PL219847B1 - Pochodne 1,5-benzotiazepiny, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne 1,5-benzotiazepiny, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL219847B1
PL219847B1 PL363380A PL36338001A PL219847B1 PL 219847 B1 PL219847 B1 PL 219847B1 PL 363380 A PL363380 A PL 363380A PL 36338001 A PL36338001 A PL 36338001A PL 219847 B1 PL219847 B1 PL 219847B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
dioxo
benzothiazepine
methylthio
Prior art date
Application number
PL363380A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363380A1 (pl
Inventor
Ingemar Starke
Mikael Dahlstrom
David Blomberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004811A external-priority patent/SE0004811D0/xx
Priority claimed from GB0112592A external-priority patent/GB0112592D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL363380A1 publication Critical patent/PL363380A1/pl
Publication of PL219847B1 publication Critical patent/PL219847B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne 1,5-benzotiazepiny, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne. Takie pochodne benzotiazepiny wykazują aktywność hamującą transport krętniczy kwasu żółciowego (IBAT) i odpowiednio mają wartość w leczeniu stanów chorobowych związanych ze stanami hiperlipidemicznymi, a więc są przydatne w sposobach leczenia ciepłokrwistego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
Dobrze wiadomo, że stany hiperlipidemiczne związane ze zwiększonymi stężeniami całości cholesterolu i cholesterol z lipoproteiną o niskiej gęstości są głównymi czynnikami ryzyka w sercowonaczyniowej miażdżycy tętnic (na przykład „Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide
View” Assman G., Carmena R. Cullen P. i in.; Circulation 1999, 100, 1930-1938 i „Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S., Benjamin I., Burke G., i in.; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Stwierdzono, że wpływanie na krążenie kwasów żółciowych w świetle dróg jelitowych zmniejsza poziom cholesterolu. Dotychczas ustalone terapie zmniejszające stężenie cholesterolu obejmują, na przykład, traktowanie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, korzystnie statynami, takimi jak simwastatyna i fluwastatyna, lub terapia środkami wiążącymi kwas żółciowy, takim jak żywice. Często stosowane środki wiążące kwas żółciowy to na przykład cholestyramina i cholestipol. Jedna z ostatnio proponowanych terapii („Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era” Angelin B., Enksson M., Rudling M.; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) obejmuje terapię substancjami działającymi hamująco na IBAT.
Wtórna absorpcja kwasu żółciowego z przewodu pokarmowego jest normalnym fizjologicznym procesem, który głównie zachodzi w jelicie krętym według mechanizmu IBAT. Inhibitory IBAT można stosować w leczeniu hipercholesterolemii (patrz na przykład „Interaction of bile acid and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties”, Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). Tak więc odpowiednie związki mające taką hamującą IBAT aktywność są również przydatne w leczeniu stanów hiperlipidemicznych.
Opisano związki wykazujące taką aktywność hamującą IBAT, patrz na przykład związki opisane w publikacjach patentowych WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 i EP 0 864 582.
Niniejszy wynalazek opiera się na niespodziewanym odkryciu, że pewne związki benzotiazepinowe hamują IBAT. Takie właściwości powinny być wartościowe w leczeniu stanów chorobowych związanych ze stanami hiperlipidemicznymi.
Związki według wynalazku powinny być przydatne w leczeniu stanów i zaburzeń dyslipidemicznych, takich jak hiperlipidemia, hypertriglicerydemia, hiperbetalipoproteinemia (wysoki poziom LDL), hiperprebetalipoproteinemia (wysoki poziom VLDL), hiperchylomikronemia, hipolipoproteinemia, hipercholesterolemia, hiperlipoproteinemia i hipoalfaIipoproteinemia (niski poziom HDL). Ponadto, te związki powinny być przydatne w zapobieganiu i leczeniu różnych klinicznych stanów, takich jak miażdżyca tętnic, stwardnienie tętnic, arytmia, stany hiperzakrzepowe, dysfunkcja naczyniowa, dysfunkcja śródbłonkowa, niewydolność krążenia, wieńcowe choroby serca, choroby sercowo-naczyniowe, zawał serca, dusznica bolesna, choroby naczyń obwodowych, zapalenie tkanek sercowo-naczyniowych takich jak serce, zastawki, układ naczyniowy, tętnice i żyły, tętniaki, zwężenie, nawrót zwężenia, płytki miażdżycowe naczyń, naczyniowe złogi tłuszczu, naciek leukocytów, monocytów i/lub makrofagów, grubienie błony wewnętrznej naczynia, ścienianie mięśniówki, uraz infekcyjny i chirurgiczny i zakrzepica naczyniowa, udar i przejściowe ataki niedokrwienia.
Odpowiednio, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I):
PL 219 847 B1 w którym:
Rv i Rw oznaczają atom wodoru;
R1 i R2 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-6-alkil;
Rx i Ry oznaczają atom wodoru;
Rz wybiera się z grupy obejmującej halogen, amino, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloamino i N'-(C1-6-alkilo)ureido;
v wynosi 0 lub 1;
R3 i R6 oznaczają atom wodoru;
jedna z R4 i R5 oznacza grupę o wzorze (IA):
pozostałą z R4 i R5 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, halogen,
C1-4-alkoksyl, i C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 2, C1-4-alkoksykarbonyl, N-(C1-4-alkilo)sulfamoil 45 i N,N-(C1-4-alkilo)2sulfamoil; gdzie pozostała z R4 i R5 może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16;
D oznacza -O-;
pierścień A oznacza fenyl, tienyl lub indolil; gdzie pierścień A jest ewentualnie podstawiony jed17 nym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R17;
R7 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil lub fenyl;
R8 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
R9 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
R10 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
R11 oznacza karboksyl lub P(O)(OH)(ORc), gdzie Rc oznacza C1-6-alkil; lub R11 oznacza grupę o wzorze (IB):
w którym:
X oznacza -N(Rq), lub -N(Rq)C(O); gdzie Rq oznacza atom wodoru;
R12 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
14
R13 i R14 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4-alkil, fenyl, imidazolil 23 lub R23; gdzie C1-4-alkil może być niezależnie ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą 20 podstawników wybranych spośród R20;
R15 oznacza karboksyl, sulfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) lub -P(O)(ORe)(Rf), gdzie Re i Rf wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-6-alkil; lub R15 oznacza grupę o wzorze (IC):
w którym:
R24 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru; 25
R25 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru;
PL 219 847 B1
R26 oznacza karboksyl;
p wynosi 1-3; gdzie wartości mogą być takie same lub różne; q wynosi 0-1;
r wynosi 0-2; gdzie wartości R14 mogą być takie same lub różne; m wynosi 0 lub 1;
n wynosi 1 lub 2; gdzie wartości R7 mogą być takie same lub różne; z wynosi 1;
R16 i R17 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, karboksyl, C1-4-alkil,
C1-4-alkoksyl, N,N-(C1-4-alkilo)2amino i C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2; gdzie R16 i R17 mogą 21 być niezależnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jedną lub większą liczbą R21;
23
R20 i R23 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, amino, karboksyl,
23 merkapto, C1-4alkoksyl, C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 1, fenyl i imidazolil; w którym R20 i R23 22 mogą być niezależnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jedną lub większą liczbą R22;
22
R21 i R22 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej halogen, hydroksyl i karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W niniejszym opisie termin „alkil” obejmuje prostołańcuchowe i rozgałęzione grupy alkilowe, lecz odniesienia do indywidualnych grup alkilowych, takie jak „propyl” są specyficzne tylko dla wersji prostołańcuchowej. Np., „C1-6-alkil” obejmuje C1-4-alkil, C1-3-alkil, propyl, izopropyl i t-butyl. Jednakże odniesienia do indywidualnych grup alkilowych, takie jak „propyl”, są specyficzne tylko dla wersji prostołańcuchowej i odniesienia do indywidualnych rozgałęzionych grup alkilowych, takie jak „izopropyl” są specyficzne tylko dla wersji rozgałęzionej. Podobna konwencja dotyczy innych rodników, np. „fenyloC1-6-alkil” obejmie fenylo-C1-4-alkil, benzyl, 1-fenyloetyl i 2-fenyloetyl. Termin „halogen” odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu.
Gdzie ewentualne podstawniki są wybierane spośród „jednej lub większej liczby” grup, należy rozumieć, że ta definicja obejmuje wszystkie podstawniki wybrane z jednej z wymienionych grup lub podstawniki wybrane spośród dwóch lub większej liczby wymienionych grup.
Przykładem „C1-6-alkanoiloksylu” i „C1-4-alkanoiloksylu” jest acetoksyl. Przykłady „C1-6-alkoksykarbonylu” i „C1-4-alkoksykarbonylu” obejmują metoksykarbonyl, etoksykarbonyl i t-butoksykarbonyl. Przykłady „C1-6-alkoksylu” i „C1-4-alkoksylu” obejmują metoksyl, etoksyl i propoksyl. Przykłady „C1-6-alkanoiloamino” i „C1-4-alkanoiloamino” obejmują formamido, acetamido i propionyloamino. Przykłady „C1-6-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2” i „C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2” obejmują metylotio, etylotio, metylosulfinyl, etylosulfinyl, mesyl i etylosulfonyl. Przykłady „C1-6-alkanoilu” i „C1-4-alkanoilu” obejmują C1-3-alkanoil, propionyl i acetyl. Przykłady „N-(C1-6-alkilo)amino” i „N-(C1-4-alkilo)amino” obejmują metyloamino i etyloamino. Przykłady „N,N-(C1-6-alkilo)2amino” i „N,N-(C1-4-alkilo)2amino” obejmują di-N-metyloamino, di-(N-etylo)amino i N-etylo-N-metyloamino. Przykładami „C2-6-alkenylu” i „C2-4-alkenylu” są winyl, allil i 1-propenyl. Przykłady „C2-6-alkinylu” i „C2-4-alkinylu” są etynyl, 1-propynyl i 2-propynyl. Przykładami „N-(C1-6-alkilo)sulfamoilu” i „N-(C1-4-alkilo)sulfamoilu” są N-(C1-3-alkilo)sulfamoil, N-(metylo)sulfamoil i N-(etylo)sulfamoil. Przykładami „N-(C1-6-alkilo)2sulfamoilu” i „N-(C1-4-alkilo)2sulfamoilu” są N,N-(dimetylo)sulfamoil i N-(metylo)-N-(etylo)sulfamoil. Przykładami „N-(C1-6-alkilo)karbamoilu” i „N-(C1-4-alkilo)karbamoilu” są metyloaminokarbonyl i etyloaminokarbonyl. Przykładami „N,N-(C1-4-alkilo)2karbamoilu” i „N,N-(C1-4-alkilo)2karbamoilu” są dimetyloaminokarbonyl i metyloetyloaminokarbonyl. Przykłady „C1-6-alkoksykarbonyloamino” są etoksykarbonyloamino i t-butoksykarbonyloamino. Przykładami „N'-(C1-6-alkilo)ureido” są N'-metyloureido i N'-etyloureido. Przykładami „N-(C1-6-alkilo)ureido” są N-metyloureido i N-etyloureido. Przykładami „N',N'-(C1-6-alkilo)2ureido” są N',N'-dimetyloureido i N'-metylo-N'-etyloureido. Przykładami „N'-(C1-6-alkilo)-N-(C1-6-alkilo)ureido” są N'-metylo-N-metyloureido i N'-propylo-N-metyloureido. Przykładami „N',N'-(C1-6-alkilo)2-N-(C1-6-alkilo)ureido” są N',N'-dimetylo-N-metyloureido i N'-metylo-N'-etylo-N-propyloureido.
Odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną solą związku według wynalazku jest, np., sól addycyjna kwasu związku według wynalazku, który jest dostatecznie zasadowy, np., sól addycyjna kwasu z, np., nieorganicznym lub organicznym kwasem, np. kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, trifluorooctowym, cytrynowym lub maleinowym. Ponadto odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną solą związku według wynalazku, który jest dostatecznie kwasowy, jest sól metalu alkalicznego, np. sól sodu lub potasu, sól metalu ziem alkalicznych, np. sól wapnia lub magnezu, sól amonu lub sól z organiczną zasadą dającą fizjologicznie dopuszczalny kation, np. sól z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną, morfoliną lub tris-(2-hydroksyetylo)aminą.
PL 219 847 B1
Pewne związki o wzorze (I) mogą mieć chiralne centra i/lub centra izomerii geometrycznej (izomery E i Z), i należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie optyczne, diastereoizomery i izomery geometryczne wykazujące aktywność hamującą IBAT.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest taki związek o wzorze (I), w którym R1 i R2 wybiera się niezależnie spośród etylu, propylu lub butylu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystnym związkiem według wynalazku jest taki związek o wzorze (I), jak określono 45 wyżej, w którym tę R4 lub R5, która nie jest grupą o wzorze (IA), wybiera się z grupy obejmującej atom 56 wodoru, halogen, C1-4-alkoksyl lub C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 2; gdzie ta R5 lub R6 może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16; gdzie R16 wybiera się niezależnie spośród hydroksylu, karboksylu i N,N-(C1-4-alkilo)2amino; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystnym związkiem według wynalazku jest taki związek o wzorze (I), jak określono 54 wyżej, w którym R5 oznacza grupę o wzorze (IA) (jak zilustrowano wyżej) i R4 oznacza metylotio, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystnym związkiem według wynalazku jest taki związek o wzorze (I), jak określono wyżej, w którym w grupie o wzorze (IA):
D oznacza -O-;
pierścień A oznacza fenyl, tienyl lub indolil; gdzie pierścień A jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, hydroksylu, metoksylu lub trifluorometylu;
R7 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl;
R8 oznacza atom wodoru lub metyl;
R9 oznacza atom wodoru lub metyl;
R10 oznacza atom wodoru; m wynosi 0 lub 1; i
R11 oznacza karboksyl, -P(O)(OH)(OEt) lub grupę o wzorze (IB) (jak zilustrowano wyżej); lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystnym związkiem według wynalazku jest taki związek o wzorze (I), jak określono wyżej, w którym w grupie o wzorze (IB):
R12 oznacza atom wodoru lub metyl;
23
R13 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, butyl lub fenyl lub R23; gdzie wspomniany metyl, etyl lub 20 butyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R20; 20 20
R20 oznacza hydroksyl, metylotio, metoksyl, amino, imidazolil lub merkapto; gdzie R20 mogą być nieza23 leżnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jednym lub większą liczbą hydroksyli; R23 oznacza karboksyl;
X oznacza -NH- lub -NHC(O)-;
R14 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, metyl lub fenyl; gdzie metyl lub fenyl może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu;
R15 oznacza karboksyl, sulfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) lub -P(O)(ORe)(Rf), gdzie Re i Rf wybiera się niezależnie z grupy obejmującej metyl lub etyl lub R15 oznacza grupę o wzorze (IC) (jak zilustrowano wyżej);
p wynosi 1-3, gdzie wartości R mogą być takie same lub różne; q wynosi 0-1; i r wynosi 0-2, gdzie wartości R14 mogą być takie same lub różne; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) (jak zilustrowano wyżej), w którym:
Rv i Rw oznaczają atomy wodoru;
R1 i R2 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-4-alkil;
Rx i Ry oznaczają atomy wodoru;
Rz wybiera się z grupy obejmującej halogen, amino, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloamino lub
N'-(C1-6-alkilo)ureido;
v wynosi 0 lub 1;
R3 i R6 oznaczają atom wodoru;
jedna z R4 i R5 oznacza grupę o wzorze (IA) (jak zilustrowano w zastrz. 1) i drugą wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, C1-4-alkoksyl lub C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 2;
PL 219 847 B1 gdzie ta R4 lub R5 może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16; gdzie R16 wybiera się niezależnie spośród hydroksylu, karboksylu i N,N-(C1-4-alkilo)2amino;
D oznacza -O-;
R7 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl;
R8 oznacza atom wodoru lub metyl;
pierścień A oznacza fenyl, tienyl lub indolil; gdzie pierścień A jest ewentualnie podstawiony jed17 17 nym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R17; gdzie R17 wybiera się z grupy obejmu17 jącej halogen, hydroksyl, C1-4-alkil lub C1-4-alkoksyl; gdzie R17 może być ewentualnie podstawiona na 21 21 atomie węgla jedną lub większą liczbą R21; gdzie R21 wybiera się z grupy obejmującej halogen;
R9 oznacza atom wodoru lub metyl;
R10 oznacza atom wodoru;
c c
R11 oznacza karboksyl, -P(O)(OH)(ORc), gdzie Rc wybiera się z grupy obejmującej C1-4-alkil, lub grupę o wzorze (IB) (jak zilustrowano wyżej);
R12 oznacza atom wodoru lub metyl;
X oznacza -NH- lub -NHC(O)-;
23
R13 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil, fenyl lub R23; gdzie wspomniany C1-4-alkil jest ewentualnie 20 20 podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R20; gdzie R20 oznacza hydroksyl, C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0, C1-4-alkoksyl, amino, fenyl, imidazolil lub merkapto; gdzie 20 22
R20 mogą być niezależnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jedną lub większą liczbą R22; 22 23
R22 wybiera się z grupy obejmującej hydroksyl; i R23 oznacza karboksyl;
R14 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4-alkil lub fenyl; gdzie C1-4-alkil może 20 być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R20; 20 i R20 oznacza hydroksyl;
R15 oznacza karboksyl, sulfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) lub
-P(O)(ORe)(Rf), gdzie Re i Rf wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-4-alkil lub R15 oznacza grupę o wzorze (IC) (jak zilustrowano w zastrz. 1);
R24 oznacza atom wodoru;
R25 oznacza atom wodoru;
R26 oznacza karboksyl;
p wynosi 1-3; gdzie wartości R mogą być takie same lub różne; q wynosi 0-1;
r wynosi 0-2; gdzie wartości R14 mogą być takie same lub różne; m wynosi 0 lub 1;
n wynosi 1-2; gdzie wartości R7 mogą być takie same lub różne; z wynosi 1;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Za szczególnie korzystny uważa się związek o wzorze (I) według wynalazku wybrany spośród:
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-karboksypentylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
PL 219 847 B1
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-2-fIuorobenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-1-[N-(R)-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilo]-2-hydroksyetylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-((etoksy)(metylo)fosforylometylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(hydroksy)(metylo)fosforylo]etylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-metylotio-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metylo)(etylo)fosforylo]etylo}karbamoilo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metylo)(hydroksyl)fosforylo]etylo}karbamoilo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2-metylosulfinylo-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest:
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina;
a także jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać sposobem (w którym zmienne grupy są, jeśli nie wskazano inaczej, jak zdefiniowano we wzorze (I)), który obejmuje:
Proces 1): utlenianie benzotiazepiny o wzorze (II):
R
R
R'
R’
(R%
R
R‘ (II)
Proces 2): dla związków o wzorze (I), w którym D oznacza -O-, reakcję związku o wzorze (IIIa) lub (IIIb):
PL 219 847 B1
(IIIa) (IIIb) ze związkiem o wzorze (IV):
w którym L oznacza grupę usuwalną;
Proces 3): reakcję kwasu o wzorze (Va) lub (Vb)
(Va) (Vb) lub jego aktywowanej pochodnej; z aminą o wzorze (VI):
Proces 4): dla związków o wzorze (I), w którym R11 oznacza grupę o wzorze (IB); reakcję związku o wzorze (I), w którym R11 oznacza karboksyl, z aminą o wzorze (VII):
PL 219 847 B1
Proces 5): dla związków o wzorze (I), w którym R11 oznacza karboksyl; odbezpieczenie związku o wzorze (VIIIa):
lub (VIIIb):
(VIIIb) gdzie Rp oznacza C1-4-alkil;
15
Proces 6): dla związków o wzorze (I), w którym R11 oznacza grupę o wzorze (IB) i R15 oznacza karboksyl; odbezpieczenie związku o wzorze (IXa):
PL 219 847 B1 lub (IXb):
(IXb) w którym Rp oznacza C1-4-alkil;
Proces 7): dla związków o wzorze (I), w którym jedną z R4 i R5 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-4-alkilotio ewentualnie podstawioną na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16; reakcję związku o wzorze (Xa) lub (Xb):
(Xa) (Xb) w którym L oznacza grupę usuwalną; z tiolem o wzorze (XI):
Ry-H (XI) w którym Ry oznacza C1-4-alkilotio ewentualnie podstawioną na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16; 15
Proces 8): dla związków o wzorze (I), w którym R15 oznacza grupę o wzorze (IC), reakcję związku o wzorze (IXa) lub (IXb), w których Rp oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze (XII):
15
Proces 9): dla związków o wzorze (I), w którym R11 oznacza grupę o wzorze (IB) i R15 oznacza grupę o wzorze (IC) i R26 oznacza karboksyl; odbezpieczenie związku o wzorze (XIIIa):
PL 219 847 B1
i Rp oznacza C1-4-alkil;
Proces 10): dla związków o wzorze (I), w których X oznacza -N(Rq)C(O)-; reakcję związku o wzorze (XIVa):
lub (XIVb):
PL 219 847 B1 ze związkiem o wzorze (XV):
R14
Κ1*Άγ-ΝΗ
R* (XV) po czym, jeśli to konieczne lub pożądane:
i) przekształcenie związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I);
ii) usunięcie wszelkich grup zabezpieczających;
iii) utworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
L oznacza grupę usuwalną, odpowiednie wartości dla L to np., halogen lub grupa sulfonyloksylowa, np. chlor, brom, grupa metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.
Rp oznacza C1-4-alkil. Korzystnie Rp oznacza metyl lub etyl. Korzystniej Rp oznacza metyl.
Konkretne warunki reakcji dla powyższych reakcji są jak następuje.
Proces 1): Benzotiazepiny o wzorze (II) można utleniać w standardowych warunkach utleniania siarki; np. stosując nadtlenek wodoru i kwas trifIuorooctowy w temperaturze w zakresie od 0°C do refluksu, korzystnie w temperaturze pokojowej lub jej bliskiej.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać zgodnie ze schematem 1 dla związków o wzorze (I), w którym Rx i Ry oznaczają atomy wodoru. Specjalista zrozumie, że gdy Rx i Ry nie oznaczają obie atomu wodoru, poniższą drogę syntezy trzeba zmienić stosując procedury znane specjaliście.
Schemat 1
PL 219 847 B1 w którym L oznacza grupę usuwalną jak zdefiniowano powyżej, i Y oznacza grupę usuwalną, np. halogen.
Związki o wzorze (IIa) i (IIc) są dostępnymi w handlu związkami, lub są znane w literaturze, lub wytwarza się je standardowymi sposobami znanymi w dziedzinie.
Proces 2): Alkohole o wzorze (IIIa) lub (IIIb) można poddać reakcji ze związkami o wzorze (IV) w obecności zasady np. nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, lub organicznej zasady, takiej jak zasada Huniga, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, dichlorometan lub tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie od 0°C do refluksu, korzystnie w temperaturze refluksu lub jej bliskiej.
Związki o wzorze (IIIa) lub (IIIb) można wytwarzać w podobny sposób jak związki o wzorze (II) 45 (lecz w których R4 lub R5 lub oznacza hydroksyl), a następnie w etapie utlenienia procesu 1).
Związki o wzorze (IV) są dostępnymi w handlu związkami, lub są znane w literaturze, lub wytwarza się je w standardowych procesach znanych w dziedzinie.
Proces 3), proces 4), proces 8) i proces 10): Kwasy i aminy można sprzęgać ze sobą w obecności odpowiedniego odczynnika sprzęgającego. Można stosować standardowe odczynniki sprzęgania peptydów znane w dziedzinie jako odpowiednie odczynniki sprzęgania, lub np. karbonylodiimidazole i dicykloheksylo-karbodiimid, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, ewentualnie w obecności zasady, np. trietyloaminy, pirydyny, lub 2,6-di-alkilo-pirydyn, takich jak 2,6-lutydyna lub 2,6-di-t-butylopirydyna. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dimetyloacetamid, dichlorometan, benzen, tetrahydrofuran i dimetyloformamid. Reakcję sprzęgania można dogodnie prowadzić w temperaturze w zakresie od -40 do 40°C.
Odpowiednie aktywowane pochodne kwasu obejmują halogenki kwasu, np. chlorki kwasu i aktywne estry, np. estry pentafIuorofenylowe. Reakcja tych typów związków z aminami jest dobrze znana w dziedzinie, np. można je poddać reakcji w obecności zasady, takiej jak opisane powyżej, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak te opisane powyżej. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze w zakresie od -40 do 40°C.
Związki o wzorze (Va) lub (Vb), w których D oznacza -O-, można wytwarzać zgodnie ze schematem 2:
Schemat 2 w którym L oznacza grupę usuwalną jak zdefiniowano powyżej.
Związki o wzorze (Va) lub (Vb), w którym D oznacza -CH2-, można wytwarzać zgodnie ze schematem 3.
PL 219 847 B1
Związki o wzorze (XIVa) lub (XIVa) można wytwarzać dowolnym opisanym sposobem, gdzie
R11 oznacza grupę o wzorze (IB), lecz gdzie (IB) oznacza grupę o wzorze (XVI):
Związki o wzorze (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) i (XVI) są dostępnymi w handlu związkami, lub są znane w literaturze, lub wytwarza się je standardowymi sposobami znanymi w dziedzinie.
Proces 5), proces 6) i proces 9): Estry o wzorze (VIlla), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) i (XIIIb) można odbezpieczać w standardowych warunkach takich jak te opisane poniżej, np. można je odbezpieczać wodorotlenkiem sodu w metanolu w temperaturze pokojowej.
Estry o wzorze (VIlla), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) i (XIIIb) można wytwarzać w dowolnych procedurach jak powyżej wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R11, R15 lub R26 oznacza C1-4-alkoksykarbonyl.
Proces 7): Związki o wzorze (Xa) i (Xb) można poddać reakcji z tiolami o wzorze (XI) w obecności zasady, np. nieorganicznej zasady takiej jak węglan sodu lub organicznej zasady, takiej jak zasada Huniga, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak DMF lub THF w temperaturze w zakresie od 0°C do refluksu.
Związki o wzorze (Xa) i (Xb) można wytwarzać w dowolnych procedurach jak powyżej wytwa45 rzania związków o wzorze (I), w którym jedna z R4 i R5 oznacza L.
Związki o wzorze (XI) są dostępnymi w handlu związkami, lub są znane w literaturze, lub wytwarza się je standardowymi sposobami znanymi w dziedzinie.
PL 219 847 B1
Należy rozumieć, że pewne różne podstawniki pierścienia w związkach według niniejszego wynalazku można wprowadzać w reakcjach standardowego podstawienia aromatycznego lub wytwarzać przez konwencjonalne modyfikacje grupy funkcyjnej przed lub zaraz po procesach wspomnianych powyżej. Takie reakcje i modyfikacje obejmują, np., wprowadzenie podstawnika przez reakcję podstawienia aromatycznego, redukcję podstawników, alkilowanie podstawników i utlenianie podstawn ików. Reagenty i warunki reakcji dla takich procedur są dobrze znane w dziedzinie chemii. Konkretne przykłady reakcji podstawienia aromatycznego obejmują wprowadzenie grupy nitrowej z użyciem stężonego kwasu azotowego, wprowadzenie grupy acylowej z użyciem, np., halogenku acylu i kwasu Lewisa (takiego jak trójchlorek glinu) w warunkach Friedela-Craftsa; wprowadzenie grupy alkilowej z użyciem halogenku alkilu i kwasu Lewisa (takiego jak trójchlorek glinu) w warunkach FriedelaCraftsa; i wprowadzenie grupy halogenowej. Konkretne przykłady modyfikacji obejmują redukcję grupy nitrowej do aminowej przez np., katalityczne uwodornienie na katalizatorze niklowym lub traktowanie żelazem w obecności kwasu chlorowodorowego z ogrzewaniem; utlenianie alkilotio do alkilosulfinylu lub alkilosulfonylu.
Należy również zauważyć, że w pewnych wspomnianych reakcjach może być konieczne/pożądane chronienie wszelkich wrażliwych grup w związkach. Przypadki, w których ochrona jest konieczna lub pożądana, i odpowiednie sposoby zabezpieczania są znane specjalistom w dziedzinie. Konwencjonalne grupy zabezpieczające można stosować zgodnie ze standardową praktyką (przykłady podaje T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Tak więc, jeśli reagenty obejmują grupy takie jak aminowa, karboksylowa lub hydroksylowa, może być pożądane chronienie grupy w pewnych wspomnianych reakcjach.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy aminowej lub alkiloaminowej jest, np., grupa acylowa, np. grupa alkanoilowa taka jak acetyl, grupa alkoksykarbonylowa, np. grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa, grupa arylometoksykarbonylowa, np. benzyloksykarbonyl, lub grupa aroilowa, np. benzoil. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających muszą się zmieniać z wyborem grupy zabezpieczającej. Tak więc, np., grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa lub alkoksykarbonylowa lub grupę aroilową można usuwać np., przez hydrolizę odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie grupę acylową, taką jak grupa t-butoksykarbonylowa, można usuwać, np., traktując odpowiednim kwasem, jak kwas chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy lub kwas trifIuorooctowy, a grupę arylometoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, można usuwać, np., przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu, lub traktując kwasem Lewisa, np. tris(trifluorooctanem) boru. Odpowiednią alternatywną grupą zabezpieczającą dla pierwszorzędowej grupy aminowej jest, np., grupa ftaloilowa, którą można usunąć przez traktowanie alkiloaminą, np. dimetyloaminopropyloaminą, lub hydrazyną.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej jest, np., grupa acylowa, np. grupa alkanoilowa, taka jak acetyl, grupa aroilowa, np. benzoil, lub grupa arylometylowa, np. benzyl. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających będą się zmieniały wraz w wyborem grupy zabezpieczającej. Tak więc, np., grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa lub aroilowa, można usuwać, np., przez hydrolizę odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie grupę arylometylową, taką jak grupa benzylowa, można usunąć, np., przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy karboksylowej jest, np., grupa estryfikująca, np. grupa metylowa lub etylowa, którą można usuwać, np., przez hydrolizę zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, lub np. grupa t-butylowa, którą można usuwać, np., przez traktowanie kwasem, np. kwasem organicznym, takim jak kwas trifluorooctowy, lub np. grupa benzylowa, którą można usuwać, np., przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu.
Grupy zabezpieczające można usunąć na dowolnym dogodnym etapie syntezy stosując konwencjonalne techniki dobrze znane w dziedzinie chemii.
Jak stwierdzono wyżej, związki zdefiniowane w niniejszym wynalazku wykazują aktywność hamującą IBAT. Takie właściwości można ocenić, np., stosując test in vitro badający wpływ na pobór kwasu żółciowego w transfekowanych IBAT komórkach (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. i Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230) lub in vivo badając wpływ na absorpcję radioznakowanego kwasu żółciowego u myszy/szczurów (Lewis M. C., Brieaddy L. E. i Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105).
PL 219 847 B1
Zgodnie z kolejnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono poprzednio, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycja może być w postaci odpowiedniej do doustnego podawania, np. jako tabletka lub kapsułka, do pozajelitowej iniekcji (w tym dożylnej, podskórnej, domięśniowej, donaczyniowej lub infuzji) jako sterylny roztwór, zawiesina lub emulsja, dla miejscowego podawania jako maść lub krem lub dla doodbytniczego podawania jako czopek.
W ogólności powyższe kompozycje można wytwarzać w konwencjonalny sposób stosując konwencjonalne zaróbki.
Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, będzie się zwykle podawać stałocieplnemu zwierzęciu, w dawce jednostkowej w zakresie 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała zwierzęcia, to jest w przybliżeniu 0,1-100 mg/kg lub 0,01-50 mg/kg, i to zwykle zapewni leczniczo skuteczną dawkę. Postać dawki jednostkowej, taka jak tabletka lub kapsułka, będzie zwykle zawierała, np. 1-250 mg składnika czynnego. Korzystnie stosuje się dzienną dawkę w zakresie 1-50 mg/kg. W innym aspekcie stosuje się dzienną dawkę w zakresie 0,02-20 mg/kg. Jednakże dzienna dawka musi się wahać w zależności od leczonego pacjenta, konkretnej drogi podawania i ostrości leczonej choroby. Odpowiednio optymalną dawkę może określić praktyk, który leczy konkretnego pacjenta.
Zgodnie z kolejnym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak zdefiniowano poprzednio, który można stosować w sposobie zapobiegania lub leczenia u stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
Twórcy wynalazku stwierdzili, że związki zdefiniowane w niniejszym wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są skutecznymi inhibitorami IBAT, i odpowiednio są wartościowe w leczeniu stanów chorobowych związanych ze stanami hiperlipidemicznymi.
Tak więc według tego aspektu przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak zdefiniowano poprzednio, do stosowania jako lek.
Zgodnie z kolejną cechą, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano poprzednio, do wytwarzania leku do stosowania przy uzyskiwaniu działania hamującego IBAT u stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu stanów i zaburzeń dyslipidemicznych, takich jak hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hiperbetalipoproteinemia (wysoki poziom LDL), hiperprebetalipoproteinemia (wysoki poziom VLDL), hiperchylomikronemia, hipolipoproteinemia, hipercholesterolemia, hiperlipoproteinemia i hipoalfalipoproteinemia (niski poziom HDL) u stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu różnych stanów klinicznych, takich jak miażdżyca tętnic, stwardnienie tętnic, arytmia, stany hiperzakrzepowe, dysfunkcja naczyń, dysfunkcja śródbłonka, niewydolność krążenia, wieńcowe choroby serca, choroby sercowo-naczyniowe, zawał serca, dusznica bolesna, choroby naczyń obwodowych, zapalenie tkanek sercowo-naczyniowych takich jak serca, zastawki, układ naczyniowy, tętnice i żyły, tętniaki, zwężenie, nawrót zwężenia, płytki miażdżycowe naczyń, naczyniowe złogi tłuszczu, naciek leukocytów, monocytów i/lub makrofagów, grubienie błony wewnętrznej naczynia, ścienianie mięśniówki, uraz infekcyjny i chirurgiczny i zakrzepica naczyniowa, udar i przejściowe ataki niedokrwienia u stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu miażdżycy tętnic, wieńcowych chorób serca, zawału serca, dusznicy bolesnej, choroby naczyń obwodowych, udaru i przejściowych ataków niedokrwienia u stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
Istnieją dowody, że inhibitor IBAT może potencjalnie być przydatny w leczeniu i/lub zapobieganiu kamieniom żółciowym.
Wielkość dawki koniecznej dla leczenia lub zapobiegania musi się wahać w zależności od leczonego pacjenta, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby. Przewiduje się dawkę jednostkową w zakresie, np., 1-100 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg.
Aktywność hamującą IBAT zdefiniowaną poprzednio można wykorzystać jako jedyną terapię lub może ona obejmować, poza związkiem według wynalazku, jedną lub większą liczbę innych substancji i/lub terapii. Takie połączone traktowanie można osiągnąć przez jednoczesne, kolejne lub odrębne podawanie indywidualnych składników terapii.
Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, można podawać w połączeniu z inhibitorem reduktazy HMG Co-A, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. OdpowiedPL 219 847 B1 nimi inhibitorami reduktazy HMG Co-A, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, są statyny dobrze znane w dziedzinie. Konkretnymi statynami są fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, simwastatyna, atorwastatyna, cerywastatyna, berwastatyna, dalwastatyna, mewastatyna i kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy (rosuwastatyna), lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystną statyną jest atorwastatyna, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystniejszą statyną jest sól wapniowa atorwastatyny. Kolejną korzystną statyną jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy (rosuwastatyna), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Szczególnie korzystną statyną jest sól wapniowa rosuwastatyny.
Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, można podawać w połączeniu z inhibitorem reduktazy HMG Co-A, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, i/lub środkiem wiążącym kwas żółciowy, co pozwala na uniknięcie możliwego zagrożenia nadmiarem kwasów żółciowych w okrężnicy powodowanym przez inhibicję transportu układu krętniczego kwasu żółciowego. Nadmiar kwasów żółciowych w zawartości jelit może spowodować biegunkę.
Inhibitor reduktazy HMG CoA, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, będzie dzięki swojemu działaniu obniżać poziom endogennego cholesterolu dostępnego dla syntezy kwasu żółciowego i wywierać addytywne działanie w kombinacji ze związkiem o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, przy obniżaniu poziomu lipidów.
Odpowiednimi środkami wiążącymi kwas żółciowy dla takiej kombinowanej terapii są żywice, takie jak cholestyramina i cholestipol. Jedną z korzyści jest to, że dawka środka wiążącego kwas żółciowy może być niższa niż lecznicza dawka przy leczeniu cholesterolemii w pojedynczej terapii obejmującej tylko środek wiążący kwas żółciowy. Dzięki niskiej dawce środka wiążącego kwas żółciowy można również uniknąć wszelkich możliwych skutków ubocznych powodowanych przez słabe tolerowanie przez pacjenta leczniczej dawki.
Zgodnie z kolejnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono wyżej, oraz inhibitor reduktazy HMG Co-A, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Zgodnie z kolejnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono wyżej, oraz środek wiążący kwas żółciowy, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Zgodnie z kolejnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie sól, jak określono wyżej, oraz inhibitor reduktazy HMG Co-A, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz środek wiążący kwas żółciowy w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej inhibitorem reduktazy HMG Co-A jest atorwastatyna, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej inhibitorem reduktazy HMG Co-A jest rosuwastatyna, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Możliwe jest podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy jednoczesnym, kolejnym lub oddzielnym podawaniu jednego lub większej liczby następujących środków wybranych spośród:
- inhibitora CETP (białka przenoszącego ester cholesterylowy), np. omówionych i opisanych w publikacji WO 00/38725 str. 7, wiersz 22 - str. 10, wiersz 17, dołączanym niniejszym jako odnośnik;
- antagonisty absorpcji cholesterolu np. azetydynonów, takich jak SCH 58235 i tych opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5767115 dołączanym niniejszym jako odnośnik;
- inhibitora MTP (mikrosomowego białka przenoszącego) np. opisanych w Science, 282, 751-54, 1998 dołączanym niniejszym jako odnośnik;
- pochodnej kwasu fibrynowego; np. klofibratu, gemfibrozilu, fenofibratu, ciprofibratu i bezafibratu;
- pochodnej kwasu nikotynowego, np., kwasu nikotynowego (niacyny), acipimoksu i niceritrolu;
- związku fitosterydowego np. stanoli;
- probukolu;
- związku przeciw otyłości np. orlistatu (europejski opis patentowy nr 129748) i sibutraminy (brytyjski opis patentowy nr 2184122 i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4929629);
PL 219 847 B1
- związku przeciwnadciśnieniowego np. inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), antagonisty receptora angiotensyny II, blokera andrenergicznego, blokera alfa-andrenergicznego, blokera beta-andrenergicznego, mieszanego blokera alfa/beta-andrenergicznego, stymulatora andrenergicznego, blokera kanału wapnia, diuretyku lub środka rozszerzającego naczynia;
- insuliny;
- sulfonylomoczników, w tym glibenklamidu, tolbutamidu;
- metforminy; i/lub
- akarbozy;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem stałocieplnemu zwierzęciu, takiemu jak człowiek, potrzebującemu takiej terapii.
Konkretne inhibitory ACE lub farmaceutycznie dopuszczalne sole, w tym czynne metabolity, które można stosować w kombinacji ze związkiem o wzorze (I), obejmują między innymi następujące związki: alacepril, alatriopril, altiopril wapnia, ankoweninę, benazepril, chlorowodorek benazeprilu, benazeprilat, benzoilokaptopril, kaptopril, kaptoprilocysteinę, captopriloglutation, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, dikwas delaprilu, enalapril, enalaprilat, enapril, epikaptopril, foroksymitynę, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodu, fosynopril, fosynopril sodu, fosynoprilat, kwas fosinoprilowy, glikopril, hemorfin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciuminę A, lyciuminę B, miksanpril, moeksipril, moeksiprilat, moweltipril, muraceinę A, muraceinę B, muraceinę C, pentopril, perindopril, perindoprilat, piwalopril, piwopril, chinapril, chlorowodorek chinaprilu, chinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, chlorowodorek spiraprilu, spiraprilat, spiropril, chlorowodorek spiroprilu, temokapril, chlorowodorek temokaprilu, teprotyd, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril i zofenoprilat. Korzystnymi inhibitorami ACE są ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril i enalaprilat. Korzystniejszymi inhibitorami ACE są ramipril i ramiprilat.
Korzystne związki antagonistyczne angiotensyny II, lub ich jest farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania w kombinacji ze związkiem o wzorze (I) obejmują między innymi związki: kandesartan, kandesartan cileksetil, losartan, walsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan i eprosartan. Szczególnie korzystne związki antagonistyczne angiotensyny II lub ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne to kandesartan i kandesartan cileksetil.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można podawać w połączeniu z agonistą PPAR a i/lub γ, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą. Odpowiednie związki agonistyczne wobec PPAR a i/lub γ oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane w dziedzinie. Obejmują one związki opisane w publikacjach patentowych nr WO 01/12187, WO 01/12612,
WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39,
665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (w szczególności związki opisane w zgłoszeniach patentowych wymienionych na str. 634) i J Med Chem, 2000, 43, 527, który są wszystkie dołączane niniejszym jako odnośniki. Szczególnie związki agonistyczne PPAR a i/lub γ określają WY-14643, klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, GW 9578, troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, eglitazon, proglitazon, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 i GW 2433. Związek agonistyczny wobec PPAR a i/lub γ odnosi się szczególnie do kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenyle]propanowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Zatem przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono wyżej, oraz agonistę PPAR a i/lub γ, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W szczególnym wariancie kompozycji agonistą PPAR a i/lub γ jest kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Poza ich zastosowaniem w medycynie leczniczej, związki o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są również przydatne jako narzędzia farmakologiczne w rozwoju i standaryzacji układów testowych in vitro i in vivo do oceniania działania inhibitorów IBAT u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako część poszukiwań nowych środków leczniczych.
P r z y k ł a d y
Wynalazek zilustrowano poniżej w następujących nie ograniczających przykładach, w których standardowe techniki znane specjaliście chemikowi i techniki analogiczne do opisanych w tych przykładach można stosować tam, gdzie to właściwe, i gdzie, o ile nie podano inaczej:
PL 219 847 B1 (i) odparowania prowadzono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i procedury oczyszczania prowadzono po usunięciu pozostałych substancji stałych, takich jak środki suszące, przez odsączenie;
(ii) wszystkie reakcje prowadzono w obojętnej atmosferze w temperaturze otoczenia, typowo w zakresie 18-25°C, z rozpuszczalnikami czystości HPLC w warunkach bezwodnych, o ile nie podano inaczej;
(iii) kolumnową chromatografię (procedura rzutowa) prowadzono na żelu krzemionkowym 40-63 ąm (Merck);
(iv) wydajności podano tylko dla zilustrowania i nie są koniecznie maksymalnymi osiągalnymi;
(v) struktury końcowych produktów o wzorze (I) ogólnie potwierdzano metodą jądrowego (ogólnie protonowego) magnetycznego rezonansu (NMR) i technikami spektrometrii masowej; wartości przesunięć chemicznych magnetycznego rezonansu mierzono w deuterowanym CDCI3 (o ile nie podano inaczej) na skali delta (ppm w dół pola od tetrametylosilanu); podano dane protonowe, o ile nie podano inaczej; widma rejestrowano na spektrometrze Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz lub on Varian Inova-500 MHz, o ile nie podano inaczej, dane rejestrowano przy 400 MHz; i wielokrotności pików podano jak następuje: s, singlet; d, dublet; dd, podwójny dublet; t, tryplet; tt, potrójny tryplet; q, kwartet; tq, potrójny kwartet; m, multiplet; br, szeroki; ABq, kwartet AB; ABd, dublet AB, ABdd, podwójny dublet AB; dABq, dublet kwartetów AB; LCMS zarejestrowano na Waters ZMD, LC kolumna xTerra MS C8 (Waters), detekcja matrycą diodową HP 1100 HS; widma masowe (MS) (pętla) zarejestrowano na VG Platform II (Fisons Instruments) z detekcją matrycą diodową HP-1100 MS; o ile nie podano inaczej, podaną masą jonu jest (MH+); jeśli nie podano innych szczegółów w tekście, analityczną wysokowydajną chromatografię cieczową (HPLC) przeprowadzono na Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 ąm, (Akzo Nobel); MeCN i 10 mM octan amonu w zdejonizowanej wodzie jako fazy ruchome, z odpowiednim składem;
(vii) związki pośrednie nie były ogólnie w pełni badane i czystość oceniano metodą cienkowarstwowej chromatografii (TLC), HPLC, analizy w podczerwieni (IR), MS lub NMR;
(viii) gdy roztwory suszono, siarczan sodu był środkiem suszącym;
(ix) gdzie wspomniana jest kolumna „ISOLUTE”, oznacza to kolumnę zawierającą 2 g krzemionki, krzemionka umieszczona jest w 6 ml jednorazowej strzykawce i podtrzymywana porowatym krążkiem o rozmiarach porów 54 A, otrzymanym z International Sorbent Technology pod nazwą „ISOLUTE”; „ISOLUTE” jest zastrzeżonym znakiem handlowym;
(x) poniższe skróty można stosować wcześniej lub dalej w tekście:
DCM dichlorometan;
DMF N,N-dimetyloformamid;
TBTU tetrafIuoroboran o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy;
EtOAc EtOAC;
MeCN acetonitryl;
TFA kwas trifIuorooctowy;
IPA izopropanol;
DIPEA di-izopropyloetyloamina; i
THF tetrahydrofuran.
P r z y k ł a d 1
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N((R)-1'-fenylo-1'-metoksykarbonylometylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 29; 300 mg, 0,46 mmol) rozpuszczono w metanolu (5 ml). NaOH (100 mg w 0,2 ml wody) dodano do roztworu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Dodano kwas octowy (0,3 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę DCM oddzielono, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 270 mg (92%). NMR, (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H),
5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
P r z y k ł a d y 2-9
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 1 stosując odpowiedni substrat.
PL 219 847 B1
Prz. Związek NMR SM
1 2 3 4
2 OH 'X o n <? ii Χ S^'··55' .;---' '''......'-.I., ’ G (300 MHz, CD3OD) 0,9-0,95 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (dd, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,7-7,3 (m, 10H), 7,4 (s, 1H) Spos. 30
3 4>?ε 1 ii ν^/α'χχ? S’'·,,--' V-CH, CH, U O (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,25 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 7,4 (s, 1H) Spos. 31
4 F F-VF ó . 1 ° M Χί/Χ»,, GHj C^G (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m,12H), 2,2 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,3 (m, 5H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 4H) Spos. 32
5 OH %/? __ ho’ _ <X\ Br - M (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,6 (brs, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7-7,4 (m, 10H), 7,9 (s, 1H) Spos. 39
6 Br M- g=Ą w (DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,6-4,8 (m, 3H), 6,6 (d, 2H), 6,9-7,3 (m, 8H), 7,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) Spos. 40
7 o o Ά;«Χ γΛ- ó OH M/z = 768,9 Spos. 67
PL 219 847 B1 cd. przykładów 2-9
1 2 3 4
81 2 S °/ O OH (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 5H), 4,75 (ABq, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,5 (11H); m/z 711,3 Spos. 42
9 V\ °A a < x:c< ,4' Ó V OH (500 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 7,8 (brs, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (t, 1H) Spos. 69
1 Etanol zamiast metanolu, oczyszczony metodą preparatywnej HPLC, stosując jako eluent MeCN i bufor z octanu amonu (55:45)
P r z y k ł a d 10
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-{1-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilo]etoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-{1-[N-((R)-1'-fenyIo-1'-metoksykarbonyIometyIo)karbamoilo]etoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 33; 103 mg, 0,15 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF i H2O (2:1, 3 ml), dodano LiOH (7 mg, 0,3 mmol) i mieszaninę mieszano przez 7 godzin w temperaturze otoczenia. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN i bufor z octanu amonu (45:55) jako eluent otrzymując tytułowy związek, 97 mg (96%). NMR (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,60 (m, 11H), 3,15-3,45 (m, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,95-5,25 (m, 2H), 6,85-7,55 (m, 12H), 8,55-8,95 (m, 1H).
P r z y k ł a d y 11-16
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 10, stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR SM
1 2 3 4
11 Π
Άϊ ((CD3)2CO) 0,70-0,90 (m, 6H), 0,95-1,35 Spos. 34
0 0^ (m, 4H), 1,40-1,75 (m, 4H), 3,15-3,35
ΑΎ X (m, 2H), 3,80 (brs, 2H), 5,40 (d, 1H),
BrX 5,90-6,15 (2s, 1H), 6,95-7,75 (m, 18H)
ό
12 ““ύ^Α (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 Spos. 35
(m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H),
yW7 3,60 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 4,60
(ABq, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,50 (s, 1H),
Λ 6,95-7,45 (m, 10H), 7,55 (s, 1H)
Ó
PL 219 847 B1 cd. przykładów 11-16
1 2 3 4
13 A VJZ (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,90 (ABq, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 10H), 7,55 (s, 1H) Spos. 36
14 £) p 0 °£A “<f “ 2OOC ó (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,60 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 9H), 7,50 (s, 1H) Spos. 37
15 O 1 0 (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,60 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,45 (m, 10H) Spos. 38
16 ί 2 · \ΐ2 ju N ś N i %/ XOc^ ó (CD3OD) 7,55-7,41 (3H, m), 7,35-7,20 (5H, m), 7,15-7,08 (3H, m), 7,04-6,98 (1H, m), 5,48-5,32 (1H, m), 4,80-4,60 (2H, m), 4,00-3,56 (4H, m), 3,27-3,22 (2H, m), 1,61-1,00 (11H, m), 0,83-0,74 (6H, m) Spos. 70
P r z y k ł a d 17
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenylo-1'-metoksykarbonylometylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 46; 60 mg, 0,091 mmol) rozpuszczono w THF (1 ml) i dodano do roztworu monohydratu wodorotlenku litu (12,6 mg, 0,29 mmol) w wodzie (1 ml). Mieszaninę mieszano sporadycznie przez 30 minut, dodano 2M roztwór HCl (0,3 ml) i warstwę wodną ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto raz solanką, osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 48 mg (82%). NMR (CD3OD) 0,73-0,84 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,27 (brs, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47-5,55 (m, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5.
PL 219 847 B1
P r z y k ł a d y 18-21
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 17 stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR lub m/z SM
181 o 0 0 ii M ν<-ϊχ>'ί o m/z 670 (M+NH4+) Spos. 43
192 Y U Λ -ΧΧΚ-' ó (CD3OD) 0,70-0,90 (m, 6H), 1,0-1,32 (m, 4H), 1,32-1,70 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85 (brs, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,53-3,93 (m, 2H), 4,99 (ABq, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3-7,47 (m, 6H); m/z 625,3 Spos. 62
20 »9» -ΥσΥ 1 ó (CD3OD) 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,29 (m, 4H), 1,36-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,6-3,85 (m, 2H), 4,66 (ABq, 2H), 5,43 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,2-7,38 (m, 7H), 7,40 (s, 1H); m/z 625,4 Spos. 112
21 -Sx:xxxr 0 (600 MHz, CD3OD) 0,77-0,88 (m, 6H), 1,0-1,32 (m, 4H), 1,39-1,70 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,88 (brs, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,52-3,93 (m, 2H), 5,03 (ABq, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,32-7,46 (m, 6H) Spos. 79
1 2,2 równoważnika LiOH w THF/wodzie (4/1) 2 Oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent
P r z y k ł a d 22
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek zsyntetyzowano z 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-metoksykarbonylometylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 61) według procedury z przykładu 17, z tym wyjątkiem, że warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent. NMR 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,32-1,52 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,87 (brd, 1H); m/z 643,1.
P r z y k ł a d 23
Sól amonowa 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-(N-{(S)-1'-fenylo-1'-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 17; 48 mg, 0,075 mmol) i kwas 2-aminoetanosulfonowy (17 mg, 0,14 mmol) rozpuszczono w DMF (2 ml) i DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol). Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 60°C. Dodano TBTU (31 mg, 0,097 mmol) i mie24
PL 219 847 B1 szaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent. Liofilizacja dała tytułowy związek, 4 mg (7%). NMR (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,27 (brs, 2H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,72 (ABq, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 8H); m/z 750,3. P r z y k ł a d y 24-37
Poniższe związki wytworzono według tej samej procedury. Kwas (1 równoważnik) rozpuszczono w THF (1 ml) i dodano do roztworu monohydratu wodorotlenku litu (12,6 mg, 2,9-6,6 równoważnika) w wodzie (1 ml). Mieszaninę mieszano sporadycznie i po 1,5-6 godziny odbezpieczanie zakończyło się (według LC-MS). Dodano 2M roztwór HCl (0,3 ml).
P r z y k ł a d y 24-33
Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do strzykawki napełnionej Hydramatrix®. Produkt eluowano DCM. DCM osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent.
P r z y k ł a d y 34-37
Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy DCM. Warstwę organiczną osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Prz. Związek NMR (CD3OD) m/z SM
1 2 3 4 5
24 Oj ó 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,37-1,65 (m, 4H), 3,20 (brs, 2H), 3,55-3,90 (m, 5H), 4,58 (ABq, 2H), 5,33 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,97 (brt, 1H), 7,12 (brd, 2H), 7,2-7,33 (m, 5H), 7,41 (brd, 2H), 7,54 (s, 1H) 595,4 Spos. 47
25 A o o ,9 I ϋ . νΤ'-.Τ^ W \ z—z ''11 Aa Mes N--^ z o 0,73-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,49-5,52 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,10 (brd, 2H), 7,23-7,45 (m, 8H), 8,36 (brd, NH) 611,2 Spos. 48
26 -^ΑΑγ^ ° ” A,. A 1 o 0,74-0,84 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,37-1,54 (m, 4H), 3,28 (brs, 2H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,72 (ABq, 2H), 5,49-5,52 (m, 1H), 7,04 (brt, 1H), 7,09-7,18 (m, 3H), 7,28-7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,45 (brd, NH) 671,2 Spos. 49
27 0 n 0 I i! WXCA MeO n—z 0,74-0,84 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 3,21 (brs, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,62-3,90 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,98 (brt, 1H), 7,12 (brd, 2H), 7,24-7,43 (m, 7H), 7,54 (s, 1H) 595,3 Spos. 50
PL 219 847 B1
cd. przykładów 34-37
1 2 3 4 5
28 ę, ·-· r=A?CC<:<'· 1 ο 0,74-0,85 (m, 6H), 0,851,65 (m, 14H), 3,21 (brs, 2H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,25-4,36 (m, 1H), 4,534,66 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,91-7,0 (m, 1H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,22-7,46 (m, 7H), 7,51 (s, 1H) 623,3 Spos. 51
29 Τ Η Κ’^ΧΧΙΧΤ' ό 0,73-0,85 (m, 6H), 0,851,65 (m, 8H), 3,24 (brs, 3H), 3,34 (brs, 2H), 3,6-3,95 (m, 2H), 4,8-4,95 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,06 (brt, 1H), 7,17 (brd, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,407,50 (m, 3H), 7,69 (s, 1H) 643,5 Spos. 52
30 U °7 ν’Λ-χίχ: ο· 0,74-0,84 (m, 6H), 0,851,55 (m, 12H), 3,24-3,33 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,65-4,78 (m, 2H), 5,50 (brs, 1H), 6,99-7,2 (m, 4H), 7,25-7,48 (m, 7H), 7,51 (s, 1H) 671,2 Spos. 53
31 Η° V Η °J *- =......ΧΧ~' Ć 0,72-0,84 (m, 6H), 0,851,65 (m, 8H), 3,27 (brs, 2H), 3,54-3,9 (m, 2H), 4,70 (ABq, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 6,71-6,77 (m, 2H), 7,02 (brt, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,30 (brt, 2H), 7,52 (s, 1H) 675,4 Spos. 54
32 ηοΑΓ fi ΧΪι ν= ΦΧΧ - ό 0,72-0,84 (m, 6H), 0,98-1,67 (m, 8H), 3,21 (brs, 2H), 3,54-3,9 (m, 5H), 4,62 (ABq, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,59-6,73 (m, 3H), 6,97 (brt, 1H), 7,12 (brd, 2H), 7,28 (brt, 2H), 7,56 (s, 1H) 627,5 Spos. 55
33 X- - Η0χ^,-χ __-7·χ^χ0-χ ^·· Me5^^7^VxN__X ό 0,73-0,86 (m, 6H), 1,0-1,68 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,55-3,9 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,60-6,73 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,10 (brd, 2H), 7,27 (brt, 2H), 7,44 (s, 1H) 643,4 Spos. 56
PL 219 847 B1 cd. przykładów 34-37
1 2 3 4 5
34 F A Γ] O I ii ® ® '3*0γ i 0,74-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,35-1,57 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,62-3,85 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,28 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,94-7,05 (m, 3H), 7,12 (brd, 2H), 7,28 (brt, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H) 657,3 Spos. 57
35 %, '1 ii 0,75-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,11-3,26 (ABq, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,91-7,0 (m, 2H), 7,01-7,12 (m, 3H), 7,23-7,33 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,69 (brd, 1H) 678,4 Spos. 58
36 F T I ίΜ/οχ ó 0,76-0,84 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,36-1,53 (m, 4H), 3,21 (brs, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,67-3,87 (m, 2H), 4,57 (ABq, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 7,14 (brd, 2H), 7,28 (brt, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,51 (s, 1H) 641,4 Spos. 59
37 CA γΐ- b^TyRc^ ό 0,75-0,87 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,34-1,53 (m, 4H), 3,18 (ABq, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (brd, 1H) 662,4 Spos. 60
P r z y k ł a d 38
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (Przykład 22; 50 mg, 0,078 mmol) rozpuszczono w DMF (1,5 ml). Dodano metanotiolan sodu (20 mg, 0,29 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 50°C. Dodano kwas octowy (40 mg) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (45:55) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 29 mg (61%). NMR (DMSO-d6): 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).
P r z y k ł a d 39
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-etylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 22; 50 mg, 0,078 mmol), etanotiol (99 mg, 1,59 mmol) i węglan cezu (253 mg, 0,78 mmol) dodano do DMF (5 ml) i mieszaninę mieszano przez
PL 219 847 B1 godzin w temperaturze 44°C. Rozpuszczalnik przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (45:55) jako eluent. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM: metanol (100:15) otrzymując tytułowy związek 15 mg (31%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 11H), 2,65 (q, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H).
P r z y k ł ad 40
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-(2-hydroksyetylotio)-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-merkaptoetanol (281 mg, 3,59 mmol) i węglan cezu (228 mg, 0,7 mmol) dodano do DMF (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 9 godzin w temperaturze 70°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (45:55) jako eluent. Zebrane frakcje liofilizowano otrzymując tytułowy związek, 20 mg (40%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).
P r z y k ł a d 41
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-(2-N',N'-dimetyIoaminoetylotio)-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 22; 50 mg, 0,078 mmol), chlorowodorek dimetyloaminoetanotiolu (99 mg, 0,94 mmol), węglan potasu (129 mg, 0,94 mmol), DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) i borowodorek sodu (35 mg, 0,93 mmol) dodano do DMF (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze 85°C. Rozpuszczalnik przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (40:60) jako eluent. Zebrane frakcje liofilizowano otrzymując tytułowy związek, 15 mg (30%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 8H), 2,65 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95-7,4 (m, 11), 7,5 (s, 1H). P r z y k ł a d 42
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-izopropylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-propanotiol (126 mg, 1,65 mmol), węglan cezu (152 mg, 0,47 mmol), borowodorek sodu (25 mg, 0,66 mmol) dodano do DMF (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (45:55) jako eluent. Zebrane frakcje liofilizowano otrzymując tytułowy związek, 15 mg (30%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H),
3,7 (brs, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (brs, 1H), 6,75-7,4 (m, 12H), 8,5 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 43
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenyIo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 63; 120 mg, 0,17 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml). Dodano TFA (0,7 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (50:50) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 95 mg (85%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H) 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d; 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,5-8,7 (m, 2H).
PL 219 847 B1
P r z y k ł a d y 44-49
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 43 stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR lub m/z SM
44 0 ° :o;yy ó (300 MHz) 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,75-5,9 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 4H), 7,25-7,4 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 3H), 8,2 (d, 1H) Spos. 64
45 o o 'f ° ° ·ν^Ζ λ Xy γ_ ° A (CD3OD) 0,70-0,90 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,80-4,00 (m, 2H), 4,40-4,70 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95-7,50 (m, 10H), 7,55 (s, 1H) Spos. 41
46 OK ó S h i £y. ^-n-x ^-2. ,°Λ 7—\ /~~~~ „0 j * ' £χ U (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 3,25 (2H), 3,7-3,95 (m, 4H), 4,7 (ABq, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75-7,35 (m, 9H), 7,4 (s, 1H) Spos. 65
47 OH /7 •‘'^-χ^-- i X J7 γ 783,5 Spos. 66
48 flYy/y^ 2* Λ fy kj r^\ °H O KO 802,7 Spos. 68
49 u °2 «'ΥΛ’Υν λ z-A^ ϊηη uK N-^ — / 0 / HZN (500 MHz, CD3OD) 0,82 (brt, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,42-1,56 (m, 4H), 3,27 (brs, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 4,58 (ABq, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,73-6,82 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,41 (brd, 2H), 7,48 (d, 1H); m/z 608,3 Prz. 119
P r z y k ł a d 50
Sól amonowa 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenyIo-1'-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny
PL 219 847 B1
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 22; 150 mg, 0,30 mmol) i kwas 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenyloetanoiloamino)etanosulfonowy (sposób 28; zawierający chlorowodorek DIPEA, 150 mg, 0,36 mmol) rozpuszczono w DMF (6 ml). Dodano DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol) i TBTU (114 mg, 0,36 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent otrzymując tytułowy związek, 73 mg (32%). NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H) 3,5-3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (brt, 1H), 7,11 (brd, 2H), 7,23-7,45 (m, 8H); m/z 746,2.
P r z y k ł a d 51
Sól amonowa 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenyIo-1'-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 17; 49 mg, 0,10 mmol) i kwas 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenyloetanoiloamino)etanosulfonowy (sposób 28; zawierający chlorowodorek DIPEA; 52 mg, 0,12 mmol) rozpuszczono w DMF (2 ml). Dodano DIPEA (0,071 ml, 0,41 mmol) i TBTU (39 mg, 0,12 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 59 mg (78%). NMR (CD3OD) 0,74-0,90 (m, 6H), 0,98-1,3 (m, 4H), 1,35-1,67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H) 3,52- 3,90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,21-7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
P r z y k ł a d 52
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N-(etoksykarbonylometylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 72; 44 mg, 0,063 mmol) rozpuszczono w THF:H2O, 1:1, (2 ml) i dodano NaOH (1M, 0,126 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono HCl (1M), rozcieńczono do 10 ml i ekstrahowano DCM (3x10 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując tytułowy związek, 33 mg (78%). NMR (300 MHz) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15-3,21 (ABq, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94-4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98-7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
P r z y k ł a d 53
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N-(1-karboksy-1-fenyIometylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek zsyntetyzowano z 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N-(1-metoksykarbonylo-1-fenylometylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 73) według procedury z przykładu 52. NMR (500 MHz) 0,76-0,84 (m, 6H), 1,05-1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97-7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
P r z y k ł a d 54
1.1- diokso-3-etylo-3-butylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{1-[N-((R)-a-karboksybenzylo)karbamoilo]etoksy}-2,3,-4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-{1-[N-((R)-1'-fenyIo-1'-karboksyme-5 tylo)karbamoilo]etoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 10, 0,050 g, 7,6x10-5 mol) w DMF (4 ml) dodano tiometylan sodu (0,021 g, 3,0x10-4 mol) i roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i eter. Fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwa razy eterem i połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono metodą HPLC. Tytułowy związek otrzymano w ilości 0,030 g (63%) jako białe ciało stałe. NMR (CD3OD) 0,75-0,90 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,40-1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,103,30 (m, 2H), 3,55-3,95 (m, 2H), 4,80-4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70-7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
P r z y k ł a d 55
1.1- diokso-3-etylo-3-butylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{a-[N-((R)-a-karboksybenzylo)karbamoilo]benzyloksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
PL 219 847 B1
Do roztworu 1,1-diokso-3-etylo-3-butylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{a-[N-((R)-a-karboksybenzylo)-5 karbamoilo]benzyloksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 11; 0,018 g, 2,5x10-5 mol) w DMF (3 ml) dodano tiometylan sodu (0,007 g, 1,0x10-4 mol) i roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i eter. Fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwa razy eterem i połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono metodą HPLC. Tytułowy związek otrzymano w ilości 0,015 g (89%) jako białe ciało stałe. NMR (CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,25 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,103,20 (m, 2H), 3,50-3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,65 (m, 16H).
P r z y k ł a d 56
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Kwas 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)etanoilo]amino}etanosulfonowy (sposób 80; 32,5 mg, 0,119 mmol) mieszano z DMF (4 ml) i N-metylomorfoliną (30 μ!, 0,272 mmol). Otrzymano przejrzysty roztwór i dodano kolejno 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 22; 50 mg, 0,099 mmol) i TBTU (38 mg, 0,119 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut i DMF usunięto. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (1:1). Liofilizacja dała 55 mg tytułowego związku (71%). NMR (500 MHz, MeOD) 0,78-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H),
1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) 7,28 (t, 2H), 7,4 (s, 1H); m/z 762.
P r z y k ł a d y 57-58
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 56 stosując odpowiedni substrat z tym wyjątkiem, że pozostawiono przebiegającą reakcję na 64 godziny (przykład 57) lub 2 godziny (przykład 58) i produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (45/55 do 60/40) jako eluent.
Prz. Związek NMR (CD3OD) i m/z SM
57 A < SAA a— Enancjomer 1 0,75-0,84 (m, 6H), 1,00-1,27 (m, 4H), 1,37-1,64 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,86-3,00 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,53-3,68 (m, 2H), 3,85 (brd, 2H), 4,68 (ABq, 2H), 5,35 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,37 (s, 1H); m/z 751 (M+NH4+) Spos. 23
58 Oh „N J-.. A O - ‘inAA ó Enancjomer 2 0,77-0,85 (m, 6Η), 1,06-1,27 (m, 4Η), 1,40-1,62 (m, 4Η), 2,17 (s, 3H), 2,87-3,00 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,56-3,68 (m, 2Η), 3,75 (brd, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,40 (s, 1H); m/z 751 (M+NH4+) Spos. 24
P r z y k ł a d 59
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 38; 66,8 mg, 0,109 mmol) i chlorowodorek estru etylowego β-alaniny (23,0 mg, 0,15 mmol) rozpuszczono w DCM (2,5 ml) i dodano N-metylomorfolinę
PL 219 847 B1 (0,07 ml, 0,64 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 5 minut dodano TBTU (45,6 mg, 0,142 mmol), a następnie mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę i zatężono. Surowy ester rozpuszczono w THF (1,5 ml) i dodano wodę (1,5 ml) i NaOH (1M, 0,20 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez godzinę reakcję zatrzymano 1M HCl. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (10 ml) i ekstrahowano DCM (3x5 ml). Warstwy organiczne zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC otrzymując tytułowy związek (60 mg, 81%). NMR (300 MHz) 0,80 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,17 (ABq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
P r z y k ł a d y 60-63
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 59 stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR SM
60 δ f 0 \=o HO 0,81 (m, 6H), 1,00-1,95 (m, 10H), 2,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,18 (ABq, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,66 (q, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 8,25 (m, 1H) Prz. 23
61 0 0 y? z^o J _ 0 ON (300 MHz, DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,74 (q, 2H), 5,33 (d, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 8,33-8,45 (m, 2H) Prz. 2
62 s Y0 000i~ i ‘ 0 HO (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,00-1,74 (m, 14H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,64 (d, 1H), 6,39 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,25-7,48 (m, 7H), 8,21 (d, 1H) Prz. 38
63 jj ΟΙ XX OH 0,81 (m, 6H), 1,03-1,55 (m, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,64 (ABq, 2H), 5,80 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,44 (m, 3H), 8,11 (m, 1H) Prz. 1
P r z y k ł a d 64
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-karboksy-4-metoksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(t-butoksykarbonylo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 78; 48 mg, 0,070 mmol), bromoetylo(bromek trimetyloamoniowy) (57 mg, 0,230 mmol), bromek tetrabutyloamoniowy (3 mg,
PL 219 847 B1
0,009 mmol) i Cs2CO3 (71 mg, 0,22 mmol) dodano do CH3CN (1,0 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość dodano do wody (10 ml), ekstrahowano DCM (3x5 ml) i osuszono (MgSO4). Surowy ester rozpuszczono w DCM (2,5 ml), dodano TFA (0,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalniki odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC otrzymując tytułowy związek (23 mg, 51%). NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,94-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,70 (ABq, 2H), 4,95 (brs, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 65
Sól amonowa 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-a-metylobenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(a-karboksy-a-metylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 18; 27 mg, 0,041 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml). Dodano kolejno sól tetrabutyloamoniową tauryny (45 mg, 0,123 mmol) i TBTU (16 mg, 0,050 mmol) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (50/50) jako eluent. Liofilizacja dała tytułowy związek z wydajnością 62% (20 mg). NMR pokazało, że 16% produktu pozostaje jako sól tetrabutyloamoniowa. NMR (500 MHz) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (brs, 2H), 3,05 (brs, 2H), 3,55 (ABd, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,6 (m, 12H), 8,2-8,3 (brs, 1H); m/z 777 (M+NH4+).
P r z y k ł a d y 66-67
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 65 stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR (CD3OD) i M/z SM
66 YY llJ 0’ i I \ N X Λ ° 4 MDC 1 ó 777 (M+NH4+) Prz. 1
67 NBu P J 0“ \ // o “5 P ó 0,75-0,85 (m, 6H), 1,02 (t, 12H), 1,05-1,3 (m, 4H), 1,3-1,7 (m, 20H), 2,17 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 2H), 3,19-3,26 (m, 10H), 3,52-3,92 (m, 4H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,23-7,44 (m, 8H); m/z 735, 2 (M+NH4+) Prz. 25
P r z y k ł a d 68
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]-a-metylobenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-(metoksykarbonylometylo)karbamoilo]-a-metylobenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 44; 20 mg, 0,028 mmol) rozpuszczono w 2,5 ml mieszaniny THF/woda (4/1). Dodano LiOH (2 mg, 0,084 mmol) i mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze otoczenia. Tytułowy związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (50/50) jako eluent. MeCN odparowano i pozostały bufor zakwaszono kwasem octowym. Liofilizacja dała 10 mg produktu (51%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 8H), 1,35-1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,65-3,85 (brs, 2H), 3,9-4,1 (d, 2H), 4,5-4,7 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H), 6,97,5 (m, 11H), 8,1 (s, 1H); m/z 727 (M+NH4+).
PL 219 847 B1
P r z y k ł a d 69
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-2-fluorobenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[a-karboksy-2-fluorobenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 15; 20 mg, 0,030 mmol), sól tetrabutyloamoniową tauryny (20 mg, 0,054 mmol) i DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) rozpuszczono w DMF (0,4 ml). Dodano TBTU (15 mg, 0,047 mmol) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Produkt oddzielono od mieszaniny reakcyjnej metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (50:50) jako eluent. Otrzymano 7 mg (29%) tytułowego związku. M/z = 764,5.
P r z y k ł a d 70
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-(R)-{a-[(N'-(R)-{a-[N-(karboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilo)metylokarbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 43; 35 mg, 0,050 mmol) i (R) -a-[N-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzyloaminę (sposób 86; 20 mg, 0,076 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml) i dodano 2,6-lutydynę (0,03 ml, 0,26 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 5 minut dodano TBTU (20 mg, 0,062 mmol) i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez kolumnę stosując DCM:EtOAc 3:1 jako eluent. Ester t-butylowy rozpuszczono następnie w DCM (6 ml) i dodano TFA (1 ml). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez noc rozpuszczalniki odparowano. Dodano toluen i odparowano dwukrotnie. Bez dalszego oczyszczania otrzymano tytułowy związek (40 mg, 93%). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,95-1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73-4,84 (ABq, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,18-7,46 (m, 13H), 8,51-8,73 (m, 4H).
P r z y k ł a d 71
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(S)-(a-karboksy-4-hydroksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 22; 61 mg, 0,12 mmol) i chlorowodorek (2S)-amino(4-hydroksyfenylo)octanu metylu (31 mg, 0,14 mmol) rozpuszczono w DCM (4 ml) i dodano 2,6-lutydynę (0,04 ml, 0,34 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut dodano TBTU (53 mg, 0,17 mmol) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę. Surowy ester metylowy rozpuszczono w THF (1,5 ml) i dodano wodę (1,0 ml) i NaOH (wodny roztwór, 1M, 0,39 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, zalano HCl (1M) i ekstrahowano DCM (3x5 ml). Zebrane warstwy organiczne zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (50:50), otrzymując tytułowy związek (57 mg, 72%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,40-1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,74 (brs, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 6,70-6,75 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H). P r z y k ł a d 72
Sól amonowa 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-(S)-{a-[N-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(S)-(a-karboksy-4-hydroksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 71; 31 mg, 0,047 mmol) i sól tetrabutyloamoniową tauryny (57 mg, 0,155 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut dodano TBTU (24 mg, 0,075 mmol) i mieszano jeszcze przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (dwukrotnie dla usunięcia całej soli tetrabutyloamoniowej) stosując MeCN/bufor z octanu amonu, otrzymując tytułowy związek, 6 mg (16%). M/z 762, 2.
P r z y k ł a d 73 i P r z y k ł a d 74
1.1- diokso-3-(R/S)-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-(R)-{a-[N'-(R)-(2-imidazol-5-ilo-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 38; 56,4 mg, 0,092 mmol) i dichlorowodorek D-histydynianu metylu (25,2 mg, 0,104 mmol) dodano do DCM (3 ml). Dodano N-metylomorfolinę (0,05 ml, 0,41 mmol), a następnie TBTU (40 mg, 0,12 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 4°C przez 1,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano więcej TBTU (15 mg, 0,047 mmol) i DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze
PL 219 847 B1 pokojowej jeszcze przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przesączono przez krótką kolumnę z MeOH jako eluentem. Surowy ester metylowy rozpuszczono w THF (1,0 ml) i dodano wodę (1,0 ml) i NaOH (wodny roztwór, 1M, 0,15 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zalano HCl (1M). Rozpuszczalniki odparowano, pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu. Związek eluowano jako dwa piki, przyjęte za dwa diastereomery. Pierwszy pik (10 mg, 14%). Drugi pik (16,8 mg, 24%). Pierwszy pik: NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,55 (brs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (brs, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,60 (brs, 1H); m/z 748,4. Drugi pik: NMR (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,92 (dABq, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,167,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,71 (d, 1H); m/z 748,4.
P r z y k ł a d 75
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butylfenylo)-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek wydzielono jako produkt uboczny w syntezie 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenyIo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metyIo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 43). W przybliżeniu 1 g tego związku oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (MeCN/bufor z octanu amonu (50:50)) otrzymując tytułowy związek (32 mg). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,73 (m, 6H), 0,90-1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65/3,75 (dABq, 2H), 4,72/4,82 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
P r z y k ł a d 76
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-(N-((R)-a-karboksybenzylo)karbamoilometylotio)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-karboksymetylotio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 81; 38 mg, 0,080 mmol) i chlorowodorek estru metylowego D-fenyloglicyny (24 mg, 0,12 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml) i dodano N-metylomorfolinę (0,05 ml, 0,42 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut dodano TBTU (44 mg, 0,14 mmol) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę. Powstały produkt rozpuszczono w THF (1 ml) i wodzie (1 ml) i dodano NaOH (wodny roztwór, 0,2 ml, 1M) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano HCl (1M), mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml) i ekstrahowano DCM (3x3 ml). Oczyszczanie metodą preparatywnej HPLC dało tytułowy związek (40 mg, 82%). NMR (DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,96-1,60 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8,37 (m, 1H).
P r z y k ł a d 77
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-karboksymetylotio-8-[N-(a-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-etoksykarbonylometylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 82; 21 mg, 0,038 mmol) i chlorowodorek estru metylowego fenyloglicyny (12 mg, 0,061 mmol) rozpuszczono w DCM (1,5 ml) i dodano N-metylomorfolinę (0,02 ml, 0,19 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 5 minut dodano TBTU (18 mg, 0,056 mmol) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę. Surowy diester rozpuszczono w THF (1 ml) i dodano wodę (1 ml) i NaOH (wodny roztwór, 0,1 ml, 1M). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, zalano HCl (1M), rozcieńczono wodą (10 ml) i ekstrahowano DCM (3x3 ml). Zebrane warstwy organiczne zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (30:70 40:60) otrzymując tytułowy związek (20 mg, 80%). NMR (CD3OD) 0,80 (m, 6H), 1,03-1,26 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (brs, 1H), 3,76 (brs, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
P r z y k ł a d 78
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(R)-(a-{N'-[(R)-N-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilometylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 43; 50 mg, 0,072 mmol),
PL 219 847 B1 chlorowodorek O-(t-butylo)-D-serynianu t-butylu (22 mg, 0,087 mmol) i N-metylomorfolinę (40 mg, 0,40 mmol) rozpuszczono w DCM (1 ml). Dodano TBTU (29 mg, 0,090 mmol) i mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość przesączono przez krótką kolumnę (DCM:EtOAc, 1:4). Powstałą substancję (około 60 mg) rozpuszczono w DCM (1 ml), dodano TFA (0,59 g, 5,2 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (50:50) jako eluent. Otrzymano 38 mg (72%) tytułowego związku. NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 4,2 (brs, 1H), 4,8 (ABq, 2Η), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1Η), 6,8-7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
P r z y k ł a d 79
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(R)-(a-{N'-[(S)-N-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilometyIo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 43; 50 mg, 0,072 mmol), chlorowodorek O-(t-butylo)-L-serynianu t-butylu (22 mg, 0,087 mmol) i N-metylomorfolinę (40 mg, 0,40 mmol) rozpuszczono w DCM (1 ml). Dodano TBTU (29 mg, 0,090 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość przesączono przez krótką kolumnę (DCM:EtOAc, 1:4). Otrzymaną substancję (około 60 mg) rozpuszczono w DCM (1 ml). Dodano TFA (0,44 g, 3,9 mmol) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (50:50) jako eluent. Otrzymano 33 mg (63%) tytułowego związku. NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H),
4,2 (m, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,87,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
P r z y k ł a d 80
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(1,1-dikarboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 38; 50 mg, 0,082 mmol), aminomalonian dimetylu (60 mg, 0,13 mmol) i N-metylomorfolinę (55 μ!, 0,5 mmol) rozpuszczono w DCM (3 ml), dodano TBTU (42 mg, 0,13 mmol) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (95%) (2 ml) i dodano roztwór NaOH (80 mg, 2 mmol) w wodzie (80 I). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę zobojętniono kwasem octowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu (40:60) jako eluent. Zebrane frakcje liofilizowano otrzymując 4 mg (7%) tytułowego związku. NMR (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65-4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,55 (m, 11H).
P r z y k ł a d y 81-87
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 80 stosując odpowiedni substrat z tym wyjątkiem, że 2,6-lutydyny użyto zamiast N-metylomorfoliny i podawanym eluentem był MeCN/bufor z octanu amonu (45:55). Czas reakcji wahał się nieco w każdym etapie.
Prz. Związek NMR (300 MHz, CD3OD) SM
1 2 3 4
81 HO S n 1 ó (500 MHz) 0,8-0,95 (m, 6H), 1,05-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,4-4,45 (m, 1H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,6 (m, 11H) Prz. 38
PL 219 847 B1 cd. przykładów 81-87
1 2 3 4
82 „o. ; t 0 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,95 (m, 4H), 4,25-4,3 (m, 1H), 4,75 (ABq, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,95-7,55 (m, 11H) Prz. 38
83 o D 0 o h η ϋ M »>; *' ,λΑ,χχ. ! o 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,35 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,7 (ABq, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H) Prz. 1
841 0 X ..Β^Λ X-°x^J«A ηο· >·· 'χ : N ą »J > ,Μ,Λχ. ó 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 1H), 4,7 (ABq, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H) Prz. 1
852 X'χΧ'-c λΧ' <'· hA 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 6H), 4,3-4,5 (m, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H) Prz. 83
863 ,όί 'i HCT 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,6-3,9 (m, 6H), 4,35-4,5 (m, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 5,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95-7,55 (m, 11H) Prz. 83
874 j::6x v> O HO (J 0,75-0,9 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,2 (d, 3H), 3,15-3,35 (m, 5H), 3,5-3,85 (4H), 4,4-4,5 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,94-7,55 (m, 11H) Prz. 1
1 Stosunek eluentów (55:45);
2 Stosunek eluentów - zmienny gradient;
3 Stosunek eluentów (50:50);
4 Stosunek eluentów (60:40).
P r z y k ł a d 88
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(S)-(a-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
PL 219 847 B1
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(S)-(a-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 87; 55,2 mg, 0,064 mmol) rozpuszczono w THF (2 ml) i 0,5 ml wody. Dodano LiOH (3,1 mg, 0,127 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę (1 ml) i mieszaninę zakwaszono 0,1M HCl i ekstrahowano DCM (3x2 ml). Fazę DCM osuszono i zatężono. Stały produkt współodparowano z eterem dietylowym i rozpuszczono w wodzie o czystości do HPLC. Liofilizacja dała tytułowy związek jako białą substancję stałą z wydajnością 68% (28 mg). NMR 0,77-0,85 (m, 6H), 1,03-1,25 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (brs, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
P r z y k ł a d 89
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-{(S)-a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-{(S)-a-[N'-(metoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina (sposób 88; 19 mg, 0,027 mmol) zhydrolizowano LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) w THF (1 ml) i wodzie (0,3 ml). Po 1 godzinie dodano wodę (3 ml) i mieszaninę zakwaszono stosując 0,1M HCl i ekstrahowano DCM (3x3 ml). Warstwę organiczną osuszono i odparowano otrzymując 16 mg (wydajność 82%) tytułowego związku. NMR 0,77-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,34-1,57 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,904,20 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98-7,50 (m, 12H), 8,12-8,20 (m, 1H); m/z 696.
P r z y k ł a d 90
Sól sodowa 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-{(S)-a-N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(S)-(a-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,-4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 88; 41 mg, 0,064 mmol) rozpuszczono w 3 ml DCM. Dodano kolejno sól tetrabutyloamoniową tauryny (70 mg, 0,191 mmol) i TBTU (25 mg, 0,078 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (45/55 do 55/45) jako eluent. Liofilizacja zebranych frakcji i następnie chromatografia jonowymienna nad 4 g Amberlite CG 120, postać Na+, dała tytułowy związek z wydajnością 85% (42 mg). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 0,9-1,2 (m, 8H), 1,3-1,5 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,9-3,2 (m, 2H+2H), 3,3-3,8 (m, 2H+2H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8-8,1 (m, 2H); m/z 746.
P r z y k ł a d 91
Następujący związek zsyntetyzowano według procedury z przykładu 90 stosując odpowiedni substrat, poza tym, że produkt oczyszczono stosując gradient buforu 40/60 do 70/30 i następnie liofilizowano otrzymując sól amonową.
Prz. Związek NMR (CD3OD) i m/z SM
91 n O ΗΝ-Ά i J v O HO NH A nh3 0,76-0,84 (m, 6H), 1,03-1,27 (m, 8H), 1,38-1,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,58 (dt, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,85 (ABdd, 2H), 4,72 (ABq, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,46 (d, 2H); m/z 803 Prz. 43
P r z y k ł a d 92
Sól sodowa 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-[N-{(R)-a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny
Sól sodową 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (WO 01/66533 120 mg, 0,278 mmol) rozpuszczoną w DCM (4 ml) dodano do roztworu a-[N(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzyloaminy (sposób 86; 90%, 150 mg, 0,511 mmol) w DCM (3 ml). Dodano 2,6-dimetylopirydynę (65 μ^ 0,559 mmol) i TBTU (137 mg, 0,427 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór przesączono stosując DCM/EtOAc (8/2) jako eluent. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano DCM (4 ml) i TFA (0,6 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC na kolumnie Chromasil C18. Gradientu MeCN/bufor z octanu amonu (50/50 do 100/0) użyto jako
PL 219 847 B1 fazy ruchomej. MeCN odparowano i liofilizacja dała tytułowy związek z wydajnością 36% (62 mg). NMR 0,73-0,82 (m, 6H), 1,00-1,23 (m, 4H), 1,30-1,65 (m, 4H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,79-7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (brs, 1H); m/z 622.
P r z y k ł a d 93-94
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 92 stosując odpowiedni substrat z tym wyjątkiem, że chromatografię HPLC przeprowadzono na kolumnie Chromasil C8 i gradient eluentu wynosił 45/55 do 60/40.
Prz. Związek NMR (CD3OD) i m/z SM
93 H ° F ó Enancjomer 1 0,75-0,84 (m, 6H), 1,00-1,27 (m, 4H), 1,38-1,66 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,83 (ABdd, 2H), 4,69 (ABq, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 668 Spos. 23; Spos. 86
94 I J k 0 Enancjomer 2 0,78-0,85 (m, 6H), 1,04-1,27 (m, 4H), 1,41-1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 3,68 (brs, 2H), 3,89 (ABdd, 2H), 4,72 (ABq, 2H), 5,62 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,267,38 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (d, 2H); m/z 668 Spos. 24; Spos. 86
P r z y k ł a d 95
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(etoksy)(metyIo)fosforyIo]etylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 2-[(metylo)(etylo)fosforylo]etyloaminy (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 25452552; 16 mg, 0,106 mmol) W DCM (2 ml) dodano w temperaturze 0°C 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 38; 50 mg, 0,082 mmol), DIPEA (42 mg, 0,328 mmol) i TBTU (34 mg, 0,106 mmol) pod argonem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 110 minut i następnie dodano DCM, i roztwór przemyto NaHCO3 (wodny roztwór nasycony) i solanką. Warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i produkt eluowano DCM/metanolem (100:5). Wydajność 43 mg (71%). NMR (500 MHz) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,54 (m, 12H), 1,6-1,75 (br, 1H), 1,8-2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,51-3,84 (m, 4H), 3,9-3,99 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,54-4,69 (dd, 2H), 5,51 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d y 96-97
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 95 stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR i m/z SM
1 2 3 4
96 -S. - O-P=.D 1 J °Ί O 0,76-0,85 (m, 6H), 1,00-1,52 (m, 12H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,95-2,12 (br, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,553,85 (m, 4H), 3,85-4,00 (m, 2H), 4,034,13 (m, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,64 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,78 (br, 1H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,23-7,40 (m, 6H), 7,43-7,49 (m, 2H), 8,07 (d, 1H); m/z 760,3 Prz. 38
PL 219 847 B1 cd. przykładów 96-97
1 2 3 4
971 I S A 1 A 7J' (600 MHz) 0,75-0,82 (m, 6H), 1,0-1,42 (m, 13H), 1,64 (brs, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,08-3,24 (m, 2H), 3,50-3,84 (m, 4H), 3,87-4,13 (m, 2H), 5,54-4,68 (m, 2H), 5,565,62 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,87-7,10 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H), 7,437,49 (m, 2H), 7,98-8,05 (m, 1H); m/z 730,5 Prz. 38
Amina: Tetrahedron: EN; 49; 47; 1993; 11055-11064
P r z y k ł a d 98
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(hydroksy)(metylo)fosforylo]etylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(etoksy)(metylo)fosforylo]etylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 95; 27 mg, 0,036 mmol) w etanolu (1,5 ml) dodano w temperaturze 0°C 2M wodny roztwór NaOH (0,22 ml, 0,44 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano kwas octowy (0,2 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę DCM oddzielono, przemyto solanką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Rekrystalizacja pozostałości z DCM/eteru/eteru naftowego dała tytułowy związek, 23 mg (89%). NMR (600 MHz) 0,74-0,82 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05-3,24 (m, 2H), 3,40-3,85 (m, 4H), 4,50-4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93-7,07 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
P r z y k ł a d 99
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-N'-[(hydroksy)(etoksy)fosforylometylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metyIotio-8-[N-((R)-a-{N'-[(dietoksy)fosforylometylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 96; 13 mg, 0,017 mmol) w MeCN (0,5 ml) dodano kroplami 1M wodny roztwór LiOH (0,171 ml, 0,171 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Dodano kwas octowy i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN i bufor z octanu amonu (45:55) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 11 mg (88%). NMR (600 MHz, CD3OD) 0,77-0,84 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 7H), 1,40-1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
P r z y k ł a d 100
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-N'-[(hydroksy)(metylo)fosforylometylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-{N'-[(etoksy)(metylo)fosforylometylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 97; 85 mg, 0,12 mmol) w MeCN (2,4 ml) dodano kroplami w temperaturze 0°C 1M wodny roztwór LiOH (1,17 ml, 1,17 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Dodano kwas octowy i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/MeOH/Et3N (100:15:0,2 i 100:30:0,2) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 62 mg (76%). NMR (CD3OD) 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,70 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (brs, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3.
P r z y k ł a d 101
Następujący związek zsyntetyzowano według procedury z przykładu 100 stosując odpowiedni substrat.
PL 219 847 B1
Prz. Związek NMR (600 MHz, CD3OD) i m/z SM
101 s η h H a 0 0 _ !g 0,76-0,83 (m, 6H), 1,05-1,55 (m, 15H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,66-3,86 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,25-7,39 (m, 6H), 7,43 (d, 2H); m/z 744,3 Prz. 104
P r z y k ł a d 102
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-iz-{N'-[di-(t-butoksy)fosforyIometylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoiIometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 38; 80 mg, 0,131 mmol) i di-(tbutoksy)fosforylometyloaminy (Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77-80; 37 mg, 0,164 mmol) w DCM (5 ml) dodano 2,6-lutydynę (28 mg, 0,262 mmol) i TBTU (53 mg, 0,164 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i 50 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/MeOH (100:4) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 92 mg (86%). NMR (500 MHz) 0,770,86 (m, 6H), 1,03-1,75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 3,45-3,90 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,94 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(t-butyl)+2H].
P r z y k ł a d 103
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-((R)-a-{N'-[di-(hydroksy)fosforylometyIo]karbamoiIo}benzyIo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-{N'-[di-(t-butoksy)fosforylometylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 102; 72 mg, 0,088 mmol) w DCM (4 ml) dodano w temperaturze 0°C TFA (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w eterze i kryształy przesączono otrzymując tytułowy związek, 60 mg (97%). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,70-0,80 (m, 6H), 0,99-1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80-4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80-7,02 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 8,50-9,20 (m, 2H); m/z 704,3
P r z y k ł a d 104
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N-{2-[(metylo)(etylo)fosforylo]etylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 1; 60 mg, 0,094 mmol) i 2-[(metylo)(etylo)fosforylo]etyloaminy (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 20 mg, 0,132 mmol) dodano w temperaturze 0°C 2,6-lutydynę (20 mg, 0,19 mmol) i TBTU (39 mg, 0,121 mmol) pod argonem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 minut, następnie dodano DCM i roztwór przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/MeOH (100:5) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 67 mg (92%). NMR (300 MHz) 0,74-86 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 18H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 3,47-3,80 (m, 4H), 3,88-4,10 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 7,13-7,42 (m, 7H), 7,43-7,49 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
P r z y k ł a d 105
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-merkapto-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-{N'-[2-(trifenylometylosulfanylo)-1-(t-butoksykarbonylo)etylo]karbamoilo}benzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 91; 37 mg, 0,036 mmol) w DCM (1 ml) dodano w temperaturze 0°C TFA (1 ml) pod
PL 219 847 B1 osłoną argonu. Łaźnię lodową usunięto i dodano trietylosilan (42 mg, 0,36 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN i bufor z octanu amonu (40:60 do 60:40) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 16 mg (59%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,05-1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,61-3,88 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
P r z y k ł a d 106
Następujący związek zsyntetyzowano według procedury z przykładu 105 stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR (500 MHz, CD3OD) i m/z SM
106 9= 1 ó 0,77-0,85 (m, 6H), 1,03-1,28 (m, 8H), 1,38-1,58 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,87-3,5 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 742,28 Spos. 93
P r z y k ł a d 107
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-a-(karboksy)benzylo]karbamoilo}etoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-a-(t-butoksykarbonylo)benzylo]karbamoilo}etoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 90; 77 mg, 0,108 mmol) w DCM (3 ml) dodano w temperaturze 0°C TFA (0,75 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i 45 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN i bufor z octanu amonu (40:60 do 50:50) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 60 mg (82%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,40-1,64 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,30-4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
P r z y k ł a d 108
Następujący związek zsyntetyzowano według procedury z przykładu 107 stosując odpowiedni substrat.
Prz. Związek NMR (500 MHz, CD3OD) i m/z SM
108 [TA ηο-ύ, ° 7.X ,z-- 1 ó 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,30 (m, 8H), 1,38-1,58 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,87-2,94 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,53-4,59 (m, 1H), 4,68 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, 2H); m/z 756,23 Spos. 92
P r z y k ł a d 109
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N-{2-[(metylo)(etylo)fosforyIo]etylo}karbamoilo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-a-karboksy-4-hydroksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 2; 80 mg, 0,122 mmol) i 2-[(metylo)(etylo)fosforylo]etyloaminy (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 24 mg, 0,159 mmol) w DCM (2 ml) dodano 2,6-lutydynę (26 mg, 0,244 mmol) i TBTU (51 mg, 0,159 mmol) pod argonem.
PL 219 847 B1
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 minut, następnie rozcieńczono DCM. Roztwór przemyto wodą, solanką, osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/MeOH (100:7) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 67 mg (92%). NMR (600 MHz), 0,74-0,80 (m, 6H), 1,0-1,55 (m, 18H), 1,82-1,98 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,14 (brs, 2H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,70 (brs, 2H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,51 (dd, 2H), 5,33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56.
P r z y k ł a d 110
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metylo)(hydroksy)fosforylo]etylo}karbamoilo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazapina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metylo)(etylo)fosforyIo]etylo}karbamoilo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 104; 37 mg, 0,047 mmol) w MeCN/MeOH (4 ml, 1:1) dodano 1M wodny roztwór LiOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Dodano kwas octowy i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN i bufor z octanu amonu (40:60 i 45:55) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 35 mg (96%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,06-1,28 (m, 11H), 1,39-1,57 (m, 4H), 1,72-1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,653,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,227,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H); m/z 760,27
P r z y k ł a d 111
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2-metylosulfinyIo-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek wydzielono jako produkt uboczny z syntezy z przykładu 108. NMR (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,35 (v br, 1H), 3,75 (v br, 2H), 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25.
P r z y k ł a d 112
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N'-(3-metylotio-2-karboksypropylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N'-(3-metylotio-2-metoksykarbonylopropylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 94; 68 mg, 0,087 mmol) w etanolu (5 ml) dodano NaOH (9 mg w 0,4 ml wody) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dodano kwas octowy i 25 rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN i bufor z octanu amonu (40:60 do 60:40) jako eluent, otrzymując tytułowy związek 52 mg (76%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,05-1,29 (m, 8H), 1,401,58 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 4H), 2,01-2,21 (m, 5H), 2,26-2,34 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,76 (brs, 2H), 4,52-4,58 (m, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,61 (s, 1M), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27-7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
P r z y k ł a d 113
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N'-(2-metylotio-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N'-(2-merkapto-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (przykład 106; 15 mg, 0,02 mmol) w metanolu (1,5 ml) dodano metanolan sodu (0,104 mmol w 0,14 ml metanolu) i jodek metylu (0,16 mmol) pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Dodano kwas octowy. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 4 mg (26%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,75-8,30 (m, 6H), 1,03-1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,83-2,30 (m, 1H), 3,0-3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,28-7,52 (m, 8H); m/z 756,25.
P r z y k ł a d 114
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-[N-{(R)-a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
PL 219 847 B1
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-[N-{(R)-a-[N'-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 102; 129 mg, 0,164 mmol) w DCM (5 ml) dodano w temperaturze 0°C TFA (1,5 ml) pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN i bufor z octanu amonu (40:60 do 50:50) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 77 mg (63%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,84 (t, 6H), 1,10-1,22 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 748,03 (M+NH3).
P r z y k ł a d 115
1.1- diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 118; 0,050 g, 0,105 mmol) w DMF (4 ml) dodano kwas 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)etanoilo]amino}etanosulfonowy (sposób 80; 0,037 g, 0,135 mmol) i N-metylomorfolinę (0,040 ml, 0,363 mmol). Mieszaninę mieszano przez 10 minut i następnie dodano TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwa dni, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu, otrzymując tytułowy związek w ilości 0,042 g (55%) jako białe ciało stałe. NMR (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,05-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 3H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,45 (d, 1H).
P r z y k ł a d 116
1.1- diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-{(R)-a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 118; 0,050 g, 0,105 mmol) w DCM (4 ml) dodano (R)-a-[N-(tbutoksykarbonyIometylo)karbamoilo]benzyloaminę (sposób 86; 0,036 g, 0,136 mmol) i N-metylomorfolinę (0,040 ml, 0,363 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 minut i następnie dodano TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwa dni i następnie dodano TFA (1,5 ml). Po 1,5 godziny roztwór rozcieńczono toluenem, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu, otrzymując tytułowy związek w ilości 0,020 g (29%) jako białe ciało stałe. NMR (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,10-3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 8H), 8,35 (brs, 1H), 8,55 (d, 1H).
P r z y k ł a d 117
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 6; 0,020 g, 4,09*10-5 mol) w DMF (4 ml) dodano kwas 2-{[(2R)-2-amino-5
-2-(4-hydroksyfenylo)etanoilo]amino}etanosulfonowy (sposób 80; 0,014 g, 5,10*10-5 mol) i N-metylomorfolinę (0,020 ml, 1,81*10-4 mol). Mieszaninę mieszano przez 10 minut i następnie dodano TBTU (0,016 g, 4,98*10-5 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu, otrzymując tytułowy związek w ilości 0,023 g (75%) jako białą substancję stałą. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,50 (m, 12H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (brs, 2H), 4,60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70-7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 118
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 115; 0,020 g, 4,63*10-5 mol) w DMF (4 ml) dodano kwas 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hy-5 droksyfenylo)etanoilo]amino}etanosulfonowy (sposób 80; 0,017 g, 6,20*10-5 mol) i N-metylomorfolinę (0,016 ml, 1,46*10-4 mol). Mieszaninę mieszano przez 10 minut i następnie dodano TBTU (0,019 g,
5,92*10-5 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i następnie rozpuszczalnik usunięto pod
PL 219 847 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu, otrzymując tytułowy związek w ilości 0,008 g (24%) jako białe ciało stałe. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,80-1,60 (m, 8H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,65 (brs, 2H), 4,65 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65-7,45 (m, 13H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 119
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-[N-(a-(R)-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek zsyntetyzowano z 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 45) według procedury ze sposobu 109. NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,03-1,3 (m, 8H), 1,321,59 (m, 13H), 3,24 (brs, 2H), 3,57-3,77 (m, 2H), 4,61 (brs, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
P r z y k ł a d 120
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-[4-(N'-t-butyloureido)fenylo]-8-[N-(a-(R)-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-(N'-t-butylureido)fenylo)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 111; 30 mg, 0,042 mmol) rozpuszczono w THF (1,5 ml), dodano H2O (0,5 ml) i LiOH (42 mg, 0,064 mmol, monohydrat). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent, otrzymując tytułowy produkt, 24 mg (82%). NMR (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 1,38-1,57 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,6-3,77 (m, 2H), 4,61 15 (ABq, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
Wytwarzanie substratów
Substraty dla przykładów powyżej są dostępne w handlu lub są łatwo wytwarzane standardowymi sposobami ze znanych substancji. Np., następujące reakcje są przykładami, lecz nie ograniczeniem, pewnych substratów użytych w powyższych reakcjach.
Sposób 1
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[1'-(etoksykarbonylo)etoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Węglan sodu (0,30 g, 2,83 mmol), ester etylowy kwasu 2-bromopropanowego (0,145 g, 0,796 mmol) i bromek tetrabutyloamoniowy (0,022 g, 0,07 mmol) dodano do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (WO 96/16051; 0,300 g, 0,663 mmol) w MeCN (10 ml). Zawiesinę ogrzewano pod refluksem przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i surową mieszaninę ekstrahowano (DCM/H2O), osuszono (MgSO4), odparowano i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (Hex:EtOAc-5:1) otrzymując tytułowy związek, 0,346 g (95%) jako białą substancję stałą. NMR 0,70-0,85 (m, 6H), 1,00-1,75 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,053,25 (m, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,257,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
Sposób 2
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[1'-karboksyetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Wodorotlenek sodu (0,045 g, 1,13 mmol) dodano do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[1-(etoksykarbonylo)etoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 1; 0,050 g, 0,090 mmol) w EtOH (4 ml, 95%) i ogrzewano pod refluksem. Po 1,5 godziny dodano AcOH (0,2 ml) i większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ekstrahowano (DCM/H2O), osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując tytułowy związek, 0,031 g (65%) jako białą substancję stałą. NMR (500 MHz, CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 0,95-1,25 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,45-3,95 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 6,90-7,35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H). Sposób 3
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[1'-fenylo-1'-etoksykarbonylometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina α-bromofenyloctan etylu (0,139 g), Na2CO3 (0,200 g) i bromek tetrabutyloamoniowy (0,034 g) dodano do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (WO 96/16051; 0,200 g, 0,442 mmol) w MeCN (6 ml). Zawiesinę ogrzewano pod refluksem przez noc, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt eksPL 219 847 B1 trahowano (DCM/H2O) i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (Hex:EtOAc-5:1) otrzymując tytułowy związek, 0,256 g (94%) jako białą substancję stałą. NMR 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (2d, 1H).
Sposób 4
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[1'-fenylo-1'-karboksymetoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Wodorotlenek litu (0,019 g) dodano do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[1'-fenylo-1'-etoksykarbonylometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 3; 0,244 g, 0,397 mmol) w THF/H2O (2/1, 3 ml). Po 2 dniach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową mieszaninę oczyszczono metodą HPLC otrzymując tytułowy związek, 0,215 g (92%) jako białą substancję stałą. NMR (CD3OD) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,25 (m, 4H), 1,30-1,60 (m, 4H), 3,053,30 (m, 2H), 3,40-3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85-7,70 (m, 12H).
Sposób 5
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Bromooctan etylu (0,13 ml), Na2CO3 (0,40 g) i bromek tetrabutyloamoniowy (0,030 g) dodano do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (otrzymanej według WO 96/16051 dla odpowiedniego 3-butylo-3-etylowego analogu; 0,400 g, 0,927 mmol) w MeCN (10 ml). Zawiesinę ogrzewano pod refluksem przez noc i większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ekstrahowano (DCM/H2O) i przesączono przez krótką kolumnę z krzemionką (DCM:EtOAc-1:4) otrzymując tytułowy związek, 0,476 g (99%). NMR 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (d, 1H).
Sposób 6
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Wodorotlenek litu (0,062 g) dodano do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (Sposób 5; 0,448 g, 0,865 mmol) w THF/H2O (2/1,6 ml). Po 1 godzinie dodano AcOH (0,5 ml) i większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC (MeCN) otrzymując tytułowy związek, 0,408 g (96%) jako białą substancję stałą. NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,907,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Sposób 7
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metoksy-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metoksy-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (WO 96/16051; 1,0 g), bromooctan etylu (0,50 g), węglan sodu (1,2 g) i bromek tetrabutyloamoniowy (60 mg) w MeCN (15 ml) ogrzewano pod refluksem przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano (DCM/H2O). Warstwę organiczną oddzielono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (DCM/EtOAc (90:10)) otrzymując tytułowy związek, 1,2 g (98%). NMR (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, SH), 7,40 (s, 1H).
Sposób 8
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Mieszaninę 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (WO 96/16051; 0,3 g), bromooctanu etylu (0,14 g), węglanu sodu (0,3 g), bromku tetrabutyloamoniowego (0,02 g) w MeCN (10 ml) ogrzewano pod refluksem przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy DCM/H2O i warstwę organiczną oddzielono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (DCM/EtOAc, 90:10) otrzymując tytułowy związek, 0,34 g (95%). NMR (500 MHz) 0,70,9 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6-3,8 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
PL 219 847 B1
Sposób 9
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 8; 0,34 g) i wodorotlenek sodu (0,3 g) rozpuszczono w etanolu i mieszaninę ogrzewano do refluksu przez godzinę. Dodano kwas octowy (1 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy DCM/H2O i warstwę organiczną oddzielono i osuszono. Ucieranie pozostałości z n-heksanem dało tytułowy związek, 0,29 g (90%) jako substancję stałą. NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,6 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H).
Sposób 10
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metoksy-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metoksy-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 7; 1,2 g) rozpuszczono w etanolu (20 ml). Dodano wodorotlenek sodu (0,5) rozpuszczony w H2O (1 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 40°C przez 30 minut. Dodano kwas octowy (1 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy DCM/H2O i warstwę organiczną oddzielono i osuszono. Ucieranie pozostałości z n-heksanem dało tytułowy związek, 1,1 g (97%) jako substancję stałą. NMR 0,75-0,85 (m, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H),
7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H).
Sposób 11
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-bromo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (otrzymaną według WO 96/16051 dla odpowiedniego 3-butylo-3-etylowego analogu; 2,0 g, 4,16 mmol), bromooctan etylu (0,84 g, 5,03 mmol), węglan sodu (2,0 g, 18,9 mmol) i bromek tetrabutyloamoniowy (80 mg, 0,25 mmol) dodano do MeCN (20 ml). Mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę DCM oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii. Produkt eluowano DCM/EtOAc (90:10) otrzymując tytułowy związek, 2,2 g (93%). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 15H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Sposoby 12-13
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 11 stosując odpowiedni kwas i aminę (źródło nie wskazane, gdy dostępne w handlu).
Spos. Związek M/z SM
1 2 3 4
12 o XQX ó Enancjomer 1 538 Spos. 83
PL 219 847 B1
Sposób 14
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-bromo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-bromo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 11; 2,2 g, 3,88 mmol) rozpuszczono w etanolu (15 ml). Dodano do roztworu NaOH (0,8 g w 1,5 ml wody) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano kwas octowy (2 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano EtOAc/wodą. Warstwę EtOAc oddzielono, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 2,0 g (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,5 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Sposób 15
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-izopropoksy-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do alkoholu izopropylowego (12 ml) dodano sód (115 mg, 5 mmol) i temperaturę podniesiono następnie do 80°C dla utworzenia soli alkoholu. Po rozpuszczeniu całości sodu dodano w jednej porcji
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 9; 100 mg, 0,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie pod refluksem przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i zalano kwasem octowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie i MeCN (70/30) i częściowo oczyszczono metodą HPLC. Pozostałość rozpuszczono w glikolu etylenowym i dodano NaOH (500 mg). Tę mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 125°C przez noc i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, zalano kwasem octowym i dodano EtOAc (100 ml). Glikol etylenowy usunięto przez przemywanie warstwy organicznej kwasową wodą trzy razy. Warstwę organiczną zatężono następnie i pozostałość oczyszczono ponownie jak powyżej otrzymując tytułowy związek, 40 mg (41%). NMR (300 MHz) 0,71,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 15H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,95-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).
Sposób 16
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 25; 500 mg, 1,2 mmol) dodano MeCN (30 ml), bromek tetrabutyloamoniowy (30 mg, 0,08 mmol), bezwodny węglan sodu (500 mg, 4,7 mmol), bromooctan etylu (0,14 ml, 1,26 mmol) i węglan cezu (20 mg, 0,06 mmol). Tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i DCM i fazę wodną ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone fazy organiczne osuszono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej [DCM:EtOAc, 1:0, 9:1] otrzymując tytułowy związek, 600 mg (99%). NMR (300 MHz) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H) 3,75 (brq, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H).
Sposób 17
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 16; 478 mg, 0,95 mmol) dodano THF (15 ml), wodę (3 ml) i LiOH (34 mg,
1,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez godzinę. Dodano kwas octowy (0,2 ml) z wodą (10 ml) i DCM (10 ml) Warstwę wodną ekstrahowano następnie trzy razy DCM. Połączone
PL 219 847 B1 fazy organiczne osuszono i zatężono otrzymując tytułowy związek, 450 mg (99%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (brs, 1H).
Sposób 18-19
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 17 stosując odpowiedni kwas i aminę (źródła nie podano, gdy dostępne w handlu) poza tym, że użyto dwu równoważników LiOH i ekstrakcję przeprowadzono po 2 godzinach reakcji stosując EtOAc.
Spos. Związek M/z SM
18 0 η°Λ °j AA' ύ Enancjomer 1 510 Spos. 12
19 0 H0^'j 0^o AA 0 Enancjomer 2 510 Spos. 13
Sposób 20
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-mesylo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina (sposób 16; 122 mg, 0,24 mmol) dodano DCM (3 ml), wodę (3 ml) i węglan potasu (120 mg, 0,87 mmol). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do 0°C i dodano w jednej porcji kwas m-chloronadtlenobenzoesowy (160 mg, 0,51 mmol). Po 5 godzinach reakcję zatrzymano DCM i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, i fazę wodną ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone fazy organiczne osuszono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej [DCM:EtOAc, 9:1] otrzymując tytułowy związek, 46 mg (35%). NMR 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 21H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (brs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 2H).
Sposób 21
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-mesylo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-mesylo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 20; 46 mg, 0,085 mmol) dodano THF (5 ml), wodę (1 ml) i LiOH (10 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę i następnie dodano nadmiar kwasu octowego dla zatrzymania reakcji. Dodano wodę i DCM i fazę wodną ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono otrzymując tytułowy związek, 40 mg (91%). NMR 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (brs, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,3-7,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Sposób 22 (Wytwarzanie 1)
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-bromo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina (sposób 14; 500 mg, 0,93 mmol) rozpuszczono w DMF (10 ml). Dodano metanotiolan sodu (200 mg,
PL 219 847 B1
2,85 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Dodano kwas octowy (0,4 ml) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano EtOAc/wodą. Warstwę EtOAc oddzielono, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 450 mg (96%). NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H).
Sposób 22 (Wytwarzanie 2)
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Roztwór NaOH (4,67 g, 116 mmol) w wodzie (10 ml) dodano do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-etoksykarbonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 114; 15,45 g, 28,71 mmol) w EtOH (160 ml). Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i 1,0M HCl. Warstwę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie EtOAc i połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką i zatężono otrzymując tytułowy związek (14,28 g, 98%) jako biały proszek. NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,90-1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H).
Sposób 23-24
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 22 (Wytwarzanie 1) stosując odpowiedni kwas i aminę (źródła nie podano, gdy dostępne w handlu) z tym wyjątkiem, że reakcje przeprowadzono w temperaturze otoczenia i w sposobie 24 przez dłuższy czas reakcji.
Spos. Związek M/z SM
23 0 η°Λ ó Enancjomer 1 478 Spos. 18
24 0 XXX' o Enancjomer 2 478 Spos. 19
Sposób 25
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (WO 96/16051; 600 mg, 1,29 mmol) dodano DMF (5 ml) i metanotiolan sodu (450 mg, 6,42 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie do 60°C przez godzinę. Łaźnię olejową ogrzewano do 120°C przez 4 godziny. Dla zatrzymania reakcji, temperaturę obniżono do temperatury pokojowej i szybko dodano nadmiar kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną trzymano w strumieniu azotu przez podchloryn sodu przez 2 godziny. Dodano wodę i EtOAc i fazę wodną ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono następnie metodą chromatografii rzutowej [DCM:EtOAc, 9:1] otrzymując tytułowy związek, 0,5 g (92%). NMR 0,65-0,8 (m, 6H), 0,95-1,6 (m, 8H), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H).
PL 219 847 B1
Sposób 26
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (otrzymanej według WO 96/16051 dla odpowiedniego 3-butylo-3-etylowego analogu; 40 mg, 0,08 mmol) dodano DMF (2 ml), metanotiolan sodu (60 mg, 0,85 mmol) i borowodorek sodu (60 mg, 1,6 mmol). Reakcja przebiegała przez noc w temperaturze 60°C. Dodano jeszcze dodatkowy borowodorek sodu (60 mg, 1,6 mmol) i metanotiolan sodu (60 mg, 0,85 mmol) i temperaturę podniesiono do 120°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 4 godziny i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano kwas octowy pod strumieniem azotu, przez podchloryn sodu, przez noc. Dodano wodę i EtOAc i fazę wodną ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto HCl (1M), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej [EtOAc:heptan, 1:4] otrzymując tytułowy związek, 0,34 g (93%). NMR 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 2H).
Sposób 27
Sól amonowa kwasu 2-[(2'R)-2'-(t-butoksykarbonyloamino)-2'-fenyIoetanoiIoamino]etanosulfonowego
Kwas 2-aminoetanosulfonowy (740 mg, 5,91 mmol) i kwas (2R)-2-(t-butoksykarbonyloamino)-2-fenylooctowy (1,09 g, 4,34 mmol) rozpuszczono w DMF (20 ml). Dodano DIPEA (2,8 ml, 16,1 mmol) i TBTU (1,53 g, 4,78 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 589 mg (32%). NMR (CD3OD) 1,43 (s, 9H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,53-3,68 (m, 2H), 5,1 (brs, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Sposób 28
Sól amonowa kwasu 2-((2'R)-2'-amino-2'-fenyloetanoiloamino)etanosulfonowego
Sól amonową kwasu 2-[(2'R)-2-(t-butoksykarbonyloamino)-2'-fenyloetanoiloamino]etanosulfonowego (sposób 27; 589 mg, 1,57 mmol) rozpuszczono w EtOAc (20 ml) i mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej. Gazowy chlorowodór barbotowano przez mieszaninę reakcyjną, łaźnię lodową usunięto i odstawiono reakcję na 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono następnie w EtOAc (20 ml) i ochłodzono na łaźni lodowej. Gazowy chlorowodór ponownie barbotowano przez mieszaninę reakcyjną, łaźnię lodową usunięto i odstawiono reakcję na 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano DIPEA w DCM i mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powtórzono to dwukrotnie. Mieszaninę liofilizowano otrzymując tytułowy związek, 563 mg (85%) zawierający 1 równoważnik chlorku di-izopropyloetyloamoniowego. NMR (D2O) 1,35-1,38 (m, 15H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 5,11 (brs, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H).
Sposób 29
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-metoksykarbonylometylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 22; 250 mg, 0,49 mmol), chlorowodorek estru metylowego (R)-2-fenyloglicyny (120 mg, 0,60 mmol) i DIPEA (300 mg, 2,3 mmol) rozpuszczono w DCM (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano TBTU (210 mg, 0,65 mmol) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono na kolumnie i produkt eluowano DCM/EtOAc (90:10) otrzymując tytułowy związek, 306 mg (95%). NMR (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).
Sposoby 30-45
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 29 stosując odpowiedni kwas aminę (źródła nie podano, gdy dostępne w handlu) z tym wyjątkiem, że czas reakcji wydłużono do godzin dla pewnych sposobów.
PL 219 847 B1
Spos. Związek NMR lub m/z SM
1 2 3 4
30 OH /A ΧηΧ 0 „0 1 S 7 ó (300 MHz, CD3OD) 0,8-0,9 (m, 6H), 1,1-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 5H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 9H), 7,45 (s, 1H) Spos. 22
31 V 8 ° sAA^A^en • 0' (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,95 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (s, 5H), 4,65 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,4 (m, 9H) Spos. 22
32 F F 3/ 'VX o ...o i il °x ó (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,75 (s, 5H), 4,7 (brs, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,4 (m, 6H), 7,55-7,8 (m, 4H) Spos. 22 i Spos. 71
33 OH 1 0 /Ον''χ^Α °J XX~ ci; 0,70-0,85 (m, 6H), 0,95-1,75 (m, 8H), 1.55- 1,75 (2d, 3H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3.55- 3,90 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H), 4,75-4,90 (2q, 1H), 5,60 (d, 1H), 7,00-7,55 (m, 12H), 7,80-7,95 (m, 1H) Spos. 2
34 OH yAM, o li H i °X ó 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (2d, 1H) Spos. 4
PL 219 847 B1 cd. sposobów 30-38
1 2 3 4
35 0 r 0 ó (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,55 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6,95-7,40 (m, 10H), 7.50 (s, 1H) Spos. 6
36 ° .MIC ó 707,4 Prz. 12
37 O ' xz;xx X 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,60 (m, 12H), 3,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,55 (ABq, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 9H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) Spos. 6
38 n ry η ύΛμ^ “ 9X)cC ó 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,60 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,60 H (ABq, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,45 (m, 10H), 7,95 (d, 1H) Spos. 22
39 ŁY ?ί O ,->\ / \—-\ \ e< - %—- ó (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,5 (m, 12H), 3,2 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,8-7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 1H) Spos. 14
40 ΛΥυ^Α oj > O C - ..S~-. 5- f Ί Y < 1 0 (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7-3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,9 (d, 1H) Spos. 14
PL 219 847 B1 cd.sposobów 41-45
1 2 3 4
41 αχχα X .χαχ 0 766,4 (M- (t-butyl) + 2H) Prz. 12
42 9: X =..,· ΧΧχΧ ο. J 1 ϊ Α V 739,3 Prz. 38
43 ,.οΛΓ- 1 · ΠΧ ' ό 667 Spos. 22
44 Χχίγ0Α.,- X. ϊ ΥΎ '—\^- ‘ Λ 724 Prz. 18
45 9 χΧ Λ / Μ X XX; X—V ο Χ-- μ η η χχ Τ^Ι χ9 0Χ 0 722,5 Spos. 109
Sposób 46
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenylo-1'-metoksykarbonylometylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 9; 50 mg, 0,098 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml). Dodano (2S)-amino(fenylo)octan metylu (19 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 minuty. Dodano TBTU (42 mg, 0,13 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wprowadzono na upakowaną kolumnę ISOLUTE i eluowano 10 ml DCM//EtOAc 8/2 otrzymując tytułowy związek, 60 mg (93%). M/z 657,5.
Sposoby 47-62
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 46 (z tym wyjątkiem, że czasem reakcji była cała noc) stosując odpowiedni kwas i aminę (źródła nie podano, gdy dostępne w handlu).
PL 219 847 B1
Spos. Związek NMR lub M/z SM
1 2 3 4
47 Ά 0 ~ o i h a 'A>‘CC0~ 609,4 Spos. 10
48 Ά 0. T It X aAya “ „ΑΛ,Λ- i 0 625,4 Spos. 17
49 Ά 0 „ 0 ΐ II M A A 685,3 Spos. 14
50 A MftO X A A 609,4 Spos. 51
51 /% A 0 0 I H °A ,O. A'. A. -Ά ^0. zS^ /^- p i g A γ \/~Ά ° Α^-Αχ^Α ó 637,4 Spos. 15
52 0„ „„ ..»0. X,z 0 /- Χ!\Π XV °J' α\ 0 657,4 Spos. 21
53 if A <Α c o * AAoAc 1 o 685,3 Spos. 14
PL 219 847 B1 cd.sposobów 47-62
1 2 3 4
54 HC/ 7 C 0 P A A-Vy YęA0 „ χΆ\ ! --- Br —»» O 0,73-0,95 (m, 6H), 0,98-1,78 (m, 8H), 3,12-3,28 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 5H), 4,60 (ABq, 2H), 5,79 (d, 1H), 6,0 (brs, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H), 8,43 (d, NH), 9,32 (brs, 1H) Spos. 9 i Spos. 74
55 “X fi °z° ,cy xL TL ,σ ...- 7--—. z· γγ γ-Α 0 »7A>V 0 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,78 (m, 8H), 3,10-3,26 (m, 2H), 3,63-3,87 (m, 8H), 4,56 (ABq, 2H), 5,76 (d, 1H), 5,99 (brs, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,23-7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,54 (d, NH), 9,45 (brs, 1H) Spos. 10 i Spos. 74
56 ΗΟγγΥ> ^--'''•Y o o Q y μ Xy }<y WeS x·' hj-—J Ó 0,76-0,87 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,6-3,95 (m, 5H), 4,61 (ABq, 2H), 5,79 (d, 1H), 6,0 (brs, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,927,1 (m, 4H), 7,23-7,4 (m, 3H), 8,37 (d, NH), 9,35 (brs, 1H) Spos. 17 i Spos. 74
57 F Αχ i fi -τΎγγ MeB SN-— V-. Z Ó (CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,02-1,3 (m, 8H), 1,36-1,56 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,66-3,80 (m, 5H), 4.71 (ABq, 2H), 5,57 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06-7,14 (m, 4H), 7,28 (brt, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H) Spos. 22 i Spos. 75
58 /=A\ H Ź VY! m ó (CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H), 1,02-1,28 (m, 8H), 1,36-1,56 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 5H), 4,73 (ABq, 2H), 5,76 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 3H), 7,27 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (d, 1H) Spos. 22
PL 219 847 B1 cd. sposobów 47-62
1 2 3 4
59 F U 0 ° $ Ys !^VY Y'-'' ó (CD3OD) 0,80 (brt, 6H), 1,0-1,28 (m, 8H), 1,36-1,54 (m, 4H), 3,22 (brs, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,69-3,8 (m, 5H), 4,62 (ABq, 2H), 5,56 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,99 (brt, 1H), 7,077,16 (m, 4H), 7,29 (brt, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,52 (s, 1H) Spos. 6 i Spos. 75
60 Al m 1 o (CD3OD) 0,75-0,84 (m, 6H), 1,0-1,29 (m, 8H), 1,35-1,54 (m, 4H), 3,20-3,23 (m, 5H), 3,65-3,8 (m, 5H), 4,64 (ABq, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H) Spos. 6
611 AA o 0 Υ\γγ<--· 0,74-0,83 (m, 6H), 0,98-1,7 (m, 8H), 3,18 (ABq, 2H), 3,603,90 (m, 5H), 4,59 (ABq, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,55 (m, 8H), 7,91 (d, NH) Spos. 9
62 (p. <''A 0 0 T u a ó 639,4 Spos. 17 i Spos. 76
1Eluent był DCM/EtOAc w krokowym gradiencie od 100/0,9/1,8/2
Sposób 63
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 1; 110 mg, 0,17 mmol), ester t-butylowy glicyny (30 mg, 0,23 mmol) i DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano TBTU (72 mg, 0,22 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono na kolumnie i produkt eluowano DCM/EtOAc (90:10) otrzymując tytułowy związek, 122 mg (94%). NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 21H), 2,2
PL 219 847 B1 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 8,1 (d, 1H).
Sposoby 64-69
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 63 stosując odpowiedni kwas i aminę (źródła nie podano, gdy dostępne w handlu).
Spos. Związek NMR lub M/z SM
64 Α,ο li N o ! 0 i %/ A X(X Br N'’ 1 0 756,1 Prz. 22
65 OK i o ''’Ά o rt o i ΑχΧ. ó (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,1-1,3 (m, 8H), 1,4 (s, 9H), 1,45-1,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (brs, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75-7,35 (m, 9H), 7,4 (s, 1H) Prz. 2
66 t,. ó. .. r~~xwxxxc 'X ’ p: V 937,9 (M-H)- Prz. 2
67 IX υ^>Α *χ χ-χ .-3—x y~^~ Οχ- XxxA /=° 1 i XX· 0 796,4 Prz. 1
68 ,/'χ χ'Χ'' '''Χα f χ 7 x\ xx M P V ! HO Prz. 1
69 0 X °Χ ΟχΑχΧΖκΧ r* ° ! -A a; p X|X z: Prz. 1
PL 219 847 B1
Sposób 70
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-{N-[(S)-1'-fenylo-1'-dietoksyfosforylo)metylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek zsyntetyzowano z 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (Sposób 9) i (S)-amino(fenylo)metylofosfonianu dietylu według procedury z przykładu 33. NMR (600 MHz) 7,77-7,72 (1H, m), 7,47-7,42 (3H, m), 7,36-7,27 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,10-7,03 (2H, m), 5,55-5,48 (1H, m), 4,63-4,51 (2H, m), 4,14-4,02 (2H, m), 3,99-3,92 (1H, m), 3,81-3,60 (3H, m), 3,22-3,10 (2H, m), 1,65-1,25 (8H, m), 1,19-0,95 (6H, m), 0,780,73 (6H, m).
Sposób 71
4-trifIuorometylo-a-metoksykarbonyIobenzyloamina
4-trifluorometylo-a-karboksybenzyloaminę (1,4 g, 1,83 mmol) i chlorek tionylu dodano do metanolu (8 ml) i mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w eterze dietylowym i produkt odsączono, przemyto eterem i osuszono otrzymując tytułowy związek, 0,34 g (69%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,3 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 9,25 (brs, 3H).
Sposób 72
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N-(etoksykarbonylometylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-{(R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 38; 52 mg, 0,082 mmol) i chlorowodorek estru etylowego glicyny (18 mg, 0,129 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml) i dodano DIPEA (0,70 ml, 0,42 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 5 minut dodano TBTU (34 mg, 0,11 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (DCM:EtOAc 10:3) otrzymując tytułowy związek, 50 mg (88%). NMR (500 MHz) 0,86 (m, 6H), 1,10-1,75 (m, 3H), 1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99-4,25 (m, 4H), 4,64 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29-7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H).
Sposób 73
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N-(1-metoksykarbonylo-1-fenylometylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 72 stosując 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-((R)-1'-fenylo-1'-karboksymetylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzotiazepinę (przykład 38) i chlorowodorek (2R)amino(fenylo)octanu metylu.
Sposób 74
Chlorowodorek 1-(1'-metoksykarbonylo-1'-aminometylo)-2,3-dihydroksyfenylu
1-(1'-karboksy-1'-aminometylo)-2,3-dihydroksyfenyl (40 g, 0,218 mmol) mieszano z metanolem (230 ml). Gazowy HCl barbotowano przez mieszaninę. Mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z metanolu/EtOAc/eteru dietylowego otrzymując 35,5 g (70%) tytułowego produktu. NMR (600 MHz, CD3OD) 3,76 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H).
Sposób 75
Chlorowodorek (R)-1-(1'-metoksykarbonylo-1'-aminometylo)-4-fIuorofenylu
Kwas (2R)-amino(4-fluorofenylo)octowy (570 mg, 2,77 mmol) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano kroplami chlorek tionylu (2 ml) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po 5 godzinach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę powtórzono i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy produkt z ilościową wydajnością. NMR (500 MHz, CD3OD) 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H).
Sposoby 76-77
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 75 stosując odpowiedni kwas i aminę (źródła nie podano, gdy dostępne w handlu).
PL 219 847 B1
Spos. Związek NMR SM
76 (S)-a-metyloamino-a- -metoksykarbonylobenzyl (CD3OD) 2,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H) (S)-a-metyloamino-a-karboksybenzyl
771 Chlorowodorek a-metoksykarbonylo-N- -metylobenzyloaminy (D2O) 2,65 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 3H) kwas (metyloamino)(fenylo)octowy
1 Całkowity czas reakcji 5 dni
Sposób 78
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(t-butoksykarbonylo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina (2R)-amino(4-hydroksyfenylo)octan t-butylu (104 mg, 0,47 mmol) i 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 17; 185 mg, 0,39 mmol) rozpuszczono w DCM (5 ml) i dodano lutydynę (0,09 ml, 0,77 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut dodano heksafIuorofosforan o-(7-azabenzotriazol-1-ilo)N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (208 mg, 0,55 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (DCM:EtOAc 10:1>5:1) dało tytułowy związek (175 mg, 66%). NMR (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,05-1,65 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,17 (ABq, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (brs, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (brd, 1H).
Sposób 79
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury ze sposobu 78 stosując odpowiedni substrat.
Spos. Związek M/z SM
79 0» 639,3 Spos. 17 i Spos. 77
° 1 l I
ó
Sposób 80
Kwas 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)etanoilo]amino}etanosulfonowy
N-Boc-4-hydroksyfenyloglicynę (1,00 g, 3,21 mmol) rozpuszczono w DMF (5 ml) i dodano tetrabutyloamoniową sól tauryny (2,36 g, 6,42 mmol) wraz z dodatkowymi 5 ml DMF. Powstałą zawiesinę ochłodzono na lodzie i dodano TBTU (1,24 g, 3,85 mmol). Łaźnię lodową usunięto po 30 minutach i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, potem przesączono i zatężono. Dodano TFA w DCM (20%, 20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano etanol (20 ml) i rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt ogrzewano pod refluksem w etanolu (100 ml) przez godzinę. Filtracja dała czysty tytułowy związek jako białą substancję stałą, 626 mg (71%). NMR (DMSO-d6) 2,4-2,6 (m, 2H),
3,2-3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (brs, 3H), 9,7 (s, 1H).
Sposób 81
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-karboksymetylotio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (113 mg, 0,24 mmol), Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol) i tioglikolan etylu (0,060 ml, 0,54 mmol) w DMF (4,0 ml) poddano działaniu mikrofal w syntezatorze Smitha w temperaturze 80°C przez 3 minuty, a następnie w temperaturze 90°C przez 8 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (250 ml) i ekstrahowano DCM (5x10 ml) i zebrane warstwy organiczne osuszono (MgSO4), zatężono i oczysz60
PL 219 847 B1 czono na krótkiej kolumnie (eter naftowy:EtOAc 4:1-2:1). Powstały produkt rozpuszczono w THF (2 ml) i dodano wodę (2 ml) i NaOH (wodny roztwór, 0,5 ml, 1M) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano HCl (1M) i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (10 ml) i ekstrahowano DCM (3x3 ml). Oczyszczanie metodą preparatywnej HPLC dało tytułowy związek (58 mg, 59%). NMR (300 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,00-1,70 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H). Sposób 82
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-etoksykarbonylometylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 9; 50 mg, 0,098 mmol) i Cs2CO3 (51 mg, 0,15 mmol) dodano do DMF (2,0 ml) i tioglikolanu etylu (0,02 ml, 0,15 mmol). Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu mikrofal w syntezatorze Smitha w temperaturze 150°C przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml), zakwaszono HCl (1M), ekstrahowano DCM (3x10 ml) i zebrane warstwy organiczne osuszono (MgSO4) otrzymując surowy tytułowy związek (54 mg). M/z 550,2.
Sposób 83 i Sposób 84
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina (enancjomer 1); i 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina (enancjomer 2)
Oba enancjomery 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (WO 96/16051) otrzymano przez rozdzielenie odpowiedniej racemicznej mieszaniny z użyciem preparatywnej HPLC. Kolumną użytą była kolumna Chiralpak AD (20x250 mm średnica wewn., 10 ..m) i fazą ruchomą była mieszanina heptan/IPA w stosunku 90/10. Wstrzyknięty racemat (17,3 mg w IPA (1 ml)) eluowano przy przepływie 10 ml/min i po chromatogramie prowadzono detekcję w nadfiolecie przy 285 nm. Rozdzielono łącznie 260 mg racematu otrzymując 121 mg pierwszego eluującego enancjomeru (enancjomer 1) i 115 mg drugiego eluującego enancjomeru (enancjomer 2). Łączna wydajność 91%. Każdy z obu enancjomerów otrzymano w nadmiarze enancjomerycznym 99,4%. Sposób 85 (R)-N-benzyloksykarbonylo-a-[N'-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzyloamina (R)-N-benzyloksykarbonylo-a-karboksybenzyloaminę (10 g, 35,0 mmol) i chlorowodorek t-butyloglicyny (6,3 g, 37,4 mmol) rozpuszczono w DCM (200 ml) z 2,6-lutydyną (8,2 ml, 70,4 mmol). Po wymieszaniu przez 5 minut w temperaturze 0°C dodano TBTU (12,4 g, 38,6 mmol) i mieszano jeszcze przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C i 3 godziny 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2x100 ml), osuszono (MgSO4) i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (DCM:EtOAc 7:1 >5:1) otrzymując tytułowy związek (13 g, 94%). NMR (500 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 6,13 (brs, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,30-7,44 (m, 10H). Sposób 86 (R) -a-[N-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzyloamina (R)-N-benzyloksykarbonylo-a-[N'-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzyloaminę (Sposób 85; 12,8 g, 32,2 mmol) rozpuszczono w EtOH (99%, 200 ml) i toluenie (50 ml). Dodano Pd/C (10%, 0,65 g) i uwodornienie przeprowadzono pod ciśnieniem atmosferycznym przez 5,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i rozpuszczalniki odparowano otrzymując tytułowy związek (8,4 g, 99%). NMR (600 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,51 (brs, 1H).
Sposób 87
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[(N-(S)-(a-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (Sposób 22; 50 mg, 0,099 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml). Dodano chlorowodorek estru metylowego (S)-fenyloglicyny (24,8 mg, 0,123 mmol) i diizopropyloetyloaminę (70 ąl, 0,401 mmol). Mieszaninę mieszano przez 15 minut i następnie dodano TBTU (38 mg, 0,118 mmol). Reakcja zakończyła się po 1,5 godziny (LC/MS). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując chloroform/EtOAc (8/2) jako eluent (88,6%; 55,2 mg, 0,064 mmol). M/z 653.
PL 219 847 B1
Sposób 88
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-{(S)-a-[N'-(metoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(S)-(a-karboksybenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,-4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (przykład 88; 25 mg, 0,039 mmol) i ester metylowy glicyny (7,5 mg, 0,059 mmol) rozpuszczono w DCM (2 ml). Dodano kolejno diizopropyloetyloaminę (27 0,158 mmol) i TBTU (15 mg, 0,047 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując DCM/EtOAc (8/2) jako eluent, wydajność 79% (22 mg). M/z 710.
Sposób 89
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-(2-karboksyetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Wodorotlenek sodu (38 mg, 0,95 mmol) rozpuszczono w etanolu (2,5 ml) i dodano 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (WO 96/16051; 200 mg, 0,443 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut dodano kwas
3-bromopropionowy (68 mg, 0,443 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod refluksem przez 20 godzin. Dodano kwas octowy. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano EtOAc/wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/MeOH (100:5) jako eluent otrzymując tytułowy związek, 89 mg (38%). NMR (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H).
Sposób 90
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-a-(t-butoksykarbonylo)benzylo]karbamoilo}etoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-bromo-8-(2-karboksyetoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 89; 70 mg, 0,134 mmol) i (R)-a-(t-butoksykarbonylo)benzyloaminy (J. Amer. Chem. Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879-10888; 35 mg, 0,169 mmol) w DCM (2,5 ml) dodano 2,6-lutydynę (29 mg, 0,268 mmol) i TBTU (56 mg, 0,174 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, następnie rozcieńczono DCM. Roztwór przemyto NaHCO3 (wodny roztwór nasycony), wodą, osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w eterze/eterze naftowym i kryształy przesączono otrzymując tytułowy związek, 85 mg (89%). NMR (500 MHz) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,04-1,28 (m, 4H), 1,35-1,56 (m, 11H), 1,60-1,77 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,13-3,25 (m, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,35-4,44 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,52 (s, 1H).
Sposoby 91-94
Poniższe związki zsyntetyzowano według procedury z przykładu 104 stosując odpowiedni substrat (źródło aminy wskazano, gdy nie jest dostępna w handlu).
Spos. Związek NMR (500 MHz) i m/z SM
1 2 3 4
91 Λ Λ ° ” ,Aan 0,77-0,86 (m, 6H), 1,03-1,62 (m, 21H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (dd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,484,53 (m, 1H), 4,60 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,17-7,40 (m, 21H), 7,50 (d, 2H), 8,10 (d, 1H); m/z 1040,83 Prz. 1;1
PL 219 847 B1 cd. sposobów 91-94
1 2 3 4
92 tA1 Uf ! ó 0,78-0,86 (m, 6H), 1,05-1,27 (m, 8H), 1,36-1,58 (m, 13H), 1,78 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,772,92 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 7,75 (brs, 2H), 4,64 (dd, 2H), 4,72-4,77 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,27-7,42 (m, 6H), 7,50 (d, 2H), 8,16 (d, 1H); m/z 812,23 Prz. 1;2
93 9 9 i A ’ ° ’ 2A 0,74-0,81 (m, 6H), 1,0-1,22 (m, 8H), 1,29-1,62 (m, 13H), 2.13 (s, 3H), 2,50-2,64 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3,69 (brs, 2H), 4,42-4,48 (m, 1H), 4,58 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,17-7,21 (m, 3H), 7,23-7,37 (m, 18H), 7,41 (d, 2H), 8,0 (d, 1H) Prz. 1; Spos. 113
94 „ o. .. :ćn Αχ 0 0,81-0,87 (m, 6H), 1,06-1,29 (m, 8H), 1,39-1,61 (m, 4H), 1,78 (brs, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,07-2,17 (m, 1H), 2,20-2,27 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,65 (dd, 2H), 4,76-4,82 (m, 1H), 5,65-5,70 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,29-7,44 (m, 7H), 7,52 (d, 2H), 8,16 (d, 1H) Prz. 1
1 Chlorowodorek L-(S-tritylo)cysteinianu t-butylu: Org. Pre. Proced. Int.; 1999, 31: 571-572 2 Ester t-butylowy 3-metylo-L-cysteiny: Pestic. Sci.; EN; 45; 4; 1995; 357-362
Sposób 95
3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-chlorofenylo)-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Mieszaninę 3,3-dibutylo-4-okso-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (WO 95/04534; 1,0 g, 2,5 mmol), 4-bromochlorobenzenu (4,78 g, 24,98 mmol), bromku miedzi (36 mg, 0,25 mmol) i węglanu potasu (0,35 g, 2,5 mmol) ogrzewano pod refluksem przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono na kolumnę i produkt eluowano 5% EtOAc/eter naftowy (0,8 g, wydajność 63%). NMR (500 MHz) 0,86-0,92 (m, 6H), 1,16-1,35 (m, 8H), 1,45-1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H). M/z 511.
Sposób 96
1,1-diokso-3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-chlorofenylo)-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do mieszaniny 3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-chlorofenylo)-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 95; 0,67 g, 1,304 mmol), DCM (34 ml), wody (34 ml) i węglanu potasu (0,554 g, 4,0 mmol) dodano w temperaturze 0°C kwas m-chloronadtlenobenzoesowy (0,78 g, 3,2 mmol) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 10 godzin i następnie w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Dodano DCM (100 ml) i NaHCO3 (wodny roztwór nasycony; 150 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 0,68 g (96%). NMR (600 MHz) 0,7-0,92 (m, 6H),
PL 219 847 B1
1,0-1,60 (m, 10H), 1,70-1,92 (m, 2H), 2,30-3,7 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); m/z 543.
Sposób 97
1.1- diokso-3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Metanotiolan sodu (0,43 g, 6,08 mmol) dodano do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-chlorofenylo)-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 96; 0,66 g, 1,22 mmol) w bezwodnym DMF (11 ml) pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano trichlorometanem/wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 0,6 g (96%). NMR (500 MHz) 0,80-1,0 (m, 6H), 1,10-1,6 (m, 10H), 1,70-2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,37-3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H); m/z 510,4.
Sposób 98
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 97; 0,41 g, 0,79 mmol) w bezwodnym eterze (15 ml) dodano LiAlH4 (0,15 g, 3,97 mmol) pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez
2,5 godziny. Kolbę reakcyjną ochłodzono do 0°C i nadmiar LiAlH4 zalano dodając wodę (0,3 ml) i 2M wodny roztwór NaOH (0,3 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 0,265 g (68%). NMR (300 MHz) 0,8-0,90 (m, 6H), 1,0-1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 3H); m/z 496.
Sposób 99
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 98; 0,26 g, 0,52 mmol) w bezwodnym DCM (10 ml) dodano bromek boru (2,63 g, 10,48 mmol) pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez
2,5 godziny. Kolbę reakcyjną ochłodzono do 0°C, dodano wodę (20 ml) i monohydrat hydrazyny (0,5 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/EtOAc (100:5 i 100:10) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 0,20 g (80%). NMR (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,031,28 (m, 8H), 1,35-1,46 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482.
Sposób 100
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Bromooctan etylu (0,101 g, 0,604 mmol) dodano do mieszaniny 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 99; 0,194 g, 0,402 mmol), bezwodnego Na2CO3 (0,192 g, 1,81 mmol) i bromku tetrabutyloamoniowego w MeCN (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod refluksem przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/EtOAc (100:5 i 100:10) jako eluent, otrzymując tytułowy związek 0,197 g (86%). NMR (300 MHz) 0,80-0,89 (m, 6H), 1,0-1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05-7,11 20 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H). Sposób 101
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 100; 0,195 g, 0,343 mmol) w etanolu (8 ml) dodano NaOH (1,03 mmol w 0,5 ml wody). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 minut i następnie zalano dodając kwas octowy (0,3 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solan64
PL 219 847 B1 ką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek 0,169 g (91%). NMR (500 MHz, CD3OD) 0,86 (t, 6H), 1,11-1,28 (m, 8H), 1,37-1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H).
Sposób 102
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-[N-{(R)-a-[N'-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do roztworu 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-chlorofenylo)-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 101; 100 mg, 0,185 mmol) i (R)-a-[N-(t-butoksykarbonylometylo)karbamoilo]benzyloaminy (Sposób 86; 56 mg, 0,213 mmol) w DCM (4 ml) dodano 2,6-lutydynę (40 mg, 0,37 mmol) i TBTU (89 mg, 0,28 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie dodano EtOAc i roztwór przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując DCM/MeOH (100:3) jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 0,129 g (89%). NMR (600 MHz) 0,78-82 (m, 6H), 1,01-1,23 (m, 8H), 1,30-1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,20-7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H).
Sposób 103
3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-nitrofenylo)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 3,3-dibutylo-4-okso-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (zsyntetyzowanej według procedury z WO 96/16051 dla odpowiedniego 3-butylo-3-etylowego analogu; 2,9 g, 9,0 mmol) dodano bromek p-nitrofenylu (24 g, 119 mmol), K2CO3 (1,6 g, 12 mmol) i CuI (180 mg, 0,95 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 200°C przez noc. Następnie pozostawiono ją do ochłodzenia do temperatury pokojowej i powstałe ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii stosując DCM jako eluent. Frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano EtOH (95%), a nierozpuszczalny bromek p-nitrofenylu odsączono. Pozostałość oczyszczono ponownie metodą chromatografii rzutowej stosując DCM jako eluent. Produkt nie był wciąż czysty, więc pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując EtOAc:heptan, 1:9, jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 2,57 g (64%). NMR (600 MHz) 0,77-0,87 (m, 6H), 1,12-1,31 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 3,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,72-6,83 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H).
Sposób 104
1.1- diokso-3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-nitrofenylo)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do 3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-nitrofenylo)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 103; 2,57 g, 5,8 mmol) dodano DCM (130 ml), wodę (130 ml) i K2CO3 (2,44 g, 17,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano w jednej porcji kwas m-chloronadtlenobenzoesowy (3,42 g, 13,9 mmol). Reakcja zakończyła się przez noc z temperaturą powoli rosnącą do temperatury pokojowej. Następnie dodano wodny roztwór NaHCO3 (nasycony) i dwie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano następnie trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując DCM jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 2,4 g (87%). M/z 475,4.
Sposób 105
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-aminofenylo)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do LiAlH4 (5,76 g, 151 mmol) dodano THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano powoli ze strzykawki H2SO4 (4,06 ml, 76 mmol). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Następnie dodano 1,1-diokso-3,3-dibutylo-4-okso-5-(4-nitrofenylo)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 104; 2,57 g, 5,06 mmol) rozpuszczoną w THF (50 ml) w temperaturze 0°C. Po energicznym mieszaniu przez godzinę łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 40°C przez noc. Następnie dodano Na2SO4, 10H2O (3-4 łyżeczki), wodę (8 ml), NaOH (15%, wodny roztwór) (8 ml), wodę (25 ml) i MeOH (30 ml), w tej kolejności. Osad odsączono i przepłukano DCM/MeOH. Rozpuszczalnik osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując DCM: EtOAc, 9:1 następnie 3:1 jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 0,6 g (27%). M/z 431,3.
Sposób 106
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-aminofenylo)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-(4-aminofenylo)-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 105; 918 mg, 2,13 mmol) rozpuszczono w DMF (suchym, 20 ml). Dodano tiometanolan sodu (810 mg,
PL 219 847 B1
11,6 mmol). Mieszanina reakcyjna reagowała w temperaturze 100-120°C przez cztery godziny, następnie temperaturze pokojowej przez noc. Dodano kwas octowy (3 ml) i mieszaninę przedmuchano azotem (g) i gaz prowadzono przez kolbę zawierającą podchloryn sodu dla zniszczenia powstałego merkaptanu metylu. Dodano wodę i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy EtOAc. Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszanina zawierała DMF, więc dodano toluen i solankę (nie wszystko się rozpuściło). Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto raz solanką. Rozdzielacz przemyto EtOAc dla rozpuszczenia całości. Roztwory toluenowy i EtOAc połączono, osuszono, przesączono odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując DCM:EtOAc, 7:3 jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 0,6 g (27%). M/z 417,4.
Sposób 107
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-aminofenylo)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 106; 600 mg, 1,44 mmol rozpuszczono w THF (10 ml). Dodano diwęglan di-t-butylu (314 mg, 1,44 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez dwie godziny i temperaturze pokojowej przez 3 dni. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano EtOAc i warstwę organiczną przemyto raz roztworem KHSO4 (0,3M, wodny roztwór) i raz solanką, osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując DCM:EtOAc, 9:1, jako eluent, otrzymując tytułowy związek, 0,597 g (80%). M/z 517,3. Sposób 108
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina (sposób 107; 597 mg, 1,16 mmol) rozpuszczono w MeCN (20 ml), dodano K2CO3 (480 mg, 3,5 mmol), bromek tetrabutyloamoniowy (54 mg, 0,17 mmol) i bromooctan etylu (167 ąl,
1,5 mmol). Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano EtOAc i wodę i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy EtOAc. Połączoną warstwę organiczną przemyto raz solanką, osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 0,617 g (89%). M/z 603,3.
Sposób 109
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (Sposób 108; 607 mg, 1,0 mmol) rozpuszczono w THF (6 ml), dodano H2O (6 ml) i LiOH (127 mg, 3,02 mmol, monohydrat). Mieszaninę mieszano przez godzinę. Mieszaninę wylano do wody i roztwór zakwaszono stosując roztwór HCl (wodny roztwór, 1M). Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy EtOAc. Połączoną warstwę organiczną przemyto raz solanką, osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 0,571 g (99%). M/z 575,4.
Sposób 110
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-aminofenyIo)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenylo)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 45; 562 mg, 0,78 mmol) rozpuszczono w DCM (18 ml). Dodano TFA (4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i roztwór NaOH (1M, wodny roztwór). Fazę wodną ekstrahowano jeszcze raz EtOAc. Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 440 mg (91%). M/z 622,5.
Sposób 111
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-[4-(N-t-butyloureido)fenylo]-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-(4-aminofenylo)-8-[N-(a-(R)-metoksykarbonylobenzylo)karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 110; 40 mg, 0,064 mmol) rozpuszczono w DMF
PL 219 847 B1 (1 ml). Dodano izocyjanian t-butylu (8,3 μ!, 0,071 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60-80°C przez noc. Dodano izocyjanian t-butylu (20 μΙ, 0,171 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60-80°C przez 2 dni i następnie temperaturze pokojowej przez kilka dni. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując gradient MeCN/bufor z octanu amonu (5/95 do 100/0) jako eluent, otrzymując tytułowy produkt, 30 mg (65%). M/z 721,6.
Sposób 112
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-[N-(a-metoksykarbonylometylo-benzylo)karbamoilometoksylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Tytułowy związek zsyntetyzowano z 1,1-diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 17) i 3-amino-3-fenylopropanianu metylu (Helv. Chim. Acta; EN; 83; 6; 2000; 1256-1267) według procedury z przykładu 56. M/z 639,4.
Sposób 113
Chlorowodorek D-(S-tritylo)cysteinianu t-butylu
Do energicznie mieszanej zawiesiny S-tritylo-D-cysteiny (2,0 g, 5,5 mmol) w octanie t-butylu (35 ml), dodano kroplami 70% HCIO4 (1,6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 minut i dodano EtOAc (50 ml) i NaHCO3 (wodny roztwór, nasycony) do pH 8,0. Osad, nieprzereagowaną S-tritylo-D-cysteinę, odsączono. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 0,5M HCl (2x75 ml) i solanką, osuszono i odparowano otrzymując tytułowy związek, 2,02 g (81%). NMR (500 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 7,21-7,37 (m, 9H), 7,46 (d, 6H).
Sposób 114
1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-etoksykarbonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do zawiesiny 1,1-diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 26; 12,85 g, 28,71 mmol) w MeCN (150 ml) dodano bromooctan etylu (3,85 ml, 34,6 mmol), bromek tetrabutyloamoniowy (0,925 g, 2,869 mmol) i węglan sodu (12,85 g, 121,2 mmol). Mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy DCM i 0,5M HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Chromatografia z użyciem DCM/EtOAc (9:1) jako eluentu dała żądany produkt (15,45 g) jako brązowy olej. NMR 0,70-0,85 (m, 6Η), 1,00-1,55 (m, 15Η), 2,15 (s, 3Η), 3,10 (s, 2Η), 3,70 (bs, 2Η), 4,25 (q, 2Η), 4,70 (s, 2Η), 6,65 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 6Η).
Sposób 115
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (sposób 116; 0,48 g, 1,04 mmol) rozpuszczono w etanolu (10 ml). Dodano NaOH (0,30 g,
7,5 mmol) i mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 30 minut. Dodano kwas octowy (1 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę DCM oddzielono, osuszono i odparowano. Otrzymano 0,44 g (97%) tytułowego związku. NMR (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H). Sposób 116
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-8-etoksykarbonylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepinę (WO 96//16051; 0,40 g, 1,07 mmol), bromooctan etylu (0,23 g, 1,38 mmol), węglan sodu (0,50 g, 4,7 mmol) i bromek tetrabutyloamoniowy (30 mg, 0,093 mmol) dodano do MeCN (10 ml). Mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 18 godzin i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano DCM/wodą. Warstwę DCM oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii. Produkt eluowano DCM/EtOAc (90:10). Otrzymano 0,480 g (97%) tytułowego związku. NMR (300 MHz) 0,7-0,85 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 11H),
3.1- 3,3 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 1H).
Sposób 117
1.1- diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do zawiesiny 1,1-diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-bromo-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (wytworzonej zgodnie z WO 96/16051, z użyciem identycznych etapów syntezy z tym wyjątkiem, że substrat dobrano dla otrzymania związku dipropylowego zamiast związku butylowo/etylowego; 0,756 g, 1,62 mmol) w DMF (40 ml) dodano NaSMe (0,605 g, 8,20 mmol, 95%), i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 120°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i 0,5M HCl. Warstwę wodną ekstrahowano jeszPL 219 847 B1 cze dwukrotnie EtOAc i połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono. Tytułowy związek otrzymano w ilości 0,665 g (98%). NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75-6,95 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Sposób 118
1,1-diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-metylotio-8-karboksymetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina
Do zawiesiny 1,1-diokso-3,3-dipropylo-5-fenylo-7-metylotio-8-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny (sposób 117; 0,665 g, 1,58 mmol) w MeCN (10 ml) dodano bromooctan etylu (0,262 ml, 2,35 mmol), bromek tetrabutyloamoniowy (0,051 g, 0,158 mmol) i węglan sodu (0,870 g, 8,21 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i 0,5M HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość przesączono przez krótką kolumnę z krzemionką (DCM:EtOAc-9:1), zatężono i rozpuszczono w EtOH (10 ml). Dodano roztwór NaOH (0,25 g, 6,25 mmol) w wodzie (1 ml) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i 0,5M HCl. Warstwę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie EtOAc i połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując MeCN/bufor z octanu amonu, otrzymując tytułowy związek w ilości 0,441 g (58%) jako białą substancję stałą. NMR (DMSO-d6) 0,55-0,75 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 s, 1H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H).
P r z y k ł a d 121
Poniżej zilustrowano reprezentatywne farmaceutyczne postaci dawek zawierające związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (dalej związek X), do stosowania leczniczego lub zapobiegawczego u ludzi:
(a): Tabletka I mg/tabletkę
Związek X 100
Laktoza Ph. Eur 182,75
Kroskarmeloza sodu 12,0
Pasta skrobi kukurydzianej (pasta 5% wagowych) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(b): Tabletka II mg/tabletkę
Związek X 50
Laktoza Ph. Eur 223,75
Kroskarmeloza sodu 6,0
Skrobia kukurydziana 15,0
Poliwinylopirolidon (pasta 5% wagowych) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(C): Tabletka III mg/tabletkę
Związek X 1,0
Laktoza Ph. Eur 93,25
Kroskarmeloza sodu 4,0
Pasta skrobi kukurydzianej (pasta 5% wagowych) 0,75
Stearynian magnezu 1,0
PL 219 847 B1
(d): Kapsułka mg/kapsułkę
Związek X 10
Laktoza Ph. Eur 488,5
Stearynian magnezu 1,5
(e): Iniekcja I (50 mg/ml)
Związek X 5,0% wagowych
1M roztwór wodorotlenku sodu 15,0% objętościowych
0,1M kwas chlorowodorowy (ustawia pH na 7,6)
Poli(glikol etylenowy) 400 4,5% wagowych
Woda do iniekcji do 100%
(f): Iniekcja II 10 mg/ml
Związek X 1,0% wagowych
Fosforan sodu BP 3,6% wagowych
0,1M roztwór wodorotlenku sodu 15,0% objętościowych
Woda do iniekcji do 100%
(g): Iniekcja III (1 mg/ml, buforowane do pH 6)
Związek X 0,1% wagowych
Fosforan sodu BP 2,26% wagowych
Kwas cytrynowy 0,38% wagowych
Poli(glikol etylenowy) 400 3,5% wagowych
Woda do iniekcji do 100%
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać w konwencjonalnych procedurach dobrze znanych w dziedzinie farmacji. Tabletki (a) - (c) można powlekać jelitowo konwencjonalnymi środkami, np. uzyskując powłokę z octanu ftalanu celulozy.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I):
    w którym:
    Rv i Rw oznaczają atom wodoru;
    R1 i R2 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-6-alkil;
    Rx i Ry oznaczają atom wodoru;
    Rz wybiera się z grupy obejmującej halogen, amino, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloamino i N'-(C1-6-alkilo)ureido;
    v wynosi 0 lub 1;
    R3 i R6 oznaczają atom wodoru;
    jedna z R4 i R5 oznacza grupę o wzorze (IA):
    pozostałą z R4 i R5 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, C1-4-alkoksyl, i C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 2, C1-4-alkoksykarbonyl, N-(C1-4-alkilo)sulfamoil i N,N45 (C1-4-alkilo)2sulfamoil; gdzie pozostała z R4 i R5 może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16;
    D oznacza -O-;
    pierścień A oznacza fenyl, tienyl lub indolil; gdzie pierścień A jest ewentualnie podstawiony jed17 nym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R17;
    R7 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil lub fenyl;
    R8 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
    R9 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
    R10 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
    R11 oznacza karboksyl lub P(O)(OH)(ORc), gdzie Rc oznacza C1-6-alkil; lub R11 oznacza grupę o wzorze (IB):
    w którym:
    X oznacza -N(Rq), lub -N(Rq)C(O); gdzie Rq oznacza atom wodoru;
    R12 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
    PL 219 847 B1
    13 14
    R13 i R14 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4-alkil, fenyl, imidazolil lub R23; gdzie C1-4-alkil może być niezależnie ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R20;
    R15 oznacza karboksyl, sulfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) lub -P(O)(ORe)(Rf), gdzie Re i Rf wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-6-alkil; lub R15 oznacza grupę o wzorze (IC):
    w którym:
    R24 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru;
    R25 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru;
    R26 oznacza karboksyl;
    p wynosi 1-3; gdzie wartości R13 mogą być takie same lub różne; q wynosi 0-1;
    r wynosi 0-2; gdzie wartości R14 mogą być takie same lub różne; m wynosi 0 lub 1;
    n wynosi 1 lub 2; gdzie wartości R7 mogą być takie same lub różne; z wynosi 1;
    R16 i R17 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, karboksyl, C1-4-alkil,
    C1-4-alkoksyl, N,N-(C1-4-alkilo)2amino i C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2; gdzie R16 i R17 mogą być niezależnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jedną lub większą liczbą R21;
    20 23
    R20 i R23 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, amino, karboksyl, merkapto, C1-4alkoksyl, C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 1, fenyl i imidazolil; w którym R20
    23 22 i R23 mogą być niezależnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jedną lub większą liczbą R22;
    21 22
    R21 i R22 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej halogen, hydroksyl i karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 i R2 wybiera się niezależnie spośród etylu, propylu lub butylu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 2, w którym R4 lub R5, która nie jest grupą o wzorze (IA), wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, C1-4-alkoksyl lub
    C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 2; gdzie ta R4 lub R5 może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16; gdzie R16 wybiera się niezależnie spośród hydroksylu, karboksylu i N,N-(C1-4-alkilo)2amino; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    5
  4. 4. Związek o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 3, w którym R5 oznacza grupę o wzorze (IA) (jak zilustrowano w zastrz. 1) i R4 oznacza metylotio, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, w którym w grupie o wzorze (IA):
    D oznacza -O-;
    pierścień A oznacza fenyl, tienyl lub indolil; gdzie pierścień A jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, hydroksylu, metoksylu lub trifluorometylu;
    R7 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl;
    R8 oznacza atom wodoru lub metyl;
    R9 oznacza atom wodoru lub metyl;
    R10 oznacza atom wodoru; m wynosi 0 lub 1; i
    R11 oznacza karboksyl, -P(O)(OH)(OEt) lub grupę o wzorze (IB) (jak zilustrowano w zastrz. 1); lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Związek o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 5, w którym w grupie o wzorze (IB):
    R12 oznacza atom wodoru lub metyl;
    PL 219 847 B1
    13 23
    R13 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, butyl lub fenyl lub R23; gdzie wspomniany metyl, etyl lub 20 butyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R20; 20 20
    R20 oznacza hydroksyl, metylotio, metoksyl, amino, imidazolil lub merkapto; gdzie R20 mogą być nieza23 leżnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jednym lub większą liczbą hydroksyli; R23 oznacza karboksyl;
    X oznacza -NH- lub -NHC(O)-;
    R14 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, metyl lub fenyl; gdzie metyl lub fenyl może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu;
    R15 oznacza karboksyl, sulfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) lub -P(O)(ORe)(Rf), gdzie Re i Rf wybiera się niezależnie z grupy obejmującej metyl lub etyl lub R15 oznacza grupę o wzorze (IC) (jak zilustrowano w zastrz. 1);
    p wynosi 1-3, gdzie wartości R mogą być takie same lub różne; q wynosi 0-1; i r wynosi 0-2, gdzie wartości R14 mogą być takie same lub różne; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Związek o wzorze (I) (jak zilustrowano w zastrz. 1), w którym:
    Rv i Rw oznaczają atomy wodoru;
    R1 i R2 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-4-alkil;
    Rx i Ry oznaczają atomy wodoru;
    Rz wybiera się z grupy obejmującej halogen, amino, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloamino lub N'-(C1-6-alkilo)ureido;
    v wynosi 0 lub 1;
    R3 i R6 oznaczają atom wodoru;
    jedna z R4 i R5 oznacza grupę o wzorze (IA) (jak zilustrowano w zastrz. 1) i drugą wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, halogen, C1-4-alkoksyl lub C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 lub 2; gdzie ta R4 lub R5 może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jedną lub większą liczbą R16; gdzie R16 wybiera się niezależnie spośród hydroksylu, karboksylu i N,N-(C1-4-alkilo)2amino;
    D oznacza -O-;
    R7 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl;
    R8 oznacza atom wodoru lub metyl;
    pierścień A oznacza fenyl, tienyl lub indolil; gdzie pierścień A jest ewentualnie podstawiony jed17 17 nym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R17; gdzie R17 wybiera się z grupy obejmu17 jącej halogen, hydroksyl, C1-4-alkil lub C1-4-alkoksyl; gdzie R17 może być ewentualnie podstawiona na
    21 21 atomie węgla jedną lub większą liczbą R21; gdzie R21 wybiera się z grupy obejmującej halogen;
    R9 oznacza atom wodoru lub metyl;
    R10 oznacza atom wodoru;
    11 c c
    R11 oznacza karboksyl, -P(O)(OH)(ORc), gdzie Rc wybiera się z grupy obejmującej C1-4-alkil, lub grupę o wzorze (IB) (jak zilustrowano w zastrz. 1);
    R12 oznacza atom wodoru lub metyl;
    X oznacza -NH- lub -NHC(O)-;
    13 23
    R13 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil, fenyl lub R23; gdzie wspomniany C1-4-alkil jest ewentualnie 20 20 podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R20; gdzie R20 oznacza hydroksyl, C1-4-alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0, C1-4-alkoksyl, amino, fenyl, imidazolil lub merkapto; gdzie 20 22
    R20 mogą być niezależnie ewentualnie podstawione na atomie węgla jedną lub większą liczbą R22;
    22 23
    R22 wybiera się z grupy obejmującej hydroksyl; i R23 oznacza karboksyl;
    R14 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil lub fenyl; gdzie C1-4-alkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród R20; 20 i R20 oznacza hydroksyl;
    R15 oznacza karboksyl, sulfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) lub -P(O)(ORe)(Rf), gdzie Re i Rf wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C1-4-alkil lub R15 oznacza grupę o wzorze (IC) (jak zilustrowano w zastrz. 1);
    R24 oznacza atom wodoru;
    R25 oznacza atom wodoru;
    R26 oznacza karboksyl;
    p wynosi 1-3; gdzie wartości R13 mogą być takie same lub różne; q wynosi 0-1;
    PL 219 847 B1 r wynosi 0-2; gdzie wartości R14 mogą być takie same lub różne; m wynosi 0 lub 1;
    n wynosi 1-2; gdzie wartości R7 mogą być takie same lub różne; z wynosi 1;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  8. 8. Związek o wzorze (I), jak zilustrowano w zastrz. 1, który wybiera się spośród:
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-karboksypentylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-2-fIuorobenzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-1-[N-(R)-(2-hydroksy-1-karboksyetylo)karbamoilo]-2-hydroksyetylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{a-[N'-((etoksy)(metylo)fosforylometylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3-butylo-3-etylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(hydroksy)(metylo)fosforylo]etylo}karbamoilo)benzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-metylotio-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metylo)(etylo)fosforylo]etylo}karbamoilo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metylo)(hydroksyl)fosforylo]etylo}karbamoilo)-4-hydroksybenzylo]karbamoilometoksy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2-metylosulfinylo-1-karboksyetylo)karbamoilo]benzylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    i
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metoksy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetylo)karbamoilo]-4-hydroksybenzylo}karbamoilometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepiny;
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, który stanowi:
    1.1- diokso-3,3-dibutylo-5-fenylo-7-metylotio-8-(N-{(R)-1'-fenylo-1'-[N'-(karboksymetylo)karbamoilo]metylo}karbamoilometoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiazepina;
    PL 219 847 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  10. 10. Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, do stosowania jako lek.
  11. 11. Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, który można stosować w sposobie zapobiegania lub leczenia u stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
  12. 12. Zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9 do wytwarzania leku do stosowania przy uzyskiwaniu działania hamującego IBAT u stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak człowiek.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, oraz inhibitor reduktazy HMG Co-A, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, oraz środek wiążący kwas żółciowy, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, oraz inhibitor reduktazy HMG Co-A, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz środek wiążący kwas żółciowy w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 14 albo 16, znamienna tym, że inhibitorem reduktazy HMG Co-A jest atorwastatyna, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 14 albo 16, znamienna tym, że inhibitorem reduktazy HMG Co-A jest rosuwastatyna, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9 oraz agonistę PPARa i/lub γ, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że agonistą PPAR a i/lub γ jest kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL363380A 2000-12-21 2001-12-17 Pochodne 1,5-benzotiazepiny, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne PL219847B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004811A SE0004811D0 (sv) 2000-12-21 2000-12-21 Chemical compounds
GB0112592A GB0112592D0 (en) 2001-05-24 2001-05-24 Chemical compounds
PCT/GB2001/005554 WO2002050051A1 (en) 2000-12-21 2001-12-17 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363380A1 PL363380A1 (pl) 2004-11-15
PL219847B1 true PL219847B1 (pl) 2015-07-31

Family

ID=26246111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363380A PL219847B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-17 Pochodne 1,5-benzotiazepiny, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7192945B2 (pl)
EP (1) EP1345918B1 (pl)
JP (2) JP3665055B2 (pl)
KR (1) KR100882342B1 (pl)
CN (1) CN1268618C (pl)
AR (1) AR035723A1 (pl)
AT (1) ATE360008T1 (pl)
AU (2) AU2222802A (pl)
BG (1) BG66342B1 (pl)
BR (1) BRPI0116397B8 (pl)
CA (1) CA2431461C (pl)
CY (1) CY1106664T1 (pl)
CZ (1) CZ305032B6 (pl)
DE (1) DE60127997T2 (pl)
DK (1) DK1345918T3 (pl)
EE (1) EE05158B1 (pl)
EG (1) EG26979A (pl)
ES (1) ES2284587T3 (pl)
HK (1) HK1056732A1 (pl)
HU (1) HU229050B1 (pl)
IL (2) IL156341A0 (pl)
IS (1) IS2833B (pl)
MX (1) MXPA03005637A (pl)
MY (1) MY137508A (pl)
NO (1) NO326620B1 (pl)
NZ (1) NZ526562A (pl)
PL (1) PL219847B1 (pl)
PT (1) PT1345918E (pl)
RU (1) RU2302414C2 (pl)
SA (1) SA02220610B1 (pl)
SI (1) SI1345918T1 (pl)
SK (1) SK287059B6 (pl)
WO (1) WO2002050051A1 (pl)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) * 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2305681C2 (ru) * 2001-09-08 2007-09-10 Астразенека Аб Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0201850D0 (en) * 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1517883T3 (da) * 2002-06-20 2008-05-26 Astrazeneca Ab Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) * 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
KR20060111524A (ko) 2003-12-02 2006-10-27 쉬바르츠파르마에이지 펩타이드 화합물들의 중추 신경병증성 통증 치료를 위한신규한 용도
KR20070026392A (ko) * 2004-02-27 2007-03-08 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 벤조티아제핀 및 벤조티에핀 화합물
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
EA027836B1 (ru) 2006-06-15 2017-09-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
CN101790512A (zh) * 2007-03-08 2010-07-28 阿尔比里奥公司 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途
EP2367554A4 (en) * 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. BILIARY ACID RECYCLING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
SG189470A1 (en) * 2010-11-08 2013-05-31 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
AU2011326872C1 (en) * 2010-11-08 2015-02-19 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder
BR112013010157B1 (pt) 2010-11-08 2020-02-04 Albireo Ab iinibidores do ibat, seus usos, e composição e combinações farmacêuticas
US20120114588A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
JO3301B1 (ar) * 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CN106659726A (zh) * 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
JP6581082B2 (ja) * 2014-06-25 2019-09-25 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその安定化方法
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
JP6954927B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
ES2874669T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
MX2020009332A (es) 2018-03-09 2020-10-08 Elobix Ab Proceso para la preparacion de elobixibat.
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN112262130A (zh) 2018-06-20 2021-01-22 阿尔比里奥公司 奥德昔巴特的结晶修饰物
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
MX2021008981A (es) 2019-02-06 2021-09-08 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar.
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN113453753A (zh) * 2019-02-06 2021-09-28 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3129827A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency
JP7256540B2 (ja) * 2019-03-26 2023-04-12 国立大学法人東北大学 血中尿毒症物質の低減剤
CN115175918A (zh) * 2019-09-09 2022-10-11 埃洛比克斯股份公司 用于制造1,5-苯并硫氮杂䓬化合物的方法
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
PL4069360T3 (pl) 2019-12-04 2024-04-29 Albireo Ab Związki benzotio(di)azepinowe i ich zastosowanie jako modulatory kwasów żółciowych
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023504646A (ja) * 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
PT4069360T (pt) 2019-12-04 2024-03-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4188541A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023164179A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN117980295A (zh) * 2022-08-02 2024-05-03 上海皓元医药股份有限公司 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法
WO2024094841A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Albireo Ab Treating alagille syndrome (algs)

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
JP3304093B2 (ja) 1994-09-13 2002-07-22 モンサント カンパニー 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
WO1997033882A1 (en) 1996-03-11 1997-09-18 G.D. Searle And Co. Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0971744A2 (en) 1997-03-11 2000-01-19 G.D. SEARLE &amp; CO. COMBINATION THERAPY EMPLOYING ILEAL BILE ACID TRANSPORT INHIBITING BENZOTHIEPINES AND HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS
ATE242258T1 (de) 1997-03-14 2003-06-15 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidemische 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxide
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
RU2236406C2 (ru) 1997-12-19 2004-09-20 Г.Д. Серл Энд Ко. Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов
GB9800428D0 (en) * 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
WO2000038725A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
NZ512536A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
IL143947A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512533A (en) 1998-12-23 2004-02-27 G A combination of IBAT inhibitor and nicotinic acid derivative to treat hypercholesterolemia, hyperlipidemic or atherosclerotic conditions
AU3694600A (en) 1999-02-12 2000-08-29 G.D. Searle Llc Novel 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
WO2001060807A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co. Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
SE0000772D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20020061888A1 (en) 2000-03-10 2002-05-23 Keller Bradley T. Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2305681C2 (ru) 2001-09-08 2007-09-10 Астразенека Аб Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
PT1345918E (pt) 2007-06-27
NZ526562A (en) 2005-01-28
EP1345918B1 (en) 2007-04-18
SK7762003A3 (en) 2004-01-08
CA2431461A1 (en) 2002-06-27
EG26979A (en) 2015-03-01
BG107928A (bg) 2004-08-31
IL156341A0 (en) 2004-01-04
AU2222802A (en) 2002-07-01
BR0116397A (pt) 2003-11-11
JP2004516285A (ja) 2004-06-03
BRPI0116397B8 (pt) 2021-05-25
CZ305032B6 (cs) 2015-04-08
HU229050B1 (en) 2013-07-29
SA02220610B1 (ar) 2008-03-08
IL156341A (en) 2009-09-22
PL363380A1 (pl) 2004-11-15
CZ20031717A3 (cs) 2003-09-17
NO326620B1 (no) 2009-01-19
JP3665055B2 (ja) 2005-06-29
CN1268618C (zh) 2006-08-09
SI1345918T1 (sl) 2007-10-31
DE60127997T2 (de) 2008-01-17
EE200300307A (et) 2003-10-15
ES2284587T3 (es) 2007-11-16
CA2431461C (en) 2011-02-08
SK287059B6 (sk) 2009-10-07
AU2002222228B2 (en) 2007-06-07
DK1345918T3 (da) 2007-07-16
CN1481373A (zh) 2004-03-10
JP2004196815A (ja) 2004-07-15
US7192945B2 (en) 2007-03-20
KR20030072572A (ko) 2003-09-15
IS2833B (is) 2013-05-15
DE60127997D1 (de) 2007-05-31
KR100882342B1 (ko) 2009-02-12
MY137508A (en) 2009-02-27
IS6852A (is) 2003-06-18
CY1106664T1 (el) 2012-05-23
ATE360008T1 (de) 2007-05-15
NO20032829L (no) 2003-08-15
EE05158B1 (et) 2009-04-15
EP1345918A1 (en) 2003-09-24
NO20032829D0 (no) 2003-06-20
US20040067933A1 (en) 2004-04-08
RU2302414C2 (ru) 2007-07-10
AR035723A1 (es) 2004-07-07
WO2002050051A1 (en) 2002-06-27
HUP0301953A2 (hu) 2003-10-28
BRPI0116397B1 (pt) 2015-07-21
HK1056732A1 (en) 2004-02-27
MXPA03005637A (es) 2003-10-06
BG66342B1 (bg) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL219847B1 (pl) Pochodne 1,5-benzotiazepiny, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne
JP3616635B2 (ja) 高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬（ｉｂａｔ）阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体
JP4423191B2 (ja) 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体
JP4475960B2 (ja) 化学化合物
JP4441261B2 (ja) ベンゾチアゼピン誘導体
JP2005503401A (ja) 高脂質血症の治療のためのベンゾチアゼピン誘導体