CN1305485A - 单体,寡聚和多聚科诺威纳格尔缩合产物 - Google Patents

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CN1305485A CN99807308A CN99807308A CN1305485A CN 1305485 A CN1305485 A CN 1305485A CN 99807308 A CN99807308 A CN 99807308A CN 99807308 A CN99807308 A CN 99807308A CN 1305485 A CN1305485 A CN 1305485A
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Abstract

本发明涉及新的生物分子单体,寡聚和多聚衍生物,它从例如维生素B6和/或维生素A和/或其他生物分子衍生,其生产方法和用途,尤其是药物和分析目的。而且公开了其与生物分子和寡聚体或多聚体的共轭体。

Description

单体，寡聚和多聚科诺威纳格尔缩合产物
本发明涉及新的单体和/或寡聚和/或多聚的天然和/或人工设计的化合物和/或(自-)有机化和/或人工有机化的，和/或接合和/或共轭和/或结合的和/或相互作用的无机--有机--生物有机--生物分子和/或体系，和/或无机--有机--生物有机--生物技术，例如马达和/或泵和/或电子数据加工结构单元和/或体系，例如芯片和/或半导体和/或高集成电路系统和/或控制系统--生物分子和/或细胞和/或组织和/或器官，和/或新的单体，寡聚和多聚生物分子衍生物和/或同系物，其通过Knoevenagel(科诺威纳格尔)缩合或其他缩合工艺的生产方法和其用途，特别适合于物理和/或化学和/或(细胞)生物化学和/或物理化学和/或生物物理和/或(细胞)生理和/或催化和/或分析(包括诊断)和/或药物和/或美容和/或营养和/或补充和/或技术和/或防护和/或支载和/或添加和/或破坏和/或降解和/或保存和/或防腐和/或取代和/或反应和/或接合和/或创作和/或制备的目的，但特别优选药物，分析和制备的目的。
根据德国专利申请19645974(5’O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁)(优先权：07.11.1996)和PCT国际专利申请PCT/EP 97/06184(新的Knoevenagel缩合产物，其生产方法和用途)(优先权：07.11.1996)和德国专利申请198198205-43/Nr.8550719(neue monomere,oligomere andPolymere Kondensationsprodukte biologischer komponenten,Verfahrenzu deren Herstellung und Verwendung)(优先权：04.05.1998和07.11.1996)，新披露的生物分子衍生物优选地与维生素B6组和/或维生素A组有关，但也与其他维生素和/或生物学上重要的化合物有关。
在Feigl的文献(Z.Anal.Chem.74(1928),380-386)中，描述了对二甲基氨基亚苄基绕丹宁在检测银方面的用途。Escobar Godoy和Guiraum Perez(Analyst 111(1986),1297-1299)描述了吡哆醛同系物(Z)-吡哆亚基绕丹宁在银的分光光度定量法中的用途。
在Kesel,A.J.,Urban,S.,Oberthur,W.(Tetrehedron 52(1996),14787-14800)的文献和                  Kesel,A.J.,Sonnenbichler,l.,Polborn,K.,Gürtler,L.,Klinkert,W.E.F.,Modolell,M.,Oberthür,W.(Bioorg.Med.Chem.7(1999),359-367)and at,,The 1998 Macrophage Conference,Institut Pasteur,Paris/France,September 17-19,1998",and,,Euro Conferences,Institut Pasteur,Paris/France:NitricOxide:Basic Research and Clinical Applications,October 15-16,1998″,and,,5th IUBMBConference on The Biochemistry of Health and Diseases,Jerusalem/lsrael,October18-22 1998",and,,Nature Biotechnology Winter Symposia,Signal Transduction andTherapeutic Strategies,Miami/USA,February 6-10,1999",and,,5.NO Forum derdeutschsprachigen Lnder, Erlangen,Germany,April 23-24,1999″中，报道了与维生素B6组和/或维生素A组有关的生物分子衍生物的科学结果。
本发明的目的是提供新的单体和/或寡聚和/或多聚的天然和/或人工设计的化合物和/或(自-)有机化和/或人工有机化的，和/或接合和/或共轭和/或结合的和/或相互作用的无机--有机--生物有机--生物分子和/或体系，和/或无机--有机--生物有机--生物技术，例如马达和/或泵和/或电子数据加工结构单元和/或体系，例如芯片和/或半导体和/或高集成电路系统和/或控制系统--生物分子和/或细胞和/或组织和/或器官，和/或新的单体，寡聚和多聚生物分子衍生物和/或同系物，其通过Knoevenagel缩合或其他缩合工艺的生产方法和其用途，特别适合于物理和/或化学和/或生物化学和/或物理化学和/或生物物理和/或(细胞)生理和/或催化和/或分析(包括诊断)和/或药物和/或美容和/或营养和/或补充和/或技术和/或防护和/或支载和/或添加和/或破坏和/或降解和/或保存和/或防腐和/或取代和/或反应和/或接合和/或创作和/或制备的目的，但特别优选药物，分析和制备的目的。该目标通过合成化合物(Z)-5’-膦酰基-3-O-视黄酰基-吡哆亚基绕丹宁1,N,S-吡哆亚基-L-半胱氨酸2,5’-O-膦酰基-N,S-吡哆亚基-L-半胱氨酸3，和(Z/E)-5-(全反式-亚视黄基)绕丹宁4a/4b来实现。
化合物1被命名为(Z)-5-[[5-(全反式-视黄酰基)氧基]-6-甲基-3-[(膦酰氧基)甲基]-4-吡啶基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，化合物2被命名为(2RS,4R)-2-[3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸，化合物3被命名为(2RS,4R)-2-[5-羟基-3-(膦酰氧基)甲基]-6-甲基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸，而化合物4a/4b被命名为(Z/E)-5-(全反式-亚视黄基)-2-硫代-4-噻唑烷酮。这些生物分子共轭物是从维生素B6或维生素A化合物衍生的，而共轭作用提供了生物学上重要的化合物，例如视黄酸(维生素A酸，INN:tretinoin)或氨基酸L-半胱氨酸。
Figure A9980730800231
(Z)-5′-O-膦酰基-吡哆亚基绕丹宁单钠盐
Figure A9980730800232
Figure A9980730800233
(2RS,4R)-2-[3-羟基-5-(羟甲基)-2-    (2RS,4R)-2-[5-羟基-3-[(膦酰氧基)甲基]-6-甲基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸         甲基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸首先，本发明涉及通式5和5a，以及6和6a的化合物。 其中：X1和X3独立地选自O,S,Se和NR5；X2是N,O,S，或Se；Y是O,S,Se或NR5；Z是CR5或N；A独立地选自任何在功能上可以作为有机和/或无机(例如Ni2+-次氮基三乙酸盐Sepharose6B)和/或生物有机“间隔基”或“连接子”的取代基；R1,R2,R3,R4，和R5各自独立地选自包括氢的任何取代基；Q1-Q10在各种情况下独立地选自：-生物分子-生物分子共轭物(由至少2个可以相同或不同的生物分子单元组成)-载体/基块-能量-激活的化合物，例如笼状化合物-偶连基，例如光亲和基团，化学反应活性基团-亲和基团(例如生物素)，其例子有：任何单体，寡聚和/或聚合和/或生物聚合取代基(例如Abs，mAbs，核酶等等)和/或固体载体和/或基块材料(例如小片，尖状物，珠粒，macs，等等)和/或生物分子元素(分子)和/或生物分子模件(更接合的生物分子元素例如模件维生素-生物分子)和/或能量-激活的(例如通过UV-光，激光，微波)分子(例如笼状化合物)和/或能量-反应活性分子(例如光亲和-标记)和/或特别优选的作为反应活性基团，能够与任何生物化学上重要的靶，例如醛，异硫氰酸酯，异氰酸酯，氟磺酰基，偶氮磺酰基，氟亚磺酰基，偶氮亚磺酰基，氟亚硫酰基，偶氮亚硫酰基，芴氧基羰基(Fmoc)-氧基磺酰基，芴氧基羰基(Fmoc)-氧基亚磺酰基，芴氧基羰基(Fmoc)-氧基亚硫酰基；N-丁二酰亚胺-氧基磺酰基，N-丁二酰亚胺-氧基亚磺酰基，N-丁二酰亚胺-氧基亚硫酰基；和含有能够与例如纳米技术基块例如镀金表面共轭的取代基的非环状/环状硫醇和/或二硫化物；而m是1至任何正整数，优选1-1000；-[A]mn-Q3是一个取代基或多个取代基，其中A，Q3和m如前定义，n指-[A]m-Q3基团连接到不同骨架单元上的数量，并且在各种情况下独立地选自0至任何正整数，优选1-1000；其中取代基R1,R2,R3,R4,X1,X2,X3,Y,Q1,Q2,Q4-Q10，和-[A]mn-Q3中的至少一个可以与至少一个其他取代基形成桥(条件是该桥与整个结构共容)，而a,b,c,d,e,f,g,h，和Ⅰ独立地选自0或1；而构成通式5,5a,6，和6a基础的吡啶核的氮原子可以独立地与Q2接合，然后吡啶核带有部分正电荷(季铵化为吡啶鎓阳离子，不特定于通式5,5a,6，和6a)；A独立地与Q1,Q2,Q4,Q5,Q6,Q7,Q8,Q9，或Q10连接；以及其与无机和/或有机离子的盐和/或螯合物和/或配合物，水合物，非对映体，非对映体混合物，对映体，对映体混合物，外消旋体，和其立体异构体，条件是在通式5a和6a中，至少有一个取代基Q1-Q10存在。
取代基R1至R5，如果需要，还有Q1或/和Q2或/和Q3，或/和Q4，或/和Q5或/和Q6或/和Q7或/和Q8或/和Q9或/和Q10可以是任何取代基，如果它们与整个结构在化学和/或物理化学上共容的话。如果需要，R1和R2或/和R3和R4可以互相桥接。如果需要，Q1或/和Q2或/和Q3，或/和Q4，或/和Q5或/和Q6或/和Q7或/和Q8或/和Q9或/和Q10可以随后桥接和/或连接。取代基R1至R5的例子有氢，卤素，羟基，胺，如果需要，也可以是取代的烷基和/或烷氧基，例如C1至C100烷基和/或烷氧基，氨基烷基，羟基烷基，芳烷基，杂芳烷基等等，和/或优选的可能量-激活(例如通过UV-光，激光，微波)的分子(例如笼状化合物)和/或能量-反应活性分子(光-亲和-标记)和/或特别优选的作为反应活性基团，能够与任何生物化学上重要的靶结合，例如醛，异硫氰酸酯，异氰酸酯，氟磺酰基，偶氮磺酰基，氟亚磺酰基，偶氮亚磺酰基，氟亚硫酰基，偶氮亚硫酰基，芴氧基羰基(Fmoc)-氧基磺酰基，芴氧基羰基(Fmoc)-氧基亚磺酰基，芴氧基羰基(Fmoc)-氧基亚硫酰基；N-丁二酰亚胺-氧基磺酰基，N-丁二酰亚胺-氧基亚磺酰基，N-丁二酰亚胺-氧基亚硫酰基；和含有取代基的非环状/环状硫醇和/或二硫化物。特别优选地，取代基R1至R4中的至少一个含有在生理条件下负或正电荷基团，例如酸和/或铵基，例如磷酸，硫酸，膦酸，磺酸，伯至季铵基和/或正鏻离子基。
可以独立地包含在任何取代基R1至R5，并且如果需要，也独立地包含在Q1或/和Q2或/和Q3，或/和Q4，或/和Q5或/和Q6或/和Q7或/和Q8或/和Q9或/和Q10中的优选的生物分子元素和/或生物分子模件(接合更多生物分子的化合物)的例子有：氨基酸；改性氨基酸；非蛋白新氨基酸(非常规)；氨基酸衍生物；改性的肽；蛋白质；改性的蛋白质；蛋白质衍生物；核苷/核苷酸；改性的核苷/核苷酸；核苷/核苷酸衍生物；寡核苷酸；改性的寡核苷酸；非环状/环状和/或单-，寡-，多聚寡核苷酸衍生物，核酸(例如DNA/RNA)；改性的核酸(例如DNA/RNA)；未改性/化学改性的反常理寡核苷酸；单-，寡-和多糖；改性的单-，寡-和多糖；单-，寡-和多糖衍生物；类脂；改性的类脂；类脂衍生物；eicosanoids；改性的eicosanoids；eicosanoids衍生物；磷脂/鞘脂类；改性的磷脂/鞘脂类；磷脂/鞘脂类衍生物；神经氨糖酸；改性的神经氨糖酸；神经氨糖酸衍生物；唾液酸；改性的唾液酸；唾液酸衍生物；维生素类；改性的维生素类；维生素同系物；维生素衍生物；多胺；改性的多胺；多胺衍生物；(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯；改性的(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯；(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯同系物；(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯衍生物；类黄酮；类黄酮衍生物；(非断/断)iridoids；改性的(非断/断)iridoids；(非断/断)iridoids同系物；(非断/断)iridoids衍生物；类固醇；改性的类固醇；类固醇同系物；非-环状/环状和/或一-，寡-，多聚类固醇衍生物；香豆素；改性的香豆素；香豆素同系物；香豆素衍生物；木酚素；改性的木酚素；木酚素同系物；多聚木酚素衍生物；anthranoids；改性的anthranoids；anthranoids同系物；anthranoids衍生物；(石蒜科-，刺桐科-，Cephlotaxus-，喹啉-，异喹啉-，托烷-，吲哚-，育亨烷-，环庚三烯酚酮-，喹唑啉-，嘌呤-，咪唑-，吡啶-，哌啶-，indolizidine-，吡咯-，quinolizidine-，嘧啶-，萜烯-，单萜-，倍半萜-，二萜-，甾族-)生物碱；它可以是改性的，其同系物和衍生物；天然杀虫剂；改性的天然杀虫剂；天然杀虫剂同系物；天然杀虫剂衍生物；天然农药；改性的天然农药；天然农药同系物；天然农药衍生物；天然除草剂；改性的天然除草剂；天然除草剂同系物；天然除草剂衍生物；天然杀真菌剂；改性的天然杀真菌剂；天然杀真菌剂同系物；天然杀真菌剂衍生物；肉桂酸；改性的肉桂酸；肉桂酸同系物；肉桂酸衍生物；激素；改性的激素；激素同系物；激素衍生物；卟啉；改性的卟啉；卟啉同系物；卟啉衍生物；四吡咯；改性的四吡咯；四吡咯同系物；四吡咯衍生物；二硫化物和二硒化物；改性的二硫化物；二硫化物同系物；二硫化物衍生物；硫醇；改性的硫醇；硫醇同系物；硫醇衍生物；quassinoids；改性的quassinoids；quassinoids同系物；quassinoids衍生物；葫芦素；改性的葫芦素；葫芦素同系物；葫芦素衍生物；苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌；改性的苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌；苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌同系物；苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌衍生物；聚炔烃；改性的聚炔烃；聚炔烃同系物；聚炔烃衍生物；polyketides；改性的polyketides；polyketides同系物；polyketides衍生物；类萜polyketides；改性的类萜polyketides；聚polyketides同系物；类萜polyketides衍生物；皂草苷；改性的皂草苷；皂草苷同系物；皂草苷衍生物；苯基丙烷；改性的苯基丙烷；苯基丙烷同系物；苯基丙烷衍生物；萘并二蒽酮；改性的萘并二蒽酮；萘并二蒽酮同系物；萘并二蒽酮衍生物；萘；改性的萘；萘同系物；萘衍生物；胺和肼；改性的胺和肼；胺和肼同系物；胺和肼衍生物；生氰糖苷；改性的生氰糖苷；生氰糖苷同系物；生氰糖苷衍生物；glucosinolates；改性的glucosinolates；非环状/环状和/或一-，寡-，多聚glucosinolates同系物；glucosinolates衍生物；kawa kawa吡喃酮；改性的kawa kawa吡喃酮；kawa kawa吡喃酮同系物；kawa kawa吡喃酮衍生物；抗生素；改性的抗生素；抗生素同系物；抗生素衍生物；抗原；改性的抗原；抗原同系物；聚合抗原衍生物；免疫球蛋白；改性的免疫球蛋白；免疫球蛋白同系物；免疫球蛋白衍生物；抗体；抗体片段和其衍生物；免疫血清；改性的免疫血清；免疫血清衍生物；疫苗成分；半抗原；改性的半抗原；半抗原同系物；半抗原衍生物；抗原；改性的抗原；抗原同系物；抗原衍生物。
在式5,5a,6，和6a中，Y优选地是S,X1是O,X3是S,Z是CR5，其中R5特别优选氢，而A优选地是亚烃基，它可以是直链，环状或支链的，饱和或不饱和的，例如，烯烃，芳香和/或炔类，并可以非强制性地含有诸如O,N,S和/或P的杂原子，并具有优选1-1000，更优选1-100个原子的长度。
而且，本发明涉及通式11和11a的化合物：其中：任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义，只是：n特别优选地独立地选自2至21的任何整数；R6,R7如式5,5a,6，和6a中R1-R5的定义；F独立地选自任何单环，寡环，和/或多环和/或杂环连接单元。
而且，本发明涉及通式12a和12b的化合物。
Figure A9980730800321
其中：任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义。
而且，本发明涉及通式15的化合物。其中：任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义；而B,C,D，和E特别优选独立地选自碳水化合物，寡糖，核酸，寡核苷酸，蛋白质，肽，氨基酸和/或其衍生物的生物寡聚体和/或生物多聚体的任何序列，优选地，B,C,D，或/和E含有对于任何酶，例如蛋白酶，核酸酶，连接酶，脱氢酶，氧化酶，激酶等的靶序列，在B,C,D，和E中该靶序列可以被选择性地组织-，和/或器官-，和/或细胞型特异性酶催化裂解，和/或取代，和/或消化，和/或结合，和/或改性，和/或异构化。
而且，本发明涉及通式16和16a的化合物。其中：任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义。
而且，本发明涉及其中R3是全反式-视黄基氨基甲基17的通式16和16a的化合物。
Figure A9980730800332
而且，本发明涉及其中R3是{(Z)-3-[[(Z)-5-(全反式-视黄亚基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基]-对-亚二甲苯基]-2-硫代-4-噻唑烷酮-5-亚基}甲基18的通式16和16a的化合物。
Figure A9980730800341
而且，本发明涉及其中R3是{(Z)-3-[[(Z)-5-(全反式-视黄亚基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基]X]-2-硫代-4-噻唑烷酮-5-亚基}甲基19的通式16和16a的化合物。而且，本发明涉及通式28的化合物。其中：任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义。
而且，本发明涉及通式29的化合物。其中：任何符号可以在任何位置独立地如式11中定义，只是：Z特别优选CH；X是N或P。
而且，本发明涉及通式30的化合物。
Figure A9980730800352
其中：任何符号可以在任何位置独立地如式29中定义。
而且，本发明涉及通式36的化合物。其中：任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义。
本发明的另一方面是制备通式5化合物的方法，其特征在于式7化合物以Knoevenagel缩合与式8化合物反应其中任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义。
本发明的另一主题是通过式5化合物以任何取代反应与式9化合物反应而制备通式6化合物的方法
Figure A9980730800371
其中任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义；而X5X4是离去基，X5从5衍生。
反应优选地在基本上以7比8或5比9的等摩尔比，各自在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中进行。温度优选地是-100℃至溶剂的回流温度。
本发明的另一主题是制备通式11化合物的方法，其特征在于式10化合物以任何缩合方式与式8化合物反应
Figure A9980730800372
其中任何符号可以在任何位置独立地如式11中定义。
反应优选地在基本上以10比8的等摩尔比，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中进行。温度优选地是室温至溶剂的回流温度。
本发明的另一主题是制备通式12a和12b化合物的方法，其特征在于全反式视黄醛(维生素A醛)13以Knoevenagel缩合与式14化合物反应其中任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义。
反应优选地在基本上以13比14的等摩尔比，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中进行。温度优选地是室温至溶剂的回流温度。如果需要，在惰性气氛中进行操作。
本发明的另一主题是制备式17化合物的方法，其特征在于全反式视黄醛(维生素A醛)13与式20的化合物反应，给出Schiff(席夫)碱21,而Schiff碱21用试剂硼氢化钠还原。其中任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义。
反应优选地在基本上以13比20的等摩尔比，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中进行，有或无以合适手段的缩合。温度优选地是-100℃至溶剂的回流温度。如果需要，在惰性气氛中进行操作。
本发明的另一主题是制备通式18化合物的方法，其特征在于化合物4a与式22的化合物反应，给出中间体化合物23。中间体化合物23与通式24的化合物以Knoevenagel缩合反应给出最终产物18。式22化合物通过1mol对二溴二甲苯与1mol绕丹宁的亲核取代而合成
Figure A9980730800401
其中任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义，而碱的意思是辅助碱。
反应优选地在基本上以对二溴二甲苯与绕丹宁，4a与22,23与24等摩尔比，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中，通过合适手段的缩合或不用缩合进行。温度优选地是0℃至溶剂的回流温度。如果需要，在惰性气氛中进行操作。
本发明的另一主题是制备通式19化合物的方法，其特征在于化合物4a与式25的化合物反应，给出中间体化合物26。中间体化合物26与通式24的化合物以Knoevenagel缩合反应给出最终产物19。式25化合物通过1mol双官能团的alkylan x-A-y与1mol绕丹宁的亲核取代而合成
Figure A9980730800402
Figure A9980730800411
其中任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义，而x和y是亲核取代中的任何离去基，碱的意思是辅助碱。
反应优选地在基本上以x-A-y与绕丹宁，4a与25,26与24等摩尔比，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中，通过合适手段的缩合或不用缩合进行。温度优选地是0℃至溶剂的回流温度。如果需要，在惰性气氛中进行操作。
本发明的另一主题是制备通式28化合物的方法，其特征在于全反式视黄醛13与中间体27反应。式27的化合物通过1mol一-，寡-或多官能团的alkylan[Q1]-Bm与mmol化合物28a亲核取代而合成
Figure A9980730800412
其中任何符号可以在任何位置独立地如式5,5a,6，和6a定义，而碱的意思是辅助碱，B是亲核取代中的任何离去基。
反应优选地在基本上以13与27等摩尔比，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中，通过合适手段的缩合或不用缩合进行。温度优选地是0℃至溶剂的回流温度。如果需要，在惰性气氛中进行操作。
本发明另一主题是制备通式29化合物的方法，其特征在于式31的化合物以缩合作用与式32的化合物反应
Figure A9980730800422
其中任何符号在任何位置独立地如式29定义。
反应优选地在基本上以31与32等摩尔比，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中，通过合适手段的缩合或不用缩合进行。温度优选地是0℃至溶剂的回流温度。如果需要，在惰性气氛中进行操作。
本发明另一主题是制备通式30化合物的方法，其特征在于式29的化合物以还原方式与试剂硼氢化钠反应
Figure A9980730800431
其中任何符号在任何位置独立地如式29定义。
反应优选地在合适的溶剂或溶剂混合物，例如，醇类，水，二氯甲烷或其混合物中进行。温度优选地是-100℃至溶剂的回流温度。如果需要，在惰性气氛中进行操作。
本发明所包含的实施例是通式6化合物的制备方法。
作为实施例，化合物1如下制备：
全反式视黄酸31在冰醋酸中用摩尔过量的乙酸酐在60-80℃处理，给出未分离的中间体全反式视黄酸酐32。在该冰醋酸溶液中，于60-80℃下32与包括在通式5中的化合物(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁一钠盐8.5水合物反应，通过水处理水解，冷却，沉淀并随后结晶后，给出纯的1。维生素B6-维生素A-共轭体的合成：视黄酰基-B6PRSynthesis Vit.B6-Vit.A-Conjugate:Retinoyl-B6PR
Figure A9980730800441
(z)-5′-O-膦酰基-3-O-视黄酰基-吡哆亚基绕丹宁R1,2=H(z)-5′-O-(单乙酰基膦酰基)-3-O-视黄酰基吡哆亚基绕丹宁R1=Ac,R2=(z)-5′-O-(二乙酰基膦酰基)-3-O-视黄酰基吡哆亚基绕丹宁R1,2=Ac
Figure A9980730800442
(z)-5′-O-膦酰基-3-O-视黄酰基吡哆亚基绕丹宁
本发明的一个例子是制备式35化合物的方法，其特征在于泛醌50(辅酶Q10)33以其与ubichromenol 50(34)的平衡状态与包括在通式5中的化合物(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁(B6PR)，和缩合剂如碳二亚胺DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)反应，给出酯35。
反应优选地在作为溶剂的绝对吡啶中，在室温通过放置5天而进行。酸性离子交换基质如Dowex50可以用作催化剂。
根据本发明制备化合物的另一例子如下：
附图1显示了bicyclam JM3100和吡哆醛5-磷酸酯(PLP)之间的缩合反应，给出包含在通式11a中的化合物。附图2显示了bicyclam JM3100的叔丁氧羰基(Boc)-保护的对亚二甲苯衍生物和绕丹宁银盐之间的亲核取代反应，在用绝对三氟乙酸(TFA)进行Boc脱保护后给出包含在通式5中的化合物(JM3100-B6PR)。附图3显示了羟钴氨素，维生素B12的一种形式，与包括在通式5中的化合物(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁一钠盐8.5水合物的取代性配合作用，给出包含在通式5和6中的维生素B12和(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁的配合物。附图4显示了包含在通式36中的聚甲炔染料的例子。附图5显示了通过用保护基团化学条件下的Wittig反应恰当合成包含在通式36中的聚甲炔染料。附图6显示了包含在通式5中的阳离子螯合寡聚体的例子。附图7显示了包含在通式5中的聚甲炔染料的方便合成例子。吡哆醛5’-磷酸酯用溴乙烷季铵化，与绕丹宁(2-硫代-4-噻唑烷酮)进行Knoevenagel缩合，并与原甲酸三乙酯进行二聚合。附图8显示了包括在通式5中的化合物，(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁一钠盐8.5水合物的N,N’-二环己基-4-吗啉代脒(DCMA)催化的二聚作用。为了甲醛合成子的共轭作用，使用新戊酸氯甲基酯。在碱性条件下空气氧化给出二芳基甲烷型深红紫色azaoxonol染料。附图9显示了天然产物紫杉醇(INN:paclitaxel)与包括在通式5中的化合物(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁一钠盐8.5水合物通过用光气的代用试剂氯甲酸三氯甲基酯(“双光气”)的共轭作用。包括在通式5中的共轭产物以混合碳酸二酯的形式与紫杉醇中的三个羟基结合。共轭产物与paclitaxel相反，是水溶性的。附图10显示了包括在通式5中，表示四配位基的阳离子螯合剂的二聚化合物的螯合性质。
通式1,2,3,4a,4b,5,5a,6,6a,11,11a,12,15,16,16a,17,18,19,28,29,30,和36的化合物出人意料地显示出多重作用，适合于物理和/或化学和/或生物化学和/或物理化学和/或生物物理和/或(细胞)生理和/或催化和/或分析(包括诊断)和/或药物和/或美容和/或营养和/或补充和/或技术和/或防护和/或支载和/或添加和/或破坏和/或降解和/或保存和/或防腐和/或取代和/或反应和/或接合和/或创作和/或制备的目的。
本发明进一步的主题是用该化合物(通过用生物分子，优选维生素的性质)，天然或/和人工设计的复合维生素-生物分子-模件-化合物，优选地含有一分子维生素A或/和维生素B6或/和吡啶鎓化合物如尼古丁或/和维生素B12等，如前所述直接或/和间接影响或/和操纵或/和处理/或/和接合或/和支载或/和抑制或/和稳定化(如缓冲或/和保持)或/和破坏稳定或/和实现或/和催化或/和控制或/和结合或/和俘获或/和运送或/和置换或/和导入或/和改性或/和包封或/和覆盖或/和稀释或/和俘获或/和浓缩或/和清除或/和消除或/和纯化或/和指示或/和分析物质。
化合物，复合物(维生素-)生物分子-模件化合物(多种形式：其配合物，与无机和/或有机离子的盐，水合物，聚集状态，立体异构体等等)以不同的药物和/或美容和/或营养应用，和不同(草本)制剂和给药的重要应用，根据本发明是治疗许多遗传的和/或后天的疾病和/或用于角膜学，身体的健康/适应性/护理/卫生，皮肤，口/牙齿/龈，唇，甲和发(染色，洗发，修复剂)和/或生育力/性能力和/或持久能力/耐力和/或中枢/末梢神经系统的稳定性和心理作用。根据本发明的化合物证明其本身适合于治疗和预防人，动物，植物和其他活体和器官的先天和后天的疾病和/或损伤，和/或支载/稳定身体的健康/适应性/护理/卫生，皮肤，口/牙齿/龈，唇，甲和发(染色，洗发，修复剂)和/或生育力/性能力和/或持久能力/耐力和/或中枢/末梢神经系统的稳定性和心理作用和/或防止晒伤和/或用于营养，农业，畜牧业和园艺。
药物和/或美容和/或营养组合物的特征在于在溶液，乳剂，软膏，凝胶，油，粉末，颗粒，分散液，悬浮液中含有化合物，复合物(维生素-)生物分子-模件化合物(多种形式：其配合物，与无机和/或有机离子的盐，水合物，聚集状态，立体异构体等等)，与离子交换剂结合，可注射和口服液体，片剂，包衣片剂，胶囊等和/或用该化合物补充，支载，携带，运送和/或特定地输送到生物学定义的靶，细胞，组织，器官和/或稀释(例如类脂双层和/或单层和/或脂质体和/或胶束的模块)，保护，置换，非特异性和特异性引入其它药物和/或美容和/或营养化合物/添加剂，生物活性痕量元素，如Fe-,Mg-,Ca-,Se-等离子，激素和/或特异性/非特异性除去有机和/或非有机毒素(例如重金属/过渡金属，如汞和镉)。
另外，所有本发明化合物都适合于通过已知的能量形式(可见光，UV光，放射性辐射，激光)用作数字分子开关，适合于吸收和发射所有波长的辐射(荧光，磷光)，改进性使用温度和电和/和磁场，电致变色应用，例如作为分子数字开关物质或pH，温度指示剂或溶剂；在晶体内以分子形式贮存能量(激光-全息照相)，在抵抗所有类型的辐射，如UV,IR，射线，放射性αβγ-射线，雷达波等的放射保护中用于内部和/或外部曝光前和曝光后应用，最优选地涉及放射性辐射，如与金属离子配合，用作传感器和/或支载剂用于生物分析剂和/或生物诊断剂和/或医学诊断剂，如单分子的高灵敏度分析试剂，和控制系统，和生物分析的电子毛细装置，诊断剂和/或人工和/或生物化合物和/或体系的检测；在纳米技术领域用作生物荧光或非荧光发色材料，例如，激发单荧光染料分子和生物分子衍生物的激光系统可以通过灵敏的检测系统，例如CCD照相机或雪崩检测器和薄层板上的光学技术在膜，细胞，液滴，毛细管等中检测和探测，单个或几个分子探测的进一步的可能性是在微芯片上的光栅近场显微镜，共焦显微镜例如聚丙烯酰胺凝胶的，例如核酸和蛋白质的二-或多-维空间的凝胶电泳，在细胞中例如探测和跟踪分子输送和代谢和细胞生长，分裂等；根据本发明的化合物也适合于以放射标记的衍生物，例如3H,14C,32p或35S，但优选地以非标记形式用作分析试剂，因为其强烈的发色和荧光性质使其能够在生物体系内简单地被检测。因此，根据本发明的化合物特别适合于检测生物分子，例如诊断分析，例如检测单股核酸。另外，该化合物适合于结构测定，例如蛋白质或核酸序列的测定；用作分子生物活性惰性的或可变的承载剂和/或成象过程的造影剂(例如PET,SPECT,MRI等)；用于通过辐射，光，UV-光和激光产生光活化的和光反应活性的化合物(例如光亲和性标记物)以将化合物固定在生物分子如受体和/或酶例如在生物化学/生物学体系中分析化合物的靶分子；而且，本发明的化合物和衍生物适合于用作离子，有机物等的吸收剂，或因为其很强的颜色和可逆的颜色变化用于装饰的目的。尤其是该化合物的碱土金属盐，例如Mg-或Ca-盐被注意到以凝胶和油状物的形式出现。
另外，本发明所有的化合物都适用于制备，保护，稳定，保存，防御，形成，络合，再生，转移，操纵，衍生如前所述的无机和/或有机原子，离子，天然和合成分子(例如维生素，激素，脂肪，碳水化合物)，聚集状态和组合物状态的配合物，聚集物，聚合物，如“自组结构”，生物聚合物，如DNA，RNA，蛋白质，木，纤维素；原核生物和真核生物的，操纵的和/或人工体系，如脂质体，作为泡囊，细胞，细胞的部分，细胞的分隔，细胞体系，器官，生物体和其组成部分。
而且，所有的本发明的化合物都适合于用作具有两极性的单层，双层(如生物膜)，胶束(洗涤剂)和形成脂质体的化合物。
另外，本发明所有的化合物都适用于农业和园艺作为植物激素的同系物，如作为turgorines同系物，以影响，改进，稳定，保护，促进，和/或暗指再生，对所有类型植物的茂盛，肥沃和/或保护作用，并用作杀虫剂，农药和/或杀真菌剂和/或畜牧业，和用于食品工业，例如作为动物和人的营养添加剂，用于纺织工业用于天然材料如羊毛，棉花等，以及衣服，地毯等形式的防腐。
而且，本发明所有含维生素B6的化合物都适用于将药物输送到细胞，以及特异性细胞，并作为前药，利用吡哆素的特殊性质(以脱磷酰形式不能通过细胞膜)和代谢(例如代谢转化/代谢捕集=由于磷激酶/磷酸酶的细胞内/细胞外脱磷酸/再磷酸化)和透过扩散和特异性输送进入/出细胞。
而且，本发明化合物适合于治疗与维生素B代谢有关的疾病，例如作为维生素B6拮抗剂。
而且，所有的本发明化合物都适合于用作金属，重金属，过渡金属(例如镉，汞，铁)的拮抗剂/配位/螯合以去毒或输送到身体，组织，和细胞。
本发明的化合物本身可以用于治疗。但它们也可额外地用作与多价金属阳离子的螯合物，或作为与生物分子，例如核酸，蛋白质，类脂，脂肪酸等的非共价或/和共价共轭体。
本发明化合物可以包括任何形式，例如软骨，乳剂，可注射或口服液，脂质体制剂，片剂，包衣片剂，胶囊等。该应用可以局部或系统，局部，口服或注射实施。剂量可以根据化合物的性质，疾病和应用在很宽的范围，例如每kg体重0.01μg至3mg。
本发明化合物的一个重要应用是治疗传染性疾病，例如病毒感染，寄生虫病，真菌病或细菌病。特别优选的是用于治疗病毒感染，尤其是由象hepadnaviruses，疱疹病毒或逆病毒例如HIV的包壳病毒引起的病毒感染。不过，本发明化合物证明自身适合于治疗由其他病毒象流感病毒或乳头瘤病毒引起的疾病。而且，本发明化合物证明自身非常适合于抗象利什曼原虫，疟原虫或锥虫属的寄生虫。最优选的是化合物在HIV治疗，例如作为抗逆转录酶的效应剂，例如与其他象AZT或DDI的药物结合治疗。
而且，本发明所有的化合物都适合于治疗和/或预防变质性细胞-，组织-和器官-突起和/或内生性和/或外生性病原和/或神经-变质性疾病如多发性硬化，Alzheimer’s病，肌萎缩性外侧硬化，和/或老年病，如与年龄有关的斑点变质(在眼内)和肾内的macula densa变质，自身免疫疾病(例如Ⅰ型糖尿病，重症肌无力，红斑狼疮，慢性关节炎)；过敏反应，胰管粘稠物阻塞症，多发性硬化，节段性回肠炎，结肠溃疡，遗传性疾病(例如Down’s综合征，Huntington’s病)和其作用，神经性疾病(例如耳鸣)，精神药理学，神经病毒学(例如Parkinson)，牙髓的再生性突起和口腔粘膜的再生性突起，生理性疾病如心脏，循环，血压(高/低血压)，凝固缺陷，缺氧，水肿，炎症，脓毒性休克，代谢和调节(激素，氨基酸等)，增生剂，和抗增生剂(疣，肌瘤)，中毒(例如，例如对有机磷化合物的解毒药)，热(烧伤)和冻伤；皮肤病(例如牛皮癣，舌盐，神经性皮炎)，骨和软骨病(骨质疏松症)。
其他应用是与酶催化反应缺陷有关的疾病。本发明化合物作为COX和/或5-脂氧化酶的酶催化反应，caspase系统的酶催化反应的效应剂，例如，活化剂，抑制剂或改性剂，尤其是作为氧化氮合成酶的抑制剂；最优选的是影响和/或调节细胞凋亡过程和/或氧化氮(NO)-合成酶和/或生物学中的氧化氮，和/或应用体系。
而且，本发明所有的化合物都适合于作为一般连接剂，连接基，修饰分子以改变其性质和引入附加性质如象抗氧化保护，(例如紫杉醇)的溶解性，前药(由吡哆素和/或基团和一氧化氮(NO)，氧代过氧硝酸(1-)(ONOO-)，一氧化氢(OH)，氧化物(1-)(·O-)，二氧化物(1-)(·O2 -)，三氧化物(·O3 -)等的代谢形成的基团激活)的建造。
而且，本发明化合物适合于抗肿瘤病，例如白血病，尤其是T细胞白血病，或象噁性黑瘤或Kaposi’s瘤的皮肤肿瘤。出人意料地，它们对噁性细胞显示出选择性的细胞毒性，而对正常细胞没有毒性。
而且，也发现本发明化合物在T淋巴细胞中影响TNF的分泌。另外，它们也能与细胞的CD38受体结合，导致HIV gp41结合的抑制。这样，CD38的信号传导途径被拆开，导致合胞体形成的抑制，NO释放，由细胞凋亡引起的细胞死亡，和细胞溶解。模件-维生素-生物分子：
在酶-结合(辅酶功能)，和自由形式的维生素B6或吡哆素中的作用被生物催化性地包括在大多数生物化学，(细胞-)生理中心和活体的中间代谢。存在于每个细胞，以完全“生物-活体”在各种中枢系统和代谢转化中构成，以多种与其存在有关的不同酶催化反应衡量，它们是最著名的辅酶。吡哆素能够容易地摄取分子并释放改变了或未改变的分子(附图1)
图1
磷酸化的吡哆素不能通过完整的细胞膜。运输机制显示，脱磷酸形式被动扩散透过细胞膜，在细胞内通过代谢转化(附图2)和“代谢捕集”而脱-/再磷酸化。
图2
在细胞内/外“代谢捕集”而使维生素B6脱-/再磷酸化
维生素例如吡哆素的这种特殊性质可以用于输送(吡哆素)接合的分子例如到细胞内，该分子不这样就不能通过细胞膜。这激发了一种思路，人工建造“模件-维生素(B6)-生物分子”用于治疗和其他目的。维生素(例如B6)与再一个分子(例如绕丹宁)结合为具有新的多种性质的新模件(含有两种成分)(附图3)。该“维生素B6/绕丹宁-模件-分子”可以进一步与一个或多个取代基例如分子(例如一分子维生素A，在叙述中的化合物1)结合(附图4)等等。
              图3               图4图5
该原理可以通用于人工建造复合物“模件-维生素-生物分子”例如“模件-维生素(B6)-生物分子”。单个和/或多个取代基例如生物分子成分可以被释放和/或独立地与该模件接合，和/或通过内源性(例如代谢)和/或外源性(例如任何形式的能量如射线，激光等)转化和/或裂解等激活。这可以用于治疗和/或许多其他目的，例如“维生素介导的药物输送”。A’,B’,C’,D’…等可以是如通式5,5a,6和6a中定义的任何无机和/或有机取代基和/或模件元素。
总括
本发明涉及新的生物分子单体，寡聚和多聚衍生物，它从例如维生素B6和/或维生素A和/或其他生物分子衍生，其生产方法和用途，尤其是药物和分析目的。而且公开了其与生物分子和寡聚体或多聚体的共轭体。
实施例1．2的制备方法
将4.00g-盐酸半胱氨酸一水合物(M=175.64g/mol；n=22.77mmol)溶于40ml蒸馏水，加入3.80g碳酸氢钠(M=84.01g/mol；n=45.23mmol)。这样产生二氧化碳气泡。将混合物摇动直至各成分完全溶解，将该无色溶液加入含有4.40g吡哆醛盐酸盐M=203.63g/mol(n=21.61mmol)在60ml绝对乙醇中的悬浮液的500mlNS23/32圆底烧瓶中。吡哆醛盐酸盐立即溶解，产生二氧化碳气泡，悬浮液为深黄色。溶液的pH为6.0。将其摇动混合，直至得到清亮的黄色溶液。将溶液在冰箱内于-18℃冷冻至少24小时。滤出产物，用母液转移，并用约40ml绝对乙醇洗涤，然后在有无水氯化钙的真空干燥器内干燥；计算产率：5.84g(2RS,4R)-2-[3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸(B6CY)M=270.30g/mol；产率：5.45g(理论的93％)膏状白色产物2。熔点149-150℃分解。2.3的制备方法
加热下，将3.05g半胱氨酸(M=121.16g/mol；n=24.76mmol)溶于50ml蒸馏水，然后在摇动下加入7.63g吡哆醛5’-磷酸酯一水合物(M=265.16g/mol；24.74mmol)。悬浮液为深黄色。将其在水浴(60-80℃)中加热10分钟，直至得到清亮的黄色溶液。加入约50ml绝对乙醇，并将溶液混合。然后将溶液在冰箱内于-18℃冷冻至少24小时。沉淀出树脂状深黄色沉淀产物。过滤，通过用刮勺刮出产物，在有无水氯化钙的真空干燥器内充分干燥；计算产率：8.67g(2RS,4R)-2-[5-羟基-3-[(膦酰氧基)甲基]-6-甲基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸(B6PC)M=350.28g/mol；产率：6.33g(理论的73％)柠檬黄色。熔点180-182℃分解。3．治疗鼻病毒感染
患有普通katarrhalic感染(普通感冒)的患者(25，男性)用500mg 2的水溶液口服治疗。15分钟后，病症消失。

Claims (30)

1．式1化合物(Z)-5’-膦酰基-3-O-视黄酰基-吡哆亚基绕丹宁(Z)-5-[[5-[(视黄酰基)氧基]-6-甲基-3-[(膦酰氧基)甲基]-4-吡啶基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
2．式2和3的化合物
Figure A9980730800022
(2RS,4R)-2-[3-羟基-5-(羟甲基)    (2RS,4R)-2-[5-羟基-3-[(膦酰氧基)甲基]-6-甲-2-甲基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸    基-4-吡啶基]-4-噻唑烷羧酸
3．式4a和4b的化合物
(E)-5-(全反式视黄亚基)绕丹宁
4．式5,5a,6和6a的化合物
Figure A9980730800032
Figure A9980730800041
其中：X1和X3独立地选自O,S,Se和NR5；X2是N,O,S，或Se；Y是O,S,Se或NR5；Z是CR5或N；A独立地选自任何在功能上可以作为有机和/或无机和/或生物有机“间隔基”或“连接子”的取代基；R1,R2,R3,R4,和R5各自独立地选自包括氢的任何取代基；Q1-Q10在各种情况下独立地选自：-生物分子-生物分子共轭物(由至少2个可以相同或不同的生物分子单元组成)-载体/基块-能量-激活的化合物，例如笼状化合物-偶连基，例如光亲和基团，化学反应活性基团-亲和基团(例如生物素)，而m是1至任何正整数，优选1-1000；-[A]mn-Q3是一个取代基或多个取代基，其中A，Q3和m如前定义，n指-[A]m-Q3基团连接到不同骨架单元上的数量，并且在各种情况下独立地选自0至任何正整数，优选0-1000；其中取代基R1,R2,R3,R4,X1,X2,Y,Q1,Q2,Q4-Q10，和-[A]mn-Q3中的至少一个可以与至少一个其他取代基形成桥(条件是该桥与整个结构共容)，而a,b,c,d,e,f,g,h，和i独立地选自0或1；而构成通式5,5a,6，和6a基础的吡啶核的氮原子可以独立地与Q2接合，然后吡啶核带有部分正电荷(季铵化为吡啶鎓阳离子，不特定地示于通式5,5a,6，和6a)；A独立地与Q1,Q2,Q4,Q5,Q6,Q7,Q8,Q9，或Q10连接；以及其与无机和/或有机离子的盐和/或螯合物和/或配合物，水合物，非对映体，非对映体混合物，对映体，对映体混合物，外消旋体，和其立体异构体，条件是在通式5a和6a中，至少有一个取代基Q1-Q10存在。
5．权利要求4的化合物，其中Q1-Q10选自：氨基酸；改性氨基酸；非蛋白性氨基酸(非常规)；氨基酸衍生物；改性的肽；蛋白质；改性的蛋白质；蛋白质衍生物；核苷/核苷酸；改性的核苷/核苷酸；核苷/核苷酸衍生物；寡核苷酸；改性的寡核苷酸；非环状/环状和/或单-，寡-，多聚寡核苷酸衍生物，核酸(例如DNA/RNA)；改性的核酸(例如DNA/RNA)；未改性/化学改性的反常理寡核苷酸；单-，寡-和多糖；改性的单-，寡-和多糖；单-，寡-和多糖衍生物；类脂；改性的类脂；类脂衍生物；eicosanoids；改性的eicosanoids；eicosanoids衍生物；磷脂/鞘脂类；改性的磷脂/鞘脂类；磷脂/鞘脂类衍生物；神经氨糖酸；改性的神经氨糖酸；神经氨糖酸衍生物；唾液酸；改性的唾液酸；唾液酸衍生物；维生素类；改性的维生素类；维生素同系物；维生素衍生物；多胺；改性的多胺；多胺衍生物；(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯；改性的(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯；(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯同系物；(一-，倍半-，二-，三-，sester-，四-，多-)萜烯衍生物；类黄酮；类黄酮衍生物；(非断/断)iridoids；改性的(非断/断)iridoids；(非断/断)iridoids同系物；(非断/断)iridoids衍生物；类固醇；改性的类固醇；类固醇同系物；非-环状/环状和/或一-，寡-，多聚类固醇衍生物；香豆素；改性的香豆素；香豆素同系物；香豆素衍生物；木酚素；改性的木酚素；木酚素同系物；多聚木酚素衍生物；anthranoids；改性的anthranoids；anthranoids同系物；anthranoids衍生物；(石蒜科-，刺桐科-，Cephlotaxus-，喹啉-，异喹啉-，托烷-，吲哚-，育亨烷-，环庚三烯酚酮-，喹唑啉-，嘌呤-，咪唑-，吡啶-，哌啶-，indolizidine-，吡咯-，quinolizidine-，嘧啶-，萜烯-，单萜-，倍半萜-，二萜-，甾族-)生物碱；它可以是改性的，其同系物和衍生物；天然杀虫剂；改性的天然杀虫剂；天然杀虫剂同系物；天然杀虫剂衍生物；天然农药；改性的天然农药；天然农药同系物；天然农药衍生物；天然除草剂；改性的天然除草剂；天然除草剂同系物；天然除草剂衍生物；天然杀真菌剂；改性的天然杀真菌剂；天然杀真菌剂同系物；天然杀真菌剂衍生物；肉桂酸；改性的肉桂酸；肉桂酸同系物；肉桂酸衍生物；激素；改性的激素；激素同系物；激素衍生物；卟啉；改性的卟啉；卟啉同系物；卟啉衍生物；四吡咯；改性的四吡咯；四吡咯同系物；四吡咯衍生物；二硫化物和二硒化物；改性的二硫化物；二硫化物同系物；二硫化物衍生物；硫醇；改性的硫醇；硫醇同系物；硫醇衍生物；quassinoids；改性的quassinoids；quassinoids同系物；quassinoids衍生物；葫芦素；改性的葫芦素；葫芦素同系物；葫芦素衍生物；苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌；改性的苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌；苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌同系物；苯并-，萘并-，蒽并-，菲并醌衍生物；聚炔烃；改性的聚炔烃；聚炔烃同系物；聚炔烃衍生物；polyketides；改性的polyketides；polyketides同系物；polyketides衍生物；类萜polyketides；改性的类萜polyketides；聚polyketides同系物；类萜polyketides衍生物；皂草苷；改性的皂草苷；皂草苷同系物；皂草苷衍生物；苯基丙烷；改性的苯基丙烷；苯基丙烷同系物；苯基丙烷衍生物；萘并二蒽酮；改性的萘并二蒽酮；萘并二蒽酮同系物；萘并二蒽酮衍生物；萘；改性的萘；萘同系物；萘衍生物；胺和肼；改性的胺和肼；胺和肼同系物；胺和肼衍生物；生氰糖苷；改性的生氰糖苷；生氰糖苷同系物；生氰糖苷衍生物；glucosinolates；改性的glucosinolates；非环状/环状和/或一-，寡-，多聚glucosinolates同系物；glucosinolates衍生物；kawa kawa吡喃酮；改性的kawa kawa吡喃酮；kawa kawa吡喃酮同系物；kawa kawa吡喃酮衍生物；抗生素；改性的抗生素；抗生素同系物；抗生素衍生物；抗原；改性的抗原；抗原同系物；聚合抗原衍生物；免疫球蛋白；改性的免疫球蛋白；免疫球蛋白同系物；免疫球蛋白衍生物；抗体；抗体片段和其衍生物；免疫血清；改性的免疫血清；免疫血清衍生物；疫苗成分；半抗原；改性的半抗原；半抗原同系物；半抗原衍生物；抗原；改性的抗原；抗原同系物；抗原衍生物。
6．权利要求4或5的化合物，其中在各种情况下，Y是S,X1是O,X3是S,Z是CR5，其中R5特别优选氢，而A优选地是亚烃基，它可以是直链，环状或支链的，饱和或不饱和的，例如，烯烃，芳香和/或炔类，并可以非强制性地含有诸如O,N,S和/或P的杂原子，并具有优选1-1000，更优选1-100个原子的长度。
7．通式11和11a的化合物：
Figure A9980730800081
其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义，只是：n特别优选地独立地选自2至21的任何整数；R6,R7如式5,5a,6，和6a中R1-R5的定义；F独立地选自任何单环，寡环，和/或多环和/或杂环连接单元。
8．通式12a和12b的化合物
Figure A9980730800082
其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义。
9．通式15的化合物其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义；而B,C,D，和E特别优选独立地选自碳水化合物，寡糖，核酸，寡核苷酸，蛋白质，肽，氨基酸和/或其衍生物的生物寡聚体和/或生物多聚体的任何序列，优选地，B,C,D，或/和E含有对于任何酶，例如蛋白酶，核酸酶，连接酶，脱氢酶，氧化酶，激酶等的靶序列，在B,C,D，和E中该靶序列可以被选择性地组织-，和/或器官-，和/或细胞型特异性酶催化裂解，和/或取代，和/或消化，和/或结合，和/或改性，和/或异构化。
10．通式16和16a的化合物
Figure A9980730800101
其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义。
11．权利要求10的化合物，其中R3是全反式-视黄基氨基甲基17
12．权利要求10的化合物，其中R3是{(Z)-3-[[(Z)-5-(全反式-视黄亚基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基]-对亚二甲苯基]-2-硫代-4-噻唑烷酮-5-亚基}甲基18
13．权利要求10的化合物，其中R3是{(Z)-3-[[(Z)-5-(全反式-视黄亚基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基]X]-2-硫代-4-噻唑烷酮-5-亚基}甲基19而A如权利要求4或5定义。
14．通式28的化合物
Figure A9980730800113
其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义。
15．通式29的化合物
Figure A9980730800121
其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求7中定义，只是：Z特别优选CH；X是N或P。
16．通式30的化合物
Figure A9980730800122
其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求15中定义。
17．通式36的化合物其中：任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义。
18．制备通式5化合物的方法，其特征在于式7化合物以Knoevenagel缩合与式8化合物反应其中任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义。
19．通过式5化合物以任何取代反应与式9化合物反应而制备通式6化合物的方法
Figure A9980730800133
Figure A9980730800141
其中任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义；而X5X4是离去基，X5从5衍生。
20．制备通式11化合物的方法，其特征在于式10化合物以任何缩合方式与式8化合物反应
Figure A9980730800142
其中任何符号可以在任何位置独立地如权利要求7中定义。
21．制备通式12a和12b化合物的方法，其特征在于全反式视黄醛(维生素A醛)13以Knoevenagel缩合与式14化合物反应其中任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义。
22．制备含有取代基17的式17a化合物的方法，其特征在于全反式视黄醛(维生素A醛)13与式20的化合物反应，给出Schiff碱21，而Schiff碱21用试剂硼氢化钠还原 其中R可以独立地如权利要求4或5中R1-R5定义。
23．制备含有取代基18的式18a化合物的方法，其特征在于化合物4a与式22的化合物反应，给出中间体化合物23，中间体化合物23与通式24的化合物以Knoevenagel缩合反应给出最终产物18a，式22化合物通过1mol对二溴二甲苯与1mol绕丹宁的亲核取代而合成 其中R可以独立地如权利要求4或5中R1-R5定义。
24．制备含有取代基19的通式19a化合物的方法，其特征在于化合物4a与式25的化合物反应，给出中间体化合物26，中间体化合物26与通式24的化合物以Knoevenagel缩合反应给出最终产物19a，式25化合物通过1mol双官能团的alkylan x-A-y与1mol绕丹宁的亲核取代而合成其中R可以在任何位置独立地如权利要求4或5中R1-R5定义，而x和y是亲核取代中的任何离去基。
25．制备通式28化合物的方法，其特征在于全反式视黄醛13与中间体27反应，式27的化合物通过1mol一-，寡-或多官能团的alkylan[Q1]-Bm与mmol化合物28a亲核取代而合成
Figure A9980730800181
其中任何符号可以在任何位置独立地如权利要求4或5定义，而碱的意思是辅助碱，B是亲核取代中的任何离去基。
26．制备通式29化合物的方法，其特征在于式31的化合物以缩合作用与式32的化合物反应其中任何符号在任何位置独立地如权利要求15定义。
27．制备通式30化合物的方法，其特征在于式29的化合物与试剂硼氢化钠以还原作用反应
Figure A9980730800191
其中任何符号在任何位置独立地如权利要求15定义。
28．化合物1的制备方法，举例如下：
全反式视黄酸31在冰醋酸中用摩尔过量的乙酸酐在60-80℃处理，给出未分离的中间体全反式视黄酸酐32。在该冰醋酸溶液中，于60-80℃下32与包括在通式5中的化合物(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁一钠盐8.5水合物反应，通过水处理水解，冷却，沉淀并随后结晶后，给出纯的1。
29．制备式35化合物的方法，其特征在于泛醌50(辅酶Q10)33以其与ubichromenol 50(34)的平衡状态与包括在通式5中的化合物(Z)-5’-O-膦酰基吡哆亚基绕丹宁(B6PR)，和缩合剂如碳二亚胺DCC(N,N’-二环己基碳二亚胺)反应，给出酯35。
30．通式1,2,3,4a,5,5a,6,6a,11,11a,12,15,16,17,18,19,28,29,30和36的化合物在物理，化学，生物化学，物理化学，生物物理，(细胞-)生理，催化，分析(包括诊断)，药物，美容，营养，补充，技术，防护，承载，添加剂，破坏剂，降解剂，预防剂，防腐剂，取代，反应，连接，创作，和制备目的中的用途。
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