JP4475960B2 - 化学化合物 - Google Patents
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Description
Rvは、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の片方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、そして他方は、C1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)aから独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N,−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N,−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0−5であり;
R4及びR5の片方は、以下の式(IA):
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N,−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N,−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR17によって炭素において所望により置換することができ;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、又は−CH(Ra)−であり;ここにおいてRaは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは、0−2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR7は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R20から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R8は、水素又はC1−6アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N,−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここにおいてR10は、R23から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R24から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR10は、以下の式(IB):
式中:
R11は、水素又はC1−6アルキルであり;
R12及びR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいてR12及びR13は、R25から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R26から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R30から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR14は、以下の式(IC):
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;そしてR16は、水素又はC1−6アルキルであり;ここにおいてR16は、R31から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ;或いはR15及びR16は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し;ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R38から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
nは、1−3であり;ここにおいてR7の意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N,−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立に選択され;ここにおいてR17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R35から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から独立に選択され;ここにおいてR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され、そしてxは、0−2であり;
p、q、r及びsは、0−2から独立に選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35及びR38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを提供する。
Rvは、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の片方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、そして他方は、C1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)aから独立に選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N,−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N,−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0−5であり;
R4及びR5の片方は、以下の式(IA):
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N,−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N,−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR3及びR6並びにR4及びR5の他方は、一つ又はそれより多いR17によって炭素において所望により置換することができ;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、又は−CH(Ra)−であり;ここにおいてRaは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは、0−2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR7は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R20から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R8は、水素又はC1−6アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N,−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここにおいてR10は、R23から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R24から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR10は、以下の式(IB):
式中:
R11は、水素又はC1−6アルキルであり;
R12及びR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいてR12及びR13は、R25から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R26から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R30から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR14は、以下の式(IC):
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;
R16は、水素又はC1−6アルキルであり;ここにおいてR16は、R31から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ;
nは、1−3であり;ここにおいてR7の意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
R17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N,−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N,−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立に選択され;ここにおいてR17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R35から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から独立に選択され;ここにおいてR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され、そしてxは、0−2であり;
p、q、r及びsは、0−2から独立に選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30又はR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを提供する。
ある種の式(I)の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも、更に了解されることである。本発明が、IBAT阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは了解されることである。
Rvは、水素から選択される。
R1及びR2は、両方ともC1−4アルキルである。
R1及びR2の片方は、エチルであり、そして他方は、ブチルである。
Rx及びRyは、両方とも水素である。
Rzは、C1−4アルキルである。
vは、0である。
R4は、式(IA)の基である。
R3及びR6は、水素である。
R4は、ハロである。
R4は、C1−6アルコキシである。
R4は、エトキシ又はメトキシである。
R4は、エチルチオ又はメチルチオである。
R4は、メチルチオである。
R5は、式(IA)の基であり、そしてR4は、aが0であるC1−6アルキルS(O)aである。
R5は、式(IA)の基であり、そしてR4は、メチルチオである。
環Aは、アリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;ここにおいてR18は、ヒドロキシである。
R7は、水素である。
R8は、水素である。
R10は、式(IB)の基である。
R11は、水素である。
R12及びR13は、水素、又はC1−4アルキルから独立に選択される。
R12及びR13は、水素、又はメチルから独立に選択される。
R14は、C1−10アルキル又はカルボシクリルC1−10アルキルから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;ここにおいてR29は、ヒドロキシである。
R15及びR16は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し;ここにおいて前記のヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;ここにおいてR37は、N−(C1−10アルキル)カルバモイルであり;一つ又はそれより多いR34によって炭素において所望により置換され;ここにおいてR34は、カルバモイルである。
nは、1である。
Xが、−O−であり;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
環Aが、アリールであり;
R10が、カルバモイル又はN−(C1−10アルキル)カルバモイル或いは式(IB)(上記で描写したとおり)の基であり、ここにおいてR10は、R23から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され、そしてここにおいて:
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素、カルバモイル又はC1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいてR12及びR13は、R25から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ;
R14が、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル又はカルボシクリル−(C1−6アルキレン)p−R27−(C1−6アルキレン)q−から選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R30から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(上記で描写したとおり)の基であり、ここにおいて:
R15が、水素又はC1−6アルキルであり;
R16が、C1−6アルキルであり;ここにおいてR16は、R31から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ;
nが、1であり;
R23が、ヒドロキシであり;
R25、R29又はR31が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、C1−6アルコキシ、N,N,N−(C1−6アルキル)3アンモニオ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−(C1−6アルキレン)p−R32−(C1−6アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−6アルキレン)r−R33−(C1−6アルキレン)s−から独立に選択され;ここにおいてR25、R29又はR31は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R35から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R27、R32又はR33が、−O−、−NR36C(O)NR36−、−OC(O)N=C−又は−NR36C(O)−から独立に選択され;ここにおいてR23は、水素であり;
p、q、r及びsが、0又は1から独立に選択され;
R34が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル又はメトキシから選択され;
R30又はR35が、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシカルボニルから独立に選択される;
R5が、上記で描写したとおりの式(IA)の基であり:
Xが、−O−であり;
環Aが、アリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
R10が、式(IB)(上記で描写したとおり)の基であり:
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素又はC1−10アルキルから独立に選択され;
R14が、C1−10アルキル、カルボシクリルC1−10アルキル及びヘテロシクリルから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(上記で描写したとおり)の基であり;
R15及びR16が、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し;ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;
nが、1であり;
R18、R29及びR37が、ヒドロキシ及びN−(C1−10アルキル)カルバモイルから独立に選択され;ここにおいてR18、R29及びR37は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そして
R34が、カルバモイルである;
R5が、上記で描写したとおりの式(IA)の基であり:
Xが、−O−であり;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
環Aが、フェニルであり;
R10が、カルバモイル又は式(IB)(上記で描写したとおり)の基であり;ここにおいて:
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素、カルバモイル又はC1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいてR12及びR13は、R25から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ;
R14が、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はカルボシクリル−(C1−6アルキレン)p−R27−(C1−6アルキレン)q−から選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R30から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(上記で描写したとおり)の基であり、ここにおいて:
R15が、水素であり;
R16が、C1−6アルキルであり;ここにおいてR16は、R31から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ;
nが、1であり;
R25、R29及びR31が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、C1−6アルコキシ、N,N,N−(C1−6アルキル)3アンモニオ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−(C1−6アルキレン)p−R32−(C1−6アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−6アルキレン)r−R33−(C1−6アルキレン)s−から独立に選択され;ここにおいてR25、R29又はR31は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R35から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R27、R32又はR33が、−O−、−NR36C(O)NR36−、−OC(O)N=C−又は−NR36C(O)−から独立に選択され;ここにおいてR23は、水素であり;
p、q、r及びsが、0又は1から独立に選択され;
R34が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル又はメトキシから選択され;
R30又はR35が、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシカルボニルから独立に選択される;
R5が、上記で描写したとおりの式(IA)の基であり:
Xが、−O−であり;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
R10が、カルバモイル又は式(IB)(上記で描写したとおり)の基であり;ここにおいて:
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素、カルバモイル又はメチルから独立に選択され;ここにおいてR12及びR13は、R25から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ;
R14は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、フェニル、1,5−ベンゾジオキセピニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピペリジニル、アニリノカルボニル又はアニリノカルボニルから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ピペリジニルは、R30から選択される一つの基によって窒素において所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(上記で描写したとおり)の基であり、ここにおいて:
R15が、水素であり;
R16が、メチル、エチル又はヘキシルであり;ここにおいてR16は、R31から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ;
nが、1であり;
R25、R29及びR31が、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メトキシ、N,N,N−トリメチルアミノ、N,N−ジメチルスルファモイルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、モルホリノ、イミダゾリル、インドリル、2,4−チアゾリジンジオニル、ピペラジニル、2−イミダゾリジノニル、フェノキシ、ベンジル(benxyl)オキシカルボニルイミノメチル、N’−ピリジニルウレイド又はN’−ピリミジニルウレイドから独立に選択され;ここにおいてR25、R29又はR31は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記イミダゾリル、インドリル、ピペラジニル又は2−イミダゾリジノニルは、R35から選択される一つの基によって窒素において所望により置換することができ;
R27、R32又はR33が、−O−、−NHC(O)NH−、−OC(O)N=C−又は−NHC(O)−から独立に選択され;
p、q、r及びsが、0又は1から独立に選択され;
R34が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル又はメトキシから選択され;
R30又はR35が、メチル又はC1−6アルコキシカルボニルから独立に選択される;
R5が、上記で描写したとおりの式(IA)の基であり:
Xが、−O−であり;
環Aが、フェニルであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
R10が、式(IB)(上記で描写したとおり)の基であり;
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素又はメチルから独立に選択され;
R14が、ペンチル、ベンジル及びテトラヒドロピランから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(上記で描写したとおり)の基であり;
R15及びR16が、これらが結合している窒素といっしょにピロリジニルを形成し;ここにおいて前記ピロリジニルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;
nが、1であり;
R18、R29及びR37が、ヒドロキシ及びN−メチルカルバモイルから独立に選択され;ここにおいてR18、R29及びR37は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そして
R34が、カルバモイルである;
R5が、上記で描写したとおりの式(IA)の基であり:
N−{(R)−α−[N’−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−トリメチルアミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−カルバモイルベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(1,1−ジ−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−フルオロエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(エチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−メトキシエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(4−スルファモイルフェネチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[N−(2−N,N−ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイルメチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−[(R)−α−(N’−(N−[2−(N’−ピリミジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ;
(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(3−モルホリノプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−イミダゾール−4−イルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2−N,N−ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(2−ヒドロキシフェノキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(3−ヒドロキシ−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(3−t−ブトキシカルボニルアミノベンジル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[3−(ベンジル(benxyl)オキシカルボニルイミノ−1−アミノメチル)ベンジル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(2,3−ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(5−メトキシインドール−3−イル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(2,5−ジオキソチアゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(4−スルファモイルフェネチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N’−(4−ニトロアニリノカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリミジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(4−カルバモイルフェノキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N’−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;及び
N−{(R)−α−[N’−(3−アミノベンジル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
から選択される。
N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;及び
N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
から選択される。
Rvが、水素から選択され;
R1及びR2が、両方ともC1−6アルキルであり;
Rx及びRyが、両方とも水素であり;
vが、0であり;
R3及びR6が、両方とも水素であり;
R5が、式(IA)の基であり、そしてR4が、aが0であるC1−6アルキルS(O)aであり;
Xが、−O−であり;
環Aが、アリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;ここにおいてR18は、ヒドロキシであり;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
R10が、式(IB)の基であり;
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素、又はC1−10アルキルから独立に選択され;
R14は、C1−10アルキル又はカルボシクリルC1−10アルキルから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;ここにおいてR29は、ヒドロキシである;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
Rvが、水素から選択され;
R1及びR2が、両方ともC1−6アルキルであり;
Rx及びRyが、両方とも水素であり;
vが、0であり;
R3及びR6が、両方とも水素であり;
R5が、式(IA)の基であり、そしてR4が、aが0であるC1−6アルキルS(O)aであり;
Xが、−O−であり;
環Aが、アリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
R10が、式(IB)(上記で描写したとおり)の基であり:
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素、又はC1−10アルキルから独立に選択され;
R14は、C1−10アルキル、カルボシクリルC1−10アルキル及びヘテロシクリルから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(上記で描写したとおり)の基であり;
R15及びR16が、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し;ここにおいて前記のヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;
nが、1であり;
R18、R29及びR37が、ヒドロキシ及びN−(C1−10アルキル)カルバモイルから独立に選択され;ここにおいてR18、R29及びR37は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そして
R34が、カルバモイルである;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
Rvが、水素から選択され;
R1及びR2が、両方ともブチルであり;
Rx及びRyが、両方とも水素であり;
vが、0であり;
R3及びR6が、両方とも水素であり;
R5が、式(IA)の基であり、そしてR4が、メチルチオであり;
Xが、−O−であり;
環Aが、フェニル又は4−ヒドロキシフェニルであり;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
R10が、式(IB)の基であり:
R11が、水素であり;
R12及びR13が、両方とも水素であるか、又はR12及びR13の片方が、水素であり、そして他方がメチルであり;
R14が、1,2,3,4,5−ペンタヒドロキシペンチル又は3,4−ジヒドロキシベンジルである;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
Rvが、水素から選択され;
R1及びR2が、両方ともブチルであり;
Rx及びRyが、両方とも水素であり;
vが、0であり;
R3及びR6が、両方とも水素であり;
R5が、式(IA)の基であり、そしてR4が、メチルチオであり;
Xが、−O−であり;
環Aが、フェニルであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素であり;
R10が、式(IB)(上記で描写したとおり)の基であり:
R11が、水素であり;
R12及びR13が、水素、又はメチルから独立に選択され;
R14が、ペンチル、ベンジル及びテトラヒドロピランから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(上記で描写したとおり)の基であり;
R15及びR16が、これらが結合している窒素といっしょにピロリジニルを形成し;ここにおいて前記のピロリジニルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;
nが、1であり;
R18、R29及びR37が、ヒドロキシ及びN−メチルカルバモイルから独立に選択され;ここにおいてR18、R29及びR37は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そして
R34が、カルバモイルである;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
Rvが、水素から選択され;
R1及びR2が、両方ともブチルであり;
Rx及びRyが、両方とも水素であり;
vが、0であり;
R3及びR6が、両方とも水素であり;
R4が、メチルチオであり;そして
R5が:
N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;及び
N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;から選択される、
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法(ここにおいて可変基は、他に規定しない限り式(I)において定義したとおりである)は:
方法1):Xが−O−、−NRa−又は−S−である式(I)の化合物のために;以下の式(IIa)又は(IIb):
方法2):以下の式(IVa)又は(IVb):
方法3):R10が式(IB)の基である式(I)の化合物のために;以下の式(VIa):
方法4):R4及びR5の片方が、一つ又はそれより多いR17によって炭素において所望により置換されたC1−6アルキルチオから独立に選択される式(I)の化合物のために;Lが脱離可能な基である以下の式(VIIIa)又は(VIIIb):
Rm−H
(IX)
のチオールと反応させる;或いは
方法5):R14が式(IC)の基である式(I)の化合物のために;以下の式(Xa):
そしてその後、必要な場合又は好ましい場合:
i)式(I)の化合物をもう一つの式(I)の化合物に転換する;及び/又は
ii)いずれもの保護基を除去する;及び/又は
iii)医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成すること;
を含んでなる。
本発明の二環式環系は、以下のスキームによって組立てることができる。当業者は、上記で明らかにした中間体のいずれもを製造するために、以下のスキームのR4又はR5の意義を適当な基で置き換えるものであることを認識するものである。例えば、式(IIa)の化合物を合成するために、R4は、以下のスキームにおいてHXであるものである。
式(A)及び(D)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
ここにおいて(VIIa)及び(VIIb)中のLは、脱離可能な基、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、メシル又はトシルであり、そしてここにおいてXは、−O−、−S−、NRaである(所望により−SO−及び−SO2−のために、引き続き方法1の酸化工程を行う)。
本明細書中で先に述べた通りに、本発明中で定義される化合物は、IBAT阻害活性を保有する。これらの特性は、例えばIBATでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取り込みに対する効果を研究するためのin vitro試験アッセイ(Smith L.,Price−Jones M.J.,Hugnes K.T.,and Jones N.R.A.;J Biomolecular Screening,3,227−230)を使用して、或いはin vivoで、マウス/ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果(Lewis M.C.,Brieaddy L.E.and Root C.,J.,J Lip Res 1995,36,1098−1105)を研究することによって評価することができる。
式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、動物の身体面積の平方メートル当たり5−5000mg、即ち概略0.1−100mg/kg又は0.01−50mg/kgの範囲内の単位投与量で温血動物に標準的に投与され、そしてこれは、療法的に有効な投与量を標準的に与えるものである。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、例えば1−250mgの活性成分を通常含有するものである。好ましくは1−50mg/kgの範囲の日量が使用される。もう一つの側面において、0.02−20mg/kgの範囲の日量が使用される。然しながら日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。従って最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する開業医によって決定することができる。
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
c)前記の第1及び第2の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
c)第3の単位剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
d)前記の第1、第2及び第3の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)第1の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)第1の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
c)前記の第1及び第2の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)第1の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
c)第3の単位剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
d)前記の第1、第2及び第3の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
・ CETP(コレステリルエーテル運搬タンパク質)阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される国際特許出願公開WO00/38725の7ページ、22行−10ページ、17行目で言及され、そして記載されているもの;
・ コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばSCH58235のようなアゼチジノン及び本明細書中に参考文献として援用される米国特許第5,767,115号に記載されているもの;
・ MTP(ミクロソーム運搬タンパク質)阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される、Science,282,751−54,1998に記載されているもの;
・ フィブリン酸(fibric acid)誘導体;例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート(ciprofibrate)及びベザフィブラート;
・ ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス(acipimox)及びニセリトール;
・ 植物ステロール化合物、例えばスタノール(stanols);
・ プロブコール;
・ 抗肥満化合物、例えばオルリスタット(orlistat)(EP129,748)及びシブトラミン(sibutramine)(英国特許第GB2,184,122号及び米国特許第4,929,629号);
・ 抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性(andrenergic)遮断剤、アルファアドレナリン作動性遮断剤、ベータアドレナリン作動性遮断剤、混合アルファ/ベータアドレナリン作動性遮断剤、アドレナリン作動性刺激剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤又は血管拡張剤;
・ インスリン;
・ グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレアーゼ;
・ メトホルミン;及び/又は
・ アカルボーズ;
から選択される一つ又はそれより多い薬剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、PPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)第1の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形中の、PPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
上記において、本明細書中に記載された他の医薬組成物、工程、方法、使用及び医薬の製造の特徴、別の方法並びに本発明の化合物の好ましい態様も更に適用される。
本発明は、ここに以下の非制約的実施例において例示されるものであり、これらにおいて、当業者にとって既知の標準的技術及びこれらの実施例中に記載されるものと類似の技術を、適宜に使用することができ、そしてこれらにおいて、他に記述しない限り:
(i)蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして後処理手順は乾燥剤のような残留固体を濾過による除去後に行った;
(ii)全ての反応は、他に記述しない限り、不活性雰囲気下の室温、典型的には18−25℃で、無水の条件下のHPLC級の溶媒で行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法)は、40−63μmのシリカゲル(Merck)上で行った;
(iv)収率は、単に例示として与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない;
(v)式(I)の最終生成物の構造は、一般的に、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術によって確認し;磁気共鳴の化学シフト値は、ジューテリウム化CD3OD(他に記述しない限り)中で、デルタスケール(テトラメチルシランからのppmの間隔)で測定し;プロトンデータが他に記述しない限り引用され;スペクトルは、Varian Mercury−300MHz、Varian Unity plus−400MHz、Varian Unity plus−600MHz又はVarian Inova−500−MHz分光計で記録され;そしてピークの多重度は、次のように示され:s、単一線;d、二重線;dd、二重線の二重線;t、三重線;tt、三重線の三重線;q、四重線;tq、三重線の四重線;m、多重線;br、幅広線;LCMSは、Waters ZMD、LCカラムxTerra MS C8(Waters)で、検出はダイオードアレイを備えたHP1100MS検出器で記録し;質量スペクトル(MS)(ループ)は、ダイオードアレイを備えたHP−1100MS検出器を伴なうVG Platform II(Fisons Instruments)で記録し;他に記述しない限り、引用した質量イオンは(MH+)である;
(vi)本文中に更なる詳細が規定されていない場合、分析用高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Kromasil C8、7μm(Akzo Nobel)で;MeCN及び脱イオン水100mM酢酸アンモニウムを移動相として、適した組成で行った;
(vii)中間体は、一般的に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外(IR)、MS又はNMR分析によって評価した;
(viii)溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった;
(ix)“ISOLUTE”カラムが言及された場合、これは、2gのシリカを含有するカラムを意味し、シリカは、“ISOLUTE”の名称でInternational Sorbent Technologyから入手される6mlの使い捨てシリンジ中に含有され、そして54Åの細孔サイズの多孔質ディスクによって支持され;“ISOLUTE”は、登録商標である。
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
TBTU テトラフルオロホウ酸o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
EtOAc 酢酸エチル;及び
MeCN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸;
HATU ヘキサフルオロリン酸o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;及び
DIPEA ジ−イソプロピルエチルアミン。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法1;0.055g、0.086ミリモル)、1−アミノ−1−デオキシ−D−グルシトール(0.017g、0.094ミリモル)及びN−メチルモルホリン(0.028ml、0.254ミリモル)のDMF(4ml)中の溶液を、10分間攪拌し、その後、TBTU(0.033g、0.103ミリモル)を加えた。18時間後、溶液をトルエンで希釈し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用HPLCによって0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中の40−60%のMeCNの勾配を溶出剤として使用して精製した。表題化合物を、0.041g(59%)を白色の固体として得た。NMR(400MHz,DMSO−d6):0.60−0.85(6H,m),0.85−1.65(12H,m),2.10(3H,s),2.95−3.05(1H,m),3.20−3.70(17H(7CH+H2O),m),3.85(2H,bs),4.20−4.45(4H,m),4.60−4.80(3H,m),5.55(1H,d),6.60(1H,s),6.90−7.50(12H,m),8.30−8.55(2H,m);m/z 803.3429。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法5;45.5mg、0.070ミリモル)を3mlのDMF中に溶解した。N−メチルモルホリン(16μl、0.14ミリモル)及びD−グルカミン(16mg、0.084ミリモル)を加え、そして混合物を20分間撹拌した。TBTU(27mg、0.084ミリモル)を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。出発物質の完全な変換を得るために、D−グルカミン(13.5mg、0.079ミリモル)、N−メチルモルホリン(8μl、0.070ミリモル)触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム及びTBTU(分割して3×5mg、0.04ミリモル)を連続して加えた。反応混合物を濃縮し、そしてC8カラム(50×250mm)の分離用HPLCを使用して、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配(20/80から50/50へ)を溶出剤として精製した。生成物の画分を濃縮して、MeCNを除去し、そして凍結乾燥して、表題化合物を31mg(53%収率)得た。NMR(400MHz):0.8(t,6H),1.0−1.2(m,6H),1.25−1.4(m,2H),1.4−1.5(m,2H),1.55−1.7(m,2H),2.1(s,3H),3.15−3.25(m,1H),3.45−3.7(m,5H),3.73(dd,1H),3.8−3.85(m,1H),3.95(brs,2H),4.6(ABq,2H),5.3(s,1H),6.6(s,1H),6.75(d,2H),7.05(t,1H)7.15−7.4(m,7H);m/z:819。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン鏡像異性体1
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン鏡像異性体2
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法1;50mg、0.078ミリモル)及び4−[(1R,2S)−2−アミノ−1−ヒドロキシプロピル]ベンゼン−1,2−ジオール(17.9mg、0.098ミリモル)を、DCM(1ml)、DMF(2ml)中に溶解した。N−メチルモルホリン(17.2μl、0.156ミリモル)及びTBTU(45mg、0.14ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして次いで減圧下で蒸発した。プロトンNMRは、フェニルグリシン残基のエピマー化による二つのジアステレオマーの混合物を示した。二つのジアステレオマーをHPLCによって、アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配(5/95から100/0へ)を溶出剤として使用して分離した。最初に溶出したジアステレオマーを、凍結乾燥後、7mg(11%)得た。NMR(500MHz):0.81(brt,6H),1.0−1.26(m,9H),1.26−1.41(m,2H),1.42−1.53(m,2H),1.57−1.7(m,2H),2.11(s,3H),3.85−4.2(m,3H),4.33(d,1H),4.65(ABq,2H),5.47(s,1H),6.53(dd,1H),6.57−6.63(m,2H),6.73(d,1H),7.07(brt,1H),7.11−7.17(m,2H),7.18−7.38(m,8H);m/z 803.9(M−H)−。2番目に溶出したジアステレオマーを、凍結乾燥後、15mg(24%)得た。NMR(500MHz):0.81(brt,6H),1.0−1.25(m,9H),1.25−1.4(m,2H),1.42−1.52(m,2H),1.57−1.7(m,2H),2.12(s,3H),3.8−4.13(m,3H),4.56−4.74(m,3H),5.47(s,1H),6.61(brs,1H),6.67−6.73(m,2H),6.83(s,1H),7.07(brt,1H),7.15−7.40(m,10H);m/z 803.9(M−H)−。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法1;46mg、0.070ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解した。(2S)−1−(アミノアセチル)−N−(カルバモイルメチル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(25mg、0.094ミリモル)及びN−メチルモルホリン(16μl、0.145ミリモル)を加えた。溶液は濁って来て、そしてDMF(1ml)を加えた。TBTU(21mg、0.084ミリモル)を2分割して10分かけて加え、そして混合物を1.5時間撹拌した。ギ酸(2滴)を2時間後に加えた。混合物をC8カラム(50×250mm)の分離用HPCLを使用して精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中のMeCNの20−60%の段階的勾配を溶出剤として使用した。生成物の画分を濃縮し、そして凍結乾燥して、22mg(37%)を得た。NMR(400MHz,CD3OD):0.79(t,6H),0.98−1.24(m,6H),1.24−1.4(m,2H),1.46(brt,2H),1.55−1.7(m,2H),1.85−2.12(m,6H),2.12−2.24(m,1H),3.4−3.66(m,2H),3.7−4.15(m,6H),4.31−4.37(m,1H),4.63(ABq,2H),5.61(s,1H),6.58(s,1H),7.04(t,1H),7.20(brd,2H),7.24−7.38(m,6H),7.46(brd,2H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法1;60mg、0.094ミリモル)、5−(2−アミノエチル)ベンゼン−1,2,3−トリオール(25mg、0.12ミリモル)及びN−メチルモルホリン(21μl、0.188ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解した。TBTU(38mg、0.12ミリモル)を加え、そして混合物を45分間撹拌した。生成物を分離用HPLCによって、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配(5/95から100/0へ)を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を37mg(50%)得た。NMR(400MHz,CD3OD):0.79(t,6H),0.95−1.24(m,6H),1.24−1.39(m,2H),1.45(brt,2H),1.54−1.69(m,2H),2.09(s,3H),2.53(t,2H),3.35(t,2H),3.75−4.12(m,2H),4.64(ABq,2H),5.44(s,1H),6.16(s,2H),6.58(s,1H),7.04(brt,1H),7.11−7.45(m,10H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法1;56mg、0.088ミリモル)、3−(R)−4−(S)−5−(S)−6−(R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−6−(アミノメチル)テトラヒドロピラン(25.4mg、0.12ミリモル)及びN−メチルモルホリン(19μl、0.175ミリモル)をDMF(2ml)及び水(10滴)中に溶解した。TBTU(34mg、0.105ミリモル)を加え、そして混合物を2時間撹拌した。更にTBTU(22mg)及び3−(R)−4−(S)−5−(S)−6−(R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−6−(アミノメチル)テトラヒドロピラン(5mg)を加え、そして短時間撹拌した。生成物を分離用HPLCによって、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配(5/95から100/0へ)を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を39mg(56%)得た。M/z 799.55(M−H)−。
上記の実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は、上記の反応で使用された出発物質のいくつかの、制約するものではない例示である。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(t−ブトキシカルボニル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法2;762mg、1.09ミリモル)をTFA(6.65ml)及びトリエチルシラン(0.350ml)の混合物中に溶解した。反応混合物を1時間攪拌し、そして次いで減圧下で蒸発して、表題化合物を定量的収率(714mg)で得た。NMR(500MHz):0.8(brt,6H),0.96−1.25(m,6H),1.25−1.4(m,2H),1.42−1.51(m,2H),1.57−1.69(m,2H),2.11(s,3H),3.8−4.15(m,2H),4.66(ABq,2H),5.49−5.53(m,1H),6.61(s,1H),7.06(t,1H),7.18−7.26(m,2H),7.28−7.45(m,8H),8.35(d,NH);m/z 640.2。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(t−ブトキシカルボニル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法3;627mg、1.24ミリモル)をDCM(25ml)中に溶解し、(2R)−アミノ(フェニル)酢酸tert−ブチル(308mg、1.48ミリモル、2,6−ジメチルピリジン(288μl、2.47ミリモル)及びTBTU(477mg、1.48ミリモル)を加えた。混合物を3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。生成物をIsoluteカラム(10g、シリカ)を使用して精製した。生成物をDCM:EtOAcを使用した100:0次いで95:5の段階的勾配で溶出した。概略694mgの純粋な化合物を収集した。更なる画分を2回目のIsoluteカラム(10g、シリカ)を使用して精製した。生成物をDCM:EtOAcを使用した100:0、95:5次いで90:10の段階的勾配で溶出した。純粋な画分を最初の画分に加えて、787mg(91%)の表題化合物を得た。NMR(400MHz,CDCl3)0.78(t,6H),0.92−1.12(m,4H),1.12−1.46(m,6H),1.54(s,9H),1.58−1.72(m,2H),2.14(s,3H),3.8−4.05(m,2H),4.32(brs,NH),4.56(ABq,2H),5.56(d,1H),6.56(s,1H),7.04(t,1H),7.10(brd,2H)7.24−7.42(m,8H),7.84(d,NH);m/z 694.7(M−H)−。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−エトキシカルボニル−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法4;0.024g、4.49×10−5モル)のEtOH(3ml)中の溶液に、NaOH(0.007g、1.80×10−4モル)を加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分離用HPLCによって、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液を溶出剤として使用して精製し、そして冷凍乾燥した。表題化合物を0.021g(92%)白色の固体として得た。NMR(400MHz,CD3OD)0.70−0.85(m,6H),1.00−1.70(m,12H),2.10(s,3H),3.90(brs,2H),4.55(s,2H),6.60(s,1H),6.90−7.35(m,6H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−エトキシカルボニルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(WO98/38182によって調製;0.218g、5.65×10−4モル)のDMF(5ml)中の懸濁液に、NaSMe(0.210g、2.83ミリモル、95%)を加え、そして混合物を5時間120℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をEtOAc及び0.5MのHCl間に分配した。水層をEtOAcで更に2回抽出し、そして混合した有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。残留物をMeCN(7ml)中に溶解し、そしてブロモ酢酸エチル(0.063ml、5.65×10−4モル)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.018g、5.65×10−5モル)及び炭酸ナトリウム(0.25g、2.36ミリモル)を加えた。混合物を一晩80℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をEtOAc及び0.5MのHCl間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc−6:1)により、表題化合物を無色の油状物として0.024g(8%)得た。NMR(400MHz,CDCl3)0.70−0.85(m,6H),0.90−1.70(m,15H),2.10(s,3H),3.90(bs,2H),4,20(bs,1H),4.25(q,2H),4.65(s,2H),6.55(s,1H),6.95−7.35(m,6H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(方法3;295mg、0.58ミルモル)を10mlのDCM中に溶解した。4−(1−(R)−t−ブトキシカルボニル−1−アミノメチル)フェノール(方法6;160mg、0.72ミリモル)、2,6−ルチジン(140μl、1.20ミリモル)及びTBTU(230mg、0.72ミリモル)を連続して加えた。混合物を3時間撹拌した。更に4−(1−(R)−t−ブトキシカルボニル−1−アミノメチル)フェノール(方法6;10mg、0.04ミリモル)を加え、そして撹拌を2時間継続した。DCM(20ml)を加え、そして溶液を5%のNaHCO3(20ml)、0.3MのKHSO4(20ml)、食塩水(20ml)で洗浄してから、これを乾燥し、そして10mlの体積まで濃縮した。表題化合物のtert−ブチルエステルを確認した;m/z:729(M+18(NH4 +))。TFA(1.3ml)を加え、そして混合物を4.5時間撹拌し、そして濃縮した。粗製生成物を分離用HPLCによって、C8カラム(50×500ml)及びMeCN/0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配(40分かけて40/60から70/30へ)を溶出剤として使用して精製した。凍結乾燥により、表題化合物を77.5%(302mg)で得た。NMR(400MHz):0.8(t,6H),1.0−1.2(m,6H),1.25−1.4(m,2H),1.4−1.5(m,2H),1.55−1.7(m,2H),2.1(s,3H),3.95(brs,2H),4.6(ABq,2H),5.3(s,1H),6.6(s,1H),6.75(d,2H),7.05(t,1H)7.15−7.4(m,7H);m/z:673(M+18(NH4 +))。
4−(1−(R)−t−ブトキシカルボニル−1−アミノメチル)フェノール
硫酸(1ml濃硫酸)を、Teflon(登録商標)フラスコに入れたD−(R)−4−ヒドロキシフェニルグリシン(1.0g、6.0ミリモル)の1,4−ジオキサン(8ml)中の溶液に加えた。フラスコを−78℃に冷却し、そしてイソブチレン(8g、142.6ミリモル、−78℃で凝縮)を加えた。フラスコを室温のオートクレーブ中に入れ、そして15時間撹拌した。オートクレーブを氷で冷却してから、開放した。過剰のイソブチレンを蒸発させ、そして残った溶液をNaOH水溶液(2M、20ml)中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出して、形成された副産物を除去した。水相をpH=10を得るために2MのHClを使用してわずかに酸性化し、そしてジエチルエーテル(3×75ml)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテル/ヘキサン中で再結晶した。質量:0.55g(41%)。NMR(600MHz,CDCl3):1.45(s,9H),4.45(s,1H),6.8(d,2H),7.25(d,2H);m/z:224。
Claims (9)
- 以下の式(I’):
R1はブチルであり;
R2はブチルであり;
R4はメチルチオであり;
R5は、以下の式(IA):
ここで、
Xは、−O−であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR7は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R20から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R8は、水素又はC1−6アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここにおいてR10は、R23から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R24から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR10は、以下の式(IB):
式中:
R11は、水素又はC1−6アルキルであり;
R12及びR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいてR12及びR13は、R25から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R26から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R30から選択される一つの基によって所望により置換することができ;或いはR14は、以下の式(IC):
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;そしてR16は、水素又はC1−6アルキルであり;ここにおいてR16は、R31から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ;或いはR15及びR16は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し;ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R38から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
nは、1〜3であり;ここにおいてR7の意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立に選択され;ここにおいてR18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、この窒素は、R35から選択される一つの基によって所望により置換することができ;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から独立に選択され;ここにおいてR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され、そしてxは、0〜2であり;
p、q、r及びsは、0〜2から独立に選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35及びR38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される]
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。 - R5が、式(IA)(請求項1において描写したとおり)の基であり、式中:
Xは、−O−であり;
環Aは、アリールであり;ここにおいて環Aは、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R10は、式(IB)(請求項1で描写したとおり)の基であり;
R11は、水素であり;
R12及びR13は、水素又はC1−10アルキルから独立に選択され;
R14は、C1−10アルキル、カルボシクリルC1−10アルキル及びヘテロシクリルから選択され;ここにおいてR14は、R29から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ;或いはR14は、式(IC)(請求項1で描写したとおり)の基であり;
R15及びR16は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し;ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いR37によって炭素において所望により置換することができ;
nは、1であり;
R18、R29及びR37は、ヒドロキシ及びN−(C1−10アルキル)カルバモイルから独立に選択され;ここにおいてR18、R29及びR37は、一つ又はそれより多いR34によって炭素において独立に所望により置換することができ;そして
R34は、カルバモイルである;
請求項1に記載の式(I’)の化合物。 - R5が:
N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ;
N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ;
N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ;
N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ;及び
N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;
から選択される、請求項1に記載の式(I’)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。 - 1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;及び
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
から選択される、請求項1に記載の式(I’)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
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