TW200306844A - Chemical compounds - Google Patents

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200306844 玖、發明說明： 【技術領域】 本發明有關一種苯并p塞二p丫庚因衍生物或其醫藥可接受 性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物及其前藥。該等苯并口塞 二吖庚因帶有迴腸膽汁酸傳遞（IBAT)抑制活性且據此具有 治療與高脂質血症病況有關之疾病狀態之價值且可用於户 療溫血動物如人類之方法。本發明又有關一種製造該苯并 違二4庚因衍生物之方法、有關含其之醫藥組合物及有關 其用於製造可於溫血動物如人類中抑制IBAT之醫藥用途。 【先前技術】 悉知與升高之總膽固醇極低密度脂蛋白膽固醇有關之高 脂質血症為心臟血管動脈硬化疾病之主要危險因子（例如" 冠狀:心臟疾病：減少危險性；全球回顧，，G.， Carmena R. Cullen p 等人；循環，1999, ι〇〇, i93〇_㈣及，，糖 尿病及心臟血管疾病：美國心臟協會保健專業陳述” Grundy S, Benjamin I., Burke ； # if, 1999, l〇〇, 1134-46) 〇 干擾腸道管腔内膽汁酸循環發現可降低膽固醇量。降低膽 1=.度之切建立之療法包含例如以職·還原_ 及：：：：好為斯達汀(statins)如希瓦斯達汀(simvastatin) 及弗瓦斯達汁. ) 療。經常使用之=Γη)，或以膽汁酸黏合劑如樹脂治 (cholestipol)。曰斤汁酸黏合劑為例如消膽胺及膽希波 制：斯達㈣H出—種療法（”膽汁酸及脂蛋白代謝機 祕_;脂曾1膽汁酸之復興” Α_Β，脑-M， /、予<現代見解，1999, 10, 269_74)包含以具 84838 200306844 IB AT抑制效果之物質處理。 由胃腸道之膽汁酸再吸收為主要於迴腸中藉IBAT代謝機 制發生之正常生理過程。IBAT之抑制劑可用以治療高膽固 醇血症（參見例如”膽汁酸及膽固醇與具有低血膽固醇性質 之非全身劑之相互作用n，Biochemica et Biophysica Acta， 1210(1994) 255-287)。因此，具有此抑制IBAT活性之適當化 合物亦可用於治療高脂質血症病況。帶有此IB AT抑制活性 之化合物已經描述，例如WO 93/1605 5、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/38182、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726 ' WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906 及 EP 0 864 582 所述之化合物。 [發明内容] 本發明又一目的係有關本發明化合物用於治療脂肪代謝 障礙病況及失調如高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高/3 脂蛋白血症（而LDL)、極南/3脂蛋白血症（南VLDL)、南乳康 血症、低脂蛋白血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症及低 α脂蛋白血症（低HDL)之用途。此外，該等化合物預期可用 於預防及治療不同臨床病況如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、 節律不整、高血栓病況、血管功能失調、内皮功能失調、 心臟失調、冠狀心臟疾病、心臟血管疾病、心肌梗塞、心 絞痛、末梢血管疾病、心臟血管組織如心臟發炎、瓣膜、 84838 -9 - 200306844 血管分布、動脈及靜脈、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管 斑、血管脂肪痕、白細胞、單細胞及/或巨嗟細胞浸潤、血 * ! 管内膜增厚、動脈，中層變薄、感染及手術外傷及血管栓 塞、中風及短暫絕血衝擊。 本發明基於發現某些苯并碟庚因化合物意外地抑制 IBAT。此性質預期具有用於治療與高脂質血症病況有關之 疾病狀態。 ， 據此，本發明提供一種式⑴化合物：

其中： R係選自氫或Ci_6燒基； R及R2之一係選自氫或Ci6烷基及另一者係選自Ci6烷 基； R及R係獨互選自氫、羥基、胺基 '氫硫基、Ci 6烷基、 Cu烷虱基、N_(Ci_6烷基）胺基、N，N_(Cw烷基胺基、Cu 基S(0)a其中&為〇至2 ;

Rz係選自自基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基 曱L基氫石瓦基、胺磺醯基、Ci-6烷基、C2-6締基、C2-6炔 84838 200306844 i 基、Cw烷氧基、Ci-6烷醯基、Cw烷醯基氧基、N-CC!-6烷 基）胺基、NW-CCw烷基）2胺基、Cw烷醯基胺基、N-CCw烷 基）胺基甲醯基、Ν,Ν-Κη烷基）2胺基甲醯基、Cw烷基 S(〇)a其中a為0至2、Cu烷氧基羰基、N-CCu烷基）胺磺醯基 及Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基； 1 | ν為 0-5 ; R4及R5之一為式（ΙΑ)之基：

R及R及另一個R4及R5係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰 基、、基、胺基、羧基、胺基甲醯基、氫硫基、胺磺醯 基、Cwfe基、c2_6晞基、C2_6^基、Cb6燒氧基、Cb6燒酸 基、Cu烷醯基氧基、N_(c1-6烷基）胺基、n，n_(Ci-6烷基胺 基、Cw燒醯基胺基、N_(Cl-6烷基）胺基甲醯基、 1 * 燒基）2胺基甲醯基、Cw烷基s(0)a其中a為0至2、Cw烷氧基 羰基、NjCi-6烷基）胺磺醯基及N，N_(Cl6烷基）2胺磺醯基； 其中R3及R6及另一個R4及R5可視情況在碳上經一或多個r!7 取代； X 為-0-、-N(Ra>、-S(〇)b_k ·，其中 Ra為氫或 ^ 燒基及b為〇-2 ; 環A為芳基或雜芳基；其中環A視情況經一或多個選自汉18 之取代基取代； 84838 • 11 - 200306844 r7為氫、Cw烷基、碳環基或雜環基；其中R7視情況在碳 1 上經一或多個選自R19之取代基取代；且其中若該雜環基含 有-NH-基，則該氮可視情況經選自R2G之基取代； R8為氫或Cw燒基； R9為氫或Cw燒基； R1G為氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺基甲醯 1 ] 基、氫硫基、胺磺醯基、羥基胺基羰基、Cl_1()烷基、c2_10 晞基、C2-1G炔基、CbU)烷氧基、CbH)烷醯基、Ci.io烷醯基氧 基、N-(CW()烷基）胺基、ν,Ν-^μο烷基）2胺基、Ν,Ν,Ν^α. ίο燒基）3銨基、C^o烷醯基胺基、N-CC^o烷基）胺基甲醯 基、N，N-(C1-10烷基）2胺基甲醯基、Cl_10烷基s(0)a其中a為〇 至2、烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯基' N-(C4-1G燒基）胺磺醯基胺基、Ν，外（Ci ig烷基）2胺磺醯基胺 基、C^o境氧基羰基胺基、碳環基、碳環基Ciig烷基、雜 環基、雜環基烷基、碳環基_(Ciig伸烷基）p-R2i_(Cl，伸 燒基V或雜環基-(Cug伸燒基）r-R22_(Ci 1()伸烷基;其中 R10可視情况在碳上經一或多個選自r23之取代基取代；且其 中若該雜環基含有氺札基，則該氮可視情況經選自R24之基 取代’或R為式（IB)之基：

其中：

84838 -12 - 200306844 R12及R13獨立選自氫、鹵基、胺基甲醯基、胺磺趟基、 Ci-io燒基、〇2_1〇烯基、C2-10決基、醯基、]燒 基）胺基甲醯基、烷基）2胺基甲醯基、烷基 S(〇)a其中a為0至2、N-CCmo烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-βΜο烷 基）2胺磺醯基、N-CCi-io烷基）胺磺醯基胺基、烷 基）2胺磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R12及R13可視情 i 況在碳上經一或多個選自,R25之取代基取代；且其中若該雜 環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R26之基取代； R14係選自氫、_基、胺基甲酸基、胺績醯基、幾基胺基 羰基、Cmo燒基、C2-10烯基、C2-1G炔:基、Ci-1G燒醯基、N-(Cmo烷棊）胺基甲醯基、N’NVCmo烷基）2胺基甲醯基、Cl_1〇 烷基S(〇)a其中a為〇至2、N^C^o烷基）胺磺醯基、 烷基）2胺磺醯基、N^C^g烷基）胺磺醯基胺基、烷 基）2胺磺醯基胺基、碳環基、碳環基C^o烷基、雜環基、雜 多衣基C 1 · 1 Q燒基、竣5哀基-(C 1 · 1 〇伸说基）p - R27 _ ( C Μ 〇伸燒基）q _或 雜環基-(C^o伸燒基）r-R28-(C1-1()伸燒基）s-;其中可視情 況在碳上經一或多個選自R29之取代基取代；且其中若該雜 環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R3G之基取代；或 R14為式（ic)之基：

UG) R5為氫或Cl·6烷基；及RU為氫或ci6烷基；其中Rl0可視 情況在碳上經一或多個選自之取代基取代；或^^及^可 84838 -13 - 200306844 其中該雜環基可視情況 且其中若該雜環基含有 與其所鍵結之氮》—起形成雜j裒基 在碳上經一或多個R37之基取代 -NH-基，則該氮可視情況經選自R38之基取代· η為1-3 ;其中R7之值可相同或不同； R17、R1 八久κ…係獨立選㈡间 基、硝基、氰基、經基、胺基、胺基甲酸基、氣硫基、胺 績SI基、經基胺基魏基、Cl•歲基、C2·满基、C2·威基、 Cmo烷氧基、C^o烷醯基、Cl-1G烷醯基氧基、N_(CMG烷基） 胺基、Ν，Ν·((^·1()烷基）2 胺基、n，n，n_(Ciig 烷基）3 銨基、 、基）2胺 、垸基）胺績 1-10燒基）胺磺醯基胺

’元酿基胺基、N-(Ci-i〇坑基）胺基甲酿基 基甲醯基、Ci-io燒基S(0)a其中a為0至2 酉蠢基、N，N-(Ci-i〇坑基）2胺績酸基、n_(C 基'、烷基h胺磺醯基胺基、Ci ig烷氧羰基胺基、 碳環基、碳環基C^o烷基、雜環基、雜環基^七烷基、碳 環基伸烷基）p-R32_(Cl-1。伸烷基）q_或雜環基_(c^G伸烷 基）r-R^qCMo伸烷基）s-;其中 Rl7、Rl8、r19、r23、r25、 R R及R可視情況在碳上經一或多個R34之基取代·且 其中若該雜環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R35之 基取代； R 、R22、R27、R28、R32或R”係獨立選自七…_璧36 、-s(0)x-、_NR36C(〇)NR36·、nr36c(s)nr36 〇c(〇)化c 、-NR36C(〇)-或-C(0)NR36_ ;其中R36係選自氳或c"燒基， 及x為0-2 ; P、q、r及s獨立選自〇-2 ; 84838 •14- 200306844 R34係選自鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基v胺基、 硝基、胺基甲酿基、氫硫基、胺績酸基、三氟(甲基、三氟 甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、晞丙 基、乙炔基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺基、乙醯胺基、乙 醯氧基、甲胺基、二甲胺基、N-甲基胺基甲醯基、N，N•二 甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲烷磺醯基、N_ 甲基胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、n-甲基胺磺醯基胺 基及N，N-二甲基胺磺醯基胺基； R20、R24、R26、R3G、R35 及 R38 係獨立選自 Gy 燒基、CM 烷醯基、Cw烷基磺醯基、Ci_6烷氧基羰基、胺基甲醯基、 N-CCi·6烷基）胺基甲醯基、N，N-(C!-6烷基）2胺基甲醯基、苄 基、苄氧基羰基、苯甲酸基及苯基續酸基； 或其署藥可接受性鹽、溶劑化物？此鹽之溶劑化物或其前 藥。 本發明又一目的係提供式⑴化合物：

84838 -15- 200306844 R及R之一係選自氫或Cu烷基及另一者係選自〔Μ烷 基；

Rx及Ry係獨立選自氫、羥基、胺基、氫硫基、Cw烷基、 Cb6烷氧基、Ν-βυ烷基）胺棊、n’n-cCu烷基）2胺基、Cl 6 烷基S(0)a其中a為〇至2 ;

Rz係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、.羧基、胺基 甲酿基、氫硫基、胺磺醯基、Cl.6烷基、C2-6烯基、c2-6炔 基、Ci_6烷氧基、Cu烷醯基、Cu烷醯基氧基、N-CCu烷 基）胺基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、Cu烷醯基胺基、NKCu烷 基）胺基甲醯基、Ν,Ν-βκ烷基）2胺基甲醯基、烷基 s(〇)a其中a為0至2、Cw烷氧基羰基、Ν-((^·6烷基）胺磺醯基 及Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基； ’ ν為 0-5 ; • ϊ R4及R5之一為式（ΙΑ)之基：

R3及’R6及另一個R4及R5係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰 ' ! 基、羥基、胺基、，羧基、胺基甲醯基、氫硫基、胺磺醯 基、<^.6烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、Cu烷氧棊、Ci_6烷醯 基、C1-6烷醯基氧基、NdCw烷基）胺基、Ν,Ν-γυ烷基）2胺 基、Ck烷醯基胺基、N-CCu烷基）胺基甲醯基、 烷基）2胺基甲醯基、Ci-6烷基S(0)a其中a為0至2、CK|6烷氧基 84838 -16- 200306844 羰基、NjCi-6烷基）胺磺醯基及N’NJCk烷基胺磺醯基； 其中R3及R6及另一個R4及R5可視情況在碳上經一或多個RI7 取代； 乂為 _0_、-N(Ra)-、-S(0)b_或·CH(R )-;其中 Ra為氮或 c 1*6 烷基及b為0-2 ; 壤A為芳基或雜芳基；其中環A視情況經一或多個選自8 之取代基取代； R7為氫、Cw烷基、碳環基或雜環基；其中R7視情況在石炭 上經一或多個選自R19之取代基取代；且其中若該雜環基含 有-NH-基，則該氮可視情況經選自R2G之基取代； R8為氫或Cm烷基； R9為氫或CN6烷基； R1G為氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺基甲醯 基、氫硫基、胺磺醯基、羥基胺基羰基、C^o烷基、c2_1q 烯基、C2.1G炔基、CbU)烷氧基、Cbio烷醯基、C^o烷醯基氧 基、NJCmo 烷基）胺基、N，N-(Cm〇 烷基）2 胺基、N，N，N-(Cm〇 烷基）3銨基、C^o烷醯基胺基、N^C^o烷基）胺基甲醯基、 Ν,Ν-^μο烷基）2胺基甲醯基、Cuo烷基S(0)a其中a為〇至2、 N-(Cl-l〇 燒基）胺磺酸基、N，N-(Cl-l〇 烷基）2胺磺醯基、N^Cmo 烷基）胺磺醯基胺基、烷基）2胺磺酸基胺基、Cmo 烷氧基羰基胺基、碳環基、碳環基Cmo烷基、雜環基、雜 環基C^o烷基、碳環基-(C^o伸烷基）ρ-Κ21-(<^π)伸烷基）q-或 雜環基伸烷基伸烷基）s_ ;其中R1G可視情 況在碳上經一或多個選自R23之取代基取代；且其中若該雜 84838 -17- 200306844 環基含有-NH-基，則該氮可斧情況經選自r24之基取代；或 I ! R1G為式（IB)之基： —

(IB)

R 其中： R11為氫或Cw烷基；, R12及R13獨立選自氫、卣基、胺基甲醯基、胺磺醯基、 Ci-iofe 基、C2-10締基、C2-10块基、Cl-lG^Sl 基、N_(Cl-l〇 坑 基）胺基甲驢基、N，N-(Ci.i〇燒基）2胺基甲酿基、Cl-ίο'坑基 S(〇)a其中a為0至2、N^Cmo烷基）胺磺醯基、N，N_(Cm〇烷 基）2胺磺醯基、N^C^o烷基）胺磺醯基胺基、烷 基>2胺磺醯基胺基、碳環基或雜環，基；其中R12及R13可視情 況在碳上經一或多個選自R25之取代基取代；且其中若該雜 環基含有-ΝΗ-基，則該氮可視情況經選自R26之基取代； R14係選自氫、卣基、胺基甲醯基、胺磺醯基、羥基胺基 ( ] 魏基、Ci.iofe基、C2-IG締基> C2-10決基、Cl.lQ燒酿基、Ν-(Cmo烷基）胺基甲醯基、Ν,Ν-γ^ο烷基）2胺基甲醯基、c^o 烷基S(0)a其中a為0至2、NJCmo烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-CCuo 1 - 烷基）2胺磺醯基、烷基）胺磺醯基胺基、Ν,Ν-CCmo烷 基）2胺磺醯基胺基、碳環基、碳環基C^o烷基、雜環基、雜 壤基Ci-1G抗基、叙J哀基- (Ci-1G伸基）p-R27-(Ci.1()伸燒基）q-或 雜環基-(c^o伸烷基伸烷基）s-;其中R14可視情 況在碳上經一或多個選自R29之取代基取代；且其中若該雜 84838 -18* 200306844

(1C) 環基含有-NH-基，則該氮可辨情況經選自R3G之基取代；或 R14為式（1C)之基： R15為氫或Cm烷基； R16為氫或Ci-6健基，其中R16可視情況在碳上經一或多個 * ! 選自R31之取代基取代； η為1-3 ;其中R7之值可相同或不同； R17、R18、R19、R23、R25、1129或1131係獨立選自自基、硝 基、氰基、羥基、胺基、胺基甲醯基、氫硫基、胺磺醯 基、輕基胺基羰基、CiUQ燒基、C2-l()締基、C2-10決基、Ci-iO 烷氧基、Cmo烷醯基、Cb1()烷醯基氧基、烷基）胺 基、NXCbU)燒基）2胺基、N，N，N-(Cm〇烷基）3銨基、Cmo 烷醯基胺基、N^Cmo烷基）胺基甲醯基、n，N-(Ci-1()烷基）2胺 基甲醯基、C^o烷基S(0)a其中a為〇至2、烷基）胺磺 醯基、NWKCiM烷基h胺磺醯基、n_(Ci_ig烷基）胺磺醯基胺 i、NKCw烷基h胺磺醯基胺基、Ci_ig烷氧羰基胺基、 碳環基、碳環基C^o烷基、雜環基、雜環基。^烷基、碳 環基-(C^o伸烷基）ρ-：^2-((^·1()伸烷基）q_或雜環基_(Ci i❶伸烷 基）伸燒基）s-;其中 Rl7、R18、R19、R23、r25、&29 或R31可視情況在碳上經一或多個R34之基取代；且其中若嗲 雜環基含有-NH-基，則該氮可视情況經選自R35之基取邊 、HU、、R3^ r33係獨立選自七…^ 84838 -19- 200306844 -s(o)x-、-nr36c(o)nr36-、-nr36c(s)nr36_、_oc⑼N；=c_ 、-NR36C(0)-或_C(0)NR36-;其中R36係選自氫或c1-6貌基， 及x為0-2 ; p、q、r及s獨立選自0·2 ; R34係選自鹵基、幾基、夜基、胺甲縫基、脲基、胺美、 硝基、胺基甲驢基、氫硫基、胺續S盛基、三氟甲基、=氣 甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、缔丙 基、乙块基、甲酸基、乙酸基、甲|盛胺基、乙酸胺基、乙 醯氧基、甲胺基、二甲胺基、N-甲基胺基甲醯基、Nn_ — 甲基胺甲酿基、甲硫基、甲基亞續g蠢基、甲燒石锋酸其、n 甲基胺續醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、N-甲基胺續酿基胺 基及N，N-二甲基胺磺醯基胺基； 、R24、R26、或R35係獨立選自Cw烷基、 11-6 7元驢 基、Cw烷基磺醯基、Cw烷氧基羰基、胺基甲酿基、N_(c 烷基）胺基甲醯基、Ν,Ν-β^6烷基）2胺基甲醯基、苄基、τ 氧基窥基、苯甲驗基及苯基續g盛基； ' 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或 藥。 八則 本說明書中，"燒基"一詞包含直鏈及分支鏈燒基兩者， 但有關個別烷基如"丙基"僅特別表示直鏈。例如，"Cw烷 基"包含Cm烷基、Cw烷基、丙基、異丙基及第三丁基。然 而’有關個另m基如"丙基，，僅特別表示直鏈及#_別： 支鏈燒基如”異丙基”僅特別代表分支鏈。類似轉化可應用 至其他基，例如"苯基Cl·6烷基"可包含苯基Ci6烷基、节 84838 -20- 200306844 基 1 -冬基乙基及2 -苯基乙基。_基”代表氟、氯、溴及 石典。 當視情況取代基係選自”一或多種”基時，須了解此定義 包含選自一種特定基之所有取代基或選自兩種或多種特定 基之取代基。 π雜芳基"為含3-12個原子其至少一個原子尤其丨_3個原子 係選自氮、硫或氧之冗全不飽和、單或雙環，除非另有說 明，其可經碳或氮鍵結。較好，，雜芳基"代表含5或6個原子 <完全不飽和單環或含9或10個原子之雙環，其至少一個原 子係選自氮、硫或氧，除非另有說明，其可經碳或氮鍵 結。”雜芳基，，實例及適當值為嘍吩基、異嘮唑基、咪唑 基”比嘻基”塞二唑基、…基、三味基”比喃基”?丨 ，基~、錢基”㈣基、0基、❹基及如林基。較好 雜:基’’代表,塞吩基或㈣基。"雜芳基"不為四吐基。 基為3 3-12個原子之完全不飽和、單或雙環碳環。較 产万基《表含5或6個原子之單環或含9或10個原子之雙 衣"。"：基，，適當值包含笨基或蕃基。尤其，，芳基"為苯基。 雜％基”為含3_12個原 ^ ^ ^ 帛子/、至少一個原子尤其1-3個原子 产？虱、硫或氧之飽和、部分飽和或不飽和、單或雙 情況*非Γ另有說明’其可經碳或氮鍵結，其中-CH2-基可視 物。‘ h 衣爪原子可視情況氧化形成s_氧化 物。較好”雜環基”代表今 TN衣η5或6個原子之飽和、部分飽和或 不飽和早環或雙環，其 除非另有說明，其可…：個原子係選自氮、硫或氧’ 人或氮鍵結，其中-CH2_基可視情況 84838 -21- 200306844 經-C(O)-基置換或環硫原子可視情況氧化形成S-氧化物。，，雜 環基”實例及適當值為噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯琳基、2_ 吡咯酮基、2,5-二氧代吡咯啶基、2-苯并崎唑啉_基、i i_ 一氧代四氣遠％基、2,4 - ^*乳代味吐淀基、2_氧代_ι，3,4-(4· 三唑啉基）、2-嘮唑啉酮基、5,6-二氫尿嘧啶基、丨，3_苯并二 氧雜環己烷基、1，2,4-呤二唑基、2-氮雜雙環[2·2·1]庚基、 4-嘧唑酮基、嗎啉基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、 2,3_二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫吡喃基、哌咬基、 1-氧代-1，3-二氫異吲哚基、哌畊基、硫嗎啉基、丨，^二氧代 硫嗎啉基、四氫吡喃基、1，3_二氧雜環戊烷基、高哌畊基、 嘧吩基、異噚唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異嘍唑 基、1，2,4-三吐基、1，3,4·三唑基、吡喃基、吲哚基、喊淀 基^塞吐基、峨畊基、嗒畊基、吡啶基、4_吡啶酮基、4 啉基及1-異喹啉基。”雜環基”不為四唑基。 ’’碳環基”為含3-12個原子之飽和、部分飽和或不飽和、單 或雙碳環，其中-CH2-基可視情況經-C(0)_基置換。較好，，碳 環基”為5或6個原子之單環或含9或10個原子之雙環。”碳環，， 之週當值包含環丙基、環丁基、氧代環戊基、環戊基' 環戊晞基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、 茚滿基或1-氧代茚滿基。尤其”碳環基”為環丙基、環丁基、 1-氧代環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己缔基、 苯基或1-氧代茚滿基。 烷醯基氧基”及” C1_6烷醯基氧基"實例為乙醯氧基。 ”烷氧羰基”及”c“烷氧羰基”實例包含甲氧基羰基、乙 84838 -22- 200306844 氧基羰基、正-及第三·丁氧羰基。"c^o烷氧基，，及”(^·6烷氧 基貫例包含甲氧基、乙氧基及丙氧基。’’Cm燒酿基胺基” 及"Cw燒醯基胺基’’實例包含甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺 基。’’Cmo烷基S(0)a其中a為0至2”及"Cu烷基s(〇)a其中a為〇 至2"之實例包含甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞 %酸基、甲fe續酿基及乙基續酿基。” c! _ i 〇燒酿基"及” c i 6燒 醯基’’實例包含Ci_3燒S藍基、丙酸基及乙酸基。"N-C! 1()纟完基 胺基”及"N-Ci·6燒基胺基"實例包含甲胺基及乙胺基。”N，N_ (<31-1〇烷基）2胺基”及”：^，；^-((：1_6烷基）2胺基”實例包含二_；^甲 胺基、二-(N_乙基）胺基及N-乙基·Ν_甲基胺基。”c2-10烯基” 及1fC2·6烯基”貫例為乙烯基、晞丙基及1_丙晞基。”c2 i〇決基 ”及”〇2-6炔基π實例為乙炔基、1-丙炔基及2_丙炔基。"N_(Cii〇 烷基〕胺續醯基”及’’ N-CCu燒基）胺續基”實例為N_(Ci 3烷 基）胺磺醯基、N-(甲基）胺磺醯基及N-(乙基）胺磺醯基。” N-(C^o烷基）2胺磺醯基”及，，Ν-((^_6烷基）2胺磺醯基，，實例為 N，N-(二甲基）胺磺醯基及N-(甲基）-N-(乙基）胺磺醯基。”N-(C^o燒基）胺甲酸基”及” NKCw烷基）胺甲醯基”實例為甲基 胺基羰基及乙基胺基羰基。”烷基）2胺甲醯基，，及，， Ν,Ν-β!-6烷基）2胺甲醯基”實例為二甲基胺基羰基及甲基乙 基胺基羰基。”cWG烷基磺醯基”及”Cl_6烷基磺醯基”實例為 甲烷磺醯基及乙基磺醯基。"N，N，N_(Cl 1〇烷基、）3銨基，，及 "NW-CCw烷基h銨基”實例為三甲胺基及甲基二乙胺基。 "C^o燒氧基羰基胺基”及” Cl6烷氧基羰基胺基”實例為甲氧 基羰基胺基及第三丁氧基羰基胺基。” N-(C1-1G烷基）胺磺醯 84838 -23- 200306844 基胺基”及"N-Kw烷基）胺磺醯基胺基"實例為义甲基胺磺醯 基胺基及N-乙基胺續酿基胺基。”n，n_(Ci iq烷基）2胺磺醯基 胺基"及"N’N-Nw烷基h胺磺醯基胺基"實例為N，N_二甲基 胺續酿基胺基及N-曱基-N-乙基胺磺醯基胺基。"Cii〇烷硫基 "及"Cw烷硫基"實例為甲硫基及乙硫基。”碳環基Ci i〇燒基" 實例包含爷基及苯乙基。"雜環基Ci•滅基"實例包含嗎淋基 丙基及吡啶基甲基。 本發明化合物之適當醫藥可接受性鹽為例如足夠鹼性之 本發明化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機酸之酸加成 鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬 酸、乙酸鹽及馬來酸。此外，足夠酸性之本發明化合物之 適當醫藥可接受性鹽為驗金屬鹽，例如，鈉或钾鹽、驗土 金屬屋如鈣或鎂鹽、銨鹽或與可提供生理可接受性陽離子 之有機鹼形成之鹽’例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、旅 啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基）胺之鹽。 式⑴化合物可以於人體或動物中斷裂獲得式⑴化合物之 觔I怨才又藥’削藥员例包含式（I)化合物之體内可水解西旨及 體内可水解醯胺。 含基或备基之式（I)化合物之體内可水解酯為例如在人 體或動物中水解產生原酸或醇之醫藥可接受性醋。叛基之 適當醫藥可接受性酯包含Cw烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基 酯、Cw烷醯基氧基甲基酯例如三甲基乙醯氧基甲基酯、酉太 酿酯、C3·8環燒氧基羰基氧基Ci_6貌基酯例如1_環己基黢基 氧基乙基醋；1，3-二氧雜環戊晞-2-酮基甲基醋例如5»甲基一 84838 -24- 200306844 1，3_二氧雜環戊_2_酮基甲基酯；及Cl6烷氧基羰基氧基乙基 酉旨例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯且可形成在本發明化合物 中之任何羧基上。 含羥基之式（I)化合物之體内可水解酯包含無機酯如磷酸 醋及α -醯氧基烷基醚及因酯體内水解斷裂結果而產生原羥 基之相關化合物。α -醯氧基烷基醚實例包含乙醯氧基甲氧 基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對羥基之體内可水解酯之 選擇包含烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代苯甲醯 基及苯基乙醯基、烷氧基羰基（獲得烷基碳酸酯）、二烷基胺 基甲醯棊及Ν-(二烷基胺基乙基）-Ν_烷基胺基甲醯基（獲得胺 基甲酸酯）、二烷胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯甲醯基上之 取代基實例包含嗎啉基及哌畊基其自環氮原子經伸甲基鍵 結至苯甲酸基環之3 -或4 -位置。 含羧基之式（I)化合物之體内可水解醯胺之適當值為例如 N-Cu烷基或Ν，Ν-二-Cu烷基醯胺如Ν_甲基、乙基、N—丙 基、Ν，Ν-二甲基、Ν-乙基-Ν-甲基或Ν，Ν-二乙基醯胺。 式（I)化合物有些可具有對掌性中心及/或幾何異構中心（Ε_ 及ζ-異構物）且須了解本發明包含帶有ΙΒΑΤ抑制活性之所有 此光學、非對映異構物及幾何異構物。 本發明有關帶有ΙΒΑΤ抑制活性之式⑴化合物之任何及所 有互變體。 亦須了解式（I)某些化合物可呈現溶劑化物以及非溶劑化 態，如水合態。須了解本發明包含帶有ΙΒΑΤ抑制活性之所 有此溶劑化態。 84838 -25- 200306844 特定值如下。此值若適合可使用於前述或後述界定之定 義、申請專利範圍或具體例。

Rv係選自氫。 R1及R2均為Ci_6烷基。 R1及R2均為Cw烷基。 R及R之一為乙基及另一者為丁基。 R及R均為丁基。

Rx及Ry均為氫。 1^為（^4烷基。 v為 0-2。 v為0 〇 R4為式（IA)之基。 R5為式（IA)之基。 R3及R6均為氫。 R4為鹵基。 R4為溴或氯。 R4為C^6烷氧基。 R4為乙氧基或甲氧基。 R4為甲氧基。 R4為乙硫基或甲硫基。 R4為甲硫基。 R5為甲硫基。 R5為式（IA)之基及R4* Ci 6烷基s(〇)a其中&為〇 R5為式（ΙΑ)之基及R4為c“4燒基8(〇)&其中&為〇 84838 -26- 200306844 R5為式（ΙΑ)之基及R4為甲硫基。 X為-0— 環A為芳基；其中環A係視情況在碳上經一或多個選自 之取代基取代；其中R18為經基。 、 環A為苯基；其中環A係視情況在碳上經一或多個選自Ris 之取代基取代；其中R18為羥基。 $衣A為冬基或4 -經基苯基。 R7為氫。 R8為氫。 R9為氫。 R1Q為式（IB)之基。 R11為氫。 R1-2及R13獨立選自氫或ChG烷基。 R12及R13獨立選自氫或Cw烷基。 R12及R13獨立選自氫或甲基。 R12及R13均為氫或R12及R13之一為氫及另一者為甲基。 R14係選自烷基或碳環基Cl_1G烷基；其中Rl,可視情況 在碳上經一或多個選自R29之取代基取代；其中R29為羥基。 R14係選自c^o烷基、碳環基Cl iG烷基或雜環基烷 基；其中R14可視情況在碳上經一或多個選自R29之取代基取 代；其中R29為羥基；或R14為式（1C)之基（如上述）。土 R係延自Cu烷基或苯基Cw烷基；其*rh可視情況在碳 上經一或多個選自R29之取代基取代；其中R29為羥基。 R係述自戊基、；基及四氫峨喃基；其中Ri4可視情況在 84838 -27- 200306844 碳上經一或多個選自R29之取代基取代；其中R29為羥基；或 R為式（1C)之基（如上述）。 R係選自戊基或爷基；其中r 14可視情況在碳上經一或多 個選自R29之取代基取代；其中R29為羥基。 R14係選自1，2,3,4,5-五羥基戊基或3,4-二羥基苄基。 R15及R16與其所鍵結之氮一起形成雜環基；其中該雜環基 可視情況在碳上經一或多個R37取代；其中R37為N^C^o烷 基）胺甲醯基；其視情況在碳上經一或多個R34取代；其中 R34為胺甲醯基。 R15及R16與其所鍵結之氮一起形成吡咯啶基；其中該吡咯 啶基可視情況在碳上經一或多個R37取代；其中R37為N-甲基 胺甲醯基；其視情況在碳上經一或多個R34取代；其中R34為 胺甲蘼基。 R15及R16與其所鍵結之氮一起形成2-(N-(胺甲醯基甲基）胺 甲醯基吡咯啶-1-基。 η為1。 R5為上述式（ΙΑ)之基，其中： X為0-; R7為氫； R8為氫； R9為氫； 環Α為芳基； R1G為胺甲醯基或N-CC^o烷基）胺甲醯基或式（IB)之基（如 上述），其中R1G在碳上視情況經選自R23之取代基取代，且 84838 -28- 200306844 其中= R11為氫； R12及R13獨立選自氫、胺甲醯基或Cw烷基；其中R12及R13 可獨立在碳上視情況經選自r25之取代基取代； R14係選自胺甲醯基、羥基胺基羰基、Cw烷基、碳環 基、奴}衣基C 1 _ 1 〇坑基、雜壤基、雜壤基C 1 _ 1 〇 基或碳壤基_ (Cw伸烷基）p_R27_(Cl-6伸烷基）q_ ;其中R14在碳上視情況經 選自一或多個R29之取代基取代；且其中若該雜環基含有 -NH-基，則該氮可視情況經選自R3〇之基取代；或Ri4為式 (1C)之基（如上述），其中： R為氫或Ci.6燒基； R為Cw烷基；其中R16可視情況在碳上經一或多個選自 R3丨之取代基取代； η為1 ; R23為幾基； R 、R或R係獨互選自自基、羥基、胺基、胺磺醯 基、Cw烷氧基、NWjCw烷基h銨基、N，N_(Ci6烷基）2 胺％醯基胺基、C!·6烷氧羰基胺基、碳環基、雜環基、碳環 基-(C〗·6伸燒基）p-R32_(Cl·6伸燒基）『或雜環基_(c “伸烷基）广 R33-(C“伸、燒基）s-;其中r25、r29或r31可獨立視情況在碳上 經一或多個R34取代；且其中若該雜環基含有_NH•基，則該 氮可視情況經選自R35之基取代； R27、R32或R33係獨立選自_〇_ 、-NR36C(〇)-;其中 R23為氫； 、-nr36c(o)nr36·、-0C⑼N=c_ 84838 -29- 200306844 p、q、r及s獨立選自〇或i ; R34係選自羥基、胺基、胺甲醯基、胺磺醯基或甲氧基 R或R係獨選自Cu燒基或Ci-6燒氧基羰基。 R5為上述式（IA)之基，其中： X為; 環A為芳基；其中環A為視情況在碳上經一或多個選自R 之取代基取代； R7為氫； R8為氫； R9為氫； R1G為式（IB)之基（如上述）： R11為氫； R12及R13獨立選自氫或Cl_1G烷基； R14係選自Clw烷基、碳環基Cl-1Q烷基及雜環基；其中 在碳上視情況經選自一或多個選自R29之取代基取代 為式（1C)之基（如上述）； R15及R16與其所鍵結之氮一起形成雜環基；其中該雜環可 在碳上視情況經一或多個R37取代； ” η為1 ; R18、 其中R 代；及 R29及R37係獨立選自經基、p 1、 iN 烷基）胺 R及R可獨立在碳上視情況經 18 n29 听 n37 口孤土 多個R34取 R34為胺甲醯基。 R5為上述式（IA)之基，其中： 84838 -30- 200306844 x為-〇-， R7為氫； R8為氫； R9為氫； 環A為苯基； R10為胺甲醯基或式（IB)之基（如上述），其中： R11為氫； R及R獨乂選自氳或C11〇燒基；其中Ri2及獨立在 碳上視情況經一或多個R25之取代基取代； R14係選自胺甲醯基、羥基胺基羰基、Cl-6烷基、碳環 基、雜環基或碳環基-(Ck伸烷基伸烷基）q_;其 中R14在碳上視情況經一或多個選自R29之取代基取代，且其 中若激雜環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R3G之基 取代；或R14為式（1C)之基（如上述），其中： R15為氫； 1116為Cw烷基；其中R16可視情況在碳上經一或多個選自 R31之取代基取代； η為1 ; R25、R29或R31係獨立選自_基、羥基、胺基、胺磺醯 基、Cu烷氧基、烷基）3銨基、烷基）2 胺磺醯基胺基、Cw烷氧羰基胺基、碳環基、雜環基、碳環 基-(Cw伸烷基伸烷基\_或雜環基-(C1-6伸烷基）r_ R33-%·6伸烷基）s-;其中R25、R29或R31可獨立視情況在碳上 經一或多個R34取代；且其中若該雜環基含有-NH-基，則該 84838 -31 - 200306844 氮可視情況經選自R35之基取代； R27、R32 或 R33係獨立選自 _〇、-NR36c(〇)nr36、〇c(〇)N 二 ^ 或-NR36C(0)-;其中為氫； p、q、r及s獨立選自〇或1 ; R34係選自羥基、胺基、胺甲醯基、胺磺醯基或甲氧基； R3G或R35係獨立選自Cw烷基或Cw烷氧基羰基。 R5為上述式（IA)之基，其中·· X為-0-; R7為氫； R8為氫； R9為氫； R1G為式（IB)之基（如上述），其中：

Ru為氫； R12及R13獨立選自氫、胺甲醯基或甲基；其中r12及R13可 獨立在破上視情況經一或多個R25之取代基取代； R14係選自胺甲醯基、羥基胺基羰基、甲基、乙基、丙 基、苯基、1，5 -苯并二π号庚因、2,3 -二氫苯并咬喃基、峰途 基、苯胺基觀基或苯胺基談基；其中R14在竣上視情況經一 或多個選自R29之取代基取代；且其中該哌啶基可視情況在 氮上經選自R3G之基取代；或R14為式（1C)之基（如上述），其 中： R15為氫； R16為甲基、乙基或己基；其中R16可視情況在碳上經一或 多個選自R31之取代基取代； 84838 -32- 200306844 R 、R或R31係獨立選自氟、羥基、胺基、胺磺醯基、 甲氧基、N，N，N-三甲胺基、N，N•二甲基胺磺醯基胺基、第 一 丁氧羰基胺基、苯基、嗎琳基、咪唑基、吲哚基、2,4-p塞 唑呢二酮基、哌畊基、2-咪唑啶酮基、苯氧基、苄氧基羰 基亞胺基甲基、Ν’-吡咬基脲基或N，_嘧啶基脲基；其中 R25、R29或R31可獨立視情況在碳上經一或多個R34取代；且 其中孩咪唑基、吲哚基、哌畊基或2_咪唑啶酮基可視情況 在氮上經選自R35之基取代； R 、R 或 R 係獨 ϋ 選自七_、-NHC(〇)NH、—〇c(〇)N=C或 -NHC(O)-; p、q、r及s獨立選自〇或1 ; R，係選自喪基、胺基、胺甲醯基、胺績醯基或甲氧基； R3G或R35係獨立選自甲基或C1-6烷氧基羰基。 R5為上述式（IA)之基，其中： X 為-0 -， 環A為苯基；其中環A視情況在碳上經一或多個選自RU之 取代基取代； R7為氫； R8為氫； R9為氫； R1G為式（IB)之基（如上述）： R11為氫； R12及R13獨立選自氫或甲基； 84838 -33- 200306844 R14係選自戊基、苄基及四氫吡喃基；其中R14在碳上視情 況經一或多個選自R29之取代基取代；或R14為式（1C)之基（如 上述）； R15及R16與其所鍵結之氮一起形成吡咯啶基；其中該吡咯 啶基可在碳上視情況經一或多個R37取代； η為1 ; R18、R29及R37係獨立選自羥基及Ν-甲基胺甲醯基；其中 R18、R29及R37可獨立在碳上視情況經一或多個R34取代；及 R34為胺甲醯基。 R5係選自： N-{(R)-a -[Ν’·(2-羥基乙基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧 基； N-{(R)-a -[Ν’·（2-三甲基胺基乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基 甲氧基； N-{(R)- α -[Ν’-(2-胺基乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧 基； N-{(R)-a -[Ν’-(胺甲醯基甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲 氧基； Ν-{(R)- a -[N’-((S)_ 1 -胺甲酸基-2-經基乙基）胺甲酸基]宇基} 胺甲醯基甲氧基； N-((R)- α -胺甲醯基苄基）胺甲醯基甲氧基； N-{(R)-a -[N’-(l，l-二·羥基甲基_2_羥基乙基）胺甲醯基]芊 基}胺甲醯基甲氧基； N-{(R)-a -[Ν’-(羥基胺甲醯基甲基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯 84838 -34- 200306844 基甲氧基； N-((R)-a -{N*-[N-(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基甲基]胺甲醯基} 苄基）胺甲醯基甲氧基； N-((R)_ a -{N，-[N_(2_(S)-3_(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-i#* 己基）胺甲醯基甲基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a -{Nf-[N-(2-氟乙基）胺甲醯基甲基]胺甲醯基}苄基） 胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a -{N’_[N-(乙基）胺甲醯基甲基]胺甲醯基}苄基）胺甲 醯基甲氧基； N-((R)-a -{N’-[N-(4-羥基-3-甲氧基苄基）胺甲醯基甲基]胺甲 醯基}苄基）胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a -{Ν^[Ν-(2-甲氧基乙基）胺甲醯基甲基]胺甲醯基} 苄基，)胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a -{Ν*-[Ν-(4-胺績醯基苯乙基）胺甲醯基甲基]胺甲醯 基}芊基）胺甲醯基甲氧基； N-((R)- a -{N’_[N-(2-N，N-二甲基胺基胺橫酸基乙基）胺甲醯 基甲基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基曱氧基； N-[(R)- a -(N’-(N_[2_(N’_嘧淀-2_基脲基）乙基]胺甲醯基甲基） 胺甲醯基）苄基]胺甲醯基甲氧基； (N_{(R)_ a -|>^(2-(8)-3-(化)-‘(化)-5-(化)-2,3,4,5,6-五羥基己 基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基； N-{(R)-a 嗎啉基丙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧 基； i 1^-{(11)-〇：-|^’-(2-咪唑-4-基乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基 84838 -35- 200306844 甲氧基； N-{(R)- α -[N’-(2-N，N-二甲基胺基胺磺醯基乙基）胺甲醯基] 苄基}胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a 巍基苯氧基）乙基]胺甲醯基}芊基）胺甲 醯基甲氧基； N- {(R)- ck -[Nf_(3-J^基_1，5_苯并二亏庚因-3-基甲基）胺甲醒 基]苄基}胺甲醯基甲氧基； N-{(R)-a -[N’-(3-第三丁氧羰基胺基苄基）胺甲醯基]苄基}胺 甲醯基甲氧基； N-((R)-a -{N’-[3_(芊氧基羰基亞胺-1-胺基甲基）芊基]胺甲醯 基}芊基）胺甲醯基甲氧基； N_((R)-a -{Ν^[2_(3,4_二輕基苯基）-2-甲氧基乙基]胺甲醯 基}苄基）胺甲醯基甲氧基； N-{(R)-a -[N»-(2,3-二羥基丙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲 氧基； N-((R)- a _{Nf-[2-(5 -甲氧基4丨、，朵-3-基）乙基]胺甲睡基}卞基） 胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a - {N’-[2-(2,5_二氧代嘧唑啶-1-基）乙基]胺甲醯基} 苄基）胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a -{N’-[3-(4-甲基咬畊-1-基）丙基]胺甲醯基}苄基）胺 甲醯基甲氧基； N-{(R)-a -[N’-(4-胺磺醯基苯乙基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基 甲氧基； N-{(R)-a -[N’-(5,6-二甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-2-基甲基） 84838 -36- 200306844 胺甲酸基]罕基}胺甲醯基甲氧基； N-{(R)_〇： -[Ν^(1-第三丁氧羰基哌啶-4-基甲基）胺甲醯基]苄 基}胺甲醯基甲氧基； N-{(R)-a -[N’-(4-硝基苯胺基羰基甲基）胺甲醯基]芊基}胺甲 醯基甲氧基； N-((R)-a 嘧淀-2-基脉基）乙基]胺甲醯基}苄基） 胺甲醯基甲氧基； N-((R)_a _{>Γ-[2-(Ν’·吨淀-2-基脲基）乙基]胺甲醯基}苄基） 胺甲醯基甲氧基； !^_((11)_〇：-{^[’-[2-(4-胺甲酸基苯氧基）乙基]胺甲縫基}爷基） 胺甲醯基甲氧基； N_((R)_a -{Ν’-[2-(2-氧代咪唑啶小基）乙基]胺甲醯基}芊基） 胺平J蠢基甲氧基；及 N-{(R)- α -[Ν’-(3-胺基苄基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧 基。 R5係選自： N-{(R)- α -[义(2-(8)-3_(11)-4-(11)-5-(1〇_2,3,4,5,6-五羥基己 基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基； N-{(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4_(R)-5_(R)-2,3,4,5,6-五羥基己 基）胺甲醯基>4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基； N-((R/S)-a -{Nf-[1-(R)_2_(S)_1_羥基-1-(3,4_二羥基苯基）丙 _ 2-基]胺甲醯基}_4_羥基苄基）胺甲醯基甲氧基； N-[(R)-a -(N-{2-(S)-[N_(胺甲醯基甲基）胺甲醯基]峨嘻咬 基羰基甲基}胺甲醯基）苄基]胺甲醯基甲氧基； 84838 -37- 200306844 N_((R)_a _{N_[2-(3,4,5-三羥基苯基）乙基]胺甲醯基}芊基）胺 甲醯基甲氧基；及 N4(R)_ α _[N'(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-四羥基四氫吡 喃-2-基甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基。 因此本發明又一目的係提供一種式⑴化合物，其中：

Rv係選自氫； R1及R2均為C1-6烷基；

Rx及Ry均為氫； v為0 ; R3及R6均為氫； R5為式（IA)之基及R4為Cu烷基S(0)a其中a為〇 ; X為; 環A為芳基；其中環A係視情況在碳上經一或多個選自R18 之取代基取代；其中R18為羥基； R7為氯， R8為氫； R9為氫； R10為式（IB)之基； R11為氫； R12及R13獨立選自氫或Cmo烷基； R14係選自C^o烷基或碳環基C^o烷基；其中R14可視情沉 在碳上經一或多個選自R29之取代基取代；其中R29為幾基； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥0 84838 -38- 200306844 因此本發明又一目的係提供一種式⑴化合物，其中：

Rv係選自氫； R1及R2均為Cl_6烷基； RX及Ry均為氫； v為〇 ; R3及R6均為氫； R5為式（IA)之基及R4為Cu烷基S(0)a其中a為0 ; X為-0-; 環A為芳基；其中環A係視情況在碳上經一或多個選自Ri8 之取代基取代； R7為氫； R8為氫； R9為氫； R1G為式（IB)之基（如上述）； R11為氫； R12及R13獨立選自氫或Cl.1G烷基； R14係選自烷基、碳環基烷基及雜環基〇：1-10烷 基；其中R14可視情況在碳上經一或多個選自R29之取代基取 代；或R14為式（1C)之基（如上述）； R15及R16與其所鍵結之氮一起形成雜環基；其中該雜環可 在碳上視情況經一或多個R37取代； η為1 ; R18、R29及R37係獨立選自羥基及烷基）胺甲醯基； 其中R 、R及R可獨立在碳上視情況經一或多個R3 4取 84838 -39- 200306844 代；及 R34為胺甲醯基； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥。 因此本發明又一目的係提供一種式⑴化合物，其中：

Rv係選自氫； R1及R2均為丁基；

Rx及Ry均為氫； v為0 ; R3及R6均為氫； R5為式（IA)之基及R4為甲硫基； X為，0_ ; 環A為苯基或4-羥基苯基； R7為氫； R為氯； R9為氫； r1G為式（IB)之基；

Rl1為氫； R12及R13獨立選自氫或R12及R13之一為氫及另一者為甲 基；

Rl4係選自1，2,3,4,5-五羥基戊基或3,4_二羥基苄基； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥。 因此本發明又一目的係提供一種式⑴化合物，其中： 84838 -40- 200306844

Rv係選自氫； R1及R2均為丁基；

Rx及Ry均為氫； v為0 ; R3及R6均為氫； R5為式（IA)之基及R4為甲硫基； X為-0-; 環A為苯基；其中環A可在碳上視情況經一或多個選自…8 之取代基取代； R7為氫； R8為氫； R9為氫； R?為式（IB)之基（如上述）； R11為氫； R12及R13獨立選自氫或甲基； R14係選自戊基、苄基及四氫吡喃基；其中可在碳上視 情況經一或多個選自R29之取代基取代；或Ri4為式（IC)之基 (如上述）； R及R與其所鍵結之氮一起形成p比洛淀基；其中該p比洛 淀基可在碳上視情況經一或多個R37取代； η為1 ; R18、R29及R37係獨立選自羥基及Ν-甲基胺甲醯基；其中 R18、R29及R37可獨立在碳上視情況經一或多個r34取代；及 R34為胺甲醯基； 84838 -41 - 200306844 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥。 因此本發明又一目的係提供一種式（I)化合物，其中：

Rv係選自氫； R1及R2均為丁基；

Rx及W均為氫； v為0 ; R3及R6均為氫； R為甲硫基；及 R5係選自： N-{(R)- a _[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥基己 基）胺甲驢基]字基}胺甲酿基甲氧基； N-UR)- a _[N-(2_(S)-3_(R)_4-(R)-5-(R)，2,3,4,5,6-i^*G 基）胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基； >^((11/8)-〇：-{]^-[1_(11)-2-(8)-1-羥基_1-(3,4-二羥基苯基）丙_ 2-基]胺甲醯基}-4-羥基芊基）胺甲醯基甲氧基； N-[(R)- a _(N-{2-(S)-[N-(胺甲酸基甲基）胺甲酸基]p比略咬-基羰基甲基}胺甲醯基）苄基]胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a - {N-[2-(3,4,5-三魏基苯基）乙基]胺甲醯基}苄基）胺 甲醯基甲氧基；及 N-{(R)- α -[>^(2-(尺)-3_〇4_(8)-5，(尺)_3,4,5,6-四幾基四氫口比 喃-2 -基甲基）胺甲酸基]宇基}胺甲酿基甲氧基； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥0 84838 -42- 200306844 本發明另一目的中，本發明較佳化合物為實例或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥之任何 一種。 本發明較佳目的為與式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽有 關者。 本發明另一目的係提供一種製備式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥之方法， 該方法（其中各變數如式⑴定義，除非另有說明）包括： 製程1):就其中X為-〇-、·Νγ或之式⑴化合物而言，使 式（Ila)或（lib)化合物：

與式（III)化合物反應：

(III) 其中L為可置換基； 製程2):使式（IVa)或（IVb)之酸： 84838 -43- 200306844

或其活化衍生物；與式（v)之胺反應：

(V); 製程3):就其中R1G為式（IB)之基之式（I)化合物而言，使式

84838 -44 (VIb) 200306844 與式（VII)化合物反應：

(VII) 製程4):就其中R4及R5獨立選自在碳上視情況經一或多個 R17基取代之<^_6烷硫基之式（I)化合物而言，使式（Villa)或 (Vlllb)化合物： /

其中L為可置換基；與式（IX)化合物反應：

Rm-H (IX) 其中Rm為在碳上視情況經一或多個R17基取代之(^_6烷硫 基；或 製程5):就其中R14為式（1C)之基之式（I)化合物而言，使式 (Xa)化合物： 84838 -45- 200306844

(Xb) 與式（χι)之胺反應： rI6

NH (XI) 及隨後若需要或期望： i) 使式⑴化合物轉化成另一式⑴化合物； ii) 移除任何保護基；及/或 iii) 形成醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥。 L為可置換基，L之適當值為例如_基或磺醯基氧基，例 84838 -46- 200306844 如氯、溴、甲烷磺醯氧基或甲苯-4-磺醯基氧基。 上述反應之特定反應條件如下。 ， 本發明之雙環系統可依據下列反應圖製造。熟知本技藝 者將了解製造上述任何中間物，下列反應途中R4或R5之值 將可藉適當保護基置換。例如為了合成式（Ila)化合物，下 列反應途中R4將為HX。 _

反應圖1 a FGI為使用本技藝悉知程序使Br官能性地相互轉換成其他 R4值。 式（A)及（D)化合物為市售化合物，或其為文獻已知者， 或藉本技藝已知標準程序製備。 84838 -47- 200306844 製程1):式（Ila)或（lib)化合物可與式（III)化合物在鹼例如無 機驗如碳酸鋼或有機驗如Hunigs驗存在下，在適當溶劑如 乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，在0°C至回流之:溫度， 較好在回流或回流附近反應。 式（III)化合物為市售化合物，或其為文獻已知者，或藉 本技藝已知標準程序製備。 製程2)及製程3)及製程5):酸及胺可在適當耦合試劑存在下 ，合在一起。本技藝已知之標準肽耦合試劑可使用作為適 當耦合劑或例如羰基二咪唑及二環己基-碳二醯亞胺，視情 況在觸媒如二甲胺基p比淀或4- ρ比洛淀基ρ比淀存在下，視情 況在驗如三乙胺、外t淀或2，6 -二-燒基外b淀如2，6 -二甲基外(：淀 或2,6-二-第三丁基吡啶存在下/進行。適當溶劑包含二甲基 乙醯胺、·二氯甲燒、苯、四氫咬喃及二甲基甲醯胺。耦合 反應宜在-40°C至40°C之溫度範圍進行。 適當活化酸衍生物包含酸鹵化物例如酸氯及’活化酯例如 五氟苯基酯。該等類型之化合物與胺之反應為本技藝悉知 者，例如，其可在驗如上述驗存在下及在適當溶劑（如上述 者）中反應。反應可在-40至4(TC之溫度範圍下進行。' 其中X=-0-、-NRa-、-S-之式（IVa)或（IVb)化合物可依據反

(IVc) (Vila) ---- (IVa)

NaC03 '：

MeCN ， · (Yllb)

(IVC) _ ·· .1.. NaG03 MeCN ·：.··“· .·:，·*-(IVb) 84838 -48- 200306844 反應圖2 其中（VIIa)及（Vm^L4可置換基如溴、氯、氟、〒燒福 酿基或甲苯績醯基及其中X為s_、NRa(視情況對抓 及-s〇2_而言，接著進行製程丨之氧化步驟）。 其中X為-SO-或-S〇2_之式（IVa)及（IVb)化合物可藉反應圖2 中X為-S-之所得式（IVa)及（IVb)化合物氧化而製備。 其中X為-CH2-之式（Va)或（Vb)化合物可依據反應圖3製 備。

反應圖3 製程4):式（Villa)及（Vlllb)化合物可與式（VIII)之硫醇在鹼 例如無機驗如竣酸納或有機驗如Hunigs驗存在下在:適當溶 84838 -49- 200306844 劑如DMF或THF存在下，在〇°c至回流之溫度範圍内反應。 式（Villa)及（Vlllb)化合物可藉上述製備式⑴化合物之任 何程序製備，但其中R4及R5之一為L。 其他起始物為市售化合物，或其為文獻中已知者或可藉 本技藝標準方法製備。 將了解本發明化合物中某些各種環取代基可藉標準芳族 取代反應導入或藉習知官能基改質作用在上述製程之前或 之後立即產生，及此包含於本發明之製程目的中。此反應 及改質作用包含例如藉芳族取代反應、取代基還原、取代 基烷化及取代基氧化反應導入取代基。此程序之試劑及反 應條件為化學領域悉知者。芳族取代反應之特定實例包含 使用濃硝酸導入硝基，使用例如醯_化物及路易士酸（如三 氣化’銘）在‘萊德克雷特（Frie(jei craft)條件下導入醯基；使 用烷基_及路易士酸（如三氯化鋁）在福莱德克雷特條件下導 入烷基；及導入_基。改質作用之特定實例包含藉例如以 I觸媒彳隹化性氫化或以鐵在鹽酸加熱下處理而使硝基還原 成胺基；烷硫基氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦須了解本文所述之有些反應中，必須/需要保護化合物 中 < 任何敏感性基。其中必須或需要保護作用時，適當之 保護作用為本技藝悉知者。習知保護基可依據標準實務使 用（例如參見T.W. Green，有機合成保護基，Johri wiley and Sons，1999)。因此，若反應物包含如胺基、羧基或羥基之 基時，其可能於本文所述之有些反應中須保護該基。 胺基或k胺基之適當保護基為例如酸基如燒驢基例如乙 84838 200306844 醯基、烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰 基，芳基甲氧基羰基如+氧基羰基；或芳醯基例如苯甲醯 基。上述保護基之去保護條件必須隨選擇之保護基而異。 因此’例如基如纟元基或氧談基或芳酿基可藉例如以 適當驗如驗金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解而移 除。此外，醯基如第三丁氧羰基可藉例如適當酸如鹽酸、 硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而移除，及芳基甲氧基凝基如 苄氧羰基可藉例如在觸媒如鈀/碳上氫化而移除，或藉路易 士酸例如參（三氟乙酸酯）硼處理而移除。一級胺基之適當其 他保護基為例如可藉烷胺例如二甲胺基丙胺或以聯胺處理 而移除之目太驢基。 羥基4適當保護基為例如醯基如烷醯基如乙醯基、芳醯 基例洳苯甲醯基、或芳基曱基例如芊基。上述保護基之去 保護條件必須隨選擇之保護基而異。因此，例如^如燒 醯基或芳醯基可藉例如以適當鹼如鹼金屬氫氧化物如氫^ 化鋰或氫氧化鈉水解而移除。此外，芳基甲基如苄基^藉 例如在觸媒如鈀/碳上氫化而移除。 曰 羧基（適當保護基為例如酯化基如可藉例如以鹼如氳氧 化鋼水解而移除之甲基或乙基，或例如可藉例如以酸^ 有機酸如三氟乙酸處理而移除之第三丁基，或例如 如在觸媒如鈀/碳上氫化而移除之苄基。 曰， 保護基可在合成任何方面階段使用化學領域悉知 技術而移除。 白α 如前所述’本發明中定義之化合物帶有職抑制活性。 84838 -51 - 200306844 该等性值可精例如使用體外武驗分析研死對IBAT-轉染細胞 中攝取之膽汁酸之影響而評估（Smith L.，PHee_J〇nes M. Hugnes Κ·Τ·及 Jones N.R.A·;生物分子篩選期刊，3, 227_23〇) 或藉研究於小鼠/大鼠中放射標記之膽汁酸之影響而體内評 估（Lewis M.C·，Brieaddy L.E·及R0〇t C·，J Up Res 1995, 36, 1098-1105)。 依據本發明又一目的係提供一種醫藥組合物，其包括本 文所述之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 鹽之溶劑化物或其前藥及醫藥可接受性稀釋劑或載體。 該組合物可呈適於口服投藥之劑型，例如錠劑或膠囊， 非經腸道注射（包含靜脈内、皮下、肌肉内、脈管内或灌注) 之無菌溶液、懸浮液或乳液，局部投藥之軟膏或乳霜或直 腸投藥之栓劑。 通常，上述組合物可使用習知賦型劑依習知方式製備。 ::化合：或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶 或其前藥—般以對動物每平方公尺體面積5-5_毫 之劑量單位對溫血動物投藥，亦即約(M-⑽毫克/公 量m 克'斤劑1，及此-般提供治療有效劑 分。㈣“ 般含有例如卜250毫克活性成 車又好使用日劑量在㈣毫克/公斤。另— 田劑量為0.02-20毫克/八庁缺 ’使用 主、絲〜4 A斤。；，，、而，9劑量必須隨治療宿 ^疋投藥途徑及欲治療疾病之嚴重性而里。據此θ 劑I可藉治療任何特定病患之醫師決定。 取 依據本發明又_ 又目的，提供一種本文定義之式⑴化合物 84838 -52- 200306844 或其醫樂可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥用於預防或治療性處置溫血動物如人類之用途。 已發現本發明中定義之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶 β化物其鹽之溶劑化物或其前藥為有效之iB AT抑制劑， 且據此具有治療與高脂質血症病況有關之疾病狀態。 因此本發明此目的係提供一種本文定義之式⑴化合物或 其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥 作為醫藥之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種本文定義之式⑴化合物 或/、w C 了接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥於溫血動物如人類中產生IB Ατ抑制效果之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種本文定義之式⑴化合物 或其;醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥於治療溫血動物如人類中高脂質血症病況之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種本文定義之式⑴化合物 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥用於製造供治療溫血動物如人類中脂質代謝失調病況或 疾病之用途，該病況或疾病如高脂質血症、高三酸甘油酯 血症、向/5脂蛋白血症（高LDL)、極高/3脂蛋白血症（高 VLDL)、高乳糜血症、低脂蛋白血症、高膽固醇血症、高 脂蛋白血症及低〇：脂蛋白血症（低HDL)。 依據本發明另一特徵係提供一種本文定義之式⑴化合物 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥用於製造供治療溫血動物如人類中不同臨床病況之用 84838 -53- 200306844 途，該病況如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、節律不整、高血 栓病況、血管功能失調、内皮功能失調、心臟失調、冠狀 心臟疾病、心臟血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、末梢血管 疾病、心臟血管組織如心臟發炎、瓣膜、血管分布、動脈 及靜脈、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪痕、 白細胞、單細胞及/或巨噬細胞浸潤、血管内膜增厚、動脈 中層變薄、感染及手術外傷及血管栓塞、中風及短暫絕血 衝擊。 依據本發明另一特徵係提供一種本文定義之式⑴化合物 或其醫樂可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 樂用於製造供治療溫血動物如人類中動脈硬化、冠狀心臟 疾病、心肌梗塞、心絞痛、末梢血管疾病、中風及短暫絕 血衝聲之用途。 依據本發明又一特徵係提供一種於須治療之溫血動物如 ^類中產生IBAT抑制效果之方法，包括對該動物投與有效 量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之 溶劑化物或其前藥。 依據本發明此目的之另一特徵係提供一種須治療之溫血 動物：人類中治療高脂質血症之方法，包括對該動物：與 有效K式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 鹽之溶劑化物或其前藥。 /、 匕2據本發明另一特徵係提供一種治療溫血動物如人類中 2質代謝失調病況或疾病之方法，該病況或疾病如高脂質 血症、高三酸甘油酯血症、高0脂蛋白血症（高LDL)、極高 84838 -54- 200306844 召脂蛋白血症（高VLDL)、高乳糜血症、低脂蛋白血症、高 膽固醇血症、咼脂蛋白血症及低α脂蛋白血症（低HDl);該 方法包括對該動物投與有效量之式⑴化合物或其醫藥可接 文性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明另一特徵係提供一種治療溫血動物如人類中 不同臨床病況之方法，該病況如動脈粥瘤硬化、動脈硬 化、節律不整、高血栓病況、血管功能失調、内皮功能失 調、心臟失調、冠狀心臟疾病、心臟血管疾病、心肌梗 基、心绞痛、末梢血管疾病、心臟血管組織如心臟發炎、 瓣膜、血管分布、動脈及靜脈、動脈瘤、狹窄、再狹窄、 血管斑、血管脂肪痕、白細胞、單細胞及/或巨噬細胞浸 潤、血管内膜增厚、動脈中層變薄、感染及手術外傷及血 管栓屢、中風及短暫絕血衝擊；該方法包括對該動物投與 有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明另一特徵係提供一種治療溫血動物如人類中 動脈硬化、冠狀心臟疾病、心肌梗塞、心绞痛、末梢血管 疾病、中風及短暫絕血衝擊之方法；該方法包括對該動物 投與有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化 物、其鹽之溶劑化物或其前藥。 有證據顯示IBAT抑制劑潛在地可用於治療及/或預防膽結 石。依據本發明另一特徵係提供一種於需治療之溫血動物 如人類中治療及/或預防膽結石之方法，包括對該動物投與 有效量之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 84838 -55- 200306844 鹽之溶劑化物或其前藥。 治療或預防治療所需之劑量大小必須隨治療宿主、投藥 路徑及欲治療疾病嚴重性而異。可使用例如0.02-50毫克/公 斤，較好0.1-100毫克/公斤之範圍之單位劑量。 本文定義之IB AT抑制活性可以單一療法使用，或除了本 發明化合物以外，可包含一或多種其他物質及/或治療。此 聯合療法可藉同時、依序或分別投與治療之個別成分而達 成。依據本發明目的，提供一種醫藥組合物，包括本文定 義之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之 溶劑化物或其前藥及前述定義之其他IBAT抑制物質及供聯 合治療高脂質血症之其他降低脂質血症劑。 本發明另一目的中，式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑北物、其鹽之溶劑化物或其前藥可與HMG Co-A還原酶 抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物 或其前藥組合投藥。適當之HMG Co-A還原酶抑制劑、其醫 藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥為本 領域悉知之斯達丨丁（statin)。尤其斯達汀為弗瓦斯達汀 (fluvastatin)、羅瓦斯達汀（lovastatin)、帕瓦斯達 ί丁 (pravastatin)、希瓦斯達江（simvastatin)、阿技瓦斯達ί丁 (atorvastatin)、色瓦斯達、;丁（cerivastatin)、伯瓦斯達 ί丁 (bervastatin)、代瓦斯達汀（dalvastatin)、美瓦斯達 ί丁 (mevastatin)及（Ε)-7-[4_(4 -氣苯基）_6_異丙基-2-[甲基（甲基績 醯基）胺基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸（羅舒瓦 斯達、;丁（rosuvastatin))或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 84838 -56- 200306844 鹽之溶劑化物或其前藥。特別之斯達汁為阿技瓦斯達汁或 :醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥更特划之斯達汀為阿拢瓦斯達汀鈣鹽。更特別之斯達 才為⑻-7-[4_(4_氟苯基）_6_異丙基_2_[甲基（甲基續酿基）胺 基]嘧咬-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基庚_6_缔酸（羅素他汀 (r〇SUvastatin))或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶 劑化物或其前藥。更特別之斯達&為羅舒瓦斯達㈣鹽。 本發明又一目的中，式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥可與hmg c〇_A還原酶 抑制:i或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物 或其前藥及/或膽汁酸黏合劑組合投藥，因而避免由抑制迴 腸膽汁酸傳送系統所？丨起之結腸中膽汁酸過量之可能危險 性内臟含量中膽汁酸過量可引起痢疾。因此，本發明亦 提供於病患中治療副作用如痢疾之方法，於治療期間包括 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑 化物或其前藥。 HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化 物、、其鹽之溶劑化物或其前藥將藉其作用降低供膽汁酸合 成之内生f生膽固醇且與式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥組合對脂質降低之加 成效果。 此組合療法之適當膽汁酸黏合劑為樹脂，如消膽胺及膽 希波（cholestipol)。一優點為膽汁酸黏合劑劑量可維持在比 包括僅以膽汁酸黏合劑之單—療法中治療膽固醇血症之治 84838 -57- 200306844 療劑f低（劑量。藉低劑量膽汁酸黏合劑，亦可避免病患 對治療劑量之不良容忍性所引起之任何可能副作用。 因此本發明另-特徵中，係提供—種於須治療之溫血動 物如人類中產生IBAT抑制效果之方法，包括對該動物投與 有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 鹽之溶劑化物或其前藥及同時、依序或分別投與有效量之 HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、 其鹽之溶劑化物或其前藥。 因此本發明另一特徵中，係提供一種於須治療之溫血動 物如人頜中產生IBAT抑制效果之方法，包括對該動物投與 有效量之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 鹽之溶劑化物或其前藥及同時、依序或分別投與膽汁酸黏 合劑。 因此本發明另一特徵中，係提供一種於須治療之溫血動 物如人類中產生比八丁抑制效果之方法，包括對該動物投與 有政T之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 鹽之溶劑化物或其前藥、及同時、依序或分別投與有效量 之HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化 物、其鹽之溶劑化物或其前藥、及同時、依序或分別投與 膽汁酸黏合劑。 因此本發明另一特徵中，係提供一種於須治療之溫血動 物如人類中治療高脂質血症之方法，包括對該動物投與有 效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽 之溶劑化物或其前藥及同時、依序或分別投與有效量之 84838 -58- 2UUJUb844 〇 A還原_抑制劑或其 其鹽之溶劑化物或其前藥。了接又性鹽、溶劑化物、 因此本發明另一特徵中，係 物如人類中产療古所 、’、 於頊治療之溫血動 效量之式⑴化合物或農醫藥π…匕括對孩動物投與有 之溶劑化物… 雙性鹽、溶劑化物、其鹽 汁酸黏合劑。 依序或分別投與有效量之膽 因此本發明另一特徵中 物如人相士、.一 中係棱供一種於須治療之溫血動 效量之：⑴治療高脂質血症之方法，包括對該動物投與有 之匕广合：或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽 :二化物或其前藥'及同時、依序或分別投與有效量之 n_A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、 ’、观^之i劑化物或其前藥、 酸黏合劑。 “ &门時依序或分別投與膽汁 依據本發明又—目的，係提供—種醫藥組合物，包括式 ⑴化合：！其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 或/、纟纟C、及HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性 鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥、及醫藥可接受 性稀釋劑或載體。 依據本發明又一目的，係提供一種醫藥組合物，包括式 ⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 物或其前藥、及膽汁酸黏合劑、及醫藥可接受性稀釋劑或 載體。 依據本發明又一目的，係提供一種醫藥組合物，包括式 84838 -59- 200306844 、b物或其普樂可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 物或其前藥、％ j-TA/rr^ γλ ^ G C〇-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性 医—今d化物、其鹽之溶劑化物或其前藥、及膽汁酸、及 著:^可接雙性稀釋劑或载體。 、據本發明又一目的，係提供一種套組，包括式（I)化合 二=”頁藥可接文性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其 則藥、及HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥。 、據本發明又一目的，係提供一種套組，包括式（I)化合 ::戈其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其 前藥、及膽汁酸黏合劑。 依據本發明又一目的，係提供一種套組，包括式⑴化合 :或:其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其 則藥、及HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥、及膽汁酸黏合劑。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括： a) 於第一單位劑型中之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、 /各劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥； b) 於弟一單位劑型中之hmg Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可 接雙性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥；及 c) 供包含該第一及第二劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括： a)於第一單位劑型中之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥； 84838 -60· 200306844 b)於第二單位劑型中之膽汁酸黏合劑；及 C)供包含該第一及第二劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括·· a) 於第一單位劑型中之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥； b) 於第二單位劑型中之HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥； c) 於第三單位劑型中之膽汁酸黏合劑；及 d) 供包含該第一、第二及第三劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括： a) 於第一單位劑型中之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及醫藥可接受性稀 釋劑域載體； b) 於第二單位劑型中之HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥；及 c) 供包含該第一及第二劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括： a) 於第一單位劑型中之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及醫藥可接受性稀 釋劑或載體； b) 於第二單位劑型中之膽汁酸；及 c) 供包含該第一及第二劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括： a)於第一單位劑型中之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、 84838 •61· 200306844 溶劑化物、釋劑或載體 其鹽之溶劑化物或其前 藥以及醫藥可接受性稀 b) 於第二單位劑型中之HMG Co_A還斥s备;to在丨〜a 遂原酶抑制劑或其醫藥可 妾文性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥； c) 於第三單位劑型中之膽汁酸黏合劑；及 )供包έ忒第一、第二及第三劑型之容器裝置。 、依據本發明另一特徵係提供一種式⑴化合物或其醫藥可 接雙性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及觸 C〇-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽 之溶劑化物或其前藥用以製造用於溫血動物如人類中產生 IBAT抑制效果之醫藥之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種式⑴化合物或其醫藥可 接文，性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及膽汁 黏合劑用以製造用於溫血動物如人類中產生IBAT抑制效 果之醫藥之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥、以及 HtMG Co-八达原酶抑制劑或其醫樂可接雙性鹽、溶劑化物、 其鹽之溶劑化物或其前藥以及膽汁酸黏合劑用以製造用於 溫血動物如人類中產生IB AT抑制效果之醫藥之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種式（I)化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及HMG Co-A达原自抑制劑或其醫樂可接受性鹽、溶劑化物、其鹽 之溶劑化物或其前藥用以製造用於治療溫血動物如人類之 84838 -62- 200306844 南脂質血症病況之醫藥之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種式（I)化合物或其醫藥可 接雙性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及膽汁 酸黏合劑用以製造用於治療溫血動物如人類之高脂質血症 病況之醫藥之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種式⑴化合物或其 接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥、以及 HMG Co_ A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、 八義之i劑化物或其前藥以及膽汁酸黏合劑用以製造用於 冶療溫血動物如人類之高脂質血症病況之醫藥之用途。 、據本發明又一特徵係提供一種組合治療，包括對需此 μ療 < 溫血動物如人類投與有效量之式⑴化合物或其醫藥 可接，受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥與視情 ^ <醫樂可接受性稀釋劑或載體，及同時、依序或分別投 W = c〇-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、 ’合d化物、其鹽之溶劑化物或其前藥與視情沉之醫藥可接 受性稀釋劑或載體。 、：據本發明又一特徵係提供一種組合治療，包括對此 動物如人類投與有效量之式⑴化合物或 況之：藥；接/谷劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 =可：爾釋劑或載體，及同時、依序或分別投 或載體1 黏合劑與視情況之醫藥可接受性稀釋劑 據本發明又一特徵係提供一種組合治療，包括對需此 84838 -63- 200306844 治療之溫血動物如人類投與有效量之式（i)化合物或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥與視情 況之醫藥可接受性稀釋劑或載體，及同時、依序或分別投 與有效量之HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥與視情況之醫藥可接 受性稀釋劑或載體，及同時、依序或分別投與膽汁酸黏合 劑及視情況之醫藥可接受性稀釋劑或載體。 依據本發明再一目的係提供一種組合治療，包括對需此 治療之溫血動物如人類投與有效量之式（I)化合物或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥與視情 況之醫藥可接受性稀釋劑或載體，及同時、依序或分別投 與一或多種選自下列之藥劑： • CETP(膽固醇酯轉移蛋白質）抑制劑，例如WO 00/3 8725第 7頁22行至第10頁17行所述者，其併於本文供參考； •膽固醇吸收拮抗劑第如吖丁啶酮如SCH 58235及述於US 5,767，115所述者，其併於本文供參考； • MTP(微粒體轉移蛋白質）抑制劑例如科學雜誌，282，751-54, 1998所述者，其併於本文供參考； •纖維酸衍生物例如可羅纖維酸酯（clofibrate)、堅非伯奇 (gemlfibrozil)、分諾纖維酸酯（fenofibrate)、希普纖維酸酯 (ciproflbrate)及倍查纖維酸酉旨（bezafibrate); • If驗酸衍生物例如於驗酸（煙驗辛（niacin))、p丫希比莫 (acipimox)及煙酸戊四醇醋； •植物甾醇化合物例如史丹醇（stanols); 84838 -64- 200306844 •普佈醇（probucol); •抗肥胖化合物例如歐列斯特（〇1*仏1&〇斤？ 129,748)及希布 脫胺（sibutramine)(GB 2，184，122 及 US 4,929,629); •抗高血壓化合物例如血管緊張素轉化酵素（ACE)抑制劑、 血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α -腎上腺 素阻斷劑、/3腎上腺素阻斷劑、混合之α / /3腎上腺素阻 斷劑、腎上腺素刺激劑、#5通道阻斷劑、利尿劑或血管 擴張劑， •胰島素； •磺it基脲包含葛斑羅酸胺（glibenclamide)、技布驢胺 (tolbutamide)； •降糖片（metformin);及/或 •何/拉伯糖； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥與視情況之醫藥可接受性稀釋劑或載體。 可與式（I)化合物組合使用之特定ACE抑制劑、其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥（包含活性 代謝物）包含（但不限於）下列化合物：艾遠平（alacepril)、艾 拉催平（alatriopril)、艾替平 #5 (altiopril calcium)、胺可倍寧 (ancovenin)、苯查平（benazepril)、苯查平鹽酸鹽、苯查皮特 (benazeprilat)、苯甲酸基卡特平（benzoylcaptopril)、卡特平-半胱胺酸、卡特平·谷胱甘肽、色耐平（ceranopril)、色羅耐 平（ceronapril)、希拉平（cilazapril)、希拉比特（cilazaprilat)、 代拉平（delapril)、代拉平-二酸、因納拉平（enalaprilat)、因 84838 -65- 200306844 納平（enapril)、艾比卡技平（epicaptopril)、法希米辛 (foroxymithine)、法酴諾平（fosfenopril)、法森平 (fosenopril)、法森平鈉、法希平（fosinopril)、法希平鈉、法 希比特（fosinoprilat)、法希比酸（fosinoprilic acid)、甘胺平 (glycopril)、血啡-4(hemorphin-4)、艾多平（idrapril)、艾米 多平（imidapril)、4丨嗓拉平（indolapril)、4丨嗓拉比特 (indolaprilat)、利斑查平（libenzapril)、利希諾平 (lisinopril)、枸杞A、枸杞B、π密森平（mixanpril)、莫森平 (moexipril)、莫森平拉（moexiprilat)、莫瓦特平 (moveltipril)、胞壁素（muracein) A、胞壁素B、胞壁素C、戊 醯平（pentopril)、喊淀平（perindopril)、喊淀比特 (perindoprilat)、特戊疏平（pivalopril)、比瓦平（pivopril)、奎 諾平:(quinapril)、奎諾平鹽酸鹽、奎語比特（quinaprilat)、拉 米平（ramipril)、拉米比特（ramiprilat)、螺拉平（spirapril)、 螺拉平鹽酸鹽、螺拉比特（spiraprilat)、螺平（spiropril)、螺 平鹽酸鹽、特莫卡平（temocapril)、特莫卡平鹽酸鹽、特普 太（teprotide)、反多拉平（trandolapril)、反多拉比特 (trandolaprilat)、烏替倍平（utibapril)、查必希平 (zabicipril)、查必比特（zabiciprilat)、咬驗平（zofenopril)及 。坐紛比特（zofenoprilat)。用於本發明之較佳ACE抑制劑為拉 米平（ramipril)、拉米比特（ramiprilat)、利希諾平 (lisinopril)、因納平（enalapril)及因納拉平（enalaprilat)。用 於本發明之更佳ACE抑制劑為拉米平（ramipdl)及拉米比特 (ramiprilat) 〇 84838 -66- 200306844 可與式（I)化合物組合使用之較佳血管緊張素II拮抗劑、 其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥 包含（但不限於）下列化合物：肯代沙坦（candesartan)、肯代 沙坦希色替（candesartan cilexetil)、螺沙坦（losartan)、維沙 坦（valsartan)、 艾倍沙坦（irbesartan)、他索沙坦 (tasosartan)、 特米沙坦（telmisartan)及艾普沙坦 (eprosartan)。可用於本發明之特佳血管緊張素II拮抗劑或其 醫藥可接受性衍生物為肯代沙坦（candesartan)及肯代沙坦希 色替（candesartan cilexetil) 〇 本發明另一目的中，式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥可與PPAR α及/或r 促效劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物 或其省藥組合投藥。適宜之PPAR α及/或r促效劑或其醫 藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥為本 技藝悉知者。該等包含述於WO 01/12187、WO 01/12612、 WO 99/62870 、WO 99/62872 、WO 99/62871 、WO 98/57941、WO 01/40170、醫藥化學期刊，1996, 39, 665,對治 療專利之專業意見，1〇(5)，623-634(尤其述於專利申請案634 頁所列之化合物）及醫藥化學期刊，2000, 43, 727所述之化合 物，其均併於本文供參考。特佳之PPAR α及/或r促效劑 為WY-14643、可羅纖維酸醋（cl〇fibrate)、分諾纖維酸酯 (fenofibrate)、倍查纖維酸酯（bezafibrate)、GW 9578、拢葛 塔酮（troglitazone)、圮葛塔酮（pioglitazone)、羅希葛塔酮 (rosiglitazone)、艾葛塔酮（eglitazone)、普葛塔酮 84838 -67- 200306844 (proglitazone)、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796499、L-165041及GW 2433。特佳之PPARa及/或r促效劑為（S)-2-乙 氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺醯基氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸及 其醫藥可接受性鹽。其他PPARa及/或τ促效劑為NN622/雷 葛塔查（Ragaglitazar)及 BMS 298585。 因此本發明其他特徵為提供一種於須治療之溫血動物如 人類中產生IBAT抑制效果之方法，包括對該動物投與有效 量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之 溶劑化物或其前藥、及同時、依序或分別投與有效量之 PPAR α及/或r促效劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其 鹽之溶劑化物或其前藥。 此本發明其他特徵為提供一種於須治療之溫血動物如 人類治療高脂質血症之方法，包括對該動物投與有效量之 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑 化物或其前藥、及同時、依序或分別投與有效量之PPAR α 及/或7促效劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶 劑化物或其前藥。 依據本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，包括式（I) 化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物 或其前藥及PPAR α及/或τ促效劑或其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及醫藥可接受性稀釋 劑或載體。 依據本發明另一目的係提供一種套組，包括式（I)化合物 84838 -68- 200306844 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前 藥及PPARa及/或r促效劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化 物、其鹽之溶劑化物或其前藥。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括： a) 於第一單位劑型中之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、 溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥； b) 於第二單位劑型中之PPARa&^t r促效劑或其醫藥可接 文性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥·，及 c) 供包含該第一及第二劑型之容器裝置。 依據本發明又一目的係提供一種套組，包括： a) 於第一單位劑型中之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、 /合蜊化物、其鹽之溶劑化物或其前藥及醫藥可接受性稀釋 劑嘁^載體； b) 於第二單位劑型中之ppARa&/4 7促效劑或其醫藥可接 受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥；及 Θ供包含該第一及第二劑型之容器裝置。 依據本發明另一特徵係提供一種式⑴化合物或其醫藥可 接又性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及PPAR α及/或r促效劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之 洛劑化物或其前藥用以製造用於溫血動物如人類中產生 IBAT抑制效果之醫藥之用途。 依據本發明另一特徵係提供一種式（I)化合物或其醫藥可 接又性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及PPAR 或T促效劑或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之 84838 -69- 200306844 ㈣化物或其前藥用以製造用於溫血動物如人類治療高脂 質血症之醫藥之用途。 么依據本發明又一特徵係提供—種組合治療，包括對需此 ⑺療 < 酿血動物如人類投與有效量之式⑴化合物或其醫藥 β接又1·生鹽、浴劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥與視情 況之醫藥可接受性稀釋劑或载體，及同時、依序或分別投 :有效量之PPAU及/或"足效劑或其醫藥可接受性鹽、溶 d化物、其鹽之溶劑化物或其前藥與視情況之醫藥可接受 性稀釋劑或載體。 除了其治療醫藥用途以外，式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽、、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥在發展體外及 把内測武系統供評估⑽丁抑制劑於實驗動物如描、狗、兔 子’猴子、大鼠及小鼠之效果中或使其標準化方面亦可作 為生理工具，及作為研究新治療劑之一部分。 本又所許多中間物為新穎且因此可進一步提供作為本 發明特徵。 々上迷其他醫藥組合物、製程、方法、用途及醫藥製造特 徵中，纟文所述之本發明之其他及較佳具體㈣可應用。 方式}

tJL 本發明現在將以下列非限制實例加以說明，其中熟知化 學悉知之標準技術及該等實財所述之類似技術若適當亦 了使用，且除非另有說明，否則其中： ⑴蒸發係藉旋轉蒸發器於真空中進行且終止程序係在藉 84838 200306844 過濾移除殘留固體如乾燥劑後進行； (Π)所有反應係在惰性氣體及周圍溫度（一般18-25°C之範 圍）以HPLC級溶劑在無水條件下進行，除非另有說 明；. (iii) 管柱層析（藉快速程序）係在矽膠40-63微米（Merck)上進 行； (iv) 產率僅供說明且未必為最大可達成值； (v) 式⑴終產物結構係藉核（一般為質子）磁共振（NMR)及質 譜技術確認；磁共振化學位移值係於氘化CD3OD(除非 另有說明）中以（5等級表示（自四甲基矽烷之低磁場 ppm);引用質子數據除非另有說明；光譜係在Varian Mercury-300 MHz、Varian Unity plus-400 MHz、Varian Unity plus-600 MHz 或在 Varian Inova_500 MHz分光計上 記錄；及峰數顯示如下：s，單峰；d，雙峰；dd，雙峰雙 峰；t，三峰；tt，三峰三學；q，四辛；tq，三辛之四辛；m， 多峰；br，寬峰；LCMS 係在 Waters ZMD，LC 管柱 xTerra MS C8(Waters)上記錄，以配置二極體陣列之HP 1100 MS-偵測器偵測；質譜（MS)(迴路）係在VG平台II(Fisons 儀器）上記錄以配置二極體陣列之HP 1100 MS-偵測器 偵測；除非另有說明否則引用之質量離子為（MH+); (vi) 除非說明書中另特定細節，否則分析用高性能液體層 析（HPLC)係在 Prep LC 2000(Waters)、Kromasil C8，7微 米（Akzo Nobel)上進行；MeCN及去離子水100 mM乙酸 銨係以適當組成作為移動相； 84838 -71 - 200306844 (VII)中間物一般未完全特徵化且純度係藉薄層層析（TLC)、 HPLC、紅外線（IR)、MS或NMR分析評估； (viii)溶劑脫水時係使用硫酸鈉為乾燥劑； ⑻使用”IS〇LUTE"管柱時’其意指含2切膠之管柱，該 碎膠係含於6毫升可㈣針筒中及藉⑷矣孔徑之多孔盤 (以商品名"IS〇LUTE”得自國際吸附劑技術公司）； ’’ISOLUTE”為註冊商標； (X)前文或後文中使用下列縮寫： DCM 二氯甲烷 DMF n，n-二甲基甲醯胺 TBTU 鄰-苯并三峡-1_基-N,N Tsj，νπ _ ，iN，N四甲基脲鑌四氟 硼酸鹽； EtOAc 乙酸乙酯；及 MeCN 乙腈； TFA 三氟乙酸； HATU 〇-(7-氮雜苯并三唑小基）七，灿,，,四甲基脲 鑌基六氟磷酸鹽；及 DIPEA 二-異丙基乙基胺。 實例1 hi-二氧代-3,3-二丁基-5-苯某-7-甲石六苴0 / (2,-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2.3,4.5,6- π # 甘一 r ^~基）胺甲醯其 基_}胺甲疃基甲氧基）_2,3,4·5-四氣上9 5贫社合、/、 k ^ 并嚜二吖厣闵 U-二氧代·3,3_二丁基 _5苯基 _7_甲硫基 _8_[n_((r)_ “ _叛 基宇基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5_四氫〈仏苯并碟二。丫庚 84838 -72- 200306844 因（方法1 ; 〇·〇55克，〇·_毫莫耳）、D_葡糖醇（glucit〇1)、卜 胺基-1-去氧-(0.017克，0.094毫莫耳）&N•甲基嗎啉（〇〇28毫 升，0.254毫莫耳）<DMF(4毫升）溶液攪拌1〇分鐘，隨後添加 TBTU(0.033克，〇·103毫莫耳）。18小時後，溶液以甲苯稀釋 接著濃縮。殘留物藉製備性HPLC使用40_60%MeCN之〇_l μ 乙酸銨緩衝液梯度溶離純化，獲得〇 〇41克（59%)白色固體之 標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO_d6): 0.60_0·85 (6Η，m)， 0.85-1.65 (12H5 m), 2.10 (3H? s), 2.95-3.05 (1H, m), 3.20-3.70 (17H (7CH+H20)，m)，3·85 (2H，bs)，4 2(M 45 (4H,叫，4秦 4.80 (3H，m)，5·55 (1H，d)，6·60 (1H，s)，6.90-7.50 (12H，m)， 8·30-8·55 (2H，m); m/z 803.3429。 實例2 U·-二氧代-3，！^ 丁基-5-笨某-7_甲硫某以彳义以以^-^-

5,6-五轉皋_己基）胺甲醯其 氧基）-2,3,4,5-四氤-1 7 s·茇 # ,索- gY 庚因 1，1_一氧代_3,3-二丁基-5_苯基_7_甲硫基-8-[；^_((11)-〇!_幾 基-4-¾基苄基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5_四氫_ι，2,5-苯并碟 二4庚因（方法5 ; 45.5毫克，0.070毫莫耳）溶於3毫升dMF 中。添加N-甲基嗎啉（16微升，0.14毫莫耳）及葡糖胺（16 毫克，0.084毫莫耳）且混合物攪拌20分鐘，添加丁阶贝”毫 克，0.084毫莫耳）且反應混合物攪拌隔夜。為了使起始物轉 化元全’依序添加D-葡糖胺（13.5毫克，〇·〇79毫莫耳）、n_ 甲基嗎啉（8微升，0.070毫莫耳）、催化量溴化四丁基銨及 84838 -73- 200306844 TBTU(3x5毫升，逐次添加，0.04毫莫耳）。反應溶液濃縮並 藉製備性HPLC在C8管柱（50x250毫米）上，以MeCN/〇.l Μ乙 酸銨緩衝液梯度（20/80至50/50)溶離純化。產物溶離份濃縮 移除MeCN接著凍乾獲得31毫克（53%產率）標題化合物。 NMR (400MHz): 0.8 (t，6H)，1.0-1.2 (m，6H)，1.25-1.4 (m， 2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.15-3.25 (m，1H)，3.45麵3.7 (m，5H)，3·73 (dd，1H)，3·8-3·85 (m， 1H)，3.95 (brs，2H)，4.6 (ABq，2H)，5.3 (s，1H)，6.6 (s，1H)， 6.75 (d，2H)，7.05 (t，1H) 7.15-7.4 (m，7H); m/z: 819。 實例3及4 U·-二氧代 _3,3-二丁基-5-茇基-7_ 甲硫基 _8-「N-(7R/SV α _{N-ILIE1:2-(SV1-轉基二鞀甚笨某、丙_2_某1脖甲醯基} t基胺甲_醯基甲氧基1_2,3,4,5-四蔚,-1 2,5-笨并碟二吖庚因 1映異構物1 1，1-二氧代 _3,3_二丁基 _5_苯基 _7_ 甲硫基-{N- _(R)_2-(S)_1-羥基基苯某）丙_2_某1胺甲醯基}芊 基驢基甲氧基1-2·3·4,5-四氣，2,5-笨并嘧二吖庚因對 块異構物2 1，1-二氧代_3,3_二丁基_5_苯基·7_甲硫基冬|^-((化)_〇：-羧 基下基）胺甲驗基甲氧基]_2,3,4,5_四氫-1，2,5-苯并遠二吖庚 因（方法1 ; 50晕克，0·078毫莫耳）及4_[(1R，2S)_2_胺基小羥 基丙基]苯-1，2_二醇（17.9毫克，〇〇98毫莫耳）溶於dcm(1毫 升）、DMF(2*升）中。添加N-甲基嗎啉（17.2微升，〇156毫 莫耳）及TBTU(45毫克’ 〇·14毫莫耳）。反應混合物攪摔隔夜 84838 -74- 200306844 接著減壓蒸發。質子nmr顯示因苯基甘胺基殘基之差向化 而為兩種非對映異構物之混合物。藉製備性HPLC乙腈/乙酸 按緩衝液梯度（5/95至100/0)溶離分離兩種非對映異構物。首 先溶離之非對映異構物凍乾後獲得7毫克（11%)。NMR (500 MHz): 0.81 (brt，6H)，1.0-1.26 (m，9H)，1.26-1.41 (m，2H)， 1.42- 1.53 (m，2H)，1.57-1.7 (m，2H)，2.11 (s，3H)，3.85-4.2 (m，3H)，4.33 (d，1H)，4·65 (ABq，2H)，5.47 (s，1H)，6.53 (dd，1H)，6.57-6.63 (m，2H)，6.73 (d，1H)，7.07 (brt，1H)， 7.11-7.17 (m，2H)，7.18-7.38 (m，8H); m/z 803.9 (M-Η)·。第 二溶離之非對映異構物凍乾後獲得15毫克（24%)。NMR (500 ΜΗζ):0·81 (brt，6H)，1·(Μ.25 (m，9H)，1.25-1.4 (m，2H)， 1.42- 1.52 (m，2H)，1.57-1.7 (m，2H)，2.12 (s，3H)，3.8-4.13 (m； 3H)? 4.56-4.74 (m? 3H)? 5.47 (s? 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.67-6.73 (m，2H)，6.83 (s，1H)，7·07 (brt，1H)，7.15-7.40 (m，10H); m/z 803.9 (Μ·Η)-。 實例5 1^1-二氧代-3,3-二丁基-5-笨某-7-甲硫某_8_{>1-『（1〇-〇;-(^-11二(.SHN-(胺甲醯基甲基）胺甲醯基1吡咯啶-i-基羰基甲基} 胺甲醯基）苄基1胺甲醯基甲氣某丨-2,3,4,5-四氣-1,2,5-苯并嚓 二吖庚因 1，1-二氧代-3,3·二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-a -羧 基苄基）胺甲酸基甲氧基]-2,3，4,5-四氫-1，2,5-苯并碟二吖庚 因（方法1 ; 46毫克，0.070毫莫耳）溶於DMF(2毫升）中。添加 (2S)-l-(胺基乙醯基）-N-(胺甲醯基甲基）吡咯啶_2_羧醯胺（25 84838 -75- 200306844 毫克，0.094毫莫耳）&N-甲基嗎啉（16微升，〇·ΐ45毫莫耳）。 溶液變渾濁並添加DMF(1毫升）。以1〇分鐘分兩次添加 TBTU(21 *克，0.084毫莫耳）且反應混合物攪拌15小時。2 小時後添加甲酸（2滴）。混合物藉製備性HpLc在C8管柱 (50x250毫米）上純化。使用2〇_6〇% MeCN^〇1 乂乙酸銨梯 度緩衝液作為溶離液。產物溶離份濃縮並凍乾獲得22毫克 (37%)。NMR (400 MHz，CD3〇D): 0.79 (t，6H)，0.98-1.24 (m，6H)，1·24-1·4 (m，2H)，1.46 (brt，2H)，1.55-L7 (m，2H)， 1.85-2.12(m，6H)，2.12-2.24(m，lH)，3.4-3.66(m，2H)，3.7-4.15 (m，6H)，4·31-4·37 (m，1H)，4.63 (ABq，2H)，5.61 (s， 1H)，6.58 (s，1H)，7.04 (t，1H)，7·20 (brd5 2H)，7.24-7.38 (m， 6H)，7.46 (brd，2H) o 實制，6 LJ-二氧代_3」3_二工基-5-苯基-7-甲硫某-8-『N-(〇〇- α -(N-

Ll-(3,4,5-三1基苯基）乙基·]胺甲醯某}芊某）胺甲醯基甲氣 羞·_ 1_2,3,4,5_四亂- i，2,5 -表并碟二口丫庚因 1，1_二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8_[N-((R)- α -羧 基苄基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-l，2,5-苯并嘧二吖庚 因（方法1 ; 60毫克，0.094毫莫耳）、5-(2-胺基乙基）苯_1，2,3_ 三醇（25毫克，0.12毫莫耳）及N-甲基嗎啉（21微升，0.188毫 莫耳）溶於DMF(2毫升）中。添加TBTU(38毫克，0.12毫莫耳） 且反應混合物攪拌45分鐘。產物藉製備性HPLC使用MeCN/ 乙酸銨緩衝液梯度（5/95至100/0)溶離純化獲得37毫克（50%) 標題化合物。NMR (400 MHz，CD3〇D): 0.79 (t，6H)，0.95- -76- 84838 200306844 1.24 (m, 6H)，1.24-1.39 (m，2H)，1.45 (brt，2H)，1.54-1.69 (m，2H)，2·09 (s，3H)，2·53 (t，2H)，3·35 (t，2H)，3.75-4.12 (m，2H)，4.64 (ABq，2H)，5.44 (s5 1H)，6.16 (s，2H)，6.58 (s， 1H)，7.04 (bn，1H)，7.11-7.45 (m，10H)。 實例7 U-二氧代丁 基-5_ 苯某 _7_ 甲硫其 α -「H二

(1-(化)-3_(8)_4-(8)_.士（11)-3,4,5,6-四衮甚四氤毗喃_2_基甲基J 霞甲酸基·1苄基}胺甲醯基甲氧基）_2丄4,5•四氣笨并立 二吖庚因 1，1-一氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基 _8-[N-((R)- α -羧 基苄基）胺甲醯基甲氧基]^一/^-四氫-^^-苯并嘧二吖庚 因（方法1 ; 56毫克，0.088毫莫耳）、3_戊)_心(卟5_(8)各(R)-2,3\4纟5_四羥基_6_(胺基甲基）四氫吡喃（25 4毫克，〇12毫莫 耳）及N-甲基嗎啉（19微升，〇·175毫莫耳）溶於dmf(2毫升）及 水（1〇滴）中。添加TBTU(34毫克，0.105毫莫耳）且混合物攪 拌2小時。添加更多 TBTU(22毫克）及3_(rm_(s)_5_(s)_6_(r)_ ，’4’5四羥基-6-(胺基甲基）四氫吡喃（5毫克）並攪拌短時 間。產物藉製備性肌c使用MeCN/乙酸㊣緩衝液梯度（5/95 至1，溶離純化獲得39毫克（56%產率） 799.55(M-H)· 〇 ^實例之起始物為商業獲得或易藉標準方 ;製備。例如下列反應說明上述反應有些起始物之：物 但不用以限制。 〈I備， 84838 -77- 200306844 方法1 U_一乳代·ΐΑ.，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基α -藏基 主一基）胺甲座基甲氧基1-2,3,4,5-四着，-l，2,5-苽并4二吖庚因 Μ-二氧代-3,3-二丁基-5_苯基 _7_ 甲硫基-8-{N-[(R)- α -(第 二丁氧基羰基）爷基]胺甲醒基甲氧基}_2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯 并嘧二吖庚因（方法2 ; 762毫克，1·〇9毫莫耳）溶於TFA(6.65 耄升）及三乙基矽烷（〇·350毫升）混合物中。反應混合物揽拌 1小時接著減壓蒸發獲得定量產率之標題化合物（7丨4毫克）。 NMR (500MHz): 0.8 (brt，6H)，0.96_1·25 (m，6H)，1·25_1·4 (m，2H)，1.42-1.51 (m，2H)，1.57-1.69 (m，2H)，2.11 (s，3H)， 3.8-4.15 (m，2H)，4.66 (ABq，2H)，5.49-5.53 (m，1H)，6·61 (s，1H)，7.06 (t，1H)，7·18_7·26 (m，2H)，7.28-7.45 (m，8H)， 8.35，(d，NH); m/z 640.2。 方法2 1上._二氧代_3,3_二丁基苯基甲硫某_8_{N-『（RV a 第三 丁i基羰基）芊基1胺甲醯基甲氧基丨西翁_1 ? 并 4二吖庚因 1，1-二氧代-3,3 -二丁基-5-苯基-7_甲硫基_8_羧基甲氧基_ 2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并p塞二吖庚因（方法3 ; 627毫克，1.24 毫莫耳）溶於DCM(25毫升），添加（2R)-胺基（苯基）乙酸第三 丁酿（3 08 *克’ 1.48耄莫耳）、2,6_二甲基吡啶（288微升， 2.47¾莫耳）及TBTU(477毫克，1.48毫莫耳）。混合物攪掉3·5 小時。反應混合物減壓蒸發。產物使用isolute管柱（1()克， 矽膠）純化。產物使用DCM:EtOAc 1〇〇:〇接著95:5逐步梯度溶 84838 -78 - 200306844 離。收集約694¾克純化合物。額外溶離份使用Is〇lute管柱 (10克’石夕膠）純化第二次。產物以DCM:Et〇Ac 1〇〇:〇， 95:5，接著95:5逐步梯度溶離。純溶離份添加至第一溶離份 中獲得787¾克（91%)標題化合物。nmR (400MHz，CDC13) 0·78 (t，6H)，0.92-1.12 (m，4H)，1·12-1·46 (m，6H)，1·54 (s， 9H)? 1.58-1.72 (m5 2H)? 2.14 (s? 3H)? 3.8-4.05 (m5 2H)? 4.32 (brs，NH)，4.56 (ABq，2H)，5.56 (d，1H)，6.56 (s，1H)，7.04 (t，1H)，7.10 (brd，2H)，7.24-7.42 (m，8H)，7.84 (d，NH); m/z 694.7 。 方法3 ίϋ·,乳代-3,3_二丁基甲硫基_8_藉某甲氣基_ 2,3,4,5_四風-1，2,5-笨并碟二\?丫庚网 於4，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲硫基_8_乙氧基羰基 甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘍二吖庚因（方法4 ; 〇 〇24 克，4·49* 10 5莫耳）之EtOH(3毫升）溶液中添加Na〇H(〇〇〇7 克，1.80* 10 4莫耳）且混合物攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑且殘 ^物藉製備性HPLC使用MeCN/乙酸铵緩衝液溶離純化並來 乾。獲得0.021克（92%)白色固體之標題化合物。NMR (400 MHz，CD3OD) 0.70-0.85 (m，6H)，1·〇〇-1·70 (m，12H)，2.10 (s，3Η)，3·90 (brs，2Η)，4.55 (s，2Η)，6·60 (s，1Η)，6.90-7.35 (m，6H)。 方法4 i，1· —.,氧代_3,3 —二.丁基苯基-7_甲硫基-8-乙氣某羰基甲氣 基-2,3，4,5-四氫-1.2,5-笨并嘧二吖庵闵 84838 -79- 200306844 於Μ-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因（依據w〇 98/38182製備，0.218 克，5.65*1〇_4莫耳）之DMF(5毫升）溶液中添加NaSMe(0.210 克，2.83毫莫耳，95%)且混合物在120°C攪拌5小時。減壓 蒸發溶劑且殘留物分配於EtOAc及0.5 M HC1之間。水層以 EtOAc萃取2次以上且合併之有機萃取液乾燥（MgS04)並濃 縮。殘留物溶於MeCN(7毫升）及溴乙酸乙酯（0.063毫升， 5·65*10_4莫耳）中，添加溴化四丁基銨（0·〇ΐ8克，5.65*10·5莫 耳）及碳酸鈉（0.250克，2.36毫莫耳）。混合物在80°C攪拌隔 夜。減壓移除溶劑且殘留物分配於EtOAc及0.5 M HC1之 間。有機相以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及濃縮。在矽膠上 快速層析（己烷：EtOAc 6:1)獲得0.024克（8%)無色油之標題化 合物。NMR (400 MHz，CDC13) 0.70-0.85 (m，6H)，0.90-1.70 (m，15H)，2.10 (s，3H)，3·90 (bs，2H)，4.20 (bs，1H)，4.25 (q， 2H)，4.65 (s，2H)，6·55 (s，1H)，6.95-7.35 (m，6H) 〇 方法5 一 乳代-3,3-二丁基-5-笨基-7-甲硫某-8-「]^-((1^)-<^-讀某_ 主基）胺甲醯基甲氣某1_2·3·4·5-四氫-1,2·5-笨并嘧二 吖庚因 U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基_8_羧基甲氧基· 2,3,4,5-四氫-1，2,5_苯并噻二吖庚因（方法3 ; 295毫克，0.58 毫莫耳）溶於10毫升DCM。依序添加4-(l-(R)-丁氧羰基-丨_銨 基甲基）苯驗（方法6; 160毫克，0.72毫莫耳）、2,6-二甲基叶匕 啶（140微升，1.20毫莫耳）及TBTU(230毫克，0.72毫莫耳）。 84838 -80 - 200306844 混合物攪拌3小時。又添加4-(1-(R)-丁氧羰基-1-銨基甲基） 苯酚（方法6 ; 10毫克，0.04毫莫耳）並繼續攪拌2小時。添加 DCM(20毫升）且溶液以5% NaHCO3(20毫升）、〇·3 Μ KHSO4(20毫升）、食鹽水（20毫升）洗滌後，乾燥及濃縮至10 毫升體積。確認標題化合物之第三丁基酯；m/z: 729(M+18(NH4+))。添加TFA(1_3毫升）且混合物攪拌4·5小時 並濃縮。粗產物藉製備性HPLC使用C8管柱（50x500毫米）純 化並以MeCN/0.1 Μ乙酸銨梯度（40/60至70/30歷時40分鐘）溶 離。凍乾獲得77·5%(302毫克）標題化合物。NMR (400MHz): 0·8 (t，6H)，1.0-1.2 (m，6H)，1·25_1·4 (m，2H)，1.4-1.5 (m， 2H)，1.55-1.7 (m，2H)，2.1 (s，3H)，3.95 (brs，2H)，4.6 (ABq， 2H)，5.3 (s，1H)，6·6 (s，1H)，6.75 (d，2H)，7.05 (t，1H)， 7·1、5‘7·4 (m，7H); m/z:673 (M+18 (NH4+)) 〇 方法6 4-(l-(RV丁氣羰基-1-銨基甲基）茉酚 於鐵福隆®瓶中之D-(R)-4-羥基苯基甘胺酸（1.〇克，6.0毫 莫耳）之1，4-二嘮烷（8毫升）溶液中添加硫酸（1毫升，濃該 瓶冷卻至-78°C並添加異丁晞（8克，142.6毫莫耳，在-78°C冷 凝）。該瓶置入高壓釜中並在室溫攪拌15小時。高壓釜打開 前在冰上冷卻。使過量異丁烯蒸發且剩餘溶液倒入Na〇H水 溶液（2 Μ，20毫升）中並以乙醚萃取移除所形成之副產物。 水相使用2 M HC1略酸化至ρΗ=1〇並以乙醚（3Χ75毫升）萃 取。有機相以食鹽水洗條’乾燦並濃縮。於乙酸/己燒中〉東 乾獲得產物。量：0.55 克（41%)。NMR (600MHi CDC14 84838 -81 - 200306844 1_45 (s，9H)，4·45 (s，1H)，6·8 (d，2H)，7.25 (d，2H); m/z:224 〇 84838 82-

Claims (1)

1. 200306844 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物，

   其中= Rv係選自氫或Ci_6烷基；； …R1及R2之一係選自氫或匕^塢基及另一者係選自Cu烷 基； Rx及Ry係獨立選自氫、羥基、胺基、氫硫基、Cw烷 基、Cw烷氧基、烷基）胺基、烷基）2胺 基、Cu烷基S(0)a其中a為0至2 ; Rz係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺 基甲酸基、氫硫基、胺磺酸基、Cw燒基、C2-6晞基、 C2-6決基、Ci-6燒氧基、Ci_6^酿基、醯基氧基、 N-(CN6烷基）胺基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、Cu烷醯基胺 基、Ν-((^_6烷基）胺基甲醯基、Ν,Ν-γ"烷基）2胺基甲醯 基、（:“烷基S(0)a其中a為0至2、Cw烷氧基羰基、Ν-(Cw烷基）胺磺醯基及Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基； 84838 200306844 v為 0-5 ; R4及R5之一為式（ΙΑ)之基：

   R3及R6及另一個R4及R5係獨立選自氫、鹵基、硝基、 氰基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、氫硫基、胺磺 醯基·、Cw烷基、C2.6晞基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw 烷醯基、Cw烷醯基氧基、N-CCw烷基）胺基、 烷基）2胺基、烷醯基胺基、NJCw烷基）胺基甲醯 基、烷基）2胺基甲醯基、Cw烷基S(0)a其中a為 4 0至2、Cb6燒氧基羰基、N-(C,i_6燒基）胺續酸基及N，N-(Cw烷基）2胺磺醯基；其中R3及R6及另一個R4及R5可視 情況在碳上經一或多個R17取代； X為-Ο-、-N(Ra)-、_S(〇V或 _C.H(Ra)-;其中 Ra為氫或 Cu烷基及b為0-2 ; 環A為芳基或雜芳基；；其中環A視情況經一或多個選 自R18之取代基取代； R7為氳、Cw烷基、碳環基或雜環基；其中R7視情況 在碳上經一或多個選自R19之取代基取代；且其中若該 雜環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R2G之基取 代； R8為氯或Ci_6虎基； ! 84838 -2- 200306844 R9為氫或CN6燒基； R1G為氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺基甲 醯基、氫硫基、胺磺醯基\羥基胺基羰基、烷基、 C2_1G烯基、C2_1G炔基、Cmo烷氧基、Cmo塢醯基、Cbio 燒S盈基氧基、N-(Ci_i〇燒基）胺基、N，N_(Ci_1G燒基）2胺 基、N，N，N-"(Ci-1Q燒基）3按暴、Ci.iofeS盈基胺基、N_(Ci_i〇 烷基）胺基甲醯基、Ν，Ν-((^-1()烷基）2胺基甲醯基、Cl l〇 烷基S(0)a其中a為〇至2、N^C^o烷基）胺磺醯基、N，N_ (C^o燒基）2胺磺醯基、烷基）胺磺醯基胺基、 T^N^C^o烷基h胺磺醯基胺基、烷氧基羰基胺基、 碳環基、碳環基Cm烷基、雜環基、雜環基Ci ig烷基、 碳環基-(Cmg伸烷基)p_R2:i_(CMG伸燒基)(Γ或雜環基_((：_伸烷 基伸烷基）s_ ;其中,Ri〇可視情況在碳上經一 或多個選自R23之取代基取代；且其中若該雜環基含有 -ΝΗ_&，則該氮可視情況經選自R24之基取代；或r1〇為 式（IB)之基：

   RU .m 其中： ， R11為氫或Cw烷基； R及R獨乂選自氫、_基、胺基甲酸基、胺續酸 基Cl，1Q^基、C2-1G烯基、C2_1G炔基、Cwo烷醯基、N-(CbH)烷基）胺基甲醯基、◦烷基）2胺基甲醯基、 84838 200306844 Ci-i〇：i元基S(0)a其中a為0至2、N-(Ci-i〇燒基）胺續驗基、 烷基）2胺磺醯基、n-CCmo烷基）胺磺醯基胺 基、烷基）2胺磺醯基胺基、碳環基或雜環基； 其中A及R可視情況在凌上經一或多個選自R25之取代 基取代；且其中若該雜環基含有_NH-基，則該氮可視情 況經選自R26之基取代； R14係選自氫、齒基、胺基甲醯基、胺磺醯基、羥基 胺基羰基、C^o烷基、C2-1G烯基、C2_H)炔基、C^o烷醯 基、N^C^o烷基）胺基甲醯基、基）2胺基甲 酸基、Cmo烷基S(0)a其中a為〇至2、烷基）胺磺醯 基、烷基h胺磺醯基、；心烷基）胺磺醯基 胺基、烷基）2胺磺醯基胺基、碳環基、碳環基 4〇1_1()燒基、雜環基、雜瓖基（：1_1。烷基、碳環基_((：11〇伸 燒基）p-R2、ci-i〇伸烷基V或雜環基-(C^o伸烷基）r-R28-(C MO伸燒基）s_ ;其中R14可視情況在碳上經一或多個選 自R29之取代基取代；且其中若該雜環基含有_NH_基， 則該氮可視情況經選自R3。之基取代；或rm為式（IC)之 基： ' I- (1C) R為氫或Cw烷基；及R16為氫或c1-6烷基；其中R16可 視情況在碳上經一或多個選自R31之取代基取代；或R15 及可與其所鍵結之氮一起形成雜環基；其中該雜環基 可視情況在碳上經一或多個R37之基取代；且其中若該 84838 -4- 200306844 雜環基含有-nh-基，則該氮可視情況經選自r38之基取 代； η為1-3 ;其中R7之值可相同或不同； R17、R18、r19、R23、R25、R29、R31 及 R37係獨立選自 · 鹵基、硝基、氰基、經基、胺基、胺基甲醯基、氫硫 基、胺磺醯基、羥基胺基羰基、Ci-H)烷基、Cm烯基、 ' C2-10炔基、烷氧基、Ci.io烷醯基、Cl，烷醯基氧 ' 基、N_(Clel。烷基）胺基、烷基）2胺基、Ν，Ν，Ν- φ (C^h)烷基）3銨基、Cll()烷醯基胺基、N^C^o烷基）胺基 甲醯基、烷基）2胺基甲醯基、Cmo烷基S(0)a其 中a為〇至2、N-CCmo烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-βΜο烷基）2胺 磺醯基、N^C^o烷基）胺磺醯基胺基、烷基）2 ，胺磺醯基胺基、d.H)烷氧羰基胺基、碳環基、碳環基匕…烷 基、雜環基、雜環基Ci-io燒基、碳環基-(Ci-i〇伸燒基、-R -(Cl-iQ伸燒基）q-或雜環基-(Ci-iQ伸燒基）r_R33_(CM〇伸 烷基）;其中 R17、R18、R19、R23、R25、R29、r31&r37 φ 可視情況在碳上經一或多個R34之基取代；且其中若該 / 雜環基含有-NH-基，則該氮可視情況經選自R35之基取 代； R21、R22、R27、R28、R32或 R33 係獨立選自-0-、_NR36_ > -s(〇)x< . -NR36C(0)NR36. > -NR36C(S)NR36. > .〇C(〇)N=C. 、-NR C(〇)•或-C(0)NR36_ ;其中R36係選自氫或q 6燒 基，及x為0-2 ; P、q、r及S獨立選自0_2 ; 84838 200306844 R34係選自鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、胺 基、硝基、胺基甲醯基、氫硫基、胺績醯基、三氟甲 基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙缔 基、晞丙基、乙決基、甲酸基、乙酿基、甲酸胺基、乙 醯胺基、乙醯氧基、甲胺基、二甲胺基、N-甲基胺基甲 酿基、N，N-二甲基胺甲酿基、甲硫基、甲基亞績酸基、 甲燒磺酿基、N-甲基胺續S盛基、N，N-二甲基胺績酸基、 N-甲基胺續酿基胺基及N，N-二甲基胺續醯基胺基； R2〇、R24、R26、R3Q、r35 及 r38係獨立選自 Cw烷基、 Ci·6燒醯基、Ci·6燒基續醯基、Ci·6燒氧基羧基、胺基甲 醯基、N^Ci·6烷基）胺基甲醯基、烷基）胺基甲 醯基、苄基、芊氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基； 、或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥。 2·如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中RV為氫；或 其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥。 3.如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中Ri及R2均 為丁基’或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑 化物或其前藥。 •如申’專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中rx及Ry均 為氫；或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化 物或其前藥。 5·如申請專利範圍第項之式⑴化合物，其中v為〇;或 84838 200306844 其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前 藥。 6·如申叫專利範園弟1或2項之式⑴化合物，其中r3及r6均 為氫；或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化 物或其前藥。 7·如申請專利範圍第}或2項之式⑴化合物，其中R4為甲硫 基；或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或其前藥。 8·如申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中R5為式 (IA)之基（如申請專利範圍第1項所示），其中： X為 ; 環A為芳基；其中環a為視情況在碳上經一或多個選 、自R18之取代基取代； R7為氫； R8為氫； R為氯； R1G為式（IB)之基（如上述）： R11為氫； R12及R13獨立選自氫或Cmo烷基； R14係選自燒基、碳環基烷基及雜環基；其中 R14在碳上視情況經選自一或多個選自R29之取代基取 代；或R14為式（1C)之基（如上述）； R15及R16與其所鍵結之氮一起形成雜環基；其中該雜 環可在碳上視情況經一或多個R37取代； 84838 200306844 η為1 ; R18、R29及R37係獨立選自經基及N_(Ci，燒基 基；其中R18、R29及R37可獨立在碳上視情況經—醯 R34取代；及 3夕個 R34為胺甲醯基。 9· 一種式（I)之化合物（如申請專利範圍第j項所示 )具中： Rv係選自氫； R1及R2均為丁基； Rx及1^均為氫； v為0 ; R3及R6均為氫； R4為甲硫基；及 >係選自： N-{(R)，a -[N-(2-(S)-3-(R)_4-(R)-5-(R)_2,3,4,5,6-五羥基 己基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基； N-{(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥基 己基）胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基； N-((R/S)- a _{N_[l-(R)-2-(S)-l-羥基_1-(3,4_二羥基苯基） 丙-2-基]胺甲醯基}-4-羥基苄基）胺甲醯基甲氧基； N-[(R)- a -(N-{2-(S)-[N-(胺甲醯基甲基）胺甲醯基]吡咯 啶-1-基羰基甲基}胺甲醯基）芊基]胺甲醯基甲氧基； N-((R)-a _{N-[2-(3,4,5_三經基苯基）乙基]胺甲醯基}芊 基）胺甲醯基甲氧基；及 N-{(R)- a -[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)_5-(R)-3,4,5,6_ 四羥基四 84838 200306844 氫吡喃-2-基甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基T氧基； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥。 10. —種式（I)之化合物，係選自 1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(>1-{(11)-〇:-[N-(2-(S)_3-(R)-4-(R)-5-(R)_2,3,4,5,6-五羥基己基）胺甲 醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫-1，2,5-苯并嘧 二吖庚因； 1，1_二氧代-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲硫基-8_(义{(11)_“-[1^(2_(8)-3-(1〇-4-(11)-5-(11)_2,3,4,5,6_五羥基己基）胺甲 醯基]-4-羥基芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； ‘ H1-二氧代 _3,3_二丁基-5_ 苯基 _7_ 甲硫基 _8-[N-((R/S)- α -{N-[l-(R)-2-(S)-l-羥基-1·(3,4-二羥基苯基）丙-2-基]胺甲 醯基卜4-羥基苄基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5_四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因； 1，1-二氧代-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲硫基-8-{1^-[(&)-(2-(N-{2-(SHN-(胺甲醯基甲基）胺甲醯基]吡咯啶-1_基羰基 甲基}胺甲醯基）苄基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并噻二吖庚因； 1，1 -二乳代-3，3 -二丁基-5 -私基 _ 7-甲硫基 _ 8- [N -((R)- ο; _ {N-[2-(3,4,5-三羥基苯基）乙基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基 甲氧基]_2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并嘧二吖庚因；及 1，1-二氧1代-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲硫基-8_(1^_{(1^)_61!- 84838 -9- 200306844 [N-(2-(R)_3-(S)-4-(S)-5-(R)_3,4,5,6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫· 1，2，5 -苯并p塞二u丫庚因； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其 前藥。 11· 一種製備如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫 藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥之 方法’該方法包括： 製程1):就其中X為-Ο-、-NRa-或_s-之式（I)化合物而 言，使式（Ila)或（lib)化合物：

   與式（III)化合物反應：

   (III) 其中L為可置換基； 製程2):使式（IVa)或（IVb)之酸： 84838 -10- 200306844

   (lVa)

   或其活化衍生物；與式（V)之胺反應：

   (V)； 二 * / 製程3):就其中R1G為式（IB)之基之式（I)化合物而言，使 式（Via)之化合物：

   或式,(VIb)之化合物： 84838 -11- 200306844

   (Rz)v (VIb) 與式（VII)化合物反應： U R (VII) 製程4):就其中R4及R5獨立選自在碳上視情況經一或多 個R17基取代之Cw烷硫基之式（I)化合物而言，使式 (Villa)或（Vlllb)化合物：

   .R1 、R2

   其中L為可置換基；與式（IX)化合物反應 Rm_H 84838 -12- (IX) 200306844 其中Rm為在碳上視情況經一或多個Ri7基取代之C1-6燒硫 基；或 製程5):就其中R14為式（1C)之基之式（I)化合物而士， 〇 使 式（Xa)化合物： ____________

   (Xb) 與式（XI)之胺反應： R：6 NH (xi) 及隨後若需要或期望·· i)使式⑴化合物轉化成另一式（I)化合物； 84838 -13 - 200306844 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. ii) 移除任何保護基；及/或 iii) 形成醫藥可接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或其前藥。 一種如申請專利範圍第丨或2項之式⑴化合物或其醫藥可 接文性鹽、落劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥作為醫 藥之用途。 一種如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可 接文性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥用以預 防或治療溫血動物（如人類）之方法中之用途。 一種如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可 接文性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥用以製 造用於溫血動物（如人類）中產生mAT抑制效果之醫藥用 途。 一種如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或其前藥用於溫 血動物（如人類）中產生IBAT抑制效果之用途。 種万、肩/Q療之溫血動物（如人類）中產生IBAT抑制效果 (育术、，且合物，包括有效量之如申請專利範圍第1或2項 之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之 溶劑化物或其前藥。 種宵木組合物’包括如申請專利範圍第1或2項之式⑴ 化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 物或其：藥與醫藥可接受性稀釋劑或載體。 種w术組合物’包括如申請專利範圍第^或2項之式⑴ 84838 -14- 200306844 化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 物或’、别木、及HMG Co-Α還原酶抑制劑或其醫藥可接 受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥、及醫藥 可接受性稀釋劑或載體。 19. 一種醫樂組合物，包括如申請專利範圍第1或2項之式⑴ a物或其亩樂可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 物或其㈤樂、及膽汁酸黏合劑、及醫藥可接受性稀釋劑 或載體。 20·種醫樂組合物，包括如申請專利範圍第2*2項之式⑴ 化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 物或其Μ樂、及HMG Co-A還原酶抑制劑或其醫藥可接 文性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥、及膽汁 、酸黏合劑、及醫藥可接受性稀釋劑或載體。 21. 如申請專利範圍第18或2〇項之組合物，其中該c〇-A還原自抑制劑為阿技瓦斯達汁、或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥。 22. 如申請專利範圍第“或汕項之組合物，其中該c〇- A還原酶抑制劑為羅舒瓦斯達汀（r〇suvastatin)、或其醫 藥可接受性鹽。 23· —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第【或2項之式（工） 化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化 物或其前藥及PPAR α及/或γ促效劑或其醫藥可接受性 鹽、溶劑化物、其鹽之溶劑化物或其前藥以及醫藥可接 受性稀釋劑或載體。 84838 -15- 200306844 24.如申請專利範圍第23項之組合物，其中該PPARa及/或 T促效劑為（S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺醯基氧基苯 基}乙氧基）苯基]丙酸或其醫藥可接受性鹽。 84838 16- 200306844 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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