JP4415290B2 - 薬剤感受性測定方法およびその装置 - Google Patents
薬剤感受性測定方法およびその装置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4415290B2 JP4415290B2 JP2000081766A JP2000081766A JP4415290B2 JP 4415290 B2 JP4415290 B2 JP 4415290B2 JP 2000081766 A JP2000081766 A JP 2000081766A JP 2000081766 A JP2000081766 A JP 2000081766A JP 4415290 B2 JP4415290 B2 JP 4415290B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- time
- measured
- drug
- drug sensitivity
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 56
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 54
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 29
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 23
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 claims description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 4
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 4
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 2
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100542977 Arabidopsis thaliana PIPC gene Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
- C12Q1/04—Determining presence or kind of microorganism; Use of selective media for testing antibiotics or bacteriocides; Compositions containing a chemical indicator therefor
- C12Q1/06—Quantitative determination
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は薬剤感受性測定方法およびその装置に関し、さらに詳細にいえば、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定する方法およびその装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、酸素電極を用いて溶存酸素量を検出することによって薬剤感受性を測定する方法として、次の方法が提案されている。
【０００３】
測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液と、測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液とを準備し、両溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて出力信号（電流値）として検出する。そして、例えば、検出間隔０．１ｓ×５データを２秒ごとに３０回収集し、収集した６０個のデータの平均値をその時間の平均値として記録する。
【０００４】
この分単位のデータを基にして、以下の処理を行う。
【０００５】
電流値の絶対値が酸素電極によって１０〜２０％程度違うため、絶対値でなく、電流値の時間微分値を用いることとする。絶対値は溶存酸素量（溶存酸素濃度）に比例するので、電流値の時間微分値は酸素消費速度、すなわち微生物の呼吸量に比例する。呼吸量抑制がみられたことを示す基準として、薬剤無添加、かつ測定対象微生物を含む第２溶液の５０％まで呼吸量（時間微分値）が低下した場合を用いる。また、解析に用いるデータとしては、時間微分値の違いが最も大きく出る時点が望ましいため、第２溶液で電流値が０になる（第２溶液中の酸素がなくなる）時点を用いて、その前１０分間の電流値の時間微分値を最小二乗近似で求めたものを用いる。
【０００６】
この方法を採用すれば、得られた両時間微分値から薬剤感受性を測定することができる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法を採用した場合には、電流値が０になるまで測定を行い続けなければならないので、薬剤感受性の測定を行うための所要時間が著しく長くなってしまうという不都合がある。
【０００８】
また、このような不都合を解消しようとすれば、連続解析を行い、例えば、各電流値の１０分間の時間微分値と、各薬剤濃度での時間微分値と第２溶液の時間微分値との比をデータとして用い、それぞれの変化をみるようにすることが考えられる。
【０００９】
しかし、１分ごとのデータでこのような解析を行う場合には、求められる時間微分値がデータのノイズの影響を大きく受け、正確な解析が困難である。また、第２溶液の時間微分値との比を求めると、第２溶液のノイズの影響によりさらに大きな影響を受け、解析精度が一層低下してしまう。
【００１０】
この薬剤感受性の測定は、臨床検査の目的で行われることが多く、この場合には、患者の治療のために迅速な測定、正確な測定の両立が強く要望されている。
【００１１】
【発明の目的】
この発明は上記の問題点に鑑みてなされたものであり、短時間で正確に、薬剤感受性の測定を行うことができる薬剤感受性測定方法およびその装置を提供することを目的としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
請求項１の薬剤感受性測定方法は、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するに当たって、
両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集し、各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化し、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出し、この両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定する方法である。
【００１３】
請求項２の薬剤感受性測定装置は、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するものであって、
両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集する収集手段と、収集された各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化する移動平均化手段と、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出する時間微分値算出手段と、算出された両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定する感受性測定手段とを含むものである。
【００１４】
【作用】
請求項１の薬剤感受性測定方法であれば、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するに当たって、
両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集し、各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化し、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出し、この両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定するのであるから、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができる。また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができる。この結果、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができる。
【００１５】
請求項２の薬剤感受性測定装置であれば、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するに当たって、
収集手段によって、両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集し、移動平均化手段によって、収集された各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化し、時間微分値算出手段によって、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出し、感受性測定手段によって、算出された両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定することができる。
【００１６】
したがって、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができる。また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができる。この結果、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、添付図面を参照して、この発明の薬剤感受性測定方法およびその装置の実施の態様を詳細に説明する。
【００１８】
図１はこの発明の薬剤感受性測定装置の一実施態様を示すブロック図である。
【００１９】
この薬剤感受性測定装置は、薬剤および微生物を添加してなる第１溶液を収容する第１セル１と、薬剤を添加せず、微生物を添加してなる第２溶液を収容する第２セル２と、第１セル１に装着されて第１溶液の溶存酸素量を検出し、測定電流値を出力する第１酸素センサ１ａと、第２セル２に装着されて第２溶液の溶存酸素量を検出し、測定電流値を出力する第２酸素センサ２ａと、第１酸素センサ１ａから出力される測定電流値を時系列的に保持する第１保持部３と、第２酸素センサ２ａから出力される測定電流値を時系列的に保持する第２保持部４と、第１保持部３に時系列的に保持されている測定電流値から移動平均値を算出し、時系列的に保持する第１移動平均値算出保持部５と、第２保持部４に時系列的に保持されている測定電流値から移動平均値を算出し、時系列的に保持する第２移動平均値算出保持部６と、第１移動平均値算出保持部５に時系列的に保持されている移動平均値から第１の時間微分値を算出する第１時間微分値算出部７と、第２移動平均値算出保持部６に時系列的に保持されている移動平均値から第２の時間微分値を算出する第２時間微分値算出部８と、第１の時間微分値と第２の時間微分値とに基づいて薬剤感受性を測定する薬剤感受性測定部９とを有している。
【００２０】
次いで、図２のフローチャートを参照して図１の薬剤感受性測定装置の作用を説明する。
【００２１】
ステップＳＰ１において、第１セル１に収容された溶液に薬剤および微生物を添加するとともに、第２セル２に収容された溶液に薬剤を添加せず、微生物を添加し、ステップＳＰ２において、第１酸素センサ１ａ、第２酸素センサ２ａによる溶存酸素量の検出を開始し、ステップＳＰ３において、第１酸素センサ１ａ、第２酸素センサ２ａから出力される測定電流値をそれぞれ時系列的に保持し、ステップＳＰ４において、それぞれ時系列的に保持されている測定電流値から移動平均値を算出し、ステップＳＰ５において、それぞれ算出された移動平均値に対から最小二乗近似で時間微分値を算出し、ステップＳＰ６において、それぞれ算出された時間微分値に基づいて薬剤感受性を測定し、そのまま一連の処理を終了する。
【００２２】
前記移動平均値の算出は、図３に示すように、該当する測定電流値（ハッチングが施された円を参照）と、この測定電流値に先行するｎ個（ｎは１以上の整数であり、好ましくは、５から１０程度の値を選択することが好ましい）の測定電流値と、この測定電流値に続くｎ個の測定電流値との平均値を算出して、該当する測定電流値の移動平均値とすることにより達成される。このように移動平均値を算出すれば、例えば、ある測定電流値がノイズの影響を大きく受けていても、移動平均値におけるノイズの影響を大幅に低減することができる。
【００２３】
したがって、薬剤感受性の測定における、所要時間の短縮、および測定精度の向上を両立させることができる。
【００２４】
微生物としてＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（表皮ブドウ球菌）、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ（エンテロコッカス属菌）を用い、微生物の量を１０6ｃｆｕ／ｍｌに設定して薬剤感受性を測定した結果を表１、表２に示す。なお、薬剤として、ＰＣＧ（ペニシリンＧ）、ＩＰＭ（イミペネム）、ＭＩＮＯ（ミノサイクリン）、ＥＭ（エリスロマイシン）、ＯＦＬＸ（オフロキサシン）、ＳＴ（スルファメトキサゾール・トリメトプリン）、ＶＣＭ（バンコマイシン）、ＣＭＺ（セフメタゾール）を採用した。また、（イ）は従来法で測定したＭＩＣ値（最小発育阻止濃度）（μｇ／ｍｌ）（所要時間は１８時間）、（ロ）は移動平均値を求めることなく最小二乗近似により傾きを求める方法で測定した場合のＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）／所要時間（分）、（ハ）は移動平均値を求め、最小二乗近似により傾きを求める方法で測定した場合のＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）／所要時間（分）を示している。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
表１、表２において各方法による測定値、所要時間を比較すれば、移動平均値を求め、最小二乗近似により時間微分値を求める方法で測定することにより、測定精度の向上、および所要時間の短縮を両立できていることが分かる。
【００２８】
また、標準菌株７菌種｛Ｅ．ｃｏｌｉ：大腸菌、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：肺炎桿菌、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：緑膿菌、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ：（ブロテウス属菌）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：黄色ブドウ球菌、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ：表皮ブドウ球菌、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ：（エンテロコッカス属菌）｝と抗生剤１６薬剤（ＣＰＺ：セフォペラゾーン、ＭＩＮＯ：ミノサイクリン、ＯＦＬＸ：オフロキサシン、ＡＢＰＣ：アンビシリン、ＬＭＯＸ：ラタモキセフ、ＰＩＰＣ：ピペラシリン、ＧＭ：ゲンタマイシン、ＦＯＭ：フォスフォマイシン、ＰＣＧ：ペニシリンＧ、ＥＭ：エリスロマイシン、ＳＴ：スルファメトキサゾール・トリメトプリン、ＶＣＭ：バンコマイシン、ＩＰＭ：イミペネム、ＣＭＺ：セフメタゾール、ＡＺＴ：アズトレオナム、ＣＦＳ：セフスロジン）を用い、微生物の量を１０6ｃｆｕ／ｍｌに設定して薬剤感受性を測定した結果、従来法との一致率は、移動平均値を求めることなく最小二乗近似により電流値の時間微分値を求める方法で測定した場合には７６％、移動平均値を求め最小二乗近似により電流値の時間微分値を求める方法で測定した場合には９１％であった。
【００２９】
【発明の効果】
請求項１の発明は、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができ、また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができ、ひいては、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができるという特有の効果を奏する。
【００３０】
請求項２の発明は、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができ、また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができ、ひいては、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができるという特有の効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の薬剤感受性測定装置の一実施態様を示すブロック図である。
【図２】この発明の薬剤感受性測定方法の一実施態様を示すフローチャートである。
【図３】移動平均値の算出を説明する概略図である。
【符号の説明】
１ａ 第１酸素センサ ２ａ 第２酸素センサ
３ 第１保持部 ４ 第２保持部
５ 第１移動平均値算出保持部 ６ 第２移動平均値算出保持部
７ 第１時間微分値算出部 ８ 第２時間微分値算出部
９ 薬剤感受性測定部
【発明の属する技術分野】
この発明は薬剤感受性測定方法およびその装置に関し、さらに詳細にいえば、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定する方法およびその装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、酸素電極を用いて溶存酸素量を検出することによって薬剤感受性を測定する方法として、次の方法が提案されている。
【０００３】
測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液と、測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液とを準備し、両溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて出力信号（電流値）として検出する。そして、例えば、検出間隔０．１ｓ×５データを２秒ごとに３０回収集し、収集した６０個のデータの平均値をその時間の平均値として記録する。
【０００４】
この分単位のデータを基にして、以下の処理を行う。
【０００５】
電流値の絶対値が酸素電極によって１０〜２０％程度違うため、絶対値でなく、電流値の時間微分値を用いることとする。絶対値は溶存酸素量（溶存酸素濃度）に比例するので、電流値の時間微分値は酸素消費速度、すなわち微生物の呼吸量に比例する。呼吸量抑制がみられたことを示す基準として、薬剤無添加、かつ測定対象微生物を含む第２溶液の５０％まで呼吸量（時間微分値）が低下した場合を用いる。また、解析に用いるデータとしては、時間微分値の違いが最も大きく出る時点が望ましいため、第２溶液で電流値が０になる（第２溶液中の酸素がなくなる）時点を用いて、その前１０分間の電流値の時間微分値を最小二乗近似で求めたものを用いる。
【０００６】
この方法を採用すれば、得られた両時間微分値から薬剤感受性を測定することができる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法を採用した場合には、電流値が０になるまで測定を行い続けなければならないので、薬剤感受性の測定を行うための所要時間が著しく長くなってしまうという不都合がある。
【０００８】
また、このような不都合を解消しようとすれば、連続解析を行い、例えば、各電流値の１０分間の時間微分値と、各薬剤濃度での時間微分値と第２溶液の時間微分値との比をデータとして用い、それぞれの変化をみるようにすることが考えられる。
【０００９】
しかし、１分ごとのデータでこのような解析を行う場合には、求められる時間微分値がデータのノイズの影響を大きく受け、正確な解析が困難である。また、第２溶液の時間微分値との比を求めると、第２溶液のノイズの影響によりさらに大きな影響を受け、解析精度が一層低下してしまう。
【００１０】
この薬剤感受性の測定は、臨床検査の目的で行われることが多く、この場合には、患者の治療のために迅速な測定、正確な測定の両立が強く要望されている。
【００１１】
【発明の目的】
この発明は上記の問題点に鑑みてなされたものであり、短時間で正確に、薬剤感受性の測定を行うことができる薬剤感受性測定方法およびその装置を提供することを目的としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
請求項１の薬剤感受性測定方法は、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するに当たって、
両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集し、各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化し、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出し、この両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定する方法である。
【００１３】
請求項２の薬剤感受性測定装置は、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するものであって、
両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集する収集手段と、収集された各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化する移動平均化手段と、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出する時間微分値算出手段と、算出された両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定する感受性測定手段とを含むものである。
【００１４】
【作用】
請求項１の薬剤感受性測定方法であれば、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するに当たって、
両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集し、各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化し、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出し、この両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定するのであるから、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができる。また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができる。この結果、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができる。
【００１５】
請求項２の薬剤感受性測定装置であれば、測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極を用いて検出することにより薬剤感受性を測定するに当たって、
収集手段によって、両酸素電極からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集し、移動平均化手段によって、収集された各酸素電極からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化し、時間微分値算出手段によって、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出し、感受性測定手段によって、算出された両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定することができる。
【００１６】
したがって、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができる。また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができる。この結果、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、添付図面を参照して、この発明の薬剤感受性測定方法およびその装置の実施の態様を詳細に説明する。
【００１８】
図１はこの発明の薬剤感受性測定装置の一実施態様を示すブロック図である。
【００１９】
この薬剤感受性測定装置は、薬剤および微生物を添加してなる第１溶液を収容する第１セル１と、薬剤を添加せず、微生物を添加してなる第２溶液を収容する第２セル２と、第１セル１に装着されて第１溶液の溶存酸素量を検出し、測定電流値を出力する第１酸素センサ１ａと、第２セル２に装着されて第２溶液の溶存酸素量を検出し、測定電流値を出力する第２酸素センサ２ａと、第１酸素センサ１ａから出力される測定電流値を時系列的に保持する第１保持部３と、第２酸素センサ２ａから出力される測定電流値を時系列的に保持する第２保持部４と、第１保持部３に時系列的に保持されている測定電流値から移動平均値を算出し、時系列的に保持する第１移動平均値算出保持部５と、第２保持部４に時系列的に保持されている測定電流値から移動平均値を算出し、時系列的に保持する第２移動平均値算出保持部６と、第１移動平均値算出保持部５に時系列的に保持されている移動平均値から第１の時間微分値を算出する第１時間微分値算出部７と、第２移動平均値算出保持部６に時系列的に保持されている移動平均値から第２の時間微分値を算出する第２時間微分値算出部８と、第１の時間微分値と第２の時間微分値とに基づいて薬剤感受性を測定する薬剤感受性測定部９とを有している。
【００２０】
次いで、図２のフローチャートを参照して図１の薬剤感受性測定装置の作用を説明する。
【００２１】
ステップＳＰ１において、第１セル１に収容された溶液に薬剤および微生物を添加するとともに、第２セル２に収容された溶液に薬剤を添加せず、微生物を添加し、ステップＳＰ２において、第１酸素センサ１ａ、第２酸素センサ２ａによる溶存酸素量の検出を開始し、ステップＳＰ３において、第１酸素センサ１ａ、第２酸素センサ２ａから出力される測定電流値をそれぞれ時系列的に保持し、ステップＳＰ４において、それぞれ時系列的に保持されている測定電流値から移動平均値を算出し、ステップＳＰ５において、それぞれ算出された移動平均値に対から最小二乗近似で時間微分値を算出し、ステップＳＰ６において、それぞれ算出された時間微分値に基づいて薬剤感受性を測定し、そのまま一連の処理を終了する。
【００２２】
前記移動平均値の算出は、図３に示すように、該当する測定電流値（ハッチングが施された円を参照）と、この測定電流値に先行するｎ個（ｎは１以上の整数であり、好ましくは、５から１０程度の値を選択することが好ましい）の測定電流値と、この測定電流値に続くｎ個の測定電流値との平均値を算出して、該当する測定電流値の移動平均値とすることにより達成される。このように移動平均値を算出すれば、例えば、ある測定電流値がノイズの影響を大きく受けていても、移動平均値におけるノイズの影響を大幅に低減することができる。
【００２３】
したがって、薬剤感受性の測定における、所要時間の短縮、および測定精度の向上を両立させることができる。
【００２４】
微生物としてＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（表皮ブドウ球菌）、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ（エンテロコッカス属菌）を用い、微生物の量を１０6ｃｆｕ／ｍｌに設定して薬剤感受性を測定した結果を表１、表２に示す。なお、薬剤として、ＰＣＧ（ペニシリンＧ）、ＩＰＭ（イミペネム）、ＭＩＮＯ（ミノサイクリン）、ＥＭ（エリスロマイシン）、ＯＦＬＸ（オフロキサシン）、ＳＴ（スルファメトキサゾール・トリメトプリン）、ＶＣＭ（バンコマイシン）、ＣＭＺ（セフメタゾール）を採用した。また、（イ）は従来法で測定したＭＩＣ値（最小発育阻止濃度）（μｇ／ｍｌ）（所要時間は１８時間）、（ロ）は移動平均値を求めることなく最小二乗近似により傾きを求める方法で測定した場合のＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）／所要時間（分）、（ハ）は移動平均値を求め、最小二乗近似により傾きを求める方法で測定した場合のＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）／所要時間（分）を示している。
【００２５】
【表１】
【表２】
表１、表２において各方法による測定値、所要時間を比較すれば、移動平均値を求め、最小二乗近似により時間微分値を求める方法で測定することにより、測定精度の向上、および所要時間の短縮を両立できていることが分かる。
【００２８】
また、標準菌株７菌種｛Ｅ．ｃｏｌｉ：大腸菌、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：肺炎桿菌、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：緑膿菌、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ：（ブロテウス属菌）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：黄色ブドウ球菌、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ：表皮ブドウ球菌、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ：（エンテロコッカス属菌）｝と抗生剤１６薬剤（ＣＰＺ：セフォペラゾーン、ＭＩＮＯ：ミノサイクリン、ＯＦＬＸ：オフロキサシン、ＡＢＰＣ：アンビシリン、ＬＭＯＸ：ラタモキセフ、ＰＩＰＣ：ピペラシリン、ＧＭ：ゲンタマイシン、ＦＯＭ：フォスフォマイシン、ＰＣＧ：ペニシリンＧ、ＥＭ：エリスロマイシン、ＳＴ：スルファメトキサゾール・トリメトプリン、ＶＣＭ：バンコマイシン、ＩＰＭ：イミペネム、ＣＭＺ：セフメタゾール、ＡＺＴ：アズトレオナム、ＣＦＳ：セフスロジン）を用い、微生物の量を１０6ｃｆｕ／ｍｌに設定して薬剤感受性を測定した結果、従来法との一致率は、移動平均値を求めることなく最小二乗近似により電流値の時間微分値を求める方法で測定した場合には７６％、移動平均値を求め最小二乗近似により電流値の時間微分値を求める方法で測定した場合には９１％であった。
【００２９】
【発明の効果】
請求項１の発明は、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができ、また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができ、ひいては、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができるという特有の効果を奏する。
【００３０】
請求項２の発明は、単に平均化してデータ列を作成する場合と比較してノイズの影響を小さくでき、測定精度を高めることができ、また、連続解析を行うので、所要時間を短縮することができ、ひいては、測定精度の向上と所要時間の短縮とを両立させることができるという特有の効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の薬剤感受性測定装置の一実施態様を示すブロック図である。
【図２】この発明の薬剤感受性測定方法の一実施態様を示すフローチャートである。
【図３】移動平均値の算出を説明する概略図である。
【符号の説明】
１ａ 第１酸素センサ ２ａ 第２酸素センサ
３ 第１保持部 ４ 第２保持部
５ 第１移動平均値算出保持部 ６ 第２移動平均値算出保持部
７ 第１時間微分値算出部 ８ 第２時間微分値算出部
９ 薬剤感受性測定部
Claims (2)
- 測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極（１ａ）（２ａ）を用いて検出することにより薬剤感受性を測定する方法であって、
両酸素電極（１ａ）（２ａ）からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集し、各酸素電極（１ａ）（２ａ）からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化し、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出し、この両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定することを特徴とする薬剤感受性測定方法。 - 測定対象微生物および所定の薬剤を含む第１溶液中の溶存酸素量、および測定対象微生物を含むとともに、薬剤を含まない第２溶液中の溶存酸素量を、それぞれ酸素電極（１ａ）（２ａ）を用いて検出することにより薬剤感受性を測定する装置であって、
両酸素電極（１ａ）（２ａ）からの出力信号を、第１の所定時間の間、第２の時間間隔で収集する収集手段（３）（４）と、収集された各酸素電極（１ａ）（２ａ）からの各出力信号を、その前後の所定個数の出力信号を用いて移動平均化する移動平均化手段（５）（６）と、移動平均化された各出力信号の時間微分値を算出する時間微分値算出手段（７）（８）と、算出された両時間微分値を用いて薬剤感受性を測定する感受性測定手段（９）とを含むことを特徴とする薬剤感受性測定装置。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000081766A JP4415290B2 (ja) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | 薬剤感受性測定方法およびその装置 |
| DE60122134T DE60122134T2 (de) | 2000-03-17 | 2001-03-19 | Arzneimittelansprechmessverfahren und einrichtung dafür |
| EP01912514A EP1281768B1 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-19 | Drug sensitivity measuring method and device therefor |
| PCT/JP2001/002199 WO2001068906A1 (fr) | 2000-03-17 | 2001-03-19 | Procede de mesure de la sensibilite a un medicament et dispositif associe |
| ES01912514T ES2269357T3 (es) | 2000-03-17 | 2001-03-19 | Procedimiento para medir la sensibilidad a un medicamento y aparato para ello. |
| US10/221,796 US7081353B2 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-20 | Drug susceptibility measurement method and apparatus thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000081766A JP4415290B2 (ja) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | 薬剤感受性測定方法およびその装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001258592A JP2001258592A (ja) | 2001-09-25 |
| JP4415290B2 true JP4415290B2 (ja) | 2010-02-17 |
Family
ID=18598658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000081766A Expired - Lifetime JP4415290B2 (ja) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | 薬剤感受性測定方法およびその装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7081353B2 (ja) |
| EP (1) | EP1281768B1 (ja) |
| JP (1) | JP4415290B2 (ja) |
| DE (1) | DE60122134T2 (ja) |
| ES (1) | ES2269357T3 (ja) |
| WO (1) | WO2001068906A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2007312750A (ja) * | 2006-05-29 | 2007-12-06 | Daikin Ind Ltd | 改良された化学物質の検出方法 |
| JP2009039132A (ja) * | 2008-10-14 | 2009-02-26 | Daikin Ind Ltd | 改良された化学物質の検出方法 |
| WO2022169818A1 (en) * | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Opteev Technologies, Inc. | Systems and processes for detecting aerosolized viral loads |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4209586A (en) * | 1977-07-14 | 1980-06-24 | Noller Hans G | Method of testing the effectiveness of a growth inhibiting agent on a microorganism |
| JP2571844B2 (ja) * | 1989-02-23 | 1997-01-16 | 新コスモス電機株式会社 | ガス検知警報装置 |
| ES2144008T3 (es) * | 1992-07-22 | 2000-06-01 | Daikin Ind Ltd | Metodo y aparato para estudiar farmacos antibacterianos. |
| EP0609458B1 (en) * | 1992-07-22 | 2002-10-09 | Daikin Industries, Limited | Infectious disease inspection method and apparatus therefor |
| JP3240952B2 (ja) * | 1997-04-08 | 2001-12-25 | ダイキン工業株式会社 | 生理活性測定方法およびその装置 |
-
2000
- 2000-03-17 JP JP2000081766A patent/JP4415290B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-19 WO PCT/JP2001/002199 patent/WO2001068906A1/ja active IP Right Grant
- 2001-03-19 EP EP01912514A patent/EP1281768B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-19 ES ES01912514T patent/ES2269357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-19 DE DE60122134T patent/DE60122134T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 US US10/221,796 patent/US7081353B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1281768A1 (en) | 2003-02-05 |
| EP1281768B1 (en) | 2006-08-09 |
| JP2001258592A (ja) | 2001-09-25 |
| US20030186351A1 (en) | 2003-10-02 |
| DE60122134D1 (de) | 2006-09-21 |
| DE60122134T2 (de) | 2007-08-16 |
| WO2001068906A1 (fr) | 2001-09-20 |
| EP1281768A4 (en) | 2005-01-05 |
| ES2269357T3 (es) | 2007-04-01 |
| US7081353B2 (en) | 2006-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sotgiu et al. | Tuberculosis treatment and drug regimens | |
| Garofalo et al. | Peripheral blood eosinophil counts and eosinophil cationic protein content of respiratory secretions in bronchiolitis: relationship to severity of disease | |
| Martinez et al. | Serum procalcitonin monitoring for differential diagnosis of ventriculitis in adult intensive care patients | |
| Donald et al. | The early bactericidal activity of amikacin in pulmonary tuberculosis | |
| Dafale et al. | Quantification of ceftriaxone sodium in pharmaceutical preparations by a new validated microbiological bioassay | |
| JP4415290B2 (ja) | 薬剤感受性測定方法およびその装置 | |
| Nordenstam et al. | Bacteriuria in representative population samples of persons aged 72–79 years | |
| Mokuolu et al. | Gastric juice urease activity as a diagnostic test for Helicobacter pylori infection. | |
| Yu et al. | Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of 3 g of Ceftolozane/Tazobactam in Healthy Adults: A Randomized, Placebo‐Controlled, Multiple‐Dose Study | |
| Craven et al. | Amikacin therapy of patients with multiply antibiotic-resistant Serratia marcescens infections: development of increasing resistance during therapy | |
| Anderson et al. | Association of bacteriuria and pyuria during intermittent catheterization after spinal cord injury | |
| Watts et al. | Urinary infection and albumin excretion in insulin‐dependent diabetes mellitus: implications for the measurement of microalbuminuria | |
| Hansen et al. | Microdialysis as a tool to determine the local tissue concentration of dicloxacillin in man | |
| JP3182764B2 (ja) | 抗菌薬検査方法およびその装置 | |
| Senay et al. | Epidemiology of bacteremic urinary tract infections in chronically hospitalized elderly men | |
| Landes | Long-term low dose cinoxacin therapy for the prevention of recurrent urinary tract infections | |
| Honeybourne et al. | The concentrations of clinafloxacin in alveolar macrophages, epithelial lining fluid, bronchial mucosa and serum after administration of single 200 mg oral doses to patients undergoing fibre-optic bronchoscopy | |
| Kampf et al. | Multiple dose kinetics of ofloxacin and ofloxacin metabolites in haemodialysis patients | |
| Huttunen et al. | Enoxacin treatment of urinary tract infections in elderly patients | |
| ThoréN | ANTIBIOTIC SENSITIVITY OF ENTEROPATHOGENIC ESCHERICHIA COLI TO MECILLINAM, TRIMETHOPRIM‐SULFAMETHOXAZOLE AND OTHER ANTIBIOTICS | |
| Ahmed et al. | Determination of Multidrug Resistance and Extended Drug Resistance Pattern of Pseudomonas aeruginosa in Clinical Isolates of Tertiary Care Hospital Lahore | |
| Krumpe et al. | The penetration of ceftibuten into the respiratory tract | |
| SU1575116A1 (ru) | Способ дифференциальной диагностики саркоидоза и туберкулеза органов дыхани | |
| Choat et al. | Development and validation of a real-time PCR test to detect Bartonella quintana in clinical samples | |
| US10139406B2 (en) | Alkyl quinolones as biomarkers of pseudomonas aeruginosa infection and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061206 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070525 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090609 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090728 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090811 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090811 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090914 |
|
| RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425 Effective date: 20090918 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090914 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091104 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091112 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4415290 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131204 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |