EA028395B1 - Способы получения фенилацетата l-орнитина - Google Patents
Способы получения фенилацетата l-орнитина Download PDFInfo
- Publication number
- EA028395B1 EA028395B1 EA201390403A EA201390403A EA028395B1 EA 028395 B1 EA028395 B1 EA 028395B1 EA 201390403 A EA201390403 A EA 201390403A EA 201390403 A EA201390403 A EA 201390403A EA 028395 B1 EA028395 B1 EA 028395B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ornithine
- salt
- benzoate
- phenylacetate
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N 0.000 title claims abstract description 39
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 107
- OPWXRPAHCDZTNU-VWMHFEHESA-N benzoic acid;(2s)-2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 OPWXRPAHCDZTNU-VWMHFEHESA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 128
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 71
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 38
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical group Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical group C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical group [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- UIQPERPLCCTBGX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;silver Chemical compound [Ag].OC(=O)CC1=CC=CC=C1 UIQPERPLCCTBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- GWRQMKDBBHFVIZ-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NCCC[C@H](N)C(O)=O GWRQMKDBBHFVIZ-WCCKRBBISA-N 0.000 claims 1
- YULXHQATRHIHHR-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;hydrofluoride Chemical group F.NCCC[C@H](N)C(O)=O YULXHQATRHIHHR-WCCKRBBISA-N 0.000 claims 1
- NQLILBWEXSHHQU-WCCKRBBISA-N I.N[C@@H](CCCN)C(=O)O Chemical compound I.N[C@@H](CCCN)C(=O)O NQLILBWEXSHHQU-WCCKRBBISA-N 0.000 claims 1
- WBJBLBKZQYQCQF-VWMHFEHESA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;phenyl acetate Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1 WBJBLBKZQYQCQF-VWMHFEHESA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 8
- 229960003244 ornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 7
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 3
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020919 Hypervolaemia Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940064746 ammonul Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N calcium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Ca+2].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSCRWJPZDNMBU-UHFFFAOYSA-L dipotassium carbonic acid carbonate Chemical compound [K+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O NHSCRWJPZDNMBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/32—Phenylacetic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В изобретении предложены способы получения фенилацетата L-орнитина, включающие получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе; смешивание бензоата L-орнитина с раствором фенилацетатной соли и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гипераммониемии, содержащим фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии с указанным способом, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, где указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.
Description
Настоящая заявка относится к области фармацевтической химии, биохимии и медицины. В частности, она относится к способам получения фенилацетатных солей Ь-орнитина.
Описание
Гипераммониемия является признаком заболевания печени и характеризуется избытком аммиака в кровотоке. Основным клиническим последствием прогрессирующей гипераммониемии является печеночная энцефалопатия, представляющая собой сложный нейропсихиатрический синдром, который может осложнять острую или хроническую печеночную недостаточность. Данное заболевание характеризуется изменениями психического состояния, включая широкий спектр нейропсихиатрических симптомов: от незначительных признаков изменения функции головного мозга до явных психиатрических, и/или неврологических симптомов, или даже глубокой комы. Накопление неметаболизированного аммиака считается основным фактором, вовлеченным в патогенез печеночной энцефалопатии, но с ней могут быть связаны и дополнительные механизмы.
Для применения для лечения гипераммониемии и печеночной энцефалопатии подходят моногидрохлорид Ь-орнитина и другие соли Ь-орнитина. Например, в публикации заявки США № 2008/0119554, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки, описаны композиции Ь-орнитина и фенилацетата для лечения печеночной энцефалопатии. Ь-орнитин был получен методами ферментативного превращения. Например, в патентах США №№ 5405761 и 5591613, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки, описано ферментативное превращение аргинина с получением солей Ь-орнитина. Фенилацетат натрия коммерчески доступен и, кроме того, доступен в виде раствора для инъекций для лечения острой гипераммониемии. Указанный раствор для инъекций продается под названием АММОНУЛ (АММОЫиЬ).
Хотя солевые формы могут обладать улучшенными свойствами в отношении разложения, некоторые соли, в частности натриевые или хлоридные соли, могут быть нежелательными при лечении пациентов с заболеваниями, связанными с заболеванием печени, таким как печеночная энцефалопатия. Например, высокое потребление натрия может быть опасным для пациентов с циррозом печени, подверженных асциту, гиперволемии и электролитному дисбалансу. Аналогичным образом, некоторые соли трудно вводить внутривенно из-за повышенного осмотического давления, т.е. их раствор является гипертоническим. При высоких концентрациях избыточной соли может быть необходимым разбавление больших объемов раствора для внутривенного введения, что, в свою очередь, приводит к чрезмерной перегрузке жидкостью. Соответственно, существует потребность в получении Ь-орнитина и фенилацетатных солей, подходящих для лечения печеночной энцефалопатии или других состояний, при которых преобладают гиперволемия и электролитный дисбаланс.
Краткое описание изобретения
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, включают способ получения фенилацетата Ь-орнитина.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, включают способ получения фенилацетатной соли Ь-орнитина, включающий смешивание Ь-орнитина или его соли и фенилуксусной кислоты или ее соли.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли Ь-орнитина, включающий получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе; смешивание бензоата Ь-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение продукта, содержащего фенилацетат Ь-орнитина.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение бензоата Ь-орнитина путем смешивания соли Ь-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед смешиванием фенилацетатной соли, при этом указанная соль не представляет собой соль Ь-орнитина.
В некоторых вариантах реализации соль, удаляемая из промежуточного раствора, содержит анион, полученный по меньшей мере частично из соли Ь-орнитина, и катион, полученный, по меньшей мере, частично из бензоатной соли.
В некоторых вариантах реализации соль Ь-орнитина представляет собой гидрохлорид Ь-орнитина, а указанный анион представляет собой хлорид.
В некоторых вариантах реализации бензоатная соль представляет собой бензоат серебра, а указанный катион представляет собой ион серебра.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед удалением по меньшей мере части соли.
- 1 028395
В некоторых вариантах реализации из промежуточного раствора удаляют по меньшей мере примерно 90 мас.% соли.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение бензоата Ь-орнитина путем смешивания соли Ь-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора и выделение бензоата Ь-орнитина из указанного промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает удаление по меньшей мере части соли из промежуточного раствора перед выделением бензоата Ь-орнитина, при этом указанная соль не представляет собой соль Ь-орнитина.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед удалением по меньшей мере части соли.
В некоторых вариантах реализации выделение бензоата Ь-орнитина включает кристаллизацию бензоата Ь-орнитина из промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации фенилацетатную соль диспергируют в растворе, который смешивают с бензоатом Ь-орнитина и растворителем.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли Ь-орнитина, включающий приготовление раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и соответствующего основания в первом растворителе;
смешивание бензоата Ь-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение композиции, содержащей фенилацетат Ь-орнитина.
В некоторых вариантах реализации указанное соответствующее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла и алкоксида щелочного металла.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение бензоата Ь-орнитина путем смешивания соли Ь-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 5 мас.% бензоатной соли.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 3 мас.% бензоатной соли.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 1 мас.% бензоатной соли.
В некоторых вариантах реализации соль Ь-орнитина представляет собой гидрохлорид Ь-орнитина.
В некоторых вариантах реализации бензоатная соль представляет собой бензоат серебра.
В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит по меньшей мере 10 ррт серебра.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере 20 ррт серебра.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере 25 ррт серебра.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 600 ррт серебра.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 100 ррт серебра.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 65 ррт серебра.
В некоторых вариантах реализации фенилацетат представляет собой соль щелочного металла.
В некоторых вариантах реализации указанная соль щелочного металла представляет собой фенилацетат натрия.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 100 ррт натрия.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 20 ррт натрия.
В некоторых вариантах реализации соль Ь-орнитина представляет собой галогенидную соль.
В некоторых вариантах реализации галогенидная соль Ь-орнитина представляет собой гидрохлорид Ь-орнитина.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли Ь-орнитина, включающий увеличение значения рН смеси, содержащей соль Ь-орнитина, по меньшей мере, до выпадения промежуточной соли в осадок, при этом указанная промежуточная соль не представляет собой соль Ь-орнитина; выделение промежуточной соли из указанной смеси; смешивание фенилуксусной кислоты с указанной смесью; и выделение фенилацетатной соли Ь-орнитина из указанного раствора.
В некоторых вариантах реализации значение рН увеличивают по меньшей мере до 8,0.
В некоторых вариантах реализации значение рН увеличивают по меньшей мере до 9,0.
В некоторых вариантах реализации увеличение значения рН включает добавление модификатора рН, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, гидроксида бария, гидроксида аммония, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната бария, метоксида натрия, трет-бутоксида калия, дибутиламина, триптамина, гидрида лития, гидрида натрия, гидрида кальция, бутиллития, этилмагнийбромида или их комбинаций.
- 2 028395
В некоторых вариантах реализации промежуточная соль содержит анион, полученный, по меньшей мере, частично из соли Ь-орнитина.
В некоторых вариантах реализации промежуточная соль содержит катион, полученный, по меньшей мере, частично из модификатора рН.
В некоторых вариантах реализации модификатор рН выбран из группы, состоящей из гидроксида натрия, метоксида натрия, гидроксида кальция, карбоната кальция и гидроксида бария.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли [.-орнитина, включающий смешивание соли Ь-орнитина, фенилацетатной соли и растворителя с получением раствора, и выделение фенилацетата Ь-орнитина из указанного раствора.
В некоторых вариантах реализации соль [.-орнитина представляет собой галогенидную соль. В некоторых вариантах реализации указанная галогенидная соль не представляет собой гидрохлорид I,орнитина.
В некоторых вариантах реализации фенилацетатная соль представляет собой фенилацетат серебра.
В некоторых вариантах реализации соль I.-орнитина представляет собой гидрохлорид Ь-орнитина.
Некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции фенилацетата Ьорнитина, полученные в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен спектр 1Н ядерного магнитного резонанса, полученный для образца бензоата Ь-орнитина;
на фиг. 2 - спектр 1Н ядерного магнитного резонанса, полученный для образца фенилацетата Ьорнитина.
Подробное описание
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, включают способ получения фенилацетатной соли [.-орнитина. Фенилацетат Ь-орнитина может быть получен, например, через промежуточную соль, такую как бензоат [.-орнитина. Как показано на схеме 1, соль Ь-орнитина формулы I можно подвергать реакции с бензоатной солью формулы II с получением промежуточного бензоата Ьорнитина.
В соединении формулы I могут быть использованы различные соли [.-орнитина, и, следовательно, X в формуле I может представлять собой любой ион, способный образовывать соль с Ь-орнитином, отличный от бензойной кислоты или фенилуксусной кислоты. X может представлять собой одноатомный анион, такой как, но не ограничиваясь им, галогенид (например, фторид, хлорид, бромид и йодид). X также может представлять собой многоатомный анион, такой как, но не ограничиваясь ими, ацетат, аспартат, формиат, оксалат, бикарбонат, карбонат, сульфат, нитрат, изоникотинат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), фосфат и т.п. X может представлять собой органическую или неорганическую группу. В некоторых вариантах реализации X представляет собой одновалентный ион. В некоторых вариантах реализации X представляет собой хлорид.
Подобным образом, бензоатная соль формулы II не является особенно ограниченной и, следовательно, Υ в формуле II может представлять собой любой подходящий ион, способный образовывать соль с бензойной кислотой. В некоторых вариантах реализации Υ может представлять собой одноатомный катион, такой как ион щелочного металла (например, Ι.ί', \а' и К+) и другие одновалентные ионы (например, Ад). Υ также может представлять собой многоатомный катион, такой как аммоний, Ь-аргинин, диэтиламин, холин, этаноламин, 1Н-имидазол, троламин и т.п. В некоторых вариантах реализации Υ представляет собой неорганический ион. В некоторых вариантах реализации Υ представляет собой се- 3 028395 ребро.
Многие другие возможные соли Ь-орнитина и бензойной кислоты могут быть использованы для соединений формул I и II соответственно, и они могут быть легко получены специалистом в данной области техники. См., например, ЫдЫеу ЬН с1 а1., 8аИ Готтк о£ бтидк апб аЪкотрйоп, Ιη: 8\\агЪпск 1.. Ног1ап 1.С., ебк. Епсус1ореФа о£ ркаттасеийса1 1ескпо1оду, Уо1. 12. Ыете Уотк: Магсе1 Эеккег, 1пс. рр. 452-499, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Промежуточный бензоат Ь-орнитина (т.е. формула III) может быть получен путем смешивания растворов, содержащих соединения формул I и II. В качестве примера соединения формул I и II могут быть по отдельности растворены в воде и диметилсульфоксиде (ДМСО) соответственно. Затем эти два раствора могут быть смешаны для того, чтобы привести Ь-орнитин и бензойную кислоту в реакцию с получением соли формулы III. В качестве альтернативы, указанные два соединения, представляющие собой соли, могут быть напрямую растворены с получением одного раствора. В некоторых вариантах реализации Ь-орнитин и бензойную кислоту растворяют в отдельных растворителях, а затем смешивают. В некоторых вариантах реализации Ь-орнитин растворяют в водном растворе, бензойную кислоту растворяют в органическом растворителе, а затем смешивают растворы Ь-орнитина и бензойной кислоты.
Неограничивающие примеры растворителей, которые могут быть использованы при смешивании Ьорнитина и бензоатных солей, включают ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО), циклогексан, этанол, ацетон, уксусную кислоту, 1-пропанол, диметилкарбонат, Ы-метил-2-пирролидон (ΝΜΡ), этилацетат (ЕЮАс), толуол, изопропиловый спирт (ΓΡΑ), диизопропиловый эфир, нитрометан, воду, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, этиленгликоль, метилацетат (МеОАс), метанол, 2-бутанол, кумол, этилформиат, изобутилацетат, 3-метил-1-бутанол, анизол и их комбинации. В некоторых вариантах реализации раствор бензоата Ь-орнитина содержит воду. В некоторых вариантах реализации раствор бензоата Ь-орнитина содержит ДМСО.
После смешивания Ь-орнитина и бензоатных солей противоионы X и Υ могут образовывать осадок, который может быть удален из перемешиваемого раствора с использованием известных способов, таких как фильтрация, центрифугирование и т.п. В некоторых вариантах реализации X представляет собой хлорид, Υ представляет собой серебро и в результате реакции получают осадок, содержащий АдС1. Хотя на схеме 1 показаны соединения формул I и II в виде солей, в объем настоящей заявки также входит смешивание свободного основания Ь-орнитина и бензойной кислоты с получением промежуточного соединения, бензоата Ь-орнитина. Следовательно, получение и выделение осадка не является обязательным.
Относительное количество Ь-орнитина и бензоатных солей, которые смешивают, не ограничено; однако молярное отношение Ь-орнитина к бензойной кислоте может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение бензоата Ь-орнитина может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к бензоату может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к бензоату составляет примерно 1:1.
В вариантах реализации, в которых X и Υ оба представляют собой неорганические ионы (например, X и Υ представляют собой хлорид и серебро соответственно), могут быть добавлены дополнительные количества Х-содержащей соли для способствования дополнительному осаждению противоиона Υ. Например, если X представляет собой хлорид, и Υ представляет собой серебро, молярное отношение гидрохлорида Ь-орнитина к бензоату серебра может быть больше 1: 1 для того, чтобы присутствовал избыток хлорида относительно серебра. Соответственно, в некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к бензойной кислоте больше примерно 1:1. Тем не менее не требуется получения дополнительной хлоридной соли из соли Ь-орнитина (например, гидрохлорида Ь-орнитина). Например, к раствору могут быть добавлены разбавленные растворы соляной кислоты для дополнительного удаления серебра. Хотя время добавления дополнительной Х-содержащей соли не является особенно ограниченным, ее предпочтительно добавляют перед первоначальным выделением АдС1.
Как показано на схеме 2, бензоат Ь-орнитина может реагировать с фенилацетатной солью формулы IV с получением фенилацетата Ь-орнитина. Например, фенилацетат натрия может быть смешан с раствором бензоата Ь-орнитина с получением фенилацетата Ь-орнитина. Могут быть использованы различные соли фенилацетата и, следовательно, Ζ в формуле IV может представлять собой любой катион, способный образовывать соль с фенилацетатом, отличный от бензойной кислоты или Ь-орнитина. В некоторых вариантах реализации Ζ может представлять собой одноатомный катион, такой как ион щелочного металла (например, Ы+, №)' и К+) и другие одновалентные ионы (например, Ад'). Ζ также может представлять собой многоатомный катион, такой как аммоний, Ь-аргинин, диэтиламин, холин, этаноламин, 1Н-имидазол, троламин и т.п. В некоторых вариантах реализации Ζ представляет собой неорганический ион. В некоторых вариантах реализации Ζ представляет собой натрий.
Фенилацетатная соль может быть получена в растворе с использованием фенилуксусной кислоты и соответствующего основания. Данный раствор может быть смешан с бензоатом Ь-орнитина с получением фенилацетата Ь-орнитина, как описано выше. В качестве примера фенилуксусная кислота может быть смешана с гидроксидом натрия в изопропаноле с получением раствора фенилацетата натрия. Затем рас- 4 028395 твор фенилацетата натрия может быть смешан с раствором бензоата Ь-орнитина. В качестве альтернативы, фенилацетатная соль может быть выделена в виде твердого вещества до смешивания с бензоатом Ьорнитина.
Основание для получения фенилацетатной соли не является особенно ограниченным и будет выбрано отчасти исходя из желаемой фенилацетатной соли. В качестве примера фенилацетат натрия может быть получен путем добавления гидроксида натрия или метоксида натрия. Основание может представлять собой неорганическое основание или органическое основание. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой основание щелочного металла. Например, указанное основание может включать гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой соль щелочно-земельного металла. В качестве примера, основание может включать гидроксид кальция, гидроксид магния и гидроксид бария. В некоторых вариантах реализации основание является водорастворимым. Неограничивающие примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, метоксид натрия, метоксид калия, метоксид кальция, метоксид магния, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид кальция и трет-бутоксид магния.
Относительное количество соли Ь-орнитина и фенилацетатной соли, которые смешивают, также не ограничено; однако молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату составляет примерно 1:1.
Затем фенилацетат Ь-орнитина формулы V может быть выделен из раствора с использованием известных методик. Например, путем выпаривания любого растворителя до кристаллизации фенилацетата Ь-орнитина или, в качестве альтернативы, путем добавления антирастворителя, смешиваемого с раствором фенилацетата Ь-орнитина, до осаждения фенилацетата Ь-орнитина из раствора. Другой возможный способ выделения фенилацетата Ь-орнитина заключается в регулировке температуры раствора (например, понижение температуры) до осаждения фенилацетата Ь-орнитина.
Способ выделения фенилацетата Ь-орнитина влияет на получаемую кристаллическую форму. Кристаллические формы дополнительно рассмотрены ниже, а также описаны в трех родственных заявках: (ΐ) предварительной заявке США № 61/166676, поданной 3 апреля 2009 г.; (ΐΐ) РСТ/И8 2010/029708, поданной на английском языке 1 апреля 2010 г.; и (ΐΐΐ) заявке США № 12/753763, поданной 2 апреля 2010 г. Полное содержание данных заявок включено в настоящее описание посредством ссылки.
Выделенный фенилацетат Ь-орнитина может быть подвергнут различной дополнительной обработке, такой как сушка и т.п. В некоторых вариантах реализации фенилацетат Ь-орнитина затем может быть смешан с разбавленным раствором НС1 с осаждением остаточного серебра. Фенилацетат Ь-орнитина снова может быть выделен из раствора с использованием схожих способов, описанных выше.
Как очевидно специалисту в данной области техники в соответствии с идеями, изложенными в настоящей заявке, фенилацетат Ь-орнитина может быть получен подобным образом с использованием промежуточной соли, отличной от бензоата Ь-орнитина. Таким образом, например, Ь-орнитин или его соль (например, гидрохлорид Ь-орнитина) могут быть смешаны с раствором, содержащим уксусную кислоту. Затем ацетат Ь-орнитина может быть смешан с фенилуксусной кислотой или ее солью (например, фенилацетатом натрия) с получением фенилацетата Ь-орнитина. Схема 3 иллюстрирует один из примеров способа получения фенилацетата Ь-орнитина с использованием ацетата Ь-орнитина в качестве промежуточной соли.
Могут быть использованы другие соли помимо бензоата и ацетата. В некоторых вариантах реализа- 5 028395 ции промежуточная соль может представлять собой фармацевтически приемлемую соль 1 .-орнитина. Например, промежуточная соль Ь-орнитина может представлять собой ацетат, аспартат, формиат, оксалат, бикарбонат, карбонат, сульфат, нитрат, изоникотинат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) или фосфат. Свободная кислота промежуточного соединения предпочтительно представляет собой более слабую кислоту по сравнению с фенилуксусной кислотой. В некоторых вариантах реализации промежуточное соединение представляет собой соль 1 .-орнитина с анионным компонентом, демонстрирующим значение рКа выше значения рКа фенилуксусной кислоты. В качестве примера для ацетата 1 .-орнитина уксусная кислота и фенилуксусная кислота демонстрируют значения рКа, равные примерно 4,76 и 4,28 соответственно.
В некоторых вариантах реализации фенилацетат Ь-орнитина также может быть получен без образования промежуточной соли, такой как бензоат Ь-орнигина. Схема 4 иллюстрирует типичный способ получения фенилацетата Ь-орнитина без промежуточной соли. К раствору соли Ь-орнитина (например, показанной на схеме 4 соединением формулы I) может быть добавлен модификатор рН до осаждения соли из раствора, при этом указанная соль не представляет собой соль 1 .-орнитина. В качестве примера метоксид натрия (\аО\1е) может быть добавлен к смеси гидрохлорида 1 .-орнитина до осаждения хлорида натрия из раствора, в результате чего остается свободное основание Ь-орнитина. Осадок может быть выделен из раствора с использованием известных методик, таких как фильтрация, центрифугирование и т.п. Свободное основание [.-орнитина (например, показанное на схеме 4 соединением формулы Ι-а) может быть смешано с фенилуксусной кислотой или ее солью (например, показанной на схеме 4 соединением формулы IV) с получением фенилацетата I .-орнитина. Затем фенилацетат I .-орнитина формулы V может быть выделен как описано выше.
Модификатор рН может включать основное соединение или его безводный предшественник и/или
- 6 028395 химически защищенное основание. Неограничивающие примеры модификаторов рН включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид бария, гидроксид аммония, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат бария, метоксид натрия, метоксид калия, третбутоксид натрия, трет-бутоксид калия, дибутиламин, триптамин, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид кальция, бутиллитий, этилмагнийбромид и их комбинации. Количество добавляемого модификатора рН также не является особенно ограниченным; однако молярное отношение Ь-орнитина к модификатору рН может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к модификатору рН может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к модификатору рН может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ьорнитина к модификатору рН составляет примерно 1:1. В некоторых вариантах реализации модификатор рН может быть добавлен для доведения значения рН до по меньшей мере примерно 8,0; по меньшей мере примерно 9,0; или по меньшей мере примерно 9,5.
В некоторых вариантах реализации другой способ получения фенилацетата Ь-орнитина включает осуществление реакции галогенидной соли Ь-орнитина с фенилацетатом серебра (схема 5). В качестве примера гидрохлорид Ь-орнитина может быть смешан с фенилацетатом серебра и растворителем. Затем может осаждаться АдС1 и его возможно выделяют из раствора. Оставшаяся часть фенилацетата Ьорнитина также может быть выделена с использованием известных способов. Данный процесс может быть завершен с использованием, в целом, тех же методик и условий, указанных выше. Относительное количество соли Ь-орнитина и фенилацетатной соли, которые смешивают, также не ограничено; однако молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение Ь-орнитина к фенилацетату составляет примерно 1:1.
Затем фенилацетат Ь-орнитина может быть выделен из раствора с использованием известных методик. Например, путем выпаривания любого растворителя до кристаллизации фенилацетата Ь-орнитина или, в качестве альтернативы, путем добавления антирастворителя, смешиваемого с раствором фенилацетата Ь-орнитина, до осаждения фенилацетата Ь-орнитина из раствора. Другой возможный способ выделения фенилацетата Ь-орнитина заключается в регулировке температуры раствора (например, понижение температуры) до осаждения фенилацетата Ь-орнитина.
Композиции, полученные в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, могут быть преобразованы в различные формы (например, кристаллическую форму 2, аморфную и т.д.), также рассмотренные ниже. И композиция может быть изготовлена в форме для различных путей введения. В некоторых вариантах реализации композиции могут быть использованы для лечения или уменьшения гипераммониемии или печеночной энцефалопатии.
Композиции фенилацетата Ь-орнитина.
В настоящем документе также описаны композиции фенилацетата Ь-орнитина, которые могут быть получены способом, описанным в настоящем документе. Композиции, описанные в настоящей заявке, предпочтительно содержат маленькие количества неорганических солей, в частности солей щелочных металлов и/или галогенидных солей и, следовательно, особенно подходят для перорального и/или внутривенного введения пациентам с печеночной энцефалопатией. Между тем, данные композиции могут демонстрировать схожие характеристики стабильности по сравнению с другими солями (например, смеси гидрохлорида Ь-орнитина и фенилацетата натрия). В некоторых вариантах реализации композиции могут быть получены одним из способов, описанных в настоящей заявке. Например, любой из описанных способов с использованием бензоата Ь-орнитина в качестве промежуточного соединения может позволить получить композиции, описанные в настоящей заявке.
В некоторых вариантах реализации композиции могут содержать кристаллическую форму фенилацетата Ь-орнитина (например, формы I, II, III и/или V, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 20 мас.% кристаллической формы фенилацетата Ь-орнитина (предпочтительно по меньшей мере примерно 50 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере примерно 80 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция
- 7 028395 по существу состоит из кристаллической формы фенилацетата Ь-орнитина. В некоторых вариантах реализации композиция содержит смесь по меньшей мере двух (например, двух, трех или четырех форм) форм I, II, III и V.
В некоторых вариантах реализации композиции содержат форму II. Например, композиции могут содержать по меньшей мере примерно 20%; по меньшей мере примерно 50%; по меньшей мере примерно 90%; по меньшей мере примерно 95%; или по меньшей мере примерно 99% формы II. Подобным образом, композиции также могут содержать, например, формы I, III или V. Композиции могут содержать по меньшей мере примерно 20%; по меньшей мере примерно 50%; по меньшей мере примерно 90%; по меньшей мере примерно 95%; или по меньшей мере примерно 99% форм I, II, III и/или V.
В объем настоящей заявки также входят аморфные формы фенилацетата Ь-орнитина. В данной области техники известны различные способы получения аморфных форм. Например, раствор фенилацетата Ь-орнитина может быть высушен под вакуумом путем лиофилизации с получением аморфной композиции. См. заявку Р.С.Т. АО 2007/058634, опубликованную на английском языке и с указанием на США, включенную в настоящее описание посредством ссылки, для описания способов лиофилизации.
Предпочтительным является содержание в композиции маленьких количеств (если вообще есть) ионов или солей щелочных металлов и галогена, в частности натрия и хлорида. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 100 ррт щелочных металлов (предпочтительно не более примерно 20 ррт и наиболее предпочтительно не более примерно 10 ррт). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 100 ррт натрия (предпочтительно не более примерно 20 ррт и наиболее предпочтительно не более примерно 10 ррт). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 0,1 мас.% галогенидов (предпочтительно не более примерно 0,01 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 0,1 мас.% хлорида (предпочтительно не более примерно 0,01 мас.%).
Пониженное содержание щелочных металлов и галогенидов приводит к получению композиции, подходящей для приготовления концентрированных изотонических растворов. Соответственно, данные композиции могут быть более легко введены внутривенно по сравнению, например, с введением смесей гидрохлорида Ь-орнитина и фенилацетата натрия. В некоторых вариантах реализации раствор фенилацетата Ь-орнитина от примерно 45 до примерно 55 мг/мл в воде (предпочтительно примерно 50 мг/мл) является изотоническим по отношению к жидкостям организма (например, указанный раствор обладает осмоляльностью в диапазоне от примерно 280 до примерно 330 мОсм/кг).
Композиции также могут содержать остаточные количества аниона из промежуточной соли, полученной в процессе получения композиции фенилацетата Ь-орнитина. Например, некоторые из способов, описанных в настоящем документе, позволяют получать композиции, содержащие бензойную кислоту или ее соль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 0,01 мас.% бензойной кислоты или ее соли (предпочтительно по меньшей мере примерно 0,05% мас.% и более предпочтительно примерно 0,1 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 3 мас.% бензойной кислоты или ее соли (предпочтительно не более примерно 1 мас.% и более предпочтительно не более примерно 0,5 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит соль или кислоту в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 3 мас.% (предпочтительно, от примерно 0,1 до примерно 1%), при этом указанная соль выбрана из ацетата, аспартата, формиата, оксалата, бикарбоната, карбоната, сульфата, нитрата, изоникотината, салицилата, цитрата, тартрата, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкароната, сахарата, формиата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, птолуолсульфоната, памоата (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоата)) или фосфата.
Подобным образом, композиция, полученная с использованием ацетатного промежуточного соединения, может содержать остаточные количества уксусной кислоты или ацетата. В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 0,01 мас.% уксусной кислоты или ацетата (предпочтительно по меньшей мере примерно 0,05% мас.% и более предпочтительно примерно 0,1 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 3 мас.% уксусной кислоты или ацетата (предпочтительно не более примерно 1 мас.% и более предпочтительно не более примерно 0,5 мас.%).
Композиции также могут содержать маленькие количества серебра. В типичных способах, описанных в настоящем документе, используют, например, бензоат серебра, но указанные способы попрежнему позволяют получать композиции с удивительно маленькими количествами серебра. Таким образом, в некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 600 ррт серебра (предпочтительно не более примерно 100 ррт и более предпочтительно не более примерно 65 ррт). В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 10 ррт серебра (в качестве альтернативы по меньшей мере примерно 20 или 25 ррт серебра).
Фармацевтические композиции.
Композиции фенилацетата Ь-орнитина, полученного способами, описанными выше, также могут быть изготовлены в форме для введения субъекту (например, человеку). Фенилацетат Ь-орнитина и, соответственно, композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены для введения
- 8 028395 совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, фенилацетат Ьорнитина может быть получен в качестве лекарственного средства совместно со стандартным фармацевтически приемлемым носителем (носителями) и/или наполнителем (наполнителями), что является рутинной процедурой в области фармации. Точная природа состава будет зависеть от нескольких факторов, включая желаемый путь введения. Как правило, фенилацетат Ь-орнитина изготавливают в форме для перорального, внутривенного, внутрижелудочного, подкожного, внутрисосудистого или интраперитонеального введения.
Фармацевтический носитель или разбавитель может представлять собой, например, воду или изотонический раствор, такой как 5% раствор декстрозы в воде или физиологический раствор. Твердые пероральные формы могут содержать наряду с активным соединением разбавители, например лактозу, глюкозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; вспенивающиеся смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или нанесения пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии или суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннитолом, и/или сорбитолом.
Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с фенилацетатом Ь-орнитина фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль и при необходимости подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Лекарственное средство может, по существу, состоять из фенилацетата Ь-орнитина и фармацевтически приемлемого носителя. Следовательно, такое лекарственное средство, по существу, не содержит других аминокислот помимо Ь-орнитина и фенилацетата. Кроме того, такое лекарственное средство содержит незначительные количества других солей в дополнение к фенилацетату Ь-орнитина.
Составы для перорального введения, в целом, могут содержать дозы фенилацетата Ь-орнитина в диапазоне от примерно 500 мг до примерно 100 г. Соответственно, в некоторых вариантах реализации состав для перорального введения содержит композиции фенилацетата Ь-орнитина, описанные в настоящем документе, в диапазоне от примерно 500 мг до примерно 50 г. В некоторых вариантах реализации состав для перорального введения, по существу, не содержит солей щелочных металлов и галогенидов (например, содержит не более чем следовые количества солей щелочных металлов и галогенидов).
Составы для внутривенного введения также, в целом, могут содержать дозы фенилацетата Ьорнитина в диапазоне от примерно 500 мг до примерно 100 г (предпочтительно от примерно 1 г до примерно 50 г). В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения, по существу, не содержит солей щелочных металлов и галогенидов (например, содержит не более чем следовые количества солей щелочных металлов и галогенидов). В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения имеет концентрацию фенилацетата Ь-орнитина от примерно 5 до примерно 300 мг/мл (предпочтительно от примерно 25 до примерно 200 мг/мл и более предпочтительно от примерно 40 до примерно 60 мг/мл).
Композиция или лекарственное средство, содержащее указанную композицию, могут быть помещены в герметичную упаковку. Указанная герметичная упаковка может уменьшать или препятствовать контакту влаги и/или окружающего воздуха с композицией или лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации упаковка включает герметичное уплотнение. В некоторых вариантах реализации упаковку герметизируют под вакуумом или герметизируют внутри упаковки инертным газом (например, аргоном). Соответственно, упаковка может ингибировать или уменьшать скорость распада композиции или лекарственного средства, хранимого внутри упаковки. В данной области техники известны различные типы герметичной упаковки. Например, в патенте США №5560490, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, описана типичная герметичная упаковка для лекарственных средств.
Кристаллические формы фенилацетата Ь-орнитина.
В настоящем документе также описаны кристаллические формы фенилацетата Ь-орнитина и, в частности, кристаллическая форма I, II, III и V. В некоторых вариантах реализации фенилацетат Ьорнитина может быть получен с использованием способов, описанных выше, а затем кристаллизован с использованием любого из способов, описанных в настоящем документе.
Примеры и экспериментальные методы
В следующих примерах, которые никоим образом не ограничивают объем формулы изобретения,
- 9 028395 более подробно описаны дополнительные варианты реализации.
Пример 1. Мелкосерийный способ получения фенилацетата Ь-орнитина.
Примерно 8,4 г (0,049 моль) гидрохлорида Ь-орнитина растворяли в 42 мл Н2О и отдельно примерно 11,4 г бензоата серебра растворяли в 57 мл ДМСО. Затем раствор бензоата серебра добавляли к раствору гидрохлорида I.-орнитина. Объединение указанных двух смесей приводило к немедленному экзотермическому осаждению твердого вещества кремово-белого цвета (АдС1). Указанное твердое вещество удаляли путем вакуумной фильтрации и сохраняли фильтрат (бензоат Ь-орнитина в растворе). К фильтрату добавляли 200 мл 1РА и смесь охлаждали до 4°С. Через примерно 3 ч происходило осаждение кристаллического твердого вещества (бензоат I.-орнитина), которое выделяли путем вакуумной фильтрации. Выход: 60%.
7,6 г (0,03 моль) бензоата Ь-орнитина растворяли в 38 мл Н2О и примерно 4,4 г фенилацетата натрия растворяли в 22 мл Н2О. Затем раствор фенилацетата натрия добавляли к раствору бензоата Ьорнитина и оставляли перемешиваться в течение примерно 10 мин. Добавляли примерно 240 мл ЕРА 1РА (1РА:Н2О 8:2) и раствор перемешивали в течение 30 мин перед охлаждением до 4°С. Через примерно 3 ч при 4°С происходило осаждение кристаллического твердого вещества (фенилацетат Б-орнитина). Осадок выделяли путем вакуумной фильтрации и промывали 48-144 мл 1РА. Выход: 57%.
Пример 2. Крупносерийный способ получения фенилацетата I .-орнитина.
Две отдельные партии фенилацетата I.-орнитина получали следующим образом.
Примерно 75 кг моногидрохлорида Б-орнитина растворяли в 227 кг воды. К полученному раствору добавляли 102 кг бензоата серебра, растворенного в 266 кг ДМСО, при комнатной температуре в течение 2 ч. Вначале наблюдали сильный экзотермический эффект и происходило осаждение хлорида серебра. Затем резервуар, содержащий раствор, промывали 14 кг ДМСО, который добавляли к реакционной массе. Для удаления образовавшегося хлорида серебра реакционную массу фильтровали через линзовый фильтр, полученный с помощью 10 кг целита, и 1 мм фильтр ОАР. После фильтрации фильтр промывали дополнительными 75 кг воды. После фильтрации реакционную массу помещали в другой реактор для предотвращения загрязнения остаточным хлоридом серебра. Затем реакционную массу нагревали при 35±2°С и добавляли 80 кг фенилацетата натрия. На этой стадии реакционную массу перемешивали при 35±2°С в течение по меньшей мере 30 мин.
Для осаждения конечного продукта к реакционной массе добавляли 353 кг 1РА. Затем реакционную массу охлаждали до 0±3°С в течение 6 ч, перемешивали в течение 1 ч, а затем продукт выделяли в центрифуге.
Получали примерно 86 кг конечного влажного продукта. Затем указанный продукт сушили при 40±5°С в течение примерно 6,5-8 ч с получением примерно 75 кг фенилацетата Б-орнитина. Выход: 63,25%. В табл. 5 суммированы измерения, относящиеся к конечному продукту.
Таблица 5. Аналитические результаты для крупносерийного способа
| Тест | Партия 1 | Партия 2 |
| Чистота | 98,80% | 98,74% |
| Бензоат | 0,17% | 0,14% |
| Серебро | 28 ррт | 157 ррт |
| Хлорид | 0,006% | 0,005% |
| Натрий | 7 ррт | 26 ррт |
| Общее содержание примесей | 0,17% | 0,14% |
| Физическая форма | Форма II | Форма II |
Пример 3. Приготовление раствора фенилацетата натрия Ιη 3ίΠι.
Фенилуксусную кислоту (РАА) растворяли в растворе изопропанола. К указанному раствору добавляли примерно 1 молярный эквивалент гидроксида натрия и перемешивали. Полученный раствор по каплям добавляли к раствору, содержащему примерно 1 молярный эквивалент бензоата Б-орнитина. Фенилацетат Б-орнитина осаждали из данного раствора с использованием, в целом, тех же процедур, описанных в примере 2. Выход: 53,5%. Затем белый порошок характеризовали и результаты суммированы в табл. 6 под заголовком Исследование А.
Пример 4. Соотношения растворителей вода/1РА для выделения фенилацетата Б-орнитина. Выполняли несколько исследований для рассмотрения влияния композиции растворителей на выход и чистоту продукта. Исследования выполняли с использованием протокола, схожего с примерами 2 и 3, и они более подробно описаны в табл. 6. Исследования А, В и Ό включают различные соотношения вода/1РА и показывают, что выход может быть увеличен путем увеличения относительного количества 1РА. В исследовании Ό кристаллизовали продукт после перемешивания 1РА, тогда как исследования А и В включают охлаждение раствора с получением продукта. Кроме того, исследование Р показывает, что умень- 10 028395 шение объема реакционной массы также может облегчить осаждение конечного продукта.
Исследования С, Е и О включают этап дистилляции для удаления воды из реакционной массы перед добавлением ΙΡΑ. Выход для исследований С, Е и О составлял 70,0, 51,2 и 68,0% соответственно.
Таблица 6. Экспериментальные результаты для соотношения вода/ΙΡΑ
| Описание исследования | Соотношение вода/ΙΡΑ | Условия осаждения | Выход (%) | Описание продукта | |
| ИССЛЕДОВАНИЕ А | соотношение растворителей для осаждения конечного продукта, схожее с Примерами 2, 3 | 41:59 | во время охлаждения до 0 °С | 53,5% | белый порошок |
| ИССЛЕДОВАНИЕ В | 46:54 | 50,5% | белый порошок | ||
| ИССЛЕДОВАНИЕ С | дистилляция, вводимая до добавления ΙΡΑ | Неизвестно | во время дистилляции | 70,0% | почти белый порошок |
| ИССЛЕДОВАНИЕ ϋ | повышенное соотношение ΙΡΑ для увеличения выхода | 30:70 | во время добавления ΙΡΑ | 61,2% | белый порошок |
| ИССЛЕДОВАНИЕ Е | дистилляция, вводимая до добавления ΙΡΑ, ДЛЯ концентрирования массы | Неизвестно | во время добавления ΙΡΑ | 51,2% | белый порошок |
| ИССЛЕДОВАНИЕ Р | уменьшенный объем вода/ΙΡΑ для облегчения осаждения продукта | 46:54 | во время добавления ΙΡΑ | 51,5% | белый порошок |
| ИССЛЕДОВАНИЕ О | уменьшенное соотношение воды и вводимая дистилляция после фильтрации | 35:65 | во время добавления РАА | 68,0% | белый порошок |
Пример 5. Уменьшение содержания серебра в фенилацетате Ь-орнитина.
Партия 2 из примера 2 демонстрировала более высокие количества серебра (157 ррт) и, следовательно, тестировали методики, направленные на уменьшение содержания серебра. Выполняли девять исследований; каждое исследование, в целом, включало растворение примерно 20 г фенилацетата Ьорнитина из партии 2 в 1,9 частях воды, а затем последующее добавление 10,8 частей ΙΡΑ. Кристаллическую форму выделяли при 0°С путем фильтрации.
Для четырех исследований к водному раствору добавляли 8,0 или 80 мг поглотителей тяжелых металлов 8ΜΘΡΕΧ 102 или 8ΜΘΡΕΧ 112 и перемешивали в течение 2 ч. Указанные поглотители не уменьшали содержание серебра ниже 126 ррт. В другом исследовании фенилацетат Б-орнитина выделялся в растворе ΙΡΑ, а не кристаллизовался; однако данное исследование также не приводило к уменьшению содержания серебра ниже 144 ррт.
Последние три исследования включали добавление разбавленной НС1 к раствору с осаждением остаточного количества серебра в виде АдС1. Затем осадок удаляли путем фильтрации. Три исследования включали добавление: (1) 1,0 г 0,33% НС1 при 20°С; (2) 1,0 г 0,33% НС1 при 30°С; и (3) 0,1 г 3,3% НС1 при 20°С. В данных трех исследованиях содержание серебра уменьшалось до 30, 42 и 33 ррт соответственно, и в каждом исследовании получали выход фенилацетата Б-орнитина более 90%. Соответственно, добавление НС1 эффективно уменьшало количество остаточного серебра.
Пример 6. Способ получения фенилацетата Б-орнитина из свободного основания Б-орнитина путем использования основания, алкоксида щелочного металла. В качестве общей методики гидрохлорид I.орнитина суспендировали в растворителе. Затем нагревали реакционную массу и добавляли основание, метоксид натрия. Образовывался №С1 и его удаляли из системы путем фильтрации. Охлаждали реакционную массу и к реакционной массе добавляли молярный эквивалент фенилуксусной кислоты с образованием фенилацетата Б-орнитина. Выделяли, промывали и сушили конечный продукт. Резюме исследований для данного способа приведено в табл. 7.
- 11 028395
Таблица 7. Исследования способа
| Исследование | Основание | Экв. основания | Растворитель |
| 1 | ЫаОМе 21% в МеОН | 1,0 экв. | МеОН |
| 2 | ЫаОМе 21% в МеОН | 0,95 экв. | ΙΡΑ |
| 3 | ЫаОМе 21% в ЕЮН | 1,0 экв. | ЕЮН |
| 4 | ЫаОМе 21% в МеОН | 1,0 экв. | МеОН |
| 5 | ЫаОМе 21% в МеОН | 1,0 экв. | МеОН м/ ΙΡΑ для осаждения |
| 6 | ЫаОМе 21% в МеОН | 1,0 экв. | Ацетонитрил |
| 7 | ЫаОМе 21% в МеОН | 1,0 экв. | Вода/1РА |
| 8 | ЫаОМе 21% в МеОН | 1,0 экв. | Вода/1РА |
| 9 | ЫаОМе 21% в МеОН | 1,0 экв. | //-бутанол |
Было обнаружено, что полученный фенилацетат Б-орнитина демонстрирует высокие количества хлорида (по меньшей мере примерно 1 мас.%) и, предположительно, содержит схожие количества натрия. Выходы составляли примерно 50% для исследований 2, 4 и 5.
Пример 7. Способ получения фенилацетата Б-орнитина без промежуточной соли.
Выполняли дополнительные исследования с использованием, в целом, такой же методики, что и в примере 6. Результаты представлены в табл. 8.
Таблица 8. Дополнительные исследования способа_
| Исследование I | Исследование II | Исследование III | Исследование IV | |
| Описание исследования | 1 экв. МеО№ в 10,6 ч МеОН | 1 экв. МеОЫа в 10,6 ч ζ/30-РгОН | 1 экв. МеОИа в 15 ч изоРгОН | 0,5 экв. Са(ОН)2 в 10,6ч ЕЮН |
| Выход | 47,2% | 41,9% | 57,6% | 40,2% |
| Описание | белый порошок | белый порошок | почти белый порошок | белый порошок |
Пример 8. Способ получения фенилацетата Б-орнитина из свободного основания Б-орнитина путем использования карбонатного основания.
часть гидрохлорида Б-орнитина по молю суспендировали в примерно 10,6 частях этанола. Затем реакционную массу (суспензию) нагревали до примерно 50°С и добавляли примерно 1 часть карбоната кальция. Реакционную массу перемешивали в течение примерно 2 ч. Свободное основание Б-орнитина выделяли путем фильтрации с получением порошка, тогда как СаС12 оставался в растворе. Отфильтрованный порошок растворяли в воде и фильтровали с удалением непрореагировавшего карбоната кальция. Примерно 1 часть фенилуксусной кислоты по молю в изопропаноле смешивали с водным раствором Борнитина. Конечный продукт осаждался из раствора и его выделяли, промывали и сушили. Выход: 44,5%.
Пример 9. Способ получения фенилацетата Б-орнитина из свободного основания Б-орнитина путем использования неорганического основания.
часть гидрохлорида Б-орнитина по молю суспендировали в примерно 10,6 частях этанола. Затем реакционную массу (суспензию) нагревали до примерно 50°С и добавляли примерно 0,5 части гидроксида кальция по молю. Реакционную массу перемешивали в течение примерно 1,5 ч. Свободное основание Б-орнитина выделяли путем фильтрации и промывали этанолом. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в воде и к водному раствору Б-орнитина по каплям добавляли фенилуксусную кислоту (1,0 эквивалент) в изопропаноле при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 мин добавляли ΙΡΑ с осаждением конечного продукта. Конечный продукт выделяли, промывали и сушили. Выход: 43,95%. В качестве альтернативы, свободное основание Б-орнитина также получали в водном растворе. 1 часть гидрохлорида Б-орнитина по молю растворяли в примерно 4,1 частях воды. Затем к раствору добавляли примерно 0,5 части гидроксида кальция по молю и перемешивали в течение примерно 30 мин. После этого свободное основание Б-орнитина не выделяли путем фильтрации. Затем примерно 1 часть фенилуксусной кислоты в изопропаноле смешивали с водным раствором Б-орнитина. Конечный продукт, осажденный из раствора, выделяли, промывали и сушили. Выход: > 100%.
Пример 10. Способ получения фенилацетата Б-орнитина из свободного основания Б-орнитина путем использования гидроксида бария.
К 1,0 эквиваленту гидрохлорида Б-орнитина в водном растворе добавляли 2,7 молярных эквивалента гидроксида бария. Затем реакционную массу нагревали в колбе с обратным холодильником в течение
- 12 028395 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли серную кислоту (6Н) для подкисления полученной реакционной массы до достижения рН, равного примерно 1,5. Полученный нерастворимый сульфат бария отфильтровывали путем использования 0,2 мкм фильтра. Затем фильтрат концентрировали путем дистилляции и нейтрализовали до рН 7-7,5 путем добавления раствора гидроксида бария. Полученную соль сульфата бария снова удаляли. Наконец, к полученному раствору при 35°С добавляли раствор фенилуксусной кислоты (1,13 эквивалента) с гидроксидом натрия в ΙΡΑ при 35°С. Добавляли ΙΡΑ и реакционную смесь охлаждали до 0°С для осаждения конечного продукта. Конечный продукт выделяли путем фильтрации, промывали смесью воды и ΙΡΑ, и сушили. Выход: 37,2%.
Пример 11. Способ получения фенилацетата Ь-орнитина через ацетатное промежуточное соединение.
мг гидрохлорида Ь-орнитина растворяли в 5 объемах Н2О, а затем добавляли избыток уксусной кислоты (примерно 5 объемов) с получением суспензии. Суспензию подвергали циклическому воздействию температуры от 25 до 40°С каждые 4 ч в течение примерно 3 дней. Добавляли 1 эквивалент фенилуксусной кислоты (по отношению к Ь-орнитину) и перемешивали в течение примерно 4-6 ч (возможно нагревание). В качестве антирастворителя использовали ΙΡΑ, добавляли достаточное количество для получения соотношения 70:30 (1РА:Н2О). Выделяли продукт путем вакуумной фильтрации и сушили в течение примерно 4-8 ч при 80°С с удалением остаточной уксусной кислоты.
Пример 12. Способ получения фенилацетата Ь-орнитина из галогенидной соли Ь-орнитина и фенилацетатной соли.
Моногидрохлорид Ь-орнитина растворяли в воде в концентрации 300-350 г/кг (~3 объема воды). К полученному раствору добавляли 1 молярный эквивалент фенилацетата серебра в 2,5 объемах ДМСО (0,4 г/г) при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем резервуар, содержащий раствор, промывали ДМСО, который добавляли к реакционной массе. Полученный хлорид серебра можно было фильтровать через линзовый фильтр, полученный с помощью целита, и фильтр ОАР. После фильтрации фильтр промывали дополнительным объемом воды.
Для осаждения конечного продукта ΙΡΑ добавляли к реакционной массе до конечного диапазона концентрации 65-95% ΙΡΑ. Затем реакционную массу охлаждали до 0±3°С в течение 6 ч, перемешивали в течение 1 ч, а затем продукт выделяли в центрифуге.
Выделенный влажный продукт повторно растворяли в водном разбавленном растворе НС1 (0,33%), представляющим собой 1-3,5 мольных эквивалента НС1. Реакционную массу фильтровали через линзовый фильтр, полученный с помощью целита, и фильтр ΟΑΡ, с удалением полученного хлорида серебра. После фильтрации фильтр промывали дополнительным объемом воды.
Для осаждения конечного продукта ΙΡΑ снова добавляли к реакционной массе до конечного диапазона концентрации 60-80% ΙΡΑ. Затем реакционную массу охлаждали до 0±3°С в течение 6 ч, перемешивали в течение 1 ч, а затем продукт выделяли в центрифуге. Затем сушили конечный продукт при 40±5°С в течение примерно 6,5-8 ч с получением кристаллического фенилацетата Ь-орнитина.
Claims (44)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения фенилацетатной соли Ь-орнитина, включающий получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе;смешивание бензоата Ь-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение продукта, содержащего фенилацетат Ь-орнитина.
- 2. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата Ь-орнитина, при этом получение бензоата Ь-орнитина включает смешивание соли Ь-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.
- 3. Способ по п.2, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед смешиванием с фенилацетатной солью, при этом указанная удаляемая соль не представляет собой соль Ь-орнитина.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная удаляемая соль содержит анион, полученный, по меньшей мере, частично из соли Ь-орнитина, и катион, полученный, по меньшей мере, частично из бензоатной соли.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соль Ь-орнитина представляет собой гидрохлорид Ьорнитина, а указанный анион представляет собой хлорид.
- 6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.
- 7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что удаляют по меньшей мере примерно 90 мас.% указанной удаляемой соли.
- 8. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата Ь-орнитина, при этом получение бензоата Ь-орнитина включает смешивание соли Ь-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточ- 13 028395 ного раствора; и выделение бензоата Ь-орнитина из указанного промежуточного раствора.
- 9. Способ по п.8, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед выделением бензоата Ь-орнитина, при этом указанная удаляемая соль не представляет собой соль Ь-орнитина.
- 10. Способ по п.9, дополнительно включающий добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.
- 11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что выделение бензоата Ь-орнитина включает кристаллизацию бензоата Ь-орнитина из указанного промежуточного раствора.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла и алкоксида щелочного металла.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что соль Ь-орнитина представляет собой гидрохлорид Ь-орнитина.
- 14. Способ по любому из пп.2-11, отличающийся тем, что бензоатная соль представляет собой бензоат серебра.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что фенилацетатная соль представляет собой соль щелочного металла.
- 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что соль щелочного металла представляет собой фенилацетат натрия.
- 17. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль Ь-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.1-16, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 5 мас.% бензоатной соли.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 3 мас.% бензоатной соли.
- 20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 1 мас.% бензоатной соли.
- 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-20, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере 10 ррт серебра.
- 22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ррт серебра.
- 23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ррт серебра.
- 24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ррт серебра.
- 25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ррт серебра.
- 26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ррт серебра.
- 27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-26, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ррт натрия.
- 28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ррт натрия.
- 29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-28, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.
- 30. Фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.
- 31. Способ получения фенилацетатной соли Ь-орнитина, включающий смешивание соли Ь-орнитина, фенилацетата серебра и растворителя с получением раствора; добавление соляной кислоты к раствору; и выделение продукта, содержащего фенилацетат Ь-орнитина, из указанного раствора.
- 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что соль Ь-орнитина представляет собой галогенидную соль.
- 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль Ь-орнитина представляет собой гидрохлорид Ьорнитина.
- 34. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль Ь-орнитина выбрана из гидрофторида Ь-орнитина, гидробромида Ь-орнитина или гидройодида Ь-орнитина.
- 35. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль Ь-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.31-34, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере 10- 14 028395 ррт серебра.
- 36. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ррт серебра.
- 37. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ррт серебра.
- 38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-37, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ррт серебра.
- 39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ррт серебра.
- 40. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ррт серебра.
- 41. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-40, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ррт натрия.
- 42. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ррт натрия.
- 43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-42, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.
- 44. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-43, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39058510P | 2010-10-06 | 2010-10-06 | |
| PCT/US2011/054983 WO2012048043A1 (en) | 2010-10-06 | 2011-10-05 | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390403A1 EA201390403A1 (ru) | 2013-09-30 |
| EA028395B1 true EA028395B1 (ru) | 2017-11-30 |
Family
ID=45928120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390403A EA028395B1 (ru) | 2010-10-06 | 2011-10-05 | Способы получения фенилацетата l-орнитина |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8946473B2 (ru) |
| EP (1) | EP2625162B1 (ru) |
| JP (1) | JP6087284B2 (ru) |
| KR (1) | KR101888215B1 (ru) |
| CN (1) | CN103502203B (ru) |
| AU (1) | AU2011312042B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013008054B1 (ru) |
| CA (1) | CA2813563C (ru) |
| EA (1) | EA028395B1 (ru) |
| ES (1) | ES2720148T3 (ru) |
| IL (1) | IL225512A (ru) |
| MX (1) | MX360062B (ru) |
| NZ (1) | NZ609191A (ru) |
| SG (1) | SG189231A1 (ru) |
| TR (1) | TR201903978T4 (ru) |
| WO (1) | WO2012048043A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2319581T1 (sl) | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
| BRPI1013657A2 (pt) | 2009-04-03 | 2016-04-26 | Ocera Therapeutics Inc | composições, processos de produção ade sal de acetato de fenil l-ornitina, método de compressão de acetato de fenil l-ornitina e uso de quantidade terapeuticamente efetiva de forma cristalina do sal de acetato de fenil l-ornitina |
| KR20170026672A (ko) | 2009-06-08 | 2017-03-08 | 유씨엘 비즈니스 피엘씨 | Ｌ―오르니틴 페닐아세테이트를 사용한 문맥압 항진증의 치료 및 간 기능 회복 |
| KR101888215B1 (ko) * | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
| CN107206021B (zh) | 2014-11-24 | 2021-09-03 | Ucl商业有限公司 | 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病 |
| US20160338982A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-11-24 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of l-ornithine phenylacetate |
| US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
| JP7294807B2 (ja) * | 2015-11-13 | 2023-06-20 | オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｌ－オルニチンフェニルアセテート製剤 |
| JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
| IL270413B (en) * | 2017-05-11 | 2022-08-01 | Ocera Therapeutics Inc | Processes for the preparation of l-ornithine phenylacetate |
| KR20200039748A (ko) | 2017-08-14 | 2020-04-16 | 악셀라 헬스 인크. | 간 질환 치료를 위한 아미노산 조성물 |
| EP3810123A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Axcella Health Inc. | Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03009902A (es) * | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
| US20080119554A1 (en) * | 2004-11-26 | 2008-05-22 | Rajiv Jalan | Compositions Comprising Ornithine And Phenylacetate Or Phenylbutyrate For Treating Hepatic Encephalopathy |
| WO2010115055A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
| NL302572A (ru) | 1962-12-27 | |||
| GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
| ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
| US4100293A (en) | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
| US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
| US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
| US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
| US4352814A (en) | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
| US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
| US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
| US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
| DE4020980C1 (ru) | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
| JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-01-22 | 味の素株式会社 | 肝炎治療薬 |
| US5767086A (en) | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
| US5560490A (en) | 1992-09-09 | 1996-10-01 | Fisons Plc | Pharmaceutical packaging with capsule sealing means |
| US5571783A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
| JP3273578B2 (ja) * | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
| US5856481A (en) | 1994-07-28 | 1999-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| AU2251897A (en) | 1996-02-13 | 1997-09-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Method of treating liver disorders |
| ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
| GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
| AU4778700A (en) | 1999-05-21 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Liver function controlling agents |
| US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
| JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
| JPWO2002074302A1 (ja) | 2001-03-15 | 2005-07-14 | 独立行政法人理化学研究所 | 肝機能障害改善用アミノ酸組成物 |
| US6503530B1 (en) | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
| US20030105104A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
| US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
| US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
| CN1383815A (zh) | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
| US20040152784A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
| WO2004019928A1 (ja) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Ajinomoto Co., Inc. | 肝疾患治療剤 |
| US20050059150A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
| WO2005082023A2 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
| AU2005240257B2 (en) | 2004-05-06 | 2011-11-24 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
| JP2008511611A (ja) | 2004-08-30 | 2008-04-17 | ルナメツド・インコーポレーテツド | 治療用４−フェニル酪酸制御放出製剤 |
| RS53324B (en) | 2005-11-17 | 2014-10-31 | Silverstone Pharma Est. | STABLE FORMULATION OF AMORPHIC SALES OF PERINDOPRIL, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, IN PARTICULAR INDUSTRIAL PREPARATION, AND THEIR USE IN HYPERTENSION THERAPY |
| CN201421432Y (zh) * | 2009-02-20 | 2010-03-10 | 山东师范大学 | 一种相干衍射成像处理装置 |
| KR20170026672A (ko) | 2009-06-08 | 2017-03-08 | 유씨엘 비즈니스 피엘씨 | Ｌ―오르니틴 페닐아세테이트를 사용한 문맥압 항진증의 치료 및 간 기능 회복 |
| KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
-
2011
- 2011-10-05 KR KR1020137011664A patent/KR101888215B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-05 EP EP11831546.4A patent/EP2625162B1/en active Active
- 2011-10-05 AU AU2011312042A patent/AU2011312042B2/en not_active Ceased
- 2011-10-05 BR BR112013008054-0A patent/BR112013008054B1/pt active IP Right Grant
- 2011-10-05 CA CA2813563A patent/CA2813563C/en active Active
- 2011-10-05 NZ NZ609191A patent/NZ609191A/en unknown
- 2011-10-05 ES ES11831546T patent/ES2720148T3/es active Active
- 2011-10-05 SG SG2013024559A patent/SG189231A1/en unknown
- 2011-10-05 CN CN201180058441.1A patent/CN103502203B/zh active Active
- 2011-10-05 EA EA201390403A patent/EA028395B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 US US13/878,146 patent/US8946473B2/en active Active
- 2011-10-05 JP JP2013532925A patent/JP6087284B2/ja active Active
- 2011-10-05 TR TR2019/03978T patent/TR201903978T4/tr unknown
- 2011-10-05 MX MX2013003764A patent/MX360062B/es active IP Right Grant
- 2011-10-05 WO PCT/US2011/054983 patent/WO2012048043A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-04-02 IL IL225512A patent/IL225512A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-21 US US14/601,591 patent/US9260379B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03009902A (es) * | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
| US20080119554A1 (en) * | 2004-11-26 | 2008-05-22 | Rajiv Jalan | Compositions Comprising Ornithine And Phenylacetate Or Phenylbutyrate For Treating Hepatic Encephalopathy |
| WO2010115055A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX360062B (es) | 2018-10-22 |
| WO2012048043A1 (en) | 2012-04-12 |
| MX2013003764A (es) | 2013-05-20 |
| BR112013008054A2 (pt) | 2016-06-14 |
| CN103502203A (zh) | 2014-01-08 |
| AU2011312042A1 (en) | 2013-05-02 |
| US8946473B2 (en) | 2015-02-03 |
| JP6087284B2 (ja) | 2017-03-01 |
| TR201903978T4 (tr) | 2019-04-22 |
| NZ609191A (en) | 2015-06-26 |
| EP2625162A1 (en) | 2013-08-14 |
| CA2813563A1 (en) | 2012-04-12 |
| ES2720148T3 (es) | 2019-07-18 |
| AU2011312042B2 (en) | 2015-08-20 |
| EP2625162A4 (en) | 2014-06-25 |
| US20150133684A1 (en) | 2015-05-14 |
| IL225512A0 (en) | 2013-06-27 |
| KR20140053807A (ko) | 2014-05-08 |
| JP2013542935A (ja) | 2013-11-28 |
| IL225512A (en) | 2017-12-31 |
| EP2625162B1 (en) | 2019-03-13 |
| CN103502203B (zh) | 2016-09-07 |
| CA2813563C (en) | 2019-02-26 |
| EA201390403A1 (ru) | 2013-09-30 |
| SG189231A1 (en) | 2013-05-31 |
| US9260379B2 (en) | 2016-02-16 |
| US20130211135A1 (en) | 2013-08-15 |
| KR101888215B1 (ko) | 2018-09-20 |
| BR112013008054B1 (pt) | 2019-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA028395B1 (ru) | Способы получения фенилацетата l-орнитина | |
| US9061968B2 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs | |
| ES2652187T3 (es) | Fenilacetato de l-ornitina y métodos para elaborar el mismo | |
| TWI699367B (zh) | 用於製備丁基原啡因之方法 | |
| EP3115356A1 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenec sodium ploymorphs | |
| JP6275644B2 (ja) | Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶 | |
| JP6495430B2 (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
| WO2022159540A1 (en) | Methods for synthesizing substituted carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
| ES2463418T3 (es) | Procedimiento de síntesis de sal de colina de diclofenaco |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |