ES2250112T3 - Analogos de piridoxal para el tratamiento de trastornos causados por carencia de vitamina b6. - Google Patents
Analogos de piridoxal para el tratamiento de trastornos causados por carencia de vitamina b6.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que R1 es alquilo(C1alquilo(C18) 8) o alquenilo(C2-8), en el que el alquilo o el alquenilo puede estar interrumpido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido en el carbono terminal por hidroxilo, alcoxilo(C1-4), alcanoiloxilo(C1, 4), alcanoiloxiarilo, alcoxialcanoilo, alcoxicarbonilo o dialquilcarbamoiloxilo; alcoxilo(C1-4); dialquilamino(C1-4); alcanoiloxilo(C1-4); alcanoiloxiarilo; alcoxialcanoilo; alcoxicarbonilo; dialquilcarbamoiloxilo; o arilo, ariloxilo, ariltio o aralquilo, en el que el arilo puede estar sustituido por alquilo(C1-4), alcoxilo(C1, 4), amino, hidroxilo, halo, nitro o alcanoiloxilo (C1-4); y R2 es un grupo amino secundario de fórmula VII en la que R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo(C1-8); alquenilo(C2-8); cicloalquilo(C3-8); arilo.
Description
Análogos de piridoxal para el tratamiento de
trastornos causados por carencia de vitamina B_{6}.
Esta invención se refiere a análogos
3-acilados de piridoxal y a composiciones
farmacéuticas de los mismos, así como a tratamientos destinados a
enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades relacionadas
como, por ejemplo, hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardiaca
congestiva, isquemia de miocardio, arritmia, insuficiencia cardiaca
posterior a un infarto de miocardio, infarto de miocardio, lesión
por isquemia y reperfusión, coagulación sanguínea, agregación
plaquetaria y enfermedades que surgen de estados trombóticos o
protrombóticos en los que se activa la cascada de coagulación; a
tratamientos para la deficiencia de vitamina B_{6} y otras
enfermedades relacionadas como, por ejemplo, la
hiperhomocisteinemia; y a tratamientos para el melanoma y otras
enfermedades relacionadas.
Se tiene conocimiento del piridoxal, véase, por
ejemplo, el documento FR 1323941, y del suministro de derivados de
piridoxal, útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con
la vitamina B_{6} y, en particular, con la forma activa de la
vitamina B_{6} conocida como PLP, que también son conocidos, por
ejemplo, a partir del documento EP-270026 o EP
416248.
El
piridoxal-5'-fosfato (PLP), un
producto final del metabolismo de la vitamina B_{6}, desempeña un
papel vital en la salud de los mamíferos. La vitamina B_{6}
normalmente hace referencia a la piridoxina, que se conoce
químicamente como
2-metil-3-hidroxi-4,5-di(hidroximetil)piridina
y está representa por la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, hay dos compuestos más, el piridoxal
de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
y la piridoxamina de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a los que la vitamina B_{6}
también hace referencia. Los tres compuestos sirven como precursores
del piridoxal-5'-fosfato (PLP), que
se conoce químicamente como
3-hidroxi-2-metil-5-[(fosfonooxi)metil]-4-piridina-carboxaldehído
y está represento por la fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
El PLP es la forma biológicamente activa de la
vitamina B_{6} dentro de las células y en el plasma sanguíneo. Los
mamíferos no pueden sintetizar el PLP de novo, y tienen que
depender de las fuentes dietéticas de los precursores piridoxina,
piridoxal y piridoxamina, que son metabolizados al PLP. Los
mamíferos, por ejemplo, producen PLP mediante la fosforilación de la
piridoxina por acción de la piridoxal quinasa y luego, mediante la
oxidación del producto fosforilado. El PLP también puede ser
sintetizado químicamente, por ejemplo, haciendo reaccionar ATP con
piridoxal, haciendo reaccionar oxicloruro de fósforo con piridoxal
en una solución acuosa y haciendo reaccionar piridoxamina con ácido
fosfórico concentrado y, luego, oxidando el producto
fosforilado.
El PLP es un regulador de los procesos biológicos
y un cofactor en más de 100 reacciones enzimáticas. Se ha demostrado
que es un antagonista de un receptor purinérgico, afectando de ese
modo a la unión a ATP; ha estado implicado en la modulación de la
agregación plaquetaria; es un inhibidor de ciertas enzimas
fosfatasas; y ha estado implicado en el control de la transcripción
génica. El PLP también es una coenzima en ciertos procesos
catalizados por enzimas, por ejemplo, en la glicogenolisis en el
nivel de la glicogen fosforilasa, en la lanzadera de
malato-aspartato que supone la glicólisis y la
glicogenolisis en el nivel de transaminación, y en el metabolismo de
la
homocisteína.
homocisteína.
Los mamíferos pueden tener deficiencias en la
síntesis o la función del PLP debido a una absorción dietética
inadecuada de los precursores o al antagonismo de la síntesis del
PLP o de la función del PLP como coenzima como resultado de, por
ejemplo, defectos genéticos o de la unión de un fármaco al PLP para
formar un producto intermedio que inhibe una enzima en la ruta
metabólica del PLP o de la inhibición por parte de un fármaco de
otra etapa de la síntesis del PLP. Hay situaciones en las que los
niveles en plasma elevados y continuos de PLP pueden proporcionar un
efecto terapéutico deseable, particularmente, con respecto a la
salud cardiovascular.
Para estimular los niveles de PLP en mamíferos,
se han administrado precursores lipófilos de PLP que son
metabolizados in vivo a PLP. Aunque la administración de
algunos compuestos ha demostrado producir algunos beneficios
terapéuticos, se han encontrado desventajas asociadas con los
compuestos revelados hasta la fecha, tales como, por ejemplo, la
excreción, un metabolismo rápido o ineficiente y la toxicidad.
Por consiguiente, existe una necesidad por
identificar y administrar fármacos que sean fácilmente absorbidos y
convertidos en PLP en la sangre y en el interior de las células; que
se metabolicen más lentamente al PLP in vivo para mantener a
la larga niveles continuos de PLP, para reducir la pérdida por
excreción y para disminuir la posibilidad de generar neurotoxicidad;
o que afecten de manera beneficiosa a las condiciones relacionadas
con el
PLP.
PLP.
La presente invención proporciona análogos
3-acilados de piridoxal. Una realización de la
invención es un análogo 3-acilado de
piridoxal-4,5-aminal(1-amino
secundario-1,3-dihidro-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina),
que es un compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo; en el
que
R_{1} es alquilo,
- alquenilo,
- en el que el alquilo o el alquenilo
- puede estar interrumpido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y
- puede estar sustituido en el carbono terminal por hidroxilo, alcoxilo,
- alcanoiloxilo, alcanoiloxiarilo, alcoxialcanoilo,
- alcoxicarbonilo o dialquilcarbamoiloxilo;
- alcoxilo;
- dialquilamino;
- alcanoiloxilo;
- alcanoiloxiarilo;
- alcoxialcanoilo;
- alcoxicarbonilo;
- dialquilcarbamoiloxilo; o
- arilo,
- ariloxilo,
- ariltio o
- aralquilo,
- en el que el arilo puede estar sustituido por alquilo, alcoxilo, amino, hidroxilo, halo, nitro o alcanoiloxilo; y
R_{2} es un grupo amino secundario.
En otro aspecto, la invención está dirigida a una
composición farmacéutica que incluye un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula VI.
La invención también va dirigida a un
procedimiento destinado a tratar la deficiencia de vitamina B_{6}
y otras enfermedades relacionadas como, por ejemplo, la
hiperhomocisteinemia, mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI en una forma
de dosificación unitaria.
En otro aspecto, la invención va dirigida a un
procedimiento destinado a tratar enfermedades cardiovasculares y
otras enfermedades relacionadas como, por ejemplo, hipertensión,
hipertrofia, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia
de miocardio, insuficiencia cardiaca posterior a un infarto de
miocardio, infarto de miocardio, lesión por isquemia y reperfusión,
coagulación sanguínea, agregación plaquetaria y enfermedades que
surgen de estados trombóticos o protrombóticos en los que se activa
la cascada de coagulación, mediante la administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI en
una forma de dosificación unitaria. Para tal procedimiento, se puede
administrar un compuesto de fórmula VI sólo o simultáneamente a un
agente cardiovascular terapéutico conocido como, por ejemplo, un
inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, un antagonista
del receptor de la angiotensina II, un vasodilatador, un diurético,
un antagonista del receptor \alpha-adrenérgico, un
antioxidante o una mezcla de los mismos.
En todavía otro aspecto, la invención va dirigida
a un procedimiento para tratar el melanoma y otras enfermedades
relacionadas mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI en una forma
de dosificación unitaria. Para tal procedimiento, se puede
administrar un compuesto de fórmula VI sólo o simultáneamente a
medicamentos conocidos adecuados para tratar el melanoma y otras
enfermedades relacionadas como, por ejemplo, la inmunoterapia con
interleuquina-2.
La figura 1 muestra los niveles en plasma de
piridoxal y piridoxal-5'-fosfato en
ratas tras la administración de
piridoxal-5'-fosfato.
La figura 2 muestra los niveles en plasma de
piridoxal y piridoxal-5'-fosfato en
ratas tras la administración de
3-pivaloilaminal.
La figura 3 muestra los niveles en plasma de
piridoxal y piridoxal-5'-fosfato en
ratas tras la administración de
3-dimetilcarbamoilaminal.
La figura 4 muestra los niveles en plasma de
piridoxal y piridoxal-5'-fosfato en
ratas tras la administración de
3-acetilsalicoilaminal.
La presente invención proporciona análogos
3-acilados de piridoxal, composiciones farmacéuticas
y procedimientos para tratar enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas, la deficiencia de vitamina B_{6} y
otras enfermedades relacionadas, y el melanoma y otras enfermedades
relacionadas.
Las enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas incluyen, por ejemplo, hipertensión,
hipertrofia, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia
cardiaca posterior a un infarto de miocardio, arritmia, isquemia de
miocardio, infarto de miocardio, lesión por isquemia y reperfusión,
coagulación sanguínea, agregación plaquetaria y enfermedades que
surgen de estados trombóticos o protrombóticos en los que se activa
la cascada de coagulación.
La insuficiencia cardiaca es una condición
patofisiológica en la que el corazón es incapaz de bombear sangre a
una velocidad acorde con la necesidad de los tejidos de
metabolización o puede hacerlo sólo a partir de una presión de carga
elevada (aumento de carga). Por lo tanto, el corazón tiene una
capacidad disminuida para mantenerse al tanto de su volumen de
trabajo. Con el tiempo, esta condición conduce a una acumulación
excesiva de fluido, tal como a un edema periférico, y es denominada
insuficiencia cardiaca congestiva.
Cuando se impone una presión o una carga de
volumen excesiva sobre un ventrículo, se desarrolla una hipertrofia
miocardial (i.e., aumento del músculo cardiaco) como mecanismo de
compensación. La hipertrofia permite al ventrículo soportar un
aumento de carga debido a que el músculo cardiaco puede contraerse
con mayor fuerza. Sin embargo, el ventrículo sometido a una carga
anormalmente elevada durante un período de tiempo prolongado,
finalmente, a pesar de la presencia de la hipertrofia ventricular,
deja de soportar un aumento de carga pudiéndose generar finalmente
una insuficiencia en el bombeo.
La insuficiencia cardiaca puede surgir a partir
de cualquier enfermedad que afecte al corazón e interfiera en la
circulación. Por ejemplo, una enfermedad que aumente la carga de
trabajo del músculo cardiaco, tal como la hipertensión, debilitará
con el tiempo la fuerza de contracción del corazón. La hipertensión
es una condición en la que se produce un aumento de la resistencia
al flujo sanguíneo a través del sistema vascular. Esta resistencia
conduce a aumentos en las presiones sanguíneas sistólicas y/o
diastólicas. La hipertensión dispone el aumento de tensión sobre el
miocardio ventricular izquierdo, endureciéndolo y causando
hipertrofia, y acelera el desarrollo de la aterosclerosis de las
arterias coronarias. La combinación de un aumento de la demanda con
una disminución del suministro aumenta la posibilidad de que se
produzca una isquemia de miocardio que conduzca al infarto de
miocardio, a la muerte súbita, a arritmias y a una insuficiencia
cardiaca congestiva.
La isquemia es una condición en la que un órgano
o una parte del cuerpo deja de recibir un suministro suficiente de
sangre. Cuando un órgano es privado de un suministro sanguíneo, se
dice que es hipóxico. Un órgano se convertirá en hipóxico incluso
cuando el suministro sanguíneo cese temporalmente, tal como durante
una intervención quirúrgica o durante un bloqueo temporal de las
arterias. La isquemia conduce inicialmente a una disminución o una
pérdida de la actividad contráctil. Cuando el órgano afectado es el
corazón, esta condición es conocida como isquemia de miocardio, y la
isquemia de miocardio conduce inicialmente a una actividad eléctrica
anormal. Esto puede generar una arritmia. Cuando la isquemia de
miocardio es de una gravedad y duración suficientes, el daño celular
puede dar lugar a la muerte celular, i.e., infarto de miocardio, y
posteriormente, a una insuficiencia cardiaca, hipertrofia o
insuficiencia cardiaca congestiva.
Cuando el flujo sanguíneo se reanuda en un órgano
tras un cese temporal, esto es conocido como reperfusión isquémica
del órgano. Por ejemplo, la reperfusión de un miocardio isquémico
puede contrarrestar los efectos de una oclusión coronaria, una
condición que conduce a una isquemia de miocardio. La reperfusión
isquémica del miocardio puede conducir a una arritmia por
reperfusión o a un daño por reperfusión. La gravedad del daño por
reperfusión está afectada por numerosos factores, tales como, por
ejemplo, la duración de la isquemia, la gravedad de la isquemia y la
velocidad de la reperfusión. Las condiciones observadas a partir de
un daño por isquemia y reperfusión incluyen la infiltración de
neutrófilos, la necrosis y la apóptosis.
Para tratar enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas, hay disponibles terapias con fármacos que
utilizan ingredientes activos conocidos tales como vasodilatadores,
antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores de la
enzima conversora de la angiotensina, diuréticos, agentes
antitrombolíticos, antagonistas del receptor
\beta-adrenérgico, antagonistas del receptor
\alpha-adrenérgico, bloqueadores del canal del
calcio y similares.
La deficiencia de vitamina B_{6} y otras
enfermedades relacionadas incluyen la hiperhomocisteinemia y las
interferencias en las rutas en las que el PLP es una coenzima como,
por ejemplo, en la glicólisis y el metabolismo aeróbico, así como en
la biosíntesis de los neurotransmisores
5-hidroxitriptamina (serotonina) y ácido
gamma-aminobutírico.
El melanoma y otras enfermedades relacionadas
incluyen el cáncer originado en las células productoras de los
pigmentos cutáneos y el cáncer metastático que se origina en las
células productoras de los pigmentos cutáneos. Los tratamientos
disponibles incluyen la cirugía, la quimioterapia y la inmunoterapia
con interleuquina-2.
La invención va dirigida en general a los
análogos 3-acilados del piridoxal, a las
composiciones que incluyen estos análogos y a los procedimientos de
administración de composiciones farmacéuticas que contienen una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de estos análogos
para tratar la deficiencia de vitamina B_{6} y otras enfermedades
relacionadas, enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades
relacionadas, y el melanoma y otras enfermedades relacionadas.
Aunque esta invención no queda limitada por
ninguna teoría en particular, un análogo según la invención puede
resultar ventajoso en la absorción y la concentración debido a la
acilación. Para aumentar la absorción desde el tracto digestivo y a
través de las membranas biológicas, es posible bloquear los grupos
polares de una molécula de fármaco con funciones lipófilas que serán
clivadas enzimáticamente desde el fármaco tras la absorción dentro
del sistema circulatorio. Los restos lipófilos también pueden
mejorar la especificidad de sitio y la biodisponibilidad del
fármaco. Se puede usar la velocidad a la que se eliminan los grupos
bloqueadores para controlar la velocidad a la que se libera el
fármaco. El bloqueo de los grupos polares del fármaco también puede
ralentizar el metabolismo en el primer paso y la excreción. Los
grupos hidroxi fenólicos son particularmente susceptibles a la
glucoronidación y/o sulfonación, reacciones que habitualmente
preceden a la excreción. Para reducir el metabolismo y la excreción
de fármacos fenólicos, se puede usar un éster. El éster es un grupo
común de bloqueo que es hidrolizado fácilmente desde el fármaco por
esterasas endógenas. Bundgaard, "Design and Application of
Prodrugs in A Textbook of Drug Design and Development" Cap. 5
(Krogsgaard-Larson y Bundgaard, eds., Hardwood
Academic Publishers, Reading, Reino Unido, 1991).
Los compuestos de la invención son análogos
3-acilados de piridoxal. Un aspecto de la invención
es un análogo 3-acilado de
piridoxal-4,5-aminal(1-amino
secundario-1,3-dihidro-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina),
que es un compuesto de fórmula VI:
o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo; en el
que
R_{1} es
alquilo(C_{1-8}) o
alquenilo(C_{2-8}), en el que el alquilo o
el alquenilo
- puede estar interrumpido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y
- puede estar sustituido en el carbono terminal por un hidroxilo, alcoxilo(C_{1-4}), alcanoiloxilo(C_{1-4}), alcanoiloxiarilo, alcoxialcanoilo, alcoxicarbonilo o dialquilcarbamoiloxilo;
- alcoxilo(C_{1-4});
- dialquilamino(C_{1-4});
- alcanoiloxilo(C_{1-4});
- alcanoiloxiarilo;
- alcoxialcanoilo;
- alcoxicarbonilo;
- dialquilcarbamoiloxilo; o
- arilo, ariloxilo, ariltio o aralquilo, en el que el arilo
- puede estar sustituido por alquilo(C_{1-4}), alcoxilo(C_{1-4}), amino, hidroxilo, halo, nitro o alcanoiloxilo(C_{1-4}); y
R_{2} es un grupo amino secundario de fórmula
VII
- en el que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
- alquilo(C_{1-8})
- alquenilo(C_{2-8});
- cicloalquilo(C_{3-8});
- arilo; o
- forman juntos un anillo que puede estar interrumpido por nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "alquilo" incluye una cadena
lineal o ramificada de hidrocarburos alifáticos insaturados que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropil(1-metiletilo),
butilo, tert-butil(1,1-dimetiletilo) y
similares.
El término "alquenilo" incluye una cadena de
hidrocarburos alifáticos insaturados que tiene de 2 a 8 átomos de
carbono, tal como, por ejemplo, etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo,
2-metil-1-propenilo
y similares.
El anterior alquilo o alquenilo puede estar
opcionalmente sustituido en la cadena por un heteroátomo, tal como,
por ejemplo, un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, formando un
alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo o alcoxialquilo como, por
ejemplo, metilaminoetilo, etiltiopropilo, metoximetilo y
similares.
El anterior alquilo o alquenilo puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono terminal por hidroxilo,
alcoxilo, alcanoiloxiarilo, alcanoiloxilo, alcoxialcanoilo,
alcoxicarbonilo o dialquilcarbamoiloxilo.
El término "alcoxilo" incluye un alquilo
como el anteriormente definido unido a un átomo de oxígeno, que
tiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono en una cadena
lineal o ramificada, tal como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, isopropoxi(1-metiletoxilo),
butoxilo,
tert-butoxi(1,1-dimetiletoxilo) y
similares.
El término "dialquilamino" incluye dos
grupos alquilo como el anteriormente definido unidos a un átomo de
nitrógeno, en los que el alquilo tiene preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono, tal como, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino,
metiletilamino, metilpropilamino, dietilamino y similares.
El término "alcanoiloxilo" incluye un grupo
de fórmula (Alk ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O
---). Los ejemplos de alcanoiloxilo incluyen metanoiloxilo,
etanoiloxilo, propanoiloxilo y similares. Los ejemplos de
alquil-sustituido en el carbono terminal por
alcanoiloxilo incluyen
1-etanoiloxi-1-metiletilo,
propanoiloxi-1-metiletilo y
similares.
El término "alcanoiloxiarilo" incluye un
grupo de fórmula (Alk ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
O --- Ar ---). Los ejemplos de alcanoiloxiarilo incluyen
metanoiloxifenilo, etanoiloxifenilo, propanoiloxifenilo y
similares.
El término "arilo" incluye hidrocarbilo
aromático, incluyendo anillos aromáticos fusionados, tales como, por
ejemplo, fenilo y naftilo.
El término "ariloxilo" incluye un arilo que
tiene un átomo de oxígeno enlazado a un anillo aromático, tal como,
por ejemplo, fenoxilo y naftoxilo.
El término "ariltio" incluye un arilo que
tiene un átomo de azufre enlazado a un anillo aromático, tal como,
por ejemplo, feniltio y naftiltio.
El término "aralquilo" incluye un arilo que
tiene un alquilo enlazado a un anillo aromático, tal como, por
ejemplo, bencilo y naftilmetilo.
El arilo de cualquier arilo, ariloxilo, ariltio,
aralquilo y alcanoiloxiarilo puede no estar o estar sustituido en un
anillo por, por ejemplo, alquilo(C_{1-4}),
alcoxilo(C_{1-4}), amino, hidroxilo, nitro,
halo o alcanoiloxilo. Los ejemplos de arilo sustituido incluyen
toluilo, metoxifenilo, etilfenilo y similares.
El término "alcoxialcanoilo" incluye un
grupo de fórmula. (Alk --- O --- Alk ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---). Los ejemplos de
alcoxialcanoilo incluyen
(2-acetoxi-2-metil)propanilo,
3-etoxi-3-propanoilo,
3-metoxi-2-propanoilo
y similares.
El término "alcoxicarbonilo" incluye un
grupo de fórmula (Alk --- O ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- ) Los ejemplos de
alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo y similares.
El término "dialquilcarbamoiloxilo" incluye
un grupo de fórmula 8 Los ejemplos de
dialquilcarbamoiloxilo incluyen
dimetilamino-metanoiloxilo,
1-etil-1-metilaminometanoiloxilo
y similares. Los ejemplos de alquil sustituido en el carbono
terminal por alcanoiloxilo incluyen
dimetilamino-1-metiletilo,
1-etil-1-metilaminometanoiloxilo-1-metiletilo
y similares.
El término "halo" incluye bromo, cloro y
fluoro. Es preferible que el halo sea fluoro.
Los términos "alquilo", "alquenilo" y
"arilo" son usados como se definen anteriormente en la
formación de grupos amino secundarios tales como, por ejemplo,
dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dialquilamino,
fenilmetilamino, difenilamino y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente, de 3 a 6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Cuando R_{3} y R_{4} son agrupados para
formar un anillo con el átomo de nitrógeno, se puede formar un grupo
amino secundario cíclico, tal como, por ejemplo, piperidino. Y,
cuando se interrumpe el grupo amino secundario cíclico con un
heteroátomo, se puede formar un grupo tal como, por ejemplo,
piperazino o morfolino.
Los grupos R_{1} para los compuestos de fórmula
VI pueden ser toluilo, naftilo, fenilo, fenoxilo, dimetilamino,
2,2-dimetiletilo, etoxilo,
(2-acetoxi-2-metil)propanilo,
1-etanoiloxi-1-metiletilo,
tert-butilo, acetilsalicilo y etanoiloxifenilo.
Los grupos R_{1} preferidos para los compuestos
de fórmula VI incluyen toluilo, p.ej., p-toluilo, naftilo,
tert-butilo, dimetilamino, acetilfenilo, hidroxifenilo o
alcoxilo, p.ej., metoxilo. Cuando los grupos R_{1} están unidos a
un grupo carbonilo, forman un grupo acilo
R_{1}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- cuyos preferidos
para los compuestos de fórmula VI incluyen toluoilo,
\beta-naftoilo, pivaloilo, dimetilcarbamoilo,
acetilsaliciloilo, saliciloilo o alcoxicarbonilo. Un grupo amino
secundario preferido puede ser el morfolino.
Los ejemplos de análogos
3-acilados de
piridoxal-4,5-aminal incluyen, pero
no se limitan a,
1-morfolino-1,3-dihidro-7-(p-toluoiloxi)-6-metilfuro(3,4-c)piridina;
1-morfolino-1,3-dihidro-7-(\beta-naftoiloxi)-6-metilfuro(3,4-c)piridina;
1-morfolino-1,3-dihidro-7-pivaloiloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina; 1-morfolino-1,3-dihidro-7-carbamoiloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina; y 1-morfolino-1,3-dihidro-7-acetilsaliciloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina.
1-morfolino-1,3-dihidro-7-pivaloiloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina; 1-morfolino-1,3-dihidro-7-carbamoiloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina; y 1-morfolino-1,3-dihidro-7-acetilsaliciloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula V y VI incluyen sales
derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como ácido
hidroclórico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, hidrobrómico,
hidriódico, hidrofluórico, fosforoso y similares, así como las sales
derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos mono- y
dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos
fenil-sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos
alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y
aromáticos, etc. Por lo tanto, tales sales incluyen sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metanosulfonato y similares. También se contemplan las sales de
aminoácidos tales como el arginato y similares, y gluconato,
galacturonato, n-metil glutamina, etc. (véase,
p.ej., Berge et al., J. Pharmaceutical Science,
66:1-19 (1977).
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal
mediante el procedimiento convencional. Se puede regenerar la forma
de base libre poniendo en contacto la forma de sal con una base y
aislando la base libre mediante el procedimiento convencional. Las
formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal
en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero aparte de eso, las sales son equivalentes
a su respectiva base libre según los objetivos de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse
haciendo reaccionar 1-amino
secundario-1,3-dihidro-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina
con un haluro de acilo en un disolvente aprótico. Un grupo acilo es,
R_{1}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
en el que R_{1} es como se define
anteriormente. Un haluro de acilo particularmente adecuado incluye
cloruro de p-toluoilo, cloruro de
\beta-naftoilo, cloruro de trimetilacetilo,
cloruro de dimetilcarbamoilo y cloruro de acetilsaliciloilo. Un
grupo amino secundario particularmente adecuado incluye el
morfolino.
Se puede preparar el compuesto
1-morfolino-1,3-dihidro-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina
mediante procedimientos conocidos en la técnica como, por ejemplo,
haciendo reaccionar morfolina e hidrocloruro de piridoxal a una
temperatura de aproximadamente 100ºC en un disolvente. Un disolvente
adecuado incluye, por ejemplo, el tolueno. De manera similar, se
pueden usar otras aminas secundarias como las definidas para R_{2}
como reactivos para preparar los compuestos 1-amino
secundarios apropiados.
Cualquier experto en la técnica reconocería las
variaciones en la secuencia y en las condiciones adecuadas de
reacción de las reacciones análogas mostradas o conocidas que pueden
ser usadas apropiadamente en los procedimientos anteriormente
descritos para elaborar los compuestos de fórmula VI de la presente
memoria.
Los productos de las reacciones descritas en la
presente memoria son aislados mediante procedimientos convencionales
tales como la extracción, la destilación, la cromatografía y
similares.
Según la presente invención, los análogos pueden
ser usados en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B_{6} y
otras enfermedades relacionadas; en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares y otras enfermedades relacionadas; y en el
tratamiento del melanoma y otras enfermedades relacionadas.
Como ya se ha tratado, la deficiencia de vitamina
B_{6} y otras enfermedades relacionadas incluyen, por ejemplo, la
hiperhomocisteinemia y las interferencias en las rutas en las que el
PLP es una coenzima, por ejemplo, en la glicólisis y el metabolismo
aeróbico, así como, en la biosíntesis de los neurotransmisores
5-hidroxitriptamina (serotonina) y gamma-ácido
aminobutírico.
Las enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas incluyen, por ejemplo, hipertensión,
hipertrofia, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia
cardiaca posterior a un infarto de miocardio, arritmia, isquemia de
miocardio, infarto de miocardio, lesión por isquemia y reperfusión,
coagulación sanguínea, agregación plaquetaria y enfermedades que
surgen de estados trombóticos o protrombóticos en los que se activa
la cascada de coagulación.
El melanoma y otras enfermedades relacionadas
incluyen, por ejemplo, el cáncer que se origina en las células
productoras de los pigmentos cutáneos y el cáncer metastático que se
origina en las células productoras de los pigmentos cutáneos.
Los términos "Tratamiento" y "tratar"
como se usan en la presente memoria incluyen la prevención, la
inhibición, el alivio y la curación de la deficiencia de vitamina
B_{6} y otras enfermedades relacionadas, de enfermedades
cardiovasculares y otras enfermedades relacionadas; del melanoma y
otras enfermedades relacionadas; o de los síntomas de los
mismos.
El tratamiento puede ser llevado a cabo mediante
la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención. Una "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en la presente memoria incluye una cantidad
profiláctica, por ejemplo, una cantidad eficaz para prevenir o
proteger contra la deficiencia de vitamina B_{6} y otras
enfermedades relacionadas; las enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas; el melanoma y otras enfermedades
relacionadas; o los síntomas de los mismos, y cantidades eficaces
para aliviar o curar la deficiencia de vitamina B_{6} y otras
enfermedades relacionadas; las enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas; el melanoma y otras enfermedades
relacionadas; o los síntomas de los
mismos.
mismos.
Cualquier médico o veterinario con una
experiencia media puede determinar fácilmente si un sujeto muestra
los síntomas de una cualquiera o más de las enfermedades
anteriormente descritas. Independientemente de la vía de
administración seleccionada, los compuestos de la presente invención
de fórmula VI o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable
de los mismos pueden ser formulados en formas de dosificación
unitaria farmacéuticamente aceptables mediante los procedimientos
convencionales conocidos en la técnica farmacéutica. En el
tratamiento, se emplea una cantidad eficaz, pero no tóxica, del
compuesto. Los compuestos pueden ser administrados en formas de
dosificación enteral unitaria, tales como, por ejemplo, comprimidos,
comprimidos de liberación sostenida, comprimidos con cubierta
entérica, cápsulas, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas con
cubierta entérica, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y
similares. También pueden ser administrados parenteralmente, tal
como, por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica,
intramamaria e intravenosamente, así como mediante otros
procedimientos de administración conocidos en la técnica.
Aunque es posible administrar un compuesto de la
invención solo en una forma de dosificación unitaria, es preferible
administrar el compuesto mezclado como una composición farmacéutica.
Una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo. Un vehículo farmacéuticamente
aceptable incluye, pero no se limita a, solución salina fisiológica,
soluciones de Ringer, solución salina tamponada de fosfato y otros
vehículos conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas
también pueden incluir aditivos, por ejemplo, estabilizadores,
antioxidantes, colorantes, excipientes, aglutinantes, espesantes,
agentes de dispersión, ampliadores de la readsorción, tampones,
tensioactivos, conservantes, emulsionantes, agentes isotonificantes
y diluyentes. Los vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables
son seleccionados de forma que se minimicen los efectos secundarios
del compuesto farmacéutico y que el rendimiento del compuesto no sea
cancelado o inhibido en un grado tal que el tratamiento sea
ineficaz.
Los procedimientos para preparar composiciones
farmacéuticas que contengan un vehículo farmacéuticamente aceptable
y el compuesto terapéutico de fórmula VI o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo son conocidos por aquéllos
expertos en la técnica. Todos los procedimientos pueden incluir la
etapa de asociar el compuesto de la invención con el vehículo y los
aditivos. Por lo general, las formulaciones son preparadas asociando
de forma uniforme e íntima el compuesto de la invención con un
vehículo líquido o un vehículo sólido muy dividido, o ambos, y
luego, si es necesario, dando al producto la forma de dosificación
unitaria deseada.
El médico o el veterinario con un experiencia
media podrá determinar y recetar fácilmente la cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto destinado a tratar la
enfermedad para la que se administra el tratamiento. En tal
procedimiento, el médico o el veterinario podría emplear dosis
relativamente bajas al principio y aumentar posteriormente la dosis
hasta que obtuviera una respuesta máxima. Lo normal es que, al
determinar la cantidad eficaz por administrar, se tenga en cuenta la
enfermedad en particular, la gravedad de la enfermedad, el compuesto
por administrar, la vía de administración y las características del
mamífero por tratar, por ejemplo, la edad, el sexo y el peso. La
administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la
invención para tratar la deficiencia de vitamina B_{6} y otras
enfermedades relacionadas; las enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas; el melanoma y otras enfermedades
relacionadas; o los síntomas de los mismos, está en el intervalo de
aproximadamente 0,1-100 mg/kg de peso corporal del
paciente, más preferiblemente, en el intervalo de
0,5-50 mg/kg de peso corporal del paciente, por
dosis diaria. El compuesto puede ser administrado durante períodos
de corta y larga duración. Aunque algunas situaciones individuales
puedan justificar lo contrario, se prefiere la administración a
corto plazo, por ejemplo, de 30 días o menos de duración, de dosis
mayores de 25 mg/kg de peso corporal del paciente a la
administración a largo plazo. Cuando se requiere una administración
a largo plazo que, por ejemplo, dure meses o años, la dosis sugerida
no debería superar los 25 mg/kg de peso corporal del paciente.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto destinado a tratar las enfermedades anteriormente
identificadas o los síntomas de las mismas puede ser administrada
antes, durante o después de la aparición de la enfermedad o el
síntoma.
El compuesto puede ser administrado para tratar
la deficiencia de vitamina B_{6} y otras enfermedades
relacionadas.
También se puede administrar el compuesto para
tratar enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades
relacionadas como, por ejemplo, hipertrofia, hipertensión,
insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca posterior
a un infarto de miocardio, isquemia de miocardio, lesión por
isquemia y reperfusión, arritmia, infarto de miocardio, coagulación
sanguínea o agregación plaquetaria. Es preferible que la enfermedad
cardiovascular tratada sea hipertrofia o insuficiencia cardiaca
congestiva. Sigue siendo preferible que la enfermedad cardiovascular
tratada sea arritmia. También es preferible que la enfermedad
cardiovascular tratada sea una lesión por isquemia y
reperfusión.
El compuesto también puede ser administrado para
tratar enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades que surjan
como consecuencia de estados trombóticos y protrombóticos en los que
se active la cascada de coagulación, tales como, por ejemplo,
trombosis venosa profunda, coagulopatía intravascular diseminada,
síndrome de Kasabach-Merritt, embolismo pulmonar,
infarto de miocardio, derrame cerebral, complicaciones
tromboembólicas de una cirugía y oclusión arterial periférica. Un
compuesto de la invención también puede ser útil en el tratamiento
del síndrome de dificultad respiratoria en adultos, el shock
séptico, la septicemia o respuestas inflamatorias tales como el
edema o la aterosclerosis aguda o crónica, porque se ha demostrado
que la trombina activa un gran número de células fuera del
proce-
so de coagulación, tales como, por ejemplo, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y células del músculo liso.
so de coagulación, tales como, por ejemplo, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y células del músculo liso.
Además, es posible administrar el compuesto
simultáneamente a compuestos que ya son conocidos por ser adecuados
en el tratamiento de las enfermedades anteriormente identificadas.
Por ejemplo, los procedimientos de la invención incluyen la
administración simultánea de un compuesto de fórmula VI, o una sal
de adición ácida farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los
mismos, con un compuesto terapéutico cardiovascular destinado a
tratar hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva,
insuficiencia cardiaca posterior a un infarto de miocardio, isquemia
de miocardio, daño por isquemia y reperfusión, arritmia o infarto de
miocardio. Es preferible que la enfermedad cardiovascular tratada
sea la hipertrofia o la insuficiencia cardiaca congestiva. Sigue
siendo preferible que la enfermedad cardiovascular tratada sea la
arritmia. También es preferible que la enfermedad cardiovascular
tratada sea un daño por isquemia y reperfusión.
Los compuestos terapéuticos cardiovasculares que
pueden ser administrados simultáneamente a un compuesto de la
invención incluyen un inhibidor de la enzima conversora de la
angiotensina, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un
bloqueador del canal del calcio, un agente antitrombolítico, un
antagonista del receptor \beta-adrenérgico, un
vasodilatador, un diurético, un antagonista del receptor
\alpha-adrenérgico, un antioxidante y una mezcla
de los mismos. Un compuesto de la invención también puede ser
administrado simultáneamente a PPADS (ácido
piridoxalfosfato-6-azofenil-2',4'-disulfónico),
que también es un compuesto terapéutico cardiovascular, o a PPADS y
otro compuesto terapéutico cardiovascular conocido como los ya
descritos.
Es preferible que el compuesto terapéutico
cardiovascular, que es administrado simultáneamente a un compuesto
de fórmula VI, o una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable del mismo o una mezcla de los mismos, sea un inhibidor de
la enzima conversora de la angiotensina, un antagonista del receptor
de la angiotensina II o un diurético. Sigue siendo preferible que el
compuesto terapéutico cardiovascular sea un antagonista del receptor
\alpha-adrenérgico. También es preferible que el
compuesto terapéutico cardiovascular sea un bloqueador del canal del
calcio.
Estos compuestos terapéuticos cardiovasculares se
usan generalmente para tratar enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas, así como los síntomas de las mismas. Un
médico o un veterinario experimentado puede identificar fácilmente
un sujeto que esté mostrando los síntomas de una cualquiera o más de
las enfermedades anteriormente descritas, y puede determinar qué
compuesto es generalmente adecuado para tratar determinadas
condiciones y determinados síntomas cardiovasculares.
Por ejemplo, la isquemia de miocardio puede ser
tratada mediante la administración de, por ejemplo, un inhibidor de
la enzima conversora de la angiotensina, un antagonista del receptor
de la angiotensina II, un bloqueador del canal del calcio, un agente
antitrombolítico, un antagonista del receptor
\beta-adrenérgico, un diurético, un antagonista
del receptor \alpha-adrenérgico o una mezcla de
los mismos. En algunos casos, se puede tratar la insuficiencia
cardiaca congestiva mediante la administración de, por ejemplo, un
inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, un antagonista
del receptor de la angiotensina II, un bloqueador del canal del
calcio, un vasodilatador, un diurético o una mezcla de los
mismos.
El infarto de miocardio puede ser tratado
mediante la administración de, por ejemplo, un inhibidor de la
enzima conversora de la angiotensina, un bloqueador del canal del
calcio, un agente antitrombolítico, un antagonista del receptor
\beta-adrenérgico, un diurético, un antagonista
del receptor \alpha-adrenérgico o una mezcla de
los mismos.
Se puede tratar la hipertensión mediante la
administración de, por ejemplo, un inhibidor de la enzima conversora
de la angiotensina, un bloqueador del canal del calcio, un
antagonista del receptor \beta-adrenérgico, un
vasodilatador, un diurético, un antagonista del receptor
\alpha-adrenérgico o una mezcla de los mismos.
Además, la arritmia puede ser tratada mediante la
administración de, por ejemplo, un bloqueador del canal del calcio,
un antagonista del receptor \beta-adrenérgico o
una mezcla de los mismos.
Los agentes antitrombolíticos se usan para
reducir o eliminar los coágulos sanguíneos de las arterias.
Se puede tratar la hipertrofia mediante la
administración de, por ejemplo, un inhibidor de la enzima conversora
de la angiotensina, un antagonista del receptor de la angiotensina
II, un bloqueador del canal del calcio o una mezcla de los
mismos.
El daño por isquemia y reperfusión puede ser
tratado mediante la administración de, por ejemplo, un inhibidor de
la enzima conversora de la angiotensina, un antagonista del receptor
de la angiotensina II, un bloqueador del canal del calcio o una
mezcla de los mismos.
Los inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina incluyen, por ejemplo, captopril, enalapril,
lisinopril, benazapril, fosinopril, quinapril, ramipril, spirapril,
imidapril y moexipril.
Los ejemplos de antagonistas del receptor de la
angiotensina II incluyen tanto antagonistas del subtipo receptor de
la angiotensina I como antagonistas del subtipo receptor de la
angiotensina II. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II
incluyen losartán y valsartán.
Los bloqueadores del canal del calcio adecuados
incluyen, por ejemplo, verapamil, diltiazem, nicardipina,
nifedipina, amlodipina, felodipina, nimodipina y bepridil.
Los agentes antitrombolíticos conocidos en la
técnica incluyen agentes antiplaquetarios, aspirina y heparina.
Los ejemplos de antagonistas del receptor
\beta-adrenérgico incluyen atenolol, propanolol,
timolol y metoprolol.
Los vasodilatadores adecuados incluyen, por
ejemplo, hidralazina, nitroglicerina y dinitrato de isosorbida.
Los diuréticos adecuados incluyen, por ejemplo,
furosemida, diuril, amilorida e hidrodiuril.
Los antagonistas del receptor
\alpha-adrenérgico incluyen, por ejemplo,
prazosín, doxazocín y labetalol.
Los antioxidantes adecuados incluyen vitamina E,
vitamina C e isoflavonas.
Se pueden administrar simultáneamente un
compuesto de fórmula VI, una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, y un compuesto
terapéutico cardiovascular. Los términos "administración
simultánea" o "administrar simultáneamente" como se usan en
la presente memoria incluyen administrar un compuesto de la
invención y un compuesto terapéutico cardiovascular mezclados, tal
como, por ejemplo, en una composición farmacéutica o en una
solución, o como compuestos separados, tal como, por ejemplo, en
composiciones farmacéuticas separadas o soluciones separadas
administradas consecutivamente, simultáneamente o en diferentes
momentos no tan distantes entre sí en el tiempo que el compuesto de
la invención y el compuesto terapéutico cardiovascular no puedan
interactuar, y no se pueda administrar una cantidad de dosificación
más baja del ingrediente activo.
Para tratar el melanoma y otras enfermedades
relacionadas también se puede administrar un compuesto de fórmula
VI, una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo o
una mezcla de los mismos.
El procedimiento de la invención también incluye
administrar simultáneamente un compuesto de fórmula VI, una sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de
los mismos, con una inmunoterapia con
interleuquina-2 para tratar el melanoma y otras
enfermedades relacionadas. Los términos "administración
simultánea" o "administrar simultáneamente" como se usan en
la presente memoria incluyen administrar un compuesto de fórmula VI,
una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, o
una mezcla de los mismos, y una inmunoterapia con
interleuquina-2 mezclados, tal como, por ejemplo, en
una composición farmacéutica, o como compuestos separados, tal como,
por ejemplo, en composiciones farmacéuticas separadas o soluciones
separadas administradas consecutivamente, simultáneamente o en
diferentes momentos. Preferiblemente, si el compuesto y la
inmunoterapia con interleuquina-2 son administrados
por separado, las administraciones no serán tan distantes entre sí
en el tiempo que el compuesto y la inmunoterapia de
interleuquina-2 no puedan interactuar y que no se
pueda administrar una cantidad de dosificación más baja de
inmunoterapia con interleuquina-2.
Esta invención será caracterizada en mayor
detalle mediante los siguientes ejemplos. Estos ejemplos pertenecen
al alcance de la invención, que ha sido expuesto en su totalidad en
la descripción precedente. Las variaciones dentro del alcance de la
invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Todos los reactivos usados en los siguientes
ejemplos pueden ser adquiridos en Aldrich (Milwaukee, WI o
Allentown, PA).
El compuesto preparado en el siguiente ejemplo 1
no es un ejemplo del contenido reivindicado, sino el material
inicial para el ejemplo 2 siguiente.
Se agitó una mezcla de morfolina (20 g) y tolueno
(100 mL), y se calentó usando un baño de aceite a 100ºC durante 15
minutos. Entonces se añadió hidrocloruro de piridoxal (10 g) y se
agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante dos horas. Luego se
concentró la mezcla de reacción mediante la destilación del tolueno
y de la morfolina. La mezcla de reacción concentrada fue lavada tres
veces mediante la adición de tolueno (100 mL) y la eliminación del
tolueno mediante destilación. Tras el lavado, se disolvió el residuo
en tolueno y se filtró, y luego se añadió hexano hasta que comenzó
la precipitación, momento a partir del cual se dejó la mezcla de
reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Se recogieron
los cristales y se lavaron en profundidad con hexano.
Una espectroscopia de resonancia magnética
nuclear (RMN) y una espectroscopia de masas confirmaron la identidad
del compuesto sintetizado. La pureza del compuesto fue analizada
mediante una cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) usando
una columna de fase inversa C-18 y agua /
acetonitrilo como disolvente (acetonitrilo al 1-100%
durante 25 minutos).
\newpage
Se puede representar el producto mediante la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron carbonato potásico en polvo anhidro
(5 g), acetona (100 mL) y
piridoxal-4,5-aminal(1-morfolino-1,3-dihidroxi-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina)
de morfolina (1,11 g, 5 mmoles) en un matraz seco enfriado con
nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a entre 0 y 5ºC, y luego
se añadió cloruro de p-toluoilo (1,06 g, 6 mmoles) en acetona
(20 mL). Se agitó la mezcla durante dos horas, siguiendo con la
filtración del sólido y la evaporación de la solución hasta que se
secó al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice
usando una mezcla de acetato de etilo y hexano como disolvente.
El sólido purificado fue analizado mediante
cromatografía en capa fina (CCF), RMN y espectroscopia de masas. La
pureza del compuesto sintetizado fue confirmada mediante CLAR como
se describe en el ejemplo 1.
El producto puede estar representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron carbonato potásico en polvo anhidro
(5 g), acetona (100 mL) y
piridoxal-4,5-aminal(1-morfolino-1,3-dihidroxi-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina)
de morfolina (1,11 g, 5 mmoles) en un matraz seco enfriado con
nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a entre 0 y 5ºC, y luego
se añadió cloruro de \beta-naftoilo (1,06 g, 6
mmoles) en acetona (20 mL). Se agitó la mezcla durante dos horas,
siguiendo con la filtración del sólido y la evaporación de la
solución hasta que se secó al vacío. Se cromatografió el residuo
según el ejemplo 2.
El sólido purificado fue analizado según el
ejemplo 2, y se confirmó la pureza según el ejemplo 1.
\newpage
El producto puede estar representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron carbonato potásico en polvo anhidro
(5 g), acetona (100 mL) y
piridoxal-4,5-aminal(1-morfolino-1,3-dihidroxi-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina)
de morfolina (1,11 g, 5 mmoles) en un matraz seco enfriado con
nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a entre 0 y 5ºC, y luego
se añadió cloruro de pivaloilo (cloruro de trimetilacetilo) (720 mg,
6 mmoles) en acetona (20 mL). Se agitó la mezcla durante dos horas.
Luego se filtró el sólido y se evaporó la solución hasta que se secó
al vacío. Se cromatografió el residuo según el ejemplo 2.
El sólido purificado fue analizado según el
ejemplo 2, y se confirmó la pureza según el ejemplo 1.
El producto puede estar representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron carbonato potásico en polvo anhidro
(5 g), acetona (100 mL) y
piridoxal-4,5-aminal(1-morfolino-1,3-dihidroxi-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina)
de morfolina (1,11 g, 5 mmoles) en un matraz seco enfriado con
nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a entre 0 y 5ºC, y luego
se añadió cloruro de dimetilcarbamoilo (642 mg, 6 mmoles) en acetona
(20 mL). Se agitó la mezcla durante dos horas. Luego se filtró el
sólido y se evaporó la solución hasta que se secó al vacío. Se
cromatografió el residuo según el ejemplo 2.
El sólido purificado fue analizado según el
ejemplo 2, y se confirmó la pureza según el ejemplo 1.
\newpage
El producto puede estar representado por la
fórmula:
Se mezclaron carbonato potásico en polvo anhidro
(5 g), acetona (100 mL) y
piridoxal-4,5-aminal(1-morfolino-1,3-dihidroxi-7-hidroxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina)
de morfolina (1,11 g, 5 mmoles) en un matraz seco enfriado con
nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a entre 0 y 5ºC, y luego
se añadió cloruro de acetilsaliciloilo (1,09 g, 6 mmoles) en acetona
(20 mL). Se agitó la mezcla durante dos horas. Luego se filtró el
sólido y se evaporó la solución hasta que se secó al vacío. Se
cromatografió el residuo según el ejemplo 2.
El sólido purificado fue analizado según el
ejemplo 2, y se confirmó la pureza según el ejemplo 1.
El producto puede estar representado por la
fórmula:
La biodisponibilidad del
piridoxal-5'-fosfato y del piridoxal
tras la administración de un compuesto de la invención fue
determinada midiendo los niveles de
piridoxal-5'-fosfato y piridoxal en
el plasma sanguíneo de ratas tras haberles administrado un compuesto
de la invención.
Las ratas estudiadas fueron doce ratas macho
Sprague-Dawley (Charles River, Montreal, Canadá)
seleccionadas al azar. Se dividieron estas ratas en cuatro grupos.
Se administró piridoxal-5'-fosfato
(Sigma, Milwaukee, WI) al primer grupo como control; se administró
3-pivaloilaminal (sintetizado según el ejemplo 4) al
segundo grupo; se administró
3-dimetilcarbamoilaminal (sintetizado según el
ejemplo 5) al tercer grupo; y se administró
3-acetilsalicoilaminal (sintetizado según el ejemplo
6) al cuarto grupo.
Se obtuvo una muestra sanguínea inicial
(500-600 \muL) de cada rata, aproximadamente 24 a
48 horas antes de administrarles el
piridoxal-5'-fosfato o un compuesto
de la invención. Las muestras sanguíneas fueron recogidas del seno
orbital de cada rata según los procedimientos estándar. Se colocaron
las muestras sanguíneas en tubos de marca Microtainer con EDTA
(Becton Dickinson), y se separó el plasma de la sangre mediante
centrifugación. Se almacenaron las muestras de plasma a -80ºC. Tras
la retirada de la muestra sanguínea, se inyectó solución salina a
cada rata por vía intravenosa en una cantidad equivalente a la
sangre retirada.
Todas las ratas permanecieron en ayunas durante
ocho horas antes de administrarles el
piridoxal-5'-fosfato o un compuesto
de la invención. Cada rata recibió luego mediante alimentación oral
forzada piridoxal-5'-fosfato o un
compuesto de la invención (10 mg/kg de peso corporal) según el grupo
con el que la rata estaba identificada.
Entonces se recogieron las muestras de sangre de
cada rata como se describe anteriormente y se almacenaron como se
describe anteriormente. Las muestras de sangre fueron recogidas a
los aproximadamente 15, 30, 60, 180, 360, 720, 1.440 y 2.160 minutos
de haberles administrado el
piridoxal-5'-fosfato o el compuesto
de la invención.
Tras haber recogido todas las muestras, se
descongelaron a temperatura aproximadamente ambiente las muestras de
plasma congeladas, y se determinaron los niveles de
piridoxal-5'-fosfato y piridoxal de
cada muestra. Para determinar los niveles de
piridoxal-5'-fosfato y piridoxal,
primero se hizo precipitar la proteína del plasma. Entonces se
combinó cada muestra libre de proteína con ácido perclórico y un
tampón de fosfato. Se evaluó luego cada muestra mediante
cromatografía líquida de alta resolución sobre una columna de gel de
sílice de fase inversa C-18. Todas las muestras
fueron detectadas con excitación a 300 mm y emisión a 400 mm. Se
cuantificaron las cantidades de
piridoxal-5'-fosfato y piridoxal
usando una curva estándar y la integración de los máximos. En las
figuras 1-4, se muestran los resultados.
Los resultaron demuestran que el
3-pivaloilaminal (figura 2), el
3-dimetilcarbamoilaminal (figura 3) y el
3-acetilsalicoilaminal (figura 4) proporcionaron
niveles de piridoxal y
piridoxal-5'-fosfato comparables a
los niveles proporcionados por la administración de
piridoxal-5'-fosfato (figura 1).
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula VI
o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo; en el
que
R_{1} es
alquilo(C_{1-8}) o
alquenilo(C_{2-8}), en el que el alquilo o
el alquenilo
- puede estar interrumpido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y
- puede estar sustituido en el carbono terminal por hidroxilo, alcoxilo(C_{1-4}), alcanoiloxilo(C_{1-4}), alcanoiloxiarilo, alcoxialcanoilo, alcoxicarbonilo o dialquilcarbamoiloxilo;
- alcoxilo(C_{1-4});
- dialquilamino(C_{1-4});
- alcanoiloxilo(C_{1-4});
- alcanoiloxiarilo;
- alcoxialcanoilo;
- alcoxicarbonilo;
- dialquilcarbamoiloxilo; o
- arilo, ariloxilo, ariltio o aralquilo, en el que el arilo
- puede estar sustituido por alquilo(C_{1-4}), alcoxilo(C_{1-4}), amino, hidroxilo, halo, nitro o alcanoiloxilo(C_{1-4}); y
R_{2} es un grupo amino secundario de fórmula
VII
- en la que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
- alquilo(C_{1-8});
- alquenilo(C_{2-8});
- cicloalquilo(C_{3-8});
- arilo; o
- forman juntos un anillo que puede estar interrumpido por nitrógeno, oxígeno o azufre.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es fenilo o naftilo, en el que el fenilo o el naftilo está o
no está sustituido por uno o más grupos entre
alquilo(C_{1-4}),
alcoxilo(C_{1-4}), amino, hidroxilo, halo,
nitro o alcanoiloxilo(C_{1-4}).
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es toluilo, fenoxilo, dimetilamino,
2-metil-1-propilo,
etoxilo,
(2-acetoxi-2-metil)propanilo,
1-etanoiloxi-1-metiletilo,
tert-butilo, etanoiloxifenilo, acetilfenilo, hidroxifenilo o
metoxilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es morfolino, piperidino o piperazino.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que es
1-morfolino-1,3-dihidro-7-(p-toluoiloxi)-6-metilfuro(3,4-c)piridina.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que es
1-morfolino-1,3-dihidro-7-(\beta-naftoiloxi)-6-metilfuro(3,4-c)piridina.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que es
1-morfolino-1,3-dihidro-7-pivaloiloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridina.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es
1-morfolino-1,3-dihidro-7-dimetilcarbamoiloxi-6-metilfuro
(3,4-c)piridina.
(3,4-c)piridina.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que es
1-morfolino-1,3-dihidro-7-acetilsalicoiloxi-6-metilfuro(3,4-c)piridi-
na.
na.
10. Una composición farmacéutica que comprende:
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento
destinado a tratar la deficiencia de vitamina B_{6} y otras
enfermedades relacionadas en un mamífero, que comprende administrar
al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en
una forma de dosificación unitaria.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la
deficiencia de vitamina B_{6} u otras enfermedades relacionadas
incluyen hiperhomocisteinemia, interferencias en la glicólisis,
metabolismo aeróbico, interferencias en la biosíntesis de serotonina
o interferencias en la biosíntesis de ácido
gamma-aminobutírico.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento
destinado a tratar enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades relacionadas en un mamífero, que comprende administrar
al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en
una forma de dosificación unitaria.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que las
enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades relacionadas
incluyen hipertensión, infarto de miocardio, daño por isquemia y
reperfusión, isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca
congestiva, arritmia, coagulación sanguínea, hipertrofia, trombosis
venosa, coagulopatía intravascular diseminada, embolismo pulmonar o
agregación plaquetaria.
15. El uso de la reivindicación 13, en el que el
medicamento es administrado simultáneamente a otro compuesto
terapéutico cardiovascular.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que el
compuesto terapéutico cardiovascular es un inhibidor de la enzima
conversora de la angiotensina, un antagonista del receptor de la
angiotensina II, un bloqueador del canal del calcio, un agente
antitrombolítico, un antagonista del receptor
\beta-adrenérgico, un vasodilatador, un
diurético, un antagonista del receptor
\alpha-adrenérgico o una mezcla de los mismos.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento
destinado a tratar el melanoma en un mamífero, que comprende
administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto en una forma de dosificación unitaria.
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