JP2017506651A - 脂肪肝の低減または予防のための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

脂肪肝を低減または予防するのに有用な方法が、本明細書において提供される。このような方法は、サーチュイン経路活性化因子および／またはＰＤＥ５阻害剤を単独でまたは一定量の遊離アミノ酸形態の分枝アミノ酸またはその代謝産物と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み得る。また、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するための組成物およびキットも本明細書において提供される。本発明は、それを必要とする対象において脂肪肝を低減するための方法であって、対象に、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに（ｂ）一定量のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップを含み、（ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、対象において脂肪肝を低減する、方法を提供する。

Description

本出願は、２０１４年２月２７日に出願された米国仮出願第６１／９４５，４１２号に対する利益を主張し、これはその全体が本明細書に参考として援用される。
参照による組込み
本明細書に述べたすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれた刊行物と本明細書の間に何らかの不一致がある場合には、本明細書が支配する。
脂肪肝は、脂肪肝疾患（ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）と呼ばれることもあり、一般に、肝臓の細胞における脂質の異常な保持によって特徴付けられる状態である。脂肪肝は、世界中で数百万人の人に影響を及ぼしている。例えば、脂肪肝疾患の有病率は、世界中の様々な国で１０〜２４％の範囲であると推定されている。脂肪肝疾患は、種々の原因を有し得る。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、一般に、既知の二次的原因がない脂肪肝によって特徴付けられる一連の肝性脂質障害を指す。ＮＡＦＬＤは、（ａ）肝細胞傷害の組織学的証拠の不在下での脂肪症の存在として定義される非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）および（ｂ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝細胞傷害および炎症を伴う脂肪肝に再分類され得、ＮＡＳＨは、線維症を伴って生じる場合も伴わない場合もあるが、線維症および硬変に進行する場合がある。ＮＡＦＬＤは、一般に、肥満症、脂質代謝異常、糖尿病およびメタボリックシンドロームを含めたエネルギー代謝病理学と関連している。ＮＡＦＬＤの有病率は高い。一般集団における有病率は、２０％と推定され、ＮＡＳＨの有病率は、３〜５％であると推定される。肥満症または糖尿病の患者の間では、ＮＡＦＬＤの推定約７０％の有病率があり、脂質代謝異常の患者の間では、ＮＡＦＬＤの約５０％の有病率の推定有病率がある。しかし、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療のための承認された医薬品は現在ない。
サーチュインは、下等モデル生物、例えば、酵母、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓおよびショウジョウバエにおいて寿命を延長することが示された高度に保存されたタンパク質脱アセチル化酵素および／またはＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼである。哺乳動物では、サーチュインは、環境シグナルに応答して複数のエネルギー恒常性経路を調節する遺伝子の活性を協調させる代謝センサーとして作用することが示された。例えば、研究により、サーチュイン活性化は、寿命を著しく延長することが実証された介入であるカロリー制限の効果を模倣し、グルコース恒常性、および脂肪酸酸化による脂肪のエネルギーへの転換を改善する遺伝子を活性化することが示された。
サーチュイン経路は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって媒介される経路に組み込まれるか、または収束される任意の経路として定義され得る。ＰＤＥは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）と相互作用する酵素である。酵素のＰＤＥファミリーは、ヒトにおけるＰＤＥ１〜１１を含めた複数のサブクラスを含む。これらのホスホジエステラーゼの阻害剤は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの不活化を防止することができ、様々な異なる生理学的効果を有し得る。ＰＤＥ阻害剤は、別のサブクラスと比較して１つのＰＤＥサブクラスを優先的に阻害することによって選択的であり得、または非選択的であり得、非選択的なものは、個々のＰＤＥサブクラスについて実質的により低い程度の選択性を有する。シルデナフィルは、ＰＤＥ５の選択的阻害を示した選択的ＰＤＥ阻害剤の一例である。シルデナフィルは、肺高血圧症、勃起不全、および高山病を治療するのに使用されている医薬活性剤である。
本発明は、一般に、細胞および／または組織における脂肪蓄積の調節に関する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において脂肪肝を低減、治療または予防するための組成物、方法およびキットを提供する。本発明は、一般に、細胞および／または組織における脂肪蓄積の調節に関する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において脂肪肝を低減、治療または予防するための組成物、方法およびキットを提供する。
本発明は、それを必要とする対象において脂肪肝を低減するための方法であって、対象に、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに（ｂ）一定量のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップを含み、（ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、対象において脂肪肝を低減する、方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象において脂肪肝を低減する方法であって、対象に、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに（ｂ）一定量のＰＤＥ−５特異的阻害剤を投与するステップを含み、ａ）およびｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、対象において脂肪肝を低減する、方法を提供する。一部の実施形態では、対象は、前記脂肪肝と診断されている。一部の実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を示す。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびＮＡＳＨ関連硬変からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、脱力、疲労、原因不明の体重減少、鈍痛および黄疸からなる群から選択される脂肪肝の１種または複数の症状を示す。一部の実施形態では、脂肪肝の低減は、肝性肝臓空胞の数または大きさまたは密度の低減によって特徴付けられる。一部の実施形態では、方法は、対象に（ｃ）第２のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップをさらに含み得る。
本発明はまた、脂肪肝への傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、対象に、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに（ｂ）一定量のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップを含み、（ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、対象において脂肪肝を予防する、方法を提供する。本発明はまた、脂肪肝の傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、対象に、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに（ｂ）一定量のＰＤＥ−５特異的阻害剤を投与するステップを含み、（ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、対象において脂肪肝を予防する、方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、対象に（ｃ）第２のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップをさらに含み得る。
本発明はまた、それを必要とする対象において脂肪肝を低減する方法を提供する。方法は、対象に、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、（ｂ）一定量のメトホルミン、および（ｃ）一定量のシルデナフィルを含む組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の投与は、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、対象において脂肪肝を低減する。
本発明はまた、脂肪肝症状が現れる前に、対象に、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、（ｂ）一定量のメトホルミン、および（ｃ）一定量のシルデナフィルを含む組成物を投与するステップを含む、脂肪肝の傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法を提供する。一部の実施形態では、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の投与は、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、対象において脂肪肝を予防する。一部の実施形態では、方法は、対象に第２のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップをさらに含み得る。
前記の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、少なくとも２ヶ月の経過にわたって周期的に投与される。一部の実施形態では、脂肪肝は、超音波検査、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、血清アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの測定ならびに生検からなる群から選択される１種または複数の方法によって検出可能な肝細胞における脂肪の蓄積によって証明される。一部の実施形態では、対象における脂肪肝の低減は、超音波検査、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、血清アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの測定ならびに生検からなる群から選択される１種または複数の方法によって検出可能な肝脂肪の低減によって証明される。一部の実施形態では、そのロイシン代謝産物は、β−ヒドロキシβ−メチルブチレート（ＨＭＢ）またはケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）である。
一部の実施形態では、対象に投与されるロイシンの量は、約０．２５〜３ｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるロイシンの量は、約０．２５〜３ｇである。一部の実施形態では、対象に投与されるロイシン代謝産物の量は、約０．２〜３ｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるロイシン代謝産物の量は、約０．２〜３ｇである。一部の実施形態では、増量剤を除外した組成物中のロイシンの重量（ｗｔ）％は、５０〜９５重量％である。一部の実施形態では、増量剤を除外した組成物中のロイシン代謝産物の重量％は、５０〜９５重量％である。一部の実施形態では、増量剤を除外した組成物中のサーチュイン経路活性化因子の重量％は、５〜５０重量％である。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子に対するロイシンのモル比は、少なくとも約２０である。一部の実施形態では、成分（ａ）は、ヒドロキシメチルブチレートであり、成分（ｂ）は、メトホルミンである。一部の実施形態では、（ａ）は、遊離アミノ酸の形態で存在するロイシンであり、成分（ｂ）は、メトホルミンである。
一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン活性化因子である。一部の実施形態では、サーチュイン活性化因子は、レスベラトロールである。一部の実施形態では、サーチュイン活性化因子は、クロロゲン酸、レスベラトロール、コーヒー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセタノール（ｐｉｃｃａｔａｎｎｏｌ）、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子抽出物およびそれらの任意の類似体からなる群から選択されるポリフェノールである。一部の実施形態では、対象に投与されるレスベラトロールの量は、０．５〜１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるクロロゲン酸、コーヒー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセタノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキンまたはブドウ種子抽出物またはそれらの任意の類似体の量は、０．５〜５００ｍｇ／日である。
一部の実施形態では、ＰＤＥ−５特異的阻害剤は、イカリイン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィルおよびウデナフィルからなる群から選択される。一部の実施形態では、対象に投与されるイカリインの量は、１〜２０００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるシルデナフィルの量は、０．０５〜１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるタダラフィルの量は、０．０１〜２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるバルデナフィルの量は、０．０１〜２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるアバナフィルの量は、１〜２００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるロデナフィルの量は、１〜２００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるミロデナフィルの量は、１〜１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるウデナフィルの量は、１〜２００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、対象に投与されるザプリナストの量は、１〜２０００ｍｇ／日である。
一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、ＡＭＰＫ活性化因子である。一部の実施形態では、ＡＭＰＫ活性化因子は、ビグアニドである。一部の実施形態では、ビグアニドは、メトホルミンである。一部の実施形態では、メトホルミンの量は、メトホルミンの治療量である。一部の実施形態では、メトホルミンの治療量は、約１ｇ／日〜約２．５５ｇ／日である。一部の実施形態では、メトホルミンの治療量は、約０．５ｇ〜約１．２５ｇである。一部の実施形態では、メトホルミンの量は、メトホルミンの治療量未満の量である。一部の実施形態では、メトホルミンの治療量以下の量は、約２０〜１０００ｍｇメトホルミン／日である。一部の実施形態では、メトホルミンの治療量以下の量は、約１０〜５００ｍｇメトホルミンである。
一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、ＰＧＣ−１α活性化因子である。一部の実施形態では、ＰＧＣ−１α活性化因子は、チアゾリジンジオンである。一部の実施形態では、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンからなる群から選択される。一部の実施形態では、投与されるロシグリタゾンの量は、０．１〜４ｍｇである。一部の実施形態では、投与されるピオグリタゾンの量は、０．１〜４５ｍｇである。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子の量は、治療量以下の量である。
一部の実施形態では、方法は、対象に第２のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、ビグアニドを含み、第２のサーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン活性化因子を含む。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン活性化因子を含み、第２のサーチュイン経路活性化因子は、チアゾリジンジオンを含む。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン活性化因子を含み、第２のサーチュイン経路活性化因子は、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、ビグアニドを含み、第２のサーチュイン経路活性化因子は、チアゾリジンジオンを含む。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、ビグアニドを含み、第２のサーチュイン経路活性化因子は、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、チアゾリジンジオンを含み、第２のサーチュイン経路活性化因子は、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む。
一部の実施形態では、（ａ）および（ｂ）の量は、共投与される。一部の実施形態では、（ａ）および（ｂ）の量は、単一組成物として同時に投与される。一部の実施形態では、（ａ）および（ｂ）の量は、逐次投与される。一部の実施形態では、量のすべては、１５分、６０分または２時間以内に逐次投与される。一部の実施形態では、組成物のすべての成分は、１５分、６０分または２時間投与される。一部の実施形態では、方法は、（ａ）および（ｂ）を、１日あたり１、２、３、４、５回またはそれを超える回数投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、１日３回（ａ）および（ｂ）を投与するステップを含み、対象の肝臓量は、６週間以内に２５％低減される。一部の実施形態では、組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択される１種または複数の遊離アミノ酸を実質的に含まない。
一部の他の実施形態では、本発明は、（ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、（ｂ）一定量のメトホルミン、および（ｃ）一定量のシルデナフィルを含む組成物に関する。一部の実施形態では、ロイシンの量は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約５０〜９５重量％の間であり、メトホルミンの量は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約５〜５０重量％の間であり、シルデナフィルの量は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約０．０１〜１重量％の間である。一部の実施形態では、組成物は、約９００〜１２００ｍｇのロイシン、約２００〜５５０ｍｇのメトホルミンおよび約０．１〜１０ｍｇのシルデナフィルを含む単位用量として製剤化される。一部の実施形態では、組成物は、１日２回投与される。
参照による組込み
本明細書に述べたすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
特許または出願ファイルは、カラーで作製された少なくとも１つの図面を含有する。本特許または特許出願公開のコピーは、カラーの図面とともに、請求および必要な料金の支払いに応じて、事務所によって提供される。
本発明の新規特徴は、特に、添付の特許請求の範囲において示される。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原則が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および付随する図面への参照によって得られ、付随する図面は以下の通りである：
図１は、サーチュイン経路を表す図である。
図２は、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける肝臓量に対する慢性高脂肪食の効果を表す図である。
図３は、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける肝臓脂質蓄積に対する慢性高脂肪食の効果を表す図である。
図４は、慢性高脂肪食後の肝臓量に対する、ロイシンの投与、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量ロイシン、レスベラトロールおよびメトホルミンの種々の組合せの投与の効果を表す図である。
図５は、慢性高脂肪食後の肝臓脂質蓄積に対するロイシンの投与、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量ロイシン、レスベラトロールおよびメトホルミンの種々の組合せの投与の効果を表す図である。
図６は、慢性高脂肪食後の肝臓量に対する、ロイシンの投与、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量ロイシンおよびメトホルミンの投与の効果を表す図である。
図７は、慢性高脂肪食後の肝臓トリグリセリド含量に対する、ロイシンの投与、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量ロイシンおよびメトホルミンの投与の効果を表す図である。
図８は、慢性高脂肪食後の肝臓脂質蓄積の組織学的証拠に対する、ロイシンの投与、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量ロイシンおよびメトホルミンの投与の効果を表す図である。
図９は、脂質生成遺伝子の肝臓発現に対する、ロイシンの投与、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量ロイシンおよびメトホルミンの投与の効果を表す図である。
図１０は、炎症遺伝子の肝臓発現に対する、ロイシンの投与、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量ロイシンおよびメトホルミンの投与の効果を表す図である。
図１１は、慢性高脂肪食後の肝臓量に対する、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量メトホルミンおよびＨＭＢの投与の効果を表す図である。
図１２は、慢性高脂肪食後の肝臓脂質蓄積に対する、メトホルミンの治療量の投与ならびに低用量メトホルミンおよびＨＭＢの投与の効果を表す図である。
図１３は、慢性高脂肪食後の肝臓量に対する、低用量ロイシンおよびイカリインの投与の効果を表す図である。
図１４は、慢性高脂肪食後の肝臓脂質蓄積に対する、低用量ロイシンおよびイカリインの投与の効果を表す図である。
図１５は、脂肪酸酸化遺伝子の肝臓発現に対する、低用量ロイシンおよびイカリインの投与の効果を表す図である。
図１６は、炎症遺伝子の肝臓発現に対する、低用量ロイシンおよびイカリインの投与の効果を表す図である。
図１７は、Ｃ反応性タンパク質の循環レベルに対する、低用量ロイシンおよびイカリインの投与の効果を表す図である。
図１８は、ＨｅｐＧ２肝細胞における脂肪酸化（上のパネル）およびパルミテート誘導性トリグリセリド蓄積（下のパネル）に対する、ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの治療量以下の量の効果を表す図である。
図１９は、慢性アテローム生成食後のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の循環レベルに対する、低用量ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの２週間投与の効果を表す図である。
図２０は、慢性アテローム生成食後のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の循環レベルに対する、低用量ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの６週間投与の効果を表す図である。
図２１は、体重に対して正規化された肝臓量に対する、低用量ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの６週間投与の効果を表す図である。
本発明のいくつかの態様を、例示のための実施例適用を参照して以下に記載する。本発明の完全な理解をもたらすために、多数の具体的な細部、関係、および方法が示されていることが理解されるべきである。しかし、関連技術分野の当業者ならば、本発明は、具体的な細部の１つもしくは複数を用いないで、または他の方法を用いて実践され得ることを、容易に認識するであろう。別段の明言のない限り、いくつかの行為は、異なる順序で、かつ／または他の行為もしくは事象と同時的に行われ得るので、本発明は、行為または事象の例示した順序付けによって限定されない。さらに、例示した行為または事象のすべてが、本発明による方法論を実行するのに要求されるわけではない。開示した組成物中の様々な成分の濃度は、例示的であり、列挙された濃度自体に限定されることを意味しない。
本明細書において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別のものを示さない限り、複数の言及を含む。例えば、用語「１つの細胞」は、その混合物を含めた複数の細胞を含む。
用語「決定すること」、「測定すること」、「判断すること」、「評価すること」、「アッセイすること」、「調べること」および「分析すること」は、任意の形態の測定を指すよう本明細書において同義的に使用され、要素が存在するか否かを決定することを含む。これらの用語は、定量的および／または定性的決定の両方を含む。評価することは、相対的である場合も絶対的である場合もある。
本明細書において、用語「対象」または「個体」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の限定されない例として、ヒトならびにトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスを含むマウスが挙げられる。本明細書に記載される方法は、ヒト治療薬、前臨床および獣医学適用の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。他の哺乳動物として、それらに限定されないが、類人猿、チンパンジー、オランウータン、サル；イヌ、ネコ、モルモット、ハムスター、マウス、ラット、ウサギおよびフェレットなどの家畜（ペット）；ウシ、バッファロー、バイソン、ウマ、ロバ、ブタ、ヒツジおよびヤギなどの家畜化農場動物；またはクマ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、カバ、サイ、キリン、カモシカ、ナマケモノ、ガゼル、シマウマ、ウィルドビースト、プレーリードッグ、コアラ、カンガルー、パンダ、ジャイアントパンダ、ハイエナ、アザラシ、アシカおよびゾウアザラシなどの、通常、動物園において見られるエキゾチックアニマルが挙げられる。
本明細書において、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」とは、生物学的、薬学的もしくは化学的化合物または他の部分を指す。限定されない例として、簡単なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、オリゴヌクレオチド（例えば、アプタマー（ａｐｔｏｍｅｒ）およびポリヌクレオチドを含む）、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはそれらの代謝産物または化学療法薬化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）および合成有機化合物を、種々のコア構造をベースとして合成できる。さらに、植物または動物抽出物などの種々の天然供給源は、スクリーニングのための化合物を提供し得る。当業者ならば、本発明の薬剤の構造的性質について制限はないことを容易に認識できる。
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ）」、および「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、それらに限定されないが、投与の静脈内、動脈内、経口、非経口、頬側、局部的、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、経粘膜、または腹腔内経路を含めた当技術分野で公知の経路を介して対象に組成物を提供することとして定義される。本出願のある特定の実施形態では、組成物の経口経路の投与が好ましい場合がある。
本明細書において、用語「共投与」、「と組み合わせて投与される」およびそれらの文法的な同義語は、単一対象への本発明の組成物および追加の治療剤の投与を包含するものとする。共投与は、両薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に対象中に存在するような、動物への２種またはそれ超の薬剤の投与を包含し得る。共投与は、組成物およびさらなる治療剤が、同一もしくは異なる投与経路によって、または同時にもしくは異なる時間に投与される処置レジメンを包含し得る。共投与は、別個の組成物での同時の投与、別個の組成物での異なる時間での投与または両薬剤が存在する組成物での投与を含む。共投与は、別個の組成物での薬剤の同時の投与、別個の組成物での異なる時間での投与および／または共投与されるべき薬剤の各々を含む単一組成物での投与を含み得る。
用語「有効量」または「治療有効量」は、以下に定義するように、それに限定されないが、疾患の処置を含めた意図された適用を達成するのに十分である、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図される適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与の様式などに応じて変動する場合があり、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞内での特定の応答、例えば、増殖の低減、または標的タンパク質の活性の下方制御を誘導することになる用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達システムに応じて変動することになる。
用語「エネルギー代謝」は、本明細書において、細胞代謝およびミトコンドリア生合成を含めて、体内の生化学反応に付随するエネルギーの変換を指す。エネルギー代謝は、本明細書に記載の様々な測定値、例えば、限定することなく、体重減少、脂肪喪失、インスリン感受性、脂肪酸酸化、グルコース利用、トリグリセリド含量、Ｓｉｒｔ１発現レベル、ＡＭＰＫ発現レベル、酸化的ストレス、およびミトコンドリアバイオマスを使用して定量化することができる。
用語「単離された」は、対象成分、例えば、シルデナフィルおよびイカリインを含むがそれらに限定されないＰＤＥ５阻害剤、ロイシンおよびロイシン代謝産物（ＨＭＢなど）、ならびにレスベラトロールに適用される場合、物質もしくは類似物質が天然に存在する、または最初に得られる場合にやはり存在し得る他の成分の少なくとも一部を欠いた物質の調製物を指す。したがって例えば、単離された物質は、精製技術を使用して原料混合物からそれを濃縮することによって調製され得る。濃縮度は、溶液の体積あたりの重量など、絶対的に測定することができ、またはこれは、原料混合物中に存在する第２の潜在的に干渉する物質に関して測定することができる。本発明の実施形態の濃縮度を増すことは、ますますより好ましい。したがって、例えば、２倍の濃縮度が好ましく、１０倍の濃縮度がより好ましく、１００倍の濃縮度がより好ましく、１０００倍の濃縮度がさらにより好ましい。物質はまた、化学合成によってなど、人工的なアセンブリーのプロセスによって単離された状態で提供され得る。
経路の「モジュレーター」は、同じ特定のシグナル伝達経路にマッピングされた１種または複数の細胞タンパク質の活性を調節する物質または薬剤を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性および／または発現レベルまたはパターンを高め、または抑制することができる。モジュレーターは、成分に直接結合することによって経路内の成分を活性化することができる。モジュレーターは、１種または複数の関連成分と相互作用することによって経路内の成分を間接的に活性化することもできる。経路のアウトプットは、タンパク質の発現または活性レベルに関して測定され得る。経路内のタンパク質の発現レベルは、細胞内位置における対応するｍＲＮＡまたは関連転写因子のレベルならびにタンパク質のレベルによって反映され得る。例えば、ある特定のタンパク質は、それらに限定されないが、核、ミトコンドリア、エンドソーム、リソソーム、または細胞の他の膜質構造を含めた特定の細胞内成分内にまたはその外に転位置させることによって活性化される。経路のアウトプットは、生理学的効果、例えば、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化、またはグルコース取り込みに関して測定することもできる。
「活性化因子」は、経路アウトプットを増大させる様式で経路に影響を与えるモジュレーターを指す。特定の標的の活性化は、直接的（例えば、標的と相互作用することによって）であっても、間接的（例えば、標的を含むシグナル伝達経路内の標的の上流のタンパク質と相互作用することによって）であってもよい。
生物学的に活性な薬剤に言及される用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、標的との直接的または間接（ｉｎｔｅｒａｃｔ）的相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に低減する薬剤の能力を指す。
用語「実質的に含まない」は、本明細書において、約１０％未満、約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、０．１％未満の、またはさらに少ない指定された成分を有する組成物を指す。例えば、非分枝鎖アミノ酸を実質的に含まない組成物は、約１％未満の非分枝鎖アミノ酸リシンを有し得る。例えば、非分枝鎖アミノ酸を実質的に含まないことは、所与の組成物内のアミノ酸の残りと比較したとき、１％未満の非分枝鎖アミノ酸によって証明することができる。
薬剤、活性化因子、または療法の「治療量未満の量」は、その薬剤、活性化因子、または療法の有効量未満の量であるが、別の薬剤または療法の有効量または治療量未満の量と組み合わせたとき、例えば、得られる有効な効果の相乗作用、および／または副作用の低減に起因して所望の結果を生じ得る。薬剤または成分の治療量未満の量とは、治療的と考えられるものを下回るような量であり得る。例えば、ＦＤＡガイドラインは、特定の状態を処置するための投薬の特定のレベルを提案することがあり、治療量未満の量とは、ＦＤＡによって提案された投薬レベルを下回る任意のレベルとなろう。治療量未満の量は、治療量と考えられる量より約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、７５、９０または９５％少ないものであり得る。治療量は、個々の対象に対して、または対象の群に対して評価され得る。対象の群は、すべての可能性ある対象または年齢、体重、人種、性別もしくは身体活動レベルなどの特定の特徴を有する対象であり得る。
「相乗的」または「相乗性」効果は、各成分が独立して作用すると仮定して、組合せ組成物の１つもしくは複数の効果が、同等の投薬レベルでの各成分単独の１つもしくは複数の効果より大きい、またはこれらが同等の投薬レベルでの成分のすべての効果の予測される合計より大きくなり得るようなものであり得る。相乗効果は、成分の１つを単独で用いた対象に対する効果、または成分のそれぞれが個々に投与されるとき測定される相加効果より、約１０、２０、３０、５０、７５、１００、１１０、１２０、１５０、２００、２５０、３５０、もしくは５００％、またはさらにそれ超、あるいはこれらを超える値であり得る。効果は、本明細書に記載の測定可能な効果のいずれかであり得る。
用語「遊離アミノ酸形態」または「個々のアミノ酸形態」は、本明細書において、例えば、ペプチド結合によって他のアミノ酸と結合していないアミノ酸を指すことができる。例えば、「遊離」または「個々の」ロイシンは、ペプチド結合によって他のアミノ酸と結合していないロイシンを指す。
概要
本発明は、それを必要とする対象において脂肪肝を低減または予防するための方法、組成物およびキットを提供する。例えば、本発明は、対象に、一定量の、例えば、メトホルミンなどのサーチュイン経路活性化因子を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする対象において脂肪肝を低減する方法を提供する。脂肪肝を低減または予防する別の例示的方法は、（ａ）一定量の、遊離アミノ酸の形態で存在する分枝鎖アミノ酸および／またはその代謝産物、ならびに（ｂ）さらなる薬剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、分枝鎖アミノ酸および／またはその代謝産物は、ロイシンである。一部の実施形態では、さらなる薬剤は、１種または複数のサーチュイン経路活性化因子である。一部の実施形態では、さらなる薬剤は、メトホルミンおよび／またはＰＤＥ阻害剤、例えば、シルデナフィルである。一部の実施形態では、このような分枝鎖アミノ酸および／またはその代謝産物ならびにさらなる薬剤の共投与は、いずれか１種の薬剤単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減または予防する。一部の実施形態では、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸（またはその代謝産物）およびさらなる薬剤の共投与は、相乗効果を有する、例えば、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸（またはその代謝産物）単独の投与およびさらなる薬剤単独の投与の相加効果よりも大きな程度に脂肪肝を低減または予防する。
脂肪肝の評価
本明細書に記載される本発明の方法のいずれも、対象における脂肪肝の評価を含み得る。例えば、対象における脂肪肝の評価を使用して、対象が、脂肪肝の低減を必要としているか否かを決定できる。対象における脂肪肝の評価を使用して、対象において脂肪肝が予防もしくは低減されるか否か、および／または対象において脂肪肝が予防もしくは低減される程度を決定できる。脂肪肝は、当業者に公知の、またはそうでなければ本明細書に記載される任意の手段によって評価され得る。対象における脂肪肝は、例えば、対象の肝臓における脂肪の蓄積によって（例えば、対象の肝細胞における脂肪の蓄積によって）証明され得る。肝臓における脂肪の蓄積は、いくつかの手段によって、例えば、超音波検査、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、血清アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの測定、肝臓の大きさもしくは重量の測定または生検によって示すことができる。
肝臓を評価するための超音波検査法は、当業者に公知のようなものまたはそうでなければ本明細書に記載されるようなものであり得る。脂肪肝（例えば、肝臓における脂肪蓄積）の超音波検査評価は、従来のＢモード超音波検査の使用を含み得る。脂肪肝の評価のために、種々の肝臓超音波検査パラメータの評価を使用できる。脂肪肝の評価のための例示的超音波検査パラメータとして、それらに限定されないが、（１）実質輝度、（２）肝臓対腎臓コントラスト、（３）ディープビーム減衰、（４）明るい血管壁および（５）胆嚢壁規定が挙げられる。このような超音波検査パラメータの評価を使用して、超音波検査脂肪症スコア（ＵＳＳ）を算出できる。ＵＳＳは、例えば、以下の通りに算出できる：なし（スコア０）脂肪症が正常な肝臓エコー像として規定された；軽度（スコア１）横隔膜および門脈境界が正常に可視化された微細な実質エコーにおけるわずかな散在性の増加としての脂肪症；中程度（スコア２）門脈境界および横隔膜の可視化がわずかに損なわれた微細なエコーにおける中程度の散在性の増加としての脂肪症ならびに重症（スコア３）門脈境界、横隔膜および右葉の後方部分の可視化が悪いまたは可視化されない微細なエコーとしての脂肪症。
肝臓を評価するためのＣＴ法は、当業者に公知の、またはそうでなければ本明細書に記載される任意のものであり得る。ＣＴイメージは、例えば、放射線科医によって評価され得る。対象の肝臓のＣＴイメージは、例えば、イメージ中の対象の領域の密度を測定することによって評価され得る。イメージ内の対象の領域は、血管または他のアーチファクト（例えば、動きアーチファクト）を含有しないよう選択することができる。ＣＴイメージ中の対象の領域の密度は、ハンスフィールドユニット（ＨＵ）で測定することができる。正常な肝臓組織は、４０〜６０ＨＵのＨＵ測定値を有し得る。対照的に、脂肪は、通常、低密度を有する。例えば、脂肪は、例えば、約−１００〜約−５００のＨＵ測定値を有し得る。脂肪肝は、４０ＨＵ未満のＨＵ測定値によって証明することができる。脂肪肝は、−５００から４０ＨＵの間であるＨＵ測定値、例えば、−５００〜１ＨＵ、−１００〜１０ＨＵ、０〜２０ＨＵ、５〜３０ＨＵまたは２０〜３９．９ＨＵであるＨＵ測定値によって証明することができる。脂肪肝と診断され得る対象とは、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３，２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３，１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０または０ＨＵ未満のＨＵ測定値を示す対象である。脂肪肝は、脾臓と肝臓の間のＨＵ測定値の差異（例えば、ＨＵｓｐｌｅｅｎ−ＨＵｌｉｖｅｒ）によって証明することができる。例えば、脂肪肝は、ＨＵｓｐｌｅｅｎ−ＨＵｌｉｖｅｒが０より大きい場合に、例えば、ＨＵｓｐｌｅｅｎ−ＨＵｌｉｖｅｒが１〜１０の間、１０〜２０の間または２０を超える場合に証明することができる。一部の実施形態では、１８．５の脾臓および肝臓間のＨＵ測定値の差異が、脂肪肝を診断するために使用される。
肝臓を評価するためのＭＲＩ法は、当業者に公知の、またはそうでなければ本明細書に記載されるいずれかであり得る。脂肪症、例えば、脂肪肝を決定するためのＭＲＩを使用する例示的方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５０２１５８８２号に記載されている。
脂肪肝は、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）および／またはアスパラギン酸トランスアミナーゼレベルの測定によって証明することができる。血清アラニントランスアミナーゼおよび／またはアスパラギン酸トランスアミナーゼレベルを測定する方法は、当業者に公知の、またはそうでなければ本明細書に記載されるいずれかであり得る。脂肪肝は、脂肪肝を有さない対照対象と比較した血清ＡＬＴレベルの増大によって示すことができる。一部の場合には、脂肪肝は、脂肪肝を有さない対照対象と比較した血清ＡＬＴレベルおよび血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルの増大によって示すことができる。一部の場合には、脂肪肝は、１より大きいアスパラギン酸トランスアミナーゼ対アラニントランスアミナーゼ比によって示すことができる。
脂肪肝は、肝臓重量および／または大きさの測定によって証明することができる。肝臓重量および／または大きさを測定する方法は、当業者に公知の、またはそうでなければ本明細書に記載されるいずれかであり得る。脂肪肝は、脂肪肝を有さない対照対象と比較した肝臓重量および／または大きさの増大によって示すことができる。一部の実施形態では、脂肪肝を有さない対照対象と比較して、１０％またはそれ超、１５％またはそれ超、２０％またはそれ超、２５％またはそれ超、３０％またはそれ超、３５％またはそれ超、４０％またはそれ超、４５％またはそれ超、５０％またはそれ超、５５％またはそれ超、６０％またはそれ超、６５％またはそれ超、７０％またはそれ超、７５％またはそれ超、８０％またはそれ超、８５％またはそれ超、９０％またはそれ超、９５％またはそれ超、１００％または１００％超の肝臓重量／大きさの増大は、対象における脂肪肝を示し得る。
脂肪肝は、組織生検によって証明することができる。肝臓生検試料は、当業者に公知の任意の手段によって、例えば、ニードル生検によって得ることができる。試料は、当業者に公知の、またはそうでなければ本明細書に記載される任意の手段によって処理することができる。試料は、固定されてもよく（例えば、ホルマリンを用いて）、または固定されなくてもよい。試料は、急速凍結されてもよい。例えば、試料は、薄い切片に切片作製され得る。切片は、例えば、ヘマトキシリンおよびエオシンを用いて染色され得る。肝臓における脂肪の蓄積は、単に例として、トリグリセリドなどの脂質が詰まっている空胞の出現によって証明することができる。このような空胞は、脂肪が組織学的組織処理の間に溶解し得るので、光学的に「空」であると思われる場合もある。したがって、脂肪肝のレベルは、肝臓脂質空胞の数、大きさまたは密度を測定することによって決定することができる。
脂肪肝のレベルは、本明細書に記載される評価方法のいずれかを使用することによって決定することができる。脂肪肝のレベルは、単に限定されない例として、肝臓における脂肪蓄積（例えば、脂肪含量）のパーセンテージとして定量化することができる。一部の実施形態では、脂肪肝は、０〜３スコアに従ってスコア化され、０＝＜５％の肝臓における脂肪蓄積、１＝５％〜３３％の肝臓における脂肪蓄積、２＝３３％〜６６％の肝臓における脂肪蓄積および３＝＞６６％の肝臓における脂肪蓄積。肝臓脂肪含量は、例えば、プロトン磁気共鳴分光法によって、生検によって、または本明細書に記載される任意の他の方法などによって、当業者に公知の任意の手段によって評価することができる。
それを必要とする対象における脂肪肝の低減
本明細書に記載される化合物のいずれかの投与および／または共時投与は、それを必要とする対象において脂肪肝を低減し得る。脂肪肝低減を必要とする例示的対象として、脂肪肝と診断されている対象を挙げることができる。脂肪肝の評価のための本明細書に記載される、またはそうでなければ当技術分野で公知の方法のいずれも、対象における脂肪肝の診断のために使用してもよい。例えば、対象が５％もしくはそれより高い肝脂肪含量、１０％もしくはそれより高い肝脂肪含量、２０％もしくはそれより高い肝脂肪含量、３０％もしくはそれより高い肝脂肪含量、４０％もしくはそれより高い肝脂肪含量、５０％もしくはそれより高い肝脂肪含量、６０％もしくはそれより高い肝脂肪含量または７０％もしくはそれより高い肝脂肪含量を示す場合に、対象は脂肪肝と診断され得る。対象が肝臓において５％〜３３％の脂肪蓄積を示す場合に、対象はステージ１脂肪肝と診断され得る。対象が肝臓において３３％〜６６％の脂肪蓄積を示す場合に、対象はステージ２脂肪肝と診断され得る。対象が肝臓において６６％を超える脂肪蓄積を示す場合に、対象はステージ３脂肪肝と診断され得る。
対象は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を示し得る。ＮＡＦＬＤの診断は、脂肪肝の診断を含み得る。ＮＡＦＬＤの診断は、対象によるアルコール消費の平均１日量の決定をさらに含み得る。一部の場合には、ＮＡＦＬＤは、対象が脂肪肝と診断され、１日あたり平均２０グラム未満のアルコール（例えば、平均２５ｍｌ未満のアルコール／日）を消費すると決定される場合に、対象において診断される。対象におけるＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行し得る。
対象は、ＮＡＳＨを示し得る。ＮＡＳＨの診断は、ＮＡＦＬＤの診断を含み得る。ＮＡＳＨの診断は、脂肪肝と同時の対象の肝臓における炎症の決定をさらに含み得る。ＮＡＳＨは、例えば、肝臓脂肪蓄積（脂肪症）ならびに以下の肝臓状態：炎症、肝細胞の風船様変性（同定可能なマロリー小体を伴うこともある）、糖原（ｇｌｙｃｏｇｅｎａｔｅｄ）肝細胞核および細胞周囲線維症のうち１種または複数の検出の際に対象において診断され得る。細胞周囲線維症は、トリクローム染色（ｔｒｉｃｈｏｍｅ ｓｔｒａｉｎ）によって同定され得る。細胞周囲線維症は、トリクローム染色の際に、例えば、特徴的な「チキンワイヤー」パターンを示し得る。対象におけるＮＡＳＨは、硬変に進行し得る。
脂肪肝低減を必要とする対象は、脂肪肝の症状を患っている場合がある。例示的症状として、それらに限定されないが、疲労、倦怠、原因不明の体重減少、脱力、食欲の欠如、悪心、皮膚の下の小さい、赤いくも状静脈の出現、易傷性、黄疸、内部出血（例えば、食道または腸内の充血した静脈からの出血）、性欲の喪失、腹水、そう痒、浮腫、精神錯乱および疼痛または鈍痛（例えば、上部右腹部の疼痛または鈍痛）が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、無症候性である。
脂肪肝の低減は、対照対象および／または対照集団に対する比較によって決定することができる。対象において、本明細書に記載される方法のいずれかによって測定されるような肝脂肪含量、肝臓の大きさまたは重量、肝臓空胞数、肝臓空胞の大きさ、肝臓空胞密度、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）および／またはアスパラギン酸トランスアミナーゼレベルのうちいずれか１種または複数が、対照対象および／または対照集団と比較して低減される場合に、対象における脂肪肝は低減したと考えることができる。対照対象は、本明細書に記載される１種または複数の化合物を投与されていない個体であり得る。同様に、対照集団は、本明細書に記載される１種または複数の化合物を投与されていない複数の個体を包含し得る。対照対象は、脂肪肝を有する、本明細書に記載される１種または複数の化合物を投与されない対象であり得る。対照対象は、異なる対象であり得る。
対照対象が、前記対象と異なる個体であることは必須ではない。例えば、対照対象は、より早期の時点、例えば、本明細書に記載される化合物のいずれかの第１の用量を受け取る前の同一対象であってもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される１種または複数の化合物の投与後の対象における脂肪肝のレベルは、１種または複数の化合物の第１の投与前の対象における脂肪肝のレベルと比較される。
それを必要とする対象における脂肪肝低減を評価する例示的方法は、最初の時点の対象においてまたは対象に由来する生体試料において脂肪肝のレベルを測定するステップを含み得る。最初の時点は、本明細書に記載される１種または複数の化合物の投与の前の時点であり得る。方法は、第２の時点の対象におけるまたは対象に由来する生体試料における脂肪肝のレベルを測定するステップをさらに含み得る。第２の時点は、本明細書に記載される１種または複数の化合物の投与後であり得る。低減が起こったか否かを決定するために、第２の時点で測定されるレベルは、第１の時点で測定されるレベルと比較され得る。脂肪肝の低減は、本明細書に記載される１種または複数の化合物の投与の臨床有効性を示し得る。対象における脂肪肝のレベルが低減される場合には、方法は、本明細書に記載される１種または複数の化合物のさらなる用量を投与するステップをさらに含み得る。
本発明の方法のいずれか１種の実施は、脂肪肝を、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９％超低減し得る。例えば、本発明の方法のいずれか１種の実施は、脂肪肝を、５〜２０％、１０〜４０％、３０〜６０％、４０〜８０％、６０〜９５％または７５〜９９％低減し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される薬剤の任意の組合せの投与は、脂肪肝を約６週間またはそれ未満で低減する。本明細書に記載される薬剤の任意の組合せの投与は、例えば、約６週間で肝臓重量を２５％低減し得る。本明細書に記載される薬剤の任意の組合せの投与は、単に例として、肝臓空胞の数、大きさおよび／または密度を約６週間で２５％超、５０％超、７５％超または９０％超低減し得る。
脂肪肝の予防
本明細書に記載される化合物のいずれかの投与および／または共投与は、それを必要とする対象において脂肪肝を低減し得る。脂肪肝低減を必要とする例示的対象は、脂肪肝の傾向を示す、または脂肪肝を発生する高いリスクを有する対象を含み得る。
いくつかの環境的および遺伝的リスク因子が、対象の脂肪肝を発生する傾向を増大するとわかっている。対象が、本明細書に記載されるリスク因子の任意の組合せを示す場合に、対象は脂肪肝を発生する傾向を示し得る。対象によって示されるより多い数のリスク因子は、より少ない数のリスク因子を示す対象と比較して、脂肪肝を発生するより高い傾向を示し得る。対象が、本明細書に記載される１種、２種、３種またはそれより多いリスク因子を示す場合でも、対象は脂肪肝を発生する傾向を示すと考えられ得るということは理解される。
脂肪肝を発生する例示的リスク因子は、肥満症である。したがって、対象が肥満である場合には、対象は、脂肪肝を発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。対象における肥満症は、肥満度指数（ＢＭＩ）測定を使用して評価することができる。対象のＢＭＩは、対象の体重（ｋｇで）を、対象の身長の二乗（ｍ２）によって除することによって算出することができる。対象が、２５ｋｇ／ｍ２超、２６ｋｇ／ｍ２超、２７ｋｇ／ｍ２超、２８ｋｇ／ｍ２超、２９ｋｇ／ｍ２超、３０ｋｇ／ｍ２超、３１ｋｇ／ｍ２超、３２ｋｇ／ｍ２超、３３ｋｇ／ｍ２超、３４ｋｇ／ｍ２超、３５ｋｇ／ｍ２超、３６ｋｇ／ｍ２超、３７ｋｇ／ｍ２超、３８ｋｇ／ｍ２超、３９ｋｇ／ｍ２超または４０ｋｇ／ｍ２超であるＢＭＩを示す場合に、対象は、肥満と考えられ得る。対象が腹部肥満症を示す場合に、対象はまた、脂肪肝を発生する傾向を示すと考えられ得る。腹部肥満症は、対象のウエスト周囲を測定することによって評価することができる。例えば、対象が成人男性である場合には、対象が１０２ｃｍまたはそれ超のウエスト周囲を示す場合に、対象は腹部肥満症を示すと考えられ得る。他の例として、対象が成人女性である場合には、対象が８８ｃｍまたはそれ超のウエスト周囲を示す場合に、対象は腹部肥満症を示すと考えられ得る。
脂肪肝を発生する別の例示的リスク因子は、高血圧症である。したがって、対象が高血圧症を示す場合には、対象は、脂肪肝と発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。対象における血圧は、対象において収縮期および／または拡張期血圧（ｂｐ）を測定することによって評価され得る。対象が１２０もしくはそれより高い、１２１もしくはそれより高い、１２２もしくはそれより高い、１２３もしくはそれより高い、１２４もしくはそれより高い、１２５もしくはそれより高い、１２６もしくはそれより高い、１２７もしくはそれより高い、１２８もしくはそれより高い、１２９もしくはそれより高い、１３０もしくはそれより高い、１３１もしくはそれより高い、１３２もしくはそれより高い、１３３もしくはそれより高い、１３４もしくはそれより高い、１３５もしくはそれより高い、１３６もしくはそれより高い、１３７もしくはそれより高い、１３８もしくはそれより高い、１３９もしくはそれより高いまたは１４０もしくはそれより高い収縮期ｂｐを示す場合に、対象は、高血圧症を示すと考えられ得る。対象が、８０もしくはそれより高い、８１もしくはそれより高い、８２もしくはそれより高い、８３もしくはそれより高い、８４もしくはそれより高い、８５もしくはそれより高い、８６もしくはそれより高い、８７もしくはそれより高い、８８もしくはそれより高い、８９もしくはそれより高い、９０もしくはそれより高い、９１もしくはそれより高い、９２もしくはそれより高い、９３もしくはそれより高い、９４もしくはそれより高い、９５もしくはそれより高い、９６もしくはそれより高い、９７もしくはそれより高い、９８もしくはそれより高い、９９もしくはそれより高いまたは１００もしくはそれより高い拡張期ｂｐを示す場合に、対象は、高血圧症を示すと考えられ得る。
脂肪肝を発生する別の例示的リスク因子は、高コレステロールである。したがって、対象が高コレステロールを示す場合に、対象は脂肪肝を発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。対象におけるコレステロールは、対象において総血中コレステロールレベルを測定することによって評価することができる。対象が、例えば、２００ｍｇ／ｄｌ超の総血中コレステロール、２１０ｍｇ／ｄｌ超の総血中コレステロール、２２０ｍｇ／ｄｌ超の総血中コレステロール、２３０ｍｇ／ｄｌ超の総血中コレステロールまたは２４０ｍｇ／ｄｌ超の総血中コレステロールを示す場合に、対象は、高コレステロールを示すと考えられ得る。対象が、２００〜２２０ｍｇ／ｄｌの総血中コレステロール、２２０〜２４０ｍｇ／ｄｌの総血中コレステロールまたは２４０ｍｇ／ｄｌの総血中コレステロールまたはそれ超を示す場合に、対象は、高コレステロールを示すと考えられ得る。対象におけるコレステロールはまた、対象において血中低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを測定することによって評価することができる。対象が、例えば、１３０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１３５ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１４０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１４５ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１５０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１５５ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１６０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１６５ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１７０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１７５ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１８０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いもの、１８５ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いものまたは１９０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬもしくはそれより高いものを示す場合に、対象は、高コレステロールを示すと考えられ得る。対象におけるコレステロールはまた、対象において血中高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを測定することによって評価することができる。対象が、例えば、６０ｍｇ／ｄｌのＨＤＬもしくはそれより低いもの、５５ｍｇ／ｄｌのＨＤＬもしくはそれより低いもの、５０ｍｇ／ｄｌのＨＤＬもしくはそれより低いもの、４５ｍｇ／ｄｌのＨＤＬもしくはそれより低いものまたは４０ｍｇ／ｄｌのＨＤＬもしくはそれより低いものを示す場合に、対象は、高コレステロールを示すと考えられ得る。
脂肪肝を発生する別の例示的リスク因子は、インスリン抵抗性である。したがって、対象が、インスリン抵抗性を示す場合に、対象は、脂肪肝を発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。対象におけるインスリン抵抗性は、当技術分野で公知の、またはそうでなければ本明細書に記載される任意の手段によって評価することができる。単に例として、インスリン抵抗性は、対象におけるインスリン抵抗性の恒常性評価（ＨＯＭＡＩＲ）を測定することによって評価してもよい。ＨＯＭＡＩＲは、当技術分野で公知の任意の手段によって、例えば、以下の方程式：ＨＯＭＡＩＲ＝インスリン（ｕＵ／ｍＬ）×グルコース（ｍＭ）］／２２．５によって決定することができる。ＨＯＭＡＩＲ値は、インスリン抵抗性が増大するにつれ増大し、（２．６）を超える値は、一般に、インスリン抵抗性であると考えられる。対象が、７５パーセンタイルを超えるＨＯＭＡＩＲまたは２．６を超えるＨＯＭＡＩＲ値を示す場合に、対象は、インスリン抵抗性を示すと考えられ得る。インスリン抵抗性はまた、対象において空腹時血清インスリンレベルを測定することによって評価してもよい。対象が、６０ｐｍｏｌ／Ｌまたはそれより高い空腹時血清インスリンレベルを示す場合に、対象は、インスリン抵抗性を示すと考えられ得る。インスリン抵抗性はまた、対象において定量的インスリン感受性検査指数（ＱＵＩＣＫＩ）を測定することによって評価してもよい。ＱＵＩＣＫＩは、以下の方程式：ＱＵＩＣＫＩ＝１／（ｌｏｇ（空腹時インスリンμＵ／ｍＬ）＋ｌｏｇ（空腹時グルコースｍｇ／ｄＬ））によって決定することができる。対象が０．３０またはそれ未満のＱＵＩＣＫＩを示す場合に、対象は、インスリン抵抗性を示すと考えられ得る。他の例について、インスリン抵抗性は、一部の場合には、インスリンのボーラスの投与後に一定期間にわたって対象において血中グルコースレベルを測定することによって決定することができる。インスリン抵抗性を有する対象は、通常、インスリン抵抗性を有さない対象と比較して、インスリン投与後の血中グルコースレベルの減弱された低下を示す。
脂肪肝を発生する別の例示的リスク因子は、糖尿病である。したがって、対象が、糖尿病を有するか、または糖尿病と診断される場合に、対象は、脂肪肝を発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。糖尿病は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病であり得る。糖尿病は、当業者に公知の、またはそうでなければ本明細書に記載される任意の手段によって診断され得る。例えば、対象が高い空腹時血漿グルコースレベル（例えば、１２６ｍｇ／ｄｌまたはそれより高いもの）を示す場合に、対象は、糖尿病と診断され得る。対象が、グルコースのボーラスの投与後に（例えば、グルコース耐性試験において）高血漿グルコースレベルを示す場合に、対象は、糖尿病と診断され得る。例えば、対象が、グルコースの７５ｇボーラスの投与の２時間後に２００ｍｇ／ｄｌの血漿グルコースまたはそれより高いものを示す場合に、対象は、糖尿病と診断され得る。
遺伝学は、脂肪肝を発生するリスク因子であり得る。例えば、インド人、アジア人および／またはメキシコ人の血統の男性は、脂肪肝を発生するより高いリスクを有し得る。したがって、対象が、アフリカ人、アジア人および／またはメキシコ人の血統の男性である場合に、対象は、脂肪肝を発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。遺伝的多形はまた、脂肪肝を発生する傾向の増大と関連している可能性がある。例えば、対象が、ＡＰＯＣ３遺伝子においてＴ４５５ＣまたはＣ４８２Ｔ多形を示す場合に、対象は、脂肪肝を発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。
特定の医薬が、脂肪肝を発生するリスクを増大する。脂肪肝を発生するリスクを増大するこのような医薬として、それらに限定されないが、経口副腎皮質ステロイド（例えば、とりわけ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、合成エストロゲン（例えば、とりわけ、プレマリン、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ、タモキシフェン）、アミオダロン（コルダロン、パセロン）、ジルチアゼム、抗レトロウイルス薬、例えば、インジナビルおよびメトトレキサートなどが挙げられる。したがって、対象が、本明細書に記載される医薬のいずれかを服用した場合には、脂肪肝の発生のリスクが増大するので、対象は、脂肪肝を発生する傾向の増大を示すと考えられ得る。
一部の実施形態では、脂肪肝を発生する傾向を示す対象は、まだ、脂肪肝を発生していない。例えば、対象は、脂肪肝の症状を示していないこともある。他の例について、対象は、肝臓の脂肪含量の増大を示さないこともある。一部の実施形態では、対象は、脂肪肝と診断されていない。一部の実施形態では、対象は、脂肪肝を有さない対照対象と比較して、血清ＡＬＴレベルの増大を示さない。
本発明の方法のいずれか１種の実施は、処置された対象の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９％超において脂肪肝の出現を予防または低減し得る。例えば、本発明の方法のいずれか１種の実施は、５〜２０％、１０〜４０％、３０〜６０％、４０〜８０％、６０〜９５％または７５〜９９％脂肪肝を予防するか、または脂肪肝の出現を低減し得る。一部の実施形態では、約１、２、３、４、５、６、７、８週間または２、４、６、１２もしくは２４ヶ月の間、約１、２、３、４、５、６、７、８週間または２、４、６、１２もしくは２４ヶ月未満の間、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８週間または２、４、６、１２もしくは２４ヶ月超の間の本明細書に記載される薬剤の任意の組合せの投与およびこのような投与は、投与された対象において脂肪肝の出現を予防または低減する。脂肪肝の予防は、参照対象および／または参照集団に対する比較によって決定することができる。対象において、本明細書に記載される方法のいずれかによって測定されるような肝脂肪含量、肝臓の大きさまたは重量、肝臓空胞数、肝臓空胞の大きさ、肝臓空胞密度、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）および／またはアスパラギン酸トランスアミナーゼレベルのうちいずれか１種または複数が、参照対象および／または参照集団と比較して、増大しない、またはより少ない程度に増大する場合に、対象における脂肪肝は、予防されるか、または出現が低減されたと考えられ得る。参照対象および／または参照集団は、脂肪肝を発生していない、本明細書に記載される１種または複数の化合物を用いて処置されない、脂肪肝を発生する同等の傾向を示す別の対象または対象の集団であり得る。
例示的化合物
本発明は、脂肪肝の低減および／または予防のための化合物を提供する。例えば、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物およびさらなる薬剤の共投与は、対象において脂肪肝を低減および／または予防し得る。さらなる薬剤は、サーチュイン経路活性化因子および／またはＰＤＥ５阻害剤などのＰＤＥ阻害剤であり得る。
分枝鎖アミノ酸
分枝鎖アミノ酸は、２個またはそれ超の他の原子と結合している分枝炭素原子を有する脂肪族側鎖を有し得る。他の原子は、炭素原子であり得る。分枝鎖アミノ酸の例として、ロイシン、イソロイシンおよびバリンが挙げられる。分枝鎖アミノ酸はまた、４−ヒドロキシイソロイシンなどの他の化合物を含み得る。このような分枝鎖アミノ酸は、対象に遊離アミノ酸形態で投与され得る。一部の実施形態では、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸は、遊離アミノ酸形態のロイシンである。一部の実施形態では、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸を含む組成物は、１種もしくは複数またはすべての非分枝鎖アミノ酸を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、１種もしくは複数またはすべての遊離アミノ酸形態の非分枝鎖アミノ酸を実質的に含まない。例えば、組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよび／またはチロシンを実質的に含まないものであり得る。組成物は、遊離アミノ酸形態のアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよび／またはチロシンを実質的に含まないものであり得る。一部の実施形態では、組成物は、遊離形態のイソロイシンおよび／またはバリンを実質的に含まない。
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、任意の分枝鎖アミノ酸の塩、誘導体、代謝産物、異化産物、同化生成物、前駆体および／または類似体の投与を含み得る。代謝産物は、ＨＭＢなどのロイシンの代謝産物であり得る。分枝鎖アミノ酸の代謝産物として、ヒドロキシメチルブチレート（ＨＭＢ）、α−ヒドロキシイソカプロン酸およびケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）、ケトイソバレレートおよびケトイソカプロエートを挙げることができる。分枝鎖アミノ酸の限定されない例示的同化生成物として、グルタメート、グルタミン、トレオニン、α−ケトブチレート、α−アセト−α−ヒドロキシブチレート、α，β−ジヒドロキシ−β−メチルバレレート、α−ケト−β−メチルバレレート、α，β−ジヒドロキシイソバレレートおよびα−ケトイソバレレートを挙げることができる。
本発明のある特定の実施形態では、対象に投与される組成物のいずれも、リシン、グルタメート、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリン、カルニチン、シスチンおよびシステインからなる群から選択される１種または複数のアミノ酸を含有しない（または除外する）ように製剤化され得る。本明細書に開示された組成物のいずれも、リシン、グルタメート、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリン、カルニチン、シスチンおよびシステインからなる群から選択される１種または複数の遊離アミノ酸を含有しない（または除外する）ように製剤化され得る。一部の場合には、組成物は、非分枝鎖アミノ酸を全く含有しない。一部の場合には、組成物は、遊離アミノ酸形態の非分枝鎖アミノ酸を全く含有しない。組成物中の非分枝鎖アミノ酸の質量またはモル量は、総組成物の０．０１、０．１、０．５、１、２または５％未満であり得る。遊離アミノ酸形態の非分枝鎖アミノ酸の質量またはモル量は、総組成物の０．０１、０．１、０．５、１、２または５％未満であり得る。任意の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物の質量またはモル量は、ロイシンまたはその代謝産物を除いて、総組成物の０．０１、０．１、０．５、１、２または５％未満であり得る。遊離アミノ酸形態の任意の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物の質量またはモル量は、ロイシンまたはその代謝産物を除いて、総組成物の０．０１、０．１、０．５、１、２または５％未満であり得る。
例示的サーチュイン経路活性化因子
サーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン経路の１種または複数の成分を活性化する任意の薬剤を含み得る。サーチュイン経路は、限定するものではないが、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ３およびＡＭＰＫなどのシグナル伝達分子を含む。経路のアウトプットは、発現レベルおよび／または経路の活性および／または生理学的効果によって決定することができる。一部の実施形態では、Ｓｉｒｔ１経路の活性化は、ＰＧＣ１−αの刺激ならびに／またはミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化のその後の刺激を含む。サーチュイン経路の増大または活性化は、経路成分タンパク質の活性の増大によって観察することができる。例えば、タンパク質は、Ｓｉｒｔ１、ＰＧＣ１−α、ＡＭＰＫ、Ｅｐａｃ１、アデニリルシクラーゼ、Ｓｉｒｔ３、または任意の他のタンパク質、および図１に表したシグナル伝達経路に沿ったこれらのそれぞれの関連タンパク質であり得る（Ｐａｒｋら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ａｇｉｎｇ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃＡＭＰ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ」、Ｃｅｌｌ、１４８巻、４２１〜４３３頁、２０１２年２月３日）。サーチュイン経路アウトプットの尺度として働き得る生理学的効果の限定されない例として、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、パルミテート取り込み、酸素消費量、二酸化炭素産生、体重減少、熱産生、内臓脂肪組織喪失、呼吸交換率、インスリン感受性、炎症マーカーレベル、血管拡張、脂肪細胞の褐変およびイリシン産生が挙げられる。脂肪細胞の褐変の兆候の例として、限定するものではないが、脂肪酸酸化の増大および１種または複数の褐色脂肪選択的遺伝子（例えば、Ｕｃｐ１、Ｃｉｄｅａ、Ｐｒｄｍ１６およびＮｄｕｆｓ１）の発現が挙げられる。一部の実施形態では、サーチュイン経路アウトプットの尺度として働き得る、１種または複数の生理学的効果の変化は、イリシン産生の増大によって誘導される。
ミトコンドリア生合成の増大は、新規ミトコンドリアの形成の増大によって、ならびに／または脂肪酸酸化の増大、熱産生の増大、インスリン感受性の増大、グルコース取り込みの増大、血管拡張の増大、体重の減少、脂肪容量の減少および対象における炎症反応またはマーカーの減少などのミトコンドリア機能の増大によって証明され得る。
一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン活性化因子である。サーチュイン活性化因子は、Ｓｉｒｔ１活性化因子、Ｓｉｒｔ２活性化因子および／またはＳｉｒｔ３活性化因子であり得る。Ｓｉｒｔ１活性は、フルオロフォアを使用して検出できる、基質の脱アセチル化を測定することによって決定することができる。ｓｉｒｔ１、ｓｉｒｔ２またはｓｉｒｔ３の増大は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される脱アセチル化アッセイにおいて対応する基質を適用することによって観察される。ＳＩＲＴ１活性を測定するための基質は、当技術分野で公知の任意の基質であり得る（例えば、ヒトｐ５３のアミノ酸３７９〜３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチド）。ＳＩＲＴ３活性を測定するための基質は、当技術分野で公知の任意の基質であり得る（例えば、ヒトｐ５３のアミノ酸３１７〜３２０（Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチド）。
例示的サーチュイン活性化因子は、Ｈｏｗｉｔｚら（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ４２５巻：１９１頁に記載されるものを挙げることができ、例えば、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−トランス−スチルベン）、ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）、ピセタノール（３，５，３’，４’−テトラヒドロキシ−トランス−スチルベン）、イソリキリチゲニン（４，２’，４’−トリヒドロキシカルコン）、フィセチン（３，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｄｒｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）、ケルセチン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）、デオキシラポンチン（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；トランス−スチルベン；ラポンチン（３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；シス−スチルベン；ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）；３，４，２’４’６’−ペンタヒドロキシカルコン；カルコン；７，８，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；３，６，２’，３’−テトラヒドロキシフラボン；４’−ヒドロキシフラボン；５，４’−ジヒドロキシフラボン５，７−ジヒドロキシフラボン；モリン（３，５，７，２’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）；フラボン；５−ヒドロキシフラボン；（−）−エピカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−ガロカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’，５’）（＋）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ルテオリン（５，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）；３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，３’，４’，５’−テトラヒドロキシフラボン；ケンフェロール（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）；６−ヒドロキシアピゲニン（５，６，７，４’−テトラヒドロキシフラボン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ））；スクテラレイン）；アピゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラボン）；３，６，２’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，４’−ジヒドロキシフラボン；ダイゼイン（７，４’−ジヒドロキシイソフラボン）；ゲニステイン（５，７，４’−トリヒドロキシフラボン）；ナリンゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン；フラバノン；ペラルゴニジンクロリド（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラビリウムクロリド）；ヒノキチオール（ｂ−ツヤプリシン；２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン）；Ｌ−（＋）−エルゴチオネイン（（Ｓ）−ａ−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−エタンアミニウム内部塩）；コーヒー酸フェニルエステル；ＭＣＩ−１８６（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）；ＨＢＥＤ（Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸−Ｈ２Ｏ）；アンブロキソール（トランス−４−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）シクロヘキサン−ＨＣｌ；およびＵ−８３８３６Ｅ（（−）−２−（（４−（２，６−ジ−１−ピロリジニル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚａｉｎｙｌ））メチル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール．２ＨＣｌ）が挙げられる。それらの類似体および誘導体も使用され得る。
一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、ＡＭＰＫ経路活性化因子である。ＡＭＰＫ活性は、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイによってまたはウエスタンブロットによってＡＭＰＫリン酸化を測定することなど、当技術分野で公知の任意の手段によって決定することができる。ＡＭＰＫ経路活性化因子は、ビグアニドであり得る。ビグアニドの例として、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、プログアニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子（例えば、ＡＭＰＫ経路活性化因子）は、ポリフェノールである。例示的ポリフェノールとして、例えば、クロロゲン酸、レスベラトロール、コーヒー酸、ピセタノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、スチルベン、ヒドロキシ桂皮酸、ブドウ種子抽出物またはそれらの任意の類似体が挙げられる。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、レスベラトロール、その類似体またはその代謝産物である。例えば、活性化因子は、プテロスチルベンまたはレスベラトロールの小分子類似体であり得る。レスベラトロールの小分子類似体の例は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００７００１４８３３号、同２００９０１６３４７６号および同２００９０１０５２４６号に記載されている。
ポリフェノールは、ポリフェノール類の実質的に均一な集団であり得る。ポリフェノールは、組成物が、すべての他の種類のポリフェノールを除外し得るポリフェノールの１種であり得る。一部の実施形態では、本発明の方法は、１種のポリフェノールの投与を含み、すべての他の種類のポリフェノールを除外する。一部の実施形態では、本発明の方法は、２、３または４種のポリフェノールの投与を含み、すべての他の種類のポリフェノールを除外する。一部の実施形態では、本発明の方法は、１、２、３または４種のポリフェノールおよび０．１、０．５、１または２％未満の任意の他の種類のポリフェノールの投与を含む。
サーチュイン経路活性化因子はまた、ＰＤＥ阻害剤を含み得る。ＰＤＥ阻害剤は、非特異的ＰＤＥ阻害剤を含み得る。ＰＤＥ阻害剤は、天然に存在する場合も、天然に存在しない場合もあり（例えば、製造される）、ＰＤＥ阻害剤を含む天然供給源またはその抽出物（例えば、精製された）の形態で提供され得る。非特異的ＰＤＥ阻害剤の例として、それらに限定されないが、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、アミノフィリン、パラキサンチンおよびそれらの塩、誘導体、代謝産物、異化産物、同化生成物、前駆体および類似体が挙げられる。ＰＤＥ阻害剤の天然供給源の限定されない例として、コーヒー、紅茶、ガラナ、マテ、ココアおよびチョコレート（例えば、ダークチョコレート）が挙げられる。
サーチュイン経路活性化因子として、イリシン、キナ酸、桂皮酸、フェルラ酸、フコキサンチン、ロシグリタゾンまたはそれらの任意の類似体を挙げることができる。サーチュイン経路活性化因子としてまた、イソフラボン、ピロロキノリン（ＰＱＱ）、ケルセチン、Ｌ−カルニチン、リポ酸、補酵素Ｑ１０、ピルベート、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドリボチド（ＡＬＣＡＲ）、ベズフィブレート（ｂｅｚｆｉｂｒａｔｅ）、オルチプラズおよび／またはゲニステインを挙げることができる。
サーチュイン経路活性化因子は、Ｆｎｄｃ５、ＰＧＣ１−αまたはＵＣＰ１の発現を刺激する薬剤であり得る。発現は、遺伝子またはタンパク質発現レベルの点で測定され得る。あるいは、サーチュイン経路活性化因子は、イリシンであり得る。イリシンのレベルを増大するための方法は、Ｂｏｓｔｒｏｍら、「Ａ ＰＧＣ１−α−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｙｏｋｉｎｅ ｔｈａｔ ｄｒｉｖｅｓ ｂｒｏｗｎ−ｆａｔ−ｌｉｋｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｗｈｉｔｅ ｆａｔ ａｎｄ ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、２０１２年１月１１日に記載されている。
サーチュイン経路活性化因子は、チアゾリジンジオンを含み得る。例示的チアゾリジンジオンとして、例えば、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚａｏｎｅ）、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびそれらの任意の類似体が挙げられる。
例示的ＰＤＥ阻害剤
本発明の１種または複数の方法は、対象に、ＰＤＥ阻害剤を投与するステップをさらに含み得る。ＰＤＥ阻害剤は、サーチュイン経路活性化因子として作用し得る。ＰＤＥ阻害剤は、選択的であっても、非選択的であってもよい。ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥサブクラス、例えば、ＰＤＥ５に対して選択的阻害を示し得る。選択的ＰＤＥ阻害剤の例として、ＰＤＥ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に対する阻害剤が挙げられる。非選択的ＰＤＥ阻害剤は、ホスホジエステラーゼのサブクラスを区別しないものであり得る。さらに、一部の非選択的ＰＤＥ阻害剤は、２種以上の代謝経路と相互作用し得る。例えば、一部の非選択的ＰＤＥ阻害剤は、キサンチン誘導体であり得、アデノシンアンタゴニストとして役立ち得、他の代謝経路と未知の相互作用を有し得る。選択的ＰＤＥ阻害剤は、選択されたＰＤＥとの優先的相互作用を示すＰＤＥ阻害剤であり得る。例えば、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ５と強力な相互作用を有し得、他のＰＤＥサブクラスとは極めて少ない相互作用しか有さない場合がある。
ＰＤＥ阻害剤は、天然に存在する場合も、天然に存在しない場合もあり（例えば、製造される）、ＰＤＥ阻害剤を含む天然供給源またはその抽出物（例えば、精製された）の形態で提供され得る。一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、非特異的ＰＤＥ阻害剤である。非特異的ＰＤＥ阻害剤の例として、それらに限定されないが、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、アミノフィリン、パラキサンチンおよびそれらの塩、誘導体、代謝産物、異化産物、同化生成物、前駆体および類似体が挙げられる。ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の天然供給源から供給され得る。ＰＤＥ阻害剤の天然供給源の限定されない例として、コーヒー、紅茶、ガラナ、マテ、ココアおよびチョコレート（例えば、ダークチョコレート）が挙げられる。
ＰＤＥ５などのＰＤＥサブクラス発現または活性を選択的に、負に調節する任意の薬剤は、本発明の組成物および方法において選択的ＰＤＥ阻害剤として使用され得る。
例えば、あるいは、選択的ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３種またはそれ超の他のＰＤＥサブクラスに対する阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，０００倍低い、ＰＤＥ５などのＰＤＥサブクラスに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す薬剤であり得る。一部の実施形態では、選択的ＰＤＥ阻害剤は、すべての他のＰＤＥサブクラスに対する阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，０００倍またはそれ超低い、ＰＤＥ５などのＰＤＥサブクラスに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す薬剤であり得る。
一態様では、ＩＣ５０は、細胞ベースのアッセイにおいて所与のＰＤＥの５０％が阻害される濃度の決定である。ＩＣ５０決定は、当技術分野で公知の任意の従来技術を使用して達成され得る。一般に、ＩＣ５０は、様々な濃度の研究中の阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定することができる。次いで、酵素活性の実験によって得られた値を、使用された阻害剤濃度に対してプロットする。５０％の酵素活性（任意の阻害剤の不在下での活性と比較して）を示す阻害剤の濃度が、「ＩＣ５０」値としてとられる。類似して、他の阻害濃度は、活性の適当な決定によって定義することができる。例えば、一部の設定では、９０％阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０などを確立することが望ましい場合がある。
ＰＤＥ阻害剤の選択性を測定するための方法は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、Ｚｏｒａｇｈｉ（２００６年）による「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−５ Ｇｌｎ−８１７ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｃＧＭＰ， ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ， ｏｒ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ａｆｆｉｎｉｔｙ： ｉｔｓ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｓ ｃＧＭＰ ｂｕｔ ｎｏｔ ｃＡＭＰ ａｆｆｉｎｉｔｙ」およびＢｅｎｄｅｒ（２００６年）による「Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ」に記載されている。
対象の生物学的に活性な薬剤は、ＰＤＥ活性を阻害し得、細胞ベースのアッセイにおいて、またはｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて確認されるように、約１００ｎＭまたはそれ未満、好ましくは、約５０ｎＭ、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する。
一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ニモジピン、ビノポセチン（ｖｉｎｏｐｏｃｅｔｉｎｅ）およびＩＣ２２４などのＰＤＥ１阻害剤である。ＰＤＥ１阻害剤は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を分解するよう働くＣａ２＋／カルモジュリン調節性ホスホジエステラーゼであるＰＤＥ１と相互作用し得る。ビノポセチンは、ニチニチソウ抽出物に由来し得、脳血管血管拡張剤として働き得る。ビノポセチンは、栄養補助食品の形態であり得る。
他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、メリベンダン、アリノン（ａｒｉｎｏｎｅ）およびシロスタミドなどのＰＤＥ３阻害剤である。ＰＤＥ阻害剤は、アプレミラスト、メセンブリン、イブジラスト、ピクラミラスト、ルテオリン、ロフルミラスト、シロミラスト、ジアゼパム、ロリプラムおよびＹＭ７９６などのＰＤＥ４阻害剤であり得る。ＰＤＥ阻害剤は、ロリプラムおよびＹＭ７９６などのＰＤＥ４阻害剤であり得る。ＰＤＥ４阻害剤は、免疫細胞において優勢であるｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであるＰＤＥ４と相互作用し得る。
一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ５特異的阻害剤、イカリイン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、イオデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ウデナフィルおよびザプリナストである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤はイカリインである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、タダラフィルである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィルである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、アバナフィルである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、イオデナフィルである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、ミロデナフィルである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、ウデナフィルである。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、ザプリナストである。ＰＤＥ５阻害剤は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥであるＰＤＥ５と相互作用し得る。ｃＧＭＰシグナル伝達の増大は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でミトコンドリア生合成を増大し得る。ＰＤＥ５阻害剤は、酸化窒素シグナル伝達を増大し得、有効な血管拡張剤であり得る。ＰＤＥ５阻害剤の他の例は、参照によりその全文が本明細書にそれぞれ組み込まれる、米国特許第５，２５０，５３４号および同６，４６９，０１２号に記載されている。
一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、レスベラトロールまたは他のサーチュイン経路活性化因子の代わりに、またはそれらに加えて投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される１種または複数の成分を含む組成物は、レスベラトロールまたは他のサーチュイン経路活性化因子の代わりに、またはそれらに加えてＰＤＥ阻害剤を含む。
対象において脂肪肝を低減および／または予防する方法は、対象に、（ａ）サーチュイン経路活性化因子、（ｂ）遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物、および任意選択で（ｃ）ＰＤＥ阻害剤を共投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、サーチュイン経路活性化因子は、ＡＭＰＫ活性化因子である。一部の実施形態では、ＡＭＰＫ活性化因子は、ビグアニドである。特定の実施形態では、ビグアニドは、メトホルミンである。一部の実施形態では、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸は、ロイシンである。一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ５阻害剤である。例示的ＰＤＥ５阻害剤は、本明細書に記載される。ＰＤＥ５阻害剤は、例えば、イカリインであり得る。ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィルまたはザプリナストのうちいずれか１種であり得る。一部の実施形態では、メトホルミンは、ロイシンの代謝産物と共投与される。特定の実施形態では、ロイシンの代謝産物は、ＨＭＢである。特定の実施形態では、ロイシンの代謝産物は、ＫＩＣである。一部の実施形態では、２種以上のサーチュイン経路活性化因子は、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物と共投与される（例えば、遊離アミノ酸形態のロイシン、ＨＭＢまたはＫＩＣと共投与される）。例えば、本発明の方法は、ビグアニド、ポリフェノールおよび遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物を共投与するステップを含み得る。例えば、本発明の方法は、対象に、メトホルミン、レスベラトロールおよび遊離アミノ酸形態のロイシンを共投与するステップを含み得る。本発明の方法は、対象にメトホルミン、レスベラトロールおよびＨＭＢを共投与するステップを含み得る。本発明の方法は、対象にメトホルミン、レスベラトロールおよびＫＩＣを共投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、本発明の方法は、対象にメトホルミン、ロイシンおよびシルデナフィルを共投与するステップを含み得る。
対象において脂肪肝を低減および／または予防する別の方法は、対象に、（ａ）ＰＤＥ阻害剤および（ｂ）遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物を共投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸は、ロイシンである。一部の実施形態では、ロイシンの代謝産物は、共投与される。代謝産物は、例えば、ＨＭＢまたはＫＩＣであり得る。一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ５阻害剤である。例示的ＰＤＥ５阻害剤は、本明細書に記載される。ＰＤＥ５阻害剤は、例えば、イカリインであり得る。ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィルまたはザプリナストのうちいずれか１種であり得る。
一部の実施形態では、化合物の特定の選択は、担当医の診断および個体の状態のその審査および適当な処置プロトコールに応じて変わる。化合物は、疾患、障害または状態の性質、個体の状態、および使用される化合物の実際の選択に応じて、任意選択で、同時的に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同一処置プロトコール内で）または逐次投与される。ある特定の場合には、処置プロトコールの間の投与の順序および各治療剤の投与の反復の数の決定は、処置されている疾患の判断および個体の状態に基づいている。
一部の実施形態では、薬物が処置の組合せにおいて使用される場合には、治療有効投与量は変わる。組合せ処置レジメンにおいて使用するための薬物および他の薬剤の治療有効投与量を実験的に決定するための方法は、文献に記載されている。
本明細書に記載される併用療法の一部の実施形態では、共投与される化合物の投与量は、使用される共薬物の種類に、使用される特定の薬物に、処置されている疾患または状態などに応じて変わる。さらに、１種または複数の生物学的に活性な薬剤と共投与される場合に、本明細書に提供される化合物は、任意選択で、生物学的に活性な薬剤（単数または複数）と同時に、または逐次のいずれかで投与される。ある特定の場合では、逐次投与される場合には、担当医は、さらなる治療剤と組み合わせた、本明細書に記載される治療化合物の適当な順序を決定する。
複数の治療剤が、任意選択で、任意の順序で、またはさらには同時に投与される。同時の場合には、治療剤は、任意選択で、単一の統合された形態で、または複数の形態で（単に例として、単一の丸剤または２つの分離した丸剤のいずれかとして）提供される。ある特定の場合では、治療剤の１種は、任意選択で、複数の用量で与えられる。他の場合では、両方が、任意選択で、複数の用量として与えられる。同時ではない場合には、複数の用量間のタイミングは、例えば、０週間超から４週間未満の任意の適したタイミングである。さらに、組合せ方法、組成物および製剤は、２種の薬剤のみの使用に限定されない；複数の治療薬の組合せの使用も想定される（本明細書に記載される２種またはそれ超の化合物を含む）。
ある特定の実施形態では、軽減が求められる状態（単数または複数）を処置、予防または寛解するための投与レジメンは、様々な因子に従って改変される。これらの因子として、対象が患っている障害ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および医学的状態が挙げられる。したがって、種々の実施形態では、実際に使用される投与レジメンは変わり、本明細書に示される投与レジメンから外れる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される併用療法を構成する医薬品は、実質的に同時の投与のために意図される、組み合わせられた投与形態で、または別個の投与形態で提供される。ある特定の実施形態では、併用療法を構成する医薬品は、２ステップ投与を求めるレジメンによって投与されているいずれかの治療用化合物と逐次投与される。一部の実施形態では、２ステップ投与レジメンは、活性薬剤の逐次投与または別個の活性薬剤の間隔を介した投与を求める。ある特定の実施形態では、複数の投与ステップ間の期間は、医薬品の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動力学的プロファイルなどの各医薬品の特性に応じて、限定されない例として、数分から数時間変わる。
種々の他の実施形態では、本発明の１種または複数の方法の実施において使用するための組成物は、以下の成分：カフェイン、緑茶抽出物またはガラナ種子もしくはガラナ植物体からの抽出物のうち１種または複数を含有しない（または除外する）ように製剤化される。組成物はまた、それらが、例えば、それらに限定されないが、とりわけ、スクロース、グルコース、デキストロース、マルトース、フルクトースおよびガラクトースなどの糖類を含めた単純糖質などの高血糖指数炭水化物を実質的に含まないよう製剤化してもよい。
投薬量
本明細書に記載される組合せ組成物において使用される医薬品または任意の他の成分の量は、治療上有効である量であり得る。本明細書に記載の組合せ組成物中に使用される医薬品または任意の他の成分の量は、治療量未満である量であり得る。一部の実施形態では、薬剤または成分の治療量未満の量を使用すると、薬剤の副作用を低減することができる。治療量未満の量の使用は、特に他の薬剤または成分との相乗作用で使用されるとき、それでも有効であり得る。
薬剤または成分の治療量未満の量は、治療的と考えられるもの未満の量のようなものであり得る。例えば、ＦＤＡガイドラインは、特定の状態を処置するための指定のレベルの投薬を提案し得、治療量未満の量は、ＦＤＡによって提案された投薬レベルを下回る任意のレベルとなる。治療量未満の量は、治療量であると考えられる量よりも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、７５、９０または９５％少ないものであり得る。治療量は、個々の対象について、または対象の群について評価することができる。対象の群は、すべての可能性のある対象または年齢、体重、人種、性別もしくは身体活動レベルなどの特定の特徴を有する対象であり得る。
メトホルミンの場合には、医師が提案する出発用量は、１日１０００ｍｇであり得、対象特異的な投薬は、１日５００ｍｇ〜最大２５５０ｍｇの範囲を有する（メトホルミン塩酸塩持続放出錠剤標識ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００８／０２１５７４ｓ０１０ｌｂｌ．ｐｄｆ）。対象の特定の投薬は、用量を滴定し、治療応答を測定することによって、臨床医が決定することができる。治療的な投薬レベルは、空腹時血漿グルコースレベルを測定し、グリコシル化ヘモグロビンを測定することによって決定することができる。治療量未満の量は、メトホルミンの推奨された投薬未満である任意のレベルであり得る。例えば、対象の治療的な投薬レベルが１日７００ｍｇであると決定される場合、６００ｍｇの用量は、治療量未満の量である。あるいは、治療量未満の量は、個々の対象ではなく対象の群に対して決定することができる。例えば、３００ｌｂｓ超の体重を有する対象のメトホルミンの平均治療量が２０００ｍｇである場合、治療量未満の量は、２０００ｍｇ未満の任意の量であり得る。一部の実施形態では、投薬は、それらに限定されないが、患者の医師、看護師、栄養士、薬剤師、または他のヘルスケアの専門家を含めたヘルスケア提供者によって推奨され得る。ヘルスケアの専門家は、ヘルスケアシステムに関連している人または実体を含み得る。ヘルスケアの専門家の例として、外科医、歯科医、オージオロジスト、医療言語聴覚士、医師（一般医および専門医を含む）、医師助手、看護師、助産婦、薬事専門家／薬剤師、管理栄養士、療法士、心理学者、理学療法士、瀉血専門医、作業療法士、検眼士、脊柱指圧療法師、準医師、救命士、救急医療隊員、医療検査技師、放射線技師、医療装具技術者（ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｔｅｃｈｎｉｃｉａｎ）、ソーシャルワーカー、およびある種類のヘルスケアサービスを提供するように訓練された多種多様な他の人材を挙げることができる。
本発明は、ロイシン、ＨＭＢまたはＫＩＣなどのロイシンの代謝産物といった薬剤、ＰＤＥ阻害剤（例えば、単に例として、シルデナフィル、イカリインなどのＰＤＥ５阻害剤）、例えば、ＡＭＰＫ活性化因子、例えば、レスベラトロールなどのポリフェノールおよび１種または複数の供給源から単離されているサーチュイン活性化因子などのサーチュイン経路活性化因子の任意の組合せを含み得る組成物を提供する。薬剤は、天然供給源から単離されるか、または合成供給源から作製され、次いで、成分の純度を高めるよう濃縮され得る。例えば、シルデナフィルは、合成供給源から作製され、次いで、１種または複数の精製方法によって濃縮され得る。さらに、ロイシン（例えば、遊離ロイシン）は、天然供給源から単離され、次いで、１つまたは複数の分離によって濃縮され得る。例えば、メトホルミン、レスベラトロール、イカリイン、シルデナフィル、遊離ロイシン、ＨＭＢおよびＫＩＣなどの単離および濃縮された成分は、次いで、任意の組合せでの対象への投与のために製剤化され得る。
分枝鎖アミノ酸の投与量
本発明の方法のいずれも、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸の用量および／またはその代謝産物の用量を投与するステップを含み得る。遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物の用量は、治療用量であり得る。遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物の用量は、治療量未満の用量であり得る。遊離アミノ酸形態のロイシンの治療量未満の用量は、約０．２５〜３．０ｇ（例えば、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３ｇまたはそれ超）、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。遊離アミノ酸形態のロイシンの治療量未満の用量は、約０．２５〜３．０ｇ／日（例えば、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３ｇ／日またはそれ超）、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。一部の実施形態では、方法は、１日あたり３．０ｇ未満の遊離アミノ酸形態のロイシンを投与するステップを含む。ＨＭＢの治療量未満の用量は、約０．０５〜３．０ｇ（例えば、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３ｇまたはそれ超）、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。ＨＭＢの治療量未満の用量は、約０．０５〜３．０ｇ／日（例えば、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３ｇ／日またはそれ超）、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。ＫＩＣの治療量未満の用量は、約０．１〜３．０ｇ（例えば、０．１、０．２、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３ｇまたはそれ超）、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。ＫＩＣの治療量未満の用量は、約０．１〜３．０ｇ／日（例えば、０．１、０．２、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３ｇ／日またはそれ超）、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。
本発明の方法のいずれも、メトホルミンの用量を投与するステップを含み得る。メトホルミンの用量は、治療用量であり得る。治療用量は、５００ｍｇ超、６００ｍｇ超、７００ｍｇ超、８００ｍｇ超、９００ｍｇ超または１０００ｍｇ（１ｇ）超であり得る。メトホルミンの治療用量は、約１ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．５ｇ、約１．６ｇ、約１．７ｇ、約１．８ｇ、約１．９ｇ、約２ｇまたは２ｇ超であり得る。治療用量は、５００ｍｇ／日超、６００ｍｇ／日超、７００ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、１０００ｍｇ／日（１ｇ／日）超であり得る。メトホルミンの治療用量は、約１ｇ／日、約１．１ｇ／日、約１．２ｇ／日、約１．３ｇ／日、約１．４ｇ／日、約１．５ｇ／日、約１．６ｇ／日、約１．７ｇ／日、約１．８ｇ／日、約１．９ｇ／日、約２ｇ／日、または２ｇ／日超であり得る。メトホルミンの用量は、治療量未満の用量であり得る。メトホルミンの治療量未満の用量は、約１〜１０００ｍｇ、約５〜５００ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約３０〜９０ｍｇ、約５０〜７０ｍｇまたは約６２．５ｍｇであり得る。メトホルミンの治療量未満の用量は、例えば、１、５、１０、１５、２５、５０、１２５、２５０または５００ｍｇであり得る。メトホルミンの用量は、治療量未満の用量であり得る。メトホルミンの治療量未満の用量は、約４０〜７０、２５〜１０００ｍｇ／日、約５０〜５００ｍｇ／日、約１００〜５００ｍｇ／日であり得る。メトホルミンの治療量未満の用量は、約１、５、１０、１５、２５、５０、６０ １２５、２５０もしくは５００ｍｇ／日、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。メトホルミンは、単位用量として投与され得る。メトホルミンの単位用量は、１、５、１０、１５、２５、５０、６２．５、１２５または２５０ｍｇであり得る。
ポリフェノールの投与量
本発明の方法のいずれも、ポリフェノール、例えば、レスベラトロールの用量を投与するステップを含み得る。用量は、毎日投与されてもよい。用量は、低用量、中用量または高用量であり得る。レスベラトロールの低用量は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇもしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものを含み得る；レスベラトロールの中用量は、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇもしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものを含み得る；レスベラトロールの高用量は、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇもしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものを含み得る。レスベラトロールの１日低用量は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇもしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものを含み得る；レスベラトロールの１日中用量は、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇもしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものを含み得る；レスベラトロールの１日高用量は、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇもしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものを含み得る。
チアゾラジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌａｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）の投与量
本発明の方法のいずれも、チアゾラジンジオンの用量を投与するステップを含み得る。例示的チアゾラジンジオンは、本明細書に記載されている。チアゾラジンジオンの用量は、治療用量または治療量未満の用量であり得る。チアゾラジンジオンは、ロシグリタゾンであり得る。ロシグリタゾンの用量は、少なくとも１００μｇであり得る。ロシグリタゾンの用量は、約４ｍｇまたは約４ｍｇ未満であり得る。ロシグリタゾンの用量は、１００μｇ〜４ｍｇであり得る、２００μｇ〜２ｍｇであり得る、４００μｇ〜１０００μｇであり得る。チアゾラジンジオンは、ピオグリタゾンであり得る。ピオグリタゾンの用量は、少なくとも１００μｇであり得る。ピオグリタゾンの用量は、約１５ｍｇまたは約１５ｍｇ未満であり得る。ピオグリタゾンの用量は、１００μｇ〜４５ｍｇであり得る、２００μｇ〜１０ｍｇであり得る、４００μｇ〜５ｍｇであり得る、５００μｇ〜１ｍｇであり得る。
ＰＤＥ阻害剤の投与量
一部の実施形態では、組成物は、一定量の選択的ＰＤＥ阻害剤（例えば、それらに限定されないが、シルデナフィルまたはイカリインを含めたＰＤＥ−５阻害剤）を含む。ＰＤＥ阻害剤の量は、治療量未満の量および／または組成物中の１種もしくは複数の他の化合物と、もしくは組成物と同時にもしくは時間的に近接して投与される化合物の１種もしくは複数と相乗的である量であり得る。一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、低用量、中用量または高用量で投与され、これは、２用量間の関係を説明し、一般に、任意の特定の用量範囲を規定しない。
シルデナフィルの用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、４０、６０、８０もしくは１００ｍｇのシルデナフィルまたはこれに満たないものであり得る。シルデナフィルの用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇのシルデナフィルであり得る。イカリインの用量は、約１、１０、１２．５、２０、２５、５０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００もしくは２０００ｍｇのイカリインまたはこれらに満たないものであり得る。イカリインの用量は、約１〜１００、５〜６０または１０〜３０ｍｇのイカリインであり得る。タダラフィルの用量は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、１５、２、２．５、５、１０、１５または２０ｍｇであり得る。タダラフィルの用量は、約０．１〜５０、０．５〜２０または１〜１０ｍｇであり得る。バルデナフィルの用量は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、１５、２、２．５、５、１０、１５または２０ｍｇであり得る。バルデナフィルの用量は、約０．１〜５０、０．５〜２０または１〜１０ｍｇであり得る。アバナフィルの用量は、約１、１０、２０、５０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。アバナフィルの用量は、約１〜１００、５〜５０または１０〜４０ｍｇであり得る。ロデナフィルの用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。ロデナフィルの用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇであり得る。ミロデナフィルの用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。ミロデナフィルの用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇであり得る。ウデナフィルの用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。ウデナフィルの用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇであり得る。
シルデナフィルの１日用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、４０、６０、８０もしくは１００ｍｇのシルデナフィルまたはこれらに満たないものであり得る。シルデナフィルの１日用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇのシルデナフィルであり得る。イカリインの１日用量は、約１、１０、２０、２５、５０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００もしくは２０００ｍｇのイカリインまたはこれらに満たないものであり得る。イカリインの１日用量は、約１〜１００、１０〜７５または２０〜４０ｍｇのイカリインであり得る。タダラフィルの１日用量は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、１５、２、２．５、５、１０、１５または２０ｍｇであり得る。タダラフィルの１日用量は、約０．１〜５０、０．５〜２０または１〜１０ｍｇであり得る。バルデナフィルの１日用量は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、１５、２、２．５、５、１０、１５または２０ｍｇであり得る。バルデナフィルの１日用量は、約０．１〜５０、０．５〜２０または１〜１０ｍｇであり得る。アバナフィルの１日用量は、約１、１０、２０、５０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。アバナフィルの１日用量は、約１〜１００、５〜５０または１０〜４０ｍｇであり得る。ロデナフィルの１日用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。ロデナフィルの１日用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇであり得る。ミロデナフィルの１日用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。ミロデナフィルの１日用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇであり得る。ウデナフィルの１日用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇであり得る。ウデナフィルの１日用量は、約０．０５〜１００、１〜５０または５〜２０ｍｇであり得る。
本発明の別の態様は、相乗量の、例えば、シルデナフィル、イカリイン、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィルおよびウデナフィルなどのＰＤＥ−５阻害剤を、ロイシン、ＨＭＢ、ＫＩＣおよび／またはレスベラトロールと組み合わせて含む組成物を提供する。したがって、一実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇの量のロイシンおよび約０．０５〜約１００ｍｇの量のシルデナフィルを含む組成物を提供する。別の実施形態は、０．４０〜３．０ｇの量のＨＭＢおよび約０．０５〜１００ｍｇの量のシルデナフィルを含む組成物を提供する。別の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇの量のロイシン、約０．１０〜約３．０ｇの量のＨＭＢおよび約０．０５〜１００ｍｇの量のシルデナフィルを含む組成物を提供する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物またはＰＤＥ阻害剤の投与（１種または複数の他の成分と別個に、または同時的に）を含む方法では、ＰＤＥ阻害剤は、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭもしくはそれ超、これらに満たないまたはこれらを超えるピーク血漿中濃度をもたらす量で提供され得る。
したがって、本発明の方法の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシンおよび約５０〜約５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップを含む。他の実施形態は、０．１０〜３．０ｇ／日の量のＨＭＢおよび約５０〜５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップを含む。他の実施形態は、０．２０〜３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約５０〜５００ｍｇ／日（または５０〜５００ｍｇ／日）の量のレスベラトロールを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．１０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢおよび約５０〜約５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約５０〜約５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．１０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢ、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約５０〜約５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップを含む。
本発明の方法の一部の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシンおよび約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンを共投与するステップを含む。他の実施形態は、０．１０〜３．０ｇ／日の量のＨＭＢおよび約２５〜５００ｍｇ／日の量のメトホルミンを共投与するステップを含む。他の実施形態は、０．２０〜３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約２５〜５００ｍｇ／日の量のメトホルミンを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．４０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢおよび約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．１０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢ、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンを共投与するステップを含む。一部の実施形態では、このような方法は、約５０〜約５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップをさらに含む。
本発明の方法の一部の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシンおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤を共投与するステップを含む。他の実施形態は、０．１０〜３．０ｇ／日の量のＨＭＢおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤を共投与するステップを含む。他の実施形態は、０．２０〜３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤を同時投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．４０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤を共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤を共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．１０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢ、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤を共投与するステップを含む。ＰＤＥ５阻害剤は、本明細書に記載されるＰＤＥ５阻害剤のいずれかであり得る。ＰＤＥ５阻害剤の１日用量は、本明細書に記載される通りであり得る。一部の実施形態では、このような方法は、約５０〜約５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップまたは約２５および約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンを共投与するステップをさらに含む。
本発明の方法の一部の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルである。他の実施形態は、０．１０〜３．０ｇ／日の量のＨＭＢ、約２５〜５００ｍｇ／日の量のメトホルミンおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィルを共投与するステップを含む。他の実施形態は、０．２０〜３．０ｇ／日の量のＫＩＣ、約２５〜５００ｍｇ／日の量のメトホルミンおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィルを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．４０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢ、約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィルを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣ、約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィルを共投与するステップを含む。他の実施形態は、約０．２５〜約３．０ｇ／日の量の遊離アミノ酸形態のロイシン、約０．１０〜約３．０ｇ／日の量のＨＭＢ、約０．２０〜約３．０ｇ／日の量のＫＩＣ、約２５〜約５００ｍｇ／日の量のメトホルミンおよび約０．０５〜約２０００ｍｇ／日の量のＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィルを共投与するステップを含む。一部の実施形態では、このような方法は、約５０〜約５００ｍｇ／日の量のレスベラトロールを共投与するステップをさらに含む。
上記の薬剤のいずれも、単位用量で投与され得る。本明細書に記載される量の上記の薬剤のいずれも、単位用量で投与され得る。単位用量は、１日あたりに投与されるべき単位用量の数によって除された１日用量などの１日用量の一部であり得る。単位用量は、１日あたりに投与されるべき単位用量の数によって除され、投与あたりの単位用量（例えば、錠剤）の数によってさらに除された１日用量である１日用量の一部であり得る。投与あたりの単位用量の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。１日あたりの用量の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。１日あたりの単位用量の数は、１日用量を単位用量によって除することによって決定され得、１日あたり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、６、１７、１８、１９、２０もしくはそれを超える単位用量、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。例えば、単位用量は、約１日用量または１日用量の約１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０であり得る。単位用量は、１日量の約１／３であり得、１日に３回対象に投与され得る。単位用量は、１日量の約１／２であり得、１日に２回対象に投与され得る。単位用量は、１日量の約１／４であり、２単位用量が、１日に２回対象に投与される。一部の実施形態では、単位用量は、約５０ｍｇ、それ未満またはそれ超のレスベラトロールを含む。一部の実施形態では、単位用量は、約５０ｍｇ、それ未満またはそれ超のメトホルミンを含む。一部の実施形態では、単位用量は、約５５０ｍｇ、それ未満またはそれ超のロイシンを含む。一部の実施形態では、単位用量は、約２００ｍｇ、それ未満、またはそれ超の１種または複数のロイシン代謝産物を含む。一部の実施形態では、単位用量（例えば、ロイシンを含む単位用量）は、１日あたり２回の２単位用量として投与される。一部の実施形態では、単位用量（例えば、ＨＭＢなどの１種または複数のロイシン代謝産物を含む単位用量）は、１日あたり２回の１単位用量として投与される。
本明細書に記載される薬剤（例えば、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸その代謝産物、サーチュイン経路活性化因子、ＰＤＥ阻害剤）は、対象に経口的に、または任意の他の方法によって投与され得る。経口投与の方法は、栄養補助食品または食料品の形態で摂取され得る、液体、固体または半固体として組成物を投与するステップを含む。
本明細書に記載される薬剤は、共投与され得る。薬剤は、例えば、単一組成物で同時に投与されてもよく、または逐次投与されてもよい。薬剤は、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、３０、６０、９０または１２０分以内に逐次投与され得る。
本明細書に記載される薬剤は、周期的に投与され得る。例えば、薬剤は、１日に１、２、３、４回またはさらにより頻繁に投与され得る。対象は、１、２、３、４、５、６または７日毎に投与され得る。一部の実施形態では、薬剤は、１日に３回投与される。投与は、対象の食事時間と同時であり得る。処置または食事による補給の期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８または９日、２週間、１〜１１ヶ月または１年、２年、５年もしくはさらにより長いものであり得る。一部の実施形態では、対象は、６週間またはそれ超、薬剤を投与される。本発明の一部の実施形態では、対象に投与される投与量は、処置期間にわたって変化する場合も、一定のままである場合もある。例えば、１日投薬量は、投与期間にわたって増大または減少し得る。
投与期間の長さおよび／または投薬量は、医師、栄養士または任意の他の種類の臨床医によって決定され得る。医師、栄養士または臨床医は、投与された組成物に対する対象の応答を観察し、対象の成績に基づいて投薬を調整できる。例えば、エネルギー調節における効果の低減を示す対象のための投薬は、所望の結果を達成するために増大され得る。
組成物
本明細書に記載される薬剤のいずれも、１種または複数の組成物で対象に投与され得る。本発明の方法のいずれかの実施において使用するための組成物は、本明細書に記載される薬剤の任意の組合せを含み得る。例えば、本発明の組成物は、１、２、３、４または４種超の本明細書に記載される薬剤を含み得る。
本明細書に記載される組成物は、様々な異なる投与形態に配合され得る。例えば、組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤、咀嚼錠剤、カプレット剤、カプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、トローチ剤または溶液として製剤化され得る。組成物は、鼻腔スプレーとしてまたはその溶液形態の場合には注射用に製剤化され得る。一部の実施形態では、組成物は、経口消費に適した液体組成物である。
一部の実施形態では、薬剤は、経口投与に適した組成物に製剤化される。経口投与に適した本発明の組成物は、散剤もしくは顆粒剤として所定量の有効成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤または液体またはエアゾールスプレーなどの個別の投与形態、液体投与形態（例えば、懸濁液またはスラリー）および経口固体投与形態（例えば、錠剤またはバルク散剤）を含む、水性もしくは非水性液体、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョン中の溶液または懸濁液として提示され得る。経口投与形態は、処置される個体または患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、エマルジョン、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化され得る。このような投与形態は、製剤化方法のいずれかによって調製され得る。例えば、有効成分を、１種または複数の必要な成分を構成する担体と関連付けることができる。経口投与に適したカプセル剤として、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られたソフト密閉カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および任意選択で、安定化剤との混合物中に有効成分を含有し得る。任意選択で、経口使用のための本発明の組成物は、組成物、固体賦形剤を混合し、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、錠剤または糖衣錠コアを得るために必要に応じて適した補助剤を添加した後で顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適した賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含めた糖類などの増量剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。一般に、組成物は、有効成分を液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一に、密接に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の調製物に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択で、１種または複数の付属成分とともに圧縮することまたは金型成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、任意選択で、それらに限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤などの賦形剤および／または表面活性もしくは分散剤と混合された、散剤または顆粒剤などの流動性形態の有効成分を適した機械で圧縮することによって調製され得る。金型成形される錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適した機械で金型成形することによって作製され得る。
組成物は、液体形態であり得る。経口投与用または注射による投与のために製剤化され得る例示的液体形態として、水溶液、適宜風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を用いて風味付けされたエマルジョンならびにエリキシルおよび同様の医薬品ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液のための適した分散剤または懸濁化剤として、トラガカント、アラビアガムなどの合成天然ゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。本発明の方法は、対象に注射用組成物および経口投与用組成物の組合せを投与するステップを含み得る。
経口投与用液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前の水もしくは他の適したビヒクルを用いる再構成のための乾燥製品として提示され得る。このような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂）などの薬学的に許容される添加剤、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、保存料（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、ならびに人工または天然着色料および／または甘味料を用いて従来の手段によって調製され得る。
本発明の医薬組成物の調製は、医薬調製物を調製するための一般に認められた手順に従って実施できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１８版（１９９０年）、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ＰＡを参照のこと。意図される使用および投与様式に応じて、医薬組成物の調製においてマグネシウム対イオン化合物をさらに処理することが望ましい場合がある。適当な処理として、適当な非毒性および非干渉成分と混合すること、滅菌すること、用量単位に分割することおよび送達デバイスに封入することを挙げることができる。
水は一部の化合物の分解を促進し得るので、本発明の実施形態は、有効成分を含む無水組成物および投与形態をさらに包含する。例えば、製剤の経時的な有効期間または安定性などの特徴を決定するために長期の貯蔵をシミュレートする手段として、当技術分野では、水が添加され得る（例えば、５％）。本発明の無水組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本発明の組成物および投与形態は、製造、パッケージングおよび／または貯蔵の間に水分および／または湿度との実質的な接触が予測される場合に、無水にされ得る。無水組成物は、その無水性が維持されるように調製され、保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが、適した処方キット中に含まれ得るよう、水に対する曝露を予防すると知られている材料を使用してパッケージングされ得る。適したパッケージングの例として、それらに限定されないが、密閉されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックが挙げられる。
本明細書に記載される薬剤は、従来の医薬品配合技術に従って医薬品担体と密接な混合物中で組み合わされ得る。担体は、投与のために望まれる調製物の形態に応じて様々な形態をとり得る。経口投与形態のための組成物の調製では、経口液体調製物（懸濁液、溶液およびエリキシルなど）もしくはエアゾールの場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤などといった、通常の医薬品媒体のいずれも、担体として使用され得；またはラクトースの使用を使用しない一部の実施形態では、経口固体調製物の場合に、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体が使用され得る。例えば、適した担体は、固体経口調製物を有する散剤、カプセル剤および錠剤を含む。必要な場合には、錠剤は、標準水性または非水性技術によってコーティングされ得る。
薬学的に許容される担体として働き得る材料の一部の例として、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン（３）セルロースならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）粉末化トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸バッファー溶液および（２１）医薬製剤中に使用される他の非毒性の適合する物質が挙げられる。
投与形態において使用するのに適した結合剤として、それらに限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の組成物および投与形態を形成するために使用され得る滑沢剤として、それらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤として、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアゾールまたはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意選択で、組成物の約１重量パーセント未満の量で添加され得る。滑沢剤はまた、それらに限定されないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸を含む組織障壁とともに使用され得る。
水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物において崩壊剤が使用され得る。崩壊剤が多すぎると、瓶の中で崩壊し得る錠剤をもたらし得る。少なすぎると、崩壊が起こるのに不十分であり得、したがって、投与形態からの有効成分（単数または複数）の放出の速度および程度を変更する場合がある。したがって、少なすぎて、多すぎて有効成分（単数または複数）の放出を有害に変更することのない十分な量の崩壊剤が、本明細書に開示される化合物の投与形態を形成するために使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与様式に基づいて変わることがあり、当業者には容易に認識され得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が、医薬組成物中に使用され得る。本発明の組成物および投与形態を形成するために使用され得る崩壊剤として、それらに限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはそれらの混合物が挙げられる。
本明細書に開示される組成物および投与形態において使用するための適した増量剤の例として、それらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物が挙げられる。
経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが望まれる場合には、中の有効成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの種々の組合せなどの希釈剤とともに、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、ならびに必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わされ得る。
錠剤は、コーティングされなくてもよく、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、それによって、長期間にわたって持続作用を提供するために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使用され得る。経口使用のための製剤はまた、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、または有効成分が、水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤として提示され得る。
組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にするために、ならびに本発明の化合物の沈殿を最小化するために可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって有用であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／もしくは界面活性剤などの他の成分の溶解度を高めるために、または安定なもしくは均一な溶液もしくは分散物として組成物を維持するために添加され得る。
組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含み得る。このような添加剤および賦形剤として、限定されないが、粘着防止剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存料、キレート化剤、粘性調整剤（ｖｉｓｃｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、等張剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味料、着色料、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤およびそれらの混合物が挙げられる。賦形剤の例の包括的ではないリストは、モノグリセリド、ステアリン酸マグネシウム、改変食用デンプン、ゼラチン、微晶質セルロース、グリセリン、ステアリン酸、シリカ、ミツロウ、レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンを含む。
本明細書に記載される組成物はまた、１種または複数の成分が経時的に放出されるように、徐放、持続放出または時間放出として製剤化され得る。遅延放出は、１種または複数の成分を様々な材料のマトリックス中に製剤化することによって、またはマイクロカプセル化によって達成され得る。組成物は、１種または複数の成分を、４、６、８、１２、１６、２０または２４時間の期間にわたって放出するよう製剤化され得る。１種または複数の成分の放出は、一定速度または変化する速度であり得る。
本明細書において提供される制御放出投与形態を使用すると、１種または複数の補助因子がその投与形態において、同一量の成分の即時放出製剤について観察されるものよりも遅い速度で放出され得る。一部の実施形態では、制御放出製剤の投与から最大濃度までの既定の期間にわたる濃度の変化として測定される生体試料の変化の速度は、即時放出製剤の速度の約８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。さらに、一部の実施形態では、経時的な濃度の変化の速度は、即時放出製剤の速度の約８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。
一部の実施形態では、経時的な濃度の変化の速度は、最大濃度までの時間を増大することによって比較的比例して減少する。例えば、最大濃度までの時間の２倍の増大は、濃度の変化の速度をおよそ２倍減少し得る。結果として、即時放出投与形態を上回って大幅に減少した速度でその最大濃度に到達するよう、１種または複数の補助因子が提供され得る。本発明の組成物は、２４時間、１６時間、８時間、４時間、２時間または少なくとも１時間の最大濃度の移動を提供するよう製剤化され得る。濃度の変化の速度の関連する減少は、約０．０５、０．１０、０．２５、０．５または少なくとも０．８倍であり得る。ある特定の実施形態では、これは、このような投与の１時間以内に循環中に１種または複数の補助因子の約３０％、５０％、７５％、９０％または９５％未満を放出することによって達成される。
任意選択で、制御放出製剤は、同一補助因子の同一投与量の即時放出製剤のものの７５％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満の初期（例えば、投与後２時間から投与後４時間）傾斜を有する血漿中濃度曲線を示す。
一部の実施形態では、溶解研究において測定されるような補助因子の放出の速度は、最初の１、２、４、６、８、１０または１２時間にわたって同一補助因子の即時放出製剤の速度の約８０％、７０％、６０％ ５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。
本明細書において提供される制御放出製剤は、様々な形式を取り入れることができる。一部の実施形態では、製剤は、それらに限定されないが、本明細書に記載されるものなどの、液体投与形態（例えば、懸濁液またはスラリー）および経口固体投与形態（例えば、錠剤またはバルク粉末）を含めた経口投与形態である。
本明細書に開示される製剤の制御放出錠剤は、マトリックス、リザーバーまたは浸透圧システムであり得る。３種のシステムのいずれも適しているが、後者の２種のシステムは、個体の遺伝子構造に応じて、多量の単一補助因子を含むためまたは複数の補助因子を含むためなど、比較的大きな質量をカプセル化するためのより最適な能力を有し得る。一部の実施形態では、遅延放出錠剤は、リザーバーシステムに基づいており、これでは、１種または複数の補助因子を含有するコアが、水和すると、１種または複数の補助因子がそれを通って拡散することを可能にする多孔性膜コーティングによってカプセル化されている。有効成分の組み合わされた質量は、一般にグラム量であるので、効率的な送達システムが最適な結果を提供し得る。
したがって、錠剤または丸剤はまた、長期作用の利点をもたらす投与形態を提供するようコーティングされ得るか、またはそうでなければ配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与量、外側投与量成分を含み得、後者は、前者の上のエンベロープの形態である。２種の成分は、胃において崩壊に抵抗するよう役立ち、内部成分が十二指腸中へ無傷で通過することまたは放出が遅延されることを可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために様々な材料が使用され得、このような材料は、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸の、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。一部の実施形態では、複数の補助因子を含む製剤は、異なる速度または異なる時間で放出される異なる補助因子を有し得る。例えば、腸溶層とともに散剤する補助因子のさらなる層がある場合もある。
持続放出錠剤を作製する方法は、当技術分野で公知である、例えば、米国特許公開第２００６／０５１４１６号および同２００７／００６５５１２号または本明細書に開示される他の参考文献を参照のこと。個体の遺伝子構造によって決定される１種または複数の補助因子の持続放出製剤を調製するために、米国特許第４，６０６，９０９号、同４，７６９，０２７号、同４，８９７，２６８号および同５，３９５，６２６号に記載されるものなどの方法が使用され得る。一部の実施形態では、製剤は、米国特許第６，９１９，３７３号、同６，９２３，８００号、同６，９２９，８０３号および同６，９３９，５５６号に記載されるものなどのＯＲＯＳ（登録商標）技術を使用して調製される。本明細書に開示される製剤を調製するために、米国特許第６，７９７，２８３号、同６，７６４，６９７号および同６，６３５，２６８号に記載されるものなどの他の方法もまた使用され得る。
一部の実施形態では、組成物は、食品組成物に製剤化され得る。例えば、組成物は、食品担体を含むか、または含まない、飲料または他の液体、固体食品、半固体食品であり得る。例えば、組成物は、本明細書に記載された組成物のいずれかを補給した紅茶を含み得る。組成物は、本明細書に記載される組成物のいずれかを補給した乳製品であり得る。一部の実施形態では、組成物は、食品組成物に製剤化され得る。例えば、組成物は、飲料、固体食品、半固体食品または食品担体を含み得る。
一部の実施形態では、補給したジュース、コーヒー、茶、炭酸水、風味付けされた水などといった飲料の形態などの液体食品担体が使用され得る。例えば、飲料は、製剤ならびに従来の飲料中に存在する種々の脱臭剤または天然炭水化物などの液体成分を含み得る。天然炭水化物の例として、それらに限定されないが、グルコースおよびフルクトースなどの単糖類、マルトースおよびスクロースなどの二糖類、デキストリンおよびシクロデキストリンなどの従来の糖類ならびにキシリトールおよびエリスリトールなどの糖アルコールが挙げられる。タウマチン、ステビア抽出物、レバウジオシドＡ、グリチルリジンなどの天然脱臭剤ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの合成脱臭剤も使用され得る。香味剤、着色剤および他のものなどの薬剤も使用され得る。例えば、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護コロイド接着剤、ｐＨ調節剤、安定剤、保存料、グリセリン、アルコールまたは炭化剤も使用され得る。本明細書において論じられている製剤を含む食品または飲料の調製では、果物および野菜も使用され得る。
あるいは、組成物は、本明細書に記載される組成物のいずれかを補給したスナックバーであり得る。例えば、スナックバーは、チョコレートバー、グラノーラバーまたはトレイルミックスバーであり得る。さらに別の実施形態では、本栄養補助食品または食品組成物は、消費のために適した、望ましい食味、テクスチャーおよび粘性を有するよう製剤化される。本食品組成物において、任意の適した食品担体が使用され得る。本発明の食品担体は、事実上任意の食品を含む。このような食品担体の例として、それらに限定されないが、食品バー（グラノーラバー、プロテインバー、キャンディーバーなど）、シリアル製品（オートミール、朝食シリアル、グラノーラなど）、ベーカリー製品（パン、ドーナツ、クラッカー、ベーグル、パストリー、ケーキなど）、飲料（牛乳ベースの飲料、スポーツドリンク、フルーツジュース、アルコール飲料、容器に入った水）、パスタ、穀物（イネ、トウモロコシ、オートムギ、ライムギ、コムギ、小麦粉など）、卵製品、スナック（キャンディー、チップス、ガム、チョコレートなど）、肉、果物および野菜が挙げられる。一実施形態では、本明細書において使用される食品担体は、望ましくない食味（例えば、苦味）をマスクできる。望ましい場合には、本明細書において提示される食品組成物は、本明細書に記載される成分のいずれかのものよりも望ましいテクスチャーおよび芳香を示す。例えば、補給したジュース、コーヒー、茶などといった飲料の形態の本食品組成物を得るために、本発明に従って液体食品担体が使用され得る。他の実施形態では、補給したスナックバー、パスタ、パンなどといった食事代用品の形態の本食品組成物を得るために、本発明に従って固体食品担体が使用され得る。さらに他の実施形態では、ガム、チューイーキャンディーまたはスナックなどの形態の本食品組成物を得るために、本発明に従って半固体食品担体が使用され得る。
組合せ組成物の投薬は、１日に約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはそれ超の回数、これらに満たない回数またはこれらを超える回数、投与され得る。対象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、週もしくは月もしくはそれ超の日数、週数、月数、これらに満たない日数、週数、月数またはこれらを超える日数、週数、月数の期間、投薬を受けることができる。単位用量は、１日あたりに投与されるべき単位用量の数によって除された１日用量などの１日用量の一部であり得る。単位用量は、１日あたりに投与されるべき単位用量の数によって除され、投与あたりの単位用量（例えば、錠剤）の数によってさらに除された１日用量である１日用量の一部であり得る。投与あたりの単位用量の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。１日あたりの用量の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれ超、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。１日あたりの単位用量の数は、１日用量を単位用量によって除することによって決定され得、１日あたり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、６、１７、１８、１９、２０もしくはそれを超える単位用量、これらに満たないものまたはこれらを超えるものであり得る。例えば、単位用量は、約１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０であり得る。単位用量は、１日量の約１／３であり得、１日に３回対象に投与され得る。単位用量は、１日量の約１／２であり得、１日に２回対象に投与され得る。単位用量は、１日量の約１／４であり得、２単位用量が、１日に２回対象に投与され得る。一部の実施形態では、単位用量は、約５０ｍｇ、それ未満またはそれ超のレスベラトロールを含む。一部の実施形態では、単位用量は、約５５０ｍｇ、それ未満またはそれ超のロイシンを含む。一部の実施形態では、単位用量は、約２００ｍｇ、それ未満またはそれ超の１種または複数のロイシン代謝産物を含む。一部の実施形態では、単位用量（例えば、ロイシンを含む単位用量）は、１日あたり２回の２単位用量として投与される。一部の実施形態では、単位用量（例えば、ＨＭＢなどの１種または複数のロイシン代謝産物を含む単位用量）は、１日あたり２回の１単位用量として投与される。本明細書において開示される組成物は、香味料をさらに含み得、固体、液体、ゲルまたはエマルジョンであり得る。
例示的組成物：
単位投与形態を含む組成物は、遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物の投与量を提供するよう製剤化され得る。遊離アミノ酸形態の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物の投与量は、治療用量または治療量未満の用量であり得る。例えば、単位投与量組成物は、約１０〜３０００ｍｇ（例えば、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１１２５、１５００または３０００ｍｇ）の遊離アミノ酸形態のロイシン、５〜５００ｍｇのＨＭＢ（例えば、５、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００または５００ｍｇのＨＭＢ）、約２０〜約３００ｍｇのＫＩＣ（例えば、２０、５０、１００、２００、３００ｍｇのＫＩＣ）またはそれらの任意の組合せを含み得る。一部の実施形態では、賦形剤（例えば、増量剤）を含まない組成物中の遊離アミノ酸形態の分枝アミノ酸またはその代謝産物（例えば、ロイシン、ＨＭＢまたはＫＩＣ）の重量％は、５０〜９５％である。
上記の単位投与量組成物のいずれも、さらなる薬剤をさらに含み得る。さらなる薬剤は、サーチュイン経路活性化因子および／またはＰＤＥ阻害剤であり得る。例示的サーチュイン経路活性化因子およびＰＤＥ阻害剤は本明細書に記載されている。一部の実施形態では、賦形剤（例えば、増量剤）を含まない組成物中のさらなる薬剤の重量％は、５〜５０％である。特定の実施形態では、さらなる薬剤は、メトホルミンである。メトホルミンは、単位投与量組成物中に治療用量または治療量未満の用量で存在し得る。例えば、単位投与量組成物は、約２．５〜約５００ｍｇのメトホルミン（例えば、約２．５、５、１０、２０、２５、５０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇのメトホルミン）をさらに含み得る。一部の実施形態では、さらなる薬剤は、ＰＤＥ阻害剤（例えば、ＰＤＥ５阻害剤）である。一部の実施形態では、さらなる薬剤は、イカリインである。イカリインは、単位投与量組成物中に治療用量または治療量未満の用量で存在し得る。例えば、単位投与量組成物は、約１〜約２０００ｍｇのイカリイン（例えば、約１、１０、２５、５０、１００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００または２０００ｍｇのイカリイン）をさらに含み得る。一部の実施形態では、さらなる薬剤は、シルデナフィルである。シルデナフィルは、単位投与量組成物中に治療用量または治療量未満の用量で存在し得る。例えば、単位投与量組成物は、約１〜約２０００ｍｇのシルデナフィル（例えば、約１、１０、２５、５０、１００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００または２０００ｍｇのシルデナフィル）をさらに含み得る。
単位投与量は、約２５０〜約２０００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約５００〜約１５００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約９００〜約１３００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、メトホルミンをさらに含み得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．０１〜０．６であり得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．１〜０．５であり得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．１５〜０．３であり得る。単位投与量は、任意選択で、レスベラトロールをさらに含み得る。例示的単位投与量組成物は、約１２５ｍｇのメトホルミン、１．１２５ｇのロイシンおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含む。単位投与量は、約５０ｍｇのメトホルミン、１．１２５ｇのロイシンおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。単位投与量は、約２５０ｍｇのメトホルミン、１．１２５ｇのロイシンおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。単位投与量は、約５００ｍｇのメトホルミン、１．１２５ｇのロイシンおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。ロイシンおよびメトホルミンを含む単位投与量の例示的製剤は、表１に示されている：
ロイシン、メトホルミンおよびレスベラトロールを含む単位投与量の別の例示的製剤は、表２に示されている：
一部の実施形態では、単位投与量は、ロイシンおよびイカリインを含む。単位投与量は、約２５０〜約２０００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約５００〜約１５００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約９００〜約１３００ｍｇのロイシンを含み得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０２〜０．０６であり得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ロイシンおよびイカリインを含む単位投与量の例示的製剤は、表３に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ロイシン、イカリインおよびレスベラトロールを含む。単位投与量は、約２５０〜約２０００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約５００〜約１５００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約９００〜約１３００ｍｇのロイシンを含み得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０２〜０．０６であり得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ロイシンに対するレスベラトロールの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ロイシンに対するレスベラトロールの重量比は、０．０２〜０．０６であり得る。ロイシンに対するレスベラトロールの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ロイシン、イカリインおよびレスベラトロールを含む単位投与量の例示的製剤は、表４に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ロイシン、イカリインおよびメトホルミンを含む。単位投与量は、約２５０〜約２０００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約５００〜約１５００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約９００〜約１３００ｍｇのロイシンを含み得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０２〜０．０６であり得る。ロイシンに対するイカリインの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．０１〜０．６であり得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．１〜０．５であり得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．１５〜０．３であり得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．２２〜０．２３であり得る。ロイシン、イカリインおよびメトホルミンを含む単位投与量の例示的製剤は、表５に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ロイシン、シルデナフィルおよび任意選択で、レスベラトロールを含む。単位投与量は、約２５０〜約２０００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約５００〜約１５００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、９００〜１３００ｍｇのロイシンを含み得る。ロイシンに対するレスベラトールの重量比は、０．００００１〜０．０５であり得る。ロイシンに対するレスベラトールの重量比は、０．０００１〜０．０３であり得る。ロイシンに対するレスベラトールの重量比は、０．００１〜０．０２であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．００００１〜０．０５であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．０００１〜０．０３であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．００１〜０．０２であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．００５〜０．０１５であり得る。ロイシンおよびシルデナフィルを含む単位投与量ならびにロイシン、レスベラトロールおよびシルデナフィルを含む別の単位投与量の２種の例示的製剤は表６に示されている。
単位投与量は、約５〜１０００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、１５０〜４００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、メトホルミンをさらに含み得る。ＨＭＢに対するメトホルミンの重量比は、０．０１〜１であり得る。ＨＭＢに対するメトホルミンの重量比は、０．５〜０．５であり得る。ＨＭＢに対するメトホルミンの重量比は、０．１〜０．３であり得る。単位投与量は、任意選択で、レスベラトロールをさらに含み得る。例示的単位投与量組成物は、約１２５ｍｇのメトホルミン、２５０ｍｇのＨＭＢおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含む。単位投与量は、約５０ｍｇのメトホルミン、１２５０ｍｇのＨＭＢおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。単位投与量は、約２５０ｍｇのメトホルミン、２５０ｍｇのＨＭＢおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。単位投与量は、約５００ｍｇのメトホルミン、５００ｍｇのＨＭＢおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。ＨＭＢおよびメトホルミンを含む単位投与量の例示的製剤は、表７に示されている：
ＨＭＢ、メトホルミンおよびレスベラトロールを含む単位投与量の別の例示的製剤は、表８に示されている：
一部の実施形態では、単位投与量は、ＨＭＢおよびイカリインを含む。単位投与量は、約５〜１０００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、１５０〜４００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＨＭＢを含み得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＨＭＢおよびイカリインを含む単位投与量の例示的製剤は、表９に示されている：
一部の実施形態では、単位投与量は、ＨＭＢ、イカリインおよびレスベラトロールを含む。単位投与量は、約５〜１０００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１５０〜４００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＨＭＢを含み得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＨＭＢに対するレスベラトロールの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＨＭＢに対するレスベラトロールの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＨＭＢに対するレスベラトロールの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＨＭＢ、イカリインおよびレスベラトロールを含む単位投与量の例示的製剤は、表１０に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ＨＭＢ、イカリインおよびメトホルミンを含む。単位投与量は、約５〜約１０００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１００〜約５００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１５０〜約４００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約２００〜約３００ｍｇのＨＭＢを含み得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＨＭＢに対するイカリインの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＨＭＢに対するメトホルミンの重量比は、０．２〜４であり得る。ＨＭＢに対するメトホルミンの重量比は、０．５〜２であり得る。ＨＭＢに対するメトホルミンの重量比は、０．７５〜１．２５であり得る。ＨＭＢ、イカリインおよびメトホルミンを含む単位投与量の例示的製剤は、表１１に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ＨＭＢおよびシルデナフィルを含む。単位投与量は、約５〜１０００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１５０〜４００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＨＭＢを含み得る。ＨＭＢに対するシルデナフィルの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ＨＭＢに対するシルデナフィルの重量比は、０．０２〜０．０８であり得る。ＨＭＢに対するシルデナフィルの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ＨＭＢおよびシルデナフィルを含む単位投与量の例示的製剤は、表１２に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ＨＭＢ、シルデナフィルおよびレスベラトロールを含む。単位投与量は、約５〜１０００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、約１５０〜４００ｍｇのＨＭＢを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＨＭＢを含み得る。ＨＭＢに対するシルデナフィルの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ＨＭＢに対するシルデナフィルの重量比は、０．０２〜０．０８であり得る。ＨＭＢに対するシルデナフィルの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ＨＭＢに対するレスベラトロールの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ＨＭＢに対するレスベラトロールの重量比は、０．０２〜０．０８であり得る。ＨＭＢに対するレスベラトロールの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ＨＭＢおよびシルデナフィルを含む単位投与量の例示的製剤は、表１３に示されている。
単位投与量は、約２０〜１０００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、１５０〜４００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、メトホルミンをさらに含み得る。ＫＩＣに対するメトホルミンの重量比は、０．０１〜１であり得る。ＫＩＣに対するメトホルミンの重量比は、０．５〜０．５であり得る。ＫＩＣに対するメトホルミンの重量比は、０．１〜０．３であり得る。単位投与量は、任意選択で、レスベラトロールをさらに含み得る。例示的単位投与量組成物は、約５０ｍｇのメトホルミン、２５０ｍｇのＫＩＣおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含む。単位投与量は、約１００ｍｇのメトホルミン、１２５０ｍｇのＫＩＣおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。単位投与量は、約２５０ｍｇのメトホルミン、２５０ｍｇのＫＩＣおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。単位投与量は、約５００ｍｇのメトホルミン、５００ｍｇのＫＩＣおよび任意選択で、５０ｍｇのレスベラトロールを含み得る。ＫＩＣおよびメトホルミンを含む単位投与量の例示的製剤は、表１４に示されている：
ＫＩＣ、メトホルミンおよびレスベラトロールを含む単位投与量の別の例示的製剤は、表１５に示されている：
一部の実施形態では、単位投与量は、ＫＩＣおよびイカリインを含む。単位投与量は、約２０〜１０００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、１５０〜４００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＫＩＣを含み得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＫＩＣおよびイカリインを含む単位投与量の例示的製剤は、表１６に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ＫＩＣ、イカリインおよびレスベラトロールを含む。単位投与量は、約２０〜１０００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１５０〜４００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＫＩＣを含み得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＫＩＣに対するレスベラトロールの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＫＩＣに対するレスベラトロールの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＫＩＣに対するレスベラトロールの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＫＩＣ、イカリインおよびレスベラトロールを含む単位投与量の例示的製剤は、表１７に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ＫＩＣ、イカリインおよびメトホルミンを含む。単位投与量は、約５０〜約１０００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１００〜約５００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１５０〜約４００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約２００〜約３００ｍｇのＫＩＣを含み得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．０５〜０．５であり得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．０７〜０．４であり得る。ＫＩＣに対するイカリインの重量比は、０．１〜０．３であり得る。ＫＩＣに対するメトホルミンの重量比は、０．２〜４であり得る。ＫＩＣに対するメトホルミンの重量比は、０．５〜２であり得る。ＫＩＣに対するメトホルミンの重量比は、０．７５〜１．２５であり得る。ＫＩＣ、イカリインおよびメトホルミンを含む単位投与量の例示的製剤は、表１８に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ＫＩＣおよびシルデナフィルを含む。単位投与量は、約２０〜１０００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１５０〜４００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＫＩＣを含み得る。ＫＩＣに対するシルデナフィルの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ＫＩＣに対するシルデナフィルの重量比は、０．０２〜０．０８であり得る。ＫＩＣに対するシルデナフィルの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ＫＩＣおよびシルデナフィルを含む単位投与量の例示的製剤は、表１９に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ＫＩＣ、シルデナフィルおよびレスベラトロールを含む。単位投与量は、約２０〜１０００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１００〜５００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、約１５０〜４００ｍｇのＫＩＣを含み得る。単位投与量は、２００〜３００ｍｇのＫＩＣを含み得る。ＫＩＣに対するシルデナフィルの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ＫＩＣに対するシルデナフィルの重量比は、０．０２〜０．０８であり得る。ＫＩＣに対するシルデナフィルの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ＫＩＣに対するレスベラトロールの重量比は、０．０１〜０．１であり得る。ＫＩＣに対するレスベラトロールの重量比は、０．０２〜０．０８であり得る。ＫＩＣに対するレスベラトロールの重量比は、０．０３〜０．０５であり得る。ＫＩＣおよびシルデナフィルを含む単位投与量の例示的製剤は、表２０に示されている。
一部の実施形態では、単位投与量は、ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルを含む。単位投与量は、約２５０〜約２０００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、約５００〜約１５００ｍｇのロイシンを含み得る。単位投与量は、９００〜１３００ｍｇのロイシンを含み得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．１５〜０．３であり得る。ロイシンに対するメトホルミンの重量比は、０．２２〜０．２３であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．００００１〜０．０５であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．０００１〜０．０３であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．００１〜０．０２であり得る。ロイシンに対するシルデナフィルの重量比は、０．００５〜０．０１５であり得る。ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルを含む単位投与量の例示的製剤は、表２１に示されている。
一部の実施形態では、（ｂ）選択的ＰＤＥ阻害剤に対する（ａ）分枝鎖アミノ酸および／またはその代謝産物のモル比は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、１００、１２０もしくは１５０またはこれらを超えるものである。他の実施形態では、対象組成物中に含有される選択的ＰＤＥ阻害剤に対する１種または複数の分枝鎖アミノ酸および／またはその代謝産物のモル比は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２５０、３００、３５０、４００もしくは５００またはこれらを超えるものである。一部の実施形態では、前記組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約２０、４０、６０、８０、１００、１２０または１５０超である。一部の実施形態では、前記組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約８０、１００、１２０または１５０超である。一部の実施形態では、前記組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約８０、１００、１２０または１５０超である。一部の実施形態では、前記組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約２００、２５０または３００超である。一部の実施形態では、前記組成物中の成分（ｂ）に対する成分（ａ）のモル比は、約４０、１５０、２５０または５００超である。
一部の実施形態では、ロイシン、ロイシンの任意の代謝産物、ＰＤＥ阻害剤（シルデナフィルのようなＰＤＥ５阻害剤など）の投薬は、ロイシン、ロイシンの代謝産物および／もしくはＰＤＥ５阻害剤の指定の生理学的濃度または循環レベルを達成するよう設計され得る。生理学的濃度は、対象の血流において測定されるような循環レベルであり得る。対象は、ヒトまたは動物であり得る。選択された投薬は、体重、エネルギー代謝の速度、遺伝学、民族性、身長または任意の他の特徴などの対象の特徴に基づいて変更され得る。単位用量中のロイシンの量は、対象におけるロイシンの循環レベルが、約０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭもしくは１ｍＭまたはこれらを超えるようなものであり得る。約１，１２５ｍｇのロイシン（例えば、遊離ロイシン）の投薬は、約０．５ｍＭである対象におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。約３００ｍｇのロイシン（例えば、遊離ロイシン）の投薬は、約０．２５ｍＭである対象におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。約シルデナフィルの投薬は、約０．１、０．５、１、２、５もしくは１０ｎＭまたはこれらに満たない循環濃度を達成し得る。一部の実施形態では、シルデナフィルの標的または達成される循環濃度は、約１ｎＭ未満である。約２０ｍｇのシルデナフィルの単位用量は、約１００ｎＭのシルデナフィルの循環濃度を達成し得る。約０．２ｍｇのシルデナフィルの単位用量は、約１ｎＭのシルデナフィルの循環濃度を達成し得る。約イカリインの投薬は、約０．１、０．５、１、２、５もしくは１０ｎＭまたはこれらに満たない循環濃度を達成し得る。一部の実施形態では、イカリインの標的または達成される循環濃度は、約１ｎＭ未満である。約２０ｍｇのイカリインの単位用量は、約１００ｎＭのイカリインの循環濃度を達成し得る。約０．１ｍｇのイカリインの単位用量は、約１ｎＭのイカリインの循環濃度を達成し得る。
一部の実施形態では、モルまたは質量比は、対象への１種または複数の組成物の投与後に達成される循環モルまたは質量比である。組成物は、本明細書に記載される組合せ組成物であり得る。投薬形態の組合せ組成物のモル比は、所望の循環モル比を達成するよう調整され得る。モル比は、組合せ組成物の１種または複数の成分のバイオアベイラビリティ、取り込みおよび代謝的処理を説明するよう調整され得る。例えば、成分のバイオアベイラビリティが低い場合には、その成分のモル量は、組合せ組成物中の他の成分に対して高められ得る。一部の実施形態では、循環モルまたは質量比は、投与後、約０．１、０．５、０．７５、１、３、５または１０、１２、２４または４８時間以内に達成される。循環モルまたは質量比は、約０．１、１、２、５、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２もしくは９６時間またはこれらを超える期間の間、維持され得る。
一部の実施形態では、シルデナフィルに対するロイシンの循環モル比は、約１００，０００、２５０，０００、５００，０００、７５０，０００もしくはそれ超またはこれらを超えるものである。一部の実施形態では、シルデナフィルに対するＨＭＢの循環モル比は、約１，０００、２，５００、５，０００、７，５００もしくはそれ超またはこれらを超えるものである。一部の実施形態では、シルデナフィルに対するレスベラトロールの循環モル比は、約５０、１００、２００、４００、８００もしくはそれ超またはこれらを超えるものである。
組成物は、対象が、組成物の選択された総１日用量を投与されるように対象に投与され得る。総１日用量は、２４時間の期間にわたって投与される用量の合計によって決定できる。組成物の総１日用量は、約０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、４０、６０、８０または１００ｍｇのシルデナフィルを含み得る。組成物の総１日用量は、約１、１０、２０、５０、１００、１５０、３００、４００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇのイカリインを含み得る。組成物の総１日用量は、約１、１０、２０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００または１０００ｍｇのメトホルミンを含み得る。組成物の総１日用量は、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１２５、２０００、２２５０ｍｇ、２５５０ｍｇまたはそれ超の分枝鎖アミノ酸またはその代謝産物を含み得る。分枝鎖アミノ酸は、ロイシン、ＨＭＢまたは本明細書に記載される任意の他の分枝鎖アミノ酸であり得る。
一部の実施形態では、組成物の選択された用量は、対象が組成物の所望の循環レベルを達成するように、対象に投与され得る。ロイシンの所望の循環レベルは、少なくとも約０．２５、０．５、０．７５、１ｍＭまたはそれ超のロイシンであり得る。シルデナフィルの所望の循環レベルは、約０．１、０．５、１、２、５、１０ｎＭまたはそれ超のシルデナフィルであり得る。イカリインの所望の循環レベルは、約０．１、０．５、１、２、５、１０ｎＭまたはそれ超のイカリインであり得る。メトホルミンの所望の循環レベルは、約１、２、４、５μＭまたはそれ超のメトホルミンであり得る。ロシグリタゾンの所望の循環レベルは、約１、１０、２５、５０、１００、４００ｎＭまたはそれ超のロシグリタゾンであり得る。ピオグリタゾンの所望の循環レベルは、約０．２５、０．５０、１．０、２．０μＭまたはそれ超のピオグリタゾンであり得る。選択される用量は、体重、身長、民族性または遺伝学などの対象の特徴に基づいて選択され得る。
（実施例１）
肝臓量および肝臓脂質蓄積に対する慢性高脂肪食の効果
脂肪肝の実験モデルとしてＣ５７Ｂｌ／６マウスにおいて慢性高脂肪食を使用した。雄のＣ５７／ＢＬ６マウスを、標準低脂肪食（対照；ＬＦＤ；脂肪由来１０％エネルギー）で維持するか、または６週齢で高脂肪（ＨＦＤ；脂肪由来６０％エネルギー、研究食Ｄ１２４９２番、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）に入れて肥満症および肝臓の脂肪浸潤を誘導した。高脂肪食で６週間後、肝臓量の有意な実質的な増大があった（ｐ＜０．０００１、図２）。この肝臓量の増大は、図３において組織学的に示されるように、肝臓脂質浸潤の著しい増大を伴った。ＬＦＤを給餌された動物は、肝臓細胞において正常な細胞構造を有する。黒点は、細胞核を示す。通常、細胞核は、ヘマトキシリン、メチレンブルー、ナイルブルーまたはニュートラル／トルイレンレッドを用いる染色によって示され得る。それに対して、ＨＦＤを給餌された動物は、肝臓量が増大し、増大した肝臓脂質浸潤は、ＨＦＤパネルにおいて示されている。ＨＦＤパネルにおいて肝臓細胞において多数の脂質小胞が見られ、矢印は、例示的脂質小胞を指す。ＨＦＤパネルにおける肝臓細胞はまた、核の分布によって示されるように破壊された細胞構造を有する。これらの結果は、慢性ＨＦＤが、マウスにおいて脂肪肝を誘導することを示す。次いで、以下の実施例において明記されるように、動物を、さらなる６週間の処置に対して無作為化し、群あたり１０匹の動物とした。すべての実施例のデータを、一元配置分散分析によって分析し、ＡＮＯＶＡが有意差を示した場合には、テューキーの多重比較検定（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０）によって平均を分離した。
（実施例２）
肝臓量および脂肪肝に対するメトホルミン、レスベラトロールおよびロイシンの種々の組合せの効果
この研究において、肝臓重量および肝臓脂質蓄積に対する、メトホルミン単独（治療用量）、治療量未満のメトホルミン単独、治療量未満のロイシンならびにロイシン、メトホルミンおよびレスベラトロールの種々の組合せの効果を評価した。１．５ｇ／食餌１ｋｇのメトホルミンは、ヒトにおける治療有効用量のメトホルミンに対応する。残りのメトホルミン用量（０．０５〜０．５ｇ／ｋｇ）は、独立効果を発揮しない治療量未満の用量に相当する。同様に、２４ｇ／ｋｇの用量のロイシンは、肝臓量または脂肪肝に対して有意な独立効果を発揮しないと予測された治療量未満の用量に相当する。実施例１に記載されるような脂肪肝の誘導後に、動物を、表２１に表されるような以下の処置群に従って処置した：
図４および５は、上記の研究の結果を表す。高脂肪食は、肝臓重量をおよそ７０％増大させた（図４）。メトホルミンの治療投与量の投与は、肝臓重量に対する高脂肪食の効果を部分的に逆転させて、対照レベルに戻す（ＨＦＤおよびＬＦＤに対してｐ＜０．０２、図４）。治療量未満のロイシン単独の投与は、肝臓重量に対して有意な効果を有さなかった（図４）。同様に、治療量未満のロイシン＋治療量未満のレスベラトロールの投与も、肝臓重量に対して有意な効果を有さなかった（図４）。驚くべきことに、治療量未満のロイシン、治療量未満のレスベラトロールおよび治療量未満のメトホルミン（０．１５ｇ／ｋｇ）を組み合わせることで、肝臓重量に対する高脂肪食の効果が有意に低減された（ＨＦＤおよびＬＦＤに対するｐ＜０．０２、図４）。さらに、治療量未満のロイシン、治療量未満のレスベラトロールおよび０．２５ｇ／ｋｇのメトホルミンを組み合わせることで、肝臓重量に対する高脂肪食の効果の、対照レベルに戻す完全な逆転が達成された（ＨＦＤに対してｐ＜０．０００２；ＬＦＤに対して有意でない、図４）。
組織学的分析は、低脂肪食（ＬＦＤ）を給餌された動物は、正常な細胞構造を有し、検出可能な脂質小胞を示さないことを示す。対照的に、高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌された動物は、相当な脂肪肝を誘導した（図５）。治療投与量のメトホルミンの投与は、脂肪肝に対するＨＦＤの効果の部分的な逆転を達成した（図５）。細胞は、肝臓蓄積を低減し、脂質小胞を低減したと思われる。ロイシン単独の投与も、ロイシン＋レスベラトロールも、脂質小胞および脂質蓄積の出現によって示されるように、脂肪肝を有意に低減すると思われなかった（図５）。しかし、治療量未満の投与量のロイシン、レスベラトロールおよびメトホルミンを用いる併用療法は、肝臓脂質蓄積の減少および脂質小胞の減少によって示されるように、脂肪肝を逆転させると思われた（図５）。細胞はまた、ＬＦＤパネルにおける細胞と同等の細胞構造を示すと思われる。
（実施例３）
肝臓量および脂肪肝に対するメトホルミンおよびロイシンの種々の組合せの効果
この研究では、肝臓重量および肝臓脂質蓄積に対するメトホルミン単独（治療用量）対治療量未満の量のメトホルミンおよびロイシンを用いる併用療法の効果を評価した。実施例１に記載されるような脂肪肝の誘導後、動物を、表２２に表されるような以下の処置群に従って６週間処置した：
図６〜８は、上記の研究の主な結果を表す。高脂肪食は、肝臓重量をおよそ３０％（図６）、肝臓トリグリセリドをおよそ５倍（図７）増大させた。メトホルミンの治療投与量の投与は、肝臓重量に対する高脂肪食の効果を逆転させて、対照レベルに戻した（ＨＦＤに対してｐ＜０．０２、ＬＦＤと比較して有意でない、図６）。驚くべきことに、治療量未満の投与量のロイシンを治療量未満の投与量のメトホルミンと組み合わせること（０．２５および０．５ｇ／ｋｇ）も、肝臓重量に対する高脂肪食の効果を逆転させて、対照レベルに戻した（ＨＦＤに対してｐ＜０．０２、ＬＦＤと比較して有意でない、図６）。治療投与量のメトホルミンの投与は、肝臓トリグリセリドに対する高脂肪食の効果を部分的に逆転させた（図７）が、ロイシンと組み合わされた治療量未満の投与量のメトホルミン（０．５ｇ／ｋｇ）は、有意により有効であり、肝臓トリグリセリドに対する高脂肪食の効果を十分に逆転させた（図７）。
組織学的分析は、低脂肪食（ＬＦＤ）を給餌された対照動物は、肝臓細胞において検出可能な脂質蓄積を有さないことを示す。対照的に、高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌された動物は、相当な脂肪肝を誘導した（図８）。治療投与量のロイシンの投与は、肝臓細胞における脂質蓄積および脂質小胞の低減によって示されるように、脂肪肝を部分的に逆転させた。治療投与量のメトホルミンの投与は、肝臓細胞における脂質蓄積および脂質小胞の低減によって示されるように、脂肪肝を部分的に逆転させた（図８）。治療量未満の投与量のロイシンをメトホルミン（０．５ｇ／ｋｇ）と組み合わせることもまた、脂肪肝を逆転させた（図８）。肝臓細胞における脂質小胞の数および脂質蓄積は、ロイシンおよびメトホルミンの組合せを用いて処置された動物において大幅に低減されると思われた。細胞構造もまた、ＬＦＤパネルにおける細胞と同等であると思われた。
高脂肪食は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ｃａｒｂｏｘｙｋａｓｅ）（ＡＣＣ）、ステアロイル（ｓｔｒｅａｒｏｙｌ）−ＣｏＡ不飽和化酵素１（ＳＣＤ１）および脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）（図９）を含めた、脂質生成遺伝子の肝臓発現を著しく増大させ、ロイシンを、低用量メトホルミンとともに加えることは、脂質生成遺伝子発現の有意な用量依存性低減をもたらした（図９）。特に、メトホルミン（０．５ｇ／ｋｇ）およびロイシンの組合せは、治療用量のメトホルミンが発揮するよりもＡＣＣの低減に対して大幅に大きな効果を発揮した（図９）。
高脂肪食によって、肝臓炎症遺伝子インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αおよび単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１の発現が大幅に増大され、ロイシン−メトホルミンの組合せによって低減され、低用量の組合せは、治療用量のメトホルミンが発揮したよりも、ＩＬ１βおよびＭＣＰ−１に対して大幅に大きな効果を発揮した（図１０）。
（実施例４）
肝臓量および脂肪肝に対するメトホルミンおよびＨＭＢの種々の組合せの効果
この研究では、肝臓重量および肝臓脂質蓄積に対する、メトホルミン単独（治療用量）対治療量未満の量のメトホルミンおよびＨＭＢを用いる併用療法の効果を評価した。実施例１に記載されるような脂肪肝の誘導後、動物を、表２３に表されるような以下の処置群に従って６週間処置した：
図１１および１２は、上記の研究の結果を表す。高脂肪食は、肝臓重量をおよそ２５％増大させた（図１１）。メトホルミンの治療投与量の投与は、肝臓重量に対する高脂肪食の効果を逆転させて、対照レベルに戻した（ｐ＜０．０３、図８）。驚くべきことに、治療量未満の投与量のＨＭＢを治療量未満の投与量のメトホルミンと組み合わせること（０．２５および０．５ｇ／ｋｇ）も、肝臓重量に対する高脂肪食の効果を逆転させて、対照レベルに戻した、ｐ＜０．０３、図１１）。
組織学的分析は、低脂肪食（ＬＦＤ）を給餌された対照動物は、正常な細胞構造を有し、検出可能な脂質蓄積を有さないことを示した。対照的に、高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌された動物は、肝臓細胞における脂質蓄積および多数の脂質小胞の出現によって示されるように、相当な脂肪肝を誘導した（図１２）。治療投与量のメトホルミンの投与は、肝臓細胞における脂質蓄積の低減および脂質小胞の低減によって示されるように、脂肪肝を部分的に逆転させた（図１２）。治療量未満の投与量のＨＭＢをメトホルミン（０．２５ｇ／ｋｇ）と組み合わせることもまた、脂肪肝を逆転させた（図１２）。肝臓細胞は、ＬＦＤパネルにおける肝臓細胞と同等の細胞構造を有すると思われる。
（実施例５）
肝臓量および脂肪肝に対するＰＤＥ５特異的阻害剤およびロイシンの種々の組合せの効果
この研究では、肝臓重量および肝臓脂質蓄積に対するロイシン単独対ロイシンおよびＰＤＥ５特異的阻害剤イカリインを用いる併用療法の効果を評価した。イカリインのこれまでに公開された研究は、肝臓量または肝臓脂質蓄積に対して、２５ｍｇのイカリイン／１ｋｇの食餌；４ｍｇ／体重１ｋｇ／日に対応する）の効果がないことを実証した。実施例１に記載されるような脂肪肝の誘導後、動物を、表２４に表されるような以下の処置群に従って６週間処置した：
図１０および１１は、上記の研究の結果を表す。高脂肪食は、肝臓重量をおよそ７５％増大させた（図１３）。ロイシン単独の投与は、肝臓重量に対して効果がなかった、図１０）。驚くべきことに、治療量未満の投与量のロイシンを治療量未満の投与量のイカリイン（２５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせることで、肝臓重量に対する高脂肪食の効果が有意に低減された（ＨＦＤに対してｐ＜０．０１、図１３）。
組織学的分析は、低脂肪食（ＬＦＤ）を給餌された対照動物は、正常な細胞構造を有し、検出可能な脂質蓄積を有さないことを示す。対照的に、高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌された動物は、肝臓細胞における脂質小胞の出現および脂質蓄積によって示されるように、相当な脂肪肝を誘導した（図１４）。治療量未満の投与量のロイシンをイカリインと組み合わせることで、脂肪肝が逆転されると思われた（図１４）。肝臓細胞は、ＬＦＤパネルにおける肝臓細胞と同等の細胞構造を示す。
治療量未満の投与量のロイシンをイカリインと組み合わせることで、肝臓脂肪酸酸化遺伝子発現の著しい刺激がもたらされた（図１５）。
同様に、治療量未満の投与量のロイシンをイカリインと組み合わせることで、肝臓炎症遺伝子インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αおよび単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１の著しい抑制がもたらされた（図１６）。さらに、肝臓炎症ストレスの統合されたマーカーとして循環Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を使用することで、ロイシン−ＰＤＥ５阻害剤組合せが、ＨＦＤ誘導性のＣＲＰの上昇を逆転させ、ロイシン単独は、独立効果を発揮しなかった（図１７）。
（実施例６）
脂肪肝に対するロイシン、メトホルミンおよびレスベラトロールの種々の組合せの予防効果
この研究では、肝臓量および脂肪肝に対するメトホルミン単独ならびにメトホルミン、ロイシンおよびレスベラトロールの種々の組合せの予防効果を評価する。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、表２５に表されるような以下の実験群に割り当てる：
薬物処置および高脂肪食給餌（実施例１に記載されるような）を同日に開始し、６週間実施する。先行する実施例に記載されるように、肝臓量および肝臓脂質蓄積に対する処置および食餌の効果を評価する。高脂肪食単独は、肝臓量および肝臓脂質蓄積の増大をもたらす。高脂肪給餌とともの治療投与量のメトホルミン単独の投与は、肝臓量および肝臓脂質蓄積のＨＦＤ誘導性増大を減弱する。レスベラトロールを伴うか、伴わない、ロイシンおよび治療量未満の用量のメトホルミンの共投与は、肝臓量および肝臓脂質蓄積のＨＦＤ誘導性増大を予防する。
（実施例７）
脂肪肝に対するＨＭＢ、メトホルミンおよびレスベラトロールの種々の組合せの予防効果
この研究では、肝臓量および脂肪肝に対するメトホルミン単独ならびにメトホルミン、ＨＭＢおよびレスベラトロールの種々の組合せの予防効果を評価する。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、表２６に表されるような以下の実験群に割り当てる：
薬物処置および高脂肪食給餌（実施例１に記載されるような）を同日に開始し、６週間実施する。先行する実施例に記載されるように、肝臓量および肝臓脂質蓄積に対する処置および食餌の効果を評価する。高脂肪食単独は、肝臓量および肝臓脂質蓄積の増大をもたらす。高脂肪給餌とともの、治療投与量のメトホルミン単独の投与は、肝臓量および肝臓脂質蓄積のＨＦＤ誘導性増大を減弱する。レスベラトロールを伴うか、伴わない、ＨＭＢおよび治療量未満の用量のメトホルミンの共投与は、肝臓量および肝臓脂質蓄積のＨＦＤ誘導性増大を予防する。
（実施例８）
脂肪肝に対するロイシンおよびＰＤＥ５特異的阻害剤の種々の組合せの予防効果
この研究では、肝臓量および脂肪肝に対する治療量未満のロイシン単独ならびにロイシンおよびＰＤＥ５特異的阻害剤イカリインの共投与の予防効果を評価する。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、表２７に表されるような以下の実験群に割り当てる：
薬物処置および高脂肪食給餌（実施例１に記載されるような）を同日に開始し、６週間実施する。先行する実施例に記載されるように、肝臓量および肝臓脂質蓄積に対する処置および食餌の効果を評価する。高脂肪食単独は、肝臓量および肝臓脂質蓄積の増大をもたらす。治療量未満のロイシン単独の治療投与量の投与は、肝臓量および肝臓脂質蓄積のＨＦＤ誘導性増大に対して有意な効果を有さない。ロイシンおよび治療量未満の用量のイカリインの共投与は、肝臓量および肝臓脂質蓄積のＨＦＤ誘導性増大を予防する。
（実施例９）
肝細胞におけるロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの相互作用効果
この研究では、ＨｅｐＧ２細胞において、肝細胞サーチュインシグナル伝達、脂肪酸化およびトリグリセリド含量に対する、治療量未満の用量のロイシン（０．５ｍＭ）、メトホルミンおよびシルデナフィル（０．１〜１０ｎＭ）を用いるＰＤＥ５阻害のｉｎ ｖｉｔｒｏ効果を判断した。
ロイシン−メトホルミンおよびロイシン−シルデナフィルは、Ｓｉｒｔ１およびＡＭＰＫ活性化を刺激したが、三元組合せは、Ｓｉｒｔ１およびＡＭＰＫの両方を、二元組合せのいずれか（ロイシン−メトホルミン、ロイシン−シルデナフィル）よりも有意に大きい程度に刺激した。
さらに、ロイシン−メトホルミンおよびロイシン シルデナフィルの両方が、肝細胞脂肪酸化を刺激し、パルミテート誘導性肝細胞トリグリセリド蓄積を阻害するが、ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの三元組合せは、二元組合せのいずれかの２倍有効であった（図１８）。
（実施例１０）
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のマウスモデルにおける、ロイシン−メトホルミン−シルデナフィル対ロイシン−メトホルミンおよびロイシン−シルデナフィルの相互作用効果
この研究では、治療量未満の用量のロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの効果を、二元および三元組合せと比較した。
Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、表２８に表されるような以下の実験群に割り当てた。
薬物処置および高脂肪食給餌（実施例１に記載されるような）を同日に開始し、６週間実施する。先行する実施例に記載されるように、肝臓量および肝臓脂質蓄積に対する処置および食餌の効果を評価する。
ＨＦ／ＡＴＨ食は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ；図１９）の約６倍の増大によって証明されるように、相当な肝細胞傷害をもたらした。ロイシン−メトホルミン−シルデナフィル組合せの処置有効性は、２週間の処置内で明らかであった；ロイシン−メトホルミンおよびロイシン−シルデナフィルの両方が、ＡＬＴレベルを低下させたが、３重組合せは、有意に大きい効果を発揮し、２週間でＡＬＴの約５０％の低下（図１９）および６週間で＞６０％の低下（図２０）をもたらした。ＨＦ／ＡＴＨ食はまた、体重によって正規化された肝臓量の有意な２９％の増大をもたらした（ｐ＜０．０００１；図２１）。ロイシン−メトホルミンおよびロイシン−シルデナフィルの組合せは両方とも、肝臓量の有意でない低減をもたらした。しかし、ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの３重組合せは、肝臓量の１２％の低減をもたらし（ｐ＜０．００３）、肝臓脂質蓄積の低減を反映する。
（実施例１１）
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のヒトにおけるロイシン−メトホルミン−シルデナフィル対ロイシン−メトホルミンおよびロイシン−シルデナフィルの相互作用効果
この研究では、治療量未満の用量のロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィルの効果を、二元および三元組合せと比較する。
非アルコール性脂肪性肝炎のヒトを、表２９に表されるような以下の実験群に割り当てる。このような試験の期間は、約１２ヶ月を含む。
肝臓脂質蓄積に対する処置および食餌の効果を、肝臓生検、血液試験、ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ、ＳｔｅａｔｏＴｅｓｔ、ならびに実施例３および実施例４において提供される遺伝子の遺伝子発現プロファイルまたはそれらの組合せを使用して評価する。肝臓生検を実施し、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の改善を判断する。ＮＡＳＨの回復の改善も判断する。
プラセボ群は、相当な肝細胞傷害を維持すると予測される。処置に応じて、ロイシンおよびメトホルミン両方の二重組合せにおいて、少なくとも２点、ＮＡＦＬＤ活性スコアを改善し、線維症においてＮＡＳＨの回復を改善し、ロイシン、メトホルミンおよびシルデナフィル三重組合せに起因して相当にさらに改善すると予測される。
特定の実行形態を例示および記載してきたが、様々な改変がこれらに行われてもよく、本明細書において企図されていることは上記から理解されるべきである。本発明が明細書内に提供した特定の実施例によって限定されることは、やはり意図されていない。本発明を上述の明細書を参照して記載してきたが、本明細書における好ましい実施形態の記載および例示は、限定的な意味で解釈されるものではない。さらに、本発明のすべての態様は、様々な条件および変数に依存する本明細書に示した特定の表現、構成、または相対的比率に限定されないことは理解されなければならない。本発明の実施形態の形態および詳細における様々な改変は、当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、任意のこのような改変、変法および等価物にも及ぶものとすると企図されている。

Claims (73)

  1. 脂肪肝の低減を必要とする対象において脂肪肝を低減する方法であって、前記対象に
    ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
    ｂ）一定量のサーチュイン経路活性化因子
    を投与するステップを含み、
    （ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を低減する、方法。
  2. 脂肪肝の低減を必要とする対象において脂肪肝を低減する方法であって、前記対象に
    ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
    ｂ）一定量のＰＤＥ−５特異的阻害剤
    を投与するステップを含み、
    （ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を低減する、方法。
  3. 脂肪肝への傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、前記対象に、
    ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
    ｂ）一定量のサーチュイン経路活性化因子
    を投与するステップを含み、
    （ａ）および（ｂ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を予防する、方法。
  4. 脂肪肝への傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、前記対象に、
    ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシンおよび／またはその代謝産物、ならびに
    ｂ）一定量のＰＤＥ−５特異的阻害剤
    を投与するステップを含み、
    （ａ）および（ｂ）の前記投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を予防する、方法。
  5. 脂肪肝の低減を必要とする対象において脂肪肝を低減する方法であって、前記対象に、
    ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、
    ｂ）一定量のメトホルミン、および
    ｃ）一定量のシルデナフィル
    を投与するステップを含み、
    （ａ）、（ｂ）および（ｃ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を低減する、方法。
  6. 脂肪肝への傾向を示す対象において脂肪肝を予防する方法であって、脂肪肝症状が現れる前に、前記対象に、
    ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、
    ｂ）一定量のメトホルミン、および
    ｃ）一定量のシルデナフィル
    を投与するステップを含み、
    （ａ）、（ｂ）および（ｃ）の投与が、（ａ）単独の投与よりも大きな程度に脂肪肝を低減し、それによって、前記対象において脂肪肝を予防する、方法。
  7. 前記対象に、（ｃ）第２のサーチュイン経路活性化因子を投与するステップをさらに含む、請求項１、２、３、４または５に記載の方法。
  8. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ビグアニドを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記サーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子を含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、チアゾリジンジオンを含む、請求項７に記載の方法。
  10. 前記サーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子を含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。
  11. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ビグアニドを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、チアゾリジンジオンを含む、請求項７に記載の方法。
  12. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ビグアニドを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。
  13. 前記サーチュイン経路活性化因子が、チアゾリジンジオンを含み、前記第２のサーチュイン経路活性化因子が、ＰＤＥ５特異的阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。
  14. 前記対象が、少なくとも２ヶ月の経過にわたって、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む組成物を周期的に投与される、請求項３、４または６に記載の方法。
  15. 前記対象が、前記脂肪肝と診断されている、請求項１、２または５のいずれかに記載の方法。
  16. 前記脂肪肝が、超音波検査、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、血清アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの測定ならびに生検からなる群から選択される１種または複数の方法によって検出可能な肝細胞における脂肪の蓄積によって証明される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  17. 前記対象における脂肪肝の前記低減が、超音波検査、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、血清アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの測定ならびに生検からなる群から選択される１種または複数の方法によって検出可能な肝脂肪の低減によって証明される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  18. 前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を示す、請求項１、２または５のいずれかに記載の方法。
  19. 前記ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびＮＡＳＨ関連硬変からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記対象が、脱力、疲労、原因不明の体重減少、鈍痛および黄疸からなる群から選択される脂肪肝の１種または複数の症状を示す、請求項１、２または５に記載の方法。
  21. 前記そのロイシン代謝産物が、β−ヒドロキシβ−メチルブチレート（ＨＭＢ）またはケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  22. 前記対象に投与されるロイシンの前記量が、約０．２５〜３ｇ／日である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  23. 前記対象に投与されるロイシンの前記量が、約０．２５〜３ｇである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  24. 前記対象に投与されるロイシン代謝産物の前記量が、約０．２〜３ｇ／日である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  25. 前記対象に投与されるロイシン代謝産物の前記量が、約０．２〜３ｇである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  26. 増量剤を除外した前記組成物中の前記ロイシンの重量％が、５０〜９５重量％である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  27. 増量剤を除外した前記組成物中の前記ロイシン代謝産物の重量％が、５０〜９５重量％である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  28. 増量剤を除外した前記組成物中の前記サーチュイン経路活性化因子の重量％が、５〜５０重量％である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  29. サーチュイン経路活性化因子に対するロイシンのモル比が、少なくとも約２０である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  30. 成分（ａ）がヒドロキシメチルブチレートであり、成分（ｂ）がメトホルミンである、請求項１、３または６に記載の方法。
  31. 成分（ａ）が、遊離アミノ酸の形態で存在するロイシンであり、成分（ｂ）がメトホルミンである、請求項１、３または６に記載の方法。
  32. 前記サーチュイン経路活性化因子が、サーチュイン活性化因子である、請求項１、３または６に記載の方法。
  33. 前記サーチュイン活性化因子が、レスベラトロールである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記サーチュイン活性化因子が、クロロゲン酸、レスベラトロール、コーヒー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセタノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子抽出物およびそれらの任意の類似体からなる群から選択されるポリフェノールである、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記対象に投与されるレスベラトロールの前記量が、０．５〜１００ｍｇ／日である、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記対象に投与されるクロロゲン酸、コーヒー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセタノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキンまたはブドウ種子抽出物またはそれらの任意の類似体の前記量が、０．５〜５００ｍｇ／日である、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記ＰＤＥ−５特異的阻害剤が、イカリイン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィルおよびウデナフィルからなる群から選択される、請求項２、４または６に記載の方法。
  38. 前記対象に投与されるイカリインの前記量が、１〜２０００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記対象に投与されるシルデナフィルの前記量が、０．０５〜１００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記対象に投与されるタダラフィルの前記量が、０．０１〜２０ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  41. 前記対象に投与されるバルデナフィルの前記量が、０．０１〜２０ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  42. 前記対象に投与されるアバナフィルの前記量が、１〜２００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  43. 前記対象に投与されるロデナフィルの前記量が、１〜２００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  44. 前記対象に投与されるミロデナフィルの前記量が、１〜１００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  45. 前記対象に投与されるウデナフィルの前記量が、１〜２００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  46. 前記対象に投与されるザプリナストの前記量が、１〜２０００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
  47. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ＡＭＰＫ活性化因子である、請求項１、３または６に記載の方法。
  48. 前記ＡＭＰＫ活性化因子が、ビグアニドである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ビグアニドが、メトホルミンである、請求項４８に記載の方法。
  50. メトホルミンの前記量が、メトホルミンの治療量である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記メトホルミンの前記治療量が、約１ｇ〜約２．５５ｇ／日である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記メトホルミンの前記治療量が、約０．５ｇ〜約１．２５ｇである、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記メトホルミンの前記量が、メトホルミンの治療量未満の量である、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記メトホルミンの前記治療量未満の量が、約２０〜１０００ｍｇメトホルミン／日である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記メトホルミンの前記治療量未満の量が、約１０〜５００ｍｇメトホルミンである、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ＰＧＣ−１α活性化因子である、請求項１、３または６に記載の方法。
  57. 前記ＰＧＣ−１α活性化因子が、チアゾリジンジオンである、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記チアゾリジンジオンが、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 投与されるロシグリタゾンの前記量が、０．１〜４ｍｇである、請求項５８に記載の方法。
  60. 投与されるピオグリタゾンの前記量が、０．１〜４５ｍｇである、請求項５８に記載の方法。
  61. サーチュイン経路活性化因子の前記量が、治療量未満の量である、請求項１、３または６に記載の方法。
  62. 脂肪肝の前記低減が、肝性肝臓空胞の数または大きさまたは密度の低減によって特徴付けられる、請求項１、２または５に記載の方法。
  63. （ａ）および（ｂ）の前記量が共投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  64. （ａ）および（ｂ）の前記量が、単一組成物として同時に投与される、請求項６３に記載の方法。
  65. （ａ）および（ｂ）の前記量が、逐次投与される、請求項６３に記載の方法。
  66. すべての前記量が、１５分、６０分または２時間以内に逐次投与される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記組成物のすべての成分が、１５分、６０分または２時間投与される、請求項６５に記載の方法。
  68. （ａ）および（ｂ）を、１日あたり１、２、３、４、５回またはそれを超える回数投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  69. （ａ）および（ｂ）を１日３回投与するステップを含み、前記対象の肝臓量が、６週間以内に２５％減少する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  70. 前記組成物が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択される１種または複数の遊離アミノ酸を実質的に含まない、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  71. ａ）一定量の遊離アミノ酸の形態のロイシン、
    ｂ）一定量のメトホルミン、および
    ｃ）一定量のシルデナフィル
    を含む組成物であって、
    ロイシンの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約５０〜９５重量％の間であり、メトホルミンの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約５〜５０重量％の間であり、シルデナフィルの前記量が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量の約０．０１〜１重量％の間である、組成物。
  72. 約９００〜１２００ｍｇのロイシン、約２００〜５５０ｍｇのメトホルミンおよび約０．１〜１０ｍｇのシルデナフィルを含む単位用量として製剤化されている、請求項７１に記載の組成物。
  73. １日２回投与される、請求項７１に記載の組成物。
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