JP2013542935A - L−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年10月6日出願の米国出願番号第61/390,585号に関する優先権の特典を請求するものである。その優先権書類全体を参照により本明細書に組み込む。
高アンモニア血症は肝疾患の特質であり、血流中における過剰なアンモニアを特徴とする。肝性脳症は進行性高アンモニア血症の主要な臨床的帰結であり、これは、急性または慢性の肝不全を悪化させる可能性のある複雑な神経精神症候群である。それは、脳機能の変化のささいな兆候から、明白な精神医学的および/または神経学的症状、さらには深い昏睡にわたる広範な神経精神症状を含む精神状態の変化を特徴とする。未代謝アンモニアの蓄積が肝性脳症の発病に関わる主な要因であると考えられているが、他の機序も関連している可能性がある。
本明細書で開示する方法によって生成させうるL−オルニチンフェニルアセテートの組成物も本明細書で開示する。本出願の組成物は、少量の無機塩、特にアルカリ金属塩および/またはハライド塩を有することが有利であり、したがって、肝性脳症を有する患者への経口および/または静脈内投与に特に適している。その一方、これらの組成物は、他の塩(例えば、L−オルニチン塩酸塩と酢酸フェニルナトリウムの混合物)と比べて類似した安定性プロファイルを示すことができる。いくつかの実施形態では、組成物を、本出願で開示する方法の1つによって得ることができる。例えば、中間体としてL−オルニチンベンゾエートを用いる開示方法のどれによっても、本出願の組成物を得ることができる。
上記で開示された方法によって調整されたL−オルニチンフェニルアセテートの組成物は、対象に(例えば、ヒト)に投与するように処方することもできる。L−オルニチンフェニルアセテート、したがって本明細書で開示する組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与するように処方することができる。したがってL−オルニチンフェニルアセテートは、薬剤技術分野で慣行的であるような薬学的に許容される標準的な担体および/または添加剤を含む医薬品として処方することができる。その処方物の正確な特性は、所望の投与経路を含むいくつかの要素に依存することになる。一般に、L−オルニチンフェニルアセテートは、経口、静脈内、胃内、皮下、血管内または腹腔内投与用に処方する。
結晶形態、特に結晶形態I、形態II、形態IIIおよび形態VのL−オルニチンフェニルアセテートも本明細書で開示する。いくつかの実施形態では、L−オルニチンフェニルアセテートを、上記に開示した方法を用いて得、次いでこれを本明細書で開示する方法のいずれかを用いて結晶化することができる。
結晶形態Iを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
結晶形態IIを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
結晶形態IIIを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
結晶形態Vを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
追加の実施形態を、以下の実施例でさらに詳細に開示する。これらは、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。
約8.4g(0.049モル)のL−オルニチン塩酸塩を42mLのH2Oに溶解させ、別途、約11.4gの安息香酸銀を57mLのDMSOに溶解させた。続いて、安息香酸銀溶液をL−オルニチン塩酸塩溶液に加えた。2つの混合物を一緒にすると発熱的沈殿により、中間体のクリーム状白色固体(AgCl)が得られた。固体を真空ろ過により除去すると、ろ液(溶液中のL−オルニチンベンゾエート)が得られた。200mLのIPAをろ液に加え、混合物を4℃に冷却した。約3時間後に結晶性固体(L−オルニチンベンゾエート)が沈殿した。これを真空ろ過により単離した。収率:60%
L−オルニチンフェニルアセテートの2つの別個のバッチを以下のようにして調製した。
フェニル酢酸(PAA)をイソプロパノールの溶液に溶解した。約1モル当量の水酸化ナトリウムをこの溶液に加え、撹拌した。得られた溶液を、約1モル当量のL−オルニチンベンゾエートを含む溶液に滴下した。実施例2に記載したのとおおよそ同じ手順を用いて、L−オルニチンフェニルアセテートをこの溶液から沈殿させた。収率:53.5%。この白色粉末をさらに特性評価した。これを表6の見出し「試行A」のもとにまとめる。
収率および生成物純度に対する溶媒組成の影響を考慮するために、いくつかの試験を実施した。この試行を実施例2および3と同様のプロトコルを用いて実施した。表6に詳細を示す。
実施例2からのバッチ2はより多量の銀(157ppm)を示した。したがって、銀含量を低減させるための手順を試験した。9つの試行を実施した;それぞれ概略、バッチ2からの約20gのL−オルニチンフェニルアセテートを1.9部の水に溶解するステップと、次いで10.8部のIPAを加えるステップを含む。結晶形態はろ過により0℃で単離した。
一般的手順として、L−オルニチン塩酸塩を溶媒に懸濁させた。次いで反応マスを加熱し、塩基、ナトリウムメトキシドを加えた。NaClが生成し、これをろ過により系から除去した。反応マスを冷却し、L−オルニチンフェニルアセテートを生成させるためにモル当量のフェニル酢酸を反応マスに加えた。最終生成物を単離し、洗浄し乾燥した。このプロセスについての試行のまとめを表7に示す。
実施例6とおおよそ同じ手順を用いてさらなる試験を実施した。結果を表8に示す:
1モル部のL−オルニチン塩酸塩を約10.6部のエタノールに懸濁した。続いて、反応マス(懸濁液)を約50℃に加熱し、約1部の炭酸カルシウムを加えた。反応マスを約2時間撹拌した。遊離L−オルニチン塩基をろ過により単離して粉末を得たが、CaCl2は溶液中に残留した。ろ過粉末を水に溶解し、ろ過して未反応炭酸カルシウムを除去した。イソプロパノール中の約1モル部のフェニル酢酸をL−オルニチン水溶液と混合した。最終生成物が溶液から沈殿し、これを単離し、洗浄して乾燥した。収率:44.5%。
1モル部のL−オルニチン塩酸塩を約10.6部のエタノールに懸濁した。続いて、反応マス(懸濁液)を約50℃に加熱し、約0.5モル部の水酸化カルシウムを加えた。反応マスを約1.5時間撹拌した。遊離L−オルニチン塩基をろ過により単離し、エタノールで洗浄した。ろ過された固体を水に溶解し、イソプロパノール中のフェニル酢酸(1.0当量)を室温でL−オルニチン水溶液に滴下した。室温で少なくとも30分間撹拌した後、IPAを加えて最終生成物を沈殿させた。最終生成物を単離し、洗浄して乾燥した。収率:43.95%。
水溶液中の1.0当量のL−オルニチン塩酸塩に2.7モル当量の水酸化バリウムを加えた。続いて、反応マスを2時間還流させ、次いで室温に冷却した。硫酸(6N)を徐々に加えて、得られた反応マスをpHが約1.5になるまで酸性化した。生成した不溶性硫酸バリウムを、0.2μmのフィルターを用いてろ過した。次いでろ液を蒸留により濃縮し、水酸化バリウム溶液を加えてpH7〜7.5に中和した。生成した硫酸バリウム塩を再度除去した。最後に、IPA中の水酸化ナトリウムとフェニル酢酸(1.13当量)の溶液を、35℃での得られた溶液に35℃で加えた。IPAを加え、反応混合物を0℃に冷却して最終生成物を沈殿させた。最終生成物をろ過により単離し、水とIPAの混合液で洗浄し、乾燥した。収率:37.2%。
25mgのL−オルニチン塩酸塩を5倍体積のH2Oに溶解し、次いで過剰の酢酸(約5倍体積)を加えてスラリーを生成させた。スラリーを、25℃から40℃の温度サイクルに、4時間ごとに約3日間かける。1当量のフェニル酢酸(L−オルニチンに対して)を加え、約4〜6時間撹拌する(場合により加熱して)。アンチソルベントとしてIPAを用い、70:30(IPA:H2O)の比を得るのに十分な量加える。真空ろ過により単離し、80℃で約4〜8時間乾燥して残留酢酸を除去する。
L−オルニチンモノ塩酸塩を、300〜350g/Kgの濃度で水(約3倍の体積の水)に溶解する。得られた溶液に、2.5倍体積のDMSO(0.4g/g)中の1モル当量の銀酢酸フェニルを室温で2時間以内に添加する。次いでこの溶液を含む受器をDMSOで洗浄し、反応マスに加える。生成した塩化銀は、セライト(Celite)とGAFフィルターで作製したレンズフィルターに反応マスを通してろ過することができる。ろ過後、フィルターを追加の体積の水で洗浄する。
Claims (51)
- 溶媒中でフェニル酢酸と塩基を混合することによって、酢酸フェニル塩の溶液を調製するステップと;
L−オルニチンベンゾエートを酢酸フェニル塩の溶液と混合するステップと;
L−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を単離するステップと
を含む、L−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。 - L−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含み、該L−オルニチンベンゾエートを生成するステップが、L−オルニチン塩、安息香酸塩および第1の溶媒を混合して中間体溶液を生成させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 酢酸フェニル塩と混合する前に、前記中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するステップをさらに含み、前記除去される塩がL−オルニチン塩でない、請求項2に記載の方法。
- 前記除去される塩が、少なくとも一部が前記L−オルニチン塩から由来するアニオンおよび少なくとも一部が前記安息香酸塩から由来するカチオンを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記L−オルニチン塩がL−オルニチン塩酸塩であり、前記アニオンがクロリドである、請求項4に記載の方法。
- 前記安息香酸塩が安息香酸銀であり、前記カチオンが銀イオンである、請求項4または5に記載の方法。
- 前記塩の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記除去される塩の少なくとも約90重量%が除去される、請求項3〜7のいずれか一項に記載の方法。
- L−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含み、
該L−オルニチンベンゾエートを生成するステップが、L−オルニチン塩、安息香酸塩および第1の溶媒を混合して中間溶液を生成させること、および
L−オルニチンベンゾエートを前記中間溶液から単離すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記L−オルニチンベンゾエートを単離する前に、前記中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するステップをさらに含み、前記除去される塩がL−オルニチン塩でない、請求項9に記載の方法。
- 前記塩の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- L−オルニチンベンゾエートを単離するステップが、前記中間溶液からL−オルニチンベンゾエートを結晶化することを含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- L−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含み、該L−オルニチンベンゾエートを生成するステップが、L−オルニチン塩、安息香酸塩および第2の溶媒を混合して中間溶液を生成させることを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも約0.10重量%の安息香酸塩を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が5重量%以下の安息香酸塩を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が3重量%以下の安息香酸塩を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が1重量%以下の安息香酸塩を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記L−オルニチン塩がL−オルニチン塩酸塩である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安息香酸塩が安息香酸銀である、請求項14〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも10ppmの銀をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも20ppmの銀を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも25ppmの銀を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物が600ppm以下の銀を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が100ppm以下の銀を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記組成物が65ppm以下の銀を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記酢酸フェニル塩がアルカリ金属塩である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ金属塩が酢酸フェニルナトリウムである、請求項27に記載の方法。
- 前記組成物が100ppm以下のナトリウムを含む、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が20ppm以下のナトリウムを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記組成物が0.1重量%以下のクロリドを含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が0.01重量%以下のクロリドを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す結晶形態を含み、前記特性ピークが約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θからなる群から選択される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- L−オルニチン塩、銀酢酸フェニルおよび溶媒を混合して溶液を生成するステップと;
L−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を前記溶液から単離するステップと
を含む、L−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。 - 前記L−オルニチン塩がハライド塩である、請求項34に記載の方法。
- 前記L−オルニチン塩がL−オルニチン塩酸塩である、請求項35に記載の方法。
- 前記L−オルニチン塩がL−オルニチン塩酸塩でない、請求項35に記載の方法。
- 溶媒中でフェニル酢酸と塩基を混合することによって銀酢酸フェニルを調製するステップをさらに含む、請求項34〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液からL−オルニチンフェニルアセテートを単離する前に、前記溶液に塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項34〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも10ppmの銀をさらに含む、請求項34〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも20ppmの銀を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも25ppmの銀を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物が600ppm以下の銀を含む、請求項34〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が100ppm以下の銀を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記組成物が65ppm以下の銀を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記組成物が100ppm以下のナトリウムを含む、請求項34〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が20ppm以下のナトリウムを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記組成物が0.1重量%以下のクロリドを含む、請求項34〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が0.01重量%以下のクロリドを含む、請求項34〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す結晶形態を含み、前記特性ピークが約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θからなる群から選択される、請求項34〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法にしたがって調製された組成物。
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