,5%en 18:2) da dieta de Atkins (alto teor de gordura, alto teor de proteína) com duas variações (0,5 vs. 1,3%en 18:2) da dieta de Ornish (alto teor de carboidrato, baixo teor de gordura). Portanto, nos grupos da dieta de Atkins/Ornish, as variações foram níveis ALTO e BAIXO de PUFA como 18:2 para ainda provocar um efeito sobre a sensibilidade à insulina por 18:2.
Os camundongos com a dieta de Atkins (densidade calórica alta) tinham menor ingestão de alimentos e caloria que os camundongos com a dieta de Ornish, mas surpreendentemente nenhuma diferença no peso cor-poral ou adipose. Conseqüentemente, os camundongos com a dieta de Ornish comeram mais e tiveram uma maior ingestão de colesterol do que os camundongos coma dieta de Atkins. Os camundongos com a dieta de (machos e fêmeas) apresentaram TC plasmático, EC hepático e aterosclerose significativamente mais altos que os camundongos com a dieta de Atkins. A ingestão de alto teor de PUFA nos camundongos com a dieta de Ornish tendeu a reduzir a aterosclerose nos machos, mas não nas fêmeas. Os machos com a dieta de Ornish apresentaram colesterol total plasmático mais alto que as fêmeas, mas o EC hepático foi mais alto nas fêmeas, ao passo que a aterosclerose aórtica foi semelhantes nos machos e fêmeas. A aterosclerose nos machos foi sensível à intervenção dietética (Ornish mais alta, Atkins mais baixa), ao passo que as fêmeas foram mais sensíveis à sensibilidade à insulina (ITT) com os camundongos com a dieta de Atkins sendo os maisresistentes. Portanto, os carboidratos de um modo geral exerceram um efeito adverso elevando o colesterol hepático e plasmático, presumivelmente porque o fígado foi forçado a metabolizar o carboidrato diretamente e então secretá-lo como gordura junto com colesterol em lipoproteínas. Isto resultou 5 em lipídios hepáticos e sangüíneos aumentados, bem como em aterosclero-se.
O colesterol hepático foi um bom indicador de aterosclerose, surpreendentemente ainda melhor os níveis de colesterol total plasmático. Os machos com dieta de Atkins apresentaram ligeiramente mais adipose, tenderam a apresentar rins maiores, apesar da tendência para comer menos, ao passo que todos com dieta de Ornish apresentaram fígados maiores. Além disso, todos os camundongos com a dieta de Atkins apresentaram ITT pobre, isto é, ficaram mais resistentes à insulina.
Este modelo de apoE (-/-) sensível à aterosclerose apresenta respostas satisfatórias (sensibilidade à insulina, lipídios sangüíneos, aórticos e hepáticos, poças de adipose) a manipulações dos macronutrientes. Dietas de alto teor de carboidrato/baixo teor de gordura resultaram em mais ingestão de comida e aumentaram o colesterol plasmático total assim como o a-cúmulo de colesterol aórtico e hepático comparadas com uma dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína. Em contraste, a dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína induziu a resistência à insulina e prejudicou a depuração de glicose em comparação com as dietas de alto teor de carboidrato/baixo teor de gordura. Estes resultados sugerem que aspectos específicos de dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína e de dietas de alto teor de carboidrato/baixo teor de gordura precisam ser avaliados antes de serem prescritas para a população em geral para perda de peso e redução no risco de doença cardíaca coronariana e diabetes tipo 2. Estudo 7 - Efeito da proteína dietética (15, 30 e 45% en) sobre os lipídios plasmáticos e a sensibilidade à insulina (ITT) em camundongos apoE (-/-) Este estudo examinou o nível de proteína no contexto da dieta
de Atkins, usando camundongos ApoE sensíveis a essa dieta. Três grupos de dietas apresentaram 3 níveis de proteína (15, 30, 45%en) trocada porcarboidrato embora a gordura fosse inicialmente mantida constante a 30%en (normal) por um período de teste de 12 semanas. Durante as 16 semanas subseqüentes, a gordura foi aumentada para 50%en (dieta de Atkins verdadeira de alto teor de gordura). A dieta de baixo teor de proteína (normal) foi melhor em relação à sensibilidade à insulina nas fêmeas, e alto teor de proteína foi o pior em ambos os sexos. O teor muito alto de proteína reduziu bastante o tecido adipose, aumentou os rins, mas não teve efeito sobre o colesterol total. O tecido adiposo reduzido (somente com alto teor de gordura e teor mais alto de proteína) explica de alguma forma a resistência à insulina e também oferece um indício de porque a dieta de Atkins pode funcionar para redução de peso nos seres humanos.
A substituição de carboidrato por proteína diminuiu o tecido adiposo e o peso corporal. No entanto, o peso do rim tendeu a aumentar, indicando uma diminuição na função. Além disso, a dieta de mais alto teor de proteína (45% de proteína) aumentou os níveis de colesterol no plasma. A dieta pobre em proteína (15% de proteína) aumentou a sensibilidade à insulina nos camundongos fêmeas e a dieta de mais alto teor de proteína (45% de proteína) diminuiu a sensibilidade à insulina tanto nos camundongos machos como nos camundongos fêmeas.
Os camundongos deficientes em ApoE foram divididos em 3 grupos: 1) dieta de proteína normal (55% de CHO, 15% de proteína, 30% de gordura); 2) dieta de alto teor de proteína (40% de CHO, 30% de proteína, 30% de gordura); e 3) dieta de mais alto teor de proteína (25% de CHO, 45% de proteína, 30% de gordura). Os lipídios plasmáticos de jejum, colesterol,teste de tolerância à glicose oral e teste de tolerância à insulina foram conduzidos depois de 12 semanas de intervenção dietética.
Estudo 8
O objetivo desta experiência era determinar a relativa importância do colesterol dietetico em nossos modelos de camundongo, neste caso com camundongos apoE (-/-) machos sensíveis a colesterol. Isto é, até onde o desenvolvimento de hipercolesterolemia e aterosclerose depende do colesterol dietetico, em comparação com outros macrocomponentes dietéticoscomo um todo? As três dietas eram ricas em gordura saturada e continham 0, 0,04% ou 0,08% de colesterol durante 12 semanas. Estes camundongos apoE (-/-) mostraram-se extremamente sensíveis ao nível de ingestão de colesterol, essencialmente dobrando seu colesterol total entre a ingestão de 5 controle e a ingestão mais alta.
Estudo 10 - Composição de macronutrientes dietéticos e lipídios plasmáti-cos e sensibilidade à insulina em camundongos C57BL/6J
Este foi um estudo de acompanhamento para o estudo 6 e o estudo 7. Camundongos com obesidade induzida por dieta foram aleatoria- mente designados para uma de 4 dietas: 1) dieta de controle (AHA; 60% de CHO, 19% de proteína, 21% de gordura); 2) dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína (11% de CHO, 31% de proteína, 58% de gordura); 3) dieta de alto teor gordura/teor normal de proteína (11% de CHO, 19% de proteína, 70% de gordura); e 4) dieta de alto teor de carboidrato dada aos pares e dada ad lib (70% de CHO, 19% de proteína, 11% de gordura). Os lipídios plasmáticos de jejum, colesterol, teste de tolerância à glicose oral e teste de tolerância à insulina foram conduzidos depois de 12 semanas de intervenção dietética.
Como acompanhamento para o estudo 6 e o estudo 7 em ca-mundongos apoE (-/-), esta experiência complementar representou um feito importante em 50 camundongos WT (C57BL/6J ) machos e fêmeas como o modelo DIO para determinar se a dieta de Atkins era melhor que a dieta de Ornish, como parecia acontecer no estudo 6. Para controlar as diferenças na ingestão de calorias e colesterol entre os grupos com dieta de Atkins/Ornish(que não foi o caso no estudo 6), um grupo com dieta de Ornish (alto teor de CHO, baixo teor de gordura) foi alimentado aos pares (kcal) com um grupo com a dieta de Atkins (alto teor de gordura/alto teor de proteína). Estes camundongos C57BL/6J receberam inicialmente uma dieta de estabilização semelhante a uma dieta ocidental típica durante 2 semanas, seguida de uma de 5 dietas (n = 9 - 10/grupo) que variavam em termos de composição de carboidrato, gordura e proteína da maneira indicada abaixo:
Grupo 1. Dieta de controle com teor de gordura modificado daAssociação Americana do Coração (AHA): forneceu 60%en de carboidrato, 21 %en de gordura, e 19%en de proteína.
Grupo 2. Dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína: forneceu 11 %en de carboidrato, 58%en de gordura, e 31 %en de proteína.
Grupo 3. Dieta de alto teor de gordura/teor normal de proteína:forneceu 11%en de carboidrato, 70%en de gordura, e 19%en de proteína.
Grupo 4. Dieta de alto teor de carboidrato dada aos pares: forneceu 70%en de carboidrato, 11%en de gordura, e 19%en de proteína. Os camundongos neste grupo foram caloricamente alimentados aos pares para coincidir com aqueles do grupo 2 com alto teor de gordura/alto teor de proteína.
Grupo 5. Dieta de alto teor de carboidrato ad lib: a composição da dieta foi idêntica à do grupo 4 de alto teor de carboidrato dada aos pares, mas os camundongos deste grupo foram alimentados ad lib.
O objetivo do presente estudo era investigar os efeitos da com-posição variável em termos de carboidrato, proteína e gordura dietéticos sobre o ganho de peso, lipídios plasmáticos, e sensibilidade à insulina em camundongos C57BL/6J, um modelo de camundongo selvagem com tendência à obesidade. E também, foi estudado se os camundongos C57BL/6J machos e fêmeas respondiam de forma diferente à composição de macronutrientes variáveis da dieta.
Animais e dieta: camundongos C57BL/6J machos e fêmeas (n = 44) receberam inicialmente uma dieta de estabilização semelhante a uma dieta ocidental típica durante 2 semanas. Os camundongos receberam em seguida de uma de 5 dietas (n = 4 - 5 machos e 4 - 5 fêmeas/grupo) que variavam em termos de composição de carboidrato, gordura e proteína conforme mostrado na Tabela 1.Tabela 1. Composição de dietas dadas a ca-mundongos C57BL76J
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Em resumo, a dieta de controle de AHA forneceu 60%en de car-
boidrato, 19%en de proteína e 21%en de gordura; a dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína forneceu 11%en de carboidrato, 31%en de proteína e 58%en de gordura; a dieta de alto teor de gordura/teor regular deproteína forneceu 11%en de carboidrato, 19%en de proteína e 70%en de gordura; e a dieta de alto teor de carboidrato dadas aos pares forneceu 70%en de carboidrato, 19%en de proteína e 11%en de gordura (os camundongos deste grupo foram alimentados aos pares caloricamente para coinci- dir com aqueles do grupo de alto teor de gordura/alto teor de proteína). A dieta de alto teor de carboidrato-adlib foi idêntica ao do grupo alimentado aos pares com alto teor de carboidrato mas os camundongos deste grupo foram alimentados adlib.
Os camundongos receberam as dietas experimentais durante 17 semanas. Os pesos corporais foram determinados semanalmente durante a intervenção. O teste de tolerância à insulina foi conduzido 12 semanas depois da intervenção dietética. Os camundongos foram sacrificados depois de 17 semanas em dieta. O sangue foi coletado no momento do sacrifício e os lipídios plasmáticos foram analisados. Tecido adiposo hepático, renal e perir- renal foram coletados e seus pesos foram determinados.
A ingestão diária estimada de calorias e colesterol nos camundongos que receberam dietas com composição variável de macronutrientes está apresentada na Tabela 2. Os camundongos que receberam AHA, alto teor de gordura/alto teor de proteína, alto teor de gordura/teor regular de pro-teína e que receberam aos pares alto teor de carboidrato tiveram ingestão de calorias semelhantes de aproximadamente 13kcal/d/camundongo, ao passo que os camundongos que receberam alto teor de carboidratos adlib consumiram aproximadamente 18kcal/d/camundongo.<table>table see original document page 23</column></row><table>Os pesos do corpo e de órgãos dos camundongos C57BL/6J machos e fêmeas estão apresentados na Tabela 3. Nos machos, os camundongos que receberam a dieta de alto teor de carboidrato dada aos pares a dietas de alto teor de gordura (isto é, com ingestão de calorias semelhante 5 aos camundongos alimentados com AHA e alto teor de gordura) tiveram o menor ganho de peso. Os camundongos alimentados com a dieta de alto teor gordura porém teor regular de proteína ganharam mais que o dobro do peso que os camundongos que receberam alto teor de carboidrato alimentados aos pares e significativamente mais peso que os camundongos alimen- tados com alto teor de carboidrato adlib, que consumiram aproximadamente 5 Kcal/d mais que o grupo alimentado com alto teor de gordura/teor regular de proteína. A troca de gordura por proteína (grupo de alto teor de gordura/alto teor de proteína) resultou em menos ganho de peso. Uma tendência similar foi vista quando também as fêmeas, com camundongos que recebe- ram alto teor de carboidrato alimentados aos pares tiveram o menor ganho de peso e os camundongos alimentados com alto teor de gordura/teor regular de proteína ganharam o peso mais alto. Nas fêmeas, a troca de gordura por proteína (grupo de alto teor de gordura/alto teor de proteína) não diminuiu o ganho de peso tanto quanto nos machos.<table>table see original document page 25</column></row><table>O peso do fígado (como % do peso corporal) foi mais alto nos camundongos machos e fêmeas alimentados com alto teor de carboidrato aos pares e adlib. Nos machos, o peso dos rins foi maior no grupo de alto teor de gordura/alto teor de proteína e no grupo de alto teor de CHO alimen-5 tado aos pares comparado com o grupo de alto teor de gordura/teor regular de proteína. A adiposidade perirrenal foi mais alta nos camundongos machos e fêmeas alimentados com a dieta de alto teor de gordura/teor regular de proteína.
O colesterol total e triglicerídeos plasmáticos de jejum estão mostrados na Tabela 4. Nos machos, o colesterol total plasmático não foi significativamente diferente entre os grupos. No entanto, os camundongos alimentados com a dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína apresentaram o menor aumento no colesterol total plasmático da linha basal comparados com camundongos alimentos com dietas de AHA, alto teor de gordura, e alto teor de carboidrato. Nas fêmeas, a dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína resultou na redução máxima de colesterol total plasmático da linha basal. Os camundongos alimentados com dietas de alto teor de carboidrato (tanto os alimentados aos pares como os alimentados adlib) apresentaram um colesterol total plasmático significativamente maiordepois de 17 semanas da intervenção comparados com as dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína e de alto teor de gordura/teor regular de proteína. A variação de triglicerídeos da linha basal foi semelhante em todos os grupos. Nas fêmeas, surpreendentemente, os camundongos alimentados aos pares com alto teor de carboidrato apresentaram triglicerídeos plasmáti- cos significativamente mais altos que os camundongos alimentados com alto teor de carboidrato ad lib.<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>Os dados de ITT para machos e fêmeas estão apresentados nas figuras 7-8, respectivamente. Nos machos, os camundongos alimentados com alto teor de gordura/teor regular de proteína tendiam a apresentar glicose sangüínea elevada em 30 e 60 minutos depois da administração de insu-lina em comparação com as outras dietas, especialmente a dieta de alto teor de gordura-alto teor de proteína. Nas fêmeas, os camundongos alimentados com alto teor de carboidrato ad lib e os camundongos alimentados com alto teor de gordura/teor regular de proteína apresentaram glicose sangüínea elevada 30 e 60 minutos depois da administração de insulina. Portanto, os dados sugerem que a ingestão de alto teor de gordura ou a ingestão de mais caloria pode induzir a resistência à insulina.
Para facilitar a comparação, as proporções de carboidrato, gordura, e proteína nas várias dietas usadas em todos estes estudos estão mostrados na figuras 9-10.
Ganho de peso corporal e adiposidade: os efeitos da composi-
ção de carboidrato, gordura e proteína da dieta sobre o ganho de peso corporal e a sensibilidade à insulina foram estudados em camundongos C57BU6J machos e fêmeas. Os resultados estão mostrados nas figuras 11-12.
Os camundongos com dietas de alto teor de carboidrato consu-
miram significativamente mais calorias por dia do que aqueles com dietas de alto teor de gordura. Para controlar as diferenças no ganho de peso corporal que podem resultar da ingestão variável de calorias, um grupo de camundongos com dieta de alto teor de carboidrato foi alimentado aos pares com aqueles da dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína neste estudo. As alterações nas composições de macronutrientes tiveram um impacto significativo no ganho de peso corporal e na adiposidade neste modelo de ca-mundongo selvagem, especialmente nos machos. A dieta de alto teor de gordura que fornece 70% en de gordura e 19%en de proteína induziu um maior ganho de peso corporal e adiposidade em relação às dietas de controle de AHA, de alto teor de gordura/alto teor de proteína e alto teor de carboidrato, mesmo quando a ingestão de calorias era menor comparada com oscamundongos alimentos com alto teor de carboidrato ad lib. A lipogênese aumentada pela ingestão de alto teor de gordura pode ter resultado em adiposidade e ganho de peso corporal aumentados.
A ingestão de alto teor de gordura pode alterar as enzimas lipo-5 gênicas hepáticas e/ou os hormônios adiposos tais como leptina, ASP, e adiponectina, que estão todos envolvidos na síntese de lipídios e armazenamento em adipose. Vide figura 13. Já foi relatado que a ingestão de alto teor de gordura com ingestão de baixo teor de carboidrato aumenta a lipolise e a oxidação de ácidos graxos. No entanto, já foi relatado que a supra-regulação da oxidação de ácidos graxos pela gordura dietética é limitada. Portanto, o desequilíbrio de energia resultante da síntese/armazenamento de lipídios aumentados e da lipolise e oxidação de ácidos graxos limitadas pode ter resultado em ganho de peso aumentado. Os camundongos alimentados com dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína (58%en de gordura e 31%en de proteína) no entanto tiveram ganho de peso significativamente mais baixo que os camundongos alimentados com alto teor de gordura (70% de gordura). Portanto, o aumento do teor de proteína da dieta em troca de gordura preveniu o ganho de peso corporal e a adiposidade. Mas quando a ingestão de calorias foi restringida, a dieta de alto teor de carboi-drato levou a um ganho de peso mais baixo no modelo de camundongo selvagem neste estudo.
Lipídios plasmáticos: as dietas de alto teor de carboidrato elevaram o TC plasmático, especialmente nas fêmeas. A ingestão de alto teor de carboidrato pode ter aumentado a secreção de VLDL hepático o que pode ter levado a um TC plasmático aumentado. A depuração de colesterol plasmático também pode ter sido prejudicada pelas dietas de alto teor de carboi-dratos. A dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína tendeu a ter a alteração mais favorável no colesterol total plasmático da linha basal. Estudos recentes em seres humanos também mostraram que dietas com teor muito baixo de carboidrato e alto teor de gordura e proteína ou reduziram o TC plasmático ou não conseguiram alterar o TC plasmático. Portanto, do ponto de risco de doença cardiovascular (CVD), a dieta de alto teor de gor-dura e proteína não pareceu ser prejudicial. Vide figs 14-15.
Sensibilidade à insulina: camundongos alimentados com uma dieta de alto teor de gordura (70%en de gordura) e camundongos alimentados com alto teor de carboidrato adlib tenderam a ter depuração de glicose prejudicada em resposta à administração de insulina exógena. A resistência à insulina nos camundongos alimentados com alto teor de gordura provavelmente é secundária à adiposidade e ganho de peso aumentados. Os camundongos alimentados com alto teor de gordura/alto teor de proteínas foram semelhantes aos controles de AHA em termos de sua resposta de glico- se sangüínea à insulina. Portanto, a adição de proteína a uma dieta de alto teor de gordura pareceu melhorar a sensibilidade à insulina.
Concluindo, uma dieta de alto teor de gordura induziu ganho de peso, adiposidade, e resistência à insulina nos camundongos C57BL/6J selvagens. Portanto uma dieta de alto teor de gordura pode predispor os indiví- duos à síndrome metabólica. A dieta de alto teor de carboidrato não aumentou o ganho de peso, mas os camundongos alimentados com dietas de alto teor de carboidrato consumiram mais calorias e tiveram o TC plasmático elevado, especialmente nas fêmeas. A dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína na qual a gordura foi trocada por proteína resultou em ganho de peso mais baixo, adiposidade mais baixa, e sensibilidade à insulina melhorada em relação à dieta de alto teor de gordura. Portanto, o presente estudo sugere que a proporção de gordura para proteína pode ser um fator importante regulando o equilíbrio energético, a adiposidade e a obesidade.
Os dados desses camundongos C57BL/6J selvagens, o chama- do modelo de obesidade induzida por dieta (DIO), esclarecem vários itens:
1. A dieta de alto teor de gordura/teor normal de proteína no grupo 3 (70%en de gordura, 19%en de proteína) resultou no ganho de peso e adiposidade mais altos comparados com as dietas de AHA ou de alto teor de carboidrato dadas aos pares. A adição de proteína à dieta de alto teor de gordura em troca gordura dietética (alto teor de gordura/alto teor de proteína, grupo 2) diminuiu o ganho e a adiposidade equiparáveis às dietas de AHA e de alto teor de carboidrato, especialmente nos machos. Isto sugere que ou-tro proteína extra ou gordura reduzida tiveram um impacto favorável na obesidade em um ambiente em que a gordura era super abundante. Talvez todos os 3 macronutrientes sejam importantes e delicadamente equilibrados. Possivelmente a qualidade de cada um também tem seu papel. Esta propor-5 ção de gordura/proteína pode representar uma observação fundamental para dietas de controle de peso.
2. O EC hepático foi 10 vezes mais alto para dietas de alto teor de carboidrato (Ornish) comparado com dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína e de alto teor de gordura/teor regular de proteína (grupos 2
10 =3) nos machos. Portanto, mesmo quando a ingestão de calorias e de co-lesterol dietético foi semelhante (ao contrário do estudo 6 onde a ingestão de kcal e de colesterol foi mal controlada), as dietas de alto teor de carboidrato aumentaram dramaticamente o EC hepático em comparação com a dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína.3. A dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína de Atkins
diminuiu o colesterol total plasmático em comparação com as outras dietas. Nas fêmeas, a dieta de alto teor de carboidrato elevou o colesterol total plasmático em comparação com as outras dietas.
4. Os camundongos com a dieta de alto teor de gordura/teor nor-
20 mal de proteína (grupo 3 machos e fêmeas) e os camundongos fêmeas alimentados com alto teor de CHO ad lib (grupo 5) tiveram sensibilidade à insulina prejudicada em comparação com as outras 3 dietas (controle, alto teor de gordura/alto teor de proteína, carboidrato dado aos pares). Portanto, a ingestão de alto teor de gordura e/ou a ingestão de alto teor calórico, em geral, podem prejudicar a ação da insulina e induzir resistência à insulina. Isto é o que se espera segundo a literatura em todas as espécies, inclusive seres humanos.
Portanto, a dieta de alto teor de gordura oferecendo 70%en como gordura (e proteína normal) induziu a obesidade, com adiposidade e re-30 sistência à insulina aumentadas nos camundongos C57BL/6J machos e fêmeas. Isto é típico da dieta americana e sugere que este modelo poderia ser usado em estudos futuros para explorar os aspectos dietéticos da síndromemetabólica. Além disso, os dados combinados do estudo 6 e do estudo 10 mostram que as diferenças na composição de macronutrientes, e não a variação na ingestão de colesterol dietético, são responsáveis pelas principais alterações nos lipídios hepáticos e plasmáticos (muito parecido com a opini-5 ão atual sobre a experiência em seres humanos). Nos camundongos apoE (-/-) no estudo 6, o EC hepático e o EC aórtico (aterosclerose) foram mais altos nos camundongos com dieta de alto teor de carboidrato (Ornish) do que nos camundongos com dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína (Atkins) mas os primeiros também mais ingestão de comida e de colesterol. Mas no estudo 10 com camundongos WT C57BL/6J, onde as ingestões de calorias e de colesterol foram semelhantes, a dieta de alto teor de carboidra-tos (Ornish dada aos pares, grupo 4) ainda acumulou mais EC hepático que a dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína (verdadeira Atkins, grupo 2). Além disso, o aumento no EC hepático induzido pela dieta de alto teor de carboidrato nos camundongos C57BL/6J tipo selvagens foi muito mais dramático (estudo 10) que aquele observado nos camundongos apoE (-/-) (Estudo 6). Ademais, no estudo 10, os camundongos com dieta de alto teor de CHO, alimentados aos pares e alimentados ad lib tiveram a massa de EC hepático muito semelhante embora a ingestão de colesterol tenha sido maior nos camundongos alimentados ad lib (2,4 vs. 3,4 mg/d/camundongo), indicando que o alto teor de carboidrato na dieta e não a ingestão de colesterol era o principal fator que induzia o acúmulo de EC hepático. O mais provável, como o carboidrato induz a síntese de ácidos graxos e colesterol no fígado, é que carboidrato extra fornece substrato para esterificação por 18:1 depen- dente de ACAT do colesterol hepático e mais secreção de colesterol hepático. A ingestão de alto teor de proteína e alto teor de gordura vai excluir este efeito do carboidrato, uma vez que a gordura é distribuída diretamente para o sangue e desvia para o fígado.
As dietas de alto teor de gordura/teor normal de proteína aumen- tam o ganho de peso e a adiposidade em comparação com as dietas de alto teor de carboidrato. No entanto, o aumento do nível de proteínas em troca de gordura dietéticas diminui o ganho de peso e a adiposidade em compara-ção com as dietas de alto teor de carboidrato. Portanto, a proteína aumenta e a gordura reduzida tiveram um impacto favorável na redução da obesidade. A proporção de proteína para gordura pode ser um fator importante para dietas de controle de peso. A sensibilidade à insulina melhorou com dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína em comparação com dietas de alto teor de gordura/teor normal de proteína e de alto teor de carboidratos. Portanto, a ingestão de alto teor de gordura pode prejudicar a sensibilidade à insulina e induzir resistência à insulina. As dietas de alto teor de gordura e de alto teor de carboidrato apresentam desvantagens e a variável importante pode ser a ingestão concomitante de proteína. O colesterol hepático foi mais alto nas dietas de alto teor de carboidrato em comparação com as dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína e de alto teor de gordura/teor normal de proteína. O colesterol total plasmático diminuiu com as dietas de alto teor de gordura/alto teor de proteína em comparação com as dietas de alto teor de carboidrato, que aumentaram o colesterol total plasmático. Estudo 11
Este estudo examinou a influência de fibra solúvel em duas in-gestões de gordura sobre as respostas de lipídios e de sensibilidade à insulina em camundongos WT C57BL (DIO). Foram administradas três dietas. A dieta 1 foi a "semi-Ornish", controle de pouca gordura sem sacarose, e pectina adicionada generosamente a 6%. A dieta 2 representou a carga de gordura AM ("AM FAT") a 40%en, mas equilibrou a gordura com sua proporção de S:M:P, mais uma vez com pectina a 6% mas o carboidrato como amido de milho e sem sacarose. Finalmente, a dieta 3 retirou a pectina e substituiu metade do carboidrato por sacarose. O ponto principal aqui foi que a dieta 3 induziu modesta "obesidade", modesta elevação de colesterol, e os OGTT e ITT menos atraentes. Isto sugere que o camundongo DIO (macho) representa um ótimo modelo de obesidade induzida por dieta, incluindo sensibilidade a várias nuances da dieta tais como o tipo de carboidrato, a carga de gordu-ra e a proporção gordura:proteína, a carga de colesterol, e, neste estudo, o nível de pectina solúvel.Estudo 12
Camundongos C57BL (modelo de camundongo obeso) foram designados aleatoriamente para uma das 5 dietas na figura 9: 1) dieta de alto teor de gordura/teor regular de proteína (proporção 4:1; 25% de CHO, 5 15% de proteína, 60% de gordura); 2) dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína (proporção 2:1; 10% de CHO, 30% de proteína, 60% de gordura); 3) teor muito alto de gordura/teor regular de proteína (proporção 3,5:1; 10% de CHO, 20% de proteína, 70% de gordura); 4) teor regular de gordura/alto teor de proteína (proporção 1:1; 40% de CHO, 30% de proteína, 30% 10 de gordura); e 5) teor moderado alto de gordura/teor regular de proteína (proporção 2:1; 40% de CHO, 20% de proteína, 40% de gordura). Os detalhes da composição de cada dieta estãoa apresentados na Tabela 6, abaixo.<table>table see original document page 36</column></row><table>Lipídios plasmáticos de jejum, colesterol, teste de tolerância à glicose oral, e teste de tolerância à insulina foram conduzidos depois de 16 semanas de intervenção de dieta. Os dados estão mostrados na Tabela 7 e figura 16.<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>Uma dieta contendo uma proporção de gordura para proteína de 1:1 diminuiu os depósitos de adipose, melhorou a tolerância à insulina, e diminuiu os níveis de glicose sangüínea melhor que as proporções de 2:1, 3.5:1 e 4:1. O aumento do nível de proteína acima de 15% de energia pare- ceu melhorar a sensibilidade à insulina e permitir melhor controle da glicose.
A proporção de 3,5:1 apresentou a resistência à insulina mais alta. No entanto, ela também apresentou os níveis mais baixos de colesterol total. As dietas com alto teor de proteína (30% de proteína) aumentaram o peso dos rins e podem criar questões sobre segurança e dano nos rins.
Parece que uma proporção de 1:1 (dieta 4, com gordura e prote-
ína ambas a 30%en) gerou os melhores resultados, isto é, os depósitos de adipose foram menores, a curva do metalismo de glicose ITT foi a melhor, a glicose sangüínea de jejum foi a mais baixa, e o ceco foi o maior. Também, a proporção de 3,5:1 foi a pior para ITT, mas mostrou produzir o TC mais bai-xo, pelo menos quando o nível de proteína estava em 20% en. O aumento de proteína a partir de 15%en pareceu melhorar esse parâmetro, que pode ser vantajosamente explorado no futuro.
O alto teor de proteína pareceu aumentar o peso dos rins, o que é um resultado consistente nessos estudos. Essa observação levanta muitas questões sobre segurança e dano nos rins a longo prazo, de modo que níveis de proteína muito acima de 30%en são questionáveis. O mais baixo teor de proteína produziu o menor tamanho de rim, para corroborar a relação proteína/rim.
À medida em que a proporção gordura:proteína aumenta para mais de 1.0, as respostas metabólicas tendem a deteriorar. Esta possivelmente sofre uma certa influência da quantidade absoluta de proteína, o que limita o melhor desempenho provavelmente variando entre 20 - 35%en como proteína, do limita mais baixo para o mais alto, respectivamente.Estudo 13 - Uma proporção aumentada de proteína para carboidrato dietéti-cos aumenta os fatores de risco concernentes à obesidade, doenças cardio-vasculares e diabetes comparada com uma proporção aumenta de gordura para carboidrato dietéticos 5 A crescente epidemia de obesidade e os problemas de saúde
relacionados com a mesma (inclusive diabetes e aterosclerose) na América e outros países em desenvolvimento despertou um interesse significativo em como a composição de macronutrientes de uma dieta pode ser modificada para promover perda de peso e melhorar os fatores de risco relacionados. 10 Especificamente, há muita controvérsia sobre qual deveria ser a proporção ótima de carboidrato para gordura para proteína. Esta controvérsia foi levantada no debate sobre a dieta de Atkins (alto teor de gordura, alto teor de proteína) versus a dieta de Ornish (baixo teor de gordura, alto teor de carboidrato).Gamundongos C57BL/6J (modelo de camundongo obeso) foram
designados aleatoriamente para uma de 6 dietas: 1) dieta de teor normal de proteína/alto teor de carboidrato (75% de CHO, 15% de proteína, 10% de gordura); 2) dieta de teor moderado de proteína/alto teor de carboidrato (68% de CHO, 22% de proteína, 10% de gordura); 3) dieta de alto teor de proteína/alto teor de carboidrato (60% de CHO, 30% de proteína, 10% de gordura); 4) teor muito alto de proteína/teor moderado de carboidrato (45% de CHO, 45% de proteína, 10% de gordura); 5) dieta de AHA (55% de CHO, 15% de proteína, 30% de gordura); e 6) teor moderado alto de gordura/teor moderado de carboidrato (40% de CHO, 15% de proteína, 45% de gordura). Os detalhes de cada uma dessas dietas estão apresentados na Tabela 8.<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>Lipídios plasmáticos de jejum, colesterol, teste de tolerância à glicose oral, e teste de tolerância à insulina foram conduzidos depois de 16 semanas de intervenção de dieta. Os dados relatados na literatura e coletados pelo laboratório Hayes até aqui oferecem evidências que favorecem 5 uma dieta de alto teor de gordura e proteína em relação à dieta mais convencionalmente aceita de baixo teor de gordura e alto teor de carboidrato em termos de ganho de peso, reservas de adipose e riscos de doenças cardio-vasculares reduzidos. Embora usa atenção principal tenha sido a proporção de gordura para carboidrato, percebeu-se a importância da proporção degordura para proteína no contexto de uma dieta de alto teor de gordura. Em um estudo de camundongo mais recente, uma proporção reduzida de gordu-ra.proteína (a mais alta ingestão de proteína) no contexto de uma dieta de alto teor de gordura e alto teor de proteína resultou em menos ganhos de peso e colesterol plasmático mais baixo que com a ingestão de alto teor de gordura com teor normal de proteína. Esses resultados levaram à hipótese de que o mesmo padrão pode ser verdadeiro para proporções mais baixas de carboidrato:proteína em uma dieta de alto teor de carboidrato.
Portanto, o estudo 13 concentrou-se na proporção de carboidra-to:proteína no contexto de uma dieta de alto teor de carboidrato para eluci- dar a importância desta proporção em relação à obesidade, aterosclerose e diabetes. Uma substituição de carboidrato por gordura com proteína constante foi conduzida paralelamente a uma substituição de carboidrato por proteína com teor de gordura baixo e constante (dietas 1-4) para oferecer uma comparação direta entre os dois conceitos no mesmo estudo. Camundongos C57BU6J machos (uma cepa sabidamente suscetível à obesidade induzida por dieta) foram divididos em seis grupos de dietas diferentes. Entre os 6 grupos de dietas diferentes, 1-4 tiveram substituições de carboidrato por proteína para cobrir uma faixa 3 vezes maior em proteína de 15%en a 45%en (mantendo a energia da gordura constante a 10%) e 3 dietas foram destina- das a mostrar a substituição de carboidrato por gordura em uma faixa 4,5 vezes maior de 10-45%en (mantendo a energia da gordura constante a 15%). A última comparação compartilhou um grupo da matriz de proteína-carboidrato. Vide Tabela 8.
Os resultados do estudo estão mostrados nas Tabela 9-26 e nas figuras 17-31. Esses resultados revelaram que substituir carboidrato por proteína (aumentando a proporção de proteína:carboidrato) resultou em coleste-rol total plasmático e colesterol esterificado (EC) hepático reduzidos, aumentando um pouco o teor de triglicerídeos plasmáticos e musculares e ao mesmo tempo diminuindo a sensibilidade à insulina, isto é, substituir carboidrato por proteína não pareceu ajudar o metabolismo da glicose com esta baixa ingestão de gordura. Assim sendo pode ser que proteína não seja algo tão bom se a ingestão de gordura for baixa. Substituir carboidrato por gordura (isto é, a transição da dieta de mais alto teor de carboidrato para a dieta de mais alto teor de gordura) diminuiu o colesterol esterificado hepático e diminuiu a sensibilidade à insulina, sugerindo também que a adição de gordura em detrimento de carboidrato não favoreceu o metabolismo da glicose.
Além disso, ao contrário da substituição de carboidrato por pro-
teína, o aumento da proporção de gordura:carboidrato aumentou significativamente a adiposidade e o ganho de peso assim como os triglicerídeos plasmáticos, musculares, e hepáticos. Portanto, alto teor de gordura não é bom. Embora o projeto deste estudo tenha se concentrado nas proporções de proteína-.carbotdrato e de gordura:carboidrato, esses resultados também contribuem para o conhecimento da proporção de proteína:gordura. Quando esta última proporção aumentava, a sensibilidade à insulina aumentava, a adiposidade diminuía significativamente, ao passo que o colesterol plasmático e hepático assim como os triglicerídeos plasmáticos, hepáticos e muscu-lares diminuíam. Assim sendo, a sensibilidade à insulina diminuída das dietas de Atkins parecia ser devido à gordura. Isto significa que gordura demais é ruim, mas proteína baixa demais é um pouco melhor, substituindo a reserva de carboidratos, todos sugerindo uma convergência em algum lugar no meio do triângulo.
Em resumo, a substituição de carboidrato por proteína teve um
efeito benéfico sobre o risco de obesidade, diabetes, e doenças cardiovascu-lares até 30%en como proteína. O aumento da proporção de proteí-na:carboidrato induziu maior sensibilidade à insulina, reservas de adipose significativamente mais baixas, e teor mais baixo de triglicerídeos plasmáti-cos, musculares e hepaticos do que camundongos alimentados com dietas de substituições equiparáveis de carboidrato por gordura. Portanto, quando se reduz o teor de carboidrato de uma dieta de alto teor de carboidrato, a substituição por proteína resulta em menor risco de obesidade, diabetes, e aterosclerose do que com a substituição por gordura neste modelo de ca-mundongo.
Os efeitos benéficos do alto teor de proteína sobre o controle de glicose pode não ocorrer quando a ingestão de gordura é baixa demais. A substituição de carboidrato por proteína diminuiu os níveis de colesterol total plasmático e de colesterol esterificado hepático. Ela também aumentou os níveis de triglicerídeos plasmáticos e hepaticos enquanto que também diminuiu a sensibilidade à insulina (vide figura 17). Portanto, a substituição de carboidrato por proteína não pareceu ajudar o metabolismo da glicose com uma ingestão de gordura de 10% de energia.
A substituição de carboidrato por gordura diminuiu o colesterol esterificado hepático e diminuiu a sensibilidade a insulina (vide figura 18), também sugerido que a adição de gordura em detrimento do carboidrato não favoreceu o metabolismo da glicose. Além disso, a substituição de carboidrato por proteína, aumentando a proporção de gordura:carboidrato aumentou significativamente a adiposidade e ganho de peso assim como os triglicerídeos plasmáticos, musculares e hepaticos. Portanto, alto teor de gordura não é bom.
A substituição de carboidrato por proteína teve um efeito benéfi-co sobre o risco de obesidade, diabetes, e doenças cardiovasculares até 30% de energia como proteína. O aumento da proporção de proteína para carboidrato induziu maior sensibilidade à insulina, diminuiu significativamente as reservas de adipose, e baixou o teor de triglicerídeos plasmáticos, musculares e hepaticos mais que nos camundongos alimentados com dietas de substituições equiparáveis de carboidrato por gordura. Portanto, quando se reduz o teor de carboidrato de uma dieta de alto teor de carboidrato, asubstituição por proteína resultar em menor risco de obesidade, diabetes e aterosclerose que a substituição por gordura neste modelo de camundongo.<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>Estudo 14
O objetivo deste estudo era investigar o efeito de uma estatina (Mevacor) sobre os níveis de colesterol. Cada um dos três grupos de ca-mundongos ApoE (-/-) foi alimentado com uma de três dietas, cada dieta contendo um nível diferente de colesterol (isto é, 0, 0,4, e 0,8 g/kg). Um quarto grupo foi alimentado com a dieta contendo 0,8 g/kg de colesterol ainda com a inclusão de 0,5 g/kg de uma estatina (isto é, Mevacor). Os detalhes das composições das dietas estão dados na Tabela 28.<table>table see original document page 66</column></row><table>Os níveis de colesterol hepático, aórtico e plasmático depois de 14 semanas de administração da dieta estão mostrados na Tabela 29. Os camundongos que receberam a dieta com o componente de mais alto teor de colesterol porém administrado com uma estatina apresentaram uma significativa redução nos níveis de colesterol hepático, aórtico e plasmático comparados com os camundongos que receberam a mesma dieta porém sem estatina. Também foram observadas reduções significativas no peso de adipose perirrenal e epididimária combinadas e no nível de tocoferol.<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>Estudo 15
O objetivo deste estudo era coletar mais dados definitivos sobre a aterosclerose nos camundongos ApoE para associar aos dados de obesidade/insulina nos camundongos C57BLj dos estudos anteriores, em particu-5 lar o estudo 12. Para tanto, foram administradas comparações semelhantes da dieta de Atkins/Ornish a esses camundongos apoE (-/-) durante um período ininterrupto de 18 semanas, para pudessem desenvolver aterosclerose suficiente. Na prática, foi testada a proporção de gordura:proteína para ver como ela teria impacto na aterogênese. Também foram usados machos e fêmeas para ver se isso faria uma grande diferença no resultado das variáveis examinadas.
Os camundongos deficientes em ApoE foram divididos em 4 grupos: 1) dieta de alto teor de gordura/teor regular de proteína (25% CHO, 15% de proteína, 60% de gordura); 2) dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína (10% de CHO, 30% de proteína, 60% de gordura); 3) teor muito alto de gordura/teor regular de proteína (70% de CHO, 20% de proteína, 10% de gordura); e 4) alto teor de carboidrato/teor regular de proteína (70% de CHO, 20% de proteína, 10% de gordura). Os detalhes das composições de cada dieta estão mostrados na Tabela 31.<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>Os lipídios plasmáticos de jejum, colesterol, teste de tolerância à glicose oral e teste de tolerância à insulina foram conduzidos depois de 16 semanas de intervenção dietética. Os dados de lipídios, colesterol, e glicose sangüínea estão mostrados nas figuras 30A-B para camundongos machos e 5 fêmeas, respectivamente. Os dados do teste de tolerância à insulina estão mostrados nas figuras 32-34.
O alto teor de gordura definitivamente aumentou o ganho de peso, como visto nos camundongos C57BL (especialmente nas fêmeas) em relação à ingestão de alto teor de carboidrato. O alto teor de proteína não 10 corrigiu o ganho de peso nos machos, mas corrigiu nas fêmeas. Também as fêmeas foram muito afetadas pelo alto teor de gordura dos machos, em termos de ganho de peso.
O teor muito alto de gordura teve um efeito negativo sobre o ce-co, reduzindo seu tamanho, como parece que aconteceria na função do in-15 testino grosso do homem.
A glicose sangüínea foi mais afetada nas fêmeas, ao passo que baixo teor de proteína ou teor muito alto de gordura (proporção aumentada de gordura.proteína) aumentou a glicose. Uma dieta com alto teor de gordura foi pior que uma dieta com alto teor de carboidrato, no que diz respeito à 20 glicose, isto é, a carga de carboidrato dietético favoreceu o sistema metabó-lico da glicose, assim como aconteceu com o camundongo C57BL.
O colesterol total plasmático tendeu a ser mais alternativamente na dieta de alto teor de carboidrato, especialmente nas fêmeas, embora os triglicerídeos fossem mais baixos em ambos os sexos com alto teor de car-25 boidrato. O colesterol total nas fêmeas foi cerca de 100 mg/dl mais baixo que nos machos com a mesma dieta.
O ITT foi melhor com alto teor de carboidrato, especialmente nas fêmeas, ao passo o alto teor de gordura, alto teor de proteína e alto teor de gordura, teor regular de proteína foram especialmente ruins nos machos, 30 que tiveram a pior resposta de adipose à gordura. Em essência, uma alta proporção de gordura:proteína tem um efeito prejudicial sobre o ITT.
As dietas de alto teor de gordura são definitivamente um pro-blema, mesmo no camundongo apoE (-/-), que tende a imitar o C57BL (estudo 12). A obesidade é maior com gordura adicionada, ao passo que o metabolismo da glicose é melhor com teor mais alto de carboidrato. A corpulên-cia foi demonstrada melhor no camundongo apoE fêmea. O colesterol total sangüíneo é consistentemente mais alto com alto teor de carboidrato nestes estudos (induzido pelo EC no fígado, como precursor para o pool sangüíneo), mas que também pode depender de certa forma do tipo de gordura administrada, um ponto que ainda não foi explorado (mas que está em desenvolvimento em camundongos apoE).
Dietas com alto teor de gordura aumentaram o ganho de peso, emcomparação com as dietas de alto teor de carboidrato. A dieta de baixo teor de proteína e a dieta de alto teor de gordura aumentaram os níveis de glicose sangüínea e a dieta de alto teor de gordura teve níveis de glicose mais altos que a dieta de alto teor de carboidrato. A tolerância à insulina foi melhor com a dieta de alto teor de carboidrato, ao passo que a dieta de alto teor de gordura/alto teor de proteína e a dieta de alto teor de gordura/teor regular de proteína aumentou o peso da adipose. Em essência, uma proporção alta de gordura:proteína tem um efeito prejudicial sobre a tolerância à insulina.
O colesterol total plasmático tendeu a ser mais alto na dieta com alto teor de carboidrato, especialmente nas fêmeas, embora os triglicerídeos fossem mais baixos em ambos os sexos com a dieta de alto teor de carboidrato. A obesidade é maior com gordura adicionada, ao passo que o metabolismo da glicose é melhor com dietas de teor mais alto de carboidrato. O colesterol total sangüíneo é consistentemente mais alto com uma dieta dealto teor de carboidrato nestes estudos. Estudo 17
Camundongos C57BU6J (modelo de camundongo obeso) foram designados aleatoriamente para uma de 3 dietas: 1) baixo teor de carboidrato (20% de CHO, 40% de proteína, 40% de gordura); 2) dieta balanceada (33% de CHO, 33% de proteína, 33% de gordura); e 3) alto teor de carboidrato (60% de CHO, 20% de proteína, 20% de gordura). Os detalhes de cada dieta estão mostrados nas Tabelas 32-33.<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>Os lipídios plasmáticos de jejum, colesterol, teste de tolerância à glicose oral e teste de tolerância à insulina foram conduzidos depois de 16 semanas de intervenção dietetica. Os dados de peso corporal e peso dos órgãos estão mostrados na Tabela 34. Os dados de colesterol, triglicerídeos e glicose estão mostrados nas Tabelas 35-39.
A tolerância à insulina melhorou com uma proporção de proteí-na:gordura de 1:1. Quando o teor de carboidrato diminuiu, o controle da glicose sangüínea aumentou. No entanto, a dieta de baixo teor de carboidrato (proteína 40%) aumentou o peso do rim, sugerindo uma redução na função renal. Portanto, a proporção de proteína:gordura de 1:1 foi melhor com o teor de carboidrato balanceado com a proteína e a gordura em uma proporção de 1:1:1.
A dieta de alto teor de carboidrato aumentou os triglicerídeos hepáticos e os níveis de colesterol total em comparação com a dieta de baixo teor de carboidrato e a dieta balanceada. Não foram observadas diferenças nos níveis de triglicerídeos musculares (vide Tabela 36).<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>Correlação entre diabetes e fatores de risco para doenças cardiovasculares
Diabetes e doenças cardiovasculares (CVD) e/ou doença cardíaca coronariana (CHD) compartilham inúmeros fatores de risco. Por exemplo, indivíduos com pressão sangüínea alta (isto é, > 140/90 mm Hg), um fator de risco conhecido de CVD, correm maior risco de desenvolver diabetes tipo 2 do que indivíduos com pressão sangüínea normal. Igualmente, indivíduos com níveis da fração lipoproteína de alta densidade do colesterol (HDLC) de 35 mg/dL ou menos ou níveis de triglicerídeos (TG) de 250 mg/dL ou mais, ambos fatores de risco conhecidos para CVD, também correm mai- or risco de desenvolver diabetes tipo 2.
Além disso, o diabetes pode ser considerado um fator de risco para CVD, uma vez que já foi mostrado que pessoas com diabetes tipo 2 têm uma grande incidência de morte na hora de um infarto agudo do mio-cárdio e têm um prognóstico relativamente baixo de viver muito depois de um infarto do miocárdio. Os dados acima sugerem, portanto, que é aconselhável tratar um indivíduo com diabetes como se ele estivesse correndo um risco maior para CVD, mesmo que o indivíduo não apresente outros fatores de risco para CVD.
Terapia intensiva com insulina suplementada
Controle glicêmico rigoroso e o uso de nutrientes específicos
suplementares trazem benefícios maiores que aqueles provenientes do uso de qualquer um deles isolado. Os resultados dos estudos acima oferecem informações valiosas não apenas para a prevenção e/ou o tratamento do diabetes e suas co-morbidades, mas também para outras indicações onde o controle glicêmico pode ser benéfico. Por exemplo, recuperação de trauma físico (por exemplo, cirurgia, queimaduras etc), câncer, obesidade, e doenças crônicas (por exemplo, doença respiratória crônica, úlceras etc.) mostrou ser melhorada pelo controle glicêmico "rigoroso". Tipicamente, tal controle glicêmico inclui a administração de uma fonte de baixo teor de carboidratoglicêmico. Geralmente, o controle glicêmico inclui terapia intensiva com insulina.
Surpreendentemente, foi descoberto que a suplementação daterapia intensiva com insulina promove a síntese de glutamina, mas quando usada em combinação com um ou mais aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) e/ou glutamina/glutamato ela promove a síntese de proteína, ajudando potencialmente a recuperação de qualquer de inúmeras condições, 5 que incluem trauma físico, câncer, obesidade e doenças crônicas. De preferência, a suplementação nutricional inclui ainda um açúcar de digestão e/ou metabolismo lento. Açúcares adequados incluem, por exemplo, isomalte, isomaltulose, trehalose, D-tagatose, dextrina de tapioca, e sucromalte.
Suplementações tais como aquelas acima mostraram melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir as concentrações de glicose sangüínea e/ou plasmática, permitindo uma resposta metabólica melhor, incluindo melhorado equilíbrio de nitrogênio e síntese de proteínas endógenas. Experimentalmente, a terapia intensiva com insulina incluindo suplementação de aminoácidos mostrou: aumentar as concentrações plasmáticas de leucina (129 vs. 112 umol/L) e glutamina (381 vs. 248 umol/L); reduzir a concentração circulante, de glicose (109 vs. 173 mg/dL); melhorar o equilíbrio eficaz de proteína (-3 vs. -11 nmol Phe/min/100 ml_ volume da perna) e a síntese de proteína (42 vs. 21 nmol Phe/min/100 ml_ volume da perna); diminuir a oxi-dação de leucina (15 vs. 32 nmol/min/100 mL volume da perna); e aumentar de novo a síntese de glutamina (94 vs. 41 nmol/min/100 mL volume da perna).
Como se sabe a glutamina muscular é reduzida em pacientes pós-cirúrgicos e naqueles com doenças crônicas. Assim sendo, é de se esperar que o aumento do teor de glutamina na paciente melhore sua condi-ção. De forma mais ampla, como o controle glicêmico é um ponto benéfico em pacientes se recuperando de trauma físico ou passando por um cirurgia, a administração por via entérica ou oral da composição nutricional compreendendo uma fonte com baixo teor de carboidrato glicêmico, BCAAs, e glutamina e/ou glutamato tem o potencial de melhorar a recuperação desses pacientes através da síntese aumentada de proteína.Suplementação de fórmula nutricional com proporção de 1:1:1 carboidra-to:proteína:qordura
Como descrito acima, uma fórmula nutricional tendo uma proporção de carboidrato:proteína:gordura de 1:1:1 é benéfica no tratamento ou controle do diabetes e/ou suas co-morbidades (por exemplo, doenças cardi-ovasculares, doenças renais etc.) O teor mais alto de proteína auxilia a liberação inicial de insulina. Além disso, o teor mais alto de proteína e o teor mais baixo de carboidrato ajudam no controle dos níveis sangüíneos de glicose.
No entanto, uma fórmula nutricional com uma proporção de pro-teína:gordura de 1:1 pode ser ainda suplementada com um ou mais produtos úteis para melhorar o controle glicêmico, tratar o diabetes, suas co-morbidades, ou sintomas dos mesmos. Tais produtos incluem extrato de "Touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, frutooligossacarídeos, galactooligossacarídeos, isomaltulose, carboidratos de digestão lenta, ácido lipóico, fenugreek, 4-hidroxiisoleucina, folhas e extratos de chá verde, cina-momo, extrato de banaba, sementes de syzygium cumini, arginina, óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, suco de fruto da palma, cromo, e va-nádio. Acredita-se que o uso de dois ou mais destes produtos, com ou sem uma fórmula nutricional com uma proporção de proteína:gordura de 1:1, vai produzir resultados aditivos ou sinergísticos em retardar o aparecimento de glicose no sangue, diminuir os níveis plasmáticos de insulina pós-prandial, diminuir a resistência à glicose, e/ou aumentar a sensibilidade à glicose. As características fisiológicas e outras características de tais produtos estão descritas abaixo. Além disso acredita-se que o uso de dois ou mais de tais produtos, com ou sem uma fórmula nutricional com uma proporção proteí-na:gordura de 1:1, vai produzir resultados aditivos ou sinergísticos no tratamento ou na prevenção de doenças ou incidentes cardiovasculares. As características fisiológicas e outras características de tais produtos estão des-critas abaixo.
Extrato de "touchi"
Extrato de "touchi" (TE) é um pó extraído em água de soja fer-mentada. O TE é derivado de soja que foi fermentada com Aspergillus ory-zae. Também foi mostrado que o TE inibe a atividade de a-glicosidase levando a níveis sangüíneos de glicose e valores de HbA1c mais baixos em indivíduos com diabetes tipos 2, semelhante à acarbose e voglibose. O TE inibe exclusivamente a a-glicosidase e não inibe outras enzimas digestivas como a amilase, pepsina, tripsina, quimotripsina ou lipase. Devido a sua capacidade de inibir a absorção de carboidratos, foi proposto que o TE atua para aumentar a concentração plasmática de peptídio-1 semelhante ao glu-cagon (GLP-1) e peptídio-2 semelhante ao glucagon (GLP-2).
GLP-1 é um hormônio que é secretado das células L endócrinas localizadas no intestino delgado distai e no cólon. GLP-1 atua para estimular a secreção de insulina dependente de glicose, e a proliferação e neogênese das células beta. GLP-1 é secretado em resposta à estimulação nutricional, hormonal e neural, com o estímulo primário sendo a nutrição entérica. O TE é um inibidor natural de a-glicosidase que inibe o rompimento de carboidratos, prolongando o tempo que os carboidratos ficam presentes no intestino. Por conseguinte, uma maior quantidade de carboidratos pode atingir o intestino delgado distai e interagir com as células L para estimular a secreção de GLP-1. A concentração plasmática aumentada de GLP-1 vai melhorar o controle glicêmico além do efeito do TE de retardar o aparecimento de glicose no sangue.
GLP-2 é um hormônio que é secretado das células L endócrinas localizadas no intestino delgado distai e no cólon. GLP-2 atua para melhorar a estrutura e a função intestinal beneficiando a arquitetura cripta-vilo e aumentando as atividades das enzimas e transportadores. GLP-2 é secretado em resposta à estimulação nutricional, hormonal e neural, com o estímulo primário sendo a nutrição entérica. O TE é um inibidor natural de a-glicosidase que inibe o rompimento de carboidratos, prolongando o tempo que os carboidratos ficam presentes no intestino. Por conseguinte, uma maior quantidade de carboidratos pode atingir o intestino delgado distai e interagir com as células L para estimular a secreção de GLP-2. A concentração plasmática aumentada de GLP-2 vai melhorar a estrutura e a função intesti-nal e reduzir a intestinal inflamação. Benefibra
Benefibra (goma guar parcialmente hidrolisada) é uma fibra funcional única que é extraída da goma guar. Ela é extraída da goma guar. A 5 alta viscosidade original da goma guar é praticamente eliminada depois da hidrólise, tornando-a uma adição ideal para alimentos líquidos e fórmulas nutricionais. O comprimento da cadeia da Benefibra pode ser tão alto quanto 600 unidades de galactomanano unidas, mas a maioria das Benefibras tem um comprimento de cadeia médio entre 80 e 200. Muitos dos efeitos benéfi- cos da Benefibra devem-se provavelmente a sua capacidade de ser completamente fermentada no cólon e produzir significativamente mais butirato que as outras fibras solúveis. O butirato pode agir sobre a célula L para aumentar a expressão de proglucagon, o gene que codifica a GLP-1 e a GLP-2, dessa forma proporcionando GLP-1 e GLP-2 adicionais para serem secretadasquando estimuladas por nutrientes entéricos. A combinação de TE com Benefibra vai ter um efeito aditivo sobre o aumenta da concentração plasmática de GLP-1 e GLP-2.
A incorporação de TE junto com Benefibra em uma formulação nutricional vai aumentar as concentrações plasmáticas de GLP-1 e GLP-2 e melhorar o controle glicêmico e a estrutura e função intestinais e reduzir a inflamação intestinal. Além disso, este efeito poderia melhorar as ações potenciais de agentes farmacológicos que inibem a dipeptidil peptidase-IV, a protease que degrada a GLP-1 e GLP-2. O efeito aditivo de TE e Benefibra para aumentar a concentração plasmática de GLP-1 e GLP-2 junto com a inibição de dipeptidil peptidase-IV melhoraria ainda o controle glicêmico e a estrutura e função intestinais.
Além disso, inúmeros estudos mostraram que a Benefibra é benéfica para manter a função intestinal, ajudando no controle da diarréia e da constipação, especialmente em pacientes que recebem nutrição entérica e outras populações sensíveis à intolerância intestinal.
O uso de Benefibra teria efeitos benéficos adicionais posto que ela completamente fermentada e produz quantidades substanciais de butira-to. A Benefibra deve ser incluída na fórmula em uma faixa de 1 a 10 g por porção (com base em 240 ml por porção).
A quantidade total de TE fornecido por porção (com base em 240 ml por porção) deve variar entre 0,1 e 10 g. Isto permite uma faixa que 5 inclui a dose eficaz mínima até a dose em que o efeito benéfico atinge um patamar.
Alimentos que possuem um índice glicêmico baixo podem levar a um fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) reduzido o que pode levar a uma incidência e progressão reduzidas do câncer. O TE diminui o carboidrato disponível dessa forma diminuindo a resposta à insulina e diminuindo a resposta glicêmica. Por conseguinte, o TE pode ser capaz de reduzir a incidência e a progressão do câncer visto que ele diminui a resposta glicêmica após o consumo de alimentos contendo carboidratos. Misturas de fibras solúveis - Inulina e BenefibraA inulina consiste em cadeias de comprimento médio de (3-D fru-tanas unidas por ligações (3-2-1. Ela é um componente natural dos alimentos comumente encontrada em alimentos dietéticos que incluem chicória, alça-chofra, aspargo e cebola, assim como é extraída das raízes de chicória. A inulina é instantaneamente solúvel em água e apresenta doçura que diminui com o aumento do comprimento de cadeia. A inulina pode ser preparada a partir da extração de raízes de chicória em água quente e tem um grau de polimerização de até 60 com um comprimento de cadeia médio de 12 a 25. A inulina é uma fibra altamente fermentável com uma forte atividade prebió-tica. Numerosos estudos in vitro e no homem indicaram que a inulina possui efeitos bifidogênicos específicos. Como a Benefibra, alguns estudos mostraram que a inulina podem reduzir o risco de diarréia.
A combinação de inulina e Benefibra pode ter um efeito maior sobre a saúde do intestino do qualquer das duas isoladas. Cada fibra tem uma taxa de fermentação distinta e regiões intestinais específicas de ativi- dade. O potencial prebiótico da inulina é maior que o da Benefibra. No entanto, a Benefibra produz mais butirato. Quando se consome uma mistura de inulina e Benefibra, o tempo de fermentação no trato intestinal vai ser ampli-ado, produzindo uma variedade maior de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA; acetato, propionato e butirato) e uma mistura das duas fibras pode aumentar o crescimento de cepas bacterianas, bifidobactérias e lactobacilos benéficos, melhor ou equivalente ao de qualquer das fibras isolada. Misturas de fibras solúveis - FOS e GOS
Frutooligossacarídeos são cadeias de comprimento médio e curto de B-D frutanas unidas por ligações B-2-1. A inulina e a oligofrutose são classificadas como frutooligossacarídeos. Elas são componentes naturais dós alimentos comumente encontradas em alimentos dietéticos que incluem chicória, alcachofra, aspargo e cebola, assim como são sintetizadas de sa-carose ou extraídas das raízes de chicória.
A inulina e a oligofrutose são instantaneamente solúveis em á-gua e apresentam doçura que diminui com o aumento do comprimento de cadeia. A inulina pode ser preparada a partir da extração de raízes de chicó- ria em água quente, e a oligofrutose é obtida por hidrólise enzimática parcial da inulina. Portanto, a inulina e a oligofrutose diferem entre si por seu comprimento de cadeia ou grau de polimerização. A oligofrutose, comumente denominada FOS, tem um grau de polimerização menor que 9 com um comprimento de cadeia médio de 3 a 5, e a inulina tem um grau de polimeri- zação de até 60 com um comprimento de cadeia médio de 12 a 25. A FOS é uma fibra altamente fermentável com uma atividade prebiótica, que estimula o crescimento de bifidobactérias e lactobacilos. Como a Benefibra, alguns estudos mostraram que a FOS podem pode prevenir ou aliviar a constipação e a diarréia. Galactooligossacarídeos (GOS) são carboidratos não digeríveis
que são produzidos a partir da lactose por uma reação enzimática. Eles servem como substratos para bactérias colônicas endógenas e são altamente fermentáveis no cólon. Os GOS estimulam o crescimento de bifidobactérias e lactobacilos no intestino, aumentam a concentração de SCFA e diminuemo pH do cólon; portanto, eles são considerados prebióticos fortes e são benéficos para o ambiente gastrointestinal.
Foi reportado que a combinação de FOS e GOS tem um efeitoprebiótico maior na saúde do intestino do qualquer um deles usado isolado devido ao seu efeito sinergístico sobre a promoção do crescimento de bactérias benéficas. Uma mistura de FOS e GOS aumenta significativamente o crescimento de bifidobactérias e lactobacilos mais do que qualquer um deles isolado. Além disso, a produção de SCFA e a assimilação de substrato também são intensificadas pela mistura.
Numerosos estudos já examinaram o efeito de uma mistura de FOS e GOS sobre o aumento de bactérias intestinais e sobre a melhora das características das fezes em crianças. Os resultados indicam que a mistura promove bactérias intestinais benéficas de maneira sinergística de modo que pode desenvolver-se um número máximo de espécies diferentes, especialmente bifidobactérias e lactobacilos. Além disso, já foi reportado que a mistura FOS e GOS também pode aumentar a produção de SCFA e a freqüência de evacuação, e amolece significativamente a consistência das fezes.
Além disso, o butirato pode agir sobre a célula L para aumentar a expressão de proglucagon, o gene que codifica a GLP-1 e a GLP-2, dessa forma proporcionando GLP-1 e GLP-2 adicionais para serem secretadas quando estimuladas por nutrientes entéricos.
Baixando a glicemia pós-prandial (açúcar no sangue)
A adição de fibra dietética viscosa e fibras viscosas isoladas a uma refeição contendo carboidratos mostrou resultar em melhoras significativas na glicose sangüínea e respostas à insulina em numerosas experiências clínicas controladas. Aumentos grandes e rápidos nos níveis da glicose sangüínea são sinais potentes para as células beta do pâncreas aumentar a secreção de insulina. Acredita-se que com o decorrer do tempo, elevações recorrentes na glicose sangüínea e secreção excessiva de insulina aumentam o risco de desenvolver diabetes melito (DM) tipo 2 assim como doenças cardiovasculares (vide Prevenção de Doenças abaixo).
Quando o teor de carboidrato de duas refeições é o mesmo, a presença de fibra, particularmente fibra viscosa, geralmente resulta em aumentos menores porém mais controlados na glicose sangüínea e níveis de insulina significativamente mais baixos.Diabetes melito tipo 2
O aumento da ingestão de carboidratos refinados e a redução da ingestão de fibras nos Estados Unidos apresentaram paralelamente o crescente predomínio de diabetes melito (DM) tipo 2 até proporções praticamente epidêmicas. Numerosos estudos colaborativos promissores mostraram que dietas ricas em fibra, particularmente fibra cereal de grãos integrais, estão associadas a reduções significativas no risco de desenvolver DM tipo 2. Embora nenhuma experiência interventiva tenha avaliado o efeito do aumento da ingestão de fibras dietéticas sobre a prevenção de DM tipo 2, duas experiências interventivas importantes mostraram que uma combinação de modificações no estilo de vida que incluía aumento da ingestão de fibras reduziu o risco de desenvolver DM tipo 2 em adultos com tolerância prejudicada à glicose. Embora múltiplos fatores, que incluem obesidade, falta de atividade e fatores genéticos, aumentem o risco de desenvolver DM tipo 2, osresultados dos estudos de observação e experiências interventivas indicam que dietas ricas em fibras melhoram a tolerância à glicose e reduzem o risco de DM tipo 2, particularmente em indivíduos de alto risco.
Isomaltulose
Isomaltulose é um dissacarídeo natural que tem características físicas semelhantes à sacarose, sendo portanto uma alternativa potencial para a sacarose. A diferença mais importante entre a isomaltulose e a sacarose é o fato de que a isomaltulose é hidrolisada pela enzimas intestinais a uma velocidade mais baixa que a sacarose. Isto leva a um aumento mais lento na glicose sangüínea, frutose, e níveis de insulina tanto em indivíduos saudáveis como em indivíduos diabéticos. Um estudo relatou que em indivíduos saudáveis a glicose sangüínea aumentou gradativamente até seu máximo de 110,9 ± 4,9 mg/dl em 60 minutos depois da administração de 50 g de isomaltulose, ao passo que 50 g de sacarose provocaram um pico de glicose de 143,3 ± 8,8 mg/dl em 30 minutos e uma redução rápida no nível de jejum. Uma resposta semelhante também foi observada em indivíduos diabéticos. O nível plasmático de glicose aumentou gradativamente até seu nível máximo (195 ± 14 mg/dl) em 120 minutos após a ingestão de isomaltulo-se. Em contraste, após a ingestão de sacarose, um nível máximo de 237 ± 12 mg/dl foi atingido em 60 minutos. Além disso, a alteração na concentração de insulina foi significativamente menor com a ingestão de isomaltulose (41,1 ± 7,4 ull/ml) em comparação com a ingestão de sacarose (59,3 ± 12,0 5 ull/ml).
Um outro estudo examinou os efeitos a curto e longo prazo de uma fórmula à base de isomaltulose sobre o metabolismo de carboidratos e lipídios em ratos. Os efeitos a curto prazo revelaram que os níveis plasmáti-cos de glicose foram mais baixos nos ratos que receberam a fórmula à base de isomaltulose em comparação com a fórmula tradicional à base de dextri-na em 15 e 30 minutos após a administração. Além disso, a área sob a curva foi menor para a fórmula à base de isomaltulose (162,0 ± 14,2 mmols x min/l) comparada com a fórmula tradicional à base de dextrina (279,5 ± 28,5 mmols x min/l), o índice insulinogênico não difere entre os grupos, indicando que fórmulas à base de isomaltulose podem não afetar a resposta à insulina na fase inicial. Dois meses depois da administração da fórmula à base de isomaltulose, o peso corporal não era diferente, mas os níveis de triglicerí-deos séricos (0,54 ± 0,04 vs. 1,31 ±0,12 mmol/l) e de insulina (50,2 ± 3,7 vs. 74,2 ± 2,0 pmol/l) foram reduzidos junto com uma sensibilidade à insulina melhorada nos tecidos periféricos (0,94 ± 0,03 vs. 0,76 ± 0,03 mmol/kg/min). O peso do tecido adiposo epididimário, mesentérico e retroperitoneal foi mais baixo no grupo que recebeu a fórmula à base de isomaltulose, mas o peso do fígado e do pâncreas aumentou. Os autores concluíram que estes resultados devem-se principalmente ao índice glicêmico baixo e ao controle glicêmico melhorado induzido pela isomaltulose.
O interessante é que um recente relatório indica que a isomaltulose pode aumentar a concentração mental nos adultos. Os autores concluíram que a isomaltulose aumentou significativamente a concentração mental nos adultos da mesma maneira que a sacarose, mas que o efeito da isomal- tulose tendia a durar mais. Foi estimado que a dose de efeito mínima é maior que 5 g. Estudos adicionais estão em desenvolvimento para determinar o mecanismo do efeito da isomaltulose.A isomaltulose é lenta e completamente digerida no intestino delgado, proporcionando uma resposta mais lenta à glicose sangüínea e à insulina. Esta característica da isomaltulose é potencialmente benéfica e pode corroborar seu uso em produtos para diabéticos. 5 Fontes de carboidratos de digestão lenta
Formulações nutricionais que incluem carboidratos que são lentamente digeríveis são importantes para ajudar as pessoas com diabetes a controlar a glicose sangüínea mas elas também podem aumentar a quantidade de carboidratos que atingem a porção distai do intestino delgado le-vando a um contato aumentado da célula L com carboidratos e potencialmente a um aumento na produção de GLP-1 e GLP-2. Sucromalte e trehalo-se possuem características semelhantes às da isomaltulose e têm o mesmo potencial para melhorar o controle da glicose nas pessoas com diabetes. A sucromalte é derivada de sacarose e maltose. A trehalose é composta de duas unidades de glicose e uma molécula de glicose está de cabeça para baixo em relação à outra. Além disso, outros carboidratos que são absorvidos lentamente também podem estar contidos na formulação nutricional.
Além disso, o butirato pode agir sobre a célula L para aumentar a expressão de proglucagon, o gene que codifica a GLP-1 e a GLP-2, dessa forma proporcionando GLP-1 e GLP-2 adicionais para serem secretadas quando estimuladas por nutrientes entéricos. Ácido lipóico
Foi relatado que o ácido lipóico (LA) melhora a remoção de glicose do sangue de diabéticos e também previne dano tecidual através de sua ação antioxidante. Também já foi afirmado que o uso de LA reduz a dor associada à polineuropatia, uma condição incômoda em que o diabetes é a causa mais comum de dano no nervo periférico.
O LA pode ser uma mistura racêmica de estereoisômeros R e S. Foi relatado que a biodisponibilidade de (R)-LA é maior que a do (S)-LA. A- lém disso, uma pesquisa feita com animais mostrou que o estereoisômero R é mais eficaz que o estereoisômero S ou que a mistura racêmica de LA na melhora da sensibilidade à insulina. Foi demonstrado que a biodisponibilida-de total de 600 mg de LA é reduzida com a ingestão de comida, sugerindo que para eficácia máxima de LA em baixa dose ele deve ser administrado enquanto o estômago está vazio.
A suplementação das dietas de ratos espontaneamente hiper- tensos com LA (500 mg de LA/kg de dieta) baixou os níveis de glicose sangüínea e insulina, a pressão sangüínea sistólica, e a citosólica [Ca2+]i. As dietas de ratos diabéticos por indução com estreptozotocina (STZ) foram suplementadas com LA (400 mg de LA/kg) e depois de um período de 4 a 7 meses, a glicose sangüínea estava significativamente mais baixa nos ratos com LA versus o controle não tratado, mas não houve diferença entre os ratos tratados com LA ou insulina. Como resultado, foi relatado que a suplementação prolongada da dieta de ratos diabéticos por STZ com LA era necessária para atenuação da hiperglicemia. Além disso, a suplementação de LA nas dietas dos ratos diabéticos induzidos por STZ resultou em um efeito periférico de sensibilização à insulina segundo demonstrado por uma redução de 13% na área sob a curva de glicose subseqüente ao teste de tolerância à insulina intravenosa. A suplementação de dietas com LA (30 mg de LA/kg BW) dos ratos diabéticos induzidos por STZ aumentou o teor de gluta-tiona cortical renal mais que outros antioxidantes. Foi relatado que o LA é uma ferramenta eficaz na prevenção de lesões diabéticas glomerulares.
Um estudo não controlado com 20 diabéticos tipo 2 mostrou que 1200 mg de LA (oral) por 4 semanas melhorou as medidas do metabolismo da glicose. Depois do tratamento com LA, o lactato e o piruvato foram reduzidos em 45% depois da carga oral de glicose. Por via oral, o ácido LA é tido como seguro até uma dosagem de 1800 mg/dia administrados em 3 doses de 600 mg de LA. Em um outro estudo piloto com 20 diabéticos tipo 2, a administração oral de 600, 1200 e 1800 mg/dia de LA aumentou a eliminação de glicose estimulada com insulina em comparação com um controle de pla-cebo. Foi relatado que a sensibilidade à insulina aumentou 17% com o tra- tamento com LA. Não foram observadas diferenças entre as três concentrações de LA. Isto pode indicar que não há benefícios adicionais acima de 600 mg de LA/dia.Foi reportado que pacientes diabéticos que receberam um comprimento de LA (600 mg/dia) por 3 meses apresentam menos estresse oxi-dativo medido pela proporção de peróxidos lipídicos no plasma/(Vitamina E/colesterol). Não foi observada qualquer correlação entre controle glicêmico e peróxidos lipídicos ou a proporção de peróxidos lipícios para (Vitamina E/colesterol).
As evidências apresentadas neste relatório sugerem que a su-plementação com ácido lipóico pode proporcionar um benefício adicional melhorando as medidas do metabolismo da glicose e também melhora a regulação da glicose sangüínea.
4-Hidroxiisoleucina (semente de feno-qreqo)
Anteriormente, a pesquisa com sementes de feno-grego (Trigo-nella foenum-graecum) investigaram o efeito de sua fração de fibra solúvel (especificamente galactomanana) sobre o controle de elevações na glicose sangüínea associadas ao diabetes. No entanto, o aminoácido (4-hidroxiisoleucina; também conhecida como ID-1101) é um outro componente bioativo das sementes de feno-grego que também parece ter um efeito positivo sobre o controle da glicose em diabéticos não dependentes de insulina.
Já foi descrito que sementes de feno-grego contêm entre 20 e 30% de proteínas e aproximadamente 50% de carboidratos, na forma de fibra dietética. O aminoácido extraída de sementes de feno-grego (ID-1101) é de particular interesse porque ele é produzido exclusivamente pela planta feno-grego e é um aminoácido de cadeia ramificada não-proteinogênico.
Acredita-se que a ação do ID-1101 ocorra através de duas dis- funções separadas e essenciais do diabetes tipo 2. Estes mecanismos incluem (1) melhora da resposta à insulina da glicose em células beta pancreáti-cas e (2) ativação de insulina intensificada do substrato receptor de insulina (IRS) e da fosfoinositol (PI) 3-cinase nos tecidos extrapancreáticos.
Várias experiências com animais investigaram o efeito do feno-grego e seus extratos sobre o controle glicêmico. Em um estudo recente, ratos Zucker fa/fa resistentes à insulina e obesos que receberam 100 mg/kg de ID-1101 durante 3 semanas apresentaram hiperinsulinemia reduzida emcomparação com o aumento progressivo nos ratos obesos de controle (P < 0,05). Os autores concluíram que o ID-1101 exerce efeitos de sensibilização à insulina independentemente de seus efeitos insulinotrópicos.
Pó de semente integral de feno-grego (5% na dieta) foi adminis-5 trado a ratos Wistar diabéticos por indução com aloxano durante três semanas e a glicose sangüínea de jejum elevada retornada para as concentrações de controle. O papel terapêutico do feno-grego no diabetes tipo 1 pode ser atribuído à alteração das atividades das enzimas de metabolização de glicose e lipídio para valores mais normais, dessa forma estabilizando a ho-meostasia da glicose hepática e renal.
Os efeitos do feno-grego sobre o diabetes em um modelo canino foi pesquisado usando duas subtrações: subtração A: fração de testa e en-dosperma; rica em fibras (79,6%) e subtração B: cotilédones e eixos; rica em saponinas (7,2%) e proteínas (52,8%). Cada subtração foi dada a cães mis- turada com duas refeições diárias. O tratamento com a subtração a e insulina reduziu a hiperglicemia, a glicosúria, e os níveis plasmáticos altos de glu-cagon e somatostatina. A subtração A também diminuiu a resposta hipergli-cêmica ao teste de tolerância à glicose oral. Em contraste, a subtração B não teve qualquer efeito sobre a hiperglicemia ou os hormônios pancreáticos em cães diabéticos. Acredita-se que as propriedades antidiabéticas das sementes de feno-grego estejam no testa e endosperma e embora esta subtração seja rica em fibras (alta viscosidade; 115 cP), não é possível excluir a existência de um ou mais compostos farmacológicos desconhecidos nesta subtração da semente (Ribes et al. 1986). O feno-grego administrado por via oral a uma dose de 2 e 8 g/kg
a ratos normais e ratos diabéticos induzidos por aloxano produziu uma que^ da significativa (P < 0,05) na glicose sangüínea tanto nos ratos normais como nos ratos diabéticos e o efeito hipoglicêmico estava relacionado com a dose (Khosla et al. 1995). Os efeitos hipoglicêmicos de uma decocção e um extrato etanò-
lico de sementes de Trigenolla foenum graceum sobre os níveis de glicose sérica de camundongos normais e camundongos diabéticos por aloxanotambém foram estudados. Uma única dose oral de 0,5 ml de decocções a 40-80% a camundongos normais e camundongos diabéticos por aloxano foi seguida de hipoglicemia desenvolvida durante um período de 6 horas. A redução na concentração de glicose sangüínea foi altamente significativa, foi 5 máxima em 6 horas e foi dependente da dose. A hipoglicemia causada pelo extrato etanólico (200-400 mg/kg) nos camundongos diabéticos por aloxano também foi dependente da dose e 200 mg/kg teve um efeito equiparável a 200 mg/kg de tolbutamida.
Extrato de sementes de feno-grego foi administrado por via oral a coelhos subdiabéticos e coelhos com diabetes brando (n = 5) a 50 mg/kg de BW por 15 dias. O tratamento atenuou significativamente a curva de tolerância à glicose e melhorou a resposta da glicose induzida por insulina sugerindo que efeito hipoglicêmico é mediado através da estimulação da síntese e/ou secreção de insulina das células beta. A administração de 50 mg/kg de BW durante 30 dias a coelhos com diabetes severo (n = 5) reduziu significativamente a glicose sangüínea de jejum, mas aumentou o nível de insulina sérica de jejum em um grau muito mais baixo, o que sugere um modo de ação extra-pancreático para o princípio ativo. O efeito também pode ocorrer aumentando a sensibilidade dos tecidos à insulina disponível. Foi observado que o efeito hipoglicêmico foi lento porém contínuo, sem qualquer risco de desenvolver hipoglicemia severa.
Como a 4-hidroxiisoleucina e a isoleucina podem ter o mesmo mecanismo de ação, apresenta-se um panorama muito breve da administração oral de isoleucina sobre a absorção de glicose. Já foi descrito que a iso- leucina oral (0,3 g/kg de BW) diminuiu a glicose plasmática em ratos de 7 semanas de idade, comparada com tratamentos com leucina e valina. Ami-noácidos de cadeia ramificada mostraram estimular a secreção de insulina. Já foi descrito que leucina e isoleucina usadas em conjunto a uma concentração fisiológica (0,25 mmol/l de cada) duplicam a secreção de insulina do pâncreas. A estimulação da liberação de insulina por aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) foi condizente com o aumento de consumo de O2 e coincidiu com um aumento na proporção de NADPH/NADP+ de ilhotas, absor-ção líquida de 5Ca, e concentração de AMP cíclico. Portanto, a liberação de insulina através de BCAAs está causativamente ligada a um aumento nos fluxos catabólicos e secretagogos que atuam nas células de ilhotas como combustível (glutamina) ou como ativador de enzimas. O feno-grego, em 5 resumo, parece exercer efeitos modestos, porém significativos, para melhorar o controle glicêmico segundo determinado por uma revisão dos dados de pesquisas feitas em animais. Assim sendo, o feno-grego e seus componentes podem proporcionar benefícios quando incorporados em um regime nu-tricional destinado ao tratamento de disfunções relacionadas com o diabetes. Cateauinas (EGCGVChá Verde no Diabetes
O chá verde é rico em compostos polifenólicos que podem constituir até 30% em peso do chá seco e incluem os flavonóis ou "catequinas". Uma comparação dos efeitos de várias catequinas testadas sobre o transporte de glicose de eritrócitos indica que a transformação de epigalocatequi- na (EGC) em gaiato de epigalocatequina (EGCG) aumenta sua afinidade para o transportador de glicose em 2 a 4 ordens de grandeza. Assim sendo, acredita-se que o EGCG apresenta o mais alto potencial bioativo das catequinas. Embora a maior parte dos dados experimentais concentrem-se no papel de catequinas (EGCG) específicas, os principais efeitos observados in vivo sugerem requer as ações combinadas de vários compostos encontrados no chá e não apenas um.
Já foram propostos vários mecanismos sobre como as catequinas do chá atuam sobre o diabetes. Inibição da absorção de glicose do intestino é um mecanismo proposto para reduzir a glicose sangüínea. Evidên- cias que dão suporte à atividade inibitória das catequinas sobre o transporte de glicose incluem a redução na absorção de glicose mucosa e na concentração de glicose plasmatica portal pelo extrato de chá verde. Além disso, o extrato de chá verde também reduziu a atividade de Na+-K+ ATPase. Por conseguinte, acredita-se que o transporte de glicose foi inibido e a redução na extrusão de Na+ de enterócitos eliminando o gradiente necessário para o transporte de glicose assistido por Na+. Acredita-se que polifenóis 'na forma de gaiato' (EGCG vs. EGC) sejam a forma ativa pois o ácido gálico e o EGCisolados possuem pouca atividade inibitória sobre o transporte de glicose. Portanto, acredita-se que o componente catequina do composto pode aumentar o acesso do resíduo galoíla ao sítios de ligação dos transportadores de glicose para promover inibição. 5 Um outro mecanismo proposto é um mecanismo de EGCG se-
melhante ao da insulina visto que ele mostrou aumentar a fosforilação da tirosina do receptor de insulina e o substrato-1 do receptor (IRS-1) e reduzir a expressão do gene PEPCK de maneira dependente da PI 3-cinase. A EGCG também imita a insulina aumenta a PI 3-cinase. Doses altas de catequinas de chá verde, embora aumentem o
EGCG plasmática para 1 mM, reduzem a elevação das concentrações de glicose sérica em ratos normais medicados por gavagem de 2 g de glicose/kg de BW. Além disso, as catequinas (20-50 uM) também reduziram a glicose plasmática em ratos tratados com aloxano.Nutrir ratos com dietas (1%) suplementadas com Teavigo®
(>90% EGCG cristalina) durante 5 semanas resultou em uma redução dependente da dose tanto da concentração de glicose sangüínea após a comida como da concentração de glicose sangüínea de jejum em -57 e -50%, respectivamente. Um estudo de 11 dias usando gavagem com Teavigo (30 e100 mg/kg/dia) também resultou em uma redução na glicose sangüínea de jejum de -16% e -32%, respectivamente. A tolerância à glicose oral aumentou em 7% e 19%). A insulina plasmática aumentou e também ocorreu uma redução em mRNA hepático para enzimas gliconeogênicas (PEPCK & G6Pase). Foi observado que o extrato de chá verde tem um efeito anti-
hiperglicêmico em camundongos diabéticos induzidos por STZ de jejum a 300 mg/kg, porém não a 30 ou 150 mg/kg. Não houve alteração nas concentrações de insulina sangüínea durante a queda das concentrações de glicose sangüínea. O autor especula que o mecanismo dos compostos de chá verde na concentração de glicose sangüínea promove a ação de insulina nos tecidos periféricos.
Suplementação da água com chá verde (0,5 g de chá liofiliza-do/100 ml) em ratos alimentados com frutose apresentando resistência à insulina melhorou a absorção de glicose estimulada por insulina e também aumentou a presença de GLUT4 e adipócitos. O autor concluiu que o chá verde melhorou a resistência à insulina possivelmente através da expressão aumentada de GLUT4.
Ratos diabéticos induzidos por aloxano medicados com "Epica-tequina" (30 mg/kg i.p. - 2X/d) durante 4-5 dias tiveram as concentrações de glicose sangüínea reduzidas para o nível normal e a histologia mostrou regeneração das células p necrosadas pelo aloxano. Estudos com insulina imunorreativa mostraram que as células são funcionais.
Sheehan et al. (1983) também medicaram ratos tratados com aloxano com 30 mg/kg de epicatequina e relataram que a epicatequina pode ser útil para proteger contra a toxicidade do aloxano para as células p\ mas não é útil para reverter o diabetes existente. Assim como Sheehan et al., Bone et al. (1985) também investigaram alegações de que a epicatequina revertia o diabetes induzido por aloxano em ratos e não encontraram qualquer indicação de que ela impediria o surgimento do diabetes ou reverteria o diabetes já estabelecido. Acredita-se que as diferenças nos resultados estejam relacionadas com a pobre estabilidade da epicatequina, mas uma análi-se mostrou que ela é estável por pelo menos 5 dias em solução.
As descobertas pré-clínicas sugerem que os efeitos antidiabéti-cos da EGCG e das catequinas do chá são resultado da inibição do transporte de glicose intestinal (transportador de Na+- glicose). Uma opinião adicional é que uma alta concentração de EGCG (>10 uM) previne a hipergli- cernia inibindo a gliconeogênese (por exemplo PEP-cinase). No entanto, é importante observar que as concentrações de catequinas usadas nestas experiências pré-clínicas são provavelmente mais altas do que ativáveis nos seres humanos e difíceis de obter através apenas de suplementação oral.
Dez voluntários saudáveis ingeriram 1,5 mol de EGCG. A EGCG teve uma eliminação T1/2 de 3,9 horas. Em 24 horas, a EGCG voltou aos níveis basais. O pico máximo para EGCG foi de 1,3 umol. I"1. Ocorreu inter-conversão muito limitada (EGCG em EGC) indicando que a volta do gaiatopara o estado original não é necessária para absorção. A EGCG não foi detectada na urina. Não foi encontrado qualquer aumento estatisticamente significativo na atividade antioxidante do plasma com EGCG. Cinamomo
5 O cinamomo é derivado do córtex interno de uma árvore de
sempre-verde tropical. As duas variedades principais são Cinnamomum cássia e Cinnamomum zeylanicum. C. cássia é um córtex aromático, semelhante ao C. zeylanicum, porém de comprimento e qualidade diferentes. O córtex de C. cássia é mais escuro, mas espesso e mais grosseiro. O córtex externo corticento acompanha esta variedade. C. zeylanicum também é conhecido como cinamomo do Ceilão ou 'cinamomo verdadeiro' que tem uma cor mais clara e possui um aroma mais doce e mais delicado que o C. cássia.
Também foi demonstrado que o cinamomo contém polímero de metil hidroxicalcona (MHCP). Este polímero inibe a tirosina fosfatase-1B pro- téica, que desfosforila um fosfopeptídio que abrange o domínio de autofosfo-rilação da subunidade (3 do receptor de insulina em Tyr-1150 ou Tyr-1151. Portanto, o MHCP imita as ações de insulina permitindo a fosforilação do receptor de insulina e reduz os níveis de glicose sangüínea. O cinamomo pode ser benéfico para indivíduos com resistência à insulina, uma vez que o cinamomo pode estimular a cascata necessária para aumentar a absorção de glicose. Extrato de banaba
Lagerstremia speciosa L, também conhecida como Banaba, é uma planta cultivada em.países tropicais que incluem as Filipinas, índia, Ma-lásia, China e Austrália. As folhas desta planta tropical são usadas na medicina popular para o tratamento de diabetes e doenças renais. As folhas contêm uma grande quantidade de ácido corosólico, que mostrou possuir propriedades antidiabéticas e quantidades significativas de taninos.
O efeito sobre o nível de glicose sangüínea devido à decocçãode folhas de banaba foi investigado já em 1940 por Garcia. Mais tarde, o efeito hipoglicêmico do estrato de Lagerstremia speciosa L. foi avaliado por Kakuda et al. em 1996, em um modelo de camundongo diabético (tipo 2). Osanimais foram alimentados durante 5 semanas com uma dieta contendo extratos de Lagerstremia speciosa L. Os resultados mostraram que a elevação do nível de glicose plasmática nos camundongos diabéticos foi suprimida pela adição de HWE (extrato em água quente) ou HPME (fração de eluente de metanol) à dieta de controle, acompanhada de uma redução na ingestão de água. Além disso, o nível de insulina sérica medido na quinta semana no período de nutrição foi reduzido no grupo com dieta de HWE.
Em um outro estudo, o extrato de banaba (BE) foi usado para examinar seu efeito antiobesidade. Quando camundongos KK-Ay fêmeas de cinco semanas de idade foram alimentadas com uma dieta de teste contendo 5% de um extrato de folhas de banaba em água quente ao invés de celulose durante 12 semanas, seus níveis de glicose sangüínea não foram suprimidos mas eles apresentaram uma redução significativa, para 65% do nível de controle em teores de lipídios hepáticos totais. Esta redução foi devida a uma redução na acumulação de triglicerídeos.
Em 2003, Judy et al., realizaram uma experiência clínica fortui-tamente envolvendo pacientes com diabetes tipo 2 (diabetes melito não dependente de insulina, NIDDM). Os indivíduos receberam uma dose oral diária de Glucosol® (extrato das folhas de Lagerstroemia speciosa padronizado a 1 % de ácido corosólico) na forma de uma gel macio ou em uma cápsula de gelatina dura durante 2 semanas. Uma redução estatisticamente significativa foi observada no nível de glicose sangüínea em pacientes com diabetes tipo 2 recebendo 48 mg por dia de Glucosol fornecido na forma de um gel macio ou duro. Não obstante, a forma de gel macio foi mais eficaz em reduzir a glicose sangüínea uma vez que mostrou uma redução de 30% na glicose sangüínea contra 20% com a forma de gel duro.
Em um recente estudo in vitro, foram estudados os efeitos de BE sobre o transporte de glicose e diferenciação de adipócitos em células 3T3-L1. Eles mostraram que o extrato em água quente é o extrato em metanol, mas não o extrato eluído com água destilada, estimularam a absorção de glicose em células 3T3-L1, sugerindo que os componentes eficazes no BE são solúveis em água e termicamente estáveis (testado durante a prepara-ção do extrato que precisou ser fervido e evaporado com calor). A absorção mais alta de glicose foi observada em 0,1 a 0,25 g/l de BE (240 nmols/l de insulina induzir a absorção mais alta de glicose, que é 2,7 vezes maior que a absorção máxima observada com BE). Da mesma forma que a insulina, o 5 BE precisa no máximo de 15 minutos para induzir a absorção máxima de glicose. Neste estudo eles verificaram se existia um efeito aditivo ou sinérgi-co entre BE e insulina mas a absorção de glicose não foi diferente daquela da insulina isolada indicando que não havia qualquer efeito aditivo ou sinér-gico. A insulina tem a propriedade de induzir a diferenciação de prea-
dipócitos em adipócitos. Este efeito foi verificado na presença de BE. Os resultados mostraram que em contraste com a insulina, 1 - 100 mg de BE induziram uma inibição dependente do tempo e da dose de preadipócitos IBMX- oü DEX- (coquetéis contendo insulina que induziram a diferenciação de preadipócito em adipócitos). Além disso, Liu et al. investigaram a inibição da via de diferenciação, e observaram que o BE inibe bastante a expressão de mRNA de PPAR72 de forma dependente da dose e diminui a produção de GLUT4 (PPAR72 e GLUT4 são marcadores de diferenciação).
Este grupo de cientistas continuou a investigar a identidade do componente no BE responsável pela estimulação do transporte de glicose e pela inibição da diferenciação de adipócitos nas células 3T3-L1. Elas relataram que as 2 atividades de interesse do BE residem na fração tanino do BE.
Eles realizaram outras experiências com ácido tânico (TA), uma mistura de diversos compostos de galotanino estruturalmente relacionados
25 adquirida na Sigma e observaram que o TA estimula o transporte de glicose com um perfil semelhante àquele da insulina sugerindo uma via potencialmente semelhante. Usando um inibidor da via de insulina, eles mostraram que o transporte de glicose induzido por TA foi bloqueado quando o receptor de insulina foi inibido. Finalmente, eles demonstraram que o TA inibe a dife-
30 renciação de adipócitos afetando os genes envolvidos no processo de adi-pogênese, tal como PPARy, e o processo de diferenciação tal como c-fos, c-jun e c-myc.Os taninos são compostos polifenólicos encontrados em alimentos tais como vegetais, frutas e bebidas. Já foi descrito que eles possuem múltiplas atividades biológicas que incluem atividades anticâncer, antioxidan-te e antimicrobiana. Geralmente, os taninos induzem uma resposta negativa 5 quando consumidos. Estes efeitos podem ser instantâneos como adstrin-gência ou um sabor amargo ou desagradável ou podem ter uma resposta retardada relacionada com efeitos antinutricionais/tóxicos.
TA é uma mistura de compostos de tanino e os compostos mais eficazes envolvidos na estimulação do transporte de glicose e na inibição da 10 diferenciação de adipócitos ainda não foram identificados. Madealucil®
Madeglucil® é um extrato de sementes de Syzygium cumini sy-nonyms Eugenia jambolana e Syzygium jambolanum, e comumente conhecidas como jambul, ameixa em Java, ameixa preta e amora-preta na índia. A 15 ameixeira é uma árvore sempre-verde grande que é nativa da índia e se desenvolve em climas tropicais. As sementes, as folhas e as frutas da planta Syzygium cumini são usadas na medicina tradicional por suas propriedades hipoglicêmicas.
A maioria das pesquisas conduzidas com Syzygium cumini ava-20 liaram os efeitos hipoglicêmicos, hipolipidêmicos e antioxidantes de suas folhas, frutas, caroços e sementes de caroço. Só os estudos realizados com os caroços e sementes de caroço de Syzygium cumini apresentaram efeitos positivos. O interessante é que todos esses estudos foram feitos usando plantas cultivadas na índia, ao passo que os estudos que não apresentaram 25 efeitos utilizaram a fruta ou as folhas da planta e foram conduzidos usando plantas cultivadas no Brasil.
Sridhar e outros estudaram o efeito do pó de semente de Syzygium cumini (250, 500 e 1000 mg/kg) sobre a melhora do controle glicêmico em ratos diabéticos por estreptozotocina durante 15 dias. Eles relataram 30 uma redução na glicose sangüínea de jejum (-13, -30 e -46 mg/dl) e uma redução no nível máximo no teste de tolerância à glicose (-20, -36 e -46 mg/dl) comparado com controles diabéticos. Extratos de sementes de Syzy-gium cumini também mostraram resultados benéficos no controle glicêmico e perfis lipídicos. Um extrato aquoso de sementes de Syzygium cumini (2,5 e 5,0 g/kg) foi dado a ratos diabéticos por aloxanó durante seis semanas o que resultou em uma redução significativa na glicose sangüínea (-108 e 118 5 ' mg/dl) e diminuiu a formação de radicais livres. No entanto, a dose de 7,5 g/kg não teve qualquer efeito significativo.
Prince e outros relataram que um extrato alcoólico (100 mg/kg) reduziu os níveis de glicose sangüínea de jejum (-180 mg/dl) com o mesmo efeito que a insulina (-183,1 mg/dl) em ratos diabéticos por aloxano depois de seis semanas. Os níveis de colesterol e de ácidos graxos livres também foram semelhantes aos de ratos normais e ratos diabéticos tratados com insulina comparados com ratos diabéticos. Também foram reportados resultados acentuados com um extrato alcoólico de semente de Syzygium cumini sobre a glicose sangüínea em coelhos subdiabéticos, com diabetes brando e com diabetes severo induzida por aloxano. Em 90 minutos depois do consumo de um extrato alcoólico de semente de Syzygium cumini (50 , 100 e 200 mg/kg), os níveis de glicose foram reduzidos nos coelhos com diabetes brando (-20, -29 e -28 mg/dl) e nos coelhos com diabetes severo (-50,4, -74,2 e -77,9 mg/dl). Depois de 15 dias de consumo de um extrato alcoólico de semente de Syzygium cumini (100 mg/kg), os níveis de glicose nos coelhos com diabetes brando (-64 mg/dl) e nos coelhos com diabetes severo (-84 mg/dl) foram significativamente reduzidos. Resultados semelhantes também foram reportados com colesterol total, HDL, LDL, VLDL e triglicerídeos. Também foi mostrado que o efeito de extratos de semente de Syzygium cu- mini reduz o dano tecidual no cérebro de ratos diabéticos. Também foi relatado que após seis semanas de um extrato aquoso (5 g/kg) as substâncias reativas com lipídio e ácido tiobarbitúrico (TBARS) diminuíram e a catalase e superóxido dismutase aumentaram no cérebro de ratos diabéticos por aloxano. No entanto, a administração de um extrato alcoólico levou todos esses parâmetros para níveis quase normais. Ficou concluído que um extrato alcoólico de sementes de Syzygium cumini é melhor que os extratos aquosos. Com base nesses dados, extratos alcoólicos de sementes de Syzygium cu-mini parecerem ter efeitos antidiabéticos, anti-hiperlipidêmicos e antioxidan-tes.
A maioria dos cientistas reexaminaram o efeito da semente de caroço de Syzygium cumini como agente antidiabético, antioxidante e anti-hiperlipidêmico. Grover e outros relataram que um extrato aquoso de sementes de caroço de Syzygium cumini (200 mg/kg) reduziu as concentrações de glicose (-94,7 mg/dl), preveniu poliúria e manteve os níveis normais de al-bumina urinaria em ratos diabéticos por estreptozotocina depois de 40 dias. O efeito de extratos aquosos, extratos liofilizados aquosos e extratos alcoóli- cos de sementes de caroço de Syzygium cumini foram examinados por Grover e outros. Eles descobriram que a dose de 200 mg/kg de cada extrato tinha resultados semelhantes na redução dos níveis de glicose depois de 3 semanas em ratos diabéticos por aloxano. Um novo exame dos efeitos do extrato liofilizado aquoso (quatro meses) sobre o diabetes brando e severo em ratos revelou que os níveis de glicose plasmática foram parcialmente normalizados no diabetes brando (-194 mg/dl) e apenas ligeiramente reduzidos no diabetes severo (-78 mg/dl). Portanto, o efeito das sementes de caroço de Syzygium cumini pode ser dependente da severidade da doença. Vi-krant e outros examinaram o efeito do extrato aquoso e do extrato alcoólico de sementes de caroço de Syzygium cumini (100, 200 and 400 mg/d) sobre ratos alimentados com frutose e relataram que somente o extrato aquoso a 400 mg/dia preveniu a hiperglicemia e a hiperinsulinemia induzida por uma dieta rica em frutose (66,46 vs. 75,46 mg/dl). Em contraste, quatro estudos separados realizados por Ravi e outros reportaram os efeitos benéficos dos extratos alcoólicos de sementes de caroço de Syzygium cumini como agente antioxidante, anti-hiperlipidêmico e antidiabético e também reportaram que os efeitos imitavam a glibenclamida, um agente diabético oral. Em 2004, eles dois publicaram dois estudos que diziam que extratos alcoólicos de sementes de caroço de Syzygium cumini (100 mg/kg) reduziam a glicose sangüí-nea, aumentavam os níveis de insulina, normalizam o peso, melhoravam os marcadores do estresse oxidativo e normalizavam a fisiologia hepática, renal e pancreática em ratos com diabetes induzido por estreptozotocina depoisde 30 dias. Eles também relataram que extratos alcoólicos de sementes de caroço de Syzygium cumini (100 mg/kg) normalizavam o colesterol total, os fosfolipídios, os triglicerídeos e os ácidos graxos livres para níveis de controle em ratos com diabetes induzido por estreptozotocina depois de 30 dias. 5 Para determinar o efeito das diferentes partes da semente de
Syzygium cumini, Ravi e outros avaliaram a atividade hipoglicêmica de extratos alcoólicos de caroços inteiros, sementes de caroço e casca de caroço de Syzygium cumini sobre ratos com diabetes induzido por estreptozotocina. Eles relataram que depois de 30 dias de 100 mg/kg de cada preparação, os caroços inteiros tiveram um efeito moderado sobre os níveis de glicose, as sementes de caroço normalizaram os níveis de glicose para aquele da gli-benclamida e a casca de caroço não tiveram qualquer efeito sobre os níveis de glicose. Eles também descobriram que somente os tratamentos com semente de caroço e glibenclamida normalizaram os níveis de colesterol e de glicogênio hepático para níveis de controle. Com base nesses dados, parece que as sementes de caroço de Syzygium cumini têm um efeito positivo sobre os níveis de glicose e de lipídios, e sobre o estresse oxidativo. No entanto, não há evidência conclusiva quanto ao fato de os extratos aquosos ou alcoólicos serem mais benéficos. Já foi descrito que extratos aquosos de Syzygium cumini contêm
ácido elágico e jambosina alcalóide e que extratos alcoólicos contêm ácido gálico, ácido elágico, corilagina e quercetina. O componente ativo na Syzygium cumini pode ser o ácido elágico visto que é encontrado nos dois extratos e numerosos estudos relataram os benefícios dos extratos aquosos edos extratos alcoólicos. No entanto, não foram conduzidos estudos para determinar o verdadeiro componente ativo na Syzygium cumini.
Nenhum estudo investigou ainda o mecanismo de ação da Syzygium cumini. No entanto, Ravi, Prince e Grover sugeriram que a ação hipoglicêmica pode dever-se à estimulação das células p sobreviventes para liberar mais insulina. Esta hipótese apóia-se no fato de que os efeitos hipo-glicêmicos são mais pronunciados com modelos de diabetes brando a moderado comparados com modelos de diabetes severo e que os níveis de insuli-na são tidos como aumentados. Nestes modelos, o diabetes foi induzido por aloxano e estreptozotocina, que tinham especificamente como alvo a destruição de células B. Adicionalmente, as experiências conduzidas por Ravi e outros incluíram um grupo de animais que receberam glibenclamida, e consistentemente os animais nos grupos tratados com Syzygium cumini apresentaram resultados semelhantes aos animais que receberam glibenclamida. Glibenclamida é uma sulfoniluréia e seu mecanismo de ação é estimular a secreção de insulina das células B. Portanto, o mecanismo de ação da Syzygium cumini pode ser estimular a secreção de insulina. São necessários estudos mecanísticos específicos para confirmar esta hipótese.
Arqinina
Existe a hipótese de que aminoácidos específicos podem ser capazes de melhorar o controle da glicose estimulando a secreção de insulina. Pesquisas preliminares feitas usando modelos de camundongo de resistência à insulina suportam esta hipótese. Uma mistura de aminoácidos composta arginina (1,75 g), fenilalanina (0,40 g) e leucina (1,20 g) melhoraram a resposta da glicose pós-prandial depois de alimentação com aminoácidos. Estas observações foram vivamente confirmadas em humanos com arginina isolada (2 g) ou arginina (4,7 g) e leucina (3,3 g). Ambas as preparações melhoraram as respostas glicêmicas a uma fórmula tradicional.
Além disso, van Loon e outros relataram que uma mistura de proteína hidrolisada de trigo/aminoácido (arginina, fenilalanina e leucina) na resposta da insulina de oito homens saudáveis. Depois de uma noite em jejum, os indivíduos consumiram apenas carboidrato ou carboidrato com a mistura de hidrolisado de proteínas/aminoácidos. Ambos os tratamentos resultaram em um aumento na glicose e insulina plasmáticas. Nó entanto, a resposta da insulina foi significativamente maior quando a mistura de aminoácidos foi consumida junto com carboidrato comparada com aquela de consumo de apenas carboidratos. Isto oferece evidência adicional para suportar a hipótese de que aminoácidos específicos estão envolvidos com o controle glicêmico aumentando a concentração plasmática de insulina.
A pesquisa examinou especificamente o efeito da arginina sobrea crescente sensibilidade à insulina e sua capacidade de melhorar o controleglicêmico. Este foi especificamente examinado em seis pessoas com diabe-tes que consumiram uma suplementação de arginina (9 g/d) durante ummês. Comparada a placebo, a arginina aumentou significativamente o fluxo sangüíneo no antebraço e a eliminação de glicose, assim como diminuiu apressão sangüínea sistolica e a produção de glicose endógena. Além disso,a arginina melhorou a sensibilidade à insulina. Siani e outros examinaram oefeito da arginina como suplemento oral (10 g/d) e uma dieta rica em argini-na (10 g/d). Eles relataram que tanto a arginina suplementar como a argininada dieta baixaram a pressão sangüínea sistolica e diastólica em 6 indivíduossaudáveis em comparação a uma dieta de controle (~4 g arginina/d). A gli-cose sangüínea foi significativamente baixada pelo suplemento de arginina eligeiramente baixada pela dieta rica em arginina.
Em contraste, um estudo realizado por Gannon e outros em no- ve homens saudáveis não apresentou qualquer efeito significativo da argini-na oral (1 mmol/kg de massa corporal magra, média -10 g) sobre as con-centrações de insulina nas 2 horas subseqüentes à ingestão de 25 g de gli-cose. No entanto, os cientistas observaram uma atenuação no aumento deglicose plasmática. Portanto, a capacidade da arginina para melhorar a sen- sibilidade à insulina e o controle glicêmico pode ser mais eficaz em pessoascom diabetes, pois ela estimula a secreção aumentada de insulina, que sesabe ser prejudicada nas pessoas com diabetes.
Além de sua capacidade de melhorar a sensibilidade à insulina eo controle glicêmico, foi relatado que a arginina reduz o estresse oxidativo eo dano tecidual, e melhora a função vascular. Em um estudo cruzado efetu-ado por Lubec e outros, a peroxidação de lipídios foi significativamente redu-zida pela suplementação diária de arginina (1 g/d), avaliada pelos níveis uri-nários de malondialdeído em 30 pacientes com diabetes. Os pacientes foramaleatoriamente designados para receber arginina seguida de placebo ou vi- ce-versa durante três meses. Interessantemente, o malondialdeído foi signi-ficativamente reduzido quando os pacientes receberam tratamento com ar-ginina e a excreção urinaria de malondialdeído foi significativamente aumen-tada quando o grupo que recebeu arginina passou a receber placebo, indi-cando um efeito protetor da arginina uma vez que ela é capaz de reduzir oestresse oxidativo.
Além disso, a arginina pode ser capaz de reduzir o dano oxidati-vo causado ao rim. A capacidade da arginina de reduzir o estresse oxidativoe o dano tecidual no rim foi investigada em um modelo de diabetes em ca-mundongo. Depois da administração de arginina, a peroxidação e glicoxida-ção de lipídios, medidas de estresse oxidativo, foram significativamente re-duzidas. Além disso, o acúmulo de colágeno no rim, o peso do rim e albumi- núria também foram significativamente reduzidos pela arginina. Estas des-cobertas têm implicações importantes para a nefropatia associada ao diabe-tes, pois acredita-se que dano tecidual no rim está em parte relacionado como acúmulo aumento de colágeno glomerular.
A suplementação com arginina a longo prazo também melhora adisfunção endotelial, que está entre as co-morbidades do diabetes. Em umgrupo de indivíduos saudáveis, a suplementação com arginina (9 g/d) duran-te 6 meses aumentou significativamente o fluxo sangüíneo coronário dosvasos pequenos em resposta à acetilcolina comparado a um grupo que re-cebeu placebo. Da mesma forma, a suplementação com arginina durantequatro meses (21 g/d) aumentou significativamente a dilatação dependentedo endotélio em indivíduos hipercolesterolêmicos com disfunção endotelial.No entanto, a arginina não teve qualquer efeito sobre os níveis de lipoproteí-na. Já foi relatado que a suplementação dietética com arginina (12 g/d du-rante 3 semanas) está associada a uma pequena redução na pressão san-güínea diastólica e a uma redução moderada na homocisteína plasmáticaem homens com hipercolesterolemia. Estudos epidemiológicos mostraramque homocisteína demais, um aminoácido no sangue, está relacionada comum maior risco de doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral edoença vascular periférica. Portanto, a arginina pode ter um papel significati-
30 vo ajudando a controlar as complicações a longo prazo associadas ao diabe-tes.
A arginina regula muitas funções metabólicas e fisiológicas docorpo que são críticas para a cicatrização eficiente de feridas. Ela é condi-cionalmente essencial, o que significa que ela é necessária quando o corpoestá sob estresse ou em um estado lesionado. A arginina reduz o risco decomplicações infecciosas de uma ferida estimulando respostas imunológicasdos linfócitos. Ela é um precursor para prolina, que é convertida em hidroxi-prolina e em seguida em colágeno, que é importante para a cicatrização deferidas. Além disso, a arginina é um elemento essencial na síntese de polia-minas que são críticas para a proliferação celular que é necessária para acicatrização eficiente de feridas. Finalmente, foi relatado que a arginina pro- move maior suprimento de sangue para a ferida, dessa forma melhorando osistema circulatório.
Dois estudos apresentaram efeitos benéficos sobre a cicatriza-ção de feridas. Barbul e outros designaram aleatoriamente 36 indivíduossaudáveis e não fumantes para receber um suplemento diário de 30 g de cloridrato de arginina (24,8 g de arginina livre), 30 g de aspartato de arginina(17 g de arginina livre), ou placebo. Foram criadas feridas artificiais e a cica-trização foi monitorada durante um período de duas semanas medindo aquantidade de hidroxiprolina, um índice de síntese e deposição de colágenonovo. A suplementação com arginina aumentou significativamente a quanti-dade de colágeno depositado em uma ferida padrão segundo avaliado pelaquantidade de hidroxiprolina presente. Adicionalmente, a resposta imunoló-gica dos voluntários que receberam arginina foi aumentada.
Em um estudo semelhante, Kirk e outros designaram aleatoria-mente 30 pessoas com mais de 65 anos para receber um suplemento de 30g de aspartato de aginina (17 g de arginina livre) e 15 pessoas com mais de65 anos para receber um placebo. Eles relataram que a suplementação comarginina aumentou significativamente a quantidade de colágeno depositadoem uma ferida padrão segundo avaliado pela quantidade de hidroxiprolinapresente. Além disso, a resposta imunológica foi maior no grupo suplemen-tado com arginina.
O benefício da arginina e cicatrização também foi estudado emmodelos animais. Os ratos que receberam suplementação de arginina mos-traram melhor cicatrização das feridas comparados com ratos deficientes emarginina segundo avaliado pelas resistências ao rachamento de suas inci-sões, assim como por seus níveis aumentados de hidroxiprolina em granu-lomas esponjosos. Além disso, a arginina acelera a cicatrização de feridas em ratos diabéticos e em ratos normais. Witte e outros realizaram um estudoem 36 ratos comparando a taxa de cicatrização de feridas em ratos de con-trole e ratos diabéticos com e sem suplemento de arginina. Eles descobriramque a resistência ao rachamento das feridas depois de 10 dias melhorou nosratos que receberam o suplemento de arginina comparados com aquelesque não receberam o suplemento de arginina. Esta diferença foi significativapara ratos diabéticos quando comparados aos controles. Da mesma forma,Shi e outros realizaram um estudo em 56 ratos comparando a taxa de cica-trização de feridas em ratos de controle e ratos diabéticos com e sem umsuplemento de arginina. Eles descobriram que a resistência ao rachamento das feridas depois de 10 dias melhorou significativamente nos ratos de con-trole e nos ratos diabéticos que receberam o suplemento de arginina.
Quase 12% da população dos Estados Unidos com diagnósticode diabetes têm um histórico de úlcera diabética nos pés, o que aumentaseu fator de risco de úlceras nos pés e de amputação das extremidades infe- riores. Além disso, na Europa, aproximadamente 660.000 pessoas com dia-betes têm úlcera nos pés e estima-se que 10% desses indivíduos eventual-mente vão fazer amputação das extremidades inferiores. Portanto, o forne-cimento de arginina em fórmulas diabéticas é importante para prevenir e tra-tar feridas associadas ao diabetes. Proporção de ácidos qraxos poliinsaturados
Embora não constituam um componente adicional, vários cientis-tas concluíram por hipótese que uma baixa proporção de ácidos graxos ô-mega-6:ômega-3 pode melhorar as condições associadas ao diabetes, queincluem dislipidemia, inflamação, e resistência à insulina. Embora os ácidos graxos ômega-3 sejam precursores para metabolitos associados a efeitosantitrombóticos, os ácidos graxos ômega-6 são substratos para a produçãode eiconsanóides que aumentam a trombose, agregação, viscosidade san-güínea, e inflamação. Portanto, o consumo dietetico de maiores quantidadesde ácidos graxos ômega-6, em relação a ácidos graxos ômega-3, pode mu-dar o metabolismo para favorecer um ambiente fisiológico pró-inflamatório epró-aterogênico. Estas observações fisiológicas sugerem que manter o equi-líbrio apropriado de eicosanóides é essencial para minimizar os efeitos nega-tivos e maximizar os benefícios potenciais à saúde dos ácidos graxos poliin-saturados.
Óleo de peixe: ácido eicosapentaenóico e ácido docosahexaenóico
Doenças cardiovasculares, largamente associadas ao metabo-lismo anormal de lipoproteínas, estão entre as principais complicações dodiabetes. O óleo de peixe apresentou efeitos benéficos sobre algumas fra-ções de lipoproteína, tais como triglicerídeos séricos. Além disso, estudosepidemiológicos sugerem que o consumo moderado de ácidos graxos ôme-ga-3 de peixes marinhos pode reduzir a mortalidade por doenças cardiovas-culares e reduzir o risco de desenvolver intolerância à glicose em indivíduosidosos. Portanto, a Associação Americana de Diabetes estabelece que duasou mais porções por semana de peixe contendo ômega-3 devem ser reco-mendadas para indivíduos com diabetes. Igualmente, a Associação Ameri-cana do Coração recomenda que indivíduos com doença cardíaca coronari-ana consumam aproximadamente 1 g de ácido eicosapentaenóico + ácidodocosahexaenóico (EPA+DHA) por dia, de preferência de peixes gorduro-sos, e sob orientação médica, como suplemento. Para indivíduos com hiper-triglieeridemia, a Associação Médica Americana sugere a suplementaçãodiária de 2 a 4 g por dia de EPA+DHA, sob orientação médica.
Uma meta-análise demonstrou um efeito significativo do óleo depeixe (faixa de dose: 3 a 18 g/d) sobre as concentrações de triglicerídeos emindivíduos com diabetes (redução de -0,56 mmol/l). No entanto, o efeito efe-tivo sobre o colesterol LDL foi um aumento significativo de -0,21 mmol/l,com efeitos mais notáveis em estudos contendo indivíduos com hipertriglice-ridemia. Resultados semelhantes foram apresentados em uma meta-análiseanterior que reportou uma redução média nos triglicerídeos séricos de -0,60mmol/l, um aumento no colesterol LDL de -0,18 mmol/l, e nenhum efeitoadverso sobre a hemoglobina A1c. Esta análise verificou que os efeitos dasuplementação de óleo de peixe sobre as concentrações de triglicerídeosplasmáticos eram mais pronunciados em indivíduos com diabetes.
Foi consistentemente observado que a suplementação de óleode peixe diminuiu os triglicerídeos plasmáticos na maioria dos estudos con-duzidos em indivíduos com diabetes ou hipertrigliceridemia. O óleo de peixeparece diminuir as concentrações de triglicerídeos diminuindo a produção detriglicerídeos hepaticos. Estes dados indicam que a suplementação de óleode peixe pode ser um meio de corrigir a síntese de triglicerídeos hepaticos característica de resistência à insulina. Além disso, estudos em animaismostraram que o óleo de peixe pode reduzir os triglicerídeos hepaticos e domúsculo esquelético.
Embora vários estudos tenham relatado colesterol LDL aumen-tado com suplementação de óleo de peixe, outros não relataram alterações significativas nas concentrações, ou efeitos variados pela dose. Os aumen-tos das concentrações de colesterol LDL induzidos com óleo de peixe de-vem-se provavelmente à conversão aumentada de partículas de colesterolVLDL em LDL derivadas do fígado. O significado clínico dos aumentos ob-servados no colesterol LDL ainda é incerto, e existe uma grande variabilida- de na literatura com referência aos efeitos do óleo de peixe sobre as concen-trações de colesterol LDL que podem em parte ser devidos à ampla variabi-lidade na dose administrada, duração da suplementação, projeto de estudo enúmero de indivíduos.
Os efeitos cardioprotetores do óleo de peixe em indivíduos com diabetes podem ser mediados, em parte, pela complacência arterial e funçãoplaquetária aumentadas, e estresse oxidativo (Mori TA 2000) e inflamaçãoreduzidos. Os resultados de uma grande experiência controlada com place-bo aleatorizado mostraram que o consumo de óleo de peixe (-1,08 g EPA/d)reduziu eventos de doenças cardiovasculares na ausência de alterações naslipoproteínas. Esta observação, associada à redução na formação de dienoconjugado no grupo que consumiu óleo de peixe, levou os cientistas a con-cluírem que a cardioproteção devia-se a uma redução no estresse oxidativo.Experiências interventivas relatando os efeitos do óleo de peixesobre o controle glicêmico produziram conclusões variáveis, com algumasmostrando um controle glicêmico melhorado, inalterado ou reduzido medidopela glicose de jejum, hemoglobina A1c, e/ou taxas de desaparecimento da glicose. A pesquisa de Hendra e outros sugere que duração da suplementa-ção pode influenciar os resultados. Depois de três semanas de 10 g por diade suplementação de óleo de peixe, os cientistas observaram uma glicosesangüínea de jejum significativamente aumentada em 40 pacientes com dia-betes, mas no final da intervenção de seis semanas, a diferença da linhabasal não era mais estatisticamente significativa. O nível de suplementaçãoteve um efeito no estado realizado por Schectman e outros que relataramque a glicose sangüínea de jejum e a hemoglobina glicada aumentaram sig-nificativamente durante um mês de suplementação com 7,5 g por dia de óleode peixe mas não durante suplementação com 4 g por dia. No total, trêsgrandes meta-análises resumem estes dados, não encontrando efeitos signi-ficativos do óleo de peixe sobre o controle glicêmico.
De maneira semelhante aos efeitos do óleo de peixe sobre ocontrole glicêmico, os efeitos sobre a sensibilidade à insulina confundiram-se. Estudos em animais sugerem que a sensibilidade à insulina pode seraumentada por dietas contendo óleo de peixe. Em indivíduos com diabetes,a sensibilidade à insulina ex vivo aumentou com 3 g de óleo de peixe por diaem um estudo, mas a sensibilidade foi comprometido em um outro estudo(10 g/d) segundo avaliada pelo desaparecimento da glicose estimulado porinsulina. Outros estudos não encontraram efeitos favoráveis nem desfavorá- veis sobre a sensibilidade à insulina em indivíduos com diabetes.Outros componentes
Outros componentes adequados para inclusão em uma fórmulanutricional com uma proporção de 1:1:1 de carboidrato:gordura:proteína taiscomo aqueles descritos acima incluem ácido clorogênico (inibe o transporte de glicose dependente de sódio), mangostão (um antioxidante e antiinflama-tório relacionado com a inibição de IKK), refugo de moinho de óleo de palma(fenólicos que aumentam a atividade antioxidante e diminuem lesões ateros-cleróticas), cromo (aumenta a sensibilidade à insulina e melhora o controleglicêmico), vanádio (apresenta atividade semelhante à insulina, estimula aabsorção de glicose, e inibe a tirosina fosfatase protéica e a gliconeogêne-se), e compostos capazes de aumentar o metabolismo da glicose dependen-te de insulina em adipócitos (por exemplo, hamamélis, pimenta-da-jamaica,folhas de louro, noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, e saccharomycescerevisiae).
Deve ser observado que a presente invenção não está limitadaàs modalidades específicas descritas acima, mas inclui variações, modifica-ções e modalidades equivalentes definidas pelas reivindicações a seguir.

Claims (95)

1. Formulação nutricional compreendendo:a. uma fonte de proteína;b. uma fonte de gordura; e c. uma fonte de carboidrato,em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão em uma proporção decerca de 1:1, cada uma compreendendo entre cerca de 15% e cerca de 45%das calorias totais da composição, com a condição de que a fonte de proteí-na, a fonte de gordura e a fonte de carboidrato não estejam em uma propor- ção de 30:30:40.
2. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cercade 25% das calorias totais da composição.
3. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cercade 30% das calorias totais da composição.
4. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cercade 35% das calorias totais da composição.
5. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cercade 20% a cerca de 40% das calorias totais da composição.
6. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 25% a cerca de 35% das calorias totais da composição.
7. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cercade 30% a cerca de 35% das calorias totais da composição.
8. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, em que a fonte de gordura é compreendida de mais de cerca de 2% das caloriastotais da composição na forma de ácido linoléico (18:2).
9. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de gordura é compreendida de cerca de 2% a cerca de 10% dascalorias totais da composição na forma de ácido linoléico (18:2).
10. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de gordura é compreendida de cerca de 4% a cerca de 7 % dascalorias totais da composição na forma de ácido linoléico (18:2).
11. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de gordura é compreendida de cerca de 5% a cerca de 6% dascalorias totais da composição na forma de ácido linoléico (18:2).
12. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, em que a fonte de gordura é compreendida de cerca de 4% das calorias totaisda composição na forma de ácido linoléico (18:2).
13. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de gordura é compreendida de cerca de 5% das calorias totaisda composição na forma de ácido linoléico (18:2).
14. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de gordura é compreendida de cerca de 6% das calorias totaisda composição na forma de ácido linoléico (18:2).
15. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação .1, emque a fonte de gordura é compreendida de cerca de 7% das calorias totaisda composição na forma de ácido linoléico (18:2).
16. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, emque a fonte de gordura é compreendida de cerca de 8% das calorias totaisda composição na forma de ácido linoléico (18:2).
17. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de"touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutoóligossacarí-deo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácidolipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, made-glucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato, óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo depalma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro,noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
18. Formulação nutricional compreendendo:a. uma fonte de proteína;b. uma fonte de gordura; ec. uma fonte de carboidrato,em que a fonte de proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato es-tão em uma proporção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cercade um terço das calorias totais da composição.
19. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 18,compreendendo ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de"touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarí-deo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácidolipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, made-glucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato,óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo depalma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro,noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
20. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 18,em que a fonte de gordura inclui ácido linoleico (18:2).
21. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 20,em que o ácido linoleico (18:2) compreende mais de cerca de 2% das calori-as totais da composição.
22. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 20,em que o ácido linoleico (18:2) compreende entre cerca de 2% e cerca de10% das calorias totais da composição.
23. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 20,em que o ácido linoleico (18:2) compreende entre cerca de 4% e cerca de7% das calorias totais da composição.
24. Formulação nutricional de acordo com a reivindicação 20,em que o ácido linoleico (18:2) compreende entre cerca de 5% e cerca de6% das calorias totais da composição.
25. Regime dietético para aumentar a sensibilidade à insulinacompreendendo:a. uma fonte de proteína;b. uma fonte de gordura; e c. uma fonte de carboidrato,em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão em uma proporção decerca de 1:1, e em que cada uma compreende entre cerca de 15% e cercade 45% das calorias totais do regime dietético, com a condição de que a fon-te de proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato não estejam em uma proporção de 30:30:40.
26. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de25% das calorias totais do regime dietético.
27. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 30% das calorias totais do regime dietético.
28. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de35% das calorias totais do regime dietético.
29. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de20% a cerca de 40% das calorias totais do regime dietético.
30. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de 25% a cerca de 35% das calorias totais do regime dietético.
31. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de proteína e a fonte de gordura compreendem, cada uma, cerca de30% a cerca de 35% das calorias totais do regime dietético.
32. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em que a fonte de gordura é compreendida de mais de cerca de 2% das caloriastotais do regime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
33. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de gordura é compreendida de entre cerca de 2% e cerca de 10%das calorias totais do regime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
34. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de gordura é compreendida de entre cerca de 4% e cerca de 7% das calorias totais do regime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
35. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de gordura é compreendida de entre cerca de 5% e cerca de 6% dascalorias totais do regime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
36. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em que a fonte de gordura é compreendida de cerca de 4% das calorias totais doregime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
37. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de gordura é compreendida de cerca de 5% das calorias totais doregime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
38. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de gordura é compreendida de cerca de 6% das calorias totais doregime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
39. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de gordura é compreendida de cerca de 7% das calorias totais do regime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
40. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, em quea fonte de gordura é compreendida de cerca de 8% das calorias totais doregime dietético na forma de ácido linoléico (18:2).
41. Regime dietético de acordo com a reivindicação 25, compre- endendo ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de "touchi",goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarídeo, umgalactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, madeglucila,arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato, óleo depeixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo de palma,cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro, noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
42. Regime dietético para aumentar a sensibilidade à insulinacompreendendo:a. uma fonte de proteína; b. uma fonte de gordura; ec. uma fonte de carboidratoem que a fonte de proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato es-tão em uma proporção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cercade um terço das calorias totais do regime.
43. Regime dietético de acordo com a reivindicação 42, compre-endendo ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de "touchi",goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarídeo, umgalactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, madeglucil, argi-15 nina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato, óleo depeixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo de palma,cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro, noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
44. Regime dietético de acordo com a reivindicação 42, em quea fonte de gordura inclui ácido linoleico (18:2).
45. Regime dietético de acordo com a reivindicação 44, em queo ácido linoleico (18:2) compreende mais de cerca de 2% das calorias totaisda composição.
46. Regime dietético de acordo com a reivindicação 44, em queo ácido linoleico (18:2) compreende entre cerca de 2% e cerca de 10% dascalorias totais da composição.
47. Regime dietético de acordo com a reivindicação 44, em queo ácido linoleico (18:2) compreende entre cerca de 4% e cerca de 7% dascalorias totais da composição.
48. Regime dietético de acordo com a reivindicação 44, em queo ácido linoleico (18:2) compreende entre cerca de 5% e cerca de 6% dascalorias totais da composição.
49. Método para diminuir a resistência à insulina compreenden-do:a. administrar a um indivíduo uma composição incluindo:i. uma fonte de proteína;ii. uma fonte de gordura; eiii. uma fonte de carboidrato,em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão em uma proporção decerca de 1:1, e em que cada uma compreende entre cerca de 15% e cercade 45% das calorias totais da composição, com a condição de que a fontede proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato não estejam emuma proporção de 30:30:40.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que o indivíduo é um mamífero.
51. Método de acordo com a reivindicação 49, em que o indivíduo é um ser humano.
52. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a fonte deproteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato estão em uma propor-ção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cerca de um terço dascalorias totais da composição.
53. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a compo-sição compreende ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de"touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarí-deo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácidolipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, made-glucil, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato,óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo depalma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro,noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
54. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a fonte degordura inclui ácido linoléico (18:2).
55. Método de acordo com a reivindicação 54, em que o ácidolinoléico (18:2) compreende mais de cerca de 2% das calorias totais dacomposição.
56. Método para retardar o aparecimento de glicose no sangue de um indivíduo compreendendo:a. administrar a um indivíduo uma composição incluindo:i. uma fonte de proteína;ii. uma fonte de gordura; eiii. uma fonte de carboidrato, em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão em uma proporção decerca de 1:1, e em que cada uma compreende entre cerca de 15% e cercade 45% das calorias totais da composição, com a condição de que a fontede proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato não estejam emuma proporção de 30:30:40.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, em que o indiví-duo é um mamífero.
58. Método de acordo com a reivindicação 56, em que o indiví-duo é um ser humano.
59. Método de acordo com a reivindicação 56, em que a fonte de proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato estão em uma propor-ção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cerca de um terço dascalorias totais da composição.
60. Método de acordo com a reivindicação 56, em que a compo-sição compreende ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de"touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarí-deo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehálose, ácidolipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, made-glucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato,óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo de palma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro,noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
61. Método de acordo com a reivindicação 56, em que a fonte degordura inclui ácido linoléico (18:2).
62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que o ácidolinoléico (18:2) compreende mais de cerca de 2% das calorias totais dacomposição.
63. Método para diminuir os níveis plasmáticos de insulina pós-prandial compreendendo:a. administrar a um indivíduo uma composição incluindo:i. uma fonte de proteína; ii. uma fonte de gordura; eiii. uma fonte de carboidrato,em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão em uma proporção decerca de 1:1, e em que cada uma compreende entre cerca de 15% e cercade 45% das calorias totais da composição, com a condição de que a fonte de proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato não estejam emuma proporção de 30:30:40.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, em que o indiví-duo é um mamífero.
65. Método de acordo com a reivindicação 63, em que o indiví- duo é um ser humano.
66. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a fonte deproteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato estão em uma propor-ção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cerca de um terço dascalorias totais da composição.
67. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a compo-sição compreende ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de"touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarí-deo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácidolipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, made-glucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato,óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo de moinho de óleo depalma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro,noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
68. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a fonte degordura inclui ácido linoléico (18:2).
69. Método de acordo com a reivindicação 68, em que o ácidolinoléico (18:2) compreende mais de cerca de 2% das calorias totais dacomposição.
70. Método para aumentar a depuração de gordura pós-prandialcompreendendo:a. administrar a um indivíduo uma composição incluindo:i. uma fonte de proteína;ii. uma fonte de gordura; eiii. uma fonte de carboidrato,em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão em uma proporção decerca de 1:1, e em que cada uma compreende entre cerca de 15% e cercade 45% das calorias totais da composição, com a condição de que a fontede proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato não estejam emuma proporção de 30:30:40.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, em que o indivíduo é um mamífero.
72. Método de acordo com a reivindicação 70, em que o indivíduo é um ser humano.
73. Método de acordo com a reivindicação 70, em que a fonte deproteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato estão em uma proporção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cerca de um terço dascalorias totais da composição.
74. Método de acordo com a reivindicação 70, em que a compo-sição compreende ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de"touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarí-deo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácidolipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, made-glucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato,óleo de peixe, ácido clorogenico, mangostão, refugo de moinho de óleo depalma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro,noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
75. Método de acordo com a reivindicação 70, em que a fonte degordura inclui ácido linoléico (18:2).
76. Método de acordo com a reivindicação 75, em que o ácidolinoléico (18:2) compreende mais de cerca de 2% das calorias totais dacomposição.
77. Método para tratar ou prevenir doenças ou incidentes cardio-vasculares compreendendo:a. administrar a um indivíduo uma composição incluindo:i. uma fonte de proteína;ii. uma fonte de gordura; e iii. uma fonte de carboidrato,em que a fonte de proteína e a fonte de gordura estão em uma proporção decerca de 1:1, e em que cada uma compreende entre cerca de 15% e cercade 45% das calorias totais da composição, com a condição de que a fontede proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato não estejam em uma proporção de 30:30:40.
78. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o indiví-duo é um mamífero.
79. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o indiví-duo é um ser humano.
80. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a fonte de proteína, a fonte de gordura, e a fonte de carboidrato estão em uma propor-ção de cerca de 1:1:1, cada uma compreendendo cerca de um terço dascalorias totais da composição.
81. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a compo- sição compreende ainda pelo menos um dos seguintes produtos: extrato de"touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um frutooligossacarí-deo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, trehalose, ácidolipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato de banaba, made-glucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, glutamina, glutamato,óleo de peixe, ácido clorogenico, mangostao, refugo de moinho de óleo depalma, cromo, vanádio, hamamelis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro,noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e umacombinação dos mesmos.
82. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a fonte degordura inclui ácido linoléico (18:2).
83. Método de acordo com a reivindicação 82, em que o ácido linoléico (18:2) compreende mais de cerca de 2% das calorias totais dacomposição.
84. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a referidadoença ou incidente cardiovascular é uma co-morbidade de diabetes.
85. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a referida doença ou incidente cardiovascular é selecionada do grupo que consiste em:doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca is-quêmica, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, doença cerebro-vascular, acidente vascular cerebral, síndrome metabólica, retinopatias, ce-gueira, hipertensão, trombose, e inflamação.
86. Método para tratar ou prevenir doenças ou incidentes cardio-vasculares compreendendo:administrar a um indivíduo pelo menos dois dos seguintes produ-tos: extrato de "touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um fru-tooligossacarídeo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, tre-halose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato debanaba, madeglucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, gluta-mina, glutamato, óleo de peixe, ácido clorogenico, mangostao, refugo demoinho de óleo de palma, cromo, vanádio, hamamelis, pimenta-da-jamaica,folhas de louro, noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomyces cerevisiae, e uma combinação dos mesmos.
87. Método de acordo com a reivindicação 86, em que o indiví-duo é um mamífero.
88. Método de acordo com a reivindicação 87, em que o indiví-duo é um ser humano.
89. Método de acordo com a reivindicação 86, em que a referidadoença ou incidente cardiovascular é uma co-morbidade de diabetes.
90. Método de acordo com a reivindicação 86, em que a referidadoença ou incidente cardiovascular é selecionada do grupo que consiste em:doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca is-quêmica, infarto do míocárdio, doença vascular periférica, doença cerebro-vascular, acidente vascular cerebral, síndrome metabólica, retinopatias, ce- gueira, hipertensão, trombose, e inflamação.
91. Método para tratar ou prevenir doenças ou incidentes cardio-vasculares compreendendo:administrar a um indivíduo pelo menos dois dos seguintes produ-tos: extrato de "touchi", goma guar parcialmente hidrolisada, inulina, um fru- tooligossacarídeo, um galactooligossacarídeo, isomaltulose, sucromalte, tre-halose, ácido lipóico, 4-hidroxiisoleucina, catequina, cinamomo, extrato debanaba, madeglucila, arginina, um aminoácido de cadeia ramificada, gluta-mina, glutamato, óleo de peixe, ácido clorogênico, mangostão, refugo demoinho de óleo de palma, cromo, vanádio, hamamélis, pimenta-da-jamaica, folhas de louro, noz-moscada, cravo-da-índia, cogumelos, saccharomycescerevisiae, e uma combinação dos mesmos,em que a etapa de administração é capaz de pelo menos umdos seguintes: retardar o aparecimento de glicose no sangue, diminuir osníveis plasmáticos pós-prandiais de insulina, diminuir a resistência à glicose, e aumentar a sensibilidade à glicose.
92. Método de acordo com a reivindicação 91, em que o indiví-duo é um mamífero.
93. Método de acordo com a reivindicação 92, em que o indiví-duo é um ser humano.
94. Método de acordo com a reivindicação 91, em que a referidadoença ou incidente cardiovascular é uma co-morbidade de diabetes.
95. Método de acordo com a reivindicação 91, em que a referidadoença ou incidente cardiovascular é selecionada do grupo que consiste em:doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca is-quêmica, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, doença cerebro-vascular, acidente vascular cerebral, síndrome metabolica, retinopatias, ce-gueira, hipertensão, trombose, e inflamação.
BRPI0608610-1A 2005-04-06 2006-04-04 formulaÇço nutricional, regime dietÉtico, mÉtodos para melhorar nutricionalmente o controle da glicose e a aÇço da insulina, bem como usos BRPI0608610A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66863305P 2005-04-06 2005-04-06
PCT/US2006/012576 WO2006108008A2 (en) 2005-04-06 2006-04-04 A method and composition for nutritionally improving glucose control and insulin action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0608610A2 true BRPI0608610A2 (pt) 2010-01-19

Family

ID=36661519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0608610-1A BRPI0608610A2 (pt) 2005-04-06 2006-04-04 formulaÇço nutricional, regime dietÉtico, mÉtodos para melhorar nutricionalmente o controle da glicose e a aÇço da insulina, bem como usos

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8067359B2 (pt)
EP (3) EP2243383A3 (pt)
JP (3) JP5788631B2 (pt)
CN (2) CN105394748A (pt)
AU (2) AU2006231557B2 (pt)
BR (1) BRPI0608610A2 (pt)
CA (1) CA2601427C (pt)
DK (1) DK1868454T3 (pt)
ES (1) ES2419205T3 (pt)
HK (1) HK1113289A1 (pt)
IL (1) IL186005A0 (pt)
MX (1) MX2007012450A (pt)
PT (1) PT1868454E (pt)
RU (1) RU2421076C2 (pt)
SG (1) SG161234A1 (pt)
WO (1) WO2006108008A2 (pt)
ZA (1) ZA200707825B (pt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8283327B2 (en) 2005-03-19 2012-10-09 Kneller Bruce W Palatinose for enhancing dietary supplement and pharmaceutical delivery
RU2421076C2 (ru) * 2005-04-06 2011-06-20 Нестек С.А. Способ и композиция для улучшения с помощью питания регуляции глюкозы и действия инсулина
US8815312B2 (en) * 2006-05-26 2014-08-26 Nestec S.A. Methods of use and nutritional compositions of Touchi Extract
WO2008054193A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 N.V. Nutricia Nutritional products that comprise saccharide oligomers
WO2009087988A1 (ja) * 2008-01-09 2009-07-16 Nutri Co., Ltd. がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善するための組成物
US8071143B2 (en) * 2008-04-02 2011-12-06 Brandeis University Methods for the treatment or prevention of diabetes mellitus and other metabolic imbalances
WO2009135960A1 (es) * 2008-05-07 2009-11-12 Katry Inversiones, S.L. Mezcla de hidratos de carbono y su utilización para preparar un producto destinado a la alimentación oral o enteral
WO2009135959A1 (es) * 2008-05-07 2009-11-12 Katry Inversiones, S.L. Producto alimenticio para la nutrición por vía enteral u oral del paciente diabético
EP2334377B1 (en) * 2008-08-27 2016-05-04 PT. Dexa Medica Herbal extract as sensitivity enhancer toward insulin and antidiabetes
AU2009308152B2 (en) 2008-10-21 2015-05-21 The General Hospital Corporation Cell transplantation
US8114445B2 (en) * 2008-11-07 2012-02-14 Reliv International Inc. Dietary supplement for promoting wellness and weight loss and methods of administering the same
US20100179089A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-15 Deutz Nicolaas E P Compositions and Methods to Manage the Inflammatory Basis of Chronic Disease Conditions and Maintain an Optimal Immune Response in Elderly
EP2400839B1 (en) 2009-02-24 2016-09-07 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
US20120058207A1 (en) * 2009-03-24 2012-03-08 Universiti Putra Malaysia Anti-diabetic nutraceutical composition from palm leaf extract
EP2311486A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-20 Nestec S.A. GLP-2 for use in intestine and muscle recovery
US9144586B2 (en) 2010-04-07 2015-09-29 Incube Labs, Llc Method for treating glucose related disorders using stem cell-derived gastro-intestinal cells
PL2592950T5 (pl) * 2010-07-14 2023-03-27 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Izomaltuloza do zastosowania we wzmacnianiu sprawności umysłowej
BR112013002859B1 (pt) 2010-08-06 2020-10-06 The General Hospital Corporation D/B/A Massachusetts General Hospital Método e aparelho para tratamento de células
CN101926431A (zh) * 2010-08-23 2010-12-29 贵阳高新创嘉创业服务有限公司 一种具有保健功能的组合物及其制备方法和用途
CN102007952A (zh) * 2010-09-26 2011-04-13 深圳职业技术学院 营养棒及其制备方法
CA2842926A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Abbott Laboratories Nutritional compositions comprising a soluble viscous fiber and a polyphenol-containing plant extract
AU2013204445B2 (en) * 2012-03-13 2014-10-02 Sapporo Holdings Limited Nutritionally balanced food or beverage product
WO2013173719A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Metaproteomics, Llc Phytonutrient compositions and methods of use
MY184106A (en) 2013-02-06 2021-03-18 Malaysian Palm Oil Board Treatment of dna damage and mitochondrial dysfunction using palm fruit juice
DE202014011516U1 (de) 2013-07-01 2021-09-16 University Of Southern California Diätpaket
ITMI20131467A1 (it) * 2013-09-06 2015-03-07 Sofar Spa Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico
WO2015074102A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Omniblend Innovation Pty Ltd Composition and method for control of post-prandial glucose
CA2937107C (en) * 2014-01-17 2020-12-22 Cornell University Methods of treating metabolic syndrome related conditions using retinoic acid receptor agonists
US11191755B2 (en) 2014-01-17 2021-12-07 Cornell University Compositions and methods for providing cardioprotective effects
MA39710A (fr) 2014-04-23 2015-10-29 Sofar Spa Composition topique destinée à être utilisée dans le traitement d'une maladie inflammatoire de l'intestin
BR112018014069A2 (pt) * 2016-01-12 2018-12-11 Univ Southern California uso de uma dieta de reforço e imitação de jejum, uso de uma dieta de reforço e imitação de jejum com um agente quimioterápico, e pacote de dieta.
MA45327A (fr) 2016-05-13 2019-03-20 Sofar Spa Utilisation de probiotiques pour améliorer l'absorption des protéines
MA45288A (fr) 2016-06-08 2019-04-17 Sofar Spa Nouvelle utilisation médicale de probiotiques
WO2017213961A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 Gelesis Llc Methods of inducing weight loss, treating obesity and preventing weight gain
EP3468670B1 (en) 2016-06-10 2023-12-13 University of Copenhagen Predetermined diet for use in inducing weight loss and preventing weight gain
CN106490614A (zh) * 2016-10-31 2017-03-15 北京万源普达医疗科技有限公司 一种组合物及其作为糖尿病全营养配方食品的应用
IT201600122724A1 (it) 2016-12-02 2018-06-02 Sofar Spa Exopolysaccharides and uses thereof
IT201600127498A1 (it) 2016-12-16 2018-06-16 Sofar Spa Probiotici per uso nella diverticolosi e malattia diverticolare
JOP20190146A1 (ar) 2016-12-19 2019-06-18 Axcella Health Inc تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد
JP7136807B2 (ja) 2017-04-17 2022-09-13 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ ヒトの健康及び疾患の治療用途向けの短鎖脂肪酸の腸への送達用ポリマー材料
WO2019036471A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Axcella Health Inc. AMINO ACIDS BRANCHED FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASE
AR115585A1 (es) 2018-06-20 2021-02-03 Axcella Health Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de la infiltración de grasa en músculo
WO2020121145A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Societe Des Produits Nestle Sa Methods for enhancing metabolic health in an animal
CN109528734A (zh) * 2019-01-24 2019-03-29 华纳时代健康科技（武汉）股份有限公司 一种复合营养组合物及其制备方法
CN110200276B (zh) * 2019-06-27 2023-04-07 刘东波 基于中药营养的组合物
US11751597B2 (en) 2019-11-05 2023-09-12 Alfasigma S.P.A. Compositions comprising bacterial strains for use in increasing the bioavailability of amino acids derived from proteins, and related food product methods and systems
CN114631628A (zh) * 2020-12-15 2022-06-17 中国科学院上海营养与健康研究所 一种增加血液fgf21浓度的方法
CN114794487A (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 中国科学院上海营养与健康研究所 一种治疗糖尿病的方法
CN113785915A (zh) * 2021-08-05 2021-12-14 中山大学 一种甜味敏感的食物配方及其动物模型的构建方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8317248D0 (en) * 1983-06-24 1983-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Fat compositions
US6140304A (en) * 1988-09-28 2000-10-31 Eicotech Corporation Method of and nutritional and pharmaceutical compositions for reduction of hyperinsulinemia
CA2173780A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-02 Randy Grote Method for providing nutrition in a variety of compositional forms
MY115050A (en) * 1995-10-16 2003-03-31 Mead Johnson Nutrition Co Diabetic nutritional product having controlled absorption of carbohydrate
PT780055E (pt) * 1995-10-27 2003-04-30 Nestle Sa Composicao nutricional de cafe
DK0843972T3 (da) * 1996-11-20 2002-12-02 Nutricia Nv Næringsmiddelsammensætning, der indeholder fedtstoffer til behandling af stofskiftesygdomme
EP1310173B2 (en) 1997-06-23 2014-12-31 Société des Produits Nestlé S.A. Composition for providing nutrition to diabetics
JP2000264844A (ja) * 1999-01-11 2000-09-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 腎疾患患者用栄養組成物
US6592863B2 (en) * 2000-08-22 2003-07-15 Nestec S.A. Nutritional composition
AU2002235885A1 (en) * 2001-02-09 2002-08-28 Unilever N.V. Process for the preparation of one or more statins by fermentation
US6605310B2 (en) * 2001-06-06 2003-08-12 Nestec S.A. Calorically dense liquid oral supplement
MY135783A (en) 2001-09-07 2008-06-30 Meiji Dairies Corp Nutritional composition for controlling blood sugar level
JP2007527400A (ja) * 2003-07-15 2007-09-27 ネステク ソシエテ アノニム 高繊維高カロリーの液状又は粉末状栄養組成物
RU2421076C2 (ru) * 2005-04-06 2011-06-20 Нестек С.А. Способ и композиция для улучшения с помощью питания регуляции глюкозы и действия инсулина

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015187182A (ja) 2015-10-29
AU2010202933A1 (en) 2010-07-29
JP2008535840A (ja) 2008-09-04
US20110305791A1 (en) 2011-12-15
ES2419205T3 (es) 2013-08-19
CN101175416A (zh) 2008-05-07
HK1113289A1 (en) 2008-10-03
US8697630B2 (en) 2014-04-15
EP1868454B1 (en) 2013-03-06
AU2006231557B2 (en) 2010-09-09
CA2601427C (en) 2013-06-11
US8067359B2 (en) 2011-11-29
RU2421076C2 (ru) 2011-06-20
ZA200707825B (en) 2009-10-28
WO2006108008A2 (en) 2006-10-12
EP2241195A1 (en) 2010-10-20
MX2007012450A (es) 2008-02-12
RU2007140731A (ru) 2009-05-20
CN105394748A (zh) 2016-03-16
US20080193603A1 (en) 2008-08-14
AU2006231557A1 (en) 2006-10-12
EP2243383A2 (en) 2010-10-27
JP5788631B2 (ja) 2015-10-07
DK1868454T3 (da) 2013-04-02
CA2601427A1 (en) 2006-10-12
EP1868454A2 (en) 2007-12-26
IL186005A0 (en) 2008-01-20
WO2006108008A3 (en) 2007-01-18
PT1868454E (pt) 2013-04-03
JP2013100353A (ja) 2013-05-23
EP2243383A3 (en) 2011-02-16
SG161234A1 (en) 2010-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8697630B2 (en) Method for lowering insulin resistance
Campos-Perez et al. Effects of short chain fatty acids on metabolic and inflammatory processes in human health
Srinivasan Fenugreek (Trigonella foenum-graecum): A review of health beneficial physiological effects
KR20080105470A (ko) 인삼 열매 추출물을 함유하는 비만 예방 및 개선용 식품조성물
US20090226553A1 (en) Method and composition using irvingia gabonensis for reducing body weight
Turrini et al. Possible effects of dietary anthocyanins on diabetes and insulin resistance
US20140212524A1 (en) Methods and compositions to reduce fat gain, promote weight loss in mammals
AU2012261503B2 (en) A method and composition for nutritionally improving glucose control and insulin action
Chatturong et al. Anti-obesity of dried mulberry fruit powder in mice fed with high-fat diet
KR101067905B1 (ko) 항고혈당증 활성을 갖는 닥나무 줄기 껍질
Beegum et al. Perspectives on the cardioprotective, neuroprotective and anti-obesity functions of coconut (Cocos nucifera L.)
Suresh et al. A Review on the Possible Therapeutic Intervention by Herbal Remedies on Antipsychotic Drugs Induced Metabolic Disorder
KR102507569B1 (ko) 돌외잎 추출물의 제조방법 및 이에 따른 돌외잎 추출물
Martchenko et al. Physiologic effects of the maqui berry (Aristotelia chilensis): a focus on metabolic homeostasis
Fukuda et al. Aspartame-acesulfame K-containing low-energy erythritol sweetener markedly suppresses postprandial hyperglycemia in mild and borderline diabetics
Arumugam et al. Functional Foods in Clinical Trials in the Intervention of Diabetes Complications
KR20220147238A (ko) 콩 청자 5호를 유효성분으로 포함하는 대사증후군 관련 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물
JP2023061793A5 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: NESTEC S.A. (CH)

Free format text: TRANSFERIDO DE: NOVARTIS AG

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06H Technical and formal requirements: requirement cancelled [chapter 6.8 patent gazette]

Free format text: O PRESENTE PEDIDO TEVE UM PARECER DE EXIGENCIA NOTIFICADO NA RPI NO 2201, DE 12/03/2013 (DESPACHO 6.6). TENDO SIDO CONSTATADO QUE A FORMULACAO DA EXIGENCIA FOI INADEQUADA, POIS A REQUERENTE JA HAVIA APRESENTADO DECLARACAO NA FORMA DO ART. 2O DA RESOLUCAO/INPI NO 207 DE 24/04/2009, REPUBLICADA COMO RESOLUCAO PR NO 69/2013, NO ATO DO DEPOSITO DO PEDIDO (DECLARACAO NEGATIVA), ANULO A REFERIDA EXIGENCIA.

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A23L 33/00 (2016.01), A23L 33/12 (2016.01), A23L 3

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]