CN1481373A - 1,5-苯并硫氮杂�化合物及其作为降血脂药的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物(其中各可变基团如说明书中定义)、其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物和前药，以及它们作为回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂在治疗高脂血症方面的用途。本发明还描述了它们的制备方法和包含它们的药物组合物。

Description

1,5－苯并硫氮杂䓬化合物及其作为降血脂药的应用
本发明涉及苯并硫氮杂衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物和前药。这些苯并硫氮杂化合物具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，因此对于与高脂血症有关疾病的治疗十分重要，并且它们可用于温血动物如人体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述苯并硫氮杂衍生物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在制备抑制温血动物如人体中IBAT的药物中的应用。
众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化病的主要危险因素(例如“冠心病：降低危险；全世界的希望”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938和“糖尿病与心血管病：来自美国健康协会的保健专业人员报告书”Grundy S，Benjamin I.，BurkeG.，等；Ciruculation，1999，100，1134-46)。人们发现干扰肠道回肠中的胆汁酸循环可以降低胆固醇的水平。早先确立的降低胆固醇浓度的疗法包括例如用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗，优选他汀类(stains)如辛伐他汀(simvastatin)和氟伐他汀(fluvastatin)，或者用胆汁酸结合剂如树脂治疗。常用的胆汁酸结合剂例如是考来烯胺(Cholestyramine)和考来替泊(cholestipol)。最近推荐的一种疗法(“胆汁酸和脂蛋白代谢：胆汁酸在后抑制素时代的复活”(Bile Acidsand Lipoprotein Metabolism：a Renaissance for Bile Acids inthe Post Statin Era)Angelin B，Eriksson M，Rudling M；CurrentOpinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。
来自胃肠道的胆汁酸的再吸收是一种正常的生理过程，主要通过IBAT机制发生在回肠中。IBAT的抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症(例如参见“胆汁酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非系统性药剂的相互作用”(Interaction of bileacids and cholesterol withnonsystemic agents having hypocholesterolaeic properties)，Biochemica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有这种抑制IBAT活性的适宜化合物也可以用于治疗高脂血症。具有这种IBAT抑制活性的化合物已有记载，例如见WO 93/16055，WO94/18183，WO 94/18184，WO 96/05188，WO 96/08484，WO 96/16051，WO 97/33882，WO 98/38182，WO 99/35153，WO 98/40375，WO99/35153，WO 99/64409，WO 99/64410，WO 00/011687，WO 00/47568，WO 00/61568，WO 01/68906，DE 19825804，WO 00/38725，WO00/38726，WO 00/38727，WO 00/38728，WO 00/38729，WO 01/68906，和EP 0864 582中描述的化合物。
本发明进一步涉及本发明化合物在治疗下列疾病方面的用途：脂血失调(dyslipidemic)疾病与障碍如高脂血症、高甘油三脂血症、高β-丙氨酸血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和血α-脂蛋白过少症(低HDL)。另外，这些化合物预期可用于预防和治疗不同的临床病症如动脉粥样硬化，动脉硬化，心律不齐，血栓形成过多症，血管机能不良，内皮细胞机能障碍，心力衰竭，冠心病，心血管病，心肌梗塞，心绞痛，外周血管病，心血管组织如心，瓣膜，脉管系统，动脉和静脉的炎症，动脉瘤，狭窄，再狭窄，血管斑块，血管脂肪纹，白细胞-、单核细胞和/或巨噬细胞浸润，血管内膜增厚(intimitalthickening)、内侧变薄(medial thinning)、感染性和手术性创伤以及血管血栓形成，中风和短暂性缺血发作。
本发明基于这种发现，即某些苯并硫氮杂化合物能够显著地抑制IBAT，这种性质预计对于与高脂血症有关疾病的治疗十分重要。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药：
Figure A0182103100211
其中
Rv和Rw独立地选自氢或C1-6烷基；
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢或C1-6烷基，或者Rx和Ry之一为氢或C1-6烷基，而另一个为氢或C1-6烷氧基；
Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基氨基，脲基，N’-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)脲基，N’，N’-(C1-6烷基)2脲基，N’-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基，N’，N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5之一为式(IA)的基团：
Figure A0182103100221
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C2-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R16取代；
D为-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11为式(IB)的基团：其中；
X为-N(Rq)-，-N(Rq)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a为0-2，且Rq为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基，杂环基或R23；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R20的取代基任选取代；
R15为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；或者R15为式(IC)的基团：
Figure A0182103100241
其中；
R24选自氢或C1-4烷基；
R25选自氢，C1-4烷基，碳环基，杂环基或R27；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R28的取代基任选取代；
R26选自羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(ORg)(ORh)，-P(O)(OH)(ORg)，-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中每个R13的定义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中每个R14的定义可以相同或不同；
m为0-2；其中每个R10的定义可以相同或不同；
n为1-3；其中每个R7的定义可以相同或不同；
R16，R17和R18独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16，R17和R18可独立地在碳上被一个或多个R21任选取代；
R19，R20，R23，R27和R28独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19，R20，R23，R27和R28可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代；
R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
本发明的另一方面提供了式(I’)化合物或其可药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药：
其中：
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R4和R5之一为式(IA’)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R12取代；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R13的取代基取代；
R7为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R14的取代基取代；
R8为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R8任选被一个或多个选自R15的取代基取代；
R9为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R9为式(IB’)的基团：
Figure A0182103100261
其中；
R10为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R16的取代基取代；
R11为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C2-6烷基；
p为1-3；其中每个R10的定义可以相同或不同；
m为0-2；其中每个R8的定义可以相同或不同；
n为1-3；其中每个R7的定义可以相同或不同；
R12，R13和R14独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R12，R13和R14可独立地在碳上被一个或多个R17任选取代；
R15和R16独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C2-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R15和R16可独立地在碳上被一个或多个R18任选取代；
R17和R18独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
本发明的另-方面提供了式(I”)化合物或其可药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药：其中：
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R4和R5之一为式(IA”)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R16取代；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R9为式(IB”)的基团：其中：
X为-N(Rq)-，-N(Rq)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a为0-2，且Rq为氢或C2-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立选自氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R13和R14可独立地被一个或多个选自R20的取代基任选取代；
R15为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C2-6烷基；
p为1-3；其中每个R13的定义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中每个R14的定义可以相同或不同；
m为0-2；其中每个R10的定义可以相同或不同；
n为1-3；其中每个R7的定义可以相同或不同；
R16，R17和R18独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a为0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16，R17和R18可独立地在碳上被一个或多个R21任选取代；
R19和R20独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a为0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19和R20可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代；
R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
在本说明书的下列段落以及权利要求书中，凡提到式(I)化合物时，应当理解这种描述也涉及式(I’)化合物和式(I”)化合物。
另外，本领域技术人员应当理解式(I)化合物和式(I’)化合物之间的位次编排体系是不同的。下文所用的位次编排体系适用于式(I)化合物，但应当理解这些约定也适用于式(I’)的相应定义。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对于单个烷基基团如“丙基”则专指直链形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基，C1-3烷基，丙基，异丙基和叔丁基。无论如何，提及单个烷基如“丙基”时则专指直链形式，而提及单个支链烷基如“异丙基”时则专指支链形式。类似的约定也适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”将包括苯基C1-4烷基，苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，则应当理解该定义包括所有取代基选自指定基团组中的一个，或者取代基选自指定基团组中的两个或多个。
“杂芳基”是指含有3-12个原子的完全不饱和单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，而且除另有说明外，该基团可以通过碳或氮连接。优选的“杂芳基”是指含有5或6个原子的完全不饱和单环，或含有9或10个原子的二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氮，除另有说明外，它们可以是通过碳或氮连接的。在本发明的另一方案中，“杂芳基”是指含有5或6个原子的完全不饱和单环或含有8，9或10个原子的二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，而且除另有说明外，它们是通过碳或氮连接的。术语“杂芳基”的实例与适当含义包括噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。术语“杂芳基”优选指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是指含有3-12个原子的完全饱和单环或二环碳环。优选的“芳基”是指含有5或6个原子的单环或含9或10个原子的二环。“芳基”的适宜含义包括苯基或萘基。特别优选的“芳基”为苯基。
“杂环基”是指含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有说明外，该基团可以通过碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选地氧化成S-氧化物形式。优选的“杂环基”是指含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，而且除另有说明外，它们是通过碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选地氧化成S-氧化物。术语“杂环基”的实例与适当含义包括噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯烷酮基，2，5-而氧代吡咯烷基，2-苯并噁唑啉酮基，1，1-二氧代四氢噻吩基，2，4-二氧代咪唑烷基，2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)，2-噁唑烷酮基，5，6-二氢尿嘧啶基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，1，2，4-噁二唑基，2-氮杂二环[2.2.1]庚基，4-噻唑烷酮基，吗啉代，2-氧代四氢呋喃基，四氢呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，四氢吡喃基，哌啶基，1-氧代-1，3-二氢异吲哚基，哌嗪基，硫吗啉代，1，1-二氧代硫吗啉代，四氢吡喃基，1，3-二氧戊环基，高哌嗪基，噻吩基，异噁唑基，咪唑基，吡咯基，噻二唑基，异噻唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，4-吡啶酮基，喹啉基和1-异喹啉基。
“碳环基”是指含有3-12个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。优选的“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。“碳环基”的适当含义包括环丙基，环丁基，1-氧代环戊基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。“碳环基”尤其是环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。
“C1-6烷酰氧基”和“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a其中a为0-2”和“C1-4烷基S(O)a其中a为0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括C1-3烷酰基，丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例二-N-甲基氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”和“C2-4链烯基”的实例包括乙烯基，烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”和“C2-4炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例是N-(C1-3烷基)氨磺酰基，N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C2-6烷基)2氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例是乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N’-甲基脲基和N’-乙基脲基。“N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N-甲基脲基和N-乙基脲基。“N，N-(C1-6烷基)2脲基”的实例是N’，N’-二甲基脲基和N’-甲基-N’-乙基脲基。“N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N’-甲基-N-甲基脲基和N’-丙基-N-甲基脲基。“N’，N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N’，N’-二甲基-N-甲基脲基和N’-甲基-N’-乙基-N-丙基脲基。
本发明化合物适宜的可药用盐例如是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有足够强酸性的本发明化合物适宜的可药用盐是碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐，或者是与能提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物可以以前药形式给药，这种前药在人或动物体内能裂解成式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯例如是在人或动物体中能水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基而言，合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基，并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上成酯。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及能通过体内水解酯而裂解产生母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对羟基而言，可选择的能形成体内可水解酯的基团包括链烷酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基和取代的苯甲酰基与苯乙酰基，烷氧基羰基(形成碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(形成氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括吗啉代和哌嗪子基，这些取代基通过亚甲基由环氮原子与苯甲酰基的3-或4-位相连。
含有羧基的式(I)化合物的体内可水解酰胺的适当含义例如是N-C1-6烷基和N，N-二(C1-6烷基)酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
某些本发明式(I)化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，因此应当理解，本发明包括所有这些具有IBAT抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的任一种或所有互变异构形式。
还应当晓得，某些式(I)化合物可以以溶剂化物和非溶剂化物的形式(例如水合物形式)存在。因此应当理解，本发明包括所有这些具有IBAT抑制活性的溶剂化物形式。
R1，R2，R3，R4，R5和R6的优选含义如下所述。这些含义在适当情况下可以与上下文中的任何定义、权利要求书或具体实施方案一起使用。
优选Rv和Rw都为氢。
优选R1和R2独立地选自C1-4烷基。
更优选R1和R2独立地选自乙基或丁基。
更优选R1和R2独立地选自乙基、丙基或丁基。
在本发明的一个方案中，R1和R2尤其是二者都为丁基。
在本发明的另一个方案中，尤其是R1和R2之一为乙基，而另一个为丁基。
优选Rx和Ry独立地选自氢或C1-6烷基。
更优选Rx和Ry都是氢。
优选Rz选自卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基或N’-(C1-6烷基)脲基。
更优选Rz选自氯，氨基，叔丁基，叔丁氧羰基氨基或N’-(叔丁基)脲基。
优选v为0或1。
在本发明的一个方案中，更优选v为0。
在本发明的一个方案中，更优选v为1。
在本发明的一个方案中，优选R4为式(IA)基团(如上所示)。
在本发明的另一个方案中，优选R5为式(IA)基团(如上所示)。
优选R3和R6为氢。
优选R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自卤素，C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2；其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N，N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自溴，甲氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，异丙硫基或甲磺酰基；其中R4或R5可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N，N-二甲基氨基。
特别是，R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自溴，甲氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，异丙硫基，2-羟基乙硫基，2-(N，N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。
更特别的是，R4和R5中不为式(IA)基团的另一个为甲硫基。
优选R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢，卤素，C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a其中a为0-2；其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基，羧基和N，N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选的是，R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢，溴，甲氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，异丙硫基或甲磺酰基；其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基，羧基和N，N-(C1-4烷基)2氨基。
特别是，R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢，溴，甲氧基，异丙氧基，甲硫基，羧基甲硫基，乙硫基，异丙硫基，2-羟基乙硫基，2-(N，N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。
在本发明的另一个方案中，更优选的是R4和R5中不为式(IA)基团的另一个选自氢，氯，溴，甲氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基或异丙硫基；其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基，羧基和N，N-(C1-4烷基)2氨基。
在本发明的另一个方案中，R4和R5中不为式(IA)基团的另一个尤为选自氢，氯，溴，甲氧基，异丙氧基，甲硫基，羧基甲硫基，乙硫基，异丙硫基，2-羟基乙硫基或2-(N，N-二甲基氨基)乙硫基。
在本发明的另一个方案中，更特别的是R4和R5中不为式(IA)基团的另一个是溴或氯。
在本发明的另一个方案中，更特别的是R4和R5中不为式(IA)基团的另一个是甲氧基。
在本发明的一个方案中，优选环A为芳基。
在本发明的另一个方案中，优选环A为杂芳基。
当环A是芳基时，优选环A为苯基。
当环A为杂芳基时，优选环A为噻吩基或吲哚基。
优选环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代，其中：
R17选自卤素，羟基或C1-4烷基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R21取代；其中
R21选自卤素。
优选D为-O-或-S-。
在本发明的一个方案中，更优选D为-O-。
在本发明的一个方案中，更优选D为-S-。
更优选环A为苯基，噻吩基或吲哚基；其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代。
环A尤其选自苯基，4-羟基苯基，噻吩-2-基，4-三氟甲基苯基，3-羟基苯基，2-氟苯基，2，3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
更特别优选的是环A为苯基。
在本发明的另一个方案中，优选环A是芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；其中
R17选自卤素，羟基，C2-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代；其中
R21选自卤素。
在本发明的另一个方案中，更优选环A是苯基，噻吩基或吲哚基；其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代。
在本发明的另一个方案中，特别优选环A选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，噻吩-2-基，4-三氟甲基苯基，3-羟基苯基，2-氟苯基，2，3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
在本发明的再一方案中，特别优选环A选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，噻吩-2-基，4-三氟甲基苯基，3-羟基苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2，3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
优选R7为氢，C1-4烷基或碳环基。
更优选R7为氢，甲基或苯基。
特别是R7为氢。
在本发明的一个方案中，优选R8为氢。
在本发明的另一个方案中，优选R8为C1-4烷基。
在本发明的另一个方案中，更优选R8为氢或甲基。
在本发明的一个方案中，优选R9为氢。
在本发明的另一个方案中，优选R9为C1-4烷基。
在本发明的另一个方案中，更优选R9是氢或甲基。
优选R10是氢。
在本发明的一个方案中，优选R11为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基。
在本发明的另一个方案中，优选R11为式(IB)的基团(如上所示)。
优选R11为羧基，-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团(如上所示)。
更优选的是，R11为羧基，-P(O)(OH)(OEt)或式(IB)的基团(如上所示)。
在本发明的另一个方案中，优选R11为羧基，磺基，其中Rc选自C1-4烷基的-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团(如上所示)。
优选X为-NH-或-NHC(O)-。
更优选X为-NHC(O)-。
在本发明的一个方案中，优选R12为氢。
在本发明的另一个方案中，优选R12为C1-4烷基。
在本发明的另一个方案中，更优选R12为氢或甲基。
优选R13为氢，C1-4烷基或碳环基；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基。
更优选R13为氢，甲基或苯基；其中R13任选为被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基。
特别是R13为氢或羟甲基。
更特别的是，R13为氢或羟甲基。
在本发明的另一个方案中，优选R13为氢，C1-4烷基或碳环基；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基，羧基，碳环基或氨基；其中R20可任选在碳上被一个或多个R22取代；
R22为羟基。
在本发明的另一个方案中，更优选R13为氢，甲基，乙基，丁基或苯基；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基，羧基，苯基或氨基；其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代；
R22为羟基。
在本发明的另一个方案中，特别是R13为氢，羟甲基，4-氨基丁基，2-羧基乙基，4-羟基苄基或苯基。
在本发明的进一步方案中，优选R13为氢，C1-4烷基或碳环基；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基，羧基，碳环基，杂环基或氨基；其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代；
R22为羟基。
在本发明的进一步方案中，更优选R13为氢，甲基，乙基，丁基或苯基；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基，羧基，苯基，咪唑基或氨基；其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代；
R22为羟基。
在本发明的进一步方案中，特别是R13为氢，羟甲基，4-氨基丁基，2-羧基乙基，4-羟基苄基，咪唑-5-基甲基或苯基。
在本发明的又一个方案中，优选R13为氢，C1-4烷基，碳环基或R23；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基，其中a为0的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基，氨基，碳环基，杂环基或巯基；其中R20可以任选地在碳上被一个或多个R22取代；
R22选自羟基；和
R23为羧基。
在本发明的又一个方案中，更优选R13为氢，甲基，乙基，丁基或苯基或R23；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基，甲硫基，甲氧基，氨基，咪唑基或巯基；其中R20可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代；
R22选自羟基；和
R23为羧基。
在本发明的又一个方案中，特别优选R13为氢，羧基，羟甲基，巯甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，2-甲硫基乙基，4-氨基丁基，4-羟基苄基，咪唑-5-基甲基或苯基。
在本发明的另一个方案中，更特别优选R13为甲硫基甲基，甲基亚磺酰基甲基或甲磺酰基甲基。
优选R14为氢。
在本发明的另一个方案中，优选R14选自氢，C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可任选地被一个或多个选自R20的取代基取代；和
R20为羟基。
在本发明的另一个方案中，更优选R14选自氢，甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可任选地被一个或多个选自R20的取代基取代；和
R20为羟基。
在本发明的另一个方案中，特别优选R14为氢，苯基或羟甲基。
特别优选R14为羧基或磺基。
在本发明的一个方案中，更特别优选R15为羧基。
在本发明的另一个方案中，更特别优选R15为磺基。
优选R15为羧基，磺基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-4烷基。
更优选R15为羧基，磺基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自甲基或乙基。
优选R15为羧基，磺基，-P(O)(OEt)(OEt)，-P(O)(OH)(OEt)，-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)。
优选R15为羧基，磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-4烷基或者R15为式(IC)基团(如上所示)。
更优选R15为羧基，磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自甲基或乙基，或者R15为式(IC)基团(如上所示)。
优选R15为羧基，磺基，膦酰基，-P(O)(OEt)(OEt)，-P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu)，-P(O)(OH)(OEt)，-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)或者R15为式(IC)基团(如上所示)。
在本发明的一个方案中，优选R15为式(IC)基团(如上所示)。
在本发明的另一个方案中，优选R15非式(IC)基团(如上所示)。
在本发明的一个方案中，优选R15为羧基。
在本发明的另一个方案中，优选R15为磺基。
在本发明的另一个方案中，优选R15为-P(O)(OH)(OEt)。
在本发明的另一个方案中，优选R15为-P(O)(OH)(Me)。
在本发明的另一个方案中，优选R15为-P(O)(OEt)(Me)。
在本发明的一个方案中，优选R24为氢。
在本发明的另一个方案中，优选R24为C1-4烷基。
优选R25为氢。
优选R26为羧基。
优选p为1或2；其中每个R13可以相同或不同。
在本发明的一个方案中，更优选p为1。
在本发明的另一个方案中，更优选p为2；其中每个R13可以相同或不同。
在本发明的又一个方案中，更优选p为3；其中每个R13可以相同或不同。
在本发明的一个方案中，优选q为0。
在本发明的另一个方案中，优选q为1。
在本发明的一个方案中，优选r为0。
在本发明的一个方案中，更优选r为1。
在本发明的另一个方案中，更优选r为2；其中每个R14可以相同或者不同。
在本发明的又一个方案中，更优选r为3；其中每个R14可以相同或者不同。
优选m为0。
在本发明的另一个方案中，优选m为0或1。
优选n为1。
在本发明的另一个方案中，优选n为1或2。
优选z为1。
式(IA’)的基团，其中R7为氢，甲基或苯基，n为1，环A为苯基，噻吩基或吲哚基；其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代，m为0且R9为羧基，-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团。
式(IA)基团，其中：
D为-O-或-S-；
环A为苯基，噻吩基或吲哚基；其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代；
R7为氢，甲基或苯基；
R8为氢或甲基；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
m为0-2，其中每个R10可以相同或不同；和
R11为羧基，-P(O)(OH)(OEt)或式(IB)的基团(如权利要求1中所示)；
式(IB’)的基团，其中R10为氢，羟甲基或苯基，p为1或2；其中各R10可以相同或在不同，且R11为羧基或磺基。
式(IB)的基团，其中：
R12为氢或甲基；
R13为氢，甲基，乙基，丁基或苯基或R23；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；R20为羟基，甲硫基，甲氧基，氨基，咪唑基或巯基；其中R20可独立地在碳上被一个或多个羟基任选取代；R23为羧基；
X为-NH-或-NHC(O)-；
R14选自氢，甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可任选被一个或多个选自羟基的取代基取代；
R15为羧基，磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基，或者R15为式(IC)的基团(如上所示)；
p为1-3，其中各个R13的含义可以相同或者不同；
q为0-1；和
r为0-3，其中各个R14的含义可以相同或者不同；
式(IC)的基团，其中
R24为氢；
R25为氢；
R26为羧基；和
z为1；
或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的又一方面提供了上面所示的式(I’)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立地选自乙基或丁基；
R3和R6都为氢；
R4选自卤素，C1-4烷氧基或其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a；其中R4可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
R5为式(IA’)的基团；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；其中
R17选自卤素，羟基或C1-4烷基；其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代；其中
R21选自卤素；
R7为氢，C1-4烷基或碳环基；
R11为羧基，-P(O)(OH)(ORc)或式(IB’)的基团(如上所示)；
R13为氢，C1-4烷基或碳环基；其中R13任选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中
R20为羟基；
R15为羧基或磺基；
p为1或2；其中每个R13的含义可以相同或者不同；
m为0；和
n为1。
因此，本发明的再一方面提供了如上所示的式(I’)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2二者都为丁基或者R1和R2之一为乙基，而另一个为丁基；
R4为甲硫基；
R5为式(IA’)的基团(如上所示)；
R3和R6都为氢；
环A为苯基；
R7为氢；
R11为式(IB’)的基团(如上所示)；
R13为氢或羟甲基；
R15为羧基或磺基；
p为1或2；其中每个R13的含义可以相同或者不同；
m为0；
n为1。
因此，本发明的又一方面提供了如上所示的式(I”)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立地选自乙基或丁基；
R3和R6都为氢；
R4选自卤素，C1-4烷氧基或其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a；其中R4可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
R5为式(IA”)的基团；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢，C1-4烷基或碳环基；
R8为氢或甲基；
R9为氢或甲基；
R11为羧基，-P(O)(OH)(ORc)或式(IB”)的基团(如上所示)；
X为-NH-或-NHC(O)-；
R12为氢或甲基；
R13为氢，C2-4烷基或碳环基；其中R13任选地被一个或多个选自R20的取代基取代；
R14为氢；
R15为羧基或磺基；
R17选自卤素，羟基，C2-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代；
R20为羟基，羧基，碳环基或氨基；其中R20可任选地在碳上被一个或多个R22取代；
R21选自卤素；
R22为羟基；
p为1-3；其中每个R13的含义可以相同或者不同；
q为0-1；
r为2-3；其中每个R14的含义可以相同或者不同；并且其中当q为1时，r不能为0；
m为0-2；和
n为1-3。
因此，本发明的再一方面提供了如上所示的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
Rv和Rw都为氢；
R1和R2独立地选自C1-4烷基；
Rx和Ry二者都为氢；
Rz选自卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基氨基或N’-(C1-6烷基)脲基；
v为0或1；
R3和R6都为氢；
R4和R5之一为式(IA)的基团(如上所示)，而另一个独立地选自氢，卤素，C1-4烷氧基或其中a为0-2的C2-4烷基S(O)a；其中R4或R5可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基，羧基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
D为-O-或-S-；
R7为氢，甲基或乙基；
R8为氢或甲基；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
R11为羧基，其中Rc选自C1-4烷基的-P(O)(OH)(ORc)或为式(IB)的基团(如上所示)；
R12为氢或甲基；
X为-NH-或-NHC(O)-；
R13为氢，C1-4烷基，碳环基或R23；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基，其中a为0的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基，氨基，碳环基，杂环基或巯基；其中R20可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代；R22选自羟基；和R23为羧基；
R14独立地选自氢，C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可任选地被一个或多个选自R20的取代基取代；和R20为羟基；
R15为羧基，磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-4烷基；或者R15为式(IC)的基团(如上所示)；
R24为氢；
R25为氢；
R26为羧基；
p为1-3；其中每个R13的定义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中每个R14的定义可以相同或不同；
m为0-2；其中每个R10的定义可以相同或不同；
n为1-2；其中每个R7的定义可以相同或不同；
z为0-1；其中每个R25的定义可以相同或不同。
在本发明的另一方案中，优选的本发明化合物是实施例中的任何一个化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了选自实施例8、9、46、56、59、60、61、62、66和69的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明另一方面提供了实施例73、74、95、96、97、98、99和100的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
在本发明的另一方案中，优选的本发明化合物是实施例43，50，51和52中的任何一个化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
在本发明的又一方案中，优选的本发明化合物是实施例43、46、50、51、56、58、59、61、62、63、81、83、85、94、97、98、108、109、110、111或117中的任何一个化合物。
本发明的优选方案涉及式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药的方法，该方法(其中各变量基团除另有说明外均如式(I)中所定义)包括：方法1)：氧化式(II)的苯并硫氮杂：
Figure A0182103100461
方法2)：对于其中D为-O-，-NRa-或-S-的式(I)化合物；使式(IIIa)或(IIIb)的化合物：与式(IV)的化合物反应：
Figure A0182103100463
其中L为可置换基团；方法3)：使式(Va)或(Vb)的酸或其活化衍生物：
Figure A0182103100471
与式(VI)的胺反应；
Figure A0182103100472
方法4)：对于其中R11为式(IB)基团的式(I)化合物；使其中R11为羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应：方法5)：对于其中R11为羧基的式(I)化合物；脱保护式(VIIIa)的化合物：
Figure A0182103100481
或式(VIIIb)的化合物：
Figure A0182103100482
其中Rp为C1-4烷基；方法6)：对于其中R11为式(IB)基团且R15为羧基的式(I)化合物；脱保护式(IXa)的化合物：
Figure A0182103100491
或式(IXb)的化合物：
Figure A0182103100492
其中Rp为C1-4烷基；方法7)：对于其中R4和R5之一独立选自C1-4烷硫基(任选在碳上被一个或多个R16取代)的式(I)化合物；使式(Xa)或(Xb)的化合物：
Figure A0182103100501
其中L为可置换基团；与式(XI)的硫醇反应：
                   Ry-H
                   (XI)其中Ry为任选在碳上被一个或多个R16取代的C1-4烷硫基；方法8)：对于其中R15为式(IC)基团的式(I)化合物，使式(IXa)或(IXb)的化合物(其中Rp为氢)与式(XII)的化合物反应：
Figure A0182103100502
方法9)：对于其中R11为式(IB)基团且R15为式(IC)基团和R26为羧基的式(I)化合物；脱保护式(XIIIa)的化合物：或式(XIIIb)的化合物：
Figure A0182103100512
其中Rp为C1-4烷基；方法10)：对于其中X为-N(Rq)C(O)-的式(I)化合物；使式(XIVa)：
Figure A0182103100521
或式(XIVb)的化合物：
Figure A0182103100522
与式(XV)化合物反应：
Figure A0182103100523
随后如果需要或者必要的话，i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成可药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本领域技术人员也应当理解，对应于上述各方法的相似方法也可以用来制备式(I’)化合物和式(I”)化合物，其中各可变基团的定义可以不同。
L是可置换基团，L的适当含义例如是卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Rp是C1-4烷基。优选Rp为甲基或乙基。更优选Rp是甲基。
上述反应的具体反应条件如下：方法1)：式(II)苯并硫氮杂化合物的氧化可以在标准硫氧化条件下进行，例如使用过氧化氢和三氟乙酸在0℃-回流温度(优选在室温或接近室温)的温度下进行。
式(II)化合物可以按照用于其中Rx和Ry都为氢的式(I)化合物的反应方案I制备。本领域技术人员应当理解，当Rx和Ry不同时为氢时，下述合成路线需要用本领域技术人员已知的方法改造。
Figure A0182103100541
反应方案1其中L为上文所定义的可置换基团，且Y为可置换基团，例如卤素。
式(IIa)和(IIc)的化合物是市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可以按照本领域已知的标准方法制备。方法2)：式(IIIa)或(IIIb)的醇与式(IV)化合物的反应可以在碱例如无机碱如碳酸钠、或有机碱如Huning碱存在下在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中进行，反应温度为0℃-回流温度，优选为室温或接近室温。
式(IIIa)或(IIIb)的化合物可以类似式(II)化合物的方式(但其中R4和R5为羟基)，继而通过方法1)的氧化步骤制备。
式(IV)化合物是市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可以用本领域已知的标准方法制备。方法3)，方法4)，方法8)和方法10)：酸与胺可以在适当偶联剂存在下进行偶联。可以使用本领域已知的标准肽偶联剂作为合适的偶联剂，或者使用例如任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，任选在碱例如三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下的羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以方便地在-40至40℃的温度下进行。
适当的活化酸衍生物包括酰卤，例如酰氯和活性酯，例如五氟苯基酯。这些不同类型的化合物与胺的反应是本领域中公知的，例如它们可以在如上文所述的碱存在下在适当溶剂如上文所述的那些溶剂中进行。反应宜在-40至40℃下进行。
其中D为-O-，-NRa-或-S-的式(Va)或(Vb)的化合物可以按照反应方案2制备：
                          反应方案2其中L为如上定义的可置换基团。
其中D为-SO-或-SO2-的式(Va)和(Vb)的化合物可以通过氧化按照反应方案2得到的其中D为-S-的式(Va)和(Vb)的化合物而制得。
其中D为-CH2-的式(Va)或(Vb)的化合物可以按照反应方案3制备。
Figure A0182103100561
反应方案3
式(XIVa)或(XIVa)的化合物可以用本文所述的任一种方法制备，其中R11为式(IB)基团，但其中的(IB)是式(XVI)的基团：
Figure A0182103100562
式(Vc)，(VI)，(VII)，(XII)，(XV)和(XVI)的化合物是市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可用本领域已知的标准方法制备。方法5)，方法6)和方法9)：式(VIIIa)，(VIIIb)，(Ixa)，(Ixb)，(XIIIa)和(XIIIb)的酯可以在标准条件如下文所述的条件下脱保护，例如，室温下在甲醇中用氢氧化钠脱保护它们。
式(VIIIa)，(VIIIb)，(Ixa)，(Ixb)，(XIIIa)和(XIIIb)的酯可以用上面制备式(I)化合物(其中R11，R15或R26为C1-4烷氧基羰基)的任一种方法制备。方法7)：式(Xa)和(Xb)的化合物与式(XI)的硫醇反应可以在碱(例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱)存在下，在适当溶剂如DMF或THF中于0℃-回流温度进行。
式(Xa)和(Xb)的化合物可以用上面制备式(I)化合物的任一种方法制备，但其中R4和R5之一为L。
式(XL)化合物是市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可以用本领域已知的标准方法制备。
应当理解，本发明化合物中的某些环取代基可以通过标准芳族取代反应引入，或者通过常规官能团修饰方法生成，这些环取代基引入反应和官能团修饰方法可以在上述方法之前或之后随即进行，而且这些方法本身也包括在本发明方法方案中。这些方法和修饰包括例如通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化等手段引入取代基。用于此类方法的试剂与反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在弗瑞德-克来福特条件下，用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下利用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤素基团。修饰反应的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在和加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当理解，在上述某些反应中，可能需要/必须保护化合物中的任何敏感基团。需要或必须加以保护的情形以及保护用的适当方法是本领域技术人员已知的。根据实际情况可以使用常规保护基(例如参见T.W.Green.Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基之类基团，则在某些上述反应中需要对这些基团加以保护。
氨基或烷基氨基的适宜保护基例如是酰基，例如链烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变化。因此，例如酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以通过用适当碱如碱金属氢氧化钠(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，酰基如叔丁氧羰基也可以通过用适当酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，诸如苄氧基羰基之类的芳基甲氧基羰基例如可以通过用催化剂如钯-碳氢化除去，或者用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理除去。用于伯氨基的其它适当保护基是例如邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。
用于羟基的适当保护基例如是酰基，例如链烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变化。例如，酰基如链烷酰基或芳酰基例如可以通过用适当碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，芳基甲基如苄基例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去。
用于羧基的适当保护基例如是酯化基团，例如甲基或乙基(它们可以通过例如用碱如氢氧化钠水解除去)，或者例如是叔丁基(例如可以通过用酸如有机酸像三氟乙酸处理而除去)，或者例如是苄基(例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去)。
保护基可以在合成的任何适宜阶段用化学领域中公知的常规方法除去。
如上所述，本发明的化合物具有IBAT抑制活性。这些性质例如可以用研究IBAT转染细胞中回肠胆汁酸摄取情况的体外试验(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hugnes K.T.和Jones N.R.A.；J NiomolecularScreening，3，227-230)或用研究小鼠/大鼠体中放射性标记回肠胆汁酸吸收情况的体内试验进行评价(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.和Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含上文所述的式(I)化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适合口服给药的形式(例如片剂或胶囊)、非肠道注射(包括静脉，皮下，肌内，血管内或输注)给药的形式(例如无菌溶液，悬浮液或乳液)、局部给药形式(例如软膏剂或霜剂)，或直肠给药的形式(例如栓剂)。
一般来讲，上述组合物可以按照常规方法使用常规赋形剂制备。
式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，通常以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg或0.01-50mg/kg的单位剂量对温血动物给药，通常这也构成了治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊之类的单位剂量形式通常含有例如1-250mg的活性成分。优选日剂量的范围1-50mg/kg给药。在另一种情况日剂量在0.02-20mg/kg给药。但日剂量必定随受治疗宿主、具体给药途径和受治疗疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可能要由治疗具体患者的医师确定。
本发明的再一方面提供了用于温血动物(如人)的预防或治疗方法中的上述式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
我们发现，本发明定义的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药是有效的IBAT抑制剂，因此它们在治疗与高脂血症相关病症的治疗方面具有重要价值。
因此，根据这一方面本发明提供了用作药物的如上定义的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一特征提供了如上定义的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一特征是提供了如上定义的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的脂血失调疾病与障碍如高脂血症、高甘油三脂血症、高β-丙氨酸血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和血α-脂蛋白过少症(低HDL)的药物中的应用。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的不同临床症状的药物中的应用，其中所述的不同临床症状如动脉粥样硬化，动脉硬化，心律不齐，血栓形成过多症，血管机能不良，内皮细胞机能障碍，心力衰竭，冠心病，心血管病，心肌梗塞，心绞痛，外周血管病，心血管组织如心，瓣膜，脉管系统，动脉和静脉的炎症，动脉瘤，狭窄，再狭窄，血管斑块，血管脂肪纹，白细胞-、单核细胞和/或巨噬细胞浸润，血管内膜增厚(intimitalthickening)、内侧变薄(medial thinning)、感染性和手术性创伤以及血管血栓形成，中风和短暂性缺血发作。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(I)化合物，或其可药用的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、中风和短暂性缺血发作的药物中的应用。
本发明的进一步特征是提供了在需要这种治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗温血动物如人的高脂血症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗温血动物如人的脂血失调疾病与障碍如高脂血症、高甘油三脂血症、高β-丙氨酸血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和血α-脂蛋白过少症(低HDL)的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗各种不同临床症状如动脉粥样硬化，动脉硬化，心律不齐，血栓形成过多症，血管机能不良，内皮细胞机能障碍，心力衰竭，冠心病，心血管病，心肌梗塞，心绞痛，外周血管病，心血管组织如心，瓣膜，脉管系统，动脉和静脉的炎症，动脉瘤，狭窄，再狭窄，血管斑块，血管脂肪纹，白细胞-、单核细胞和/或巨噬细胞浸润，血管内膜增厚(intimital thickening)、内侧变薄(medial thinning)、感染性和手术性创伤以及血管血栓形成，中风和短暂性缺血发作的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的进一步特征是提供了治疗温血动物如人的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、中风和短暂性缺血发作的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
有证据说明IBAT抑制剂可能特别适和于治疗和/或预防胆石。因此，本发明该方面的进一步特征是提供了治疗和/或预防温血动物如人体胆石的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
治疗或预防性治疗需要的剂量大小必然随受治疗宿主、给药途径和受治疗疾病的严重程度而变化。单位剂量预期为例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg。
上文所述的IBAT抑制剂可以单独用于治疗，或者除本发明化合物之外还可以与一种或多种其它物质和/或治疗物结合。这种联合治疗可通过同时、相继或分别施用各治疗组分来实现。据此本发明又提供了一种药物产品，其包含上述式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和其它上述IBAT抑制物质以及用于联合治疗高脂血症的其它降血脂剂。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药联合给药。适宜的HMGCo-A还原酶抑制剂，其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药是本领域公知的他汀类(stains)。具体的他汀类有氟伐他汀(fulvastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simuvastatin)，托伐他汀(atorvastatin)，cerivastatin，bervastatin，dalvastatin，米法他汀(mevastatin)和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(rosuvastatin)，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。一种特别的他汀是托伐他汀(atorvastatin)，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。更特别的他汀是托伐他汀(atorvastatin)的钙盐。进一步特别优选的他汀是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(若苏伐他汀(rosuvastatin))，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。优选的特定他汀是若苏伐他汀(rosuvasatin)的钙盐。
在本发明的另一个方面中，式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与HMG Co-A还原酶抑制剂或可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和/或胆汁酸结合剂联合给药，从而避免因抑制回肠胆汁酸转运系统而引起的结肠中胆汁酸过量的可能危险性。内脏内含物中胆汁酸的过量可以会引起腹泻。因此，本发明还提供了一种在施用式(I)化合物，或其可药用盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或前药的治疗期间治疗患者可能的副作用如腹泻的方法。
HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药通过其作用将减少用于胆汁酸合成的内源性胆固醇，并且在与式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药联用时具有降低直至的附加作用。
用于这种联合疗法的适当胆汁酸结合剂是树脂，如考来烯胺和考来替泊。一个优点是胆汁酸结合剂的剂量可以保持低于用仅包含胆汁酸结合剂的单独治疗物治疗胆固醇血症时的治疗剂量。低剂量的胆汁酸结合剂还可以避免因患者对治疗剂量的耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此，本发明的另一个特征是提供了在需要治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的另一个特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用胆汁酸结合剂。
因此，本发明的另一个特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和同时、相继或分别施用胆汁酸结合剂。
因此，本发明的另一个特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的另一个特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的胆汁酸结合剂。
因此，本发明的另一个特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并同时、相继或分别施用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和同时、相继或分别施用胆汁酸结合剂。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸结合剂，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和酸结合剂，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药盒，其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了一种药盒，其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸结合剂。
本发明的再一方面提供了一种药盒，其包含式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及胆汁酸结合剂。
本发明的又一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；和c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，b)第二种单位剂量形式的胆汁酸结合剂；和c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；c)第三种单位剂量形式的胆汁酸结合剂；和d)用于包纳所述第一种、第二种和第三种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体；b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；和c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体；b)第二种单位剂量形式的胆汁酸结合剂；和c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体；b)第二种单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；和c)第三种单位剂量形式的胆汁酸结合剂；和d)用于包纳所述第一种、第二种和第三种剂量形式的容器工具。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了一种联合治疗方法，包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一方面提供了一种联合治疗方法，包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的胆汁酸结合剂。
本发明的另一方面提供了一种联合治疗方法，包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的胆汁酸结合剂。
本发明的又一方面提供了一种联合治疗方法，包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用任选与可药用的稀释剂或载体混合的一种或多种选自以下的的物质：CETP(胆固醇酯转移蛋白)有机质，例如WO 00/38725中第7页第22行-第10页行7行所引用和描述的那些，它们在此引入用作参考；
Figure A0182103100662
胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁烷酮类如SCH 58235和US5,767,115中记载的那些，它们在此引入作为参考；
Figure A0182103100663
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如Science，282，751-54，1998中记载的那些，它们在此引入作为参考；纤维酸(fibric acid)衍生物；例如氯贝丁酯(clofibrate)，诺衡(gemfibrozil)，苯非贝特(fenofibrate)，环丙贝特(ciprofibrate)和苯扎贝特(bezafibrate)；烟酸衍生物，例如烟酸(烟碱酸)，阿西莫司(acipimox)和戊四烟酯(niceritrol)；
Figure A0182103100672
植物甾醇化合物，例如sanols；丙丁酚；治肥胖病化合物，例如orlistat(EP 129,748)和西布茶明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，肾上腺素能阻断剂，α-肾上腺素能阻断剂，β-肾上腺素能阻断剂，混合型α/β肾上腺素能阻断剂，肾上腺素能刺激剂，钙通道阻断剂，利尿剂或血管舒张剂；
Figure A0182103100676
胰岛素；
Figure A0182103100677
磺酰基脲类，包括优降糖，甲磺丁脲；
Figure A0182103100678
二甲双胍；和/或
Figure A0182103100679
阿卡糖。
可以与式(I)化合物联用的具体ACE抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药(包括活性代谢物)包括但不限于下列化合物：阿拉普利，alatriopril，altiopril钙，ancovenin，贝那普利，盐酸贝那普利，贝那普利特，苯甲酰基卡托普利，半胱氨酸卡托普利，卡托普利-谷胱甘肽，ceranapril，ceranopril，西洛普利，西拉普利，地拉普利，地拉普利-二酸，依那普利，依那普利拉，enapril，epicaptopril，foroxymithine，fosfenopril，fosenopril，fosenopril sodium，福辛普利，福辛普利钠，佛西诺普利，福辛普利酸(fosinoprilicacid)，glycopril，hemorphin-4，idrapril，咪哒普利，吲哚纳普利，吲哚纳普利特(indolaprilat)，里苯泽卜瑞，赖诺普利，lyciumin A，lyciumin B，mixanpril，莫西卜里，莫西卜里特(moexiprilat)，莫替普利，muracein A，muracein B，muraceinC，喷托普利，哌道普利，哌道普利特，pivalopril，甲巯酰甘酸，喹那普利，盐酸喹那普利，喹钠普利特，雷米普利，雷米普利特，期哌普利，盐酸期哌普利，斯哌普利特，spiropril，盐酸spiropril，temocapril，盐酸temocapril，替普罗肽，反式多纳酸，trandolaprilat，utibapril，泽比西卜尼，泽比西卜尼特(zabiciprilat)，佐芬普利，佐芬普利特。用于本发明的优选ACE抑制剂是雷米普利，雷米普利特，赖诺普利，依那普利和依那普利特。就本发明应用而言，更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利特。
优选与本发明式(I)化合物联用的血管紧张素II拮抗剂，其可药用的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药包括但不限于下列化合物：candesartan，candesartan cilexietil，氯沙坦，valsartan，irbesartan，tasosartan，telmisartan和eprosartan。本发明使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其可药用衍生物是candesartan和candesartan cilexetil。
在本发明的另一方案中，式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以与PPAR-α和/或-γ激动剂，或其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药联合给药。适宜的PPAR-α和/或-γ激动剂，其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或前药是本领域公知的。这些包括以下文献中描述的化合物：WO01/12187，WO 01/12612，WO 99/62870，WO 99/62872，WO 99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，ExpertOpinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是第634页所列专利申请中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，这些文献在此引入作为参考。特别是PPAR-α和/或-γ激动剂是指WY-14643，氯贝丁酯，非诺贝特，苯扎贝特，GW 9578，troglitazone，pioglitazone，rosiglitazone，eglitzaone，proglitazone，BRL-49634，KRP-297，JTT-501，SB 213068，GW 1929，GW 7845，GW0207，L-796449，L-165941和GW 2433.PPAR-α和/或-γ激动剂尤其是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其可药用盐。
因此，本发明的另一特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的另一特征是提供了治疗温血动物如人的高脂血症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了一种药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的再一方面提供了一种药盒，其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的再一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，b)第二种单位剂量形式的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；和c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的又一方面提供了一种药盒，其包括：a)第一种单位剂量形式的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药以及可药用的稀释剂或载体；b)第二种单位剂量形式的PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；和c)用于包纳所述第一种和第二种剂量形式的容器工具。
本发明的另一特征是提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的另一特征是提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的应用。
本发明的另一特征提供了一种联合治疗方法，包括对需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，并且同时、相继或分别施用有效量的任选与可药用的稀释剂或载体混合的或PPAR-α和/或-γ激动剂其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
除了在治疗药物中的应用外，式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药还适于用作体外和体内试验体系的开发和标准化药理学工具，用以评价IBAT抑制剂在实验室动物如猫，狗，兔，猴，大鼠以及小鼠体中的作用，作为开发新治疗剂的一部分。
本发明中描述的许多中间体都是新的，因此它们也构成了本发明的进一步特征。例如式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物在按照上文引用的体外试验测试时显示出IBAT抑制活性，因此它们也被要求作为本发明的进一步特征。
因此，本发明的进一步特征是提供了式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的再一方面提供了一种药物组合物，其包含上述式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了在预防或治疗温血动物(如人)的方法中使用的上述式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此，根据这一方面本发明提供了用作药物的如上定义的式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一特征提供了如上定义的式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明的再一特征是提供了如上定义的式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)高脂血症的药物中的应用。
本发明这一方面的另一特征是提供了在需此治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明这一方面的另一特征是提供了治疗温血动物如人高脂血症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)和(XIIIb)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
在上述其他药物组合物、工艺、方法、应用和药物制备的特征中，本文所述的本发明化合物的可供选择的和优选的实施方案也都适用。
实施例
本发明现用下列非限制性实施例加以说明，其中适当时可以使用专业化学人员已知的标准方法和与这些实施例所述类似的方法，而且除另有说明外：
(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行的，并且后处理步骤是在滤除残留固体(如干燥剂)之后进行；
(ii)除另有说明外，所有反应都是在惰性氛围中于室温，典型的是在18-25℃的温度下在无水条件下进行，使用HPLC级溶剂；
(iii)柱色谱(闪式过程)在Silica gel 40-63μm(Merck)上进行；
(iv)所给出的收率仅为说明性的，而且不一定是所能获得的最大收率；
(v)式(I)终产物的结构一般都通过核(常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；磁共振化学位移值是在氘代CDCl3(另有说明除外)中以δ值(相对于四甲基硅烷的ppm低磁场)测量；给出质子数据(但另有说明除外)；光谱用Varian Mercury-300MHz，Varian Unityplus-400MHz，Varian Unity plus-600MHz或在Varian Inova-500MHz光谱仪(另有说明除外)在400MHz下记录；而且峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；tt，三重三重峰q，四重峰；tq，三重四重峰；m，多重峰；br，宽峰；Abq，AB四重峰；Abd，AB双重峰，ABdd，AB双二重峰；dABq，双AB四重峰；LCMS用WatersZMD，LC柱xTerra MS C8(Waters)记录，利用配置有二极管矩阵的HP1100 MS-检测器检测。质谱(MS)(环式)在VG Platform II(FisonsInstruments)上记录，其附带有配有二极管矩阵的HP-1100 MS检测器；除另有说明外，所给出的质量离子为(MH+)；除非本文给出进一步的详细内容，分析高效液相色谱(HPLC)在Prep LC 2000(Waters)，Cromasol C8，7μm，(Akzo Nobel)上进行；具有适当组成的MeCN和去离子水10mM乙酸铵作为流动相；
(vii)中间体通常没有充分表征，其纯度根据薄层色谱(TLC)，HPLC，红外(IR)，MS或NMR分析确定；
(viii)溶液进行干燥的使用硫酸钠作为干燥剂；
(ix)当提到“ISOLUTE”柱时，是指以“ISOLUTE”商品名得自International Sorbent Technology的含有2g硅胶的柱子，硅胶装在6ml一次性注射器中，堆积在54孔径的多孔盘片上；“ISOLUTE”为注册商标；
(x)上下文中可以使用下列缩写：-DCM二氯甲烷；DMF N，N-二甲基甲酰胺；TBTU  四氟硼酸(o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲翁)盐；EtOAc EtOAC；MeCN  乙腈；TFA   三氟乙酸；IPA   异丙醇；DIPEA 二异丙基乙胺；和THF   四氢呋喃。实施例1 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’- 羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(R)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法29；300mg，0.46mmol)溶于甲醇(5ml)。向此溶液中加入NaOH(100mg，溶在0.2ml水中)，混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸(0.3ml)。减压蒸发溶剂，残留物用DCM/水萃取。分出DCM层，干燥，减压蒸发，得270mg(92％)标题化合物.NMR，500MHz)，0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H)，3.2(brs，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.6(s，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.8(d，1H).实施例2-9
按照实施例1的方法，使用适当起始物合成下列化合物。
Figure A0182103100731
Figure A0182103100751
1使用乙醇替代甲醇，经制备HPLC纯化，使用MeCN和乙酸铵缓冲液(55∶45)作为洗脱剂实施例10 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{1-[N-(R)-1’-苯基- 1’-羧基甲基)氨基甲酰基]乙氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(1-[N-(R)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基]乙氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法33；103mg，0.15mmol)溶于THF与H2O混合液中(2∶1，3ml)。加入LiOH(7mg，0.3mmol)，在室温下搅拌混合物7小时。减压除去大部分溶剂，粗产物经制备HPLC纯化，使用MeCN和乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂，得97mg(96％)标题化合物。
                        NMR(DMSO-d6)0.60-0.80(m，6H)，0.90-1.60(m，11H)，3.15-3.45(m，2H)，3.50-3.90(m，2H)，4.95-5.25(m，2H)，6.85-7.55(m，12H)，8.55-8.95(m，1H).实施例11-16
按照实施例10的方法，使用适当起始物制备下列化合物。
Figure A0182103100761
Figure A0182103100771
实施例17 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’- 羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法46；60mg，0.091mmol)溶于THF(1ml)中，并加入到氢氧化锂一水合物(12.6mg，0.29mmol)的水(1ml)溶液内。间或性搅拌混合物共计30分钟。加入2M HCl溶液(0.3ml)，水层用DCM萃取。盐水洗涤有机层一遍，干燥，过滤，减压蒸发，得48mg(82％)标题化合物。
                                                                  NMR(CD3OD)0.73-0.84(m，6H)，1.0-1.6(m，8H)，3.27(brs，2H)，3.60-3..90(m，2H)，4.71(ABq，2H)，5.47-5.55(m，1H)，7.02(brt，1H)，7.08-7.17(m，3H)，7.25-7.46(m，7H)，7.52(s，1H)，8.43(d，NH)；m/z 643.5.实施例18-21
按照实施例17的方法，使用适当起始物制备下列化合物。
Figure A0182103100781
12.2当量LiOH溶在THF/水(4/1)中2经制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液梯度(5/95-100/0)作为洗脱剂。实施例22 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’- 羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
标题化合物以1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法61)为原料按照实施例17的方法合成，但水层用EtOAc萃取。产物经制备HPLC纯化，使用MeCN和乙酸铵缓冲液梯度(5/95至100/0)作为洗脱剂。
                                                             NMR 0.75-0.83(m，6H)，1.0-1.25(m，4H)，1.32-1.52(m，3H)，1.55-1.70(m，1H)，3.20(ABq，2H)，3.65-3.83(m，2H)，4.62(ABq，2H)，5.68(d，1H)，7.04-7.15(m，4H)，7.3-7.5(m，8H)，7.87(brd，1H)；m/z643.1实施例23 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(S)-1’-苯基-1’- [N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四 氢-1，5-苯并硫氮杂铵盐
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例17；48mg，0.075mmol)和2-氨基乙烷磺酸(17mg，0.14mmol)溶于DMF(2ml)和DIPEA(0.052ml，0.30mmol)中。混合物在60□下搅拌15分钟。加入TBTU(31mg，0.097mmol)，在60□下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化，施用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂。冷冻干燥得4mg(7％)标题化合物。
                                NMR(CD3OD)0.75-0.83(m，6H)，0.95-1.65(m，8H)，2.85-3.0(m，2H)，3.27(brs，2H)，3.5-3.9(m，4H)，4.72(ABq，2H)，5.48(s，1H)，7.02(brt，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.25-7.52(m，8H)；m/z 750.3.实施例24-37
采用相同方法制备下列化合物。将酸(1当量)溶于THF(1ml)，加到氢氧化锂一水合物(12.6mg，2.9-6.6当量)的水(1ml)溶液中。间或性搅拌混合物，在1.5-6小时后完全脱保护(根据LC-MS)。加入2M HCl-溶液(0.3ml)。实施例24-33
将反应混合物加入到装有hydramatrix的注射器中。产物用DCM洗脱。干燥DCM，过滤，减压蒸发。将产物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂。实施例34-37
水层用DCM萃取两次。干燥有机层，过滤，减压蒸发。
Figure A0182103100811
Figure A0182103100821
Figure A0182103100831
实施例38 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基- 1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
在DMF(1.5ml)中溶解1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例22；50mg，0.078mmol)。加入甲硫醇钠(20mg，0.29mmol)，混合物在50℃下搅拌1.5小时。加入乙酸(40mg)，减压蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂，得29mg(61％)标题化合物。
                    NMR(DMSO-d6)：0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.6(m，8H)，2.2(s，3H)，3.1-3.7(m，4H)，4.6-4.8(m，3H)，6.7(s，1H)，6.8-7.4(m，11H)，8.3(d，1H).实施例39 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙硫基-8-[N-((R)-1’-苯基- 1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向DMF(5ml)中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例22；50mg，0.078mmol)、乙硫醇(99mg，1.59mmol)和碳酸铯(253mg，0.78mmol)，在44℃下搅拌混合物30小时。过滤溶剂，减压蒸发。残留物通过用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱液HPLC制纯。残留物使用DCM∶甲醇(100∶15)通过柱色谱纯化，得15mg(31％)标题化合物。
    NMR(300MHz，CD3OD)0.7-0.85(m，6H)，1.0-1.6(m，11H)，2.65(q，2H)，3.2(s，2H)，3.7(brs，2H)，4.6(q，2H)，5.3(s，1H)，6.75(s，1H)，6.9-7.5(m，11H).实施例40 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(2-羟基乙硫基)-8-[N-((R)- 1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫 氮杂
向DMF(5ml)中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例22；50mg，0.078mmol)、2-巯基乙醇(281mg，3.59mmol)和碳酸铯(228mg，0.7mmol)，在70℃下搅拌混合物9小时。加入乙酸(40mg)，减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂。冷冻干燥所收集馏分，得20mg(40％)标题化合物。
                                                 NMR(300MHz，CD3OD)0.75-0.85(m，6H)，1.0-1.6(m，8H)，2.9(t，2H)，3.2(s，2H)，3.55(t，2H)，3.7(brs，2H)，4.65(q，2H)，5.3(s，1H)，6.9(s，1H)，6.95-7.5(m，11H).实施例41 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(2-N’，N’-二甲氨基乙硫基)- 8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
向DMF(10ml)中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例22；50mg，0.078mmol)、二甲氨基乙硫醇盐酸盐(99mg，0.94mmol)、碳酸钾(129mg，0.94mmol)、DIPEA(100mg，0.77mmol)和硼氢化钠(35mg，0.93mmol)，并在85℃下搅拌混合物24小时。过滤溶剂，减压蒸发。残留物通过制备HPLC纯化两次，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作为洗脱剂。冷冻干燥所收集馏分，得15mg(30％)标题化合物。
                                                                    NMR(300MHz，CD3OD)0.75-0.85(m，6H)，1.0-1.65(m，8H)，2.65(s，6H)，3.05(t，2H)，3.2(t，H)，3.3(s，2H)，3.75(brs，2H)，4.75(s，2H)，5.2(s，1H)，6.95-7.4(m，11)，7.5(s，1H).实施例42 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-异丙硫基-8-[N-((R)-1’-苯 基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向DMF(5ml)中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例22；50mg，0.078mmol)、2-丙硫醇(126mg，1.65mmol)、碳酸铯(152mg，0.47mmol)、硼氢化钠(25mg，0.66mmol)，并在100℃下搅拌混合物5分钟。减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂。冷冻干燥所收集馏分，得15mg(30％)标题化合物。NMR(300MHz，DMSO-d6)0.7-0.85(m，6H)，0.95-1.65(m，14H)，3.3(s，2H)，3.7(brs，2H)，4.75(dd，2H)，5.05(brs，1H)，6.75-7.4(m，12H)，8.5(brs，1H).实施例43 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’- [N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
在DMF(2ml)中溶解1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法63；120mg，0.17mmol)。加入TFA(0.7ml)，在室温下搅拌混合物3小时。减压蒸发反应混合物。残留物通过制备HPLC纯化两次，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作为洗脱剂，得95mg(85％)标题化合物。NMR(300MHz，DMSO-d6)0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.6(m，12H)，2.2(s，3H)3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，4.8(ABq，2H)，5.6(d；1H)，6.7(s，1H)，6.8-7.5(m，11H)，8.5-8.7(m，2H).实施例44-49
使用适当起始物，按照实施例43的方法合成下列化合物。 实施例50 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’- [N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四 氢-1，5-苯并硫氮杂铵盐
在DMF(6ml)中溶解1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法22；150mg，0.30mmol)和2-((2’R)-2’-氨基-2’-苯基乙酰基氨基)乙烷磺酸(方法28；含DIPEA盐酸盐，150mg，0.36mmol)。加入DIPEA(0.2ml，1.15mmol)和TBTU(114mg，0.36mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂，得73mg(32％)标题化合物。
                          NMR(CD3OD)0.75-0.85(m，6H)，1.0-1.3(m，8H)，1.3-1.6(m，4H)，2.16(s，3H)，2.85-3.0(m，2H)，3.24(brs，2H)3.5-3.85(m，4H)，4.70(ABq，2H)，5.47(s，1H)，6.71(s，1H)，6.97(brt，1H)，7.11(brd，2H)，7.23-7.45(m，8H)；m/z 746.2.实施例51 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基- 1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂铵盐
在DMF(2ml)中溶解1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法17；49mg，0.10mmol)和2-((2’R)-2’-氨基-2’-苯基乙酰基氨基)乙烷磺酸(方法28；含DIPEA盐酸盐，52mg，0.12mmol)。加入DIPEA(0.071ml，0.41mmol)和TBTU(39mg，0.12mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂，得59mg(78％)标题化合物。
                     NMR(CD3OD)0.74-0.90(m，6H)，0.98-1.3(m，4H)，1.35-1.67(m，4H)，2.16(s，3H)，2.85-3.02(m，2H)，3.23(brs，2H)3.52-3.90(m，4H)，4.70(ABq，2H)，5.47(s，1H)，6.71(s，1H)，6.96(brt，1H)，7.09(brd，2H)，7.21-7.48(m，8H)；m/z 718.4.实施例52 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基- 1’-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂
在THF∶H2O，1∶1(2ml)中溶解1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法7 2；44mg，0.063mmol)。加入NaOH(1M，0.126mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用HCl(1M)酸化反应混合物，稀释至10ml，用DCM(3×10ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发溶剂，得33mg(78％)标题化合物。
                                               NMR(300MHz)0.78-0.85(m，6H)，1.02-1.70(m，8H)，2.20(s，3H)，3.15/3.21(ABq，2H)，3.78(m，2H)，3.94/4.20(dABq，2H)，4.64(q，2H)，5.91(d，1H)，6.65(s，1H)，6.98-7.52(m，11H)，8.17(d，1H).实施例53 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基- 1’-[N-(1”-羧基-1”-苯基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧 基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
标题化合物以1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N-(1”-甲氧基羰基-1”-苯基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法73)为原料按照实施例52的方法合成。
                   NMR(500MHz)0.76-0.84(m，6H)，1.05-1.73(m，8H)，2.14(s，3H)，3.16(m，2H)，3.74(m，2H)，4.48(m，2H)，5.53(d，2H)，5.96(d，2H)，6.63(s，1H)，6.97-7.48(m，13H)，7.86(m，1H)，8.17(m，1H).实施例54 1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{1-[N-((R)-α-羧 基苄基)氨基甲酰基]乙氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{1-[N-((R)-1’-苯基-1-羧甲基)氨基甲酰基]乙氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例10；0.050g，7.6×10-5mol)的DMF(4ml)溶液中加入甲硫醇钠(0.021g，3.0×10-4mol)，在室温下搅拌所得溶液4小时。浓缩混合物，将残留物分配到水和乙醚之间。水相再用乙醚萃取两次，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩并通过HPLC纯化。得到0.030g(63％)白色固体标题化合物。
         NMR(CD3OD)0.75-0.90(m，6H)，1.00-1.30(m，4H)，1.40-1.70(m，7H)，2.15(d，3H)，3.10-3.30(m，2H)，3.55-3.95(m，2H)，4.80-4.95(m，2H)，5.30(d，1H)，6.70-7.50(m，12H)；m/z 625.3.实施例55 1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{α-[N-((R)-α羧 基苄基)氨基甲酰基]苄氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{α-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基]苄氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例11；0.018g，2.5×10-5mol)的DMF(3ml)溶液中加入甲硫醇钠(0.007g，1.0×10-4mol)，在室温下搅拌所得溶液4小时。浓缩混合物，将残留物分配到水和乙醚之间。水相再用乙醚萃取两次，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩并通过HPLC纯化。得到0.015g(89％)白色固体标题化合物。
          NMR(CD3OD)0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.25(m，4H)，1.35-1.65(m，4H)，2.20(d，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.50-3.85(m，2H)，5.30(d，1H)，5.80(d，1H)，6.70(s，1H)，6.90-7.65(m，16H).实施例56 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-[N’-(2-磺基 乙基)]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫 氮杂
混合2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸(方法80；32.5mg，0.119mmol)与DMF(4ml)和N-甲基吗啉(30μl，0.272mmol)。得到清澈透明溶液，然后顺序加入1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法22；50mg，0.099mmol)和TBTU(38mg，0.119mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，尔后除去DMF。粗产物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(1∶1)洗脱。冷冻干燥得到55mg(71％)标题化合物。
                                     NMR(500MHz，MeOD)0.78-0.86(m，6H)，1.0-1.3(m，8H)，1.4-1.6(m，4H)，2.15(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，3.25(s，2H)，3.55-3.68(m，2H)，3.75(brs，2H)，4.65(ABq，2H)，5.36(s，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，2H)，6.98(t，1H)，7.12(d，2H)，7.22(d，2H)7.28(t，2H)，7.4(s，1H)；m/z 762.实施例57-58
使用适当起始物按实施例56的方法合成下列化合物，但其中反应要分别进行64小时(实施例57)或2小时(实施例58)，并且产物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(45/55-60/40)作为洗脱剂进行制备HPLC纯化。 实施例59 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’- (2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
在DCM(2.5ml)中溶解1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例38；66.8mg，0.109mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(23.0mg，0.15mmol)，加入N-甲基吗啉(0.07ml，0.64mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(45.6mg，0.142mmol)，接着搅拌2小时。反应混合物通过短柱过滤，尔后浓缩。将酯粗品溶于THF(1.5ml)和水(1.5ml)中，加入NaOH(1M，0.20mmol)。在室温下搅拌1小时后，用1M HCl终止反应。反应混合物加水(10ml)稀释，用DCM(3×5ml)萃取。浓缩有机层，经制备HPLC纯化，得到标题化合物(60mg，81％)。
                   NMR(300MHz)0.80(m，6H)，1.00-1.70(m，8H)，2.17(s，3H)，2.48(m，2H)，3.17(ABq，2H)，3.35(m，1H)，3.57(m，1H)，3.70(m，2H)，4.62(ABq，2H)，5.77(d，1H)，6.64(s，1H)，6.98(t，1H)，7.06(d，2H)，7.28(m，4H)，7.42(m，3H)，7.56(m，1H)，8.10(m，1H).实施例60-63
使用适当起始物按照实施例59的方法合成下列化合物。
Figure A0182103100921
Figure A0182103100931
实施例64 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基- 4-甲氧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向CH3CN(1.0ml)中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁氧羰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法78；48mg，0.070mmol)、溴乙基(三甲基溴化铵)(57mg，0.230mmol)、四丁基溴化铵(3mg，0.009mmol)和Cs2CO3(71mg，0.22mmol)，并且加热回流反应混合物过夜。蒸发溶剂，将残留物加入水(10ml)中，用DCM(3×5ml)萃取，干燥(MgSO4)。将酯粗品溶于DCM(2.5ml)，加入TFA(0.3ml)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，粗产物经制备HPLC纯化，得标题化合物(23mg，51％)。
                      NMR(DMSO-d6)0.74(m，6H)，0.94-1.60(m，8H)，2.17(s，3H)，3.25(m，2H)，3.69(s，3H)，4.70(ABq，2H)，4.95(brs，1H)，6.71(s，1H)，6.83(m，3H)，6.97(d，2H)，7.20(m，4H)，7.27(s，1H)，8.37(brs，1H).实施例65 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(α-[N’-(2-磺基 乙基)氨基甲酰基]-α-甲基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂铵盐将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(α-羧基-α-甲基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例18；27mg，0.041mmol)溶于DCM(2ml)中。顺序加入牛磺酸四丁铵盐(45mg，0.123mmol)和TBTU(16mg，0.050mmol)，并在室温下搅拌此混合物5小时。蒸发溶剂，产物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50/50)作为洗脱剂。冷冻干燥得到标题化合物，收率62％(20mg)。NMR显示16％的产物仍旧为四丁基铵盐。
                        NMR(500MHz)0.75-0.9(m，6H)，1.0-1.3(m，8H)，1.3-1.6(m，4H)，1.95(s，3H)，2.1(s，3H)，2.9(brs，2H)，3.05(brs，2H)，3.55(ABd，2H)，3.75(brs，2H)，4.55(ABq，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.6(m，12H)，8.2-8.3(brs，1H)；m/z 777(M+NH4+).实施例66-67按照实施例65的方法使用适当起始物制备下列化合物。
Figure A0182103100941
实施例68 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(α-[N’-(羧甲基) 氨基甲酰基]-α-甲基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5- 苯并硫氮杂铵盐将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基]-α-甲基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法44；20mg，0.028mmol)溶于2.5ml的THF/水混合液(4/1)中。加入LiOH(2mg，0.084mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。标题化合物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50/50)作为洗脱剂。蒸发MeCN，剩余的缓冲液用乙酸加以酸化。冷冻干燥得到10mg产物(51％)。NMR0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.35(m，8H)，1.35-1.6(m，4H)，2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，3.2(brs，2H)，3.65-3.85(brs，2H)，3.9-4.1(d，2H)，4.5-4.7(ABq，2H)，6.6(s，1H)，6.8(brs，1H)，6.9-7.5(m，11H)，8.1(s，1H)；m/z727(M+NH4 +).实施例69 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(2-磺基乙 基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5- 苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[α-羧基-2-氟苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例15；20mg，0.030mmol)、牛磺酸四丁铵盐(20mg，0.054mmol)和DIPEA(25mg，0.19mmol)溶于DMF(0.4ml)中。加入TBTU(15mg，0.047mmol)，并在室温下搅拌此混合物30分钟。利用制备HPLC从反应混合物中分离出产物，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作为洗脱剂。得到7mg(29％)标题化合物.M/z＝764.5.实施例70 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(R)-{(α-[(N’- (R)-{α-[N”-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基)甲基氨基甲酰 基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例43；35mg，0.050mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86；20mg，0.076mmol)溶于DCM(2ml)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.03ml，0.26mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(20mg，0.062mmol)，继续搅拌3小时。反应混合物通过柱过滤，使用DCM∶EtOAc；3∶1作为洗脱剂。然后将所得叔丁酯溶于DCM(5ml)，加入TFA(1ml)。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂。加入甲苯，蒸发两次。无需再进行进一步的纯化，由此得到标题化合物(40mg，93％)。
                                                                          NMR(500MHz，DMSO-d6)0.75(m，6H)，0.95-1.50(m，12H)，2.16(s，3H)，3.25(m，2H)，3.75(m，2H)，3.90(dd，1H)，4.73/4.84(ABq，2H)，5.54(m，2H)，5.58(d，1H)，6.68(s，1H)，6.85(t，1H)，6.99(d，2H)，7.18-7.46(m，13H)，8.51-8.73(m，4H).实施例71 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基-4-羟 基苄基)氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法22；61mg，0.12mmol)和(2S)-氨基(4-羟基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(31mg，0.14mmol)溶于DCM(4ml)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.04ml，0.34mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(53mg，0.17mmol)，继续搅拌2小时。反应混合物通过短柱过滤。然后将所得酯粗品溶于THF(1.5ml)和水(1.0ml)中，加入NaOH(水溶液，1M，0.39mmol)。在室温下搅拌反应混合物8小时，加HCl(1M)终止反应，继用DCM(3×5ml)萃取。浓缩所收集的有机层，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)进行制备HPLC纯化，从而得到标题化合物(57mg，72％)。
            NMR(500MHz，CD3OD)0.81(m，6H)，1.05-1.26(m，8H)，1.40-1.55(m，4H)，2.17(s，3H)，3.24(brs，2H)，3.74(brs，1H)，4.66(ABq，2H)，6.70-6.75(m，3H)，6.99(t，1H)，7.11(d，2H)，7.22-7.30(m，4H)，7.40(s，1H).实施例72 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(S)-{α-[N’-(2-磺 基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂铵盐
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例71；31mg，0.047mmol)和牛磺酸四丁铵(57mg，0.155mmol)溶于DCM(2ml)中。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(24mg，0.075mmol)，继续搅拌6小时。蒸发溶剂，残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液经制备HPLC纯化(纯化两次以除去所有四丁基铵盐)，得6mg(16％)标题化合物。M/z 762.2.实施例73和实施例74 1，1-二氧代-3-(R/S)-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(R)- {(α-[N’-(R)-(2-咪唑-5-基-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基 甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向DCM(3ml)中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例38；56.4mg，0.092mmol)和D-组氨酸甲酯二盐酸盐(25.2mg，0.104mmol)。顺序加入N-甲基吗啉(0.05ml，0.41mmol)、TBTU(40mg，0.12mmoL)。反应混合物在4□下搅拌1小时30分钟，然后再于室温下搅拌3小时。再加入TBTU(15mg，0.047mmol)和DIPEA(0.025ml，0.14mmol)，在室温下另行搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂，残留物通过短柱过滤，使用MeOH作洗脱剂。将所得甲酯粗品溶于THF(1.0ml)和水(1.0ml)中，加入NaOH(水溶液，1M，0.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，加HCl(1M)终止反应。蒸发溶剂，残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液进行制备HPLC纯化。化合物以两个峰的形式被洗脱出，推测为两个非对映异构体。第一峰(10mg，14％)。第二峰(16.8mg，24％)。
第一峰：NMR(DMSO-d6)0.74(m，6H)，0.95-1.60(m，8H)，2.17(s，3H)，2.82(m，2H)，3.23(m，2H)，4.27(m，1H)，4.80(ABq，2H)，5.60(d，1H)，6.55(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.84(t，1H)，6.96(d，2H)，7.14-7.28(m，6H)，7.33(s，1H)，7.44(brs，1H)，8.54(d，1H)，8.60(brs，1H)；m/z 748.4.第二峰：NMR(DMSO-d6)0.74(m，6H)，0.95-1.60(m，8H)，2.17(s，3H)，2.92(dABq，2H)，3.23(m，2H)，4.41(m，1H)，4.79(ABq，2H)，5.60(d，1H)，6.70(s，1H)，6.78(s，1H)，6.84(t，1H)，6.96(d，2H)，7.16-7.34(m，6H)，7.40(m，2H)，7.55(s，1H)，8.55(d，1H)，8.71(d，1H)；m/z 748.4.实施例75 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁基苯基)-7-甲硫基-8-(N-{(R)- α-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂
标题化合物是合成1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例43)时分离得到的副产物。取大约1g此化合物通过制备HPLC纯化(MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50))，得标题化合物(32mg)。
                               NMR(500MHz，DMSO-d6)0.73(m，6H)，0.90-1.40(m，12H)，1.24(s，9H)，2.16(s，3H)，3.23(m，2H)，3.65/3.75(dABq，2H)，4.72/4.82(ABq，2H)，5.60(d，1H)，6.65(s，1H)，6.97(d，2H)，7.23-7.35(m，6H)，7.45(d，2H)，8.58(d，1H)，8.62(t，1H).实施例76 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基--5-苯基-7-(N-((R)-α-羧基苄基)氨基 甲酰基甲硫基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲硫基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法81；38mg，0.080mmol)和D-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(24mg，0.12mmol)溶于DCM(2ml)中，加入N-甲基吗啉(0.05ml，0.42mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入TBTU(44mg，0.14mmol)，继续搅拌2小时。反应混合物通过短柱过滤。将所得产物溶于THF(1ml)和水(1ml)中，加入NaOH(水溶液，0.2ml，1M)，在室温下搅拌反应混合物2小时。用HCl(1M)终止反应，加水(10ml)稀释，以DCM(3×3ml)萃取。经制备HPLC纯化得到标题化合物(40mg，82％)。
                                     NMR(DMSO-d6)0.75(m，6H)，0.96-1.60(m，8H)，3.22(m，2H)，3.56(ABq，2H)，3.89(s，3H)，4.81(d，1H)，6.78(t，1H)，6.83(d，2H)，6.89(s，1H)，7.11-7.23(m，7H)，7.31(s，1H)，8.37(m，1H).实施例77 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲硫基-8-[N-(α-羧基苄 基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙氧基羰基甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法82；21mg，0.038mmol)和苯甘氨酸甲酯盐酸盐(12mg，0.061mmol)溶于DCM(1.5ml)中，加入N-甲基吗啉(0.02ml，0.19mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入TBTU(18mg，0.056mmol)，继续搅拌2小时。通过短柱过滤反应混合物。将二酯粗品溶于THF(1ml)和水(1ml)中，加入NaOH(水溶液，0.1ml，1M)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用HCl(1M)终止反应，加水(10ml)稀释，用DCM(3×3ml)萃取。浓缩收集的有机层，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(30∶70→40∶60)通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，80％).
                                   NMR(CD3OD)0.80(m，6H)，1.03-1.26(m，4H)，1.38-1.65(m，4H)，1.96(s，3H)，3.20(s，2H)，3.44(s，2H)，3.67(brs，1H)，3.76(brs，1H)，4.67(ABq，2H)，5.29(s，1H)，6.89(s，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，2H)，7.19-7.32(m，5H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H).实施例78 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(R)-(α-{N’-[(R)- N”-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲 酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例43；50mg，0.072mmol)、O-(叔丁基)-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(22mg，0.087mmol)和N-甲基吗啉(40mg，0.40mmol)溶于DCM(1ml)。加入TBTU(29mg，0.090mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物，残留物通过短柱过滤(DCM∶EtOAc，1∶4)。将所得物质(约60mg)溶于DCM(1ml)。加入TFA(0.59g，5.2mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂，残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作洗脱剂经制备HPLC纯化，得38mg(72％)标题化合物。
                            NMR(300MHz，DMSO-d6)0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.5(m，12H)，2.2(s，3H)，3.2-3.9(m，10H)，4.2(brs，1H)，4.8(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.7(s，1H)，6.8-7.5(m，11H)，8.0(d，1H)，8.6(d，1H)，8.7(t，1H).实施例79 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(R)-(α-{N’-[(S)- N”-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲 酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例43；50mg，0.072mmol)、O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(22mg，0.087mmol)和N-甲基吗啉(40mg，0.40mmol)溶于DCM(1ml)。加入TBTU(29mg，0.090mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物，残留物通过短柱过滤(DCM∶EtOAc，1∶4)。将所得物质(约60mg)溶于DCM(1ml)。加入TFA(0.44g，3.9mmol)，在室温下搅拌混合物18小时。蒸发溶剂，残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作洗脱剂经制备HPLC纯化，得33mg(63％)标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.5(m，12H)，2.2(s，3H)，3.2-3.9(m，10H)，4.2(m，1H)，4.8(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.7(s，1H)，6.8-7.5(m，11H)，7.9(d，1H)，8.6(d，1H)，8.7(t，1H).实施例80 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’- (1，1-二羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氯杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例38；50mg，0.082mmol)、氨基丙二酸二甲酯(60mg，0.13mmol)和N-甲基吗啉(55μl，0.5mmol)溶于DCM(3ml)，加入TBTU(42mg，0.13mmol)，搅拌混合物15分钟。减压蒸发溶剂。将残留物溶于乙醇(95％)(2ml)，加入NaOH(80mg，2mmol)的水(80μl)溶液。搅拌反应混合物4小时。混合物然后用乙酸中和。减压蒸发溶剂，残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作洗脱剂经制备HPLC纯化。冷冻干燥所收集馏分，得到4mg(7％)标题化合物。
                                                            NMR(300MHz，CD3OD)0.75-0.9(m，6H)，1.0-1.3(m，4H)，1.4-1.65(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25(s，2H)，3.7(brs，2H)，4.65-4.8(m，2H)，5.75(s，1H)，6.75(s，1H)，6.9-7.55(m，11H).实施例81-87
下列化合物使用适当起始物按照实施例80的方法制备，但其中使用2，6-二甲基吡啶代替N-甲基吗啉，配用的洗脱剂是MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)。各步反应时间略有变化。 1洗脱剂比例(55∶45)；2洗脱剂比例-梯度变化；3洗脱剂比例(50∶50)；4洗脱剂比例(60∶40).实施例88 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基苄基) 氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法87；55.2mg，0.064mmol)溶于THF(2ml)和0.5ml水中。加入LiOH(3.1mg，0.127mmol)，搅拌混合物1小时。加入水(1ml)，混合物用0.1M HCl酸化，继用DCM(3×2ml)萃取。干燥DCM相，浓缩。固体产物与乙醚一起共蒸发，继而溶于HPLC级水中。冷冻干燥得到白色固体标题化合物，收率68％(28mg)。NMR 0.77-0.85(m，6H)，1.03-1.25(m，8H)，1.34-1.57(m，4H)，2.16(s，3H)，3.18(brs，2H)，3.75(brs，2H)，4.65(ABq，2H)，5.7(d，1H)，6.63(s，1H)，7.0(t，1H)，7.1(d，2H)，7.26-7.48(m，8H)，7.85(d，1H)；m/z 639.实施例89 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(羧基 甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯 并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法88；19mg，0.027mmol)在THF(1ml)和水(0.3ml)中用LiOH(1.3mg，0.054mmol)水解。1小时后加入水(3ml)，混合物用0.1M HCl酸化，继用DCM(3×3ml)萃取。干燥有机层，蒸发得到16mg(82％收率)标题化合物。
                                                            NMR0.77-0.85(m，6H)，1.0-1.3(m，8H)，1.34-1.57(m，4H)，2.17(s，3H)，3.18(s，2H)，3.75(brs，2H)，3.90-4.20(m，2H)，4.65(ABq，2H)，5.87(m，1H)，6.63(s，1H)，6.98-7.50(m，12H)，8.12-8.20(m，1H)；m/z696.实施例90 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(2-磺 基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5- 苯并硫氮杂钠盐
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例88；41mg，0.064mmol)溶于3ml DCM中。顺序加入牛磺酸四丁铵盐(70mg，0.191mmol)和TBTU(25mg，0.078mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，产物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(45/55-55/45)作洗脱剂通过制备HPLC纯化。冷冻干燥所收集馏分，然后经4gAmberlite CG 120，Na+-型离子交换层析，得到标题化合物，收率85％(42mg)。
                                                                         NMR0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.2(m，8H)，1.3-1.5(m，4H)，2.0(s，3H)，2.9-3.2(m，2H+2H)，3.3-3.8(m，2H+2H)，4.4-4.7(m，2H)，5.6(m，1H)，6.57(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.8-8.1(m，2H)；m/z746.实施例91
下述化合物使用适当起始物按实施例90的方法合成，只是其中产物的纯化使用40/60-70/30缓冲梯度液，然后冷冻干燥，从而得到铵盐。
Figure A0182103101041
实施例92 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-[N-{(R)-α-[N’-(羧基甲基) 氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮 杂钠盐
将溶在DCM(4ml)中的1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂钠盐(WO 01/66533；120mg，0.278mmol)加到α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86；90％，150mg，0.511mmol)的DCM(3ml)溶液中。加入2，6-二甲基吡啶(651，0.559mmol)和TBTU(137mg，0.427mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。使用DCM/EtOAc(8/2)作洗脱剂过滤所得溶液。蒸发溶剂。加入DCM(4ml)和TFA(0.6ml)，搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，粗产物经Chromasil C18柱进行制备HPLC纯化。使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(50/50-100/0)作为流动相。蒸发MeCN，冷冻干燥得到标题化合物，收率36％(62mg)。
                                          NMR0.73-0.82(m，6H)，1.00-1.23(m，4H)，1.30-1.65(m，4H)，3.05-3.18(m，2H)，3.65(brs，2H)，3.75(ABdd，2H)，4.46(ABq，2H)，5.70(d，1H)，6.79-7.24(m，10H)，7.36(d，2H)，7.46(d，1H)，7.83(d，1H)，8.00(brs，1H)；m/z 622.实施例93-94
下列化合物使用适当起始物按实施例92的方法合成，但其中HPLC-色谱采用Chromasil C8柱进行，而且洗脱剂梯度是45/55-60/40。
Figure A0182103101051
实施例95 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’- {2-[(乙氧基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基}苄基]氨基甲酰基甲氧 基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃、氩气氛下，向2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙胺(Helv.Chim.Acta；GE；75；8；1992；2545-2552；16mg，0.106mmol)的DCM(2ml)溶液中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例38；50mg，0.082mmol)、DIPEA(42mg，0.328mmol)和TBTU(34mg，0.106mmol)。在室温下搅拌反应混合物110分钟，然后加入DCM，并将所得溶液用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。干燥有机层，减压蒸发溶剂。层析纯化残留物，产物用DCM/甲醇(100∶5)洗脱。收率43mg(71％)。
                                                           NMR(500MHz)0.78-0.85(m，6H)，1.02-1.54(m，12H)，1.6-1.75(br，1H)，1.8-2.10(m，3H)，2.21(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.51-3.84(m，4H)，3.9-3.99(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，4.54-4.69(dd，2H)，5.51(d，1H)，6.68(s，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.18(m，3H)，7.25-7.42(m，6H)，7.43-7.48(m，2H)，8.05-8.15(m，1H).实施例96-97
下列化合物使用所得起始物按实施例95的方法合成。 1胺：Tetrahedron；EN；49；47；1993；11055-11064实施例98 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’- {2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧 基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃下，向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(乙氧基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例95；27mg，0.036mmol)的乙醇(1.5ml)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.2ml，0.44mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时。加入乙酸(0.2ml)。减压蒸发溶剂，残留物用DCM/水萃取。分离DCM层，盐水洗涤，干燥，减压蒸发。残留物以DCM/乙醚/石油醚重结晶，得到23mg(89％)标题化合物。
                                                                             NMR(600MHz)0.74-0.82(m，6H)，1.0-1.70(m，11H)，1.90-2.09(m，2H)，2.16(s，3H)，3.05-3.24(m，2H)，3.40-3.85(m，4H)，4.50-4.65(dd，2H)，5.55(d，1H)，6.63(s，1H)，6.93-7.07(m，3H)，7.20-7.50(m，9H)，8.10(d，1H)；m/z 716.3.实施例99 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’- [(羟基)(乙氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[(二乙氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例96；13mg，0.017mmol)的MeCN(0.5ml)溶液中逐滴加入1M LiOH水溶液(0.171ml，0.171mmol)。反应混合物在室温下搅拌3天。加入乙酸，减压蒸发溶剂，粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化，得到11mg(88％)标题化合物。
                                                            NMR(600MHz，CD3OD)0.77-0.84(m，6H)，1.00-1.30(m，7H)，1.40-1.65(m，4H)，2.17(s，3H)，3.23(brs，2H)，3.51(d，2H)，3.6-3.85(m，4H)，4.70(dd，2H)，5.57(s，1H)，6.72(s，1H)，6.96(t，1H)，7.09(d，2H)，7.25-7.31(m，3H)，7.32-7.36(m，2H)，7.40(s，1H)，7.45(d，2H)；m/z 732.4.实施例100 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’- [(羟基)(甲基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃下，向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[(乙氧基)(甲基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例97；85mg，0.12mmol)的MeCN(2.4ml)溶液中逐滴加入1M LiOH水溶液(1.17ml，1.17mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时。加入乙酸，减压蒸发溶剂。粗产物使用DCM/MeOH/Et3N(100∶15∶0.2和100∶30∶0.2)作为洗脱剂柱层析纯化，得到62mg(76％)标题化合物。
     NMR(CD3OD)0.75-0.84(m，6H)，1.0-1.70(m，11H)，2.15(s，3H)，3.22(brs，2H)，3.35(d，2H)，3.60-3.90(m，2H)，4.70(dd，2H)，3.55(s，1H)，6.71(s，1H)，6.96(t，1H)，7.09(d，2H)，7.23-7.38(m，5H)，7.40(s，1H)，7.46(d，2H)；m/z 702.3实施例101下述化合物使用适当起始物按实施例100的方法合成。
Figure A0182103101081
实施例102 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’- [二(叔丁氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例38；80mg，0.131mmol)和二-(叔丁氧基)磷酰基甲胺(Tet.Lett.；EN；33；1；1992；77-80；37mg，0.164mmol)在DCM(5ml)中的溶液内加入2，6-二甲基吡啶(28mg，0.262mmol)和TBTU(53mg，0.164mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时50分钟。减压蒸发溶剂，粗产物使用DCM/MeOH(100∶4)作为洗脱剂柱层析纯化，得到92mg(86％)标题化合物。
NMR(500MHz)0.77-0.86(m，6H)，1.03-1.75(m，26H)，2.22(s，3H)，2.10-2.25(m，2H)，3.45-3.90(m，4H)，4.61(dd，2H)，5.52(d，1H)，5.94(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.0(t，1H)，7.07(d，2H)，7.26-7.48(m，8H)，8.12(d，1H)；m/z 704.22[M-2(t-butyl)+2H].实施例103 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’- [二-(羟基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃下，向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[二-(叔丁氧基)磷酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例102；72mg，0.088mmol)的DCM(4ml)溶液中逐滴加入TFA(1ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂，残留物用DCM/水萃取。分出有机层，盐水洗涤，干燥并在减压下蒸发。将残留物悬浮在乙醚中，过滤结晶得到60mg(97％)标题化合物。
   NMR(500MHz，DMSO-d6)0.70-0.80(m，6H)，0.99-1.61(m，8H)，2.18(s，3H)，2.80-4.0(m，6H)，4.80(dd，2H)，5.65(d，1H)，6.71(s，1H)，6.80-7.02(m，3H)，7.15-7.35(m，6H)，7.48(d，2H)，8.50-9.20(m，2H)；m/z 704.3实施例104 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2- [(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃、氩气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例1；60mg，0.094mmol)和2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙胺(Helv.Chim.Acta；GE；75；8；1992；2545-2552；20mg，0.132mmol)的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(20mg，0.19mmol)和TBTU(39mg，0.121mmol)。在室温下搅拌反应混合物70分钟，然后加入DCM，所得溶液用水和盐水洗涤。干燥有机层，减压蒸发溶剂。残留物使用DCM/MeOH(100∶5)作洗脱剂柱层析纯化，得到67mg(92％)标题化合物。
                            NMR(300MHz)0.74-86(m，6H)，1.0-1.60(m，18H)，1.80-2.05(m，2H)，2.20(s，3H)，2.17(s，2H)，3.47-3.80(m，4H)，3.88-4.10(dd，2H)，5.52(d，1H)，6.65(s，1H)，6.95-7.12(m，3H)，7.13-7.42(m，7H)，7.43-7.49(m，2H)，8.05-8.16(m，1H)；m/z 772.4.实施例105 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-巯 基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂
0℃、氩气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(三苯基甲硫基)-1-(叔丁氧羰基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法91；37mg，0.036mmol)的DCM(1ml)溶液中逐滴加入TFA(1ml)。移去冰浴，加入三乙基硅烷(42mg，0.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后减压蒸发溶剂。粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60-60∶40)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化，从而得到16mg(59％)标题化合物。
                                                           NMR(500MHz，CD3OD)0.76-0.85(m，6H)，1.05-1.60(m，12H)，2.17(s，3H)，2.77-2.92(m，2H)，3.24(brs，2H)，3.61-3.88(m，2H)，4.56(t，1H)，4.70(dd，2H)，5.65(s，1H)，6.71(s，1H)，6.98(t，1H)，7.12(d，2H)，7.25-7.43(m，6H)，7.50(d，2H)；m/z 742.4.实施例106
下述化合物使用适当起始物按实施例105的方法制备。 实施例107 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-{N-[(R)-α-(羧基) 苄基]氨基甲酰基}乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃下，向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-{N-[(R)-α-(叔丁氧羰基)苄基]氨基甲酰基}乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法90；77mg，0.108mmol)的DCM(3ml)溶液中加入TFA(0.75ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时45分钟。减压蒸发溶剂，粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60-50∶50)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化，得到60mg(82％)标题化合物。
   NMR(500MHz，CD3OD)0.75-0.85(m，6H)，1.0-1.25(m，4H)，1.40-1.64(m，4H)，2.75-2.90(m，2H)，3.26(s，2H)，3.50-3.90(m，2H)，4.30-4.41(m，2H)，5.43(s，1H)，6.99(t，1H)，7.05-7.13(m，3H)，7.23-7.34(m，5H)，7.45(d，2H)，7.52(s，1H)；m/z 658.实施例108
下述化合物使用适当起始物按实施例107的方法合成。 实施例109 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2- [(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲 氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
氩气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)]氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例2；80mg，0.122mmol)和2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙胺(Helv.Chim.Acta；GE；75；8；1992；2545-2552；24mg，0.159mmol)在DCM(2ml)中的溶液内加入2，6-二甲基吡啶(26mg，0.244mmol)和TBTU(51mg，0.159mmol)。在室温下搅拌反应混合物60分钟，然后加DCM稀释。所得溶液用水、盐水洗涤，干燥，减压蒸发溶剂。残留物使用DCM/MeOH(100∶7)作为洗脱剂柱层析纯化，从而得到67mg(92％)标题化合物。
           NMR(600MHz)，0.74-0.80(m，6H)，1.0-1.55(m，18H)，1.82-1-98(m，2H)，2.15(s，3H)，3.14(brs，2H)，3.40-3.56(m，2H)，3.70(brs，2H)，3.89-4.02(m，2H)，4.51(dd，2H)，5.33(t，1H)，6.61(s，1H)，6.65-6.72(m，2H)，6.95(t，1H)，7.03(d，2H)，7.12-7.19(m，3H)，7.22-7.26(m，2H)，7.32(s，1H)，8.11(t，1H)；m/z 788.56.实施例110 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2- [(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲 氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例104；37mg，0.047mmol)在MeCN/MeOH(4ml，1∶1)中的溶液内加入1M LiOH水溶液(0.8ml，0.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物40分钟。加入乙酸，减压蒸发溶剂。粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60和45∶55)作为洗脱剂通过制备HPLC纯化，从而得到35mg(96％)标题化合物。
   NMR(500MHz，CD3OD)0.78-0.85(m，6H)，1.06-1.28(m，11H)，1.39-1.57(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，2.16(s，3H)，2.24(s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.65-3.84(m，2H)，4.69(dd，2H)，5.36(s，1H)，6.71(s，1H)，6.76(d，2H)，6.99(t，1H)，7.13(d，2H)，7.22-7.33(m，4H)，7.39(s，1H)；m/z 760.27实施例111 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N’- (2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基)氨基甲酰基甲氧 基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
标题化合物以副产物的形式从实施例108的合成中分离得到。NMR(500MHz，CD3OD)0.78-0.85(m，6H)，1.02-1.60(m，12H)，2.16(d，3H)，2.53(d，3H)，3.08-3.18(m，1H)，3.24(s，2H)，3.35(v br，1H)，3.75(v br，2H)，4.62(v br，1H)，4.71(dd，2H)，5.60(d，1H)，7.71(s，1H)，6.98(t，1H)，7.12(d，2H)，7.25-7.42(m，6H)，7.47(d，2H)；m/z 772.25.实施例112 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’- (3-甲硫基-2-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’-(3-甲硫基-2-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法94；68mg，0.087mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入NaOH(9mg，在0.4ml水中)。室温搅拌反应混合物2.5小时。加入乙酸，减压蒸发溶剂。粗产物使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60-60∶40)作洗脱剂进行制备HPLC纯化，从而得到52mg(76％)标题化合物。
                                                           NMR(500MHz，CD3OD)0.79-0.86(m，6H)，1.05-1.29(m，8H)，1.40-1.58(m，4H)，1.84-1.93(m，4H)，2.01-2.21(m，5H)，2.26-2.34(m，1H)，3.26(s，2H)，3.76 (brs，2H)，4.52-4.58(m，1H)，4.70(dd，2H)，5.61(s，1H)，6.73(s，1H)，7.0(t，1H)，7.14(d，2H)，7.27-7.43(m，6H)，7.49(d，2H)；m/z 770.16.实施例113 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’- (2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
氮气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-N’-(2-巯基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基)氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例106；15mg，0.02mmol)的甲醇(1.5ml)溶液中加入甲醇钠(0.104mmol，在0.14ml甲醇中)和甲基碘(0.16mmol)。室温搅拌反应混合物50分钟。加入乙酸。减压蒸发溶剂，残留物用DCM/水萃取。分出有机层，盐水洗涤，干燥并减压蒸发。从而得到4mg(26％)标题化合物。
                                                    NMR(500MHz，CD3OD)0.75-8.30(m，6H)，1.03-1.57(m，12H)，2.10(s，3H)，2.17(s，3H)，2.83-2.30(m，1H)，3.0-3.25(m，1H)，3.26(s，2H)，3.77(brs，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4.72(dd，2H)，5.64(s，1H)，6.72(s，1H)，7.0(t，1H)，7.12(d，2H)，7.28-7.52(m，8H)；m/z 756.25.实施例114 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α- [N’-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂
0℃、氮气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法102；129mg，0.164mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，粗产物使用MeCN和乙酸铵缓冲液(40∶60-50∶50)作洗脱剂经制备HPLC纯化，得到77mg(63％)标题化合物。
                                  NMR(500MHz， CD3OD)0.84(t，6H)，1.10-1.22(m，8H)，1.35-1.45(m，4H)，2.34(s，3H)，3.19-3.27(m，2H)，3.55(s，2H)，3.87(dd，2H)，4.67(dd，2H)，5.61(s，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.27-7.37(m，6H)，7.47(d，2H)；m/z 748.03(M+NH3).实施例115 1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺 基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法118；0.050g，0.105mmol)的DMF(4ml)溶液中加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸(方法80；0.037g，0.135mmol)和N-甲基吗啉(0.040ml，0.363mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入TBTU(0.044g，0.137mmol)。搅拌反应混合物两天，然后减压除去溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液经制备HPLC纯化，得到0.042g(55％)白色固体标题化合物。
                                                             NMR(DMSO-d6)0.60-0.80(m，6H)，1.05-1.50(m，8H)，2.15(s，3H)，2.45-2.55(m，2H)，3.05-3.80(m，6H)，4.70(ABd，1H)，4.80(ABd，1H)，5.25(d，1H)，6.65-6.75(m，3H)，6.80-7.05(m，3H)，7.10-7.25(m，4H)，7.30(s，1H)，8.20-8.30(m，1H).8.45(d，1H).实施例116 1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(羧基 里基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法118；0.050g，0.105mmol)的DCM(4ml)溶液中加入(R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86；0.036g，0.136mmol)和N-甲基吗啉(0.040ml，0.363mmol)。搅拌混合物5分钟，然后加入TBTU(0.044g，0.137mmol)。搅拌反应混合物两天，然后加入TFA(1.5ml)。1.5小时后溶液加甲苯稀释，之后减压蒸发溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液通过制备HPLC纯化，得到0.020g(29％)白色固体标题化合物。
                            NMR(DMSO-d6)0.60-0.80(m，6H)，1.05-1.50(m，8H)，2.15(s，3H)，3.10-3.80(m，6H)，4.70(ABd，1H)，4.85(ABd，1H)，5.60(d，1H)，6.70(s，1H)，6.80-7.05(m，3H)，7.15-7.50(m，8H)，8.35(brs，1H)，8.55(d，1H).实施例117 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺 基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法6；0.020g，4.09*10-5mol)的DCM(4ml)溶液中加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙酸磺酸(方法80；0.014g，5.10*10-5mol)和N-甲基吗啉(0.020ml，1.81*10-4mol)。搅拌混合物10分钟，然后加入TBTU(0.016g，4.98*10-5mol)。搅拌反应混合物3小时，然后减压除去溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液通过制备HPLC纯化，得到0.023g(75％)白色固体标题化合物。
NMR(500MHz，DMSO-d6)0.65-0.80(m，6H)，0.80-1.50(m，12H)，2.40-2.60(m，2H)，3.15-3.45(m，4H)，3.60(s，3H)，3.65(brs，2H)，4.60(ABd，1H)，4.70(ABd，1H)，5.25(d，1H)，6.50(s，1H)，6.70-7.25(m，10H)，7.35(s，1H)，8.20-8.30(m，1H).8.50(d，1H)，9.40 (brs，1H).实施例118 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基) 氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5- 苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法115；0.020g，4.63*10-5mol)的DCM(4ml)溶液中加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸(方法80；0.017g，6.20*10-5mol)和N-甲基吗啉(0.016ml，1.46*10-4mol)。搅拌混合物10分钟，然后加入TBTU(0.019g，5.92*10-5mol)。搅拌反应混合物过夜，然后减压除去溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲液通过制备HPLC纯化，得到0.008g(24％)白色固体标题化合物。
NMR(500MHz，DMSO-d6)0.65-0.80(m，6H)，0.80-1.60(m，8H)，2.40-2.55(m，2H)，3.20-3.40(m，4H)，3.65(brs，2H)，4.65(ABd，1H)，4.70(ABd，1H)，5.25(d，1H)，6.65-7.45(m，13H)，8.20-8.30(m，1H).8.60(d，1H)，9.40(brs，1H).实施例119 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-[N-(α-(R)- 羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
标题化合物以1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法45)为原料按照方法109的步骤合成。
                                                                            NMR(CD3OD)0.81(brt，6H)，1.03-1.3(m，8H)，1.32-1.59(m，13H)，3.24(brs，2H)，3.54-3.77(m，2H)，4.61(brs，2H)，5.51(s，1H)，6.83(d，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.26-7.43(m，7H)，7.49(d，1H)；m/z 708.5.实施例120 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-[4-(N’-叔丁基脲基)苯基]-8-[N-(α- (R)-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-(N’-叔丁基脲基)苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法111；30mg，0.042mmol)溶于THF(1.5ml)。加入H2O(0.5ml)和LiOH(42mg，0.064mmol，一水合物)。搅拌混合物2小时。混合物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作洗脱剂通过制备HPLC纯化，从而得到24mg(82％)标题产物。
                                                  NMR(CD3OD)0.81(brt，6H)，1.05-1.26(m，8H)，1.35(s，9H)，1.38-1.57(m，4H)，3.25(brs，2H)，3.6-3.77(m，2H)，4.61(ABq，2H)，5.45(s，1H)，6.84(d，1H)，7.01-7.11(m，3H)，7.24(d，2H)，7.26-7.37(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，7.50(d，1H)；m/z 707.5.起始物的制备
上述实施例用的起始物或者是可以从市场上购得的，或者可以很容易地使用已知物质按标准方法制得。例如，下列反应举例而非限制性地说明上述反应中使用的某些起始物的制备。方法1 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-(乙氧基羰基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/16051；0.300g，0.663mmol)的MeCN(10ml)悬浮液中加入碳酸钠(0.30g，2.83mmol)、2-溴丙酸乙酯(0.145g，0.796mol)和溴化四丁铵(0.022g，0.07mmol)。加热回流悬浮液过夜。蒸发溶剂，萃取(DMC/H2O)萃取粗制的混合物，蒸发，并通过快速色谱纯化(Hex∶EtOAc-5∶1)，得0.346g(95％)白色固体标题化合物。
NMR0.70-0.85(m，H)，1.00-1.75(m，8H)，1.35(t，3H)，1.70(d，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.55-3.90(m，2H)，4.20-4.35(m，2H)，4.80(q，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.15(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45(s，1H).方法2 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-羧基乙氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1-(乙氧基羰基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法1；0.050g，0.090mmol)的EtOH(4ml，95％)溶液中加入氢化钠(0.045g，1.13mmol)，加热回流。1.5小时后加入AcOH(0.2ml)，减压除去大部分溶剂。萃取(DCM/H2O)粗产物，干燥(MgSO4)，蒸发得到0.031g(65％)白色固体标题化合物。
                                                          NMR(500MHz，CD3OD)0.70-0.85(m，6H)，0.95-1.25(m，4H)，1.35-1.70(m，4H)，2.65(d，3H)，3.10-3.35(m，2H)，3.45-3.95(m，2H)，4.70(q，1H)，6.90-7.35(m，6H)，7.45(s，1H).方法3 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-苯基-1’-乙氧基羰 基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
在1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/16051；0.200g，0.442mmol)的MeCN(6ml)溶液中加入α-溴苯基乙酸乙酯(0.139g)、Na2CO3(0.200g)和溴化四丁铵(0.034g)。加热回流悬浮液过夜，之后减压除去溶剂。萃取(DCM/H2O)粗产物，经快速色谱(Hex∶EtOAc-5∶1)纯化后得到0.256g(94％)白色固体标题化合物。
        NMR0.65-0.85(m，6H)，0.95-1.65(m，8H)，3.00-3.15(m，2H)，3.50-3.80(m，2H)，3.70-3.80(2s，3H)，5.60(s，1H)，5.65(d，1H)7.00-7.60(m，17H)，8.05-8.20(2d，1H).方法4 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-苯基-1’-羧基甲氧 基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将氢氧化锂(0.019g)加到1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[1’-苯基-1’-乙氧基羰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法3；0.244g，0.397mmol)在THF/H2O(2/1，3ml)中的溶液内。2天后减压除去溶剂，混合物粗品用HPLC纯化，得0.215g(92％)白色固体标题化合物。
                                                 NMR(CD3OD)0.60-0.80(m，6H)，0.90-1.25(m，4H)，1.30-1.60(m，4H)，3.05-3.30(m，2H)，3.40-3.90(m，2H)，5.55(s，1H)，6.85-7.70(m，12H).方法5 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(按照WO 9616051中合成相应的3-丁基-3-乙基类似物用的方法合成；0.400g，0.927mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.13ml)、Na2CO3(0.40g)和溴化四丁铵(0.030g)。加热回流悬浮液过夜，之后减压除去大部分溶剂。萃取(DCM/H2O)粗产物，通过短硅胶柱过滤(DCM∶EtOAc-1∶4)，经0.476g(99％)标题化合物。
                                                                    NMR0.65-0.85(m，6H)，0.95-1.65(m，8H)，3.00-3.15(m，2H)，3.50-3.80(m，2H)，3.70-3.80(s，3H)，5.60(s，1H)，5.65(d，1H)7.00-7.60(m，17H)，8.05-8.20(d，1H).方法6 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法5；0.448g，0.865mmol)在THF/H2O(2/1，6ml)中的溶液内加入氢氧化锂(0.062g)。1小时后加入AcOH(0.5ml)，减压除去大部分溶剂。粗产物通过HPLC(MeCN)纯化，得0.408g(96％)白色固体标题化合物。
                                                                           NMR(CD3OD)0.75-0.85(m，6H)，1.00-1.30(m，8H)，1.35-1.55(m，4H)，3.20(s，2H)，3.65(s，3H)，3.70(brs，2H)，4.50(s，2H)，6.50(s，1H)，6.90-7.30(m，5H)，7.40(s，1H).方法7 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基 -2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 9616051；1.0g)、溴乙酸乙酯(0.50g)、碳酸钠(1.2g)和溴化四丁铵(60mg)在MeCN(15ml)中的混合物回流过夜。减压除去溶剂，萃取(DCM/H2O)残留物。分出有机层，减压除去溶剂。层析(DCM/EtOAc(90∶10))纯化残留物，得1.2g(98％)标题化合物。NMR(CD3OD)0.75-0.85(m，6H)，1.00-1.30(m，8H)，1.35-1.55(m，4H)，3.20(s，2H)，3.65(s，3H)，3.70(brs，2H)，4.50(s，2H)，6.50(s，1H)，6.90-7.30(m，5H)，7.40(s，1H).方法8 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/16051；0.3g)、溴乙酸乙酯(0.14g)、碳酸钠(0.3g)和溴化四丁铵(0.02g)在MeCN(10ml)中加热回流4小时。减压除去溶剂。将残留物分配到DCM/H2O之间，分离有机层。蒸发溶剂，层析(DCM/EtOAc，90∶10)纯化残留物，得0.34g(95％)标题化合物。0.34g(95％).NMR(500MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.8(m，11H)，3.2(m，2H)，3.6-3.8(brs，2H)，4.3(q，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.15(s，1H)，7.3(m，2H)，7.4(s，1H).方法9 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法8；0.34 g)和氢氧化钠(0.3g)溶于乙醇中，加热回流混合物1小时。加入乙酸(1ml)，减压除去溶剂。将残留物分配到DCM/H2O之间，分出有机层，干燥。用正己烷研制残留物，得0.29g(90％)标题化合物，为固体。
                                                   NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，3.1-3.2(m，2H)，3.6(brs，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(s，1H).方法10 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法7；1.2g)溶于乙醇(20ml)中。加入溶于水(1ml)中的氢氧化钠(0.5)，温热反应混合物到40℃反应30分钟。加入乙酸(1ml)，减压除去溶剂。将残留物分配到DCM/H2O之间，分出有机层，干燥。残留物用正己烷研制，得1.1g(97％)标题化合物，为固体。
 NMR 0.75-0.85(m，3H)，0.9(t，3H)，1.0-1.7(m，8H)，3.2(q，2H)，3.65(s，3H)，3.65-3.85(m，2H)，4.7(s，2H)，6.4(s，1H)，7.0(t，1H)，7.1(d，2H)，7.3(t，2H)，7.5(s，1H).方法11 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向MeCN(20ml)中加入1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(按照WO 9616051中合成相应的3-丁基-3-乙基类似物的方法合成；2.0g，4.16mmol)、溴乙酸乙酯(0.84g，5.03mmol)、碳酸钠(2.0g，18.9mmol)和溴化四丁铵(80mg，0.25mmol)。回流混合物2小时，然后减压蒸发。残留物用DCM/水萃取。分出DCM层，减压蒸发。残留物通过柱层析法纯化。产物用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱，得2.2g(93％)标题化合物。
                                                                          NMR0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，15H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.3(q，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.4(s，1H).方法12-13
按照方法11的方法，使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成下列化合物 方法14 1，1-二氧代-3.3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法11；2.2g，3.88mmol)溶于乙醇(15ml)。向溶液中加入NaOH(0.8g，溶在1.5ml水中)，混合物在室温下搅拌30分钟。加入乙酸(2ml)。减压蒸发溶剂，残留物用EtOAc/水萃取。分出EtOAc层，干燥，减压蒸发得2.0g(95％)标题化合物。
     NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.5(m，12H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.4(s，1H).方法15 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-异丙氧基-8-羧基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
在异丙醇(12ml)中加入钠(115mg，5mmol)，然后将温度升温至80℃以形成醇盐。待所有钠都溶解后一次性加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法9；100mg，0.2mmol)。随后回流反应过夜，再冷却到室温，加乙酸终止反应。然后减压除去溶剂，将残留物溶于水和MeCN(70/30)中，经HPLC部分纯化。将残留物溶于乙二醇中，加入NaOH(500mg)。加热该反应混合物到125℃过夜，之后冷却到室温，用乙酸终止反应，加入EtOAc(100ml)。用酸性水洗涤有机层三次来除去乙二醇。然后浓缩有机层，残留物再按上所述进行纯化，从而得到40mg(41％)标题化合物。
                                                  NMR(300MHz)0.7-1.0(m，6H)，1.0-1.8(m，15H)，3.2(q，2H)，3.75(m，2H)，4.3(m，1H)，4.6(s，2H)，6.35(s，1H)，6.95-7.2(m，3H)，7.2-7.4(m，2H)，7.55(s，1H).方法16 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基 -2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法25；500mg，1.2mmol)中加入MeCN(30ml)、溴化四丁铵(30mg，0.08mmol)、无水碳酸钠(500mg，4.7mmol)、溴乙酸乙酯(0.14ml，1.26mmol)和碳酸铯(20mg，0.06mmol)。反应混合物随后在80℃下搅拌过夜。然后减压除去溶剂，加入水和DCM，水相用DCM萃取三次。然后干燥合并的有机相，浓缩，经快速层析[DCM∶EtOAc，1∶0，9∶1]纯化得到600mg(99％)标题化合物。
   NMR(300MHz)0.8-1.0(m，6H)，1.0-1.8(m，11H)，2.2(s，3H)，3.2(q，2H)3.75(brq，2H)，4.3(q，2H)，4.75(s，1H)，6.7(s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，2H)，7.25(t，2H)，7.3(s，1H).方法17 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法16；478mg，0.95mmol)中加入THF(15ml)、水(3ml)和LiOH(34mg，1.4mmol)。然后搅拌反应物1小时。同时加入乙酸(0.2ml)和水(10ml)与DCM(10ml)。水层然后用DCM萃取三次。干燥合并的有机相，浓缩得到450mg(99％)标题化合物。
                                                   NMR0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，2.2(s，3H)，3.2(q，2H)，3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，6.65(s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，2H)，7.25(t，2H)，7.35(s，1H)，8.4 (brs，1H).方法18-19
下列化合物按照方法17的步骤使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成，但其中使用两当量LiOH，且萃取是在2小时反应时间后采用EtOAc进行的。
Figure A0182103101251
方法20 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲磺酰基-8-乙氧基羰基甲氧 基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法16；122mg，0.24mmol)中加入DCM(3ml)、水(3ml)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)。然后冷却反应混合物到0℃，一次性加入间-氯过苯甲酸(160mg，0.51mmol)。5小时后用DCM和饱和碳酸氢钠溶液终止反应，水相然后用DCM萃取三次。干燥合并的有机相，浓缩并通过快速色谱纯化(DCM∶EtOAc，9∶1]，得到46mg(35％)标题化合物。
                                                     NMR0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.65(m，11H)，3.2(q，2H)，3.3(s，3H)，3.7(brs，1H)，4.25(q，2H)，4.8(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)，7.5(s，2H).方法21 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲磺酰基-8-羧基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲磺酰基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法20；46mg，0.085mmol)中加入THF(5ml)、水(1ml)和LiOH(10mg，0.4mmol)。搅拌反应1小时，然后加入过量乙酸终止反应。加入水和DCM，水相用DCM萃取三次。干燥合并的有机相，浓缩得到40mg(91％)标题化合物。
                                                     NMR0.7-0.85(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，3.2(m，2H)，3.3(s，3H)，3.8(s，2H)，4.9(s，2H)，5.0(brs，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.3-7.4(t，2H)，7.5(s，1H)，7.6(s，1H).方法22(制备1) 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法14；500mg，0.93mmol)溶于DMF(10ml)中。加入甲硫醇钠(200mg，2.85mmol)，在50℃下搅拌混合物2小时。加入乙酸(0.4ml)，减压蒸发溶剂。残留物用EtOAc/水萃取。分出EtOAc层，干燥，减压蒸发后得到450mg(96％)标题化合物。
                                                                     NMR(300MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.2(s，2H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.8(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.2-7.4(m，3H).方法22(制备2) 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法114；15.45g，28.71mmol)的EtOH(160ml)溶液中加入NaOH(4.67g，116mmol)的水(10ml)溶液。在室温下搅拌此溶液30分钟。减压除去溶剂，将残留物分配到EtOAc与1.0M HCl之间。水层再用EtOAc萃取两次，合并的有机萃取液用盐水洗涤，浓缩得到白色粉末标题化合物(14.28g，98％)。
                                                                  NMR(500MHz，DMSO-d6)0.65-0.80(m，6H)，0.90-1.50(m，12H)，2.20(s，3H)，3.25(s，2H)，3.65(bs，2H)，4.80(s，2H)，6.70(s，1H)，6.80-7.30(m，6H)，13.20(s，1H).方法23-24
下列化合物按照方法22(制备1)的方法使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成，但其中反应是在室温下进行，而且在方法24中要延长反应时间。
Figure A0182103101271
方法25 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四 氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 9616051；600mg，1.29mmol)中加入DMF(5ml)和甲硫醇钠(450mg，6.42mmol)。然后加热反应物到60℃反应1小时。油浴随后加热到120℃保持4小时。为终止反应，将温度降至室温，迅速加入过量乙酸。反应在经过次氯酸钠的氮气流下保持2小时。加入水和EtOAc，水相用EtOAc萃取三次。水洗合并的有机相，干燥，减压浓缩。产物然后提供了快速色谱纯化[DCM∶EtOAc，9∶1]，得到0.5g(92％)标题化合物。
          NMR0.65-0.8(m，6H)，0.95-1.6(m，8h)，3.1(q，2H)，3.6(brq，2H)，6.75(s，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，2H)，7.15(t，2H)，7.55(s，1H).方法26 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(按照WO 96/16051中合成相应的3-丁基-3-乙基类似物的方法合成；40mg，0.08mmol)中加入DMF(2ml)、甲硫醇钠(60mg，0.85mmol)和硼氢化钠(60mg，1.6mmol)。反应在60℃下进行过夜。再加入硼氢化钠(60mg，1.6mmol)和甲硫醇钠(60mg，0.85mmol)，升温至120℃。在这一温度下加热反应4小时，然后冷却到室温。随后加入乙酸，在通过次氯酸钠的氮气流下保持过夜。加入水和EtOAc，水相用EtOAc萃取三次。合并的有机相用HCl(1M)洗涤，干燥，减压浓缩。残留物然后通过快速色谱[EtOAc∶庚烷，1∶4]纯化，得到0.34g(93％)标题化合物。
                      NMR0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.2(s，3H)，3.1(s，2H)，3.4(s，2H)，3.7(brs，2H)，6.7(s，1H)，6.85-7.05(m，2H)，7.2-7.4(m，2H).方法27 2-[(2’R)-2’-(叔丁氧羰基氨基)-2’-苯基乙酰基氨基]乙烷磺酸铵盐
将2-氨基乙烷磺酸(740mg，5.91mmol)和(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸(1.09g，4.34mmol)溶于DMF(20ml)中。加入DIPEA(2.8ml，16.1mmol)和TBTU(1.53g，4.78mmol)，在60℃搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作为洗脱剂，得到589mg(32％)的标题化合物。
                                                      NMR(CD3OD)1.43(s，9H)，2.85-3.0(m，2H)，3.53-3.68(m，2H)，5.1(brs，1H)，7.25-7.45(m，5H).方法28 2-((2’R)-2’-氨基-2’-苯基乙酰基氨基)乙烷磺酸铵盐
将2-[(2’R)-2’-(叔丁氧基羰基氨基)-2’-苯基乙酰基氨基]乙烷磺酸铵盐(方法27；589mg，1.57mmol)溶于ETOAc(20ml)中，并在冰浴中冷却此混合物。向反应物中通入氯化氢，移去冰浴，在室温下放置反应30分钟。减压蒸发溶剂。残留物然后再溶于EtOAc(20ml)，在冰浴中冷却。再向反应物中通入氯化氢，移去冰浴，在室温下放置反应物30分钟。减压蒸发溶剂，加入在DMC中的DIPEA，并在减压下蒸发此混合物。充分此步骤两次。冷冻干燥混合物，得到含1当量二-异丙基乙基氯化铵的标题化合物563mg(85％)。
                                            NMR(D2O)1.35-1.38(m，15H)，2.96-3.12(m，2H)，3.21(q，2H)，3.50-3.80(m，4H)，5.11(brs，1H)，7.45-7.55(m，5H).方法29 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’- 甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法22；250mg，0.49mmol)、(R)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(120mg，0.60mmol)和DIPEA(300mg，2.3mmol)溶于DCM(10ml)中，并在室温下搅拌此混合物5分钟。加入TBTU(210mg，0.65mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将残留物上到柱中，用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱产物，从而得到306mg(95％)标题化合物。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H)3.2 brs，2H)，3.6-3.8(m，5H)，4.6(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.9(d，1H).方法30-45
下列化合物使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)按方法29的步骤合成，但对于其中的某些方法反应时间要延长到2小时。
Figure A0182103101301
Figure A0182103101311
Figure A0182103101321
Figure A0182103101331
方法46 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((S)-1’-苯基-1’- 甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法9；50mg，0.098mmol)溶于DCM(2ml)中。(2S)-氨基(苯基)乙酸甲酯(19mg，0.12mmol)和DIPEA(0.068ml，0.39mmol)，搅拌反应2小时。加入TBTU(42mg，0.13mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物加到预填充的ISOLUTE柱上，用10ml DCM/EtOAc 8/2洗脱，得到60mg(93％)标题化合物，M/Z 657.5。方法47-62
按照方法46的步骤(但反应时间要过夜)，使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成下列化合物。
Figure A0182103101341
1洗脱剂为DCM/EtOAc，阶式梯度，从100/0、9/1到8/2。方法63 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’- [N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例1；110mg，0.17mmol)、甘氨酸叔丁酯(30mg，0.23mmol)和DIPEA(120mg，0.93mmol)溶于DCM(2ml)中。混合物在室温下搅拌5分钟。加入TBTU(72m，g 0.22mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，将残留物上柱，产物用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱，得到122mg(94％)标题化合物。
NMR(300MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，21H)，2.2(s，3H)3.2(s，2H)，3.7-4.0(m，4H)，4.6(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.4(t，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，8.1(d，1H).方法64-69
下列化合物使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)按方法63的步骤合成。 方法70 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-[(S)-1’-苯基-1’- (二乙氧基磷酰基)甲基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯 并硫氮杂
标题化合物以1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法9)和(S)-氨基(苯基)甲基膦酸二乙酯为原料按照实施例3 3的方法合成。
                                                             NMR(600MHz)7.77-7.72(1H，m)，7.47-7.42(3H，m)，7.36-7.27(5H，m)，7.14(1H，s)，7.10-7.03(2H，m)，5.55-5.48(1H，m)，4.63-4.51(2H，m)，4.14-4.02(2H，m)，3.99-3.92(1H，m)，3.81-3.60(3H，m)，3.22-3.10(2H，m)，1.65-1.25(8H，m)，1.19-0.95(6H，m)，0.78-0.73(6H，m).方法71 4-三氟甲基-α-甲氧基羰基苄胺
在甲醇(8ml)中加入4-三氟甲基-α-羧基苄胺(1.4g，1.83mmol)和亚硫酰氯，回流混合物2小时。减压蒸发溶剂。将残留物悬浮在乙醚中，滤出产物，用乙醚洗涤，干燥得到0.34g(69％)标题化合物。NMR(300MHz，DMSO-d6)3.3(s，1H)，5.45(s，1H)，7.7-7.9(m，4H)，9.25(brs，3H).方法72 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基- 1’-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例38；52mg，0.082mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(18mg，0.129mmol)溶于DCM(2ml)中，加入DIPEA(0.70ml，0.42mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入TBTU(34mg，0.11mmol)，搅拌混合物2小时。蒸发溶剂，残留物通过快速色谱(DCM∶EtOAc 10∶3)纯化，得50mg(88％)标题化合物。
                                                       NMR(500MHz)0.86(m，6H)，1.10-1.75(m，8H)，1.28(m，3H)，2.23(s，3H)，3.19(q，2H)，3.75(m，2H)，3.99-4.25(m，4H)，4.64(q，2H)，5.64(m，1H)，6.35(brs，1H)，6.69(s，1H)，7.03(t，1H)，7.09(d，1H)，7.29-7.52(m，7H)，8.10(d，1H).方法73 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基- 1’-[N-(1”-甲氧基羰基-1]1-苯基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基 甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
标题化合物按照方法72的方法使用1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1’-苯基-1’-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例38)和(3R)-氨基(苯基)乙酸甲酯盐酸盐制备。方法74 1-(1’-甲氧基羰基-1’-氨基甲基)-2，3-二羟基苯盐酸盐
混合1-(1’-羧基-1’-氨基甲基)-2，3-二羟基苯(40g，0.218mmol)与甲醇(230ml)。向其中通入HCl气体。回流混合物2小时。减压蒸发溶剂。残留物用甲醇/EtOAc/乙醚结晶，得到35.5g(70％)标题产物。NMR(600MHz，CD3OD)3.76(s，3H)，5.19(s，1H)，6.68-6.75(m，2H)，6.85(dd，1H).方法75 (R)-1-(1’-甲氧基羰基-1’-氨基甲基)-4-氟苯盐酸盐
将(2R)-氨基(4-氟苯基)乙酸(570mg，2.77mmol)溶于甲醇(5ml)中，在冰浴中冷却。逐滴加入亚硫酰氯(2ml)，使温度升至室温。5小时后减压蒸发混合物。重复此步骤，搅拌反应过夜。减压蒸发混合物，以定量收率得到标题产物。NMR(500MHz，CD3OD)3.84(s，3H)，5.26(s，31)，7.26(t，2H)，7.53(dd，1H).方法76-77
按照方法75的方法，使用适当酸和胺(市售品的不指明来源)合成下列化合物。
方法 化合物 NMR SM
76 (S)-α-甲基氨基-α-甲氧基羰基苄基 (CD3OD)2.63(s，3H)，3.81(s，3H)，5.15(s，1H)，7.45-7.55(m，5H) (S)-α-甲基氨基-α-羧基苄基
771 α-甲氧基羰基-N-甲基苄胺盐酸盐 (D2O)2.65(s，3H)，3.81(s，3H)，5.15(s，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.52-7.59(m，3H) (甲基氨基)(苯基)乙酸
1总反应时间5天方法78 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁 氧羰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并 硫氮杂
将(2R)-氨基(4-羟基苯基)乙酸叔丁酯(104mg，0.47mmol)和1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法17；185mg，0.39mmol)溶于DCM(5ml)，加入二甲基吡啶(0.09ml，0.77mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲翁盐(208mg，0.55mmol)，在室温下搅拌反应混合物2小时。经快速色谱(DCM∶EtOAc 10∶1→5∶1)纯化得到标题化合物(175mg，66％).
           NMR(300MHz)0.81(m，6H)，1.05-1.65(m，8H)，1.42(s，9H)，2.21(s，3H)，3.17(ABq，2H)，3.74(m，2H)，4.60(ABq，2H)，5.22(brs，1H)，5.49(d，1H)，6.67(s，1H)，6.79(m，2H)，7.00(t，1H)，7.07(d，2H)，7.23-7.30(m，3H)，7.40(s，1H)，7.82(brd，1H).方法79
下述化合物按照方法78的步骤使用适当起始物合成。
Figure A0182103101421
方法80 2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙烷磺酸
将N-Boc-4-羟基苯基甘氨酸(1.00g，3.21mmol)溶于DMF(5ml)，加入牛磺酸四丁铵(2.36g，6.42mmol)，同时另外加入5ml DMF。在冰上冷却所形成的悬浮液，加入TBTU(1.24g，3.85mmol)。30分钟后移去冰浴，搅拌混合物2小时，然后过滤并浓缩。加入在DCM中的TFA(20％，20ml)，搅拌反应混合物过夜。加入乙醇(20ml)，蒸发溶剂。将粗产物在乙醇(100ml)中回流1小时。过滤得到626mg(71％)纯净标题化合物，为白色固体。
                        NMR(DMSO-d6)2.4-2.6(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.79(s，1H)，6.78(d，2H)，7.23(d，2H)，8.22(t，1H)，8.4(brs，3H)，9.7(s，1H).方法81 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧基甲硫基-8-甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将在DMF(4.0ml)中的1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(113mg，0.24mol)、Cs2CO3(170mg，0.52mmol)和巯基乙酸乙酯(0.060ml，0.54mmol)在Smith Synthesiser中于80℃微波辐射3分钟，然后在90℃下辐射8分钟。反应混合物用水(250ml)稀释，继用DCM(5×10ml)萃取，干燥(MgSO4)所收集的有机层，浓缩并且通过短柱纯化(石油醚∶EtOAc 4∶1→2∶1)。将所得产物溶于THF(2ml)和水(2ml)中，加入NaOH(水溶液，0.5ml，1M)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。用HCl(1M)终止反应，反应混合物加水(10ml)稀释，用DCM(3×3ml)萃取。经制备HPLC纯化得到标题化合物(58mg，59％)。
                     NMR(300MHz，CD3OD)0.81(m，6H)，1.00-1.70(m，8H)，3.21(m，2H)，3.42(m，2H)，3.71(m，2H)，3.92(s，3H)，6.88(m，2H)，7.02(m，2H)，7.23(t，2H)，7.40(s，1H).方法82 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙氧基羰基甲硫基-8-羧基甲 氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法9；50mg，0.098mol)和Cs2CO3(51mg，0.15mmol)加到DMF(2.0ml)中，加入巯基乙酸乙酯(0.02ml，0.15mmol)。在Smith Synthesiser中于150℃微波辐射反应混合物5分钟。加水(100ml)稀释反应混合物，用HCl(1M)调成酸性，继用DCM(3×10ml)萃取，干燥(MgSO4)所收集的有机层，得到标题化合物粗品(54mg).M/z 550.2.方法83和方法84 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂(对映体1)；和 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂(对映体2)
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/16051)的两种对映体利用制备HPLC分离相应的外消旋混合物获得。使用的柱为Chiralpal AD(20×250mm内径，10m)，流动相为庚烷/IPA混合物(90/10)。注入的外消旋物(17.3mg，在IPA(1ml)中)以10ml/min的流量洗脱，色谱图在285nm下用UV检测。总计分离260mg外消旋物，得到121mg第一洗脱对映体(对映体1)和115mg第二洗脱对映体(对映体2)。总收率91％。两种对映体各自以99.4％e.e.获得。方法85 (R)-N-苄氧基羰基-α-[N’-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺
将(R)-N-苄氧基羰基-α-羧基苄胺(10g，35.0mmol)和叔丁基甘氨酸盐酸盐(6.3g，37.4mmol)溶于含2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)中。在0℃搅拌5分钟后加入TBTU(12.4g，38.6mmol)，在0℃下继续搅拌1小时30分钟，然后在室温下搅拌3小时45分钟。水洗(2×100ml)反应混合物，干燥(MgSO4)并通过快速色谱(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)纯化，得到标题化合物(13g，94％)。
   NMR(500MHz)1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(brs，1H)，6.13(brs，1H)，6.23(brs，1H)，7.30-7.44(m，10H).实施例86 (R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺
将(R)-N-苄氧基羰基-α-[N乙(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法85；12.8g，32.2mmol)溶于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)中，加入Pd/C(10％，0.65g)，在常压下室温氢化5小时30分钟。反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂得到标题化合物(8.4g，99％)。
                                                                      NMR(600MHz)1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(brs，1H).方法87 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-甲氧基羰 基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法22；50mg，0.099mmol)溶于DCM(2ml)中。加入(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(24.8mg，0.123mmol)和二异丙基乙胺(701，0.401mmol)。搅拌混合物15分钟，然后加入TBTU(38mg，0.118mmol)。1.5小时后反应完成(LC/MS)。粗产物通过快速色谱纯化，使用氯仿/EtOAc(8/2)作为洗脱剂(88.6％；55.2mg，0.064mmol).M/z 653.方法88 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(S)-α-[N’-(甲氧 基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例88；25mg，0.039mmol)和甘氨酸甲酯(7.5mg，0.059mmol)溶于DCM(2ml)中。顺序加入二异丙基乙胺(271，0.158mmol)和TBYU(15mg，0.047mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。粗产物通过快速色谱纯化，使用DCM/EtOAc(8/2)作为洗脱剂，收率79％(22mg).M/z710。方法89 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-羧基乙氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将氢氧化钠(38mg，0.95mmol)溶于乙醇(2.5ml)，然后加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/16051；200mg，0.443mmol)。在室温下搅拌5分钟后加入3-溴丙酸(68mg，0.443mmol)，回流反应混合物20小时。加入乙酸。减压蒸发溶剂，残留物用EtOAc/水萃取。分出有机层，水洗，干燥并且减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化，使用DCM/MeOH(100∶5)作为洗脱剂，得到89mg(38％)标题化合物。
                    NMR(CD3OD)0.75-0.83(m，6H)，1.0-1.25(m，4H)，1.38-1.65(m，4H)，2.82(m，2H)，3.26(s，2H)，3.50-3.90(m，2H)，4.33(t，2H)，6.99(t，1H)，7.07-7.13(m，3H)，7.28(t，2H)，7.53(s，1H).方法90 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-{N-[(R)-α-(叔丁氧 羰基)苄基]氨基甲酰基}乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(2-羧基乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法89；70mg，0.134mmol)和(R)-α-(叔丁氧羰基)苄胺(J.Amer.Chem.Soc.；EN；117；44；1995；10879-10888；35mg，0.169mmol)在DCM(2.5ml)中的溶液内加入2，6-二甲基吡啶(29mg，0.268mmol)和TBTU(56mg，0.174mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，然后用DCM稀释。所得溶液用NaHCO3(饱和水溶液)、水洗涤，干燥，减压蒸发溶剂。将残留物悬浮在乙醚/石油醚中，过滤产生的结晶得到85mg(89％)标题化合物。
                                                                         NMR(500MHz)0.79-0.86(m，6H)，1.04-1.28(m，4H)，1.35-1.56(m，11H)，1.60-1.77(m，2H)，2.82(t，2H)，3.13-3.25(m，2H)，3.72(brs，2H)，4.35-4.44(m，2H)，5.54(d，1H)，6.95(d，1H)，7.04(t，1H)，7.08(d，2H)，7.15(s，1H)，7.29-7.43(m，6H)，7.52(s，1H).方法91-94
按照实施例104的方法，使用适当起始物(非市售的指明胺的来源)合成下列化合物。
Figure A0182103101471
1L-(S-三苯甲基)半胱氨酸叔丁酯盐酸盐：Org.Pre.Proced.Inc.；1999，31：571-5722S-甲基-L-半胱氨酸叔丁酯：Pestic.Sci.；EN；45；4；1995；357-362方法95 3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
将3，3-二丁基-4-氧代-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/04534；1.0g，2.5mmol)、4-溴氯苯(4.78g，24.98mmol)、溴化铜(36mg，0.25mmol)和碳酸钾(0.35g，2.5mmol)组成的混合物回流20小时。然后将反应混合物上柱，产物用5％EtOAc/石油醚洗脱(0.8g，63％收率)。
                                             NMR(500MHz)0.86-0.92(m，6H)，1.16-1.35(m，8H)，1.45-1.65(m，4H)，3.16(s，2H)，3.96(s，3H)，7.06-7.10(m，2H)，7.19(s，1H)，7.29(s，1H)，7.33-7.38(m，2H).M/z 511.方法96 1，1-二氧代-3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
0℃下，向3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法95；0.67g，1.304mmol)、DCM(34ml)、水(34ml)和碳酸钾(0.554g，4.0mmol)组成的混合物中一次性加入间-氯过苯甲酸(0.78g，3.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10小时，然后在室温下搅拌14小时。加入DCM(100ml)和NaHCO3(饱和水溶液；150ml)。分出有机层，用盐水洗涤，干燥并且减压蒸发，得到0.68g(96％)标题化合物。
                                                   NMR(600MHz)0.7-0.92(m，6H)，1.0-1.60(m，10H)，1.70-1.92(m，2H)，2.30-3.7(m，2H)，3.99(s，3H)，7.16-7.20(m，2H)，7.24(s，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.44(s，1H)；m/z 543.方法97 1，1-二氧代-3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基 -2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
氮气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法96；0.66g，1.22mmol)的无水DMF(11ml)溶液中加入甲硫醇钠(0.43g，6.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压蒸发溶剂，残留物用三氯甲烷/水萃取。分出有机层，用盐水洗涤，干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化，使用DCM作为洗脱剂，得到0.6g(96％)标题化合物。
                                 NMR(500MHz)0.80-1.0(m，6H)，1.10-1.6(m，10H)，1.70-2.0(m，2H)，2.28(s，3H)，3.37-3.70(m，2H)，4.04(s，3H)，6.65(s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.35-7.42(m，3H)；m/z 510.4.方法98 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
氮气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法97；0.41g，0.79mmol)的无水乙醚(15ml)溶液中加入LiAlH4(0.15g，3.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。冷却反应烧瓶到0℃，过量的LiAlH4通过加水(0.3ml)和2M NaOH水溶液(0.3ml)分解。过滤混合物，干燥滤液，减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化，使用DCM作为洗脱剂，得到0.265g(68％)标题化合物。
                                    NMR(300MHz)0.8-0.90(m，6H)，1.0-1.47(m，12H)，2.33(s，3H)，3.17(s，2H)，3.70(s，2H)，3.93(s，3H)，7.03-7.08(m，3H)，7.23-7.32(m，3H)；m/z 496.方法99 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
氮气氛下，向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法98；0.26g，0.52mmol)的无水DCM(10ml)的溶液中加入三溴化硼(2.63g，10.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。将反应烧瓶冷却到0℃，加入水(20ml)和一水合肼(0.5ml)。分离有机层，干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化，使用DCM/EtOAc(100∶5和100∶10)作为洗脱剂，得到0.20g(80％)标题化合物。
         NMR(500MHz)0.85(t，6H)，1.03-1.28(m，8H)，1.35-1.46(m，4H)，2.39(s，3H)，3.21(s，2H)，3.73(s，2H)，7.04(d，2R)，7.29-7.34(m，3H)，7.44(s，1H)；m/z 482.方法100 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲 氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法99；0.194g，0.402mmol)、无水Na2CO3(0.192g，1.81mmol)和溴化四丁铵在MeCN(5ml)中的混合物内加入溴乙酸乙酯(0.101g，0.604mmol)。回流反应混合物3.5小时。减压蒸发溶剂，残留物用DCM/水萃取。分出有机层，干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化，使用DCM/EtOAc(100∶5和100∶10)作为洗脱剂，得到0.197g(86％)标题化合物。
                                                      NMR(300MHz)0.80-0.89(m，6H)，1.0-1.45(m，15H)，2.34(s，3H)，3.16(s，2H)，3.68(s，2H)，4.30(q，2H)，4.71(s，2H)，7.05-7.11(m，3H)，7.19(s，1H)，7.29-7.35(m，2H).方法101 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羧基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法100；0.195g，0.343mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入NaOH(1.03mmol，溶在0.5ml水中)。在室温下搅拌反应混合物70分钟，然后加乙酸(0.3ml)终止反应。减压蒸发溶剂，残留物用DCM/水萃取。分出有机层，盐水洗涤，干燥，减压蒸发得到0.169g(91％)标题化合物。
                                                     NMR(500MHz，CD3OD)0.86(t，6H)，1.11-1.28(m，8H)，1.37-1.44(m，4H)，2.33(s，3H)，3.25(s，2H)，3.55(s，2H)，4.73(s，2H)，7.10-7.15(m，3H)，7.26(s，1H)，7.28-7.32(m，2H).方法102 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α- [N’-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氯苯基)-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法101；100mg，0.185mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法86；56mg，0.213mmol)在DCM(4ml)中的溶液内加入2，6-二甲基吡啶(40mg，0.37mmol)和TBTU(89mg，0.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入EtOAc，所得溶液用水洗涤。分出有机层，干燥，减压蒸发。粗产物通过柱色谱纯化，使用DCM/MeOH(100∶3)作为洗脱剂，得到0.129g(89％)标题化合物。
    NMR(600MHz)0.78-82(m，6H)，1.01-1.23(m，8H)，1.30-1.42(m，13H)，2.32(s，3H)，3.10-3.16(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.81-3.87(m，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.52(dd，2H)，5.57(d，1H)，6.27(t，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.20-77.43(m，8H)，8.02(d，1H).方法103 3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5- 苯并硫氮杂
向3，3-二丁基-4-氧代-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(按照WO 9616051中合成相应3-丁基-3-乙基类似物所述方法合成；2.9g，9.0mmol)中加入对-硝基苯基溴(24g，119mmol)，K2CO3(1.6g，12mmol)和CuI(180mg，0.95mmol)。加热反应混合物到200℃过夜。然后冷却降到室温，并使用DCM作为洗脱剂层析纯化所产生的固体。减压浓缩含产物馏分，加入EtOH(95％)，然后滤去对-硝基苯基溴不溶物。残留物再通过快速色谱法纯化，使用DCM作为洗脱剂。产物仍非纯净品，故随后使用EtOAc；庚烷，1；9作为洗脱剂再次快速层析残留物进行纯化，从而得到2.57g(64％)标题化合物。
                     NMR(600MHz)0.77-0.87(m，6H)，1.12-1.31(m，8H)，1.4-1.6(m，4H)，3.09(brs，2H)，3.79(s，3H)，6.72-6.83(m，2H)，7.18-7.27(m，3H)，8.3(d，2H).方法104 1，1-二氧代-3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
向3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法103；2.57g，5.8mmol)中加入DCM(130ml)、水(130ml)和K2CO3(2.44g，17.6mmol)。冷却反应混合物到0℃，一次性加入3.42g(13.9mmol)间-氯过苯甲酸。在温度缓慢升温至室温的情形下反应过夜以完成反应。然后加入NaHCO3水溶液(饱和)，分离所形成的两层。水层然后用DCM萃取三次。干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。产物使用DCM作洗脱剂通过快速色谱纯化，得到2.4g(87％)标题化合物。M/z 475.4.方法105 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
向LiAlH4(5.76g，151mmol)中加入THF(200ml)。冷却反应混合物到0℃，利用注射器缓慢加入H2SO4(4.06ml，76mmol)。加毕后搅拌反应10分钟。然后在0℃下加入溶在THF(50ml)中的1，1-二氧代-3，3-二丁基-4-氧代-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法104；2.57g，5.06mmol)。剧烈搅拌1小时后移去冷却浴，加热反应到40℃过夜。然后顺序加入Na2SO4.10H2O(3-4茶匙)、水(8ml)、NaOH(15％水溶液)(8ml)、水(25ml)和MeOH(30ml)。滤除沉淀物，用DCM/MeOH冲洗。干燥溶剂，过滤，减压浓缩。残留物用快速色谱纯化，使用DCM∶EtOAc，9∶1然后3∶1作为洗脱剂，从而得到0.6g(27％)标题化合物.M/z 431.3.方法106 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-羟基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法105；918mg，2.13mmol)溶于DMF(干燥，20ml)。加入甲硫醇钠(810mg，11.6mmol)。在100-120℃下处理反应混合物4小时，然后再处理过夜。加入乙酸(3ml)，混合物用氮气冲洗，并将氮气通过含次氯酸钠的烧瓶以分解形成的甲硫醇。加入水，并将水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，减压蒸发。混合物包含DMF，故加入甲苯和盐水(并非所有东西都能被溶解)。水层用甲苯除去两次。合并的有机层用盐水洗涤一次。分液漏斗用EtOAc洗涤以溶解所有东西。合并甲苯和EtOAc溶液，干燥，过滤，减压蒸发。残留物使用DCM∶EtOAc，7∶3作洗脱剂进行快速色谱纯化，从而得到0.6g(27％)标题化合物.M/z 417.4方法107 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-羟基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法106；600mg，1.44mmol)溶于THF(10ml)。加入二碳酸二叔丁酯(314mg，1.44mmol)，将混合物在60℃下搅拌2小时，然后再于室温下搅拌3天。减压蒸发溶剂。加入EtOAc，将有机层用KHSO4溶液(0.3M，水溶液)洗涤一次，再用盐水洗涤一次，然后干燥，过滤，减压蒸发。残留物使用DCM∶EtOAc，9∶1作洗脱剂通过快速色谱纯化，从而得到0.597g(80％)标题化合物。M/z 517.3.方法108 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)-8-乙氧基羰 基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法107；597mg，1.16mmol)溶于MeCN(20ml)中，加入K2CO3(480mg，3.5mmol)、溴化四丁铵(54mg，0.17mmol)和溴乙酸乙酯(167μl，1.5mmol)。加热混合物到60℃过夜。减压蒸发溶剂。加入EtOAc和水，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤一次，干燥，过滤并且减压蒸发，从而得到0.617g(89％)标题化合物.M/z 603.3.方法109 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-羧基甲氧基 -2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法108；607mg，1.0mmol)溶于THF(6ml)，加入H2O(6ml)和LiOH(127mg，3.02mmol，一水合物)。搅拌混合物1小时。然后将混合物倒入水中，所得溶液用HCl-溶液(水溶液，1M)酸化。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层以盐水洗涤一次，干燥，过滤，减压蒸发，得到0.571g(99％)标题化合物.M/z 575.4.方法110 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基] 苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法45；562g，0.78mmol)溶于DCM(18ml)。加入TFA(4ml)，搅拌反应混合物3小时。减压蒸发溶剂，将残留物分配到EtOAc与NaOH溶液(1M，水溶液)之间。水相再用EtOAc萃取-次。合并的有机层以盐水洗涤，干燥，过滤，减压蒸发，从而得到440mg(91％)标题化合物.M/z 622.5.方法111 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-[4-(N’-叔丁基脲基)苯基]-8-[N-(α- (R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并 硫氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-(4-氨基苯基)-8-[N-(α-(R)-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法110；40mg，0.064mmol)溶于DMF(1ml)。加入异氰酸叔丁酯(8.3μl，0.071mmol)。在60-80℃下搅拌反应混合物过夜。加入异氰酸叔丁酯(20μl，0.171mmol)。将反应混合物在60-80℃下搅拌2天，然后再在室温下搅拌数天。减压蒸发溶剂。残留物使用MeCN/乙酸铵缓冲梯度液(5/95-100/0)作洗涤剂通过制备HPLC纯化，从而得到标题产物，30mg(65％).M/z 721.6.方法112 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(α-甲氧基羰基 甲基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
标题化合物以1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法17)和3-氨基-3-苯基丙酸甲酯(Helv.Chim.Acta；EN；83；6；2000；1256-1267)为原料按照实施例56的方法合成。M/z 639.4.方法113 D-(S-三苯甲基)半胱氨酸叔丁酯盐酸盐
向剧烈搅拌着的S-三苯甲基-D-半胱氨酸(2.0g，5.5mmol)/乙酸叔丁酯(35ml)溶液中逐滴加入70％HClO4(1.6ml)。反应混合物在室温下搅拌70分钟，加EtOAc(50ml)和NaHCO3(水溶液，饱和)至pH8.0。滤除未反应的S-三苯甲基-D-半胱氨酸沉淀物。分出有机层，用0.5M HCl(2×75ml)和盐水洗涤，干燥，蒸发得到2.02g(81％)标题化合物。
                     NMR(500MHz)：1.43(s，9H)，2.83-2.95(m，2H)，3.41-3.48(m，1H)，7.21-7.37(m，9H)，7.46(d，6H).方法114 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法26；12.85g，28.71mmol)在MeCN(150ml)中的溶液内加入溴乙酸乙酯(3.85ml，34.6mmol)、溴化四丁铵(0.925g，2.869mmol)和碳酸钠(12.85g，121.2mmol)。加热回流混合物5小时。减压蒸发溶剂，将残留物分配到DCM和0.5M HCl之间。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。使用DCM/EtOAc(9∶1)作洗脱剂进行层析，得到需要产物(15.45g)，为褐色油体。
                                 NMR0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.55(m，15H)，2.15(s，3H)，3.10(s，2H)，3.70(bs，2H)，4.25(q，2H)，4.70(s，2H)，6.65(s，1H)，6.90-7.30(m，6H).方法115 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法116；0.48g，1.04mmol)溶于乙醇(10ml)。加入NaOH(0.30g，7.5mmol)，回流混合物30分钟。加入乙酸(1ml)。减压蒸发溶剂，残留物用DCM/水萃取。分出DCM层，干燥，蒸发得到0.44g(97％)标题化合物。
                         NMR(300MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，8H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.8(m，2H)，4.6(s，3H)，6.8-7.3(m，7H)，7.5(s，1H).方法116 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
向MeCN(10ml)中加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 9616051；0.40g，1.07mmol)、溴乙酸乙酯(0.23g，1.38mmol)、碳酸钠(0.50g，4.7mmol)和溴化四丁铵(30mg，0.093mmol)。回流混合物18小时，然后减压蒸发。残留物用DCM/水萃取。分出DCM层，减压蒸发。残留物通过柱色谱纯化。产物以DCM/EtOAc(90∶10)洗脱。得到0.480g(97％)标题化合物。
     NMR(300MHz)0.7-0.85(m，6H)，1.0-1.7(m，11H)，3.1-3.3(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.3(q，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.3(m，7H)，7.5(d，1H).方法117 1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(按照WO 96/16051使用相同的合成步骤制备，只是选择能生成二丙基化合物的起始物替代丁基/乙基化合物；0.756g，1.62mmol)的DMF(40ml)悬浮液中加入NaSMe(0.605g，8.20mmol，95％)，并在120℃下搅拌此混合物过夜。减压蒸发溶剂，将残留物分配到EtOAc与0.5M HCl之间。水层再用EtOAc萃取两次，干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，浓缩。得到0.665g(98％)标题化合物。
                                                                          NMR(500MHz，DMSO-d6)0.60-0.80(m，6H)，1.05-1.50(m，8H)，2.15(s，3H)，3.20(s，2H)，3.65(brs，2H)，6.65(s，1H)，6.75-6.95(m，3H)，7.10-7.25(m，2H)，7.30(s，1H)，10.5(s，1H).方法118 1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂
向1，1-二氧代-3，3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法117；0.665g，1.58mmol)的MeCN(10ml)悬浮液中加入溴乙酸乙酯(0.262ml，2.35mmol)、溴化四丁铵(0.051g，0.158mmol)和碳酸钠(0.870g，8.21mmol)。混合物在80℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和0.5M HCl之间。盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过短硅胶柱过滤(DCM∶EtOAc-9∶1)，浓缩，进而再溶于EtOH(10ml)。加入NaOH(0.25g，6.25mmol)的水(1ml)溶液，在室温下搅拌所得溶液过夜。减压除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和0.5M HCl之间。水层再用EtOAc萃取两次，合并的有机萃取液以盐水洗涤，之后浓缩。粗产物使用MeCN/乙酸铵缓冲液经制备HPLC纯化，从而得到0.441g(58％)白色固体标题化合物。
                            NMR(DMSO-d6)0.55-0.75(m，6H)，1.05-1.50(m，8H)，2.15(s，3H)，3.20(s，2H)，3.65(brs，2H)，4.50(s，2H)，6.65(s，1H)，6.80-7.00(m，3H)，7.15(s，1H)，7.15-7.25(m，2H).实施例121
下面举例说明用于人类治疗或预防用途的代表性药物剂型，其中包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药(即下文中的化合物X)。
(a)：片剂I mg/片
化合物X 100
乳糖(欧洲药典) 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)：片剂II mg/片
化合物X 50
乳糖(欧洲药典) 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)：片剂III mg/片
化合物X 1.0
乳糖(欧洲药典) 93.25
交联羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75
硬脂酸镁 1.0
(d)：胶囊剂 mg/胶囊
化合物X 10
乳糖(欧洲药典) 488.5
硬脂酸镁 1.5
(e)：注射剂I (50mg/ml)
化合物X 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％w/v
0.1M盐酸 (调节至pH7.6)
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 加至100％
(f)：注射剂II 10mg/ml
化合物X 1.0％w/v
磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％w/v
注射用水 加至100％
(g)：注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X 0.1％w/v
磷酸钠BP 2.26％w/v
柠檬酸 0.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
注射用水 加至100％
附注
上述制剂可采用制药领域公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可采用常规方法包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。

Claims (29)

1.式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药：其中
Rv和Rw独立地选自氢或C1-6烷基；
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢或C1-6烷基，或者Rx和Ry之一为氢或C1-6烷基，而另一个为氢或C1-6烷氧基；
Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基氨基，脲基，N’-(C2-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)脲基，N’，N’-(C1-6烷基)2脲基，N’-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基，N’，N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5之一为式(IA)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R16取代；
D为-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R28的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11为式(IB)的基团：
Figure A0182103100041
其中；
X为-N(Rq)-，-N(Rq)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a为0-2，且Rq为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基，杂环基或R23；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R20的取代基任选取代；
R15为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；或者R15为式(IC)的基团：
Figure A0182103100042
其中；
R24选自氢或C1-4烷基；
R25选自氢，C1-4烷基，碳环基，杂环基或R27；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R28的取代基任选取代；
R26选自羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(ORg)(ORh)，-P(O)(OH)(ORg)，-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中每个R13的定义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中每个R14的定义可以相同或不同；
m为0-2；其中每个R10的定义可以相同或不同；
n为1-3；其中每个R7的定义可以相同或不同；
z为0-3；其中每个R25的定义可以相同或不同；
R16，R17和R18独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16，R17和R18可独立地在碳上被一个或多个R21任选取代；
R19，R20，R23，R27和R28独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19，R20，R23，R27和R28可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代；
R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中Rv和Rw二者都为氢。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中R1和R2独立地选自乙基、丙基或丁基。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中Rx和Ry二者都是氢。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中Rz选自卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基或N’-(C1-6烷基)脲基。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中v为0或1。
7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中R3为氢。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中不为式(IA)基团的R4或R5选自氢，卤素，C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2；其中R4或R5可以任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基，羧基和N，N-(C1-4烷基)2氨基。
9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中R5为式(IA)基团(如权利要求1中所示)，且R4为甲硫基。
10.根据权利要求1-9中任一项的的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中R6为氢。
11.根据权利要求1-10中任一项的的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中在式(IA)基团中：
D为-O-或-S-；
环A为苯基，噻吩基或吲哚基；其中环A任选被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代；
R7为氢，甲基或苯基；
R8为氢或甲基；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
m为0-2，其中每个R10可以相同或不同；和
R11为羧基，-P(O)(OH)(OEt)或式(IB)的基团(如权利要求1中所示)。
12.根据权利要求1-11中任一项的的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中在式(IB)基团中：
R12为氢或甲基；
R13为氢，甲基，乙基，丁基或苯基或R23；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；R20为羟基，甲硫基，甲氧基，氨基，咪唑基或巯基；其中R20可独立地在碳上被一个或多个羟基任选取代；R23为羧基；
X为-NH-或-NHC(O)-；
R14选自氢，甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可任选被一个或多个选自羟基的取代基取代；
R15为羧基，磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基，或者R15为式(IC)的基团(如权利要求1中所示)；
p为1-3，其中每个R13的含义可以相同或者不同；
q为0-1；和
r为0-3，其中每个R14的含义可以相同或者不同。
13.根据权利要求1-12中任一项的的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中在式(IC)的基团中：
R24为氢；
R25为氢；
R26为羧基；和
z为1。
14.(如权利要求1中所示的)式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
Rv和Rw二者都为氢；
R1和R2独立地选自C1-4烷基；
Rx和Ry二者都为氢；
Rz选自卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基或N’-(C1-6烷基)脲基；
v为0或1；
R3和R6都为氢；
R4和R5之一为式(IA)的基团(如权利要求1中所示)，而另一个选自氢，卤素，C1-4烷氧基或其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a；其中R4或R5可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基，羧基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
D为-O-或-S-；
R7为氢，甲基或乙基；
R8为氢或甲基；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可任选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
R11为羧基，其中Rc选自C1-4烷基的-P(O)(OH)(ORc)或为式(IB)的基团(如权利要求1中所示)；
R12为氢或甲基；
X为-NH-或-NHC(O)-；
R13为氢，C1-4烷基，碳环基或R23；其中R13任选被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20为羟基，其中a为0的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基，氨基，碳环基，杂环基或巯基；其中R20可独立地在碳上被一个或多个R22任选取代；R22选自羟基；和R23为羧基；
R14选自氢，C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可任选地被一个或多个选自R20的取代基取代；且R20为羟基；
R15为羧基，磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-4烷基；或者R15为式(IC)的基团(如权利要求1中所示)；
R24为氢；
R25为氢；
R26为羧基；
p为1-3；其中每个R13的定义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中每个R14的定义可以相同或不同；
m为0-2；其中每个R10的定义可以相同或不同；
n为1-2；其中每个R7的定义可以相同或不同；
z为0-1；其中每个R25的定义可以相同或不同。
15.选自以下的(如权利要求1中所示的)式(I)化合物：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{(R)-1-[N”-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-((乙氧基)(甲基)磷酰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基}-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N’-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或它们的可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
16.制备权利要求1-15中任-项所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：-
方法1)：氧化式(II)的苯并硫氮杂：
方法2)：对于其中D为-O-，-NRa-或-S-的式(I)化合物；使式(IIIa)或(IIIb)的化合物：与式(IV)的化合物反应：
Figure A0182103100121
其中L为可置换基团；方法3)：使式(Va)或(Vb)的酸或其活化衍生物：与式(VI)的胺反应；
方法4)：对于其中R11为式(IB)基团的式(I)化合物；使其中R11为羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应：
Figure A0182103100131
方法5)：对于其中R11为羧基的式(I)化合物；脱保护式(VIIIa)的化合物：
Figure A0182103100132
或式(VIIIb)的化合物：其中Rp为C1-4烷基；方法6)：对于其中R11为式(IB)基团且R15为羧基的式(I)化合物；脱保护式(IXa)：
Figure A0182103100141
或式(IXb)的化合物：
其中Rp为C1-4烷基；
方法7)：对于其中R4和R5之一独立选自任选在碳上被一个或多个R16取代的C1-4烷硫基的式(I)化合物；使式(Xa)或(Xb)的化合物：
其中L为可置换基团；
与式(XI)的硫醇反应：
                       Ry-H
                       (XI)
其中Ry为任选在碳上被一个或多个R16取代的C1-4烷硫基；
方法8)：对于其中R15为式(IC)基团的式(I)化合物，使其中Rp为氢的式(IXa)或(IXb)的化合物与式(XII)的化合物反应：
Figure A0182103100152
方法9)：对于其中R11为式(IB)基团且R15为式(IC)基团和R26为羧基的式(I)化合物；脱保护式(XIIIa)：或(XIIIb)的化合物：
Figure A0182103100162
其中Rp为C1-4烷基；方法10)：对于其中X为-N(Rq)C(O)-的式(I)化合物；使式(XIVa)：或(XIVb)的化合物：
Figure A0182103100172
与式(XV)化合物反应：随后如果需要或者必要的话，i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
17.用作药物的权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
18.用于温血动物如人体的预防或治疗方法中的权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
19.权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
20.在需要这种治疗的温血动物如人体中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或前药。
21.一种药物组合物，其包括权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及可药用的稀释剂或载体。
22.一种药物组合物，其包括权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，以及可药用的稀释剂或载体。
23.一种药物组合物，其包括权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸结合剂，以及可药用的稀释剂或载体。
24.一种药物组合物，其包括权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸结合剂，以及可药用的稀释剂或载体。
25.根据权利要求22或权利要求24的组合物，其中HMG Co-A还原酶抑制剂是脱伐他汀(atorvastatin)，或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
26.根据权利要求22或权利要求24的组合物，其中HMG Co-A还原酶抑制剂是若苏伐他汀(rosuvastatin)或其可药用盐。
27.一种药物组合物，其包括权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，和PPAR-α和/或-γ激动剂或其可药用盐，以及可药用的稀释剂或载体。
28.根据权利要求2 7的组合物，其中PPAR-α和/或-γ激动剂是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其可药用盐。
29.如权利要求16中所示的式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)，(IXb)，(XIIIa)或(XIIIb)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
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