CN106061471A - 具有持续释放特性并针对乙醇的影响具有抗性的药物或营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物或营养组合物，其包含a)芯，其包含药物或营养活性成分，b)内包衣层，其包含一种或多种藻酸盐和c)外包衣层，其包含一种或多种水不溶性聚合物或共聚物和一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组。其中内包衣层中一种或多种藻酸盐的量与外包衣层中一种或多种水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是(0.6至小于2.5)：1。

Description

具有持续释放特性并针对乙醇的影响具有抗性的药物或营养 组合物
技术背景
US 2007/0104789 A1描述了包含氢吗啡的耐胃和耐乙醇的控释配制剂。耐胃和耐乙醇可用于制剂的基质和包衣中。在合适的耐胃和耐乙醇的物质的实例中提及了藻酸(alginic acid)。丸(pellet)芯或颗粒可通过无水造粒制备，可以用耐胃和耐乙醇的物质包覆，然后可以填充在胶囊或袋或在添加干燥的药学上或营养学上可接受的辅助物质的情况下压缩成片剂。
WO 2012/022498描述了一种耐胃的药物或营养组合物，其包含芯，包含在芯上的药物或营养活性成分和耐胃包衣层，其中在添加和不添加40％(体积/体积(v/v))乙醇的情况下，在根据USP的缓冲介质中，所述药物或营养活性成分的释放于pH 1.2的体外条件下2小时不超过15％，其中所述耐胃包衣层包含10至100重量％的一种或多种藻酸盐，具有1％水溶液的30至720厘泊(cP)的粘度。如所描述的一个层系统解决了针对乙醇影响的保护问题。然而除了包含藻酸铵的包衣，采用其它藻酸盐(如藻酸钠或钾)的包衣表现出同一时间对钙离子的影响没有抗性。
本发明的目的
药物或营养组合物被设计成以可再现的释放曲线的方式释放活性成分。这将导致所希望的和可靠应提供最佳治疗效果的血液水平特征(blood level profiles)。如果血液水平浓度太低，活性成分不会引起充分的治疗效果。如果血液水平浓度过高，这可能导致毒性作用。在这两种情况下活性成分的非最佳血液水平浓度对于患者可能是危险的，因此应避免。存在的问题是，在药物或营养组合物的设计期间假定的用于活性成分的释放的理想比率会被一般生活习惯、轻率或被涉及使用乙醇或含乙醇饮料的患者成瘾行为改变。在这些情况下，实际上设计只用于含水介质的药物或营养形式被附加暴露于强度或大或小的含乙醇介质。由于卫生部门例如如美国食品和药物管理局(FDA)越来越关注乙醇问题，乙醇抗性可能在不久的将来是一个重要的注册要求。
因为并非所有患者都知道同时服用控释药物或营养形式和含乙醇饮料的危险或不遵循或不能够遵循适当的警示、意见或建议，存在对于这样的控释药物或营养组合物(特别是对于延长释放或持续释放药物或营养组合物)的需求，即它们的作用方式尽可能小地受乙醇存在的影响。
包衣或无包衣的常规的延长或持续释放的药物或营养组合物通常是不耐乙醇的。因此，本发明的一个问题是提供针对乙醇的影响有抗性的延长或持续释放的药物或营养组合物。
对于配制用于持续释放的组合物尤其存在一种问题。这类制剂通常在包含药物或营养活性成分的芯上涂覆有水不溶性聚合物或共聚物。药物或营养活性成分的释放是持续的，这意味着在一定时间内或多或少地恒定地(零级释放)且不取决于环境pH值。在体外条件下，根据美国药典(USP)(例如USP 32)的模拟胃液中于pH 1.2在2小时后和在随后将所述介质更换为根据USP的pH 6.8的缓冲介质的情况下，药物或营养活性成分的释放在总时间(包括2个小时的pH 1.2阶段)为4至12或4至8小时内可例如在30至90、40至80％的范围内。
然而在胃液中5、10、20或40％(体积/体积)浓度的乙醇的存在通常已经导致在胃中的释放速率的增加。因此对乙醇影响的有效保护应防止药物或营养活性成分在胃中和在肠内的这种不希望的增加。
因此，以5、10、20或40％(体积/体积)浓度存在的乙醇在体外条件下根据USP(例如USP 32)的模拟胃液中于pH 1.2在2小时后，应当不严重影响于pH 1.2的所意图的持续或延长释放率。
另外，5、10、20或40％(体积/体积)浓度存在的乙醇在体外条件下在根据USP(例如USP 32)的模拟胃液中于pH 1.2在2小时后和在随后将所述介质更换为有或没有乙醇的根据USP的pH 6.8的缓冲介质的情况应当不严重影响于pH 6.8所意图的持续或延长释放速率。
藻酸盐一般都能够在含水介质中借助钙离子交联，并且可以建立水凝胶样结构。因此，在钙离子的存在下，可以以负面的方式影响包含藻酸盐的药物或营养组合物的活性成分释放特性。本发明的一个进一步的目的是，提供一种具有在以下情况下不受影响或仅略受影响的释放特性的药物或营养组合物：食物中存在相当大量的钙离子和所述钙离子与药物或营养组合物一起被摄取。这可以例如当如牛奶或酸奶的乳制品同时被喝入时发生。令人惊奇的是，已经发现，在USP肠流体和缓冲液pH 6.8中钙离子的存在对在其中使用本发明的药物或营养组合物的包衣层的释放速率几乎没有影响。
因此，本发明的另一个目的是，提供具有以下释放特性的用于持续或延长释放的药物或营养组合物：针对乙醇的影响具有抗性，也针对钙离子的影响具有抗性。
因此，1.25mM浓度的钙离子的存在，在体外条件下根据USP(例如USP 32)的模拟胃液中于pH 1.2在2小时后应当不严重影响于pH1.2所意图的持续释放或延长释放率。
另外，1mM浓度的钙离子的存在，在体外的条件下根据USP(例如USP 32)的模拟胃液中于pH 1.2在2小时后和在随后将所述介质更换为有或没有1.25mM钙离子的根据USP的pH 6.8的缓冲介质的情况下，应当不严重影响于pH 6.8所意图的持续或延长释放速率。
所述目的由以下解决：药物或营养组合物，其包含，基本上包含或由以下组成
a)芯，其包含药物或营养活性成分
b)内包衣层，其包含一种或多种藻酸盐和
c)外包衣层，其包含
一种或多种水不溶性聚合物或共聚物和
一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组，
其中内包衣层中一种或多种藻酸盐的量与外包衣层中一种或多种水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是0.6至小于2.5:1。
本发明的详细描述
本发明涉及一种药物或营养组合物，其包含
a)芯，其包含药物或营养活性成分
b)内包衣层，其包含一种或多种藻酸盐和
c)外包衣层，其包含
一种或多种水不溶性聚合物或共聚物和
一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组，
其中在内包衣层中的一种或多种藻酸盐的量与在外包衣层中的一种或多种水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比可以是(0.6至小于2.5):1，(0.6至小于2.2):1，(0.6至小于1.5):1，优选(0.7至小于2.5):1，(0.6至2.2):1，(0.6至1.5):1，(0.7至小于2.5):1。
持续释放或延长释放药物或营养组合物
如本文所公开的药物或营养组合物是持续释放或延长释放药物或营养组合物。
在体外条件下，于pH 1.2的根据USP(例如USP 32)的模拟胃液2小时后和在随后将所述介质更换为根据USP的pH 6.8的缓冲介质的情况下，药物或营养活性成分的(持续或延长)释放在总时间(包括2个小时的pH 1.2阶段)为4至12或4至8小时内可例如在30至100、40至80％的范围内。
对乙醇有抗性的药物或营养组合物
本文公开的药物或营养组合物是对乙醇(EtOH)具有抗性的药物或营养组合物。
对乙醇有抗性意味着(根据USP)，在体外条件下在不添加乙醇的情况下，于pH 1.2介质(根据USP)中2小时和在随后将所述介质更换为pH 6.8的缓冲介质的情况下，以％表示的药物或营养组合物的活性成分释放与在相同介质中但随后添加于pH 1.2介质中的40％(体积/体积)乙醇的情况相比差异不超过加/减20％(绝对百分比)。
作为举例，如果在没有乙醇的介质中药物或营养活性成分的释放速率是例如60％，那么在具有乙醇的相同介质中活性成分释放的范围是从40至80％(+/-20％偏差)。
对钙有抗性的药物或营养组合物
所公开的药物或营养组合物是对钙有抗性的药物或营养组合物。
对钙有抗性意指，在体外条件下、在不添加钙离子、于pH 1.2介质中2小时和在随后将所述介质更换为缓冲介质pH 6.0的情况下、以药物或营养活性成分的％表示的药物或营养组合物的活性成分释放与在相同的介质中、但添加于pH 1.2介质中的1.25mM钙离子(Ca++)和任选添加于pH 1.2介质中的1.25mM钙离子(Ca++)和随后更换为添加有钙离子的缓冲介质pH 6.0的情况差异不超过加/减20(绝对百分比)。
作为示例，如果在一定的时间无钙离子的介质中，药物或营养活性成分的释放速率是例如60％，那么在相同时间内、相同介质中添加1.25mM钙离子的情况下，活性成分释放应在以下范围内：40至80％(+/-20％的偏差)。
芯
芯是包含，基本上包含药物或营养活性成分或由药物或营养活性成分组成。
所述芯可以包括或可以含有中性载体丸，例如糖球或空白芯(non-pareilles)，在其顶部活性成分可被粘合在粘合剂中，如乳糖、纤维素如微结晶纤维素(MCC)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在这种情况下，活性成分可以粘合或放置定位于芯的表面(作为芯的一部分)。以这样的粘合层将活性成分粘合在芯的表面上通常在释放控制功能的意义上没有效果或影响。
芯可以可选地包含聚合物基质形式的丸，活性成分粘合在所述聚合物基质中。所述芯可包含由结晶活性成分组成的未涂覆的丸或颗粒。芯也可以是含有活性成分的片剂，迷你片剂(mini tablet)或胶囊。在这些情况下，活性成分可被放置或多或少随机地分布于作为一个整体的芯的各处。
包衣层
药物或营养组合物包含，基本上包含以下或由以下组成：芯，芯上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层，如请求保护的。
包衣层具有控制活性成分的释放的功能，所述活性成分被放置在芯中或芯的表面。包衣层还具有对乙醇的存在或对钙离子的存在为释放速率提供抗性的功能。
优选的是，药物或营养组合物包含，基本上包含以下或由以下组成：如要求保护的芯，内包衣层和外包衣层，并且不存在进一步的包衣层，所述进一步的包衣层将另外地控制活性成分的释放。
内包衣层
内包衣层位于芯上。底包衣层(sub coat)可位于芯和内包衣层之间。底包衣层可具有隔离可以是彼此不兼容的芯的物质和控制层的物质的功能。底包衣层基本上对活性成分的释放特性没有影响。优选芯和内包衣层之间没有底包衣层。在这种情况下，内包衣层与芯直接接触。
内包衣层可以包含至少10，至少20，至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90重量％的酸藻的一种或多种盐。
藻酸盐可以选自由藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或它们的混合物组成的组。
用于内包衣层的藻酸盐可优选具有30至720厘泊的1％的水溶液(重量/重量)的粘度。
基于芯的重量计算的内包衣层的量优选为至少等于或高于外包衣层的量
内包衣层的总量可在以下范围内：10至100，15至80，20至70或30至60重量％相对于所述芯的重量。
在具有50至1000μm的范围内的尺寸(平均直径)的丸或颗粒的情况下，内包衣层聚合物的绝对量可以是在2至50，优选5至40mg/cm2的范围内。
在大于1至至多25毫米(平均直径或长度)的范围内的尺寸的片剂的情况下，聚合物在内包衣层的绝对量可以在0.5至10，优选1至6mg/cm2的范围内。
当内和外包衣层共同计算为100％时，内包衣层的量可以是至少50重量％或更多，至少60重量％或更多，至少70重量％或更多，至少80重量％或更多，至少90重量％或更多相对于两个包衣层。
内包衣层可以含有至多70，至多60，至多50，至多40，至多30，至多20，至多10重量％或任何(0重量％)的药学上或营养学上可接受的赋形剂。在内包衣层中的药学上或营养学上可接受的赋形剂不同于藻酸盐。优选的是，内包衣层包含小于10重量％，小于5重量％，小于1重量％或任何(0重量％)的水不溶性聚合物或共聚物。
例如典型的内包衣层可包括或包含40-60重量％的一种或多种藻酸盐和40至60重量％的助流剂，例如滑石。
外包衣层
外包衣层位于内包衣层上。
外包衣层可以包含
20-90重量％的一种或多种水不溶性聚合物或共聚物，
1-40重量％的一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组
和可选地包含
至多20％的一种或多种乳化剂
和可选地包含
至多60重量％的药学上或营养学上可接受的赋形剂。
所有组分加起来为100％。
底包衣层可位于内包衣层和外包衣层之间。底包衣层基本上对活性成分的释放特性没有影响。优选芯和内包衣层之间没有底包衣层。在这种情况下，外包衣层是与内包衣层直接接触。
顶包衣层可以位于外包衣层的顶部。顶包衣层可优选是可溶于水的，基本上是可溶于水的或可分散的。顶包衣层可以具有着色药物或营养形式的功能或在贮存期间免受环境(例如从水分)影响的保护的功能。顶包衣层可以包含粘合剂，例如如多糖或HPMC的水溶性聚合物，或如蔗糖的糖化合物。顶包衣层可以进一步含有药物赋形剂或营养赋形剂如高含量的颜料或助流剂。顶包衣层基本上对释放特性没有影响。优选外包衣层上没有顶包衣层。
所述药物或营养组合物可以特征在于，除内包衣层和外包衣层之外，不存在进一步的控制层，所述控制层控释药物或营养活性成分。
外包衣层可以含有20–99，25-85或30-60重量％的一种或多种水不溶性聚合物或共聚物。
外包衣层可以含有1–40，10-30或15至25重量％的一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组。
外包衣层可包含至多至多60，至多50，0-60，1-50，2-40，5-35重量％或任何(0重量％)的药学上或营养学上可接受的赋形剂。在外包衣层中的药学上或营养学上可接受的赋形剂不同于水不溶性聚合物或共聚物以及水溶性纤维素。优选的是，外包衣层包含小于10重量％，小于5重量％，小于1重量％或任何(0重量％)的藻酸盐。
外包衣层的总量可在以下的范围内：10至100，15至80，20至70或30至60重量％相对于所述芯的重量。
在具有在50至1000微米的范围内的尺寸(平均直径)的丸或颗粒的情况下，外包衣层聚合物的绝对量可以是在1至25，优选2.5至20毫克/平方厘米的范围内。
在具有大于1至至多25毫米的范围内的尺寸(平均直径或长度)的片剂的情况下，在外包衣层中聚合物的绝对量可以在0.25至5，优选0.5至3毫克/平方厘米的范围内。
水不溶性聚合物或共聚物
在本发明的意义上水不溶性聚合物是在整个pH 1-14范围内不溶于水或仅在水中膨胀的聚合物或共聚物。水不溶性聚合物可以同时是含有不超过12％的离子侧基的聚合的单体的聚合物，如，例如NE/NM或RL/RS聚合物的类型。
水不溶性聚合物可以优选属于(甲基)丙烯酸系共聚物的组。
在本发明的意义上其他种类的水不溶性聚合物可以是乙烯共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。该聚乙酸乙烯酯可以存在于分散体的形式。一个例子是类型SR 30 D(BASF)，聚乙酸乙烯酯分散体，其用聚维酮和月桂基硫酸钠稳定化。在外包衣层中的水不溶性聚合物的量可以在20–99，25-85或30-60重量％的范围内。
NE 30D/NM 30D-类型聚合物
外包衣层可包括水不溶性共聚物，其是包括以下的共聚物：95重量％以上，特别是至少98重量％的程度，优选至少99重量％的程度，特别是至少99.5重量％的程度，更优选100重量％的程度的具有中性残基，尤其是C1至C4-烷基残基的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元。这些种类的聚合物于pH 1-14的整个范围不溶于水或在水中仅可膨胀。
合适的具有中性残基的(甲基)丙烯酸酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。优选的是甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有阴离子残基的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以以以下的少量存在：小于5重量％，优选不超过2重量％，更优选不超过1或0.05至1或0至0.5重量％。
中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸系共聚物合适的实例包括以下或由以下组成：20至40重量％的丙烯酸乙酯，60％至80重量％甲基丙烯酸甲酯和0至低于5重量％，优选0至2或0.05至1％或0至0.5重量％甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸(NE 30D或NM 30D类型)。
NE 30D和NM 30D是含有30重量％的共聚物的分散体，所述共聚物包含以下或由以下组成：通过自由基聚合的30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的单元。
优选的是，中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，根据WO01/68767，使用1-10重量％具有15.2至17.3的HLB值的非离子乳化剂将所述共聚物制备成分散体。后者提供的优点在于，没有采用由乳化剂(NM 30D类型)形成晶体结构的相分离。
相应的，根据EP 1 571 164 A2，但是，也可以在相对少量(例如0.0011重量％)的阴离子乳化剂的存在下，通过乳液聚合，制备具有0.05至1重量％的小比例的单烯属不饱和C3-C8-羧酸的实质上中性的(甲基)丙烯酸系共聚物。
RL/RS类型聚合物
外包衣层可包含水不溶性共聚物，其是包含以下自由基聚合单元或由以下自由基聚合单元组成的共聚物：85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2重量％的在烷基残基具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体。这些种类的聚合物在整个pH 1-14范围内不溶于水或在水中仅可膨胀。
水不溶性纤维素
合适的水不溶性聚合物或共聚物可以属于纤维素聚合物的组，优选属于水不溶性纤维素的组。合适的水不溶性纤维素聚合物是乙基纤维素(EC)。
乙烯共聚物
在本发明的意义上其他种类的水不溶性聚合物可以是乙烯共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以存在于分散体的形式。一个例子是SR 30 D(BASF)类型，聚乙酸乙烯酯分散体，其采用和月桂基硫酸钠稳定。
水溶性聚合物
外包衣层包含一种或多种水不溶性聚合物或共聚物和一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组。
在本发明的意义上水溶性聚合物是一种聚合物，其在不添加酸或碱的情况下可溶于水，优选可溶于软化水。水溶性聚合物可以被定义为，它需要1至10，10至30，30至100克水以在15到25℃，例如在20℃溶解1克聚合物。例如，在本发明的意义上，在水中具有pH依赖性溶解度的聚合物是不溶于水的。所述一种或多种水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组。
在外包衣层中的水溶性聚合物的量可以是在以下范围内：1-40，2–25，2-10或3-8重量％。
水溶性纤维素
外包衣层可以包含一种或多种水溶性纤维素。
一种或多种水溶性纤维素可以优选地选自由水溶性纤维素的甲基、乙基或丙基醚或它们的任意组合组成的组。
一种或多种水溶性纤维素可以选自由以下组成的组：甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素(HPC)，羟基甲基丙基纤维素(HPMC)，乙基羟基乙基纤维素，羧基甲基纤维素，羧基甲基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠或它们的任意组合。
聚乙烯基吡咯烷酮
外包衣层可以包含一种或多种水溶性，优选非交联的聚乙烯吡咯烷酮。水溶性聚乙烯吡咯烷酮的优选分子量(Mw)可以在以下的范围内：2.500-2.500.000，5.000-250.000，10.000-50.000克/摩尔。用于确定分子量(Mw＝重均分子量)的分析方法是本领域技术人员公知的。一般，分子量Mw可以通过凝胶渗透色谱法或通过光散射法(参见，例如HF马克等人，聚合物科学与工程，第2版，第10卷，页1FF百科全书，J.威利，1989(H.F.Mark et al.,Encyclopedia of Polymer Science and Engineering,2nd Edition,Vol.10,pages 1ff.,J.Wiley,1989))来确定。
聚乙二醇
外包衣层可以包含一种或多种水溶性聚乙二醇。在本发明的意义上，术语聚乙二醇是指通常称为聚乙烯乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)或聚氧乙烯(POE)的聚合物，它是指环氧乙烷的低聚物或聚合物。三个名字是化学同义的，但历史上的PEG倾向于指具有低于20,000克/摩尔(g/mol)的分子质量的低聚物和聚合物，PEO倾向于指具有高于20000克/摩尔的分子质量的聚合物，和POE倾向于指任何分子质量的聚合物。PEG和PEO是液体或低熔点固体，这取决于它们的分子量。由环氧乙烷的聚合制备PEG，并且在300克/摩尔10000000克/摩尔的分子量的宽范围内是可商购的(信息的来源：Wikipedia)。水溶性聚乙二醇优选分子量(Mw)可在300-100.000，300-25.000或300-15.000克/摩尔的范围内。
药物或营养组合物的性质
所述药物或营养组合物特征可以在于，其中在体外条件下在不添加乙醇的情况下，于pH 1.2介质(根据USP，例如USP 32)中2小时和在随后将所述介质更换为缓冲介质pH6.8(根据USP，例如USP32)的情况下，以％表示的药物或营养活性成分的释放与在相同的介质中但添加于pH 1.2介质中的5、10、20或40％(体积/体积)(v/v)乙醇的情况相比差异不超过加/减20％(绝对百分比)。例如，如果在没有乙醇的情况下在介质(pH 1.2或pH 6.8)中的药物或营养活性成分的释放为40％，那么具有5、10、20或40％(体积/体积)乙醇的介质中的释放应在可以接受的20至60％(40+/-20％)的范围内。
在体外条件下在不添加乙醇的情况下，在根据USP的pH 1.2介质中2小时和在随后将所述介质更换为根据USP的缓冲pH 6.8介质的情况下，以％表示的药物或营养活性成分的释放与在相同的介质中但添加40％(体积/体积)(v/v)乙醇的情况相比差异优选不超过加/减20％(绝对百分比)
所述药物或营养组合物的特征可在于，在体外条件下、在不添加钙离子、于pH 1.2介质(根据USP，例如USP 32)中2小时和在随后将所述介质更换为缓冲介质pH 6.0(根据USP，例如USP 32)的情况下、以药物或营养活性成分的％表示的释放与在相同的介质中、但添加于pH 1.2介质中的1.25mM钙离子(Ca++)的情况差异不超过加/减20(绝对百分比)。
在体外条件下、在不添加钙离子、在根据USP的pH 1.2介质中2小时和在随后的缓冲介质pH 6.0的情况下、药物或营养活性成分的释放优选与在相同的介质中、添加1.25mM钙离子的情况差异不超过加/减20(绝对百分比)。
所述药物或营养组合物的特征可在于，在体外条件下根据USP的模拟胃液中于pH1.2在2小时后和在随后将所述介质更换为根据USP的pH 6.8的缓冲介质的情况下，在4至16或4至12或4至8小时的总时间内药物或营养活性成分的释放为30至90或40至80％。在这种情况下，术语“总时间”应包括2时间pH 1.2阶段。由此4小时的“总时间”是指于pH 1.2的2小时加于pH 6.8的2小时。
藻酸盐
藻酸盐可以选自由藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸锂或藻酸铵或它们的任何种类的混合物组成的组。
粘度
藻酸盐可具有1％水溶液(重量/重量)的30至720，优选40至450，优选40至400或优选50至300厘泊(cp)的粘度。
测定聚合物溶液(例如，藻酸盐的溶液)的粘度的方法是本领域技术人员公知的。优选根据欧洲药典第7版，总章2，分析方法，2.2.8和2.2.10，27FF页确定粘度。测试是使用锭子粘度计(spindle viscometer)进行的。
1％的藻酸盐溶液的粘度可通以下过来确定：添加3克产物到在烧杯中的250毫升蒸馏水中，同时使用高架搅拌器以800rpm搅拌。然后通过冲洗烧杯的壁添加另外47毫升水。搅拌2小时并获得完全溶解(complete solution)之后，使用Brookfield粘度计的LV模式在25℃(77°F)测量粘度，以60rpm将no.2锭子用于粘度超过100厘泊的样品，在60rpm将no.1锭子用于粘度小于100厘泊的样品。由于即使在25℃水的重量几乎完全为1g/ml，在本发明的意义上“重量/重量”被视为与“重量/体积”等同或相同。理论上可能的边缘差异(marginaldifference)被认为是微不足道的。
乳化剂
外包衣层可进一步包含乳化剂(在一种或多种乳化剂的意义上)。所述乳化剂优选是一种非离子型乳化剂。最优选的乳化剂是脱水山梨糖醇酯或脱水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物。在外包衣层中的乳化剂的量可以是在以下的范围内：至多20，0-20，1-20，2-15，2-12或2-8重量％，这是基于水不溶性聚合物的重量计算的。在外包衣层中的乳化剂的量可以是在以下的范围内：至多12，0-12，1-10或2-8重量％，这是基于外包衣层的重量计算的。在所述外包衣层中也可能存在任何乳化剂(0％)。
将其它聚合物添加至内或外包衣层
药物或营养组合物的内包衣层或外包衣层可进一步额外地包含，具有不同于一种或多种藻酸盐的中性或离子侧基的一种或多种聚合物或共聚物，所述聚合物或共聚物分别不同于一种或多种水不溶性聚合物或共聚物和不同于水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组。
例如，只要如本文所公开的所述药物或营养组合物的性质没有被负面影响，内包衣层或外包衣层中可以分别包含或含有，分别具有中性或离子侧基的一种或多种这样的附加或另外的聚合物或共聚物。
可以另外包含或含有在内或外包衣层中的具有中性或离子侧基的另外的聚合物或共聚物可属于阴离子乙烯基聚合物或阴离子(甲基)丙烯酸系共聚物的组。
内包衣层或外包衣层一般可包含或含有小于10，小于5，小于2，小于1重量％或任何(0％)的这些另外的具有中性或离子侧基的聚合物或共聚物，这是分别基于内包衣层中的一种或多种藻酸盐含量进行计算的，或分别基于外包衣层中的一种或多种水不溶性聚合物或共聚物的含量进行计算的。作为一项规则，优选的是，药物或营养组合物的内包衣层和/或外包衣层不包含或不含有任何这种附加另外的聚合物或共聚物。
阴离子型聚乙烯聚合物作为另外的聚合物
合适的聚乙烯醇聚合物或共聚物可以包含结构单元，所述结构单元衍生自不是丙烯酸或甲基丙烯酸的不饱和羧酸，其实例是聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯和巴豆酸(优选比9:1)的共聚物或聚乙酸乙烯酯-琥珀酸酯
阴离子(甲基)丙烯酸系共聚物作为其它聚合物
合适的阴离子(甲基)丙烯酸系共聚物可包括25至95、优选40至95、特别是60至40重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯、优选C1-至-C8-或C1至C4烷基酯烷基酯，和75至5、优选60至5、特别是40至60重量％的具有阴离子残基的(甲基)丙烯酸酯单体。
提到的单体比例通常总计达100重量％。然而在这不导致基本性能的损害或改变的情况下，也还可以存在，在0至10、例如1至5重量％的区域的少量另外的能够乙烯共聚的单体(如，例如，甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸酯羟乙酯。优选的是，不存在能够乙烯共聚另外的单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯特别是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
药物或营养活性成分
营养制品
本发明是优选适用于营养剂型。
营养制品可以定义为声称对人体健康具有医药效果的食品提取物。营养制品是通常包含在医药形式如胶囊，片剂或粉末中，采用规定的剂量(prescribed dose)。营养制品的例子是，来自葡萄的白藜芦醇产品作为抗氧化剂，水溶性膳食纤维的产品，如用于减少高胆固醇血症的蚤草种皮(psyllium seed husk)，绿花椰菜(broccoli)(sulphane)作为癌症防腐剂，和用于改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类(isoflavonoids))。其他营养制品的例子是类黄酮(flvonoids)，抗氧化剂，来自亚麻籽的α-亚油酸，来自金盏花花瓣(marigold petals)的β-胡萝卜素或来自浆果的花色素苷(antocyanins)。有时表达营养辅助品用作营养制品的同义词。
持续或延长释放药物或营养组合物包含芯，包含药物或营养活性成分。所述药物或营养活性成分可以是，可于pH 1.2胃液的影响下失活的药物或营养活性成分，或在胃中释放时可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分。
药物活性成分
本发明是优选适用于持续释放配制的药物剂型。
用于持续释放配制的包衣的药物剂型的治疗和化学类别的药物是例如止痛剂，抗生素或抗感染剂，抗体，抗癫痫药，来自植物的抗原，抗风湿药，β-受体阻滞药，苯并咪唑衍生物，β-阻断剂，心血管药，化疗剂，中枢神经系统(CNS)药物，洋地黄糖甙类(digitalisglycosides)，肠胃药，例如：质子泵的抑制剂，酶，激素，液体或固体的天然提取物，寡核苷酸，肽激素(peptidhormon)蛋白，治疗细菌(therapeutical bacteria)，肽，蛋白，质子泵抑制剂，(金属)盐f.e.天冬氨酸盐或酯((metal)salt f.e.aspartates)，氯化物，orthates，泌尿科药物，疫苗
用于持续控制释放的药物的另外的例子可以是：阿坎酸，七叶皂苷，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，β-胡萝卜素，比卡鲁胺比沙可啶，菠萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降钙素，carbamacipine，卡铂，头孢菌素，西曲瑞克，克拉霉素，氯霉素，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯拉卓酸，cromalyn，1-脱氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋地黄毒甙和其它洋地黄糖甙类，双氢链霉素，二甲硅油(dimethicone)，双丙戊酸钠，屈螺酮，度洛西汀，酶，红霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，蒜油，高血糖素，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，肝素，氢化可的松，人生长性激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰岛素，干扰素，白细胞介素，干扰素A(Intron A)，酮洛芬，兰索拉唑，leuprolidacetat脂肪酶，硫辛酸，锂，激肽，美金刚，美沙拉秦，乌洛托品，米拉美林，矿物质，minoprazole，萘普生，那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉秦，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，甲状旁腺激素，帕罗西汀，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin普罗加胺，前生长抑素(pro-somatostatin)，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑素链霉素，枯草菌素，柳氮磺吡啶，氨苯磺胺，坦洛新(tamsulosin)，替那拉唑，thrypsine，丙戊酸，加压素，维生素，锌，包括它们的盐，衍生物，多晶型物，同形体，或者它们的任何种类的混合物或组合。
药物或营养组合物
如本文所公开的药物或营养组合物可以是包衣片剂，包衣迷你片剂，包衣丸，包衣颗粒剂，小药囊，填充有包衣丸或粉末或颗粒的胶囊，或包衣的胶囊，其填充有包衣丸或粉末或颗粒。
术语包衣片剂包括含有丸的片剂或压制的片剂和是本领域技术人员众所周知的。这样的片剂可以具有实例约5至25毫米的尺寸。通常，多个限定的小的含活性成分的丸与粘合赋形剂一起压缩，得到公知的片剂形式。经口摄入并与体液接触后，片剂形式被破坏和丸被释放。压缩片剂组合了用于摄取的单一剂型的优点与多剂型的优点，例如剂量准确性。
术语包衣迷你片剂是本领域技术人员公知的。迷你片剂是比传统的片剂小，并且可以具有约1至4毫米的尺寸。迷你片剂是，如丸，在多剂量中使用的单一剂型。相比于可以具有相同尺寸的丸，迷你片剂通常有具有更规则的表面的优点，所述更规则的表面可以更精确和更均匀地涂覆。可以提供封闭在胶囊、如明胶胶囊中的迷你片剂。这样的胶囊在经口摄取并与胃或肠液接触后破坏和迷你片剂被释放。迷你片剂的另一应用是活性成分剂量的各微调。在这种情况下，患者可能直接摄取限定量的迷你片剂，其匹配要治愈的死亡的严重和患者的个人体重。如上所讨论的，迷你片剂不同于含有丸的压缩片剂。
术语小药囊是本领域技术人员公知的。它是指小密封包装，所述包装包含通常在含有丸的液体形式中或也在干丸或粉末形式中的活性成分。小药囊本身仅是包装形式并不旨在被摄取。小药囊的内容物可被溶解在水中或作为有利的特征可浸泡或在没有另外的液体的情况下直接摄入。后者当在没有水可用的情况下摄取剂型时，对于患者而言是有利的特征。小药囊是片剂，迷你片剂或胶囊的替代剂型。
包衣丸可以填充在胶囊、例如明胶或HPMC胶囊中。根据本发明也可以用肠溶衣层涂覆含有丸的胶囊。
延长或持续释放的药物包衣组合物或营养包衣组合物是优选存在于水性包衣溶液，悬浮液或分散液的形式中。溶液，悬浮液或分散液的干重含量可以在10至50，优选为15至35％的范围内。
药学上或营养学上可接受的赋形剂
药物或营养组合物可包含药学上或营养学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自由以下组成的组：抗氧化剂，增白剂，粘合剂，调味剂，流动辅助剂，香料，助流剂，渗透促进剂，颜料，增塑剂(例如癸二酸二丁酯)，与已经在权利要求1的b)和c)下所列聚合物不同的聚合物，孔隙形成剂或稳定剂或它们的组合。
赋形剂聚合物可以是例如崩解剂如交联的聚乙烯吡咯烷酮，颜料，增塑剂，孔隙形成剂或稳定剂或它们的组合。如交联的聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂也可从药物或营养组合物被排除。
所述药学上或营养学上可接受的赋形剂可包含在芯中和/或在内包衣层中和/或在外包衣层中。
内包衣层包含可包括至多70，至多60，至多50，至多40％，至多30，至多20，至多10，0至70，10至70，20至60，30至50，0至10重量或任何(0％)药学上或营养学上可接受的赋形剂。
外包衣层包含可包含至多至多60，至多50，0至60，0-50，0-10，5-20，至多20，至多15，至多10，至多5或任何(0％)重量％的药学上或营养学上可接受的赋形剂。
用于生产药物或营养形式的方法
用于生产在本文公开的药物或营养组合物的合适的方法可以是通过直接压缩，干、湿或烧结的颗粒的压缩，通过挤出和随后使其成圆形，通过湿法或干法造粒，通过直接造丸或通过将粉末粘合到不含活性成分的珠或中性芯或含有活性成分的颗粒和通过在喷涂方法中以水性分散液或有机溶液的形式施加内包衣层和外包衣层或通过流化床喷涂造粒形成含活性成分的芯。
顶包衣层和底包衣层
本文公开的药物或营养组合物可进一步涂覆有底包衣层或顶包衣层或两者。
底包衣层可位于芯和内包衣层之间。底包衣层可具有隔离可以是彼此不兼容的芯的物质和控制层的物质的功能。底包衣层基本上对活性成分的释放特性没有影响。底包衣层优选是实质上可溶于水的，例如它可以包含如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的物质作为成膜剂。所述底包衣层的平均厚度非常薄，例如不超过15微米(μm)，优选不超过10微米。
顶包衣层可以位于外包衣层的顶部。顶包衣层还优选基本上溶于水。顶包衣层可以具有着色药物或营养形式的功能或在贮存期间免受环境(例如从水分)影响的保护的功能。顶包衣层可以包含粘合剂，例如如多糖或HPMC的水溶性聚合物，或如蔗糖的糖化合物。顶包衣层可以进一步含有药物赋形剂或营养赋形剂如高含量的颜料或助流剂。顶包衣层基本上对释放特性没有影响。
表达底包衣层和顶包衣层是本领域技术人员所熟知的。
丸/颗粒/片剂/迷你片剂/小药囊/胶囊
药物或营养组合物可以是，包衣片剂，包衣迷你片剂，包衣丸，包衣颗粒剂，小药囊，填充有包衣丸或粉末或颗粒的胶囊，或包衣胶囊。
丸或颗粒剂可被用作芯或用在压缩片剂中。作为粗略估计，丸可具有在50至1000微米(平均直径)的范围内的尺寸，而包衣片剂可以具有高于1000微米至25毫米(直径或长度)的范围内的尺寸。作为一个规则，可以说，丸芯的尺寸越小，则需要较高的丸包衣重量增加。这是由于相比于片剂的丸相当更高的表面积。
术语含丸-片剂或压缩片剂是本领域技术人员公知的。这样的片剂可以具有例如约5至25毫米(mm)的尺寸。通常，限定的多个小的含活性成分的丸与粘合赋形剂一起压缩，得到公知的片剂形式。经口摄入并与体液接触后，片剂形式被破坏和丸被释放。压缩片剂组合了用于摄取的单一剂型的优点与多剂型的优点，例如剂量准确性。在片剂包衣，相对于丸，可以使用相对较低量的赋形剂，优选滑石以及其他赋形剂。
术语包衣迷你片剂是本领域技术人员公知的。迷你片剂是比传统的片剂小，并且可以具有约1至4毫米的尺寸。迷你片剂是，如丸，在多剂量中使用的单一剂型。相比于可以具有相同尺寸的丸，迷你片剂通常有具有更规则的表面的优点，所述更规则的表面可以更精确和更均匀地涂覆。可以提供封闭在胶囊、如明胶胶囊中的迷你片剂。这样的胶囊在经口摄取并与胃或肠液接触后破坏和迷你片剂被释放。迷你片剂的另一应用是活性成分剂量的各微调。在这种情况下，患者可能直接摄取限定量的迷你片剂，其匹配要治愈的死亡的严重和患者的个人体重。如上所讨论的，迷你片剂不同于含有丸的压缩片剂。
术语小药囊是本领域技术人员公知的。它是指小密封包装，所述包装包含通常在含有丸的液体形式中或也在干丸或粉末形式中的活性成分。小药囊本身仅是包装形式并不旨在被摄取。小药囊的内容物可被溶解在水中或作为有利的特征可浸泡或在没有另外的液体的情况下直接摄入。后者当在没有水可用的情况下摄取剂型时，对于患者而言是有利的特征。小药囊是片剂，迷你片剂或胶囊的替代剂型。
术语胶囊是技术人员众所周知的。胶囊是如小药囊用于含丸液体或也用于干燥丸或粉末的容器。然而与小药囊相反，胶囊包括药学上可接受的赋形剂，如明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的并且意欲如片剂一样被摄入。经口摄入和与胃或肠流体接触后胶囊破坏，和所包含的多个单元被释放。不同的标准化尺寸的用于药物目的胶囊可经商购获得。
用途
本文所述的药物或营养组合物可被用作持续释放或延长释放的药物或营养组合物，其具有针对乙醇的影响的抗性和任选地具有针对钙离子的影响的抗性。
本发明的物品的概要
本发明涉及但不限于以下各项：
1.药物或营养组合物，其包含
a)芯，其包含药物或营养活性成分，
b)内包衣层，其包含一种或多种藻酸盐和
c)外包衣层，其包含
一种或多种水不溶性聚合物或共聚物和
一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组，
其中内包衣层中一种或多种藻酸盐的量与外包衣层中一种或多种水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是0.6至小于2.5:1。
2.根据项1的药物或营养组合物，其中内包衣层的总量可在10至100重量％的范围内，相对于所述芯的重量计。
3.根据项1或2的药物或营养组合物，其中除了内包衣层和外包衣层，不存在控制药物或营养活性成分释放的另外的控制层。
4.根据项1至3任一项的药物或营养组合物，其中一种或多种藻酸盐在1％的水溶液(重量/重量)中具有30至720厘泊的粘度。
5.根据项1至4中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述内包衣层包含至多70重量％的药学上或营养学上可接受的赋形剂。
6.根据项1至5中的一项或多项的药物或营养组合物，其中在体外条件下在不添加乙醇、于pH 1.2介质中2小时和在随后将所述介质更换为缓冲介质pH 6.8的情况下，以％表示的药物或营养活性成分的释放与在相同的介质中但添加于pH 1.2介质中的40％(体积/体积)乙醇的情况相比差异不超过加/减20％(绝对百分比)。
7.根据项1至5中的一项或多项的药物或营养组合物，其中在体外条件下、在不添加钙离子、于pH 1.2介质中2小时和在随后将所述介质更换为缓冲介质pH 6.0的情况下，与在相同的介质中、但添加1.25mM钙离子于pH 1.2介质中并随后于pH 6.0介质中和任选添加1.25mM钙离子(Ca++)于pH 1.2介质中和随后将所述介质更换为添加有1.25mM钙离子的缓冲介质pH 6.0的情况相比，以药物或营养活性成分的％表示的释放差异不超过加/减20(绝对百分比)。
8.根据项1至7中的一项或多项的药物或营养组合物，其中在体外的条件下、在根据USP的pH 1.2介质中2小时后和在随后将所述介质更换为根据USP的pH 6.8的缓冲介质的情况下，所述药物或营养活性成分的释放在4至16小时的总时间内是30至100％。
9.根据项1至8中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物包含(甲基)丙烯酸系共聚物
10.根据项1至9中的一项或多项的药物或营养组合物，其中水不溶性共聚物为由超过95至至多100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和小于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
11.根据项1至10中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物属于乙烯基聚合物或共聚物的类别或属于水不溶性纤维素的类别。
12.根据项1至11中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述一种或多种水溶性纤维素选自由纤维素的甲基、乙基或丙基醚或它们的任意组合组成的组。
13.根据项12的药物或营养组合物，其中所述一种或多种水溶性纤维素选自由以下组成的组：羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基-甲基-丙基-纤维素或羧基甲基纤维素钠或它们的任意组合。
14.根据项1至13中的一项或多项的药物或营养组合物，其中外包衣层还包含乳化剂。
15.根据项1至14中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述乳化剂是非离子乳化剂。
16.药物或根据项15的药物或营养组合物，其中所述乳化剂是脱水山梨糖醇酯或脱水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物。
17.根据项1至16中的一项或多项的药物或营养组合物，其中外包衣层包含
20至99，20至90重量％的一种或多种水不溶性聚合物或共聚物，
1至40，2至20重量％的一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组
和可选地包含
至多20，0至20，0至15，1至10重量％的乳化剂
和可选地包含
至多60，0-60，5至50重量％的药学上或营养学上可接受的赋形剂，
其中成分加起来为100％。
18.用于生产根据项1至17中的一项或多项的药物或营养组合物的方法，其如下形成含活性成分的芯：通过直接压缩，干、湿或烧结的颗粒的压缩，通过挤出和随后使其成圆形，通过湿法或干法造粒，通过直接造丸或通过将粉末粘合到不含活性成分的珠或中性芯或含有活性成分的颗粒和通过在喷涂方法中以水性分散液或有机溶液的形式施加内包衣层和外包衣层或通过流化床喷涂造粒。
19.根据项1至17中的一项或多项的药物或营养组合物作为具有对乙醇的影响的抗性和任选具有对钙离子的影响的抗性的持续释放药物或营养组合物的用途。
实施例
制备芯咖啡因丸
药物铺层
使用的芯：空白芯种子(Non pareil seeds)(尺寸707-841微米)
采取数量：600.0克
配方：
总固体含量：8％w/w
药物铺层混悬液制备的方法：
1.咖啡因通过149微米的筛(100#)
2.将羟丙基甲基纤维素精确称量并使用高架搅拌器溶解在7000克水中。
3.在均质化下将步骤1的咖啡因添加到步骤2的溶液。
4.步骤2的均质化持续60分钟。
5.用剩余的水洗涤均质器，并添加到最终的悬浮液中。
6.最后制备的悬浮液通过420微米(40#)的筛。
7.将该悬浮液进一步喷涂到在流化床处理器中的丸。
8.喷涂完成后在流化床处理器中干燥丸直到LOD小于2％w/w
设备和方法包衣参数：
机器参数：GPCG 3.1
柱高度：20-30mm
喷嘴口径：0.8mm
空气流动模式：自动
进口温度：62-66℃
产品温度：38-43℃
雾化压力：1.0-1.1巴
喷涂速率：17-31gm/min
硅管的内径(ID):5mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：50秒
气流：130-142立方米/小时(m3/h)
未包衣丸的药物释放：pH 6.8缓冲液中10分钟后获得的96％咖啡因释放
琥珀酸美托洛尔丸的制备方法
芯的制备(挤出滚圆法)(Extrusion spheronisation method)
方法：
1.所有成分通过30#筛进行筛分。
2.与RMG一起混合15分钟。
3.造粒在RMG中进行。
造粒
使用的粘合剂：水 使用的粘合剂重量：850gm
使用的混合仪器：RMG 使用的时间：20分钟
使用的造粒机：RMG 总造粒时间：21分钟
挤出参数：
使用以下参数将挤出物滚圆为4等份：
滚圆参数：
滚圆器板类型：2mm
滚圆器速度：1800RPM
滚圆时间：5分钟
滚圆结束后，丸在流化床处理器中干燥，直到LOD低于2％w/w
结果：
未包衣丸的药物释放：于pH 6.8缓冲液中15分钟后获得的95％琥珀酸美托洛尔释放
茶碱丸的制备
芯的制备(挤出滚圆法)
注：筛选后2kg的总共混物分成2个批次，每批次1kg。
方法：
1.通过40#筛对所有的成分进行共筛分。
2.与PLM一起混合15分钟。
3.造粒在PLM中进行。
造粒
使用的粘合剂：水 使用的粘合剂重量：730gm
使用的混合仪器：PLM 使用的时间：18分钟
使用的造粒机：PLM 总造粒时间：18分钟
挤出参数：
使用以下参数将挤出物滚圆成4等份：
滚圆参数：
滚圆器板类型：2mm
滚圆器速度：1800RPM
滚圆时间：3分30秒
滚圆结束后，丸在流化床处理器中干燥，直到LOD低于2％w/w
结果：
未包衣丸的药物释放：于pH 6.8缓冲液中45分钟后获得的87％茶碱的释放。
包衣方法
用于实施例中的藻酸和盐
分析方法学
1)咖啡因丸和片剂
A)溶出条件
1)溶出参数
装置：USP II型
溶出介质：酸阶段介质2小时，之后是缓冲液阶段介质(直到24小时)
介质体积：酸阶段的900mL，缓冲液阶段的900mL
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
排出体积(Withdrawal Volume)：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-4，6，8，12，16，20，24小时(hr)
2)溶出介质
I.酸阶段介质-0.1N HCl pH 1.2，随后是缓冲液阶段介质-pH6.8PO4缓冲液
II.酸阶段介质-乙醇0.1N HCl(40％EtOH)，然后添加缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
III.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液
IV.具有1.25mM钙(Ca++)的酸阶段介质-0.1N HCl，随后是具有1.25mM Ca++的缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液
V.具有Ca++的酸阶段介质-0.1N HCl，随后是缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液(不含Ca++)
3)溶出介质的组成
1)缓冲液阶段介质-pH 6.8
将6.8克磷酸二氢钾称重并转移至1升烧杯中。向这之中，添加500mL水和0.89克氢氧化钠丸，并且和采用水将体积补足至1000mL。用2N NaOH或2N HCl将pH调节至6.8±0.05。
2)具有钙的缓冲液
将0.185克氯化钙二水合物的称重并与1升缓冲液混合。
4)溶出方法：
酸阶段：精密称重的咖啡因的丸或片剂转移至六个不同的溶出罐，然后将溶出试验根据在上述(酸阶段)的方法给出的参数进行。2小时后，移出10ml等分试样并将其作为酸阶段样品溶液进行分析。
缓冲液阶段：酸阶段后，丸或片剂转移到缓冲液阶段介质pH 6.8。按上述(缓冲液阶段)的方法给定的参数继续溶出试验。每个间隔的等分试样过滤通过0.45微米尼龙膜注射器式滤器，丢弃滤液的前几mL和将剩余的作为缓冲液阶段介质样品溶液进行分析。
B)色谱条件
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB C8柱，150×4.6mm，5μm或当量
流动相：水：乙腈(80:20)
波长：273nm
柱温度：25℃
注射体积：10μL
流速：1mL/分钟
运行时间：5分钟
1.琥珀酸美托洛尔丸
A)溶出条件
1)溶出参数
装置：USP II型
溶出介质：酸阶段介质2小时，随后是缓冲液阶段介质(22小时)
介质体积：酸阶段的900mL，缓冲液阶段的500mL
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
排出体积：10ml
2)溶出介质
I.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8 PO4缓冲液
II.酸阶段介质-40％含乙醇的0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
III.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液
IV.具有1.25mM的钙(Ca++)的酸阶段介质-0.1N HCl，随后是具有1.25mM Ca++的缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液
V.具有Ca++的酸阶段介质-0.1N HCl，随后是缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液(不含Ca++)
3)溶出介质的组成
1)缓冲液pH 6.8-
将6.8克磷酸二氢钾称重并转移至1升烧杯中。向此中，添加500mL水和0.89克氢氧化钠丸和采用水将体积补足至1000mL。将pH用2N NaOH或2N HCl调节至6.8+0.05。
2)缓冲液pH 6.0-
将6.8克磷酸二氢钾称重并转移至1升烧杯中。向此中，添加500mL水和0.22克氢氧化钠丸和采用水将体积补足至1000mL。将pH用2N NaOH或2N HCl调节至6.0+0.05。
3)具有钙的缓冲液
将0.185克氯化钙二水合物称重并与1升缓冲溶液混合。
4)溶出方法：
酸阶段：精密称重的琥珀酸美托洛尔的丸转移至六个不同的溶出罐，然后将溶出试验根据在上述(酸阶段)的方法给出的参数进行。2小时后，移出10ml等分试样并将其作为酸阶段样品溶液进行分析。
缓冲液阶段：酸阶段之后将丸转移到缓冲液阶段介质pH 6.0或6.8。按上述(缓冲液阶段)的方法给定的参数继续溶出试验。每个间隔的等分试样经0.45μm尼龙膜注射器式滤器过滤，丢弃滤液的前几mL和将剩余部分作为缓冲液阶段样品溶液进行分析。
B)色谱条件
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB C8柱，150×4.6mm，5μm或当量
流动相：缓冲液：乙腈：(75:25)
波长：280nm
柱温度：30℃
注射体积：20μL
流速：1mL/分钟
用于流动相的缓冲液的制备：
将9.0克磷酸二氢钠溶解于1000ml水，采用正磷酸将溶液的pH调节至3.0。所述缓冲液通过0.45μm的尼龙膜过滤器过滤。
2.茶碱丸
A)溶出条件
1)溶出参数
装置：USP II型
溶出介质：酸阶段介质2小时，随后是缓冲液阶段介质(22小时)
介质体积：酸阶段的900mL，缓冲液阶段的900mL
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
排出体积：10ml
2)溶出介质
I.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8 PO4缓冲液
II.酸阶段介质-40％含乙醇的0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
III.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液
IV.具有1.25mM的钙(Ca++)的酸阶段介质-0.1N HCl，随后具有1.25mM Ca++的缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液
V.具有Ca++的酸阶段介质-0.1N HCl，随后是缓冲液阶段介质-pH 6.0 PO4缓冲液(不含Ca++)
3)溶出介质的组成
1)缓冲液pH 6.8-
将6.8克磷酸二氢钾称重并转移至1升烧杯中。向此中，添加500mL水和0.89克氢氧化钠丸和采用水将体积补足至1000mL。将pH用2N NaOH或2N HCl调节至6.8+0.05。
2)缓冲液pH 6.0-
将6.8克磷酸二氢钾称重并转移至1升烧杯中。向此中，添加500mL水和0.22克氢氧化钠丸和采用水将体积补足至1000mL。将pH用2N NaOH或2N HCl调节至6.0±0.05。
3)具有钙的缓冲液-
将0.185克氯化钙二水合物称重并与1升缓冲溶液混合。
4)溶出方法：
酸阶段：精密称重的茶碱的丸转移至六个不同的溶出罐，然后将溶出试验根据在上述(酸阶段)的方法给出的参数进行。2小时后，移出10ml等分试样并将其作为酸阶段样品溶液进行分析。
缓冲液阶段：酸阶段之后将丸转移到缓冲液阶段介质pH 6.8。按上述(缓冲液阶段)的方法给定的参数继续溶出试验。每个间隔的等分试样经0.45μm尼龙膜注射器式滤器过滤，丢弃滤液的前几mL和将剩余部分作为缓冲液阶段介质样品溶液进行分析。
B)色谱条件
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB C18柱，150×4.6mm，5μm或当量
流动相：水：甲醇：冰乙酸(64：35：1)
波长：254nm
柱温度：25℃
注射体积：10μL
流速：1mL/分钟
一般验收标准
1)在具有40％乙醇的pH 1.2(酸阶段释放)随后是无乙醇的缓冲介质pH 6.8(缓冲剂阶段释放)中的药物释放与在无乙醇的pH 1.2介质随后是无乙醇的缓冲介质pH 6.8中的释放值的绝对偏差小于+/-20％。
2)任选的是：在具有1.25mM Ca++pH 1.2随后是无Ca++的缓冲介质pH 6.0中的药物释放与在无Ca++的pH 1.2介质随后是不含Ca++的缓冲介质pH 6.0中或任选在具有1.25mMCa++的pH 1.2介质随后是具有1.25mM Ca++的缓冲介质pH 6.0中的释放值的绝对偏差小于+/-20％。
咖啡因丸(实施例1C-6C)
实施例1C(比较的)：普通(Plain)NE 30D
5％NE30D的包衣层
在100g丸上的15％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
对于在50g丸上的5％NE 30D包衣，喷25克包衣悬浮液
固化参数：在50℃在托盘干燥机中干燥24小时
包衣悬浮液制备的方法：
1.滑石在水中均化30分钟。
2.精确称量NE 30D并保持使用高架搅拌器搅拌
3.经均质化的滑石悬浮液添加到NE 30D分散体和继续搅拌另外15分钟。
4.最终制备的悬浮液通过250微米(60#)的筛。
5.最终的悬浮液进一步喷涂到在流化床处理器中的丸上。
用于丸的设备和过程中的包衣参数：
使用的仪器：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴口径：0.8mm
空气流动模式：自动
雾化压力：0.9-1.0巴
入口温度：23-26℃，
产品温度：22℃-23℃
微小气候压力：0.5巴
喷涂速率：0.4-0.8g/min
结果实施例1C：
实施例2C(比较)：普通NE30D
10％NE30D的包衣层(以芯的重量按重量计算)
包衣层配方，用于包衣悬浮液制备的方法，设备和内层的过程中的包衣参数与实施例1C相同。
对于涂覆在50g丸上的10％包衣层NE30D，喷50克包衣悬浮液
结果实施例2C：
实施例3C(对比)：普通NE30D
15％NE30D的包衣层(以芯的重量按重量计算)
包衣层配方，用于包衣悬浮液的制备的方法，设备和内层的过程中的包衣参数与实施例1C相同。
对于涂覆在50g丸上的15％包衣层NE30D，喷75克包衣悬浮液
结果实施例3C：
实施例4C(对比)：双层包衣
内层：藻酸钠(2％w/w的溶液的100-300厘泊)
外层：NE 30 D
内层：10％藻酸钠
外层：10％NE 30 D
比(W/W)聚合物内层：聚合物外层：1:1
内层
10％藻酸钠的包衣层(以芯的重量按重量计算)
在400克丸上的20％w/w聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
对于400克丸上的10％LVCR包衣层，喷1500克包衣悬浮液
包衣悬浮液制备的方法：
1.将藻酸钠称重并采用上高架搅拌器保持与水一同搅拌60分钟以制备4％溶液。
2.滑石用剩余量的水30分钟均化。
3.经均质化的滑石悬浮液添加到藻酸盐溶液，并继续搅拌另外30分钟。
4.最终制备的悬浮液通过420微米(40#)的筛。
5.此悬浮液进一步喷涂到在流化床处理器中的丸。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
使用的仪器：GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高度：20-40mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：4秒
过滤器振动暂停：50秒
空气流动模式：自动
空气流量：70-84CFM
雾化压力：1.21.4巴
入口温度：61-65℃，
产品温度：47℃-56℃
喷涂速率：4-13.5g/min
外层：10％NE 30 D的包衣层(以芯的重量按重量计算)
包衣层配方，用于包衣悬浮液制备的方法，设备和内层的过程中的包衣参数与实施例1C相同。
固化参数：在50℃在托盘干燥机中干燥24小时
结果实施例4C：
实施例5C(对比)：双层包衣
内层：藻酸钠(2％w/w的溶液的100-300厘泊)
外层：NE 30 D
内层：20％藻酸钠(以芯的重量计算的重量％)
外层：10％NE 30 D(固体含量，以芯的重量计算的重量％)
比(干重量/重量(w/w))藻酸钠：NE＝2:1
内层
20％藻酸钠的包衣层
包衣层配方，用于包衣悬浮液的制备的方法，设备和用于内层的过程中的包衣参数与实施例4C相同。
对于400克丸上的20％LVCR包衣层，喷3000克包衣悬浮液
外层：NE 30 D包衣
10％NE 30 D的包衣
包衣层配方，用于包衣悬浮液制备的方法，设备和用于内层的过程中的包衣参数与实施例1C相同。
固化参数：在50℃在托盘干燥机中干燥24小时
结果实施例5C：
实施例6C(比较例)：双层包衣
内层：藻酸钠(2％w/w的溶液的100-300厘泊)
外层：NE 30 D
内层：20％藻酸钠(以芯的重量计算的重量％)
外层：15％NE 30 D(固体含量，以芯的重量计算的重量％)
比(干重量/重量)藻酸钠：NE＝1.3:1
内层
20％藻酸钠的包衣层
包衣层配方，用于包衣悬浮液制备的方法，设备和用于内层的过程中的包衣参数与实施例4C相同。
对于400克丸上的20％LVCR包衣层，喷3000克包衣悬浮液
外层
NE 30 D包衣
15％NE 30 D的包衣
包衣层配方，用于包衣悬浮液制备的方法，设备和内层的过程中的包衣参数与实施例1C相同。
固化参数：在50℃在托盘干燥机中干燥24小时
结果实施例6C：
实施例7C(比较)：外包衣中具有孔隙形成剂(pore former)的双层包衣
内包衣：藻酸钠20％(以芯的重量计算的重量％)
外包衣：
35重量％NE 30 D(固体含量)(以芯的重量计算)+HPC-LM20％(以NE 30 D的重量计算)
比(干重量/重量)藻酸钠：NE＝0.57：1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
20％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w聚合物包衣层的配方
在400克上的40％包衣需要6000g总悬浮液。
在400克上的20％包衣需要3000g总悬浮液。
按照实施例8
用于丸的方法和设备以及在过程中的包衣参数按照实施例8
外层
35％NE 30 D+HPC-LM20％的包衣
350克丸上的35％w/w聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶解于300g水中。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体中，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.将滑石在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
4.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高度：15-20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：80-91CFM
雾化压力：1.1巴
入口温度：28℃-30℃
产品温度：23℃-24℃，
喷涂速率：3-5g/min
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果实施例7C：
实施例8：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂和乳化剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠30％(以芯的重量计算的重量％)
外包衣：
25重量％NE 30 D(固体含量)(以芯的重量计算)+羟基丙基纤维素(HPC-LM)8％+80 10％(按NE 30 D的重量以重量计算)
比(干重量/重量)藻酸钠：NE＝1.2：1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
30％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
在400克上的40％包衣需要6000g总悬浮液。
在400克上的30％包衣需要4500g总悬浮液。
包衣悬浮液制备的方法：
1.在85％的水中溶解藻酸钠以制备溶液，使用高架搅拌器搅拌1小时。
2.在剩余量的水中均质滑石30分钟。
3.将滑石悬浮液添加到藻酸盐溶液，并搅拌另外的30分钟。
4.喷涂前将最终包衣悬浮液经过420微米筛过滤。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高度：15-20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：4秒
过滤器振动暂停：100秒
空气流动模式：自动
空气流量：70-85CFM
雾化压力：1.4巴
入口温度：70-83℃，
产品温度：51℃-54℃
喷涂速率：8-17g/min
外层
25％NE 30 D+(HPC-LM 8％+10％80)的包衣层
400克丸上的25％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶于150克水。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.Tween 80溶解在50克热水中。
4.滑石和Tween 80在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
5.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高度：15-20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：85-110CFM
雾化压力：1.0-1.2巴
入口温度：28℃-35℃
产品温度：24℃-27℃
喷涂速率：2-10g/分钟
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果实施例8：
实施例9：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂和乳化剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠30％(以芯的重量计算的重量％)
外包衣：
以芯的重量计算的25重量％NE 30 D(固体含量)
+HPC-LM8％+10％20(按NE 30 D的重量计算的重量％(固体含量)
比(干重量/重量)藻酸钠：NE＝1.2:1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
30％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w聚合物包衣层的配方
按照实施例8
在400克上的40％包衣需要6000g总悬浮液。
在400克上的30％包衣需要4500g总悬浮液。
用于丸的方法和设备以及在过程中的包衣参数按照实施例1
外层
25％NE 30 D+(HPC-LM8％+吐温10％)的包衣层
400克丸上的25％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶于150克水。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.Tween 80溶解在50克热水中。
4.滑石和Tween 80在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
5.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：80-100CFM
雾化压力：1.0巴
入口温度：28℃-30℃
产品温度：24℃-25℃
喷涂速率：4-9g/min
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果实施例9：
实施例10：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂和乳化剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠的20％(以芯的重量计算的重量％)
外包衣：
以芯的重量计算的25重量％NE 30 D(固体含量)
+HPC-LM15％+80 10％(按NE 30 D的重量计算的重量％(固体含量))
比(干重量/重量)藻酸钠：NE＝0.8:1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
20％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w聚合物包衣层的配方
按照实施例8
在400克上的40％包衣需要6000g总悬浮液。
在400克上的20％包衣需要3000g总悬浮液。
用于丸的方法和设备以及在过程中的包衣参数按照实施例1
外层
25％NE 30D+HPC-LM15％+Tween 80 10％的包衣层
350克丸上的25％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶解于300g水中。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.Tween 80溶解在50克热水中。
4.滑石和Tween 80在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
5.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高度：15-20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：80-90CFM
雾化压力：1.0巴
入口温度：28℃-30℃
产品温度：24℃-25℃
喷涂速率：4-5g/min
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果实施例10：
实施例11：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂和乳化剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠的20％(以芯的重量计算的重量％)
外包衣：
以芯的重量计算的30重量％NE 30 D(固体含量)
+HPC-LM15％+10％(按NE 30 D的重量以重量计算)
比(干重量/重量)藻酸钠：NE＝0.66：1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
20％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w聚合物包衣层的配方
按照实施例8
在400克上的40％包衣需要6000g总悬浮液。
在400克上的20％包衣需要3000g总悬浮液。
用于丸的方法和设备以及在过程中的包衣参数按照实施例1
外层
30％NE 30 D+HPC-LM15％+Tween 80(10％溶液)的包衣层
350克丸上的30％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶解于300g水中。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.Tween 80溶解在50克热水中。
4.滑石和Tween 80在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
5.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高度：15-20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：80-90CFM
雾化压力：1.0巴
入口温度：28℃-30℃
产品温度：24℃-25℃
喷涂速率：4-5g/min
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果：
实施例12：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂和乳化剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠的20％(以芯的重量计算的重量％)
外包衣：
以芯的重量计算的20重量％NE 30 D(固体含量)
+HPC-LM15％+10％(按NE 30 D的重量以重量计算)
比(固体重量/重量)藻酸钠：NE＝1:1
内层
芯：茶碱颗粒(18/20#保留)
20％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w聚合物包衣层的配方
按照实施例8
在400克上的40％包衣需要6000g总悬浮液。
在400克上的20％包衣需要3000g总悬浮液。
用于丸的方法和设备以及在过程中的包衣参数按照实施例1
外层
20％NE 30 D+HPC-LM15％+10％Tween 80的包衣
350克丸上的20％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：18％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶于150克水。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.Tween 80溶解在50克热水中。
4.滑石和Tween 80在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
5.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高度：15-20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：80-90CFM
雾化压力：1.1巴
入口温度：27℃-31℃
产品温度：24℃-25℃
喷涂速率：2-8g/分钟
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果实施例12：
实施例13：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠30％(以芯的重量按重量计算)
外包衣：
以所述芯的重量来计算的NE 30 D 15重量％(固体含量)
+HPC-LM8％(按NE 30 D的重量以重量计算)
比(固体重量/重量)藻酸钠：NE＝2:1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
30％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w聚合物包衣层的配方
按照实施例8
在400克上的40％包衣需要6000g总悬浮液。
在400克上的30％包衣需要4500g总悬浮液。
用于丸的方法和设备以及在过程中的包衣参数按照实施例1
外层
15％NE 30 D+HPC-LM8％的包衣
400克丸上的15％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶于100g水中。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.将滑石在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
4.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：80-90CFM
雾化压力：1.0巴
入口温度：27℃-28℃
产品温度：24℃-25℃
喷涂速率：4-5g/min
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果实施例13：
实施例14：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠40％(以芯的重量按重量计算)
外包衣：
以芯的重量计算的20重量％NE 30 D(固体含量)
+HPC-LM4％(按NE 30 D的重量以重量计算)
比(固体重量/重量)藻酸钠：NE＝2:1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
40％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的40％w/w藻酸钠包衣层的配方
按照实施例8
用于丸的方法和设备以及在过程中的包衣参数按照实施例1
外层
20％NE 30 D+HPC-LM4％的包衣
300克丸上的20％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.使用高架搅拌器将HPC-LM溶于100g水中。
2.然后将其缓慢添加到NE 30 D分散体，同时采用高架搅拌器搅拌。
3.将滑石在剩余的水中均化30分钟，然后添加到步骤2的溶液中。
4.将产生的悬浮液用高架搅拌器混合15分钟，然后通过250微米筛并用于涂覆。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：20mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：5秒
过滤器振动暂停：250秒
空气流动模式：自动
空气流量：80-90CFM
雾化压力：1.0巴
入口温度：28℃-30℃
产品温度：23℃-24℃
喷涂速率：3-5g/min
固化：50℃在托盘干燥机中24小时
结果实施例14：
实施例15：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠20％(以芯的重量按重量计算)
外包衣：
10％的乙基纤维素(以芯的重量按重量计算)
+PEG 6000(以乙基纤维素的重量计算的5重量％)
比(固体重量/重量)藻酸钠：乙基纤维素＝2:1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
20％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的20％w/w的聚合物包衣层的配方按照实施例8
外层
10％乙基纤维素+PEG 6000(5％)的包衣
400克丸上的10％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：8％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
6.以所需的数量称重所有成分。
7.将PEG 6000溶解在水中，然后添加丙酮至溶解的PEG 6000溶液，澄清溶液将形成。
8.添加DBS到步骤2的溶液中，然后添加IPA到该溶液中，澄清溶液将形成。
9.乙基纤维素添加到步骤3的溶液，用在高速下的高架搅拌器并且搅拌1小时。
10.得到的澄清的包衣层溶液用于涂覆。
注意：请在制备及涂覆过程中使用铝箔保持溶液被覆盖，以避免溶剂蒸发。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：15毫米
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：4秒
过滤器振动暂停：50秒
空气流动模式：自动
空气流量：70-90CFM
雾化压力：1.1巴
入口温度：25℃-26℃
产品温度：24℃-25℃
喷涂速率：3-8gm/min
固化：50℃流态化1小时
结果实施例15：
实施例16：(发明的)在外包衣中具有孔隙形成剂的双层包衣
内包衣：藻酸钠20％(以芯的重量按重量计算)
外包衣：
9％乙基纤维素(以芯的重量按重量计算)
+聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)8％+癸二酸二丁酯(Dibutylsebacat)(DBS)5％(以乙基纤维素的重量按重量计算)
比(固体重量/重量)藻酸钠：乙基纤维素＝2.22：1
内层
芯：琥珀酸美托洛尔丸(18/20#保留)
20％的藻酸钠的包衣层
400克丸上的20％w/w的聚合物包衣层的配方
按照实施例8
外层
9％乙基纤维素+PVP K30(8％)的包衣
400克丸上的9％w/w的聚合物包衣层的配方
包衣悬浮液的固体含量：8％w/w
包衣悬浮液制备的方法：
1.以需要的数量称重所有成分。
2.DBS溶解在IPA和丙酮的混合物中。
3.PVP K 30添加至步骤2的溶液，同时用高架搅拌器搅拌，持续搅拌直到得到澄清的溶液
4.乙基纤维素添加到步骤3的溶液中，用在高速的高架搅拌器并且搅拌1小时。
5.得到的澄清包衣层溶液用于涂覆。
注意：请在制备及涂覆过程中使用铝箔保持溶液被覆盖，以避免溶剂蒸发。
用于丸的设备和在过程中的包衣参数：
采用的仪器：Pam Glatt GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：15mm
喷嘴口径：0.8mm
过滤器振动模式：异步
过滤器振动：4秒
过滤器振动暂停：50秒
空气流动模式：自动
空气流量：70-90CFM
雾化压力：1.1巴
入口温度：25℃-26℃
产品温度：22℃-24℃，
喷涂速率：1-8gm/min
固化：50℃流态化1小时
结果实施例16：

Claims (15)

1.药物或营养组合物，其包含
a)芯，其包含药物或营养活性成分，
b)内包衣层，其包含一种或多种藻酸盐和
c)外包衣层，其包含
一种或多种水不溶性聚合物或共聚物和
一种或多种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由水溶性纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它们的任意组合组成的组，
其中内包衣层中一种或多种藻酸盐的量与外包衣层中一种或多种水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比是0.6至小于2.5:1。
2.根据权利要求1的药物或营养组合物，其中内包衣层的总量在相对于所述芯的重量的10至100重量％的范围内。
3.根据权利要求1或2的药物或营养组合物，其中除了内包衣层和外包衣层，不存在控制药物或营养活性成分释放的另外的控制层。
4.根据权利要求1至3任一项的药物或营养组合物，其中一种或多种藻酸盐在1％的水溶液(重量/重量)中具有30至720cP的粘度。
5.根据权利要求1至4中的一项或多项的药物或营养组合物，其中内包衣层包括至多70重量％的药学上或营养学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项的药物或营养组合物，其中在体外条件下、在不添加乙醇、于pH 1.2介质中2小时和在随后将所述介质更换为缓冲介质pH 6.8的情况下、以％表示的药物或营养活性成分的释放与在相同的介质中但添加于pH 1.2介质中的40％(v/v)乙醇的情况相比差异不超过加/减20％(绝对百分比)。
7.根据权利要求1至5中的一项或多项的药物或营养组合物，其中在体外条件下、在不添加钙离子、于pH 1.2介质中2小时和在随后将所述介质更换为缓冲介质pH 6.0的情况下，与在相同的介质中、但添加1.25mM钙离子于pH 1.2介质中和随后于pH 6.0介质中和任选添加1.25mM钙离子(Ca++)于pH 1.2介质中和随后将所述介质更换为添加有1.25mM钙离子的缓冲介质pH 6.0的情况相比，以药物或营养活性成分的％表示的活性成分释放差异不超过加/减20(绝对百分比)。
8.根据权利要求1至7中的一项或多项的药物或营养组合物，其中在体外条件下、在根据USP的介质中于pH 1.2在2小时后和随后将所述介质更换为根据USP的缓冲介质于pH 6.8的情况下，所述药物或营养活性成分的释放在4至16小时的总时间内是30至100％。
9.根据权利要求1至8中的一项或多项的药物或营养组合物，其中一种或多种水不溶性聚合物包含(甲基)丙烯酸系共聚物。
10.根据权利要求1至9中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述水不溶性共聚物是由超过95至至多100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
11.根据权利要求1至10中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物属于乙烯基聚合物或共聚物的类别或属于水不溶性纤维素的类别。
12.根据权利要求1至11中的一项或多项的药物或营养组合物，其中所述一种或多种水溶性纤维素选自由纤维素的甲基、乙基或丙基醚或它们的任意组合组成的组。
13.根据权利要求1至12中的一项或多项的药物或营养组合物，其中外包衣层还包含乳化剂。
14.生产根据权利要求1至13中的一项或多项的药物或营养组合物的方法，其如下形成含活性成分的芯：通过直接压缩，干、湿或烧结的颗粒的压缩，通过挤出和随后使其成圆形，通过湿法或干法造粒，通过直接造丸或通过将粉末粘合到不含活性成分的珠或中性芯或含有活性成分的颗粒和通过在喷涂方法中以水性分散液或有机溶液的形式施加内包衣层和外包衣层或通过流化床喷涂造粒。
15.根据权利要求1至13中的一项或多项的药物或营养组合物作为持续释放药物或营养组合物的用途，所述持续释放药物或营养组合物具有对乙醇的影响的抗性和任选具有对钙离子的影响的抗性。
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