CN106659726A - 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中的该衍生物的稳定化。本发明中，在含有所述苯并硫杂(二)氮杂

Description

固体制剂及其着色防止或着色减少方法

技术领域

本发明涉及含有苯并硫杂(二)氮杂衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物的固体制剂的着色防止或着色减少。

背景技术

已知某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物作为IBAT(Ileal Bile Acid Transporter，回肠胆汁酸转运)抑制剂发挥作用(专利文献1)。IBAT抑制剂对于高脂血症、高甘油三酯血症、高贝它脂蛋白血症(高LDL)、高前贝它脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低阿尔法脂蛋白血症(低HDL)等异常脂血症状和疾病的治疗有用。

另外，所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物对于功能性便秘症和便秘主导型的(constipation dominant)肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)(C－IBS)的治疗也有用(专利文献2和专利文献3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第3665055号公报

专利文献2：日本专利第4870552号公报

专利文献3：日本专利第5421326号公报

发明内容

所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物(以下，有时简称为“苯并硫杂(二)氮杂衍生物”)其自身是稳定的化合物，例如即使在高温和/或多湿的环境下也经时稳定。

然而，现在发现在将所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物配合在固体制剂中时，存在有时在该制剂中所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物不稳定化而该制剂着色这样的问题。特别是即使在密闭环境下，也有时产生因固体制剂中的所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物的不稳定化而发生的着色(特别是红色着色)。

本发明的目的在于提供使含有某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中的该衍生物稳定化以及含有稳定化了的该衍生物的固体制剂。

本发明的目的可通过如下方案得以实现：在含有(A)某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中不配合(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者当在所述固体制剂中配合所述(b)成分和所述(C)成分的组合时，将所述(A)成分与所述(b)成分和所述(C)成分的组合隔离。

本发明的第1方式是一种固体制剂，其特征在于，含有：(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物；以及

(B)选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物、三醋精、柠檬酸三乙酯和它们的混合物中的至少1种，

不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

当含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，所述(A)成分与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合被隔离。

[式中，

R^v和R^w独立地选自氢或C_1－6烷基；

R¹和R²独立地选自C_1－6烷基；

R^x和R^y独立地选自氢或C_1－6烷基，或者R^x和R^y的一方为氢或C_1－6烷基，而另一方为羟基或C_1－6烷氧基；

R^z选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－6烷基、C_2－6烯基、C_2－6炔基、C_1－6烷氧基、C_1－6烷酰基、C_1－6烷酰氧基、N－(C_1－6烷基)氨基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基、C_1－6烷酰基氨基、N－(C_1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－6烷基S(O)_a、C_1－6烷氧基羰基、C_1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂脲基、N’－(C_1－6烷基)－N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂－N－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－6烷基)₂氨磺酰基；

v为0－5；

R⁴和R⁵的一方为以下的式(IA)的基团；

R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方可以在碳上根据需要被一个或更多的R¹⁶取代；

D为－O－、－N(R^a)－、－S(O)_b－或－CH(R^a)－；在此，R^a为氢或C_1－6烷基，而b为0－2；

环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R¹⁷中的一个或更多的取代基取代；

R⁷为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R⁷根据需要被选自R¹⁸中的一个或更多的取代基取代；

R⁸为氢或C_1－4烷基；

R⁹为氢或C_1－4烷基；

R¹⁰为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R¹⁰根据需要被选自R¹⁹中的一个或更多的取代基取代；

R¹¹为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^c和R^d独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^c)(OR^d)、－P(O)(OH)(OR^c)、－P(O)(OH)(R^d)或－P(O)(OR^c)(R^d)；或者R¹¹为以下的式(IB)的基团，

式中，

X为－N(R^q)－、－N(R^q)C(O)－、－O－或－S(O)_a－；在此，a为0－2，而R^q为氢或C_1－4烷基；

R¹²为氢或C_1－4烷基；

R¹³和R¹⁴独立地选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²³；在此，所述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁰中的一个或更多的取代基取代；

R¹⁵为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^e和R^f独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^e)(OR^f)、－P(O)(OH)(OR^e)、－P(O)(OH)(R^e)或－P(O)(OR^e)(R^f)；或者R¹⁵为以下的式(IC)的基团，

式中，

R²⁴选自氢或C_1－4烷基；

R²⁵选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²⁷；在此，所述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁸中的一个或更多的取代基取代；

R²⁶选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、－P(O)(OR^g)(OR^h)、－P(O)(OH)(OR^g)、－P(O)(OH)(R^g)或－P(O)(OR^g)(R^h)，在此，R^g和R^h独立地选自C_1－6烷基；

p为1－3；在此，R¹³的意义可以相同，或者也可以不同；

q为0－1；

r为0－3；在此，R¹⁴的意义可以相同，或者也可以不同；

m为0－2；在此，R¹⁰的意义可以相同，或者也可以不同；

n为1－3；在此，R⁷的意义可以相同，或者也可以不同；

z为0－3；在此，R²⁵的意义可以相同，或者也可以不同；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²¹取代；

R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(OR^a)(OR^b)、－P(O)(OH)(OR^a)、－P(O)(OH)(R^a)或－P(O)(OR^a)(R^b)，在此，R^a和R^b独立地选自C_1－6烷基；在此，R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²²取代；

R²¹和R²²独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基]

优选所述固体制剂具备至少1个的核和包围所述核的至少一部分的至少1个被覆层或胶囊层，

所述被覆层或胶囊层不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

所述被覆层或胶囊层含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，在所述核和所述被覆层或胶囊层之间具备至少1个隔离层。

优选所述核含有所述(A)成分。

所述被覆层或胶囊层可以以固体制剂的总重量为基准以1～20重量％的比例存在。应予说明，本说明书中，“重量”与“质量”意义相同。因此，“重量％”和“重量份”分别与“质量％”和“质量份”意义相同。

所述被覆层或胶囊层可以以被覆层或胶囊层的总重量为基准以0.1～50重量％的量含有所述(b)成分。

所述被覆层或胶囊层可以以被覆层或胶囊层的总重量为基准以50～90重量％的量含有所述(C)成分。

优选所述被覆层或胶囊层进一步含有选自聚乙二醇和聚乙烯醇以外的水溶性高分子、着色剂、润滑剂和蜡中的至少1种。

优选所述水溶性高分子为羟基丙基甲基纤维素。

优选所述着色剂选自氧化钛、氧化铁、氧化锌、焦油色素和色淀色素。

优选所述润滑剂为滑石。

优选所述蜡为巴西棕榈蜡。

优选所述核含有选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和流动化剂中的至少1种添加剂。

优选本发明的固体制剂为薄膜包衣片或胶囊剂。

优选所述(A)成分选自：

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－(2－磺基乙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－(R)－羟基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－甲基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂以及

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,5－苯并硫氮杂

更优选所述(A)成分为1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,5－苯并硫氮杂即艾洛比希巴特(Elobixibat)。

所述(A)成分的含量以固体制剂的总重量为基准可以为0.01～50重量％。

所述(A)成分的含量可以为1～20mg。

优选所述聚乙二醇的平均分子量为200～20000。

优选本发明的固体制剂为直径为5～11mm的片剂的形态。

本发明的固体制剂优选为包含人的恒温动物的便秘症的治疗用或预防用。所述便秘症可以为功能性便秘症或便秘主导型的肠易激综合征。

本发明的第2形态为一种方法，是含有(A)上述式(I)或(I’)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物的固体制剂的着色防止或着色减少方法，其特征在于，

在所述固体制剂中不添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

当在所述固体制剂中添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，将所述(A)成分与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合隔离。

通过本发明，能够使含有某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中的该衍生物稳定化，能够提供含有稳定化了的该衍生物的固体制剂。

本发明的固体制剂中的所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物即使在高温和/或多湿的环境下也经时稳定。因此，即使将本发明的固体制剂置于高温和/或多湿的环境下也能够避免或减少因所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物的不稳定化所致的固体制剂的着色(特别是红色着色现象)的产生。特别是本发明的固体制剂在密闭环境下稳定。

因此，本发明的固体制剂能够长时间保存，另外，能够维持该固体制剂中所含的所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物的药效。特别是本发明的固体制剂即使在夏季的高温多湿的环境下也稳定。

具体实施方式

本发明人等对含有上述苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中的该衍生物的不稳定化(特别是红色着色现象)的原因进行了潜心研究，结果发现其原因是该制剂中上述苯并硫杂(二)氮杂衍生物与聚乙二醇和聚乙烯醇的组合接触。

因此，本发明中，在含有上述苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中，不添加聚乙二醇和聚乙烯醇的组合，或者当在该固体制剂中添加聚乙二醇和聚乙烯醇的组合时，将上述苯并硫杂(二)氮杂衍生物与聚乙二醇和聚乙烯醇的组合隔离，由此避免或减少苯并硫杂(二)氮杂衍生物的不稳定化。由此，能够避免或减少因上述苯并硫杂(二)氮杂衍生物的不稳定化所致的固体制剂的着色。

以下，对本发明的实施方式详细地进行说明。

本发明的第1形态为一种固体制剂，含有某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物，且不含聚乙二醇和聚乙烯醇的组合，或者在含有聚乙二醇和聚乙烯醇的组合时，该苯并硫杂(二)氮杂衍生物与聚乙二醇和聚乙烯醇的组合被隔离。

本发明中可使用的苯并硫杂(二)氮杂衍生物为(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物、或它们的前药(以下，有时简称为“(A)成分”)。

[式中，

R^v和R^w独立地选自氢或C_1－6烷基；

R¹和R²独立地选自C_1－6烷基；

R^x和R^y独立地选自氢或C_1－6烷基，或者R^x和R^y的一方为氢或C_1－6烷基，而另一方为羟基或C_1－6烷氧基；

R^z选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－6烷基、C_2－6烯基、C_2－6炔基、C_1－6烷氧基、C_1－6烷酰基、C_1－6烷酰氧基、N－(C_1－6烷基)氨基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基、C_1－6烷酰基氨基、N－(C_1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－6烷基S(O)_a、C_1－6烷氧基羰基、C_1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂脲基、N’－(C_1－6烷基)－N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂－N－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－6烷基)₂氨磺酰基；

v为0－5；

R⁴和R⁵的一方为以下的式(IA)的基团；

R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方可以在碳上根据需要被一个或更多的R¹⁶取代；

D为－O－、－N(R^a)－、－S(O)_b－或－CH(R^a)－；在此，R^a为氢或C_1－6烷基，而b为0－2；

环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R¹⁷中的一个或更多的取代基取代；

R⁷为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R⁷根据需要被选自R¹⁸中的一个或更多的取代基取代；

R⁸为氢或C_1－4烷基；

R⁹为氢或C_1－4烷基；

R¹⁰为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R¹⁰根据需要被选自R¹⁹中的一个或更多的取代基取代；

R¹¹为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^c和R^d独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^c)(OR^d)、－P(O)(OH)(OR^c)、－P(O)(OH)(R^d)或－P(O)(OR^c)(R^d)；或者R¹¹为以下的式(IB)的基团，

式中，

X为－N(R^q)－、－N(R^q)C(O)－、－O－或－S(O)_a－；在此，a为0－2，而R^q为氢或C_1－4烷基；

R¹²为氢或C_1－4烷基；

R¹³和R¹⁴独立地选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²³；在此，上述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁰中的一个或更多的取代基取代；

R¹⁵为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^e和R^f独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^e)(OR^f)、－P(O)(OH)(OR^e)、－P(O)(OH)(R^e)或－P(O)(OR^e)(R^f)；或者R¹⁵为以下的式(IC)的基团，

式中，

R²⁴选自氢或C_1－4烷基；

R²⁵选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²⁷；在此，上述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁸中的一个或更多的取代基取代；

R²⁶选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、－P(O)(OR^g)(OR^h)、－P(O)(OH)(OR^g)、－P(O)(OH)(R^g)或－P(O)(OR^g)(R^h)，在此，R^g和R^h独立地选自C_1－6烷基；

p为1－3；在此，R¹³的意义可以相同，或者也可以不同；

q为0－1；

r为0－3；在此，R¹⁴的意义可以相同，或者也可以不同；

m为0－2；在此，R¹⁰的意义可以相同，或者也可以不同；

n为1－3；在此，R⁷的意义可以相同，或者也可以不同；

z为0－3；在此，R²⁵的意义可以相同，或者也可以不同；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²¹取代；

R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(OR^a)(OR^b)、－P(O)(OH)(OR^a)、－P(O)(OH)(R^a)或－P(O)(OR^a)(R^b)，在此，R^a和R^b独立地选自C_1－6烷基；在此，R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²²取代；

R²¹和R²²独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基]

上述式(I)的化合物优选为下述式(I－1)的化合物。

[式中，

R¹和R²独立地选自C_1-6烷基；

R⁴和R⁵的一方为以下的式(I－1A’)的基团；

R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N－(C_1-4烷基)氨基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N－(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷氧基羰基、N－(C_1-4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1-4烷基)₂氨磺酰基；在此，R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方可以根据需要在碳上被一个或更多的R¹²取代；

环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R¹³中的一个或更多的取代基取代；

R⁷为氢、C_1-4烷基、碳环基或杂环基；在此，R⁷根据需要被选自R¹⁴中的一个或更多的取代基取代；

R⁸为氢、C_1-4烷基、碳环基或杂环基；在此，R⁸根据需要被选自R¹⁵中的一个或更多的取代基取代；

R⁹为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、R^c和R^d独立地选自C_1-6烷基的－P(O)(OR^c)(OR^d)、－P(O)(OH)(OR^c)、－P(O)(OH)(R^d)或－P(O)(OR^c)(R^d)；或者R⁹为以下的式(I－1B’)的基团，

式中，

R¹⁰为氢、C_1-4烷基、碳环基或杂环基；在此，R¹⁰根据需要被选自R¹⁶中的一个或更多的取代基取代；

R¹¹为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、－P(O)(OR^e)(OR^f)、－P(O)(OH)(OR^e)、－P(O)(OH)(R^e)或－P(O)(OR^e)(R^f)，在此，R^e和R^f独立地选自C_1-6烷基；

p为1－3；在此，R¹⁰的意义可以相同，或者也可以不同；

m为0－2；在此，R⁸的意义可以相同，或者也可以不同；

n为1－3；在此，R⁷的意义可以相同，或者也可以不同；

R¹²、R¹³和R¹⁴独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N－(C_1-4烷基)氨基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N－(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷氧基羰基、N－(C_1-4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1-4烷基)₂氨磺酰基；在此，R¹²、R¹³和R¹⁴可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R¹⁷取代；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N－(C_1-4烷基)氨基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N－(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷氧基羰基、N－(C_1-4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(OR^a)(OR^b)、－P(O)(OH)(OR^a)、－P(O)(OH)(R^a)或－P(O)(OR^a)(R^b)，在此，R^a和R^b独立地选自C_1-6烷基；在此，R¹⁵和R¹⁶可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R¹⁸取代；

R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基]

更优选上述式(I)的化合物为下述式(I－2)的化合物。

[式中，

R¹和R²独立地选自C_1-6烷基；

R⁴和R⁵的一方为以下的式(I－2A”)的基团；

R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N－(C_1-4烷基)氨基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N－(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷氧基羰基、N－(C_1-4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1-4烷基)₂氨磺酰基；在此，R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方可以根据需要在碳上被一个或更多的R¹⁶取代；

环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R¹⁷中的一个或更多的取代基取代；

R⁷为氢、C_1-4烷基、碳环基或杂环基；在此，R⁷根据需要被选自R¹⁸中的一个或更多的取代基取代；

R⁸为氢或C_1-4烷基；

R⁹为氢、C_1-4烷基；

R¹⁰为氢、C_1-4烷基、碳环基或杂环基；在此，R¹⁰根据需要被选自R¹⁹中的一个或更多的取代基取代；

R¹¹为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、R^c和R^d独立地选自C_1-6烷基的－P(O)(OR^c)(OR^d)、－P(O)(OH)(OR^c)、－P(O)(OH)(R^d)或－P(O)(OR^c)(R^d)；或者R¹¹为以下的式(I－2B”)的基团，

式中，

X为－N(R^q)－、－N(R^q)C(O)－、－O－或－S(O)_a－；在此，a为0－2，而R^q为氢或C_1-4烷基；

R¹²为氢或C_1-4烷基；

R¹³和R¹⁴独立地选自氢、C_1-4烷基、碳环基或杂环基；在此，R¹³和R¹⁴可以独立地根据需要被选自R²⁰中的一个或更多的取代基取代；

R¹⁵为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、－P(O)(OR^e)(OR^f)、－P(O)(OH)(OR^e)、－P(O)(OH)(R^e)或－P(O)(OR^e)(R^f)，在此，R^e和R^f独立地选自C_1-6烷基；

p为1－3；在此，R¹³的意义可以相同，或者也可以不同；

q为0－1；

r为0－3；在此，R¹⁴的意义可以相同，或者也可以不同；

m为0－2；在此，R¹⁰的意义可以相同，或者也可以不同；

n为1－3；在此，R⁷的意义可以相同，或者也可以不同；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N－(C_1-4烷基)氨基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N－(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷氧基羰基、N－(C_1-4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1-4烷基)₂氨磺酰基；在此，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²¹取代；

R¹⁹和R²⁰独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N－(C_1-4烷基)氨基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N－(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷氧基羰基、N－(C_1-4烷基)氨磺酰基、N,N－(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(OR^a)(OR^b)、－P(O)(OH)(OR^a)、－P(O)(OH)(R^a)或－P(O)(OR^a)(R^b)，在此，R^a和R^b独立地选自C_1-6烷基；在此，R¹⁹和R²⁰可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²²取代；

R²¹和R²²独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基]

以下，提及式(I)的化合物时，其在该方面还进一步涉及式(I－1)的化合物和式(I－2)的化合物。

进而，本发明技术人员应认识到式(I)的化合物和式(I－1)的化合物间的编号体系不同。本说明书中在以下所使用的编号体系参照式(I)的化合物，但是，这些记述也适用于式(I－1)的对应的意义。

本说明书中，术语“烷基”包含直链和支链烷基这两者，但是，提及“丙基”这样的个别烷基时，仅特指直链形式。例如，“C_1-6烷基”包含C_1-4烷基、C_1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及“丙基”这样的个别烷基时，仅特指直链形式，而提及“异丙基”这样的个别支链烷基时，仅特指支链形式。同样的惯例也适用于其它自由基，例如“苯基C_1-6烷基”包含苯基C_1-4烷基、苄基、1－苯基乙基和2－苯基乙基。术语“卤代基”是指氟、氯、溴和碘。

根据需要的取代基选自“一个或更多的”基团时，该定义包含选自二个或更多的规定的基团中的规定基团或选自一个取代基的所有取代基。

“杂芳基”为完全不饱和的其至少一个原子选自氮、硫或氧的含有3－12个原子的单环式或二环式环，其只要没有其它规定，则可以为碳或氮连接。优选的“杂芳基”是指完全不饱和的其至少一个原子选自氮、硫或氧中的含有5或6个原子的单环式环或含有9或10个原子的二环式环，其只要没有其它规定，则可以为碳或氮连接。在本发明的另一个方面，“杂芳基”是指完全不饱和的其至少一个原子选自氮、硫或氧的含有5或6个原子的单环式环或含有8、9或10个原子的二环式环，其只要没有其它规定，则可以为碳或氮连接。术语“杂芳基”的例子和适合的意义为噻吩基、异唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。优选术语“杂芳基”是指噻吩基或吲哚基。

“芳基”为完全不饱和的含有3－12个原子的单环式或二环式碳环。优选的“芳基”为含有5或6个原子的单环式环或含有9或10个原子的二环式环。“芳基”的适合的意义包含苯基或萘基。特别优选“芳基”为苯基。

“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的其至少一个原子选自氮、硫或氧的含有3－12个原子的单环式或二环式环，其只要没有其它规定，则可以为碳或氮连接，在此，－CH₂－基可以根据需要被－C(O)－取代，或者环的硫原子可以根据需要进行氧化而形成S－氧化物。优选“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的其至少一个的原子选自氮、硫或氧的含有5或6个原子的单环式或二环式环，其只要没有其它规定，则可以为碳或氮连接，在此，－CH₂－基可以根据需要被－C(O)－取代，或者环的硫原子可以根据需要进行氧化而形成S－氧化物(单数或双数)。术语“杂环基”的例子和适合的意义为噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2－吡咯烷酮基、2,5－二氧代吡咯烷基、2－苯并唑啉酮基、1,1－二氧代四氢噻吩基、2,4－二氧代咪唑烷基、2－氧代－1,3,4－(4－三唑啉基)、2－唑烷酮基、5,6－二氢尿嘧啶基、1,3－苯并二氧杂环戊烯基、1,2,4－二唑基、2－氮杂双环[2.2.1]庚基、4－噻唑烷酮基、吗啉基、2－氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2,3－二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1－氧代－1,3－二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,1－二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,3－二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1,2,4－三唑基、1,3,4－三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4－吡啶酮基、喹啉基和1－异喹啉酮基。

“碳环基”为饱和、部分饱和或不饱和的含有3－12个原子的单环式或二环式的碳环；在此，－CH₂－基可以根据需要被－C(O)－取代。优选“碳环基”为含有5或6个原子的单环式环或含有9或10个原子的二环式环。“碳环基”的适合的意义包含环丙基、环丁基、1－氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1－氧代茚满基。特别是“碳环基”为环丙基、环丁基、1－氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1－氧代茚满基。

“C_1-6烷酰氧基”和“C_1-4烷酰氧基”的例子为乙酰氧基。“C_1-6烷氧基羰基”和“C_1-4烷氧基羰基”的例子包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C_1-6烷氧基”和“C_1-4烷氧基”的例子包含甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C_1-6烷酰基氨基”和“C_1-4烷酰基氨基”的例子包含甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰基氨基。“a为0至2的C_1-6烷基S(O)_a”和“a为0至2的C_1-4烷基S(O)_a”的例子包含甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C_1-6烷酰基”和“C_1-4烷酰基”的例子包含C_1-3烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N－(C_1-6烷基)氨基”和“N－(C_1-4烷基)氨基”的例子包含甲基氨基和乙基氨基。“N,N－(C_1-6烷基)₂氨基”和“N,N－(C_1-4烷基)₂氨基”的例子包含二－N－甲基氨基、二－(N－乙基)氨基和N－乙基－N－甲基氨基。“C_2-6烯基”和“C_2-4烯基”的例子为乙烯基、烯丙基和1－丙烯基。“C_2-6炔基”和“C_2-4炔基”的例子为乙炔基、1－丙炔基和2－丙炔基。“N－(C_1-6烷基)氨磺酰基”和“N－(C_1-4烷基)氨磺酰基”的例子为N－(C_1-3烷基)氨磺酰基、N－(甲基)氨磺酰基和N－(乙基)氨磺酰基。“N－(C_1-6烷基)₂氨磺酰基”和“N－(C_1-4烷基)₂氨磺酰基”的例子为N,N－(二甲基)氨磺酰基和N－(甲基)－N－(乙基)氨磺酰基。“N－(C_1-6烷基)氨基甲酰基”和“N－(C_1-4烷基)氨基甲酰基”的例子为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N,N－(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基”和“N,N－(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基”的例子为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C_1-6烷氧基羰基氨基”的例子为乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“N’－(C_1-6烷基)脲基”的例子为N’－甲基脲基和N’－乙基脲基。“N－(C_1-6烷基)脲基的例子为N－甲基脲基和N－乙基脲基。“N’,N’－(C_1-6烷基)₂脲基的例子为N’,N’－二甲基脲基和N’－甲基－N’－乙基脲基。“N’－(C_1-6烷基)－N－(C_1-6烷基)脲基的例子为N’－甲基－N－甲基脲基和N’－丙基－N－甲基脲基。“N’,N’－(C_1-6烷基)2－N－(C_1-6烷基)脲基的例子为N’,N’－二甲基－N－甲基脲基和N’－甲基－N’－乙基－N－丙基脲基。

上述化合物的适合的其药学上可接受的盐例如为充分呈碱性的本发明化合物的酸加成盐、例如与例如无机或有机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸或马来酸的酸加成盐。进而，充分呈酸性的上述化合物的适合的其药学上可接受的盐为碱金属盐、例如钠或钾盐、碱土金属盐、例如钙或镁盐、铵盐或与赋予生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐、例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三(2－羟基乙基)胺的盐。

式(I)的化合物能够以在人或动物的身体中分解而赋予式(I)化合物的前药的形态给药。前药的例子包含式(I)的化合物的可在体内水解的酯和可在体内水解的酰胺。

含有羧基或羟基的式(I)化合物的可在体内水解的酯例如是在人或动物的身体中水解而生成母体酸或醇的医药上可接受的酯。对羧基适合的医药上可接受的酯包含C_1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C_1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C_3-8环烷氧基羰氧基C_1-6烷基酯例如1－环己基羰氧基乙基酯；1,3－二氧杂环戊烯－2－酮基甲基酯例如5－甲基－1,3－二氧杂环戊烯－2－酮基甲基酯；和C_1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1－甲氧基羰氧基乙基酯，而且可以在本发明的化合物的任一羧基中形成。

含有羟基的式(I)化合物的可在体内水解的酯包含磷酸酯和α－酰氧基烷基醚这样的无机酯以及作为体内的酯分解的水解的结果而赋予母体羟基的相关的化合物。α－酰氧基烷基醚的例子包含乙酰氧基甲氧基和2,2－二甲基丙酰氧基－甲氧基。与羟基形成可在体内水解的酯的基团的选择包含烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及经取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(赋予碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N－(二烷基氨基乙基)－N－烷基氨基甲酰基(赋予氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基以及羧基乙酰基。苯甲酰基的取代基的例子包含从环的氮原子经由亚甲基连接于苯甲酰基环的3－或4－位的吗啉基和哌嗪基。

对于含有羧基的式(I)化合物的可在体内水解的酰胺的适合的意义例如为N－甲基、N－乙基、N－丙基、N,N－二甲基、N－乙基－N－甲基或N,N－二乙基酰胺这样的N－C_1-6烷基或N,N－二C_1-6烷基酰胺。

上述的化合物具有IBAT抑制活性。式(I)的一些化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E－和Z－异构体)，而且本发明的(A)成分包含保有IBAT抑制活性的全部的这样的光学、非对映异构体和几何异构体。

本发明的(A)成分涉及保有IBAT抑制活性的任一化合物以及全部的式(I)化合物的互变异构型。

某种式(I)的化合物可以以例如水合物这样的溶剂化物以及未被溶剂化的形态存在。本发明的(A)成分包含保有IBAT抑制活性的全部的这样的经溶剂化的形态。

作为式(I)的化合物，进一步更优选为下述式(I－3)所示的化合物。

[式中，R¹和R²独立地选自C_1-4烷基；

R³为氢、羟基或卤代基；

R⁴为氢、或C_1-4烷基且可以被羟基、甲氧基和甲基S(O)a(式中，a为0～2)取代；

R⁵为羟基或HOC(O)CH(R⁶)NH－；

R⁶选自氢和为C_1-3烷基且可以被羟基、甲氧基和甲基S(O)a(式中，a为0～2)取代的基团；

其中，R¹和R²两者均为丁基，R⁵为羟基，而R⁴为甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、2－甲硫基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基时，其条件是R³不为氢；另外R¹和R²两者均为丁基，R⁵为HOC(O)CH(R⁶)NH－，R⁶为羟基甲基，而R⁴为羟基甲基时，其条件是R³不为氢]。

作为式(I)的化合物，具体而言，优选1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,5－苯并硫氮杂即艾洛比希巴特。

另一方面，作为式(I’)的化合物，具体而言，优选

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－(2－磺基乙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－(R)－羟基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－甲基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或它们的前药例如可以通过日本专利第3665005号公报(本说明书中作为参考文献被引用)中记载的方法来制造。

上述(A)成分保有IBAT抑制活性。这些特性例如可以通过使用用于研究对用IBAT转染的细胞的胆汁酸的摄入的效果的体外试验分析(Smith L.,Price－JonesM.J.,HugnesK.T.,andJones N.R.A.；J Biomolecular Screening,3,227－230)，或者研究对在体内小鼠/大鼠中的经放射性标记的胆汁酸的吸收的效果(LewisM.C.,Brieaddy L.E.andRootC.,J.,J Lip Res 1995,36,1098－1105)来评价。

上述(A)成分可以在人这样的恒温动物中用于高脂血症、高甘油三酯血症、高贝它脂蛋白血症(高LDL)、高前贝它脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低阿尔法脂蛋白血症(低HDL)这样的异常脂血症状和疾病的治疗。

另外，上述(A)成分可以在人这样的恒温动物中用于动脉粥样硬化、动脉硬化、心律不齐、高凝血酶症状、血管功能障碍、内皮功能障碍、心衰、冠心病、心血管病、心肌梗塞、心绞痛、毛细血管病、心脏、瓣膜、血管系统、动脉和静脉这样的心血管组织的炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑块、血管脂肪纹、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞的浸润、动脉内膜的肥厚、中膜变薄、感染性和手术性创伤和血管血栓症、中风以及短暂性缺血这样的不同的临床症状的治疗。

有证据表明IBAT抑制剂在胆结石的治疗和/或预防上可潜在性有用。上述(A)成分可以在人这样的恒温动物中用于胆结石的治疗和/或预防。

本发明中，上述(A)成分也可以用于胃肠损伤的治疗，例如可以用于便秘症，更具体而言为慢性便秘症、功能性便秘症和肠易激综合征，特别是便秘主导型的(constipationdominant)肠易激综合征(C－IBS)的治疗。

本说明书中，使用“功能性便秘症”和“C－IBS”这样的术语时，它们应理解为依照“Rome 2Criteria”(Gut 45(Suppl 2):43,1999,II43-II47)进行定义。

本发明的固体制剂中的(A)成分的含量没有特别限定，以固体制剂的总重量为基准，可以为0.01～50重量％，优选0.05～40重量％，更优选0.1～30重量％，进一步优选0.2～20重量％，进一步更优选0.5～10重量％，特别优选0.8～5重量％。

本发明的固体制剂中的(A)成分的含量没有特别限定，可以为0.1～100mg，优选0.3～75mg，更优选0.5～50mg，进一步更优选0.8～30mg，特别优选为1～20mg。

本发明的第1形态的(b)聚乙二醇(以下，有时简称为“(b)成分”)的平均分子量优选200～20000，更优选300～10000，进一步更优选400～6000。在此的平均分子量可以为数均分子量。

本发明的第1形态的(C)聚乙烯醇(以下，有时简称为“(C)成分”)通常只要是用于医药品的薄膜包衣的聚乙烯醇就没有特别限定，可以为完全皂化物或部分皂化物中的任一者。作为部分皂化物，例如优选使用皂化度70～95摩尔％、特别是80～90摩尔％、进一步为85～90摩尔％的部分皂化物。另外，聚合度也没有特别限定，优选100～3000，进一步更优选300～1000。

本发明的第1形态中，含有(A)成分的固体制剂不含(b)成分和(C)成分的组合，或者当该固体制剂含有(b)成分和(C)成分的组合时，将(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合隔离。

应予说明，“不含”是指在本发明的固体制剂中实质上不存在，微量的(b)成分和(C)成分可以在能够避免或减少本发明的固体制剂的着色的范围共存。具体而言，即使(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合能够接触，也以固体制剂的总重量为基准可以存在小于1重量％的(b)成分，另外，可以存在小于0.1重量％，进而小于0.01重量％的(b)成分。另外，即使(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合能够接触，也以固体制剂的总重量为基准可以存在小于10重量％的(C)成分，另外，可以存在小于5重量％的(C)成分，进而，可以存在小于1重量％的(C)成分。

(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合的隔离的具体方式没有特别限定，只要能够避免(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合的直接接触就可以使用任意的手段。例如可以在(A)成分与(b)成分和/或(C)成分之间设置至少1个隔离层。

上述隔离层的材质只要不同时含有(b)成分和(C)成分就没有特别限定，例如可以为羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素等纤维素衍生物的水溶性高分子、水溶性乙烯基衍生物(聚乙烯醇等)、聚乙二醇、淀粉类等水溶性高分子。另外，作为上述隔离层的材质，也可以使用硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石等润滑剂。进而，也可以使用氧化钛等包衣剂。为了更可靠的隔离，优选使用水溶性高分子，更优选使用羟丙甲纤维素。

上述隔离层的重量没有特别限定，以固体制剂的总重量为基准，优选0.1～20重量％，更优选0.5～15重量％，进一步更优选1～10重量％。

上述隔离层的厚度也没有特别限定，优选0.01～5mm，更优选0.05～3mm，进一步更优选0.1～1mm。

(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合被隔离时，本发明的固体制剂中所含的(b)成分和(C)成分的含量没有限制。

(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合隔离时，本发明的固体制剂中所含的(b)成分的含量以固体制剂的总重量为基准，例如可以为0.1～20重量％，另外，可以为0.2～10重量％或0.3～5重量％。另外，本发明的固体制剂中所含的(b)成分的含量以(A)成分的总重量为基准，例如可以为1～50重量％，另外，可以为3～45重量％或5～40重量％。

(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合隔离时，本发明的固体制剂中所含的(C)成分的含量以固体制剂的总重量为基准，例如可以为0.1～20重量％，另外，也可以为1.0～10重量％或2.0～5重量％。另外，本发明的固体制剂中所含的(C)成分的含量以(A)成分的总重量为基准，例如可以为10～80重量％，另外，也可以为20～75重量％或30～50重量％。

优选本发明的固体制剂具备至少1个的核和包围上述核的至少一部分的至少1个被覆层或胶囊层，

上述被覆层或胶囊层不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

上述被覆层或胶囊层含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，在上述核和上述被覆层或胶囊层之间具备至少1个隔离层。

本发明的固体制剂中，上述核可以仅存在1个，或者也可以存在2个以上。上述核优选含有(A)成分。另外，优选上述核不含(B)成分。上述核的形态没有特别限定，例如可以为简单的粉末、颗粒等的混合物。另一方面，本发明的固体制剂为薄膜包衣片时，上述核可以构成薄膜包衣前的素片。另外，本发明的固体制剂为胶囊剂时，上述核可以构成胶囊化的颗粒。

上述核优选与(A)成分一起含有非活性载体。上述非活性载体优选含有选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和流动化剂中的至少1种添加剂。

作为赋形剂，优选选自糖类、糖醇类、无机赋形剂和结晶纤维素中的至少1种。作为糖类，例如可以举出乳糖(乳糖水合物、无水乳糖)、白糖、蔗糖、果糖、低聚果糖、葡萄糖、麦芽糖、还原麦芽糖、糖粉、粉末糖果、还原乳糖等，作为糖醇类，例如可以举出赤藓糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇等，作为无机赋形剂，例如可以举出无水磷酸氢钙、无水磷酸钙、沉降碳酸钙、硅酸钙等。可以组合其中的2种以上来使用。优选甘露醇、结晶纤维素或它们的混合物。上述核中的赋形剂的含量没有特别限定，以核的总重量为基准，通常为60～99重量％，优选为70～95重量％，更优选为80～90重量％。

作为崩解剂，优选天然淀粉类、淀粉衍生物、交联聚维酮、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、低取代度羟基丙基纤维素和羧甲基纤维素中的至少1种。例如，作为天然淀粉类，可以举出玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉等，作为淀粉衍生物，可以举出将天然淀粉进行加工而得到的羟基丙基淀粉等。可以组合其中的2种以上来使用。优选羧甲基纤维素，更优选交联羧甲基纤维素，进一步更优选交联羧甲基纤维素钠。上述核中的崩解剂的含量没有特别限定，以核的总重量为基准，通常为0.1～20重量％，优选为1.0～10重量％，进一步优选为2.0～5重量％。

作为粘合剂，例如可以举出羟基丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、琼脂、明胶等。可以组合其中的2种以上来使用。优选羟丙甲纤维素。上述核中的粘合剂的含量没有特别限定，以核的总重量为基准，通常为0.1～20重量％，优选为1.0～10重量％，更优选为2.0～5重量％。

作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石等。可以组合其中的2种以上来使用。优选硬脂酸镁。上述核中的润滑剂的含量没有特别限定，以核的总重量为基准，通常为0.1～20重量％，优选为0.5～10重量％，更优选为1.0～5重量％。

作为流动化剂，例如可以举出轻质无水硅酸、含水二氧化硅等。可以组合其中的2种以上来使用。优选轻质无水硅酸。上述核中的流动化剂的含量没有特别限定，以核的总重量为基准，通常为0.01～10重量％，优选为0.1～5重量％，更优选为0.5～3重量％。

为了具有口腔内的良好的服用性，可以在上述核中添加甜味料和/或香味剂·香料。作为甜味料，例如可以举出甘草酸二钾、糖精钠、糖精、甜菊、阿斯巴甜、三氯蔗糖、索马甜、安赛蜜K、纽甜等。作为香味剂·香料，例如可以举出柠檬、橙子、柚子等柑橘系香料、薄荷、荷兰薄荷、薄荷醇、松油、樱桃、水果、酸奶、咖啡等。

只要在不对本发明的效果造成影响的范围，则可以在上述核中添加制剂领域中通常使用的无毒性且非活性的其它添加剂。作为使用的添加剂，例如可以举出表面活性剂、有机酸、着色剂等。

上述核的制造方法没有特别限定，例如，上述核为颗粒时，可以使用流涂机(Freund产业株式会社制)、GPCG(Glatt Powder Coater Granulator)、WSG(WirbelSchicht Granulator)、Multiplex(GLATT/Powrex制)等所代表的流化床造粒机或立式造粒机(Powrex制)等所代表的搅拌造粒机等制造上述核。

另外，上述核为素片时，可以使用将通过上述的制造方法制造的颗粒成型的湿式造粒压片法、将各种原料适当地混合并将该混合粉末成型的直接压片法或干式造粒压片法。作为上述成型方法，商业上优选使用了旋转式压片机等的压缩成型法。应予说明，素片也可以使用外部润滑法来成型。此时，在将除润滑剂以外的成分混合后，一边将润滑剂喷雾于杵臼一边进行压片，或者将润滑剂的一部分预先混合后，一边将剩余的润滑剂喷雾于杵臼一边进行压片。另外，素片也可以通过有核压片机、二层压片机、三层压片机这样的特殊的压片机来制造。

上述核为素片时，为了平衡良好地保持崩解时间和硬度，优选在制造素片时选择适当的压片压力。作为压片压力，通常可以举出2kN(约200kgf)以上，优选为4kN(约400kgf)以上，更优选为6kN(约600kgf)以上。

在上述方式的本发明的固体制剂中，

包围上述核的上述被覆层或胶囊层可以仅存在1个，或者也可以存在2个以上。在此“包围”是指上述被覆层或胶囊层围绕上述核，上述被覆层或胶囊层未必需要接触上述核。例如，可以在上述核和上述被覆层或胶囊层之间存在至少1个上述的隔离层。此时，上述核与上述被覆层或胶囊层不直接接触。另一方面，上述核和上述被覆层或胶囊层可以直接接触，此时，上述被覆层或胶囊层不含(b)成分和(C)成分两者。另一方面，即使在上述核和上述被覆层或胶囊层直接接触时，上述被覆层或胶囊层也可以仅含有(b)成分或(C)成分中的一者。

上述隔离层的重量没有特别限定，以固体制剂的总重量为基准，优选0.1～20重量％，更优选0.5～15重量％，进一步更优选1～10重量％。

上述隔离层的厚度也没有特别限定，优选0.01～5mm，更优选0.05～3mm，进一步更优选0.1～1mm。

上述被覆层或胶囊层以固体制剂的总重量为基准，可以以0.1～20重量％的比例存在，优选0.5～15重量％，进一步更优选1～10重量％。

上述被覆层或胶囊层可以含有少量的(A)成分，此时的(A)成分的含量以该层的总重量为基准，优选10重量％以下，更优选5重量％以下，进一步更优选1重量％以下，进一步更优选0.1重量％以下。特别优选上述被覆层或胶囊层不含(A)成分。

上述被覆层或胶囊层以被覆层或胶囊层的总重量为基准，可以以0.1～50重量％的量含有(b)成分，也可以为0.1～40重量％或1～30重量％的范围。

上述被覆层或胶囊层以被覆层或胶囊层的总重量为基准，可以以50～90重量％的量含有上述(C)成分，也可以为50～80重量％或50～70重量％的范围。

优选上述被覆层或胶囊层进一步含有选自聚乙二醇和聚乙烯醇以外的水溶性高分子、着色剂、润滑剂和蜡中的至少1种。

作为上述水溶性高分子，例如可以举出羟丙甲纤维素(羟基丙基甲基纤维素)、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基乙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯等纤维素系衍生物、淀粉、普鲁兰多糖等淀粉类、聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性乙烯基衍生物、海藻酸钠、阿拉伯胶粉末、明胶等，优选可以举出羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素、水溶性乙烯基衍生物和淀粉类，进一步优选可以举出羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素和水溶性乙烯基衍生物，最优选可以举出羟丙甲纤维素和羟基丙基纤维素。另外，除水溶性高分子以外，也可以含有肠溶性高分子或水不溶性高分子与崩解辅助剂的混合物。作为肠溶性高分子，例如可以举出纤维素乙酸酯丙酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(例如，商品名：信越AQOAT，信越化学工业)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧基甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯等肠溶性纤维素酯类、甲基丙烯酸共聚物L(例如，商品名：Eudragit L，Evonik Degussa Japan制)甲基丙烯酸共聚物LD(例如，商品名：Eudragit L30D-55，Evonik Degussa Japan制，商品名：polyquid PA30、polyquid PA30-S，三洋化成公司制，商品名：Kollicoat MAE30DP，BASF公司制)、甲基丙烯酸共聚物S(例如，商品名：Eudragit S、Eudragit S100、Eudragit FS30D、Evonik Degussa Japan制)等肠溶性丙烯酸系共聚物等。这些高分子也可以混合使用2种以上。

优选上述水溶性高分子为羟基丙基甲基纤维素。上述被覆层或胶囊层中的上述水溶性高分子的含量没有特别限定，以被覆层或胶囊层的总重量为基准，通常为50～99重量％，优选为60～95重量％，更优选为70～90重量％。

上述着色剂优选选自氧化钛、氧化铁、氧化锌、焦油色素和色淀色素。

作为氧化铁，例如可以举出黑色氧化铁、红色三氧化二铁、黄色三氧化二铁等。作为焦油色素，例如可以举出食用黄色5号、食用蓝色2号等水溶性食用焦油色素。作为色淀色素，例如可以举出黄色5号铝色淀等。可以组合其中的2种以上来使用。优选氧化钛。上述被覆层或胶囊层中的着色剂的含量没有特别限定，以被覆层或胶囊层的总重量为基准，通常为1～20重量％，优选为3～15重量％，更优选为5～10重量％。

作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石等。可以组合其中的2种以上来使用。优选滑石。上述被覆层或胶囊层中的润滑剂的含量没有特别限定，以被覆层或胶囊层的总重量为基准，通常为0.1～20重量％，优选为0.5～15重量％，更优选为1.0～10重量％。

作为蜡，例如可以举出巴西棕榈蜡、蜜蜡、硬脂酸等。可以组合其中的2种以上来使用。优选巴西棕榈蜡。上述被覆层或胶囊层中的蜡的含量没有特别限定，以被覆层或胶囊层的总重量为基准，通常为0.01～10重量％，优选为0.05～1重量％，更优选为0.05～0.1重量％。

上述被覆层或胶囊层可以含有(b)成分以外的增塑剂。增塑剂的种类没有特别限定，例如可以使用(B)选自丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物、三醋精、柠檬酸三乙酯和它们的混合物中的至少1种(以下，有时简称为“(B)成分”)。

为了进一步避免或减少本发明的固体制剂中的(A)成分的经时分解，上述核与上述被覆层或胶囊层接触时，优选上述被覆层或胶囊层不含(B)成分，或者即使含有，以固体制剂的总重量为基准，使其含量为0.9重量％以下，更优选0.8重量％以下，进一步更优选0.6重量％以下，进一步更优选0.4重量％以下，特别优选0.3重量％以下。具体而言，上述核与上述被覆层或胶囊层接触时，上述被覆层或胶囊层以被覆层或胶囊层的总重量为基准，例如可以以0.1～40重量％的量含有(B)成分，优选1～35重量％，进一步更优选5～10重量％。

上述被覆层或胶囊层优选含有(B)成分和(b)成分以外的增塑剂。作为上述增塑剂，例如可以举出聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等聚山梨醇酯类等。上述增塑剂的量以上述被覆层或胶囊层的总重量为基准，例如为1～20重量％，优选为3～15重量％，更优选为5～10重量％。

上述被覆层或胶囊层的形成方法没有特别限定，但上述核与上述被覆层或胶囊层直接接触时，可以使用Hi Coater、New Hi Coater、Aqua Coater(Freund产业制)、Doriacoater、Powrex Coater(Powrex制)等所代表的包衣装置、糖衣锅、Wurster型包衣装置等在上述核的表面直接形成上述被覆层或胶囊层。另一方面，上述核与上述被覆层或胶囊层不直接接触时，例如，可以在使用上述的包衣装置在上述核表面形成至少1个上述的隔离层后，同样地使用上述的包衣装置在该隔离层的表面形成上述被覆层或胶囊层。应予说明，也可以在形成上述被覆层或胶囊层后，进行加湿等而进一步提高口腔内崩解性。

上述被覆层或胶囊层的形成以及上述隔离层的形成优选使用水系包衣液来实施。上述水系包衣液是指上述被覆层或胶囊层或上述隔离层的构成成分的水系分散液或溶液，是指含有水或水/水溶性有机溶剂的混合溶液作为介质的包衣液。

水系包衣液中的水分量可根据各成分的种类和配合量以及水溶性有机溶剂的添加量适当设定，优选的水分量是相对于上述被覆层或胶囊层或上述隔离层的构成成分的1重量份例如为5～1000重量份，优选为7～100重量份，更优选为8～50重量份。

作为可以添加于水系包衣液中的水溶性有机溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、二烷、四氢呋喃、乙腈等。特别优选乙醇。水溶性有机溶剂的添加量也取决于各成分的种类和配合量，但相对于水1重量份，优选0～8.0重量份，更优选0～2.4重量份，进一步优选0～1.3重量份或0～0.4重量份。其中，特别优选不添加水溶性有机溶剂、介质仅为水的包衣液。在此，介质仅为水只要实质上仅为水即可，允许混入一些(例如，相对于水1重量份为0.03重量份以下的)有机溶剂。

本发明中，优选以包衣工序中的包衣装置的排气温度为高于30℃且低于60℃的方式进行温度管理。在此，包衣工序是对核通过喷雾包衣液等来赋予的工序，此时，进行供气和排气。上述排气温度优选为32℃以上且55℃以下，更优选为35℃以上且45℃以下。若使上述排气温度为30℃以下或60℃以上，则容易产生被膜的剥离，另外，粗糙度变大等，有可能无法形成良好的被膜。

或者，本发明中，优选以包衣工序中的品温高于20℃且小于56℃的方式进行温度管理。在此，包衣工序中的品温是包衣工序中的上述核的温度。品温可利用红外线式温度计测定。上述品温优选为25℃以上且50℃以下，更优选为35℃以上且45℃以下。若使上述品温为20℃以下或56℃以上，则容易产生被膜的剥离，另外，粗糙度变大等，有可能无法形成良好的被膜。

排气温度、品温的管理中，排气温度、品温的调节例如可以通过调节供气温度、供气风量或包衣液的附加速度(喷雾速度等)来进行。特别优选通过调节供气温度来进行。

包衣液的施加可以通过注加，也可以通过喷雾，优选喷雾。对于包衣而言，例如将1kg的素片(250mg/片)使用Hi Coater(Freund产业公司)等通气式包衣装置进行喷雾包衣时，可以基于排气温度基准设定送风温度，以风量1.5～3.5m³/分钟、喷雾速度5g/分钟～50g/分钟进行。

本发明的固体制剂的具体的结构没有特别限定，例如可以为细粒、颗粒、胶囊剂、片剂中的任一者，在片剂的情况下，可以设置用于使分割容易的1或2个割线。应予说明，片剂的形状没有特别限定，例如可以举出圆形、椭圆形(除正圆以外的所有长圆形：椭圆形(オーバル形)、蛋形、椭圆体形、椭圆形(小判形)等)、菱形、三角形等。也可以为所谓不规则形状的片。割线的形状可以为平槽型、U字型槽型或V字型槽型中的任一者，片剂为椭圆形状时，优选沿短轴形成。

本发明的固体制剂优选为片剂或胶囊剂，作为片剂，更优选为薄膜包衣片。

上述片剂的尺寸没有特别限定，在大致圆柱状的情况下，该圆柱的直径优选为5～11mm，更优选为5～10mm，进一步更优选为5～9mm。上述片剂为不规则形状的片时，该不规则形状的片的最大长度可以为5～11mm，更优选为5～10mm，进一步更优选为5～9mm。

本发明的第2形态为一种方法，是含有某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂的着色防止或着色减少方法，其特征在于，

在上述固体制剂中不添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

当在上述固体制剂中添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，将上述苯并硫杂(二)氮杂衍生物与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合隔离。

上述苯并硫杂(二)氮杂衍生物与本发明的第1形态的(A)成分相同。因此，以下称为(A)成分。

上述(b)聚乙二醇与本发明的第1形态的(b)成分相同。因此，以下，称为(b)成分。

上述(C)聚乙烯醇与本发明的第1形态的(C)成分相同。因此，以下，称为(C)成分。

(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合被隔离时，本发明的固体制剂中所含的(b)成分和/或(C)成分的含量没有限制。

另一方面，(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合未被隔离时，即，(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合能够接触时，在本发明的固体制剂中不配合(b)成分和(C)成分的组合。应予说明，在此的“不配合”是指在本发明的固体制剂中实质上不配合，可以在能够避免或减少本发明的固体制剂的着色的范围存在微量的(b)成分和(C)成分。具体而言，即使(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合能够接触，也以固体制剂的总重量为基准可以存在小于1.0重量％的(b)成分，另外，可以存在小于0.1重量％、进而小于0.01重量％的(b)成分。另外，即使(A)成分与(b)成分和(C)成分的组合能够接触，也以固体制剂的总重量为基准可以存在小于10重量％的(C)成分，另外，可以存在小于5重量％的(C)成分，进而，可以存在小于1重量％的(C)成分。

本发明的第1形态的上述的说明适用于本发明的第2形态的固体制剂。因此，例如，固体制剂中的(A)成分的含量没有特别限定，以固体制剂的总重量为基准，可以为0.01～50重量％，优选0.05～40重量％，更优选0.1～30重量％，进一步更优选0.2～20重量％，进一步更优选0.5～10重量％，特别优选0.8～5重量％。

另外，固体制剂中的(A)成分的含量没有特别限定，可以为0.1～100mg，优选0.3～75mg，更优选0.5～50mg，进一步更优选0.8～30mg，特别优选为1～20mg。

通过本发明，能够使含有(A)成分的固体制剂中的该衍生物稳定化，能够提供含有稳定化了的(A)成分的固体制剂。

上述固体制剂中的(A)成分即使在高温和/或多湿的环境下也经时稳定。因此，即使将本发明的固体制剂置于高温和/或多湿的环境下也能够避免或抑制因(A)成分的不稳定化所致的固体制剂的着色(特别是红色着色)的发生。特别是本发明的固体制剂在密闭环境下也稳定。

因此，通过本发明，能够将固体制剂长时间保存，另外，能够维持该固体制剂中所含的(A)成分的药效。特别是通过本发明，含有(A)成分的固体制剂即使在夏季的高温多湿的环境下也稳定。

产业上的可利用性

本发明能够提供含有特定苯并硫杂(二)氮杂衍生物的经稳定化的固体制剂。上述特定的苯并硫杂(二)氮杂衍生物能够作为IBAT抑制剂发挥作用，因此，本发明的固体制剂对于高脂血症、高甘油三酯血症、高贝它脂蛋白血症(高LDL)、高前贝它脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低阿尔法脂蛋白血症(低HDL)等的异常脂血症状和疾病的治疗以及功能性便秘症和便秘主导型的肠易激综合征的治疗长时间有用。

实施例

以下，示出实施例和比较例对本发明更具体地进行说明，但本发明并不受这些实施例等限定。

＜参考例1～9＞

将1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,5－苯并硫氮杂(艾洛比希巴特，Elobixibat)和表1所示的添加剂按照以目视的分量计为1:1的体积比的方式进行混合，得到参考例3～9的混合物。但是，参考例8和9中，在将表1所示的2种添加物以1:1的重量比混合的基础上，将得到的混合物与艾洛比希巴特按照以目视的分量计为1:0.5的体积比的方式进行混合。将参考例3～9的混合物以及作为参考例1的仅艾洛比希巴特、以及作为参考例2的仅Macrogol 6000在60℃且75％的相对湿度的环境下用铝袋密封在气密状态下保存2周。通过目视观察保存后的参考例1～2和参考例3～9的混合物有无着色。将结果示于表1。

[表1]

由表1可知，艾洛比希巴特单独(参考例1)或Macrogol 6000单独(参考例2)时，未发现着色。另外，艾洛比希巴特与聚乙烯醇部分皂化物(参考例3)、羟丙甲纤维素(参考例4)、滑石(参考例5)或氧化钛(参考例6)的混合物中也未发现着色。

另一方面，艾洛比希巴特、聚乙烯醇部分皂化物和Macrogol 6000这3成分体系(参考例9)中产生淡粉色的着色。

对于艾洛比希巴特和Macrogol 6000的2成分体系(参考例7)，艾洛比希巴特、Macrogol 6000和氧化钛的3成分体系(参考例8)，虽然稍微着色为淡黄色，但不是参考例9这样的淡粉色。

因此，可知含有艾洛比希巴特的制剂的红色着色的原因在于聚乙二醇和聚乙烯醇的组合与艾洛比希巴特的接触。

＜实施例1～4和比较例1～2＞

将结晶纤维素(赋形剂)、D－甘露醇(赋形剂)、羟丙甲纤维素(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、轻质无水硅酸(流动化剂)、硬脂酸镁(润滑剂)和1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,5－苯并硫氮杂(艾洛比希巴特，Elobixibat)通过常规方法(袋混合或通过容器旋转式混合机混合，利用旋转式压片机压片)进行制片，得到以5重量％的浓度含有艾洛比希巴特(原药)的素片(素片的重量：110mg或320mg)。

在纯化水中加入羟丙甲纤维素(包衣剂)或聚乙烯醇部分皂化物(包衣剂)、以及Macrogol 6000(增塑剂)，充分混合至溶解。溶解后加入氧化钛(着色剂)，充分混合，使其分散。将该液体作为薄膜包衣液。将实施例1～4和比较例1～2的薄膜包衣的组成示于表2。

利用锅型包衣机对上述素片喷雾上述薄膜包衣液，得到实施例1、3、比较例1和比较例2的薄膜包衣片。

另一方面，在纯化水中加入羟丙甲纤维素，充分混合至溶解，作为屏蔽包衣液。利用锅型包衣机对素片喷雾屏蔽包衣液，进行屏蔽包衣。然后，对进行了屏蔽包衣的片剂喷雾上述含有聚乙烯醇的薄膜包衣液，得到赋予了屏蔽包衣层的实施例2和实施例4的薄膜包衣片。

将得到的实施例1～4和比较例1～2的薄膜包衣片利用铝袋密封，以气密状态在60℃且75％的相对湿度的环境下保存2周。观察保存前后的片剂的外观，对着色状态进行评价。将结果示于表2。

[表2]

由表2可知，薄膜包衣同时含有聚乙烯醇部分皂化物和Macrogol6000且该薄膜包衣与素片接触的比较例1和比较例2的片剂的表面着色为淡粉色。

另一方面，薄膜包衣不同时含有聚乙烯醇部分皂化物和Macrogol6000且该薄膜包衣与素片接触的实施例1和实施例3未发现片剂表面的红色着色。另外，即使在薄膜包衣同时含有Macrogol 6000和聚乙烯醇部分皂化物的情况下，在素片与薄膜包衣之间设有屏蔽包衣层的实施例2和实施例4也能够抑制着色。

Claims (22)

1.一种固体制剂，其特征在于，含有(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物，

不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

在含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，所述(A)成分与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合被隔离，

式(I)和(I’)中，

R^v和R^w独立地选自氢或C_1－6烷基；

R¹和R²独立地选自C_1－6烷基；

R^x和R^y独立地选自氢或C_1－6烷基，或者R^x和R^y的一方为氢或C_1－6烷基，而另一方为羟基或C_1－6烷氧基；

R^z选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－6烷基、C_2－6烯基、C_2－6炔基、C_1－6烷氧基、C_1－6烷酰基、C_1－6烷酰氧基、N－(C_1－6烷基)氨基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基、C_1－6烷酰基氨基、N－(C_1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－6烷基S(O)_a、C_1－6烷氧基羰基、C_1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂脲基、N’－(C_1－6烷基)－N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂－N－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－6烷基)₂氨磺酰基；

v为0－5；

R⁴和R⁵的一方为以下的式(IA)的基团；

R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方可以在碳上根据需要被一个或更多的R¹⁶取代；

D为－O－、－N(R^a)－、－S(O)_b－或－CH(R^a)－；在此，R^a为氢或C_1－6烷基，而b为0－2；

环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R¹⁷中的一个或更多的取代基取代；

R⁷为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R⁷根据需要被选自R¹⁸中的一个或更多的取代基取代；

R⁸为氢或C_1－4烷基；

R⁹为氢或C_1－4烷基；

R¹⁰为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R¹⁰根据需要被选自R¹⁹中的一个或更多的取代基取代；

R¹¹为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^c和R^d独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^c)(OR^d)、－P(O)(OH)(OR^c)、－P(O)(OH)(R^d)或－P(O)(OR^c)(R^d)；或者R¹¹为以下的式(IB)的基团，

式(IB)中，

X为－N(R^q)－、－N(R^q)C(O)－、－O－或－S(O)_a－；在此，a为0－2，而R^q为氢或C_1－4烷基；

R¹²为氢或C_1－4烷基；

R¹³和R¹⁴独立地选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²³；在此，所述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁰中的一个或更多的取代基取代；

R¹⁵为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^e和R^f独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^e)(OR^f)、－P(O)(OH)(OR^e)、－P(O)(OH)(R^e)或－P(O)(OR^e)(R^f)；或者R¹⁵为以下的式(IC)的基团，

式(IC)中，

R²⁴选自氢或C_1－4烷基；

R²⁵选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²⁷；在此，所述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁸中的一个或更多的取代基取代；

R²⁶选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、－P(O)(OR^g)(OR^h)、－P(O)(OH)(OR^g)、－P(O)(OH)(R^g)或－P(O)(OR^g)(R^h)，在此，R^g和R^h独立地选自C_1－6烷基；

p为1－3；在此，R¹³的意义可以相同，或者也可以不同；

q为0－1；

r为0－3；在此，R¹⁴的意义可以相同，或者也可以不同；

m为0－2；在此，R¹⁰的意义可以相同，或者也可以不同；

n为1－3；在此，R⁷的意义可以相同，或者也可以不同；

z为0－3；在此，R²⁵的意义可以相同，或者也可以不同；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²¹取代；

R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(OR^a)(OR^b)、－P(O)(OH)(OR^a)、－P(O)(OH)(R^a)或－P(O)(OR^a)(R^b)，在此，R^a和R^b独立地选自C_1－6烷基；在此，R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²²取代；

R²¹和R²²独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基。

2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中，所述固体制剂具备至少1个核和包围所述核的至少一部分的至少1个被覆层或胶囊层，

所述被覆层或胶囊层不含(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

在所述被覆层或胶囊层含有(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，在所述核和所述被覆层或胶囊层之间具备至少1个隔离层。

3.根据权利要求2所述的固体制剂，其中，所述核含有所述(A)成分。

4.根据权利要求2或3所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层以固体制剂的总重量为基准以1～20重量％的比例存在。

5.根据权利要求2～4中任一项所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层以被覆层或胶囊层的总重量为基准以0.1～50重量％的量含有所述(b)成分。

6.根据权利要求2～5中任一项所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层以被覆层或胶囊层的总重量为基准以50～90重量％的量含有所述(C)成分。

7.根据权利要求2～6中任一项所述的固体制剂，其中，所述被覆层或胶囊层进一步含有选自聚乙二醇和聚乙烯醇以外的水溶性高分子、着色剂、润滑剂和蜡中的至少1种。

8.根据权利要求7所述的固体制剂，其中，所述水溶性高分子为羟基丙基甲基纤维素。

9.根据权利要求7或8所述的固体制剂，其中，所述着色剂选自氧化钛、氧化铁、氧化锌、焦油色素和色淀色素。

10.根据权利要求7～9中任一项所述的固体制剂，其中，所述润滑剂为滑石。

11.根据权利要求7～10中任一项所述的固体制剂，其中，所述蜡为巴西棕榈蜡。

12.根据权利要求2～11中任一项所述的固体制剂，其中，所述核含有选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和流动化剂中的至少1种添加剂。

13.根据权利要求2～12中任一项所述的固体制剂，是薄膜包衣片或胶囊剂。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的固体制剂，其中，所述(A)成分选自：

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－(2－磺基乙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－(R)－羟基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基－2－甲基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－α－[N－((S)－1－羧基丙基)氨基甲酰基]－4－羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,2,5－苯并硫杂二氮杂以及

1,1－二氧代－3,3－二丁基－5－苯基－7－甲硫基－8－(N－{(R)－1’－苯基－1’－[N’－(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)－2,3,4,5－四氢－1,5－苯并硫氮杂

15.根据权利要求1～14中任一项所述的固体制剂，其中，所述(A)成分为艾洛比希巴特(Elobixibat)。

16.根据权利要求1～15中任一项所述的固体制剂，其中，所述(A)成分的含量以固体制剂的总重量为基准为0.01～50重量％。

17.根据权利要求1～16中任一项所述的固体制剂，其中，所述(A)成分的含量为1～20mg。

18.根据权利要求1～17中任一项所述的固体制剂，其中，所述(b)成分的平均分子量为200～20000。

19.根据权利要求1～18中任一项所述的固体制剂，是直径为5～11mm的片剂的形态。

20.根据权利要求1～19中任一项所述的固体制剂，用于治疗或预防包含人的恒温动物的便秘症。

21.根据权利要求20所述的固体制剂，其中，所述便秘症为功能性便秘症或便秘主导型的肠易激综合征。

22.一种方法，是含有(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物的固体制剂的着色防止或着色减少方法，

在所述固体制剂中不添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合，或者

当在所述固体制剂中添加(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合时，将所述(A)成分与(b)聚乙二醇和(C)聚乙烯醇的组合隔离，

式(I)和(I’)中，

R^v和R^w独立地选自氢或C_1－6烷基；

R¹和R²独立地选自C_1－6烷基；

R^x和R^y独立地选自氢或C_1－6烷基，或者R^x和R^y的一方为氢或C_1－6烷基，而另一方为羟基或C_1－6烷氧基；

R^z选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－6烷基、C_2－6烯基、C_2－6炔基、C_1－6烷氧基、C_1－6烷酰基、C_1－6烷酰氧基、N－(C_1－6烷基)氨基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基、C_1－6烷酰基氨基、N－(C_1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－6烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－6烷基S(O)_a、C_1－6烷氧基羰基、C_1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂脲基、N’－(C_1－6烷基)－N－(C_1－6烷基)脲基、N’,N’－(C_1－6烷基)₂－N－(C_1－6烷基)脲基、N－(C_1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－6烷基)₂氨磺酰基；

v为0－5；

R⁴和R⁵的一方为以下的式(IA)的基团；

R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R³和R⁶以及R⁴和R⁵的另一方可以在碳上根据需要被一个或更多的R¹⁶取代；

D为－O－、－N(R^a)－、－S(O)_b－或－CH(R^a)－；在此，R^a为氢或C_1－6烷基，而b为0－2；

环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R¹⁷中的一个或更多的取代基取代；

R⁷为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R⁷根据需要被选自R¹⁸中的一个或更多的取代基取代；

R⁸为氢或C_1－4烷基；

R⁹为氢或C_1－4烷基；

R¹⁰为氢、C_1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R¹⁰根据需要被选自R¹⁹中的一个或更多的取代基取代；

R¹¹为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^c和R^d独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^c)(OR^d)、－P(O)(OH)(OR^c)、－P(O)(OH)(R^d)或－P(O)(OR^c)(R^d)；或者R¹¹为以下的式(IB)的基团，

式(IB)中，

X为－N(R^q)－、－N(R^q)C(O)－、－O－或－S(O)_a－；在此，a为0－2，而R^q为氢或C_1－4烷基；

R¹²为氢或C_1－4烷基；

R¹³和R¹⁴独立地选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²³；在此，所述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁰中的一个或更多的取代基取代；

R¹⁵为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、R^e和R^f独立地选自C_1－6烷基的－P(O)(OR^e)(OR^f)、－P(O)(OH)(OR^e)、－P(O)(OH)(R^e)或－P(O)(OR^e)(R^f)；或者R¹⁵为以下的式(IC)的基团，

式(IC)中，

R²⁴选自氢或C_1－4烷基；

R²⁵选自氢、C_1－4烷基、碳环基、杂环基或R²⁷；在此，所述C_1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R²⁸中的一个或更多的取代基取代；

R²⁶选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、－P(O)(OR^g)(OR^h)、－P(O)(OH)(OR^g)、－P(O)(OH)(R^g)或－P(O)(OR^g)(R^h)，在此，R^g和R^h独立地选自C_1－6烷基；

p为1－3；在此，R¹³的意义可以相同，或者也可以不同；

q为0－1；

r为0－3；在此，R¹⁴的意义可以相同，或者也可以不同；

m为0－2；在此，R¹⁰的意义可以相同，或者也可以不同；

n为1－3；在此，R⁷的意义可以相同，或者也可以不同；

z为0－3；在此，R²⁵的意义可以相同，或者也可以不同；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基；在此，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²¹取代；

R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1－4烷基、C_2－4烯基、C_2－4炔基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、C_1－4烷酰氧基、N－(C_1－4烷基)氨基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基、C_1－4烷酰基氨基、N－(C_1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨基甲酰基、a为0至2的C_1－4烷基S(O)_a、C_1－4烷氧基羰基、N－(C_1－4烷基)氨磺酰基、N,N－(C_1－4烷基)₂氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(OR^a)(OR^b)、－P(O)(OH)(OR^a)、－P(O)(OH)(R^a)或－P(O)(OR^a)(R^b)，在此，R^a和R^b独立地选自C_1－6烷基；在此，R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁷和R²⁸可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R²²取代；

R²¹和R²²独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基。