CN102970983A - 耐受酒精的口服药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型口服药物组合物，其对归因于酒精的活性成分剂量的迅速释放耐受，并且其允许每天摄入一个单一剂量。

Description

耐受酒精的口服药物制剂
技术领域
本发明涉及一种含有微粒的新型口服药物制剂，这种制剂具有至少一种活性成分的缓慢释放并且释放动力学尤其允许患者每天服用一个单一剂量，同时防止由于酒精的同时饮用而加速这种释放。
背景技术
市场上存在许多缓释口服药物制剂。根据治疗目的和活性成分的药理属性，必须控制活性成分的释放。如果摄入量超过一定的阈值，某些活性成分被证明是剧毒的，甚至是致死的。
因此，当务之急便是严格控制它们的“延迟”属性，以确保不发生活性成分的快速释放“剂量突释”，尤其是在同时饮用酒精时。服用一剂药物同时的酒精饮用确实能够改变药物制剂，所述药物制剂随后非常迅速地释放其中含有的所有活性成分。此外，为了改善患者的舒适性，需要提供一种在施用之后的很长一段时期内具有药理作用的药物。
例如，首先就是对于患有严重性疼痛的人和必须在很长一段时期内保持药理反应随着时间的推移具有恒定的治疗水平的人。
为了评估药物组合物的酒精耐受，美国食品药品监督管理局（FDA）建议进行体外溶出度试验来比较在0.1N HCl介质（代表胃部的pH）中获得的动力学和在用5%、20%和40%（V/V）的乙醇取代的相同介质中获得的动力学。根据Walden等人（The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged-ReleasePreparations,Drug Development and Industrial Pharmacy，33:10,1101-1111,2007），将药物制剂暴露在体外超过2小时的事实被认为代表了这些药物剂型在体内的暴露时间。
由现有技术可知，专利EP 1189602描述了缓释的硫酸吗啡微粒。该文件提出包含中性载体和缓释层的微粒，所述中性载体采用活性层包衣，并且所述缓释层含有甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物以及疏水性二氧化硅。然而，这种形式的微粒的缺点在于，在醇的存在下非常迅速地释放活性成分，这对于患者而言可能是有害的，甚至是致命的。
由现有技术同样可知，专利申请WO 2010037854提出使用中性载体，所述中性载体是不溶性的或者被制备成不溶于水或醇，以避免由于酒精饮用而诱导的活性成分的迅速释放。然而，由于乙醇在溶解介质中的最大百分比是30%，该载体因其对酒精耐受而受限，因此该载体无法抵抗大体积的烈酒诸如威士忌或伏特加。此外，该专利申请未能获得与每天施用一次相当的溶解动力学。
申请WO 2009/036812和WO 2010/034342涉及包含阿片类的pH依赖性控释药物组合物，乙醇的存在对其溶解动力学没有显著影响。更特别地，这些药物组合物基本上包含含有活性物质的内核，在所述内核上涂布一层聚合物的混合物和惰性润滑剂的混合物。
然而，该说明书强迫使用能够诱导人类行为变化的pH依赖性聚合物，所述变化取决于个体和服药条件（尤其是进食与否）。
发明内容
因此，本发明的一个主要目的是提出一种含有微粒的口服药物制剂，具有至少一种活性成分的缓慢释放，使其有可能在施用该药物制剂的过程中避免或限制由酒精的饮用所诱导的活性成分的迅速释放。此外，该药物制剂必须易于工业化并以较低的成本来生产。
本发明说明书的定义：
中性载体
术语“中性载体”或“中性内核”或者更简单的“中性”是指规格介于50μm和3mm之间，优选介于100μm和1000μm之间的球形或准球形的惰性载体，例如通常在制药行业中用于生产微粒的，用作活性成分载体基质的那些惰性载体。
微粒
本发明的微粒涉及球形盖仑制剂单元（unités galéniques），在其中心包含一个中性载体，所述中性载体用至少一层含有活性成分的层包覆，所述含有活性成分的层本身用至少一层聚合物层包覆。
药物制剂
术语“口服药物制剂”是指能够由包含活性成分的微粒制备的任何口服药物制剂，尤其是混悬剂、糖浆剂、片剂、明胶胶囊剂或香囊。
缓慢释放
在本申请中，术语“缓慢释放”将用于表示一种活性成分的释放特性，与单独的活性成分在迅速释放体系中将会具有的释放属性相比，所述缓慢释放的释放属性得到改变，所述迅速释放体系如欧洲药典所定义（45分钟内释放的活性成分的量至少等于75%，欧洲药典，第6版，2.9.3）。
酒精
术语“酒精”是指乙醇，并且术语“酒精溶液”和“酒精介质”是指水性乙醇溶液。
本发明的目的是提供一种新型口服药物组合物，其对归因于酒精的活性成分剂量的迅速释放耐受，并且尤其允许每天摄入一个单一剂量。
优选地，表述“对归因于酒精的活性成分剂量的迅速释放耐受”或“对酒精耐受”是指在含有酒精并且优选乙醇的量介于4%至40%之间（例如10%、20%、30%或40%）的0.1N HCl酸-酒精介质中，2小时后释放的活性成分百分比与在0.1NHCl介质中释放的活性成分百分比相比，至多不超过15个百分点（15%的绝对值）。
发明详述
本发明的微粒自中心向外周包含：
-中性载体，
-包含至少一种活性成分和药学上可接受的粘合剂的至少一层装配层（couchede montage），
-包含下列物质的至少一层包衣层：
-选自非水溶性纤维素衍生物的疏水性包衣聚合物，和
-相对于疏水性包衣聚合物干重的至少20%的惰性担体（charge）。
所述疏水性聚合物防止活性成分的迅速释放。
根据特别适合于每天一个单一剂量或每天两个剂量的释放动力学，所述包衣确保了活性成分的缓慢释放。
因此，本发明涉及缓释微粒，其自中心向外周包含：
-中性载体，
-包含至少一种活性成分和药学上可接受的粘合剂的至少一层装配层，
-包含下列物质的至少一层缓释包衣层：
-选自非水溶性纤维素衍生物的疏水性包衣聚合物，
-相对于疏水性包衣聚合物干重的至少20%的惰性担体。
本发明的微粒尤其能够以每天一个单一剂量或每天两个剂量的方式来口服施用。
根据在含有酒精并且优选乙醇的量介于4%至40%之间（例如10%、20%、30%或40%）的0.1N HCl酸-酒精介质中，2小时后释放的活性成分百分比与在0.1N HCl介质中释放的活性成分百分比相比，至多不超过15个百分点（15%的绝对值），本发明的微粒对酒精耐受。
本发明还涉及缓释微粒的包衣中的惰性担体在赋予所述微粒对酒精的耐受中的用途，所述缓释微粒自中心向外周包含：
-中性载体，
-包含至少一种活性成分和药学上可接受的粘合剂的至少一层装配层，
-包含选自非水溶性纤维素衍生物的疏水性包衣聚合物的至少一层缓释包衣层，
其特征在于微粒的缓释包衣中惰性担体的量至少为疏水性包衣聚合物干重的20%。
酒精耐受是指在含有酒精并且优选乙醇的量介于4%至40%之间（例如10%、20%、30%或40%）的0.1N HCl酸-酒精介质中，2小时后释放的活性成分百分比与在0.1N HCl介质中释放的活性成分百分比相比，至多不超过15个百分点（15%的绝对值）。
本发明还涉及一种具有至少一种活性成分缓慢释放的口服药物制剂，其包含根据本发明的微粒。
更特别地，本发明涉及本发明的口服药物制剂在施用该药物制剂的过程中用于避免或限制由酒精饮用所诱导的活性成分迅速释放的用途。
本发明还涉及本发明的药物制剂，其用作以每天一次一个单一剂量或每天两个剂量的方式口服施用的药物。
本发明还涉及一种用于制备本发明的微粒的方法。
根据本发明，所述中性载体能够溶于水或酒精溶液，但是借助于预装配层（couche de pré-montage），它也能够不溶于水或酒精溶液，或者能够被制备成不溶于水或酒精溶液。
不溶于水或酒精溶液的合适的中性载体包括含有至少一种疏水性赋形剂的载体，所述疏水性赋形剂选自：纤维素、纤维素衍生物（微晶纤维素）、磷酸盐衍生物（磷酸钙）、二氧化硅和硅酸盐衍生物（硅酸镁、硅酸铝及其混合物）、巴西棕榈蜡、聚乙烯醇或任意其他的不溶性载体。
溶于水或酒精溶液的合适的中性载体包括含有至少一种赋形剂的载体，所述赋形剂选自：淀粉、蔗糖、多元醇例如甘露糖醇或乳糖，及其混合物。
通过用预装配层包覆中性载体同样能够将中性载体制备成不溶于水或酒精溶液，所述预装配层包含至少一种疏水性聚合物、至少一种惰性担体和（任选地）表面活性剂和/或增塑剂。
将活性成分与药学上可接受的粘合剂一起整合到活性层中，所述粘合剂例如制药工业中常用的，使活性成分附着在中性载体表面的那些粘合剂。因此，专利EP 1200071中描述的用于附着活性层的方法当然能够用于附着根据本发明的活性层。
优选地，通过将活性成分在溶剂中的分散液（称为装配分散液）喷雾来涂布本发明微粒的活性层。
在药学上可接受的粘合剂当中，本发明中使用的那些粘合剂优选为亲水性粘合剂并且尤其是纤维素衍生物例如HPMC，特别是
Figure BDA00002392736300041
603和
Figure BDA00002392736300042
606级；或者羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮衍生物，特别是PVPK-30级；以及聚乙二醇衍生物，特别是分子量介于600和7000之间的聚乙二醇，特别地例如PEG 4000和PEG 6000及其混合物；以及乙烯基衍生物例如聚乙烯醇。
喷雾化装配分散液的溶剂必须与所采用的活性成分或活性成分的混合物相匹配。因此，能够使用（例如）水或有机溶剂，包括乙醇或各种浓度的水-醇溶液，来制备基于活性层的溶液。
优选地，活性层中的粘合剂相对于活性成分的重量百分比介于25%至200%w/w之间，优选介于50%至100%w/w之间。
表面活性剂能够被添加到装配相（phase de montage）中，以提高活性成分的溶解度或者稳定装配悬浮液（suspension de montage）。
以从0%至50%，优选从0%至20%的比例使用表面活性剂。能够使用的表面活性剂包括碱金属或碱土金属的脂肪酸盐类，优选十二烷基硫酸钠和多库酯钠；聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌；聚山梨醇酯；硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠；山嵛酸甘油酯；苯扎氯铵；鲸蜡基溴化三甲铵；鲸蜡醇及其混合物。
在可能的情况下，优选使用这样的溶剂，所述溶剂是无毒的并且在干燥过程中易于通过蒸发除去，以便微粒中不再残留痕量的溶剂。
保证控释的包衣含有防止活性成分迅速释放的疏水性聚合物，其相对于所述包衣层干重的量，优选介于30%至80%之间，更优选介于50%至80%之间。
包衣率表示构成包衣（其保证活性成分的缓慢释放）的干重与包衣前微粒的总重（以干重计）之间量的比率。包衣率为从0.1%至70%w/w，优选从2%至50%w/w，甚至更优选从10%至40%w/w。换言之，构成包衣（其防止活性成分的迅速释放）的干燥包衣（=以干重计的聚合物和任选的添加剂）的重量与包衣前微粒的总重（以干重计）之间的比率为从0.1%至70%w/w，优选从2%至50%w/w，甚至更优选从10%至40%。
用于保证活性成分缓慢释放的聚合物是水不溶性纤维素衍生物，优选地，其选自下列化合物：乙基纤维素（Aquacoat ECD30）、乙酸丁酸纤维素、乙酸酸纤维素及其混合物。
在本发明的一个具体实施方案中，所述缓释微粒包衣不含聚(甲基)丙烯酸酯，特别是pH依赖性聚(甲基)丙烯酸酯，例如L100-55（聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1）。
在本发明的一个具体实施方案中，保证活性成分缓慢释放的聚合物由一种或多种非水溶性纤维素衍生物组成。
包衣层还包含相对于聚合物包衣干重的至少20%的惰性担体。
术语“惰性担体”是指一种在室温下是固体的，药学上可接受的，非水溶性的试剂，并且其降低了其所并入的药物制剂的渗透性。
优选地，所述惰性担体以粉末形式，特别是以微粉化形式并入包衣。
有利地，均匀分布在包衣层中的惰性担体选自（尤其是）滑石、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅和硅酸盐衍生物（硅酸镁、硅酸铝）、硬脂酰富马酸镁及其混合物。
根据本发明的具体实施方案，相对于疏水性聚合物干重的惰性担体的量在50%以上，在60%以上，介于51%和155%之间，介于61%和150%之间，介于61%和109%之间，介于65%和115%之间，介于65%和109%之间，介于70%和105%之间，介于80%和100%之间，或介于85%和95%之间。
根据本发明的一个具体实施方案，所述中性载体溶于水或酒精溶液，并且相对于疏水性聚合物干重的惰性担体的量在30%以上且小于或等于155%，优选在120%以下。
表面活性剂任选地以相对于聚合物包衣干重的0%至30%w/w，优选0%至20%w/w，甚至更优选5%至15%的比例存在于包衣中。优选地，所述表面活性剂选自以下化合物：碱金属或碱土金属的脂肪酸盐类，优选十二烷基硫酸钠和多库酯钠；聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌；聚山梨醇酯；硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠；山嵛酸甘油酯；苯扎氯铵；鲸蜡基溴化三甲铵；鲸蜡醇及其混合物。
同样，增塑剂任选地以相对于包衣聚合物干重0%至50%w/w，优选2%至25%w/w的比例存在于包衣中或者能够被添加到包衣分散液中。
增塑剂尤其选自包含下列化合物的组：甘油及其酯，优选以下亚组：中链甘油三酯、乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯；邻苯二甲酸酯，优选下列亚组：邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯；柠檬酸酯，优选以下亚组：乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯；癸二酸酯，优选下列亚组：癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯；己二酸酯；壬二酸酯；苯甲酸酯；氯丁醇；聚乙二醇；植物油；富马酸酯，优选富马酸二乙酯；苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯；草酸酯，优选草酸二乙酯；琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯；丁酸酯；鲸蜡醇酯；丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯；蓖麻油及其混合物。
更优选地，增塑剂选自下列化合物：乙酰化单甘油酯，尤其是
Figure BDA00002392736300061
9-45、柠檬酸三乙酯（TEC）、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯及其混合物。
活性成分
构成本发明的微粒的活性层包含至少一种任何性质的药物活性成分。
本发明的微粒能够包含作为活性成分的激素或其衍生物，例如，作用于中枢神经系统的活性成分、作用于心血管系统的活性成分、抗生素、抗病毒药和止痛药。
优选地，作用于中枢神经系统的活性成分例如选自抗癫痫药、抗帕金森药、精神兴奋药、精神药物、抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。
特别地，作用于心血管系统的活性成分优选地选自抗高血压药、抗血栓形成药、抗聚集和降低胆固醇药。
特别地，抗生素能够选自β-内酰胺类抗生素、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽抗生素类、咪唑类、磺胺类、抗结核病药和抗麻风病药。
特别地，抗病毒药能够选自复制抑制剂或病毒增殖抑制剂。
止痛药能够选自非阿片类、弱阿片类、混合阿片类、吗啡或痉挛性止痛药，尤其是氢可酮、二氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、曲马多、加巴喷丁及其衍生物。
在本发明的一个具体实施方案中，所述微粒不含忌避剂（agent aversif），例如利莫那班盐酸盐。术语“忌避剂”是指导致不愉快的生理或心理反应的试剂，尤其是与酒精或者与精神活性物质例如大麻组合。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述微粒不含二甲双胍或无环鸟苷。
用于制备微粒的方法
本发明还涉及一种用于制备如上所述的微粒的方法，其包含以下步骤：
-例如，将可溶性的、不溶性的或呈现不溶性的球形中性载体引入流化床反应器，
-在补充有至少一种水溶性或非水溶性聚合物（粘合剂）的有机和/或含水溶剂中，对在溶液或悬浮液中的至少一种活性成分的这些球形中性载体进行喷雾，
-将包含至少一种疏水性聚合物和惰性担体的包衣悬浮液喷雾在前述步骤中获得的已包衣的微粒上，
-最后，干燥由此获得的药用微粒。
装配分散液的制备
本发明的活性层的装配步骤使其有可能获得其中的活性物质含量既准确又均一的微粒。
装配分散液是这样的分散液，活性成分被溶解或混悬（分散）其中并且其将被喷雾在微粒的表面上。该分散液还含有溶解的常规粘合剂。
活性层的装配
例如，在流化床反应器或者多孔涡轮机（turbine perforée）中以常规的方式通过喷雾将活性成分涂布于颗粒。通常，该方法依赖于活性成分和任选的粘合剂（其溶解或分散在装配溶液中）通过一个喷嘴的同时喷雾，这确保该方法步骤具有完美的含量均一性。装配所需要的时间是高度可变的，并且取决于待喷雾的活性成分的量及其在装配溶液中的溶解度。通常，其介于1小时至48小时之间。
当装配步骤完成时，将微粒在流化床反应器或多孔涡轮机中干燥，然后过筛。
微粒包衣
例如，在流化床反应器或者多孔涡轮机中，以常规的方式通过喷雾将包衣聚合物涂布于前述微粒。通常，该方法依赖于包衣聚合物、惰性担体以及任选的表面活性剂和/或增塑剂（其溶解或分散在装配溶液中）通过一个喷嘴的同时喷雾。
聚合物的有机溶液能够用于包衣：在这种情况下，增塑剂的使用并不一定是必需的。
如果赋形剂是水，则使用聚合物的水性分散液。然后，方法由分散液的喷雾、在同一装置中的干燥和（如果必要）固化包衣膜的步骤（使其均质和均一）组成。例如，固化能够发生在流化床反应器、多孔涡轮剂或烘箱中。
用于包衣所必需的时间是高度可变的，并且取决于待喷雾的聚合物的量。当包衣步骤完成时，将微粒在流化床反应器中干燥，然后过筛。
预装配层
根据本发明的另一个方面并且如上所述，每个微粒能够包含位于中性载体和装配层之间的至少一层预装配层，以便使中性载体不可溶。
因此，通过用预装配层包覆中性载体来获得被制备成不溶性的中性载体，所述预装配层包含至少一种疏水性聚合物、至少一种惰性担体和任选的表面活性剂和/或增塑剂。
疏水性聚合物、惰性担体、增塑剂和表面活性剂与如上描述的那些相同。
相对于预装配层的干重，预装配层中存在的疏水性聚合物介于40%至100%之间，优选介于50%至80%之间。
相对于疏水性聚合物的干重，惰性担体能够以50%以上，60%以上，介于51%和155%之间，介于61%和150%之间，介于61%和109%之间，介于65%和115%之间，介于65%和109%之间，介于70%和105%之间，介于80%和100%之间，或介于85%和95%之间的量存在。
如果中性载体溶于水或酒精溶液，那么相对于疏水性聚合物干重的惰性担体的量能够在30%以上且小于或等于155%，优选在120%以上。
预装配层中含有的增塑剂能够以相对于疏水性聚合物干重的0%至50%w/w，优选2%至25%w/w的比例被添加。
能够以相对于疏水性聚合物干重的0%至30%w/w，优选0%至20%w/w，甚至更优选5%至15%的比例将表面活性剂添加到预装配层中。
例如，在流化床反应器或者多孔涡轮机中，以常规的方式通过喷雾将疏水性聚合物涂布于中性载体。通常，该方法依赖于疏水性聚合物、惰性担体以及任选的增塑剂和/或表面活性剂（其溶解或分散在合适的溶剂中）通过一个喷嘴的同时喷雾。
聚合物的有机溶液能够用于涂布预装配层：在这种情况下，增塑剂的使用并不一定是必需的。
如果赋形剂是水，则使用聚合物的水性分散液。然后，该方法由分散液的喷雾、在同一装置中的干燥和（如果必要）固化包衣膜的步骤（使其均质和均一）组成。例如，固化能够发生在流化床反应器、多孔涡轮机或烘箱中。
溶出度和剂量试验
通常，本发明的微粒的剂量和溶出度条件是由各种药典规定的那些条件，尤其是欧洲药典、美国药典或日本药典。
因此，为了测定所研究的不同体系中的释放动力学，能够使用常规的温控桨杆式或转篮式溶出仪。向每个溶出杯中引入药剂单元并且定期采集样品，以测定经时释放的活性成分的量。例如，样品能够手动或自动采集并且可以直接用紫外可见分光光度计分析或者在与紫外可见检测相结合的HPLC（高效液相色谱法）分离之后进行分析。
附图说明
图1：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石包衣的微粒在各种介质中的溶出度示意图（15%的包衣率，50%的惰性担体率）。
图2：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石包衣的微粒在各种介质中的溶出度示意图（20%的包衣率，50%的惰性担体率）。
图3：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石包衣的微粒在各种介质中的溶出度示意图（20%的包衣率，25%的惰性担体率）。
图4：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石包衣的微粒（15%的包衣率，50%的惰性担体率）在各种介质中的溶出度示意图，该微粒不含预装配层。
图5：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石包衣的微粒（15%的包衣率，90%的惰性担体率）在各种介质中的溶出度示意图，该微粒不含预装配层。
图6：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石包衣的微粒（15%的包衣率，120%的惰性担体率）在各种介质中的溶出度示意图，该微粒不含预装配层。
图7：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石包衣的微粒（15%的包衣率，150%的惰性担体率）在各种介质中的溶出度示意图，该微粒不含预装配层。
图8：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素和柠檬酸三乙酯包衣的微粒（10%的包衣率）在各种介质中的溶出度示意图，包衣层不含滑石。
图9：含有硫酸吗啡并用乙基纤维素和柠檬酸三乙酯包衣的微粒（15%的包衣率）在各种介质中的溶出度示意图，包衣层不含滑石。
图10：用乙基纤维素和柠檬酸三乙酯包衣的硫酸吗啡微粒（15%的包衣率）在各种介质中的溶出度示意图，该微粒不含预装配层并且在包衣层外含有滑石。
具体实施方式
实施例1：耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒（15%的包衣率，以相对于包衣之前 微粒重量的包衣聚合物的干重表示，相对于疏水性包衣聚合物干重的50%的惰性 担体率）
a）缓释硫酸吗啡微粒的制备
所使用的活性成分是硫酸吗啡。所使用的中性内核是糖球（NPPHARM SP中性载体）。这些载体的尺寸大致为400μm至500μm。所使用的粘合剂是羟丙基甲基纤维素（HPMC 603）。将其溶解在水中，然后向该水溶液中添加硫酸吗啡，构成装配溶液。将装配溶液（其本身是包衣和预装配悬浮液）在流化床反应器（Glatt）中喷雾。
下表中总结了硫酸吗啡微粒的定性和定量组成。
Figure BDA00002392736300101
b）微球剂量和溶出度
在转浆式溶出仪中进行活性成分的体外释放测试（欧洲药典，SotaxAT7，IDIS软件）。采用UV/可见分光光度计（Kontron Instruments分光光度计，UVIKON 922）于285和310nm波长下进行分析。将样品在溶出杯中不断搅拌，每个溶出杯中含有500ml的溶出介质并且将温度恒定保持在37℃（±0.5℃）。所使用的溶出介质或者包含0.1N的盐酸或者包含绝对乙醇浓度为10%、20%或40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物。浆的旋转速度被设定为100转/分钟。24小时之内连续从该设备的每一个溶出杯中采集样品。对于每一个溶出杯而言，微粒测试样品相等于120mg的PA。
c）在01N HCl中和浓缩至10%、20%和40%（v/v）的01N HCl/绝对乙醇混 合物中获得的示意图
图1中展示具有15%的包衣率的微粒在0.1N HCl中和以绝对乙醇计浓缩至10%、20%和40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。
图1显示微粒在乙醇浓度为0、10%、20%和40%（v/v）的介质中确实表现出缓慢释放。
对于三个乙醇浓度而言，2小时酸-醇介质或0.1N HCl中释放的硫酸吗啡的百分比差异在15%以下，这表明这些微粒是耐受酒精的。
实施例2：耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包衣之前微粒重量的包衣 聚合物的干重表示20%的包衣率，相对于疏水性包衣聚合物干重的50%的惰性担 体率）
根据实施例1的一个变体，以20%的包衣率能够获得耐受酒精的硫酸吗啡微粒。用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300111
Figure BDA00002392736300112
图2中展示具有20%的包衣率的微粒在0.1N HCl中和以绝对乙醇计浓缩至10%、20%和40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比最大差异为7.1%，或者在15%以下，这表明这些微粒是耐受酒精的。
实施例3：耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包衣之前微粒重量的包衣 聚合物的干重表示20%的包衣率，相对于疏水性包衣聚合物干重的25%的惰性担 体率）
根据实施例1和2的一个变体，通过减少包衣中惰性担体的量来获得耐受酒精的硫酸吗啡微粒。用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了在下表中总结的它们的定量组成。
图3中展示具有20%的包衣率的微粒在0.1N HCl中和以绝对乙醇计浓缩至10%、20%和40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比最大差异为13.5%，这表明这些微粒是耐受酒精的。
实施例4：缺乏预装配层的耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包衣之前 微粒重量的包衣聚合物的干重表示15%的包衣率，相对于疏水性包衣聚合物干重 的50%的惰性担体率）
根据实施例1和2的一个变体，耐受酒精的硫酸吗啡微粒没有预装配层。用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了所使用的糖中性载体（Suglets#30，NPPHARM，400-600μm大小）的尺寸和在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300131
Figure BDA00002392736300132
图4中展示缺乏预装配层，具有15%的包衣率的微粒在0.1N HCl中和以绝对乙醇计浓缩至10%、20%和40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比差异为10.5%，或者在15%以下，这表明这些微粒是耐受酒精的。
图4显示缺乏预装配层的微粒同样显示出在乙醇浓度为0%、10%、20%和40%（v/v）的介质中的缓慢释放。
实施例5：缺乏预装配层的耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒(以相对于包衣之前 微粒重量的包衣聚合物的干重表示15%的包衣率，相对于疏水性包衣聚合物干重 的90%的惰性担体率）
根据实施例4的一个变体，通过增加包衣中惰性担体的量来获得耐受酒精的硫酸吗啡微粒。用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了所使用的糖中性载体（Suglets#30，NPPHARM，400-600μm）的尺寸和在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300141
Figure BDA00002392736300142
图5中展示缺乏预装配层，具有15%的包衣率和90%的担体率的微粒在0.1NHCl中和以绝对乙醇计浓缩至40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比差异为7.7%，或者在15%以下，这表明这些微粒是耐受酒精的。
实施例6：缺乏预装配层的耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包衣之前 微粒重量的包衣聚合物的干重表示15%的包衣率，相对于疏水性包衣聚合物干重 的120%的惰性担体率）
根据实施例4和5的一个变体，通过增加包衣中惰性担体的量来获得耐受酒精的硫酸吗啡微粒。用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了所使用的糖中性载体（Suglets#30，NPPHARM，400-600μm）的大小和在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300152
图6中展示缺乏预装配层，具有15%的包衣率和120%的担体率的微粒在0.1NHCl中和以绝对乙醇计浓缩至40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比差异为5.3%，或者在15%以下，这表明这些微粒是耐受酒精的。
实施例7：缺乏预装配层的耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包衣之前 微粒重量的包衣聚合物的干重表示15%的包衣率，相对于疏水性包衣聚合物干重 的150%的惰性担体率）
根据实施例4至6的一个变体，通过增加包衣中惰性担体的量来获得耐受酒精的硫酸吗啡微粒。用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了所使用的糖中性载体（Suglets#30，NPPHARM，400-600μm）的尺寸和在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300161
图7中展示缺乏预装配层，具有15%的包衣率和150%的担体率的微粒在0.1NHCl中和以绝对乙醇计浓缩至40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比差异为4.7%，或者在15%以下，这表明这些微粒是耐受酒精的。
对比实施例8：包衣层不含滑石的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包衣之前微粒 重量的包衣聚合物的干重表示10%的包衣率）
根据一个变体，硫酸吗啡微粒在包衣层中不含滑石。
用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300163
Figure BDA00002392736300171
图8中展示包衣层不含滑石，并且具有10%的包衣率的微粒在0.1N HCl中和以绝对乙醇计浓缩至10%、20%和40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于添加有40%乙醇的0.1N HCl介质释放的活性成分的百分比差异为20.9%，其在15%以上。此外，按照患者每天服用一个单一剂量的话，在无酒精介质中获得的释放示意图是不能接受的。
对比实施例9：包衣层不含滑石的耐受酒精的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包 衣之前微粒重量的包衣聚合物的干重表示15%的包衣率）
根据一个变体，耐受酒精的硫酸吗啡微粒在包衣层中不含滑石。
用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300172
Figure BDA00002392736300173
Figure BDA00002392736300181
图9中展示包衣层不含滑石，并且具有15%的包衣率的微粒在0.1N HCl中和以绝对乙醇计浓缩至10%、20%和40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比最大差异为13.0%，或者在15%以下，这表明这些微粒是耐受酒精的。另一方面，按照患者每天服用一个单一剂量的话，即使将包衣率从10%增加至15%，在无酒精介质中获得的释放示意图也是不能接受的。
对比实施例10：包衣层外含有滑石的缓释硫酸吗啡微粒（以相对于包衣之前 微粒重量的包衣聚合物的干重表示15%的包衣率）
根据实施例4至7的一个变体，硫酸吗啡微粒在包衣层外含有滑石。用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了所使用的糖中性载体（Suglets#30，NPPHARM，400-600μm）的尺寸和在下表中总结的它们的定量组成。
Figure BDA00002392736300182
图10中展示缺乏预装配层，具有15%的包衣率，并且包衣层外含有滑石的微粒在0.1N HCl中和以绝对乙醇计浓缩至40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物中获得的溶出度示意图。在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质释放的活性成分的百分比差异为21.1%，或者在15%以上，这表明这些微粒不是耐受酒精的。
对比实施例11：包衣层不含滑石的缓释地尔硫卓微粒（以相对于包衣之前微 粒重量的包衣聚合物的干重表示20%的包衣率）
用于制备、剂量和溶出所述微粒的方法与实施例1保持一致，除了在下表中总结的它们的百分组成。
下表中展示在2小时之后，0.1N HCl中相对于酸-醇介质（以绝对乙醇计浓缩至10%、20%和40%（v/v）的0.1N HCl/绝对乙醇混合物）释放的活性成分的百分比差异：
Figure BDA00002392736300192

Claims (16)

1.一种缓释微粒，其自中心向外周包含：
-中性载体，
-包含至少一种活性成分和药学上可接受的粘合剂的至少一层装配层，
-至少一层包含下列物质的缓释包衣层：
-选自非水溶性纤维素衍生物的疏水性包衣聚合物，
-相对于疏水性包衣聚合物干重的至少20%的惰性担体。
2.根据权利要求1所述的微粒，其特征在于，所述惰性担体选自滑石、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅、硅酸镁、硅酸铝、硬脂酰富马酸镁及其混合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的微粒，其特征在于，所述疏水性包衣聚合物选自乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的微粒，其特征在于，所述疏水性包衣聚合物相对于所述包衣层干重的量介于30%至80%之间，优选介于50%至80%之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微粒，其特征在于，所述药学上可接受的粘合剂选自纤维素衍生物例如HPMC、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮衍生物，以及聚乙二醇衍生物，乙烯基衍生物例如聚乙烯醇，及其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微粒，其在包衣层中包含增塑剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的微粒，其在包衣层中包含表面活性剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的微粒，其特征在于，所述活性成分选自激素、作用于中枢神经系统的活性成分、作用于心血管系统的活性成分、抗生素、抗病毒药和止痛药。
9.根据权利要求8所述的微粒，其特征在于，所述活性成分选自止痛药，并且尤其是非阿片类、弱阿片类、混合阿片类、吗啡或痉挛性止痛药，尤其是氢可酮、二氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、曲马多、加巴喷丁及其衍生物。
10.根据权利要求8和9所述的微粒，其特征在于，所述活性成分是吗啡及其衍生物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的微粒，其包含介于中性载体和装配层之间的至少一层预装配层，所述预装配层包含至少一种疏水性聚合物、惰性担体、任选的增塑剂和/或表面活性剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的微粒，其特征在于，所述增塑剂选自乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、氯丁醇、聚乙二醇、植物油、富马酸酯、富马酸二乙酯、苹果酸酯、苹果酸二乙酯、草酸酯、草酸二乙酯、琥珀酸酯、琥珀酸二丁酯、丁酸酯、鲸蜡醇酯、丙二酸酯、丙二酸二乙酯、蓖麻油及其混合物。
13.一种至少一种活性成分的缓释口服药物制剂，其含有根据权利要求1至12中任一项所述的微粒。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的微粒或根据权利要求13所述的药物制剂的用途，其用于避免或限制由酒精的饮用所诱导的活性成分的迅速释放。
15.根据权利要求13所述的药物制剂，其用作以每天一次或每天两次的方式口服施用的药物。
16.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的微粒的方法，其包含下列步骤：
-将可溶性的、不溶性的或呈现不溶性的球形中性载体引入流化床反应器，
-在任选地补充有至少一种药学上可接受的粘合剂的有机和/或含水溶剂中，对溶液或悬浮液中的至少一种活性成分的这些球形中性载体进行喷雾，
-将包含至少一种疏水性聚合物和惰性担体的包衣悬浮液喷雾在前述步骤中获得的已装配的颗粒上，
-最后，干燥由此获得的药用微粒。
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