JP4772327B2

JP4772327B2 - 医薬用コーティング剤改質剤

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Publication number: JP4772327B2
Application number: JP2005002717A
Authority: JP
Inventors: 理加松本; 義仁柳沼
Original assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Current assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2005-01-07
Publication date: 2011-09-14
Anticipated expiration: 2025-01-07
Also published as: JP2006188472A

Description

本発明は医薬品固形製剤用のコーティング剤の改質に関する。

薬効成分を含有する固形製剤に、薬効成分の徐放化あるいは腸溶化、薬効成分の安定性の改善又は味や臭いのマスキング、外観向上を目的としてコーティングを施すことが行われている。

コーティングを施す場合、コーティング液の粘性により製剤同士の凝集が発生し、問題となることが多い。その改善には、コーティング剤に不溶性の固体添加剤などを入れて、粘着性（ｔａｃｋｉｎｅｓｓ）を低下させ、製剤同士の凝集を抑制させることが行われている。特許文献１には、粘着性の強いコーティング剤に、タルクや酸化チタンなどを添加することで、コーティング時の製剤同士の凝集を防ぐ技術が開示されている。

また、経口投与を対象とした薬物伝達システム（ＤｒuｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ：ＤＤＳ）の研究が盛んに行われている。経口ＤＤＳ製剤は、薬効成分の溶出パターン制御が重要な要因の一つであり、徐放性や腸溶性と呼ばれるシステムに加えて、溶出開始時間を制御するような、高度な溶出制御技術に関する研究も進んでいる。特許文献２にはコーティング剤特有の溶出制御能を変化させるために、腸溶性、徐放性を有するコーティング剤を任意の割合で混合する技術が開示されている。一方、腸溶性、徐放性以外では、苦味や臭気をマスクする目的で薬物が溶出し始めるまでの時間（ラグタイム）後、急速に薬効成分を溶出し、短時間で有効血中濃度に達するシグモイド型の溶出パターンを付与する場合がある。

薬効成分の苦味や臭気をマスクする技術としては、従来から糖衣を施す技術が行われている。糖衣技術には、ショ糖水溶液を素錠に掛け、コーティングして乾燥させる工程を繰り返す散布レス糖衣法と、ショ糖水溶液を掛けこれにタルクを散布し、コーティングして次いで乾燥させる工程を繰り返す散布掛け糖衣法が知られている。散布レス糖衣法に比べ短時間で、十分且つ全体に均一な糖衣層を形成することが可能である散布掛け糖衣法が主流であり、素錠重量に対し７０〜１１０％の糖衣を施すことによって製造されているが、最近では糖衣層の強度増強且つ薄層糖衣を目的として、糖アルコール、結晶セルロース、プルランなどを基材に用いる技術が特許文献３〜４に開示されている。

一方、酵母エキス残渣を医薬用途に利用する例としては、以下がある。特許文献５には、酵母エキス残渣を基材としたコーティング剤の開示がある。該特許では、酵母エキス残渣に副成分として、医薬用コーティング剤や糖類を配合する組み合わせのみが開示されている。特許文献６〜７には、酵母エキス残渣を増粘剤、着色剤として利用する技術が開示されている。特許文献８には、酵母エキス残渣を吸油剤として利用する技術が開示されている。特許文献９には、酵母エキス残渣の医薬用素材に利用可能とあるが、詳細な利用方法は開示されていない。
特開２０００−９５７０９号公報特開２０００−１２８７７７号公報特開２００１−３９８６２号公報特開２００２−１７９５５９号公報国際公開０４／０１８６５０公報特許第３３４７７２４号公報特許第３５０４９５６号公報特許第２９８９６７６号公報特許第３４０７１２５号公報

本発明は、医薬用コーティング剤の物性を改質すること、およびそのための医薬用コーティング剤の改質剤を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討した結果、酵母エキス残渣を医薬用コーティング剤に配合することで、コーティング剤の特性を変える事ができることを見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は下記の通りである。

（１）酵母から酵母エキスを抽出した抽出残渣からなる医薬用コーティング剤改質剤と、エチルセルロース水分散液、エチルセルロース、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、酢酸ビニル樹脂水分散液、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、メチルセルロースから選ばれる徐放性を有する医薬用コーティング剤、またはメタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＳから選ばれる腸溶性を有する医薬用コーティング剤からなり、医薬用コーティング剤改質剤：医薬用コーティング剤＝１０〜５０：５０〜９０（質量％）となるように配合した組成物であって、時限溶出型の溶出特性を有することを特徴とする医薬用コーティングに用いる組成物。

本発明の酵母エキス残渣からなるコーティング剤改質剤は、コーティング剤の粘着性を抑制し、コーティングした錠剤あるいは顆粒剤の凝集を抑制し、あるいは苦味をマスクするなど時限溶出型の溶出特性を付与するなどコーティング剤の物性を改質する効果を有する。

以下、本発明について、具体的に説明する。
本発明の医薬用コーティング剤改質剤（以下、改質剤）は、酵母エキス残渣を主成分とする。
本発明に使用される酵母エキス残渣の原料は、分類学上、酵母に属するものであり、例えば、ビール酵母、清酒酵母、ワイン酵母、パン酵母、トルラ酵母等が使用される。これらの酵母は単独あるいは組み合わせて使用しても良い。

本発明に使用される酵母エキス残渣は、酵母から酵母エキスを抽出した抽出残渣が使用される。抽出残渣の酵母特有の臭いや色を取り除くために、酵母菌体または上述した酵母エキス残渣に対して種々の脱臭、脱色処理を行っても良い。脱臭、脱色処理の例としては、例えば、プロテアーゼ等による酵素処理や酸、アルカリ、過酸化物、有機酸、脱色剤（オゾン、過酸化水素、次亜塩素酸）、漂白剤、有機溶媒（エタノール、イソプロパノール）などによる処理を挙げることができ、これらの処理を適宜、単独または二種類以上組み合わせて使用できる。好ましい酵母エキス残渣の例としては、以下があげられる。

（１）特許第２９８９６７６号公報に示されているような、酵母から酵母エキスを抽出した、酵母細胞壁を主成分とする酵母エキス抽出残渣を、アルカリ及び酸で処理した後、１０００〜２００００ｐｐｍ濃度のオゾンガスで１〜１２０分間オゾン処理するとともに、前記オゾン処理の前或いは後の一回又は前後の二回、エタノールで処理した酵母エキス残渣。

（２）特許第３３４７７２４号公報に示されているような、２０重量％を超えない酵母かすを（ａ）８ないし１２のｐＨを達成するのに十分なアルカリ性塩を用いて前記かすを抽出し、（ｂ）抽出されたかすから完全な細胞を分離して、崩壊している細胞壁に富んだ材料を製造し、（ｃ）８ないし１４のｐＨにおいて、この材料をアルカリ性抽出剤で処理し、（ｄ）少なくとも一時間、前記処理された混合物を６５〜８５℃の温度に加熱し、（ｅ）前記分離工程の前または後において前記材料を漂白剤または食品等級の酸化／還元剤で漂白し、ついで（ｆ）食品等級の酸を用いて前記漂白された材料のｐＨを低下させた、酵母エキス残渣。

（３）特許第３３４９６７７号公報に示されているような、酵素処理した酵母から可溶性菌体内成分を除去した菌体残渣からなる酵母エキス残渣。

（４）特許第３４０７１２５号公報に示されているような、ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを製造した際の副生成物である苦味のある酵母自己消化不溶物をエタノールで懸濁させてアルカリ下で攪拌処理した後、ｐＨを中性とした酵母エキス残渣。

（５）国際公開０４／０１８６５０公報に示されているような、液のＹＩが１３以下、キャストフィルム（フィルム厚み０．０１５ｍｍ）を作成した場合、湿度６０％ＲＨでの酸素透過率が２５０ｍＬ／ｍ^２・ｄ・ＭＰａ以下である連続したフィルムを形成、キャストフィルムを作成した場合（フィルム厚み約０．１ｍｍ）、該フィルムの純水での崩壊時間が６０分以内、である酵母エキス残渣。

本発明の改質剤に使用される酵母エキス残渣は、スラリー状、乾燥粉末など、どのような形態のものでも用いることが出来る。本発明品は、改質剤としての特性を向上させるために、増粘多糖類、多糖分解物、少糖類、糖アルコール、食物繊維類、ゲル化剤、塩酸アルギニン、硫酸第一鉄、リン酸塩、澱粉加水分解物、油脂類、乳化剤、界面活性剤、例えば「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報（株）発行）、ＮＦ（ＵＳＰ／ＮＦ：ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ）、ＥＰ（ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載の可塑剤に分類されるものなどを含んでいても良い。これらの物質は１種又は、２種以上を併用しても良い。その含有量は酵母エキス残渣１００質量％に対して、だいたい５０質量％以下である。

本発明における医薬用コーティング剤とは、医薬品固形製剤のフィルムコーティングおよび糖衣に使用できる素材のことであり、例えば「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報（株）発行）、ＮＦ（ＵＳＰ／ＮＦ：ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ）、ＥＰ（ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載のコーティング剤および結合剤に分類されるものなどを使用できる。上記から選ばれる１種又は、２種以上を併用しても良い。具体的には、徐放性コーティング剤（エチルセルロース水分散液、エチルセルロース、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、酢酸ビニル樹脂水分散液、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、メチルセルロース等）、腸溶性コーティング剤（メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＳ等）、速放性コーティング剤（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコール共重合体、プルラン等）、糖衣（ショ糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロース等）を例としてあげることができる。

本発明において「物性を改質する」とは、医薬用コーティング剤に本発明の改質剤を添加することで物性を改質することを意味する。具体的には、コーティング時に問題となる粘着性や、出来上がったコーティング層の強度、外観、防湿性の改善、あるいは溶出特性を変えることなどがあげられる。

本発明において「物性を改質する」方法とは、医薬品コーティング剤に副成分として酵母エキス残渣を配合することを意味する。副成分とは、主成分（医薬品コーティング剤）が連続フィルム（海成分）を形成し、その独立成分（島成分）としてフィルムを形成することを意味する。そのため、本発明品と医薬用コーティング剤の配合比率は、本発明品：医薬用コーティング剤＝０．５〜６０：４０〜９９．５質量％の範囲内である。好ましくは、１０〜５０：５０〜９０、より好ましくは、２０〜４０：６０〜８０の範囲である.

例えば、溶液タイプのコーティング剤の場合、コーティング時にフィルムが粘着性（ｔａｃｋｉｎｅｓｓ）を帯び、これによって錠剤や顆粒剤が合一（凝集）してしまうことがある。このような場合、本発明品を配合すると、粘着性が低減し、合一（凝集）なしにフィルムコーティングを施すことができる。このような場合の本発明品と医薬用コーティング剤の配合比率は、フィルムの物性と粘着性低減のバランスおよび剤形から適宜決定される。例えば、ＨＰＭＣを用いて顆粒にコーティングする場合は、本発明品：医薬用コーティング剤＝３０〜５０：５０〜７０質量％の範囲内が好ましく、また錠剤にコーティングする場合は１０〜３０：７０〜９０質量％の範囲が好ましい。プルランを用いる場合は、本発明品：医薬用コーティング剤＝３０〜５０：５０〜７０質量％の範囲内が好ましい。

また、徐放性コーティング剤や腸溶性コーティング剤に対しては、苦味マスクのように短時間溶出を抑えた後、一気に薬効成分を放出させるという、時限放出型の溶出パターンを付与することに使用される。コーティング量が多い場合、溶出パターンは徐放性や腸溶性を示すため、時限放出型の溶出パターンにするために、コーティング量を少なくして、フィルムを薄くしなければならない。そのため、苦味が強い、あるいは高水溶性の薬物などを対象とするのは困難であった。このような場合、本発明品を配合すると、配合量とフィルムの厚みのバランスをとることによって、容易に時限放出型の溶出パターンを付与することが可能となる。このような場合の本発明品と医薬用コーティング剤の配合比率は、本発明品：医薬用コーティング剤＝１０〜５０：５０〜９０質量％の範囲内で適宜決定することができる。例えば、徐放性コーティング剤であるエチルセルロース水分散液の場合は、本発明品：医薬用コーティング剤＝２０〜４０：６０〜８０質量％の範囲内が好ましい。腸溶性コーティング剤であるオイドラギットＬ３０−Ｄ５５の場合は、本発明品：医薬用コーティング剤＝１５〜３５：６５〜８５質量％の範囲内が好ましい。

また、糖衣の場合、落下などの衝撃に弱くひび割れが起こり易い、水分を透過させ易いなどの問題点がある。本発明品を配合した糖衣層を施すと、糖衣層の強度を高め、水分の透過を抑制することが可能となる。このような場合の本発明品と医薬用コーティング剤の配合比率は、本発明品：医薬用コーティング剤＝２０〜５５：４５〜８０質量％の範囲内で適宜決定することができる。特に好ましくは、本発明品：医薬用コーティング剤＝３０〜５０：５０〜７０質量％である。

本発明品が使用される場合のコーティング操作は、公知の方法が使用される。例えば、可塑剤を配合する場合は、医薬用コーティング剤に可塑剤を添加した後、本発明品を混合しても良いし、また、医薬用コーティング剤と本発明品を混合後、可塑剤を添加しても良い。可塑剤としては、医薬品用の製品が使用でき、例えば「医薬品添加剤辞典２０００（薬事日報（株）発行）」に記載される可塑剤、界面活性剤、基剤、懸濁化剤、乳化剤に分類されるものなどが使用できる。可塑剤は１種類もしくは２種類以上併用してもよい。また医薬用コーティング剤に一般的に配合される酸化チタン、タルク、結晶セルロース、着色剤などを含んでもよい。
薬効成分を含有する固形製剤に、医薬用コーティング剤と本発明品の混合物をコーティングする方法としては、コーティング液とした後、噴霧・乾燥する方法や、混合物粉末を粉末添加しながら水や可塑剤などの液体を噴霧する方法などが使用できる。コーティングに使用される装置としては、例えば、パンコーティング装置（（株）パウレック製「ドリアコーター」、フロイント産業（株）製「ハイコーター」）、流動層型コーティング装置（（株）大川原製作所製「フローコーター」）、ワースターカラム付き流動層型コーティング装置（グラット社製ＧＰＣＧシリーズ）、遠心流動型コーティング装置（フロイント産業（株）製「ＣＦ−グラニュレーター」）、転動流動型コーティング装置（（株）パウレック製「マルチプレックス」、不二パウダル（株）製「ニューマルメライザー」、ホソカワミクロン（株）製「アグロマスター」、フロイント産業（株）製「スパイラフロー」）、改良型ワースターカラム付き流動層型コーティング装置（（株）パウレック製「マルチプレックス」）、などが挙げられる。

薬効成分を含有する固形製剤に対するコーティング量は、固形製剤の剤形、所望する薬効成分の溶出パターン、生産性（コーティング時間）によって、適宜決定されるべきものだが、例を上げれば、フィルムコーティングの場合１〜５０％、糖衣の場合１０〜１１０％程度である。

薬効成分を含有する固形製剤について説明する。薬効成分とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具機械ではないもののことである。例としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止剤、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが上げられる。薬効成分は単独で使用しても良いし、２種以上を併用した場合であってもよい。固形製剤とは、薬効成分と医薬品添加剤を原料とし、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤等の剤形を付与したものである。本発明品の使用に適する剤形は、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤である。これらの製造方法は公知の技術が使用される。

本発明品を使用して得られた固形製剤は、そのまま投薬されるか、あるいはカプセルに充填して使用されるか、あるいは他の有効成分と混合して使用されるか、あるいは他の賦形剤や有効成分や有効成分を含む顆粒や溶出制御コーティングを施した顆粒と混合後に打錠して錠剤とする、などの方法で使用される。

本発明品を使用して得られた固形製剤は、製剤の安定性に優れる。例えば、溶液タイプのコーティング剤に本発明品を使用することで、錠剤や顆粒剤の合一（凝集）が起こりにくく、その結果、均一な被覆層が形成される。薬効成分が均一な被覆層に覆われているため、製剤中の薬効成分が劣化しにくくなる。

本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明の実施態様は、これら実施例の記載に限定されるものではない。
なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。

（１）粘着性［−］
コーティング液をガラス板上にキャストし、無風乾燥機中（アドバンテック社製、ＦＣ６１０）６０℃で乾燥してフィルム厚み１００μｍ、面積９ｃｍ^２のフィルムを作成する。フィルム上に、水をスポイトで三滴（約０．１ｇ）を滴下し、五秒後に水をふき取る。ふき取ったフィルム部分に、人差し指を三秒間当て、フィルムから指を離した時のべとつき具合を三人の専門パネラーが評価した。粘着性の度合いは、粘着性無しの場合、粘着性強度を「１」、粘着性少し有りの場合、粘着性強度を「２」、粘着性有りの場合、粘着強度を「３」、とスコアを付け、その平均値を「粘着性」とした。

（２）凝集率［％］
コーティング操作を行った後、回収した顆粒全量を目開き１０００μｍのＪＩＳ標準篩を用いて、手で篩分した。篩上に残存した顆粒の重量を測定し、回収した顆粒全量で除した質量百分率を凝集率とした。
凝集率（％）＝（篩上に残存した顆粒の質量／回収した顆粒の質量）×１００

（３）溶出率[％]
自動溶出試験機（日本分光（株）製、ＤＴ−６１０）を用い、第１４改正日本薬局方溶出試験法第一法（試験液；一液９００ｍＬ、バスケット回転数は１００ｒｐｍ）、分光光度計（日本分光工業（株）、Ｖ−５３０）固定波長測定法で薬物溶出率を測定した。繰り返し測定数は３で、その平均を取った。

［参考例１］
市販の酵母エキス残渣（商品名：イーストラップ（キリンビール（株）製））にオゾンガス（０．１ｇオゾン／（ｇビール酵母エキス残渣・ｈｒ））を６０分間吹き込み、次いで３３００ｇで２０分間遠心分離（（株）久保田製作所製、６９３０型）した。得られた残渣に１Ｌの水を添加し、０．２ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウムで中和した。更に水１Ｌを添加し、プロペラ攪拌と３３００ｇの遠心分離による洗浄を行い、改質剤１を得た。

次に６質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液に改質剤１を５０／５０（固形分）の割合で配合し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌にて１０分間攪拌して、コーティング液を得た。「粘着性」の測定方法に従い、フィルムＡを作成した。フィルムＡの粘着性の測定結果を表１に示した。フィルムＡの粘着性は低かった。

［参考例２］
参考例１で作成したＨＰＭＣ水溶液に改質剤１を８５／１５（固形分）の割合で配合し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌にて１０分間攪拌して、コーティング液を得た。「粘着性」の測定方法に従い、フィルムＢを作成した。フィルムＢの粘着性の測定結果を表１に示した。

［比較例１］
参考例１で作成したＨＰＭＣ水溶液をコーティング液として「粘着性」の測定方法に従い、フィルムａを作成した。フィルムａの粘着性の測定結果を表１に示した。

［参考例３］
ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを取り除いた抽出残渣を乾燥させたもの３５０ｇを水２．５Ｌに懸濁させ、オゾンガス（０．１ｇオゾン／（ｇビール酵母エキス残渣・ｈｒ））を６０分間吹き込み、次いで３２３４０ｍ／ｓ^２で２０分間遠心分離した。得られた残渣に１Ｌの水を添加し、残渣に対して２．０質量％の過酸化水素を添加し、６０℃で２時間反応を行った。３２３４０ｍ／ｓ^２で２０分間遠心分離し、残渣に１．８Ｌの水を添加し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸によりｐＨ７に調整し、カタラーゼ・レオネットＦプラス（ナガセケムテックス製）を０．１質量％カタラーゼ／（ｇ酵母エキス残渣）添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を３０分行った。３２３４０ｍ／ｓ^２で２０分間遠心分離、残渣に１．８Ｌの水を添加の操作を二回繰り返し、改質剤２を得た。

プルランＰＩ−２０（（株）林原製）を固形分５質量％の水溶液に調整した。プルランと改質剤２を５０／５０（固形分）の割合で配合し、固形分７質量％になるように水で希釈し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌にて１５分間攪拌して、コーティング液を得た。
転動流動コーティング装置に「セルフィア」ＣＰ−５０７（旭化成ケミカルズ（株）製）を１．０ｋｇ仕込み、リボフラビン１０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、Ｌタイプ）２質量％、水９５質量％の薬物被覆液を噴霧し、「セルフィア」１００部に対してリボフラビンが２部になるまでレイヤリングを行い、素顆粒を得た。素顆粒は篩で８００μｍ以上の成分を除いたものを次の操作に使用した。該素顆粒１．０ｋｇに対して転動流動コーティング装置を用いて、回転板回転数：４００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７５℃、排気温度：３６℃、風量：７５ｍ^３／ｈｒ、コーティング液供給速度：１０ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して２０質量％まで前記コーティング液をコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒Ｃを得た。「凝集率」の測定方法に従い、凝集率を求めた結果を表２に示した。

［比較例２］
参考例３と同様にプルランＰＩ−２０を固形分５質量％の水溶液に調製した。このコーティング液を使用し、後は実施例３同様の操作を行い、コーティング顆粒ｂを得た。「凝集率」の測定方法に従い、凝集率を求めた結果を表２に示した。

［実施例４］
ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを取り除いた抽出残渣を乾燥させたもの３５０ｇを水２．５Ｌに懸濁させ、その後エタノールを１Ｌ添加し、４℃で３０分プロペラ１８０ｒｐｍにて攪拌した。３３００ｇで２０分間遠心分離し、残渣に１．８Ｌの水を添加し、０．２５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整した。３２３４０ｍ／ｓ^２で２０分間遠心分離を行い、得られた残渣に水１．６Ｌとエタノール１．６Ｌを添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と遠心分離による洗浄を三回繰り返した。その後、水１．６Ｌに懸濁させ、１．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ６．５に調整し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と遠心分離による水洗浄を二回繰り返した。得られた残渣を凍結乾燥して、酵母エキス残渣からなる改質剤３を得た。

次にエチルセルロース水分散液（ＥＣＤ）（商品名：アクアコート（ＦＭＣＣｏｒｐ.製）とトリアセチン（和光純薬工業（株）製）を１００／２５（固形分）の割合でＴＫホモミクサー（特殊機化工業（株）製、ＨＶ-Ｍ型）によって５０００ｒｐｍで一時間攪拌した。この混合物にＥＣＤの固形分（トリアセチンを除く）６５部に対して、３５部の改質剤３の割合で配合し、固形分８．０重量％になるように水で希釈し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌にて１５分間攪拌して、コーティング液を得た。

転動流動コーティング装置に「セルフィア」ＣＰ−３０５（旭化成ケミカルズ（株）製）を１．０ｋｇ仕込み、リボフラビン１０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２質量％、水９５質量％の薬物被覆液を噴霧し、「セルフィア」１００部に対してリボフラビンが２部になるまでレイヤリングを行い、素顆粒を得た。素顆粒は篩で５００μｍ以上の成分を除いたものを次の操作に使用した。該素顆粒１．０ｋｇに対して転動流動コーティング装置を用いて、回転板回転数：４００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７５℃、排気温度：３６℃、風量：７５ｍ^３／ｈｒ、コーティング液供給速度：８ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して２０質量％まで前記コーティング液をコーティングした。その後８０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、篩で２個以上凝集した顆粒を除去し、コーティング顆粒Ｄを得た。コーティング顆粒Ｄのリボフラビン溶出率の測定結果を表３に示した。コーティング顆粒Ｄは１分後の溶出は抑えられており、２０分後の溶出が高い時限溶出型を示した。

［実施例５］
ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを取り除いた抽出残渣１００ｇを水１Ｌに懸濁させ、０．２５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調整し、８５℃で一時間３００ｒｐｍのプロペラで攪拌した。その後、抽出残渣に対して２．０質量％の過酸化水素を添加し、６０℃で５時間反応し、次いで１．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨを４にした。得られた残渣にエタノール１Ｌを添加し、プロペラ攪拌と３２３４０ｍ／ｓ^２の遠心分離による洗浄を行った。得られた残渣に水１Ｌを添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２３４０ｍ／ｓ^２の遠心分離による洗浄を行い、酵母エキス残渣からなる改質剤４を得た。

次にＥＣＤとクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）（和光純薬工業（株）製）を１００／２５（固形分）の割合でＴＫホモミクサーによって５０００ｒｐｍ一時間攪拌した。
ＥＣＤ（ＴＥＣを除く）と改質剤４を６０／４０（固形分）の割合で配合し、固形分１０．０重量％になるように水で希釈し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌にて１５分間攪拌して、コーティング液を得た。

実施例４と同様に作成した素顆粒１．０ｋｇに対して転動流動コーティング装置を用いて、回転板回転数：４００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７５℃、排気温度：３６℃、風量：７５ｍ^３／ｈｒ、コーティング液供給速度：８ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して１５重量％まで前記コーティング液をコーティングした。その後８０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、２個以上凝集した顆粒を除去し、コーティング顆粒Ｅを得た。コーティング顆粒Ｅのリボフラビン溶出率の測定結果を表３に示す。コーティング顆粒Ｅは１分後の溶出は抑えられており、２０分後の溶出が高い時限溶出型を示した。

［比較例３］
ＥＣＤとトリアセチンを１００／２５（固形分）の割合で、ＴＫホモミクサーによって、５０００ｒｐｍ一時間攪拌した。これに水を加え、プロペラ攪拌して固形分１０．０質量％のコーティング液を得た。このコーティング液を使用し、後は実施例５同様にして操作を行い、コーティング顆粒ｃを得た。コーティング顆粒ｃのリボフラビン溶出率の測定結果を表３に示した。
［比較例４］
改質剤３とＥＣＤ（トリアセチンを除く）の割合を８０／１５（固形分）とした以外は、実施例４と同様の操作を行い、コーティング顆粒ｄを得た。コーティング顆粒ｄのリボフラビン溶出率の測定結果を表３に示した。
実施例４および５は、医薬用コーティング剤が海成分、改質剤が島成分となるため、時限溶出型を示す。そのため、口腔内で薬物の苦味を抑えつつ、服用後速やかな溶出を示す。
比較例３は、医薬用コーティング剤（海成分のみ）のみであるため、時限溶出型を示さず、徐放性を示す。
比較例４は、改質剤が海成分、医薬用コーティング剤が島成分となるため、一分後の溶出率が高く、口腔内で薬物の苦味マスクが得られない。

［実施例６］
ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを取り除いた抽出残渣を乾燥させたもの１００ｇを水１Ｌに懸濁させ、０．２５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えｐＨ１２に調製して、６０分還流煮沸させた。３２３４０ｍ／ｓ^２の遠心分離により得られた残渣に水１Ｌを加え、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２３４０ｍ／ｓ^２の遠心分離による水洗浄を二回行った。得られた残渣に水１Ｌを添加し、１．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えて、６０分還流煮沸させた。次いで遠心分離により得られた残渣に水１Ｌを加え、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３３００ｇの遠心分離による水洗浄を行い、得られた残渣に水１Ｌを加え、オゾンガス（０．１８ｇオゾン／（ｇ酵母エキス残渣・ｈｒ））を８時間吹き込み、次いで３２３４０ｍ／ｓ^２で２０分遠心分離した。得られた残渣にエタノール１Ｌを添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２３４０ｍ／ｓ^２の遠心分離によるエタノール洗浄を行った。得られた残渣に水１Ｌを添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２３４０ｍ／ｓ^２の遠心分離による水洗浄を行い、酵母エキス残渣からなる改質剤５を得た。

次にオイドラギットＬ３０−Ｄ５５（テグサジャパン（株）製）とポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業（株）製）を１００／９（固形分）の割合で３０分間プロペラ攪拌を行った。
オイドラギットＬ３０−Ｄ５５（ポリエチレングリコールを除く）と改質剤５を７０／３０（固形分）の割合で配合し、固形分８．０質量％になるように水で希釈し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌にて１５分間攪拌して、コーティング液を得た。

実施例４と同様に作成した素顆粒１．０ｋｇに対して転動流動コーティング装置を用いて、回転板回転数：３８０ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７５℃、排気温度：３８℃、風量：７５ｍ^３／ｈｒ、コーティング液供給速度：８ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して１０重量％まで前記コーティング液をコーティングした。その後５０℃で３０分間乾燥を行い、２個以上凝集した顆粒を篩で除去し、コーティング顆粒Ｆを得た。コーティング顆粒Ｆのリボフラビン溶出率の測定結果を表４に示す。コーティング顆粒Ｆは１分後の溶出は抑えられており、２０分後の溶出が高い時限溶出型を示した。

［比較例５］
オイドラギットＬ３０−Ｄ５５とポリエチレングリコール６０００を１００／９（固形分）の割合で、３０分間、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌した。これに水を加え、固形分１０．０質量％のコーティング液を得た。このコーティング液を使用し、後は実施例６同様にして操作を行い、コーティング顆粒ｅを得た。コーティング顆粒ｅのリボフラビン溶出率の測定結果を表４に示した。

本発明の医薬用コーティング剤改質剤は、酵母エキス残渣を主成分としており、医薬用コーティング剤に配合することによって、コーティング剤の物性を改質することができる。特に、コーティング剤の粘着性、溶出特性を改質することに優れる。

Claims

酵母から酵母エキスを抽出した抽出残渣からなる医薬用コーティング剤改質剤と、エチルセルロース水分散液、エチルセルロース、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、酢酸ビニル樹脂水分散液、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、メチルセルロースから選ばれる徐放性を有する医薬用コーティング剤、またはメタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＳから選ばれる腸溶性を有する医薬用コーティング剤からなり、医薬用コーティング剤改質剤：医薬用コーティング剤＝１０〜５０：５０〜９０（質量％）となるように配合した組成物であって、時限溶出型の溶出特性を有することを特徴とする医薬用コーティングに用いる組成物。