JP2013530138A - アルコール耐性経口医薬形態 - Google Patents

Abstract

本発明は、アルコールによる活性成分の用量の即時放出に耐性でありかつ１日１回用量の服用を可能にする新規な経口医薬組成物に関する。

Description

発明の背景

本発明は、新規な微粒剤（マイクログラニュール（microgranule））を含む経口医薬形態であって、少なくとも１種類の活性成分の徐放性を有し、かつ、特に患者による１日１回用量の服用を可能にし、アルコールを同時に摂取することによる放出の促進を防止する放出動態を有する形態に関する。

多数の徐放性経口医薬形態が、市販されている。活性成分の放出は、治療目的と活性成分の薬理特性によって調節されなければならない。摂取用量が一定の閾値を超えると、ある種の活性成分は毒性が高く、致命的でさえあることが分かっている。

従って、活性成分の「遅延」特性を厳密に調節して、活性成分の迅速放出（「ドーズダンピング（dose dumping）」）が、特にアルコールを同時に飲んでしまっているときに起こり得ないようにすることが肝要である。薬剤の用量の服用と同時にアルコールを飲んでしまうと、医薬形態が実際に変わる可能性があり、そこに含まれている活性成分が総て迅速に放出される。更に、患者の安心感を向上させるため、投与後長期間にわたって薬理効果を有する薬剤を提供するのが望ましい。

例えば、このことは、激しい痛みに冒されている人々や薬理学的反応が長期間にわたって経時的に一定治療レベルを維持されなければならない人々にとって、特に当てはまる。

医薬組成物のアルコール耐性を評価するために、合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、インビトロ（in vitro）溶解試験を行って０．１Ｎ ＨＣｌ媒体（典型的な胃のｐＨ）で得た動態を５％、２０％および４０％（容量／容量）エタノールで置換した同一媒体で得た動態と比較することを提唱している。Ｗａｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．（「経口長期放出製剤からのオピオイドの放出に対するエタノールの影響（The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged-Release Preparations）」，ドラッグ・デベロプメント・アンド・インダストリアル・ファーマシー（Drug Development and Industrial Pharmacy), 33:10, 1101-1111, 2007）によれば、ある医薬形態を２時間の期間インビトロにて暴露することは、これらの医薬形態インビボでの暴露時間の代表的なものと考えられている。

当該技術分野の状態から知られている欧州特許第１１８９６０２号明細書には、徐放性硫酸モルヒネ微粒剤が記載されている。この文書は、活性層と、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、および疎水性シリカを含む徐放性層とでコーティングした中性キャリヤーで構成される微粒剤を提唱している。しかしながら、この形態の微粒剤には、アルコールの存在下では活性成分を極めて速やかに放出するという欠点があり、患者にとって有害であるかまたは致命的でさえある可能性がある。

また、当該技術分野の状態から知られている特許出願ＷＯ２０１００３７８５４号は、水またはアルコールに不溶性であるかまたは不溶性にする中性キャリヤーを用いてアルコールの摂取によって誘発される活性成分の即時放出を回避することが提唱している。しかしながら、このキャリヤーは、溶解媒体におけるエタノールの最大割合が３０％であり、従って、このキャリヤーは多量のウイスキーやウォッカのような強アルコールには耐性がないので、アルコールに対するその耐性には限界がある。更に、この特許出願明細書では、１日１回の服用に適合する溶解動態を得ることはできない。

特許出願ＷＯ２００９／０３６８１２号およびＷＯ２０１０／０３４３４２号は、溶解動態がエタノールの存在によって余り影響を受けないオピオイドを含んでなるｐＨ依存性の徐放性医薬組成物に関する。更に詳細には、これらの医薬組成物は、ポリマーの混合物と不活性滑沢剤の混合物の層がコーティングされている活性物質を含むコアから本質的に構成されている。

しかしながら、この記載内容では、薬剤を（特に、食物と共にまたはなしで）摂取する個人および条件によって、ヒトでの挙動に変化を誘発することができるｐＨ依存性ポリマーを使用しなければならない。

従って、本発明の本質的目的は、少なくとも１種類の活性成分の徐放性を有する微粒剤を含む経口医薬形態であって、この医薬形態の投与中にアルコールの摂取によって誘発される活性成分の即時放出を回避または制限できるようにする経口医薬形態を提供することである。更に、この医薬形態は、工業的にかつ低コストでの製造が容易でなければならない。

本発明の記載に関する定義：
中性キャリヤー
「中性キャリヤー」または「中性コア」または更に単純に「中性物質（neutral）」という用語は、微粒剤などの生産のための活性成分のキャリヤー基剤として医薬産業で一般に用いられるような大きさが５０μｍ〜３ｍｍ、好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの球形または準球形（quasi-spherical）の不活性キャリヤーを意味する。

微粒剤
本発明の微粒剤は、活性成分であってそれ自身が少なくとも１種類のポリマー層で被覆されているものを含む少なくとも１種類の層で被覆されている中性キャリヤーを中心に含んでなる球状の生薬単位（spherical galenic units）に関する。

医薬形態
「経口医薬形態」という用語は、活性成分を含んでなる微粒剤から調製することができる任意の経口医薬形態、特に懸濁液、シロップ、錠剤、ゼラチン、カプセルまたはサシェを指す。

徐放性
本発明の特許出願明細書では、「徐放性」という用語は、活性成分単独が欧州薬局方によって定義された即時放出系で有していた活性成分と比較して修飾されている活性成分の放出プロフィールを指すのに用いられる（４５分間で放出される活性成分の量は、少なくとも７５％である，欧州薬局方，第６版２．９．３．）。

アルコール
「アルコール」という用語はエタノールを指し、「アルコール溶液」および「アルコール媒体」という用語は水性エタノール溶液を指す。

本発明の目的は、アルコールによる活性成分の用量の即時放出に耐性があり、特に１日１回用量の服用を可能にする新規な経口医薬組成物を提供することである。

好ましくは、「アルコールによる活性成分の用量の即時放出を防止する」または「アルコールに耐性がある」という表現は、アルコール、好ましくは４％〜４０％（例えば、１０％、２０％、３０％または４０％）の量のエタノールを含む０．１Ｎ ＨＣｌの酸性アルコール媒体中で２時間後に放出される活性成分の割合は、０．１Ｎ ＨＣｌの媒体中で放出されるパーセントポイントと比較して１５パーセントポイント（絶対値は１５％）以下であることを意味している。

発明の具体的な説明

本発明の微粒剤は、中心から周縁部へ向かって、
中性キャリヤー、
少なくとも１種類の活性成分と薬学上許容可能な結合剤とを含んでなる少なくとも１個のマウンティング層（mounting layer）、
水に不溶性のセルロース誘導体から選択される疎水性コーティングポリマーと、
疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に関して少なくとも２０％の不活性充填物(inert load)と
を含んでなる少なくとも１種類のコーティング層
を含んでなる。

疎水性ポリマーは、活性成分の即時放出を防止する。

コーティングにより、特に１日１回用量または１日２回用量に適合した放出動態に従って活性成分の徐放性が確保される。

従って、本発明は、中心から周縁部へ向かって、
中性キャリヤー、
少なくとも１種類の活性成分と薬学上許容可能な結合剤とを含んでなる少なくとも１個のマウンティング層、
水に不溶性のセルロース誘導体から選択される疎水性コーティングポリマーと、
疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に関して少なくとも２０％の不活性充填物と
を含んでなる少なくとも１種類の徐放性コーティング層
を含んでなる、徐放性微粒剤に関する。

本発明の微粒剤は、特に１日１回用量または１日２回用量で経口投与することができる。

本発明の微粒剤は、アルコールに耐性を有し、アルコール、好ましくは４％〜４０％（例えば、１０％、２０％、３０％または４０％）の量のエタノールを含む０．１Ｎ ＨＣｌの酸性アルコール媒体中で２時間後に放出される活性成分の割合は、０．１Ｎ ＨＣｌの媒体中で放出されるパーセントポイントと比較して１５パーセントポイント（絶対値は１５％）以下である。

本発明は、中心から周縁部へ向かって、
中性キャリヤー、
少なくとも１種類の活性成分と薬学上許容可能な結合剤とを含んでなる少なくとも１個のマウンティング層、
水に不溶性のセルロース誘導体から選択される疎水性コーティングポリマーを含んでなる少なくとも１種類の徐放性コーティング層
を含んでなる徐放性微粒剤のコーティングにおける不活性充填物の使用であって、
微粒剤の徐放性コーティングにおける不活性充填物の量が、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に関して少なくとも２０％であり、
前記微粒剤にアルコール耐性を付与することを特徴とする、使用に関する。

アルコール耐性は、アルコール、好ましくは４％〜４０％（例えば、１０％、２０％、３０％または４０％）の量のエタノールを含む０．１Ｎ ＨＣｌ酸性アルコール媒体中で２時間後に放出される活性成分の割合が、０．１Ｎ ＨＣｌの媒体中で放出されるパーセントポイントと比較して１５パーセントポイント（絶対値は１５％）以下であることを意味する。

本発明は、本発明の微粒剤を含んでなる少なくとも１種類の活性成分の徐放性を有する経口医薬形態にも関する。

更に詳細には、本発明は、この医薬形態の服用中にアルコールの摂取によって誘発される活性成分の即時放出を回避または制限するための本発明の経口医薬形態の使用に関する。

本発明は、１日当たり単回用量でまたは１日当たり２回用量で経口投与される薬剤として用いられる本発明の医薬形態にも関する。

本発明は、本発明の微粒剤の調製方法にも関する。

本発明に関して、中性キャリヤーは、水もしくはアルコール溶液に可溶性であることができるが、水もしくはアルコール溶液に不溶性であることもでき、または予備マウンティング層（pre-mounting layer）によって水もしくはアルコール溶液に不溶性にすることができる。

水またはアルコール溶液に不溶性の適当な中性キャリヤーとしては、セルロース、セルロース誘導体（微結晶性セルロース）、リン酸誘導体（リン酸カルシウム類）、シリカおよびケイ酸誘導体（ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムおよびそれらの混合物）、カルナウバワックス、ポリビニルアルコールまたは任意の他の不溶性キャリヤーから選択される少なくとも１種類の疎水性賦形剤を含むキャリヤーが挙げられる。

水またはアルコール溶液に可溶性のある適当な中性キャリヤーとしては、澱粉、スクロース、マンニトールまたはラクトースのようなポリオール、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種類の賦形剤を含むキャリヤーが挙げられる。

中性キャリヤーは、少なくとも１種類の疎水性ポリマー、少なくとも１種類の不活性充填物、および必要に応じて界面活性剤および／または可塑剤を含んでなる予備マウンティング層を用いて中性物質を被覆することによって水またはアルコール溶液に不溶性にすることもできる。

活性成分は、薬学上許容可能な結合剤と組み合わせて活性層に組込まれ、中性キャリヤーの表面上に活性成分を取り付けるために一般に医薬産業で用いられるものである。従って、欧州特許第１２０００７１号明細書に記載の活性層を取り付ける方法を確実に用いて、本発明に関する活性層を取り付けることができる。

好ましくは、本発明の微粒剤の活性層は、活性成分を溶媒に分散したもの（マウンティング分散液と呼ばれる）を噴霧することによって適用される。

薬学上許容可能な結合剤の中で本発明に用いられるものは、優先的には親水性結合剤であり、特にＨＰＭＣのようなセルロース誘導体、詳細にはファルマコート（Pharmacoat）（商標）６０３およびファルマコート（Pharmacoat）（商標）６０６グレード、またはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン誘導体、詳細にはＰＶＰ Ｋ−３０グレードおよびまたポリエチレングリコール誘導体、詳細には分子量が６００〜７０００であるポリエチレングリコール、例えば詳細にはＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００、およびそれらの混合物、およびポリビニルアルコールのようなビニル誘導体である。

噴霧するマウンティング分散液の溶媒は、用いられる活性成分または活性成分の混合物に適合するものでなければならない。従って、例えば、水、またはエタノールまたは様々な濃度の水性アルコール溶液などの有機溶媒を、活性層の基部における溶液を調製するのに用いることができる。

好ましくは、活性成分に関する活性層中の結合剤の重量パーセントは、２５％〜２００％（重量／重量）であり、好ましくは５０％〜１００％（重量／重量）である。

界面活性剤をマウンティング相に加えて、活性成分の溶解度を向上させ、またはマウンティング懸濁液を安定化させることができる。

界面活性剤は、０％〜５０％、優先的には０％〜２０％の割合で用いられる。用いることができる界面活性剤としては、脂肪酸アルカリまたはアルカリ土類塩（ドデシル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウムが好ましい）、ポリオキシエチレン化油、好ましくはポリオキシエチレン水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛；ポリソルベート、フマル酸ステアリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。

可能な限り、毒性がなくかつ乾燥中に蒸発によって容易に除去できて微量の溶媒も微粒剤に残らない溶媒を用いるのが好ましい。

徐放性を可能にするコーティングは、前記コーティング層の乾燥重量の好ましくは３０％〜８０％、更に好ましくは５０％〜８０％の量の活性成分の即時放出を防止する疎水性ポリマーを含んでいる。

コーティング比は、活性成分の徐放性を確実にするコーティングを構成する乾燥重量のコーティング前の微粒剤の総重量（乾燥重量）に対する量比である。コーティング比は、０．１％〜７０％（重量／重量）であり、好ましくは２％〜５０％（重量／重量）であり、更に一層優先的には１０％〜４０％（重量／重量）である。換言すれば、活性成分の即時放出を防止するコーティングを構成する乾燥ワニスの重量（＝乾燥重量でのポリマーおよび必要に応じて添加剤）とコーティング前の微粒剤の総重量（乾燥重量）との比は、０．１％〜７０％（重量／重量）であり、好ましくは２％〜５０％（重量／重量）であり、更に一層優先的には１０％〜４０％である。

活性成分の徐放性を確実にするのに用いられるポリマーは、水に不溶性のセルロース誘導体であり、好ましくはエチルセルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ３０）、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、およびそれらの混合物の化合物の群から選択される。

本発明の特定態様では、徐放性微粒剤コーティングは、ポリメタクリレート、詳細にはｐＨ依存性のＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００−５５（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１）を含まない。

本発明の特定態様では、活性成分徐放性を確実にするポリマーは、１種類以上の水に不溶性のセルロース誘導体からなっている。

コーティング層はまた、ポリマーコーティングの乾燥重量に対して少なくとも２０％の不活性充填物を含んでなる。

「不活性充填物」という用語は、室温で固形物であり、薬学上許容可能で水に不溶性であって、組込まれる医薬形態の透過性を減少させる薬剤を表す。

好ましくは、不活性充填物は、粉末形態で、詳細には微粉形態でコーティングに組込まれる。

好都合には、コーティング層に均一に分布される不活性充填物は、特にタルク、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール、シリカ、およびケイ酸誘導体（ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム）、フマル酸ステアリルマグネシウム、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される。

本発明の特定態様によれば、疎水性ポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物の量は、５０％を上回り、６０％を上回り、５１％〜１５５％、６１％〜１５０％、６１％〜１０９％、６５％〜１１５％、６５％〜１０９％、７０％〜１０５％、８０％〜１００％、または８５％〜９５％である。

本発明の特定態様によれば、中性キャリヤーは水またはアルコール溶液に可溶性であり、疎水性ポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物の量は、３０％を上回り、かつ１５５％以下であり、好ましくは１２０％を下回る。

界面活性剤は、必要に応じてポリマーコーティングの乾燥重量の０％〜３０％（重量／重量）、好ましくは０％〜２０％（重量／重量）、更に一層優先的には５％〜１５％の割合でコーティングに含まれる。界面活性剤、好ましくは以下の化合物：脂肪酸アルカリまたはアルカリ土類塩、ドデシル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウムが好ましく、ポリオキシエチレン化油、好ましくはポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩好ましくはステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛；ポリソルベート、フマル酸ステアリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される。

可塑剤も、必要に応じてコーティングに含まれ、コーティングポリマーの乾燥重量の０％〜５０％（重量／重量）、好ましくは２％〜２５％（重量／重量）の割合でコーティング分散液に加えることができる。

可塑剤は、特に以下の化合物群：グリセロールおよびそのエステル、好ましくは以下のサブグループ：中鎖トリグリセリド、アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート；フタレート、好ましくは以下のサブグループ：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート；シトレート、好ましくは以下のサブグループ：アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート；セバケート、好ましくは以下のサブグループ：ジエチルセバケート、ジブチルセバケート；アジペート、アゼレート、ベンゾエート、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマレート、好ましくはジエチルフマレート、マレート、好ましくはジエチルマレート、オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、ブチレート、セチルアルコールエステル、マロネート、好ましくはジエチルマロネート、ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される。

更に優先的には、可塑剤は、以下の化合物群：アセチル化モノグリセリド、特にＭｙｖａｃｅｔ（商標）９−４５、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、ジブチルセバケート、トリアセチン、およびそれらの混合物から選択される。

活性成分
本発明の微粒剤を構成する活性層は、少なくとも１種類の任意の天然医薬活性成分を含んでなる。

本発明の微粒剤は、活性成分としてホルモンまたはその誘導体、例えば、中枢神経系に作用する活性成分、循環器系に作用する活性成分、抗生物質、抗ウイルス剤、および鎮痛剤を含んでなることができる。

中枢神経系に作用する活性成分は、好ましくは抗癲癇剤、抗パーキンソン病剤、精神刺激剤、向精神剤薬、抗鬱剤、不安緩解剤、および抗精神病剤などから選択される。

循環器系に作用する活性成分は、好ましくは特に降圧剤、抗血栓剤、抗凝固剤、およびコレステロール低下剤から選択される。

抗生物質は、特にβ−ラクタム抗生物質、サイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、キノロン、グリコペプチド抗生物質、イミダゾール、スルホンアミド、抗結核薬、および抗ハンセン病薬から選択することができる。

抗ウイルス剤は、特に複製阻害薬またはウイルス増殖阻害薬から選択することができる。

鎮痛剤は、非オピエート、弱オピエート、混合オピオイド、モルヒネまたは抗痙攣性鎮痛薬、特にヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、ガバペンチン、およびそれらの誘導体から選択することができる。

本発明の特定態様では、微粒剤は、リモナバン塩酸塩のような忌避剤（aversive agent）を含まない。「忌避剤」という用語は、特にアルコールやカナビスのような精神活性物質と組み合わせると、不快な生理的または心理的反応を引き起こす薬剤を表す。

本発明のもう一つの特定態様では、微粒剤は、メトホルミンまたはアシクロビルを含まない。

微粒剤の調製方法
本発明は、更に
可溶性、不溶性であるかまたは不溶性にした球状の中性キャリヤーを流動床反応器などに導入し、
これらの球状の中性キャリヤーに、少なくとも１種類の水溶性または水に不溶性のポリマー（結合剤）を補足した少なくとも１種類の活性成分の有機および／または水性溶媒の溶液または懸濁液を噴霧し、
少なくとも１種類の疎水性ポリマーと不活性充填物とを含んでなるコーティング懸濁液を前工程で得たコーティングを施した粒子に噴霧し、
最後に、このようにして得た医薬微粒剤を乾燥する
工程を含んでなる、前記微粒剤の調製方法に関する。

マウンティング分散液の調製
本発明の活性層のマウンティング工程により、活性含量が正確かつ均一な微粒剤を得ることができる。

マウンティング分散液は、活性成分が溶解または懸濁（分散）しかつ微粒剤の表面に噴霧される分散液である。この分散液は、溶解した通常の結合剤も含む。

活性層のマウンティング
活性成分は、例えば、流動床反応器または有孔タービン（perforated turbine）中で通常の方法で噴霧によって微粒剤に塗布される。一般的には、この方法は、活性成分と必要に応じてマウンティング溶液に溶解または分散している結合剤を、ノズルを介して同時噴霧することに基づいており、これにより本方法のこの工程について内容物が完全に均質であることが保証される。マウンティングに要する時間は、極めて変動しやすく、噴霧される活性成分の量とマウンティング溶液中のその溶解度によって変化する。一般に、それは、１時間〜４８時間の間である。

マウンティング工程の最後に、微粒剤を、流動床反応器または有孔タービン中で乾燥した後、スクリーニングを行う。

微粒剤コーティング
コーティングポリマーは、例えば、流動床反応器または有孔タービン中で通常の方法で前記微粒剤に噴霧によって塗布される。一般的には、この方法は、適当な溶媒に溶解または分散されているコーティングポリマー、不活性充填物、および必要に応じて界面活性剤および／または可塑剤を、ノズルを介して同時噴霧することに基づいている。

ポリマーの有機溶液をコーティングに用いることができ、この場合には、可塑剤の使用は厳密には必要ない。

賦形剤が水のときには、ポリマーの水性分散液が用いられる。次に、この方法は、分散液の噴霧、同じ装置での乾燥、および必要な場合には、コーティングフィルムを均質および均一にするその硬化工程からなっている。硬化は、例えば、流動床反応器、有孔タービンまたはオーブンで行うことができる。

コーティングに要する時間は極めて変動しやすく、噴霧されるポリマーの量によって変化する。コーティング工程の最後に、微粒剤を流動床反応器中で乾燥した後、スクリーニングを行う。

予備マウンティング層
本発明のもう一つの態様によれば、上記のように、それぞれの微粒剤は、中性キャリヤーを不溶性するために、中性キャリヤーとマウンティング層との間に配置された少なくとも１種類の予備マウンティング層を含んでなることができる。

従って、不溶性にした中性キャリヤーは、少なくとも１種類の疎水性ポリマー、少なくとも１種類の不活性充填物および必要に応じて界面活性剤および／または可塑剤を含んでなる予備マウンティング層で中性物質を被覆することによって得られる。

疎水性ポリマー、不活性充填物、可塑剤および界面活性剤は、上記したものと同一である。

予備マウンティング層に含まれている疎水性ポリマーは、予備マウンティング層の乾燥重量の４０％〜１００％であり、好ましくは５０％〜８０％である。

不活性充填物は、疎水性ポリマーの乾燥重量の５０％を上回り、６０％を上回り、５１％〜１５５％、６１％〜１５０％、６１％〜１０９％、６５％〜１１５％、６５％〜１０９％、７０％〜１０５％、８０％〜１００％、または８５％〜９５％の量で存在することができる。

中性キャリヤーが水またはアルコール溶液に可溶性であるときには、疎水性ポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物の量は、３０％を上回り、かつ１５５％以下、好ましくは１２０％を下回る。

予備マウンティング層に含まれる可塑剤は、疎水性ポリマーの乾燥重量の０％〜５０％（重量／重量）、好ましくは２％〜２５％（重量／重量）の割合で加えることができる。

界面活性剤は、疎水性ポリマーの乾燥重量の０％〜３０％（重量／重量）、好ましくは０％〜２０％（重量／重量）、および更に一層優先的には５％〜１５％の割合で予備マウンティング層に加えることができる。

疎水性ポリマーは、通常の方法で流動床反応器または有孔タービンなどで噴霧により中性物質に塗布される。一般的には、この方法は、適当な溶媒に溶解または分散されているコーティングポリマー、不活性充填物、および必要に応じて界面活性剤および／または可塑剤を、ノズルを介して同時噴霧することに基づいている。

ポリマーの有機溶液は、予備マウンティング層を適用するのに用いることができ、この場合には、可塑剤の使用は厳密には必要ない。

賦形剤が水のときには、ポリマーの水性分散液が用いられる。次に、この方法は、分散液の噴霧、同じ装置での乾燥、および必要な場合には、コーティングフィルムを均質および均一にするその硬化工程からなっている。硬化は、例えば、流動床反応器、有孔タービンまたはオーブンで行うことができる。

溶解試験および用量決定試験
一般に、本発明の微粒剤の用量決定および溶解条件は、様々な薬局方、特に欧州、米国および日本薬局方に記載されているものである。

従って、検討した様々な系の放出動態を判定するには、通常の温度制御されたパドルまたはバスケット溶解装置を用いることができる。医薬単位をそれぞれのフラスコに入れ、試料を定期的に採取して経時的に放出される活性成分の量を測定する。試料は手動的または自動的に採取することができ、分析は、ＵＶ／可視分光光度計を用いて直接または例えば、ＵＶ／可視検出と組合せたＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）分離の後に行うことができる。

硫酸モルヒネを含みかつ様々な媒体のエチルセルロース、トリエチルクエン酸およびタルクでコーティングした微粒剤（１５％コーティング比、５０％不活性充填物比）の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含みかつ様々な媒体のエチルセルロース、トリエチルクエン酸およびタルクでコーティングした微粒剤（２０％コーティング比、５０％不活性充填物比）の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含みかつ様々な媒体のエチルセルロース、トリエチルクエン酸およびタルクでコーティングした微粒剤（２０％コーティング比、２５％不活性充填物比）の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含みかつ様々な媒体のエチルセルロース、トリエチルクエン酸およびタルクでコーティング（１５％コーティング比、５０％不活性充填物比）した微粒剤であって、予備マウンティング層を含まない微粒剤の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含みかつ様々な媒体のエチルセルロース、トリエチルクエン酸およびタルクでコーティング（１５％コーティング比、９０％不活性充填物比）した微粒剤であって、予備マウンティング層を含まない微粒剤の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含みかつ様々な媒体のエチルセルロース、トリエチルクエン酸およびタルクでコーティング（１５％コーティング比、１２０％不活性充填物比）した微粒剤であって、予備マウンティング層を含まない微粒剤の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含みかつ様々な媒体のエチルセルロース、トリエチルクエン酸およびタルクでコーティング（１５％コーティング比、１５０％不活性充填物比）した微粒剤であって、予備マウンティング層を含まない微粒剤の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含んでなりかつ様々な媒体のエチルセルロースおよびトリエチルクエン酸でコーティング（１０％コーティング比）し、コーティング層はタルクを含まない微粒剤の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含んでなりかつ様々な媒体のエチルセルロースおよびトリエチルクエン酸でコーティング（１５％コーティング比）し、コーティング層はタルクを含まない微粒剤の溶解曲線。 硫酸モルヒネを含んでなりかつ様々な媒体のエチルセルロースおよびトリエチルクエン酸でコーティング（１５％コーティング比）し、予備マウンティング層を含まず、かつ、コーティング層の外側にタルクを含む微粒剤の溶解曲線。

例１：耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１５％、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物率５０％）
ａ） 徐放性硫酸モルヒネ微粒剤の調製
用いる活性成分は、硫酸モルヒネである。用いる中性コアは、砂糖球（ＮＰＰＨＡＲＭ 球状（ＳＰ）中性物質）。これらのキャリヤーの大きさは、およそ４００μｍ〜５００μｍである。用いる結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ６０３）。これを水に可溶化した後、硫酸モルヒネをこの水性溶液に加え、マウンティング溶液を構成する。マウンティング溶液を、コーティングおよび予備マウンティング懸濁液と同様に流動床反応器（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。

硫酸モルヒネ微粒剤の定性的および定量的組成を、下表にまとめる。

ｂ） 微粒剤の調合および溶解
活性成分のインビトロ放出試験は、回転パドル溶解装置（欧州薬局方，Ｓｏｔａｘ ＡＴ７，ＩＤＩＳソフトウエア）で行う。分析は、ＵＶ／可視分光光度計で２８５および３１０ｎｍ（Ｋｏｎｔｒｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ分光光度計，ＵＶＩＫＯＮ９２２）の波長で行う。試料を、それぞれ溶解媒体５００ｍｌを入れてあるフラスコ中で常時撹拌し、温度を３７℃（±０．５℃）の一定に保持する。用いる溶解媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌまたは無水エタノール濃度が１０％、２０％または４０％（容量／容量）の０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール混合物から構成されている。パドルの回転速度を、１００回転／分に設定する。試料を、装置のそれぞれのフラスコで２４時間にわたって連続的に採取する。それぞれのフラスコについて、微粒剤試験試料は、ＰＡ １２０ｍｇに相当する。

ｃ） ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／１０％、２０％および４０％（容量／容量）の濃度の無水エタノールの混合物で得られる曲線
コーティング比が１５％の微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が１０％、２０％および４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を図１に示す。

図１は、微粒剤が、エタノール濃度が０、１０％、２０％および４０％（容量／容量）の媒体中で実際に徐放性を有することを示している。

酸性アルコール媒体または０．１Ｎ ＨＣｌ中で２時間後に放出される硫酸モルヒネの百分率の差は、３種類のエタノール濃度について１５％未満であり、このことは、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。

例２：耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比２０％、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物率５０％）
例１の一変更態様によれば、耐アルコール性硫酸モルヒネ微粒剤は、２０％コーティング比平均によって得ることができる。微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめた定量的組成を除き、例１と同じである。

コーティング比が２０％の微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が１０％、２０％および４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を図２に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の最大差は、７．１％であるかまたは１５％未満であり、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。

例３：耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比２０％、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物率２５％）
例１および２の一変更態様によれば、耐アルコール性硫酸モルヒネ微粒剤は、コーティングの不活性充填物の量を減少することによって得られる。微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめた定量的組成を除き、例１と同じである。

コーティング比が２０％の微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が１０％、２０％および４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を図３に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の最大差は１３．５％であり、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。

例４：予備マウンティング層を欠いている耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１５％、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物率５０％）
例１および２の一変更態様によれば、耐アルコール性硫酸モルヒネ微粒剤は、予備マウンティング層を有していない。微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめた使用する砂糖中性物質（Ｓｕｇｌｅｔｓ＃３０，ＮＰＰＨＡＲＭ，粒径４００〜６００μｍ）およびそれらの定量的組成を除き、例１と同じである。

予備マウンティング層を欠いておりかつコーティング比が１５％の微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が１０％、２０％および４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を、図４に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の差は１０．５％であるかまたは１５％未満であり、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。

図４は、予備マウンティング層を欠いている微粒剤が、０％、１０％、２０％および４０％（容量／容量）のエタノール濃度を有する媒体でも徐放性を示すことを示している。

例５：予備マウンティング層を欠いている耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１５％、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物率９０％）
例４の一変更態様によれば、耐アルコール性硫酸モルヒネ微粒剤は、コーティングの不活性充填物の量を増加させることによって得られる。微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめた使用する砂糖中性物質の粒径（Ｓｕｇｌｅｔｓ＃３０，ＮＰＰＨＡＲＭ，４００〜６００μｍ）およびそれらの定量的組成を除き、例１と同じである。

予備マウンティング層を欠いており、コーティング比が１５％でありかつ荷重率が９０％の微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を、図５に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の差は７．７％であるかまたは１５％未満であり、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。

例６：予備マウンティング層を欠いている耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１５％、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物率１２０％）
例４および５の一変更態様によれば、耐アルコール性硫酸モルヒネ微粒剤は、コーティングの不活性充填物の量を増加させることによって得られる。微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめた使用する砂糖中性物質の粒径（Ｓｕｇｌｅｔｓ＃３０，ＮＰＰＨＡＲＭ，４００〜６００μｍ）およびそれらの定量的組成を除き、例１と同じである。

予備マウンティング層を欠いており、コーティング比が１５％でありかつ荷重率が１２０％の微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を、図６に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の差は５．３％であるかまたは１５％未満であり、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。

例７：予備マウンティング層を欠いている耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１５％、疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に対する不活性充填物率１５０％）
例４〜６の一変更態様によれば、耐アルコール性硫酸モルヒネ微粒剤は、コーティングの不活性充填物の量を増加させることによって得られる。微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめた使用する砂糖中性物質の粒径（Ｓｕｇｌｅｔｓ＃３０，ＮＰＰＨＡＲＭ，４００〜６００μｍ）およびそれらの定量的組成を除き、例１と同じである。

予備マウンティング層を欠いており、コーティング比が１５％でありかつ荷重率が１５０％の微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を、図７に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の差は４．７％であるかまたは１５％未満であり、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。

反例８：コーティング層にタルクを含まない徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１０％）
一変更態様によれば、硫酸モルヒネ微粒剤は、コーティング層にタルクを含まない。

微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめたそれらの定量的組成を除き、例１と同じである。

コーティング層にタルクを含まずかつコーティング比が１０％である微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が１０％、２０％および４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を、図８に示す。４０％エタノールを補足した０．１Ｎ ＨＣｌ媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の差は２０．９％であり、これは１５％を上回る。更に、アルコールを含まない媒体で得られた放出曲線は、患者に対する１日１回用量について、許容不可能である。

反例９：コーティング層にタルクを含まない耐アルコール性の徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１５％）
一変更態様によれば、耐アルコール性硫酸モルヒネ微粒剤は、コーティング層にタルクを含まない。

微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめたそれらの定量的組成を除き、例１と同じである。

コーティング層にタルクを含まずかつコーティング比が１５％である微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が１０％、２０％および４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を、図９に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の最大差は１３．０％であるかまたは１５％未満であり、これらの微粒剤が耐アルコール性であることを示している。一方、アルコールを含まない媒体で得られた放出曲線は、コーティング比を１０％から１５％に増加しても、患者に対する１日１回用量について、許容不可能である。

反例１０：コーティング層の外側にタルクを含む徐放性硫酸モルヒネ微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比１５％）
例４〜７の一変更態様によれば、硫酸モルヒネ微粒剤は、コーティング層の外側にタルクを含む。微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめた使用する砂糖中性物質の粒径（Ｓｕｇｌｅｔｓ＃３０，ＮＰＰＨＡＲＭ，４００〜６００μｍ）およびそれらの定量的組成を除き、例１と同じである。

予備マウンティング層を欠いており、コーティング比が１５％でありかつコーティング層の外側にタルクを含んでいる微粒剤について、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物で得られる曲線溶解を、図１０に示す。酸性アルコール媒体に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の差は２１．１％であるかまたは１５％を上回り、これらの微粒剤が耐アルコール性でないことを示している。

反例１１：コーティング層にタルクを含まない徐放性ジルチアゼム微粒剤（コーティング前の微粒剤の重量に対するコーティングポリマーの乾燥重量で表示したコーティング比２０％）
微粒剤の調製、調合および溶解方法は、下表にまとめたそれらの百分率組成を除き、例１と同じである。

酸性アルコール媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ／無水エタノール濃度が１０％、２０％および４０％（容量／容量）の無水エタノールの混合物）に対する０．１Ｎ ＨＣｌでの２時間後に放出される活性成分の百分率の差を、下表に示す。

Claims (16)

1. 中心から周縁部へ向かって、
   中性キャリヤー、
   少なくとも１種類の活性成分と薬学上許容可能な結合剤とを含んでなる少なくとも１種類のマウンティング層、
   水に不溶性のセルロース誘導体から選択される疎水性コーティングポリマーと、
   疎水性コーティングポリマーの乾燥重量に関して少なくとも２０％の不活性充填物と
   を含んでなる少なくとも１種類の徐放性コーティング層
   を含んでなる徐放性微粒剤。
2. 不活性充填物が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール、シリカ、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項１に記載の微粒剤。
3. 疎水性コーティングポリマーが、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項１または請求項２に記載の微粒剤。
4. 疎水性コーティングポリマーの量が、前記コーティング層の乾燥重量の３０％〜８０％であり、好ましくは５０％〜８０％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の微粒剤。
5. 薬学上許容可能な結合剤が、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、および更にポリエチレングリコール誘導体、ポリビニルアルコールのようなビニル誘導体、およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の微粒剤。
6. コーティング層に可塑剤を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の微粒剤。
7. コーティング層に界面活性剤を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の微粒剤。
8. 活性成分が、ホルモン、中枢神経系に作用する活性成分、循環器系に作用する活性成分、抗生物質、抗ウイルス剤および鎮痛剤から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の微粒剤。
9. 活性成分が、鎮痛剤、および特に非オピエート、弱オピエート、混合オピオイド、モルヒネまたは抗痙攣性鎮痛剤、特にヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、ガバペンチン、およびそれらの誘導体から選択される、請求項８に記載の微粒剤。
10. 活性成分が、モルヒネおよびその誘導体である、請求項８または９に記載の微粒剤。
11. 中性キャリヤーとマウンティング層との間に少なくとも１種類の予備マウンティング層を含んでなり、前記予備マウンティング層が、少なくとも１種類の疎水性ポリマー、不活性充填物、必要に応じて可塑剤および／または界面活性剤を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の微粒剤。
12. 可塑剤が、アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、フタレート、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、シトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、セバケート、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマレート、ジエチルフマレート、マレート、ジエチルマレート、オキサレート、ジエチルオキサレート、スクシネート、ジブチルスクシネート、ブチレート、セチルアルコールエステル、マロネート、ジエチルマロネート、ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の微粒剤。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の微粒剤を含む少なくとも１種類の活性成分の徐放性経口医薬形態。
14. アルコールの摂取によって誘発される活性成分の即時放出を回避または制限するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の微粒剤または請求項１３に記載の医薬形態の使用。
15. １日１回または１日２回経口投与される薬剤として用いるための、請求項１３に記載の医薬形態。
16. 可溶性、不溶性であるかまたは不溶性にした球状の中性キャリヤーを流動床反応器に導入し、
    これらの球状の中性キャリヤーに、必要に応じて少なくとも１種類の薬学上許容可能な結合剤を補足した少なくとも１種類の活性成分の有機および／または水性溶媒の溶液または懸濁液を噴霧し、
    少なくとも１種類の疎水性ポリマーと不活性充填物とを含んでなるコーティング懸濁液を前工程で得たマウンティングした粒子に噴霧し、
    最後に、このようにして得た医薬微粒剤を乾燥する
    工程を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の微粒剤の調製方法。

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