KR20050007329A - 벤조티아디아제핀 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물 - Google Patents

벤조티아디아제핀 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)(식 중, Rv, R1, R2, Rx, Ry, R3, R4, R5, R6, Rz는 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 그리고 고지질혈증을 치료하기 위한 담즙산 수송(IBAT) 억제제로서의 그 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

벤조티아디아제핀 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물{BENZOTHIADIAZEPINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
총 콜레스테롤 및 저밀도 리포프로테인 콜레스테롤의 상승된 온도와 관련된 과지질혈증 상태는 심혈관 아테롬성 경화증 질환에 중요 위험 인자인 것으로 잘 알려져 있다(예를 들면, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View", Assman G., Carmena R., Cullen P., et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 및 "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for HealthcareProfessionals from the American Heart Association", Grundy S., Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46). 장 관의 내강 내에서 담즙산의 순환을 방해하는 것은 콜레스테롤의 수치를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다. 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 요법, 예를 들면 HMG-CoA 환원효소 억제제, 바람직하게는 심바스타틴 및 플루바스타틴과 같은 스타틴에 의한 치료, 또는 수지와 같은 담즙산 결합제에 의한 치료가 이미 정립되어 있다. 자주 사용되는 담즙산 결합제로는, 예를 들면 콜레스티르아민 및 클레스티폴이 있다. 최근 제시된 한 요법("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era", Angelin B., Eriksson M., Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74)은 IBAT 억제 효과를 지닌 물질에 의한 치료를 포함하였다.
위장 관으로부터 담즙산의 재흡수는 IBAT 기작에 의해 회장에서 주로 발생하는 정상 생리학적 과정이다. IBAT의 억제제는 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 사용할 수 있다[예를 들면, 문헌("Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210(1994) 255-287) 참조]. 따라서, 또한 그러한 IBAT 억제 활성을 갖는 적합한 화합물은 과지질혈증 상태의 치료에도 유용하다. 그러한 IBAT 억제 활성을 보유하는 화합물로는, 예를 들면 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO00/47568, WO 00/61568, WO01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 및 EP 0 864 582에 기재된 화합물을 들 수 있다.
본 발명은 벤조티아디아제핀 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다. 이러한 벤조티아디아제핀은 회장 담즙산 수송(IBAT: ileal bile acid transport) 억제 활성을 보유하며, 따라서 과지질혈증 상태와 관련된 질환 상태의 치료에 유용하고, 사람과 같은 온혈 동물의 치료 방법에서 유용성을 갖는다. 또한, 본 발명은 상기 벤조티아디아제핀 유도체의 제조 방법, 상기 벤조티아디아제핀 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT를 억제하는 약제의 제조에서의 상기 벤조티아디아제핀 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 과지질혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과베타지방단백질혈증(고 LPL), 과프리베타지방단백질혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백질혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 과지단백질혈증 및 저알파지단백질혈증(저 HDL)과 같은 지질이상 상태 및 장애의 치료에 있어서의 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물은 아테롬성 경화증, 동맥경화증, 부정맥, 과혈전증 상태, 혈관 기능부전, 내피 기능부전, 심장 장애, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직(예컨대, 심장, 판, 맥관계, 동맥 및 정맥)의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈관 플라크, 혈관 지방 선조, 백혈구, 단핵구 및/또는 마이크로파지 침윤, 혈관내막 비대화(intimal thickening), 내측 박막화(medial thining), 감염 및 외과술의 외상 및 혈관 혈전증, 발작, 및 일과성 허혈성 발작과 같은 상이한 임상적 증상의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 놀랍게도 특정한 벤조티아디아제핀 화합물이 IBAT를 억제한다는 발견에 기초한 것이다. 그러한 특성은 과지질혈증 상태와 관련된 질환 상태의 치료에서 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
상기 식 중,
Rv는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, 나머지 다른 하나는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일 중에서 선택되고;
v는 0-5이며;
R4및 R5중의 하나는 하기 화학식(IA)의 기이고;
상기 식 중,
R3및 R6과 R4및 R5중 나머지 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일 중에서 선택되며; 여기서 R3및 R6과 R4및 R5중 나머지 다른 하나는 하나 이상의 R17에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수있고;
X는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0-2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R7은 R19중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R20중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-이며; 여기서 R10은 R23중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R24중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환되며; 또한 R10은 하기 화학식(IB)의 기이고;
상기 식 중,
R11은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 카르바모일, 설파모일, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서 R12및 R13은 R25중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R26중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R14는 수소, 할로, 카르바모일, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되며; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R30중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또한R14는 하기 화학식(IC)의 기이고;
상기 식 중,
R15는 수소 또는 C1-6알킬이며; R16은 수소 또는 C1-6알킬이고; 여기서 R16은 R31중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R15와 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R38중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 1-3이며; 여기서 R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31및 R37은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되고; 여기서 R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31및 R37은 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R35중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R21, R22, R27, R28, R32또는 R33은 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36- 중에서 선택되며; 여기서 R36은 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, x는 0-2이며;
p, q, r 및 s는 독립적으로 0-2 중에서 선택되고;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노,아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-메틸설파모일아미노 및 N,N-디메틸설파모일아미노 중에서 선택되며;
R20, R24, R26, R30, R35및 R38은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 양태는 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
상기 식 중에서.
Rv는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, 나머지 다른 하나는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일 중에서 선택되고;
v는 0-5이며;
R4와 R5중 하나는 하기 화학식(IA)의 기이고;
상기 식 중,
R3및 R6과 R4및 R5중 나머지 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로,시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일 중에서 선택되며; 여기서 R3및 R6과 R4및 R5중 나머지 다른 하나는 하나 이상의 R17에 의해 탄소 상에서 임의로 선택될 수 있고;
X는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0-2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R7은 R19중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R20중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N, N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)P-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-이며; 여기서 R10은 R23중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R24중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R10은 하기 화학식(IB)의 기이고;
상기 식 중,
R11은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 카르바모일, 설파모일, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서 R12및 R13은 독립적으로 R25중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R26중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R14는 수소, 할로, 카르바모일, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되며; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R30중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R14는 하기 화학식(IC)의 기이고;
상기 식 중,
R15는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고; 여기서 R16은 R31중에서 선택된 하나 이상의기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
n은 1-3이고; 여기서 R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되며; 여기서 R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R35중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R21, R22, R27, R28, R32또는 R33은 독립적으로 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36- 중에서 선택되고; 여기서 R36은 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, x는 0-2이고;
p, q, r 및 s는 독립적으로 0-2 중에서 선택되며;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-메틸설파모일아미노 및 N,N-디메틸설파모일아미노 중에서 선택되고;
R20, R24, R26, R30또는 R35는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택된다.
본 명세서에서 "알킬"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 모두를 포함한다는 것을 의미하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 단지 직쇄 유형에만 특정하다는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 C1-4알킬, C1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 직쇄 유형에만 특정하다는 것을 의미하고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄형 알킬기는 분지쇄 유형에만 특정하다는 것을 의미한다. 유사한 관례가 다른 라디칼에 적용되는데, 예를 들어 "페닐C1-6알킬"은 페닐C1-6알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
임의의 치환체가 "하나 이상"의 기 중에서 선택되는 경우, 이러한 정의는 1종의 특정 기로부터 선택된 치환체 또는 2종 이상의 특정 기로부터 선택된 치환체를 모두 포함한다는 것을 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 원자, 특히 1개 내지 3개의 원자가 달리 특별하게 언급하지 않는 한 탄소 또는 질소 겹합될 수 있는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 것인 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 전부 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 원자가 달리 특별하게 언급하지 않는 한 탄소 또는 질소 결합될 수 있는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 것인 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 전부 불포화된 모노시클릭 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 전부 불포화된 바이시클릭 고리를 의미하는 것이 바람직하다. "헤테로아릴"이라는 용어의 예 및 적합한 부류로는 티에닐, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트라아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 퀴놀릴이 있다. "헤테로아릴"이라는 용어는 티에닐 또는 인돌릴을 의미하는 것이 바람직하다. "해테로아릴"은테트라졸릴이 아니다.
"아릴"은 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 전부 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소 고리이다. "아릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭 고리인 것이 바람직하다. "아릴"에 적합한 부류는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 구체적으로, "아릴"은 페닐이다.
"헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자, 특히 1개 내지 3개의 원자가 달리 특별하게 언급하지 않는 한 탄소 또는 질소 결합될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 것인 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 고리상 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자가 달리 특별하게 언급하지 않는 한 탄소 또는 질소 결합될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 것인 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리인 것이 바람직하며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 고리상 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적합한 부류로는 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리딜, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤조옥사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디히드로우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥시디아졸릴, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴, 및 이소퀴놀로닐이 있다. "헤테로시클릴"은 은 테트라졸릴이 아니다.
"카르보시클릴"은 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. "카르보시클릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭 고리인 것이 바람직하다. "카르보시클릴"의 적합한 부류에는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함된다. 구체적으로, "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐 또는 1-옥소인다닐이 있다.
"C1-10알카노일옥시" 및 "C1-6알카노일옥시"의 예로는 아세톡시가 있다. "C1-10알콕시카르보닐" 및 "C1-6알콕시카르보닐"의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 포함된다. "C1-10알콕시" 및 "C1-6알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C1-10알카노일아미노" 및 "C1-6알카노일아미노"의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함된다. "C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임)" 및 "C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임)"의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐이 포함된다. "C1-10알카노일" 및" C1-6알카노일"의 예에는 C1-3알카노일, 프로피오닐 및 아세틸이 포함된다. "N-C1-10알킬아미노" 및 "N-C1-6알킬아미노"의 예에는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C1-10알킬)2아미노" 및 "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예에는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C2-10알케닐" 및 "C2-6알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다. "C2-10알키닐" 및 "C2-6알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. "N-(C1-10알킬)설파모일" 및" N-(C1-6알킬)설파모일"의 예로는 N-(C1-3알킬)설파모일, N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이 있다. "N-(C1-10알킬)2설파모일" 및 "N-(C1-6알킬)2설파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이 있다. "N-(C1-10알킬)카르바모일" 및 "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C1-10알킬)2카르바모일" 및 "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일"의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "C1-10알킬설포닐" 및 "C1-6알킬설포닐"의 예로는 메실 및 에틸설포닐이 있다. "N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오" 및 "N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오"의 예로는 트리메틸아미노 및 메틸디에틸아미노가 있다. "C1-10알콕시카르보닐아미노" 및 "C1-6알콕시카르보닐아미노"의 예에는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노가 있다. "N-(C1-10알킬)설파모일아미노" 및 "N-(C1-6알킬)설파모일아미노"의 예로는 N-메틸설파모일아미노 및 N-에틸설파모일아미노가 있다. "N,N-(C1-100알킬)2설파모일아미노" 및 "N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노"의 예로는 N,N-디메틸설파모일아미노 및 N-메틸-N-에틸설파모일아미노이 있다. "C1-10알킬티오" 및 "C1-6알킬티오"의 예로는 메틸티오 및 에틸티오가 있다. "카르보시클릴C1-10알킬"의 예에는 벤질 및 펜에틸이 포함된다. "헤테로시클릴C1-10알킬"의 예에는 모르폴리노프로필 및 피리딜메틸이 포함된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들면 충분한 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 아세트산 또는 말레산 등과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가염이 적합하다. 또한, 충분한 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이 적합하다
화학식(I)의 화합물은 사람 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식(I)의 화합물을 생성하는 프로드러그의 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그의 예에는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 생체내 가수분해 가능한 아미드가 포함된다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는, 예를 들면 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모체 산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르가 있다. 카르복시기의 경우 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르이고; 본 발명의 화합물에서 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 생체내 에스테르의 가수분해 결과로서 에스테르가 분해되어 모체 히드록시기를 생성하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 있다. 히드록시의 경우에 선택되는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸과 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (카르보네이트 에스테르를 생성하는) 알콕시카르보닐, 디알킬카르바모일 및 (카르바메이트를 생성하는) N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일, 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 벤조일 상의 치환체의 예에는 벤조일 고리의 3 위치 또는 4 위치에 메틸렌기를 통해 고리상 질소 원자로부터 연결된 모르폴리노 및 피페파지노가 포함된다.
카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 아미드의 경우 적합한 부류로는, 예를 들면 N-C1-6알킬 또는 N,N-디-C1-6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드가 있다.
화학식(I)의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있는데, 이는 본 발명이 IBAT 억제 활성을 지닌 그러한 모든 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 IBAT 억제 활성을 지닌 화학식(I)의 화합물의 모든 호변 이성질체 또는 임의의 호변 이성질체에 관한 것이다.
또한, 화학식(I)의 특정 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예를 들어 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 IBAT 억제 활성을 지닌 그러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
구체적인 기의 부류에는 다음과 같은 것들이 있다. 그러한 기의 부류는 필요한 경우 전술하거나 후술하여 한정한 정의, 특허청구범위 및 실시양태 중 어느 것에도 사용할 수 있다.
Rv는 수소로부터 선택된다.
R1및 R2는 모두 C1-6알킬이다.
R1및 R2는 모두 C1-4알킬이다.
R1및 R2중 하나는 에틸이고, 나머지 다른 하나는 부틸이다.
R1및 R2는 모두 부틸이다.
Rx및 Ry는 모두 수소이다.
Rz는 C1-4알킬이다.
v는 0-2이다.
v는 0이다.
R4는 화학식(IA)의 기이다.
R5는 화학식(IA)의 기이다.
R3및 R6은 수소이다.
R4는 할로이다.
R4는 브로모 또는 클로로이다.
R4는 C1-6알콕시이다.
R4는 에톡시 또는 메톡시이다.
R4는 메톡시이다.
R4는 에틸티오 또는 메틸티오이다.
R4는 메틸티오이다.
R5는 메틸티오이다.
R5는 화학식(IA)의 기이고, R4는 C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0임)이다.
R5는 화학식(IA)의 기이고, R4는C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0임)이다.
R5는 화학식(IA)의 기이고, R4는 메틸티오이다.
X는 -O-이다.
고리 A는 아릴이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며; 이때 R18은 히드록시이다.
고리 A는 페닐이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며; 이때 R18은 히드록시이다.
고리 A는 페닐 또는 4-히드록시페닐이다.
R7은 수소이다.
R8은 수소이다.
R9는 수소이다.
R1은 화학식(IB)의 기이다.
R11은 수소이다.
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬 중에서 선택된다.
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다.
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸 중에서 선택된다.
R12및 R13는 모두 수소이거나, 또는 R12및 R13중 하나는 수소이고, 나머지 다른 하나는 메틸이다.
R14는 C1-10알킬 또는 카르보시클릴C1-10알킬 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R29는 히드록시이다.
R14는 C1-10알킬, 카르보시클릴C1-10알킬 및 헤테로시클릴C1-10알킬 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R29는 히드록시이고; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이다.
R14는 C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R29는 히드록시이다.
R14는 펜틸, 벤질 및 테트라히드로피란 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R29는 히드록시이고; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이다.
R14는 펜틸 또는 벤질 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R29는 히드록시이다.
R14는 1,2,3,4,5-펜타히드록시펜틸 또는 3,4-디히드록시벤질 중에서 선택된다.
R15및 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R37은 N-(C1-10알킬)카르바모일이고; 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R34는 카르바모일이다.
R15및 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐을 형성하고; 여기서 상기 피롤리디닐은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R37은 N-메틸카르바모일이고; 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 이때 R34는 카르바모일이다.
R15및 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 2-(N-(카르바모일메틸)카르바모일피롤리딘-1-일을 형성한다.
n은 1이다.
R5는 상기 기술한 바와 같이 화학식(IA)의 기이고, 식 중에서
X는 -O-이고;
R7은 수소이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소이며;
고리 A는 아릴이고;
R10은 카르바모일 또는 N-(C1-10알킬)카르바모일이거나, 또는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이며; 여기서 R10은 R23중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되고, 식 중에서
R11은 수소이며;
R12및 R13은 독립적으로 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고; 여기서 R12및 R13은 독립적으로 R25중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q- 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R30중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이며, 식 중에서
R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R16은 C1-6알킬이며; 여기서 R16은 R31중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
n은 1이며;
R23은 히드록시이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s- 중에서 선택되며; 여기서 R25, R29또는 R31은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R35중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 독립적으로 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C- 또는 -NR36C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R23은 수소이며;
p, q, r 및 s는 독립적으로 0 또는 1 중에서 선택되고;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시 중에서 선택되며;
R30또는 R35는 독립적으로 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐 중에서 선택된다.
R5는 상기 기술한 바와 같이 화학식(IA)의 기이고, 식 중에서
X는 -O-이고;
고리 A는 아릴이며; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소이며;
R9는 수소이고;
R10은 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이며, 식 중에서
R11은 수소이고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬 중에서 선택되며;
R14는 C1-10알킬, 카르보시클릴C1-10알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이며, 식 중에서
R15및 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R18, R29및 R37은 독립적으로 히드록시 및 N-(C1-10알킬)카르바모일 중에서 선택되며; 여기서 R18, R29및 R37은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R34는 카르바모일이다.
R5는 상기 기술한 바와 같이 화학식(IA)의 기이고, 상기 식 중에서
X는 -O-이고;
R7은 수소이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소이며;
고리 A는 페닐이고;
R10은 카르바모일이거나, 또는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이며, 식 중에서
R11은 수소이고;
R12및 R13은 독립적으로 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며; 여기서 R12및 R13은 독립적으로 R25중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q- 중에서 선택되며; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R30중에서 선택된 기에 의해 치환될 수 있으며; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이고, 식 중에서
R15는 수소이며;
R16은 C1-6알킬이고; 여기서 R16은 R31중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s- 중에서 선택되며; 여기서 R25, R29또는 R31은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R35중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R27, R32또는 R33은 독립적으로 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C- 또는 -NR36C(O)- 중에서 선택되며; 여기서 R23은 수소이고;
p, q, r 및 s는 독립적으로 0 또는 1 중에서 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시 중에서 선택되고;
R30또는 R35는 독립적으로 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐 중에서 선택된다.
R5는 상기 기술한 바와 같이 화학식(IA)의 기이고, 식 중에서
X는 -O-이고;
R7은 수소이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소이며;
R10은 카르바모일이거나, 또는(상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이고, 식 중에서
R11은 수소이며;
R12및 R13은 독립적으로 수소, 카르바모일 또는 메틸 중에서 선택되고; 여기서 R12및 R13은 독립적으로 R25중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 1,5-벤조디옥세피닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피페리디닐, 아닐리노카르보닐 또는 아닐리노카르보닐 중에서 선택되고, 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 피페리디닐은 R30중에서 선택된 기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이며, 식 중에서
R15는 수소이고;
R16은 메틸, 에틸 또는 헥실이며; 여기서 R16은 R31중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
n은 1이며;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 플루오로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 메톡시, N,N,N-트리메틸아미노, N,N-디메틸설파모일아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 페닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 인돌릴, 2,4-티아졸리딘디오닐, 피페라지닐, 2- 이미다졸리디노닐, 페녹시, 벤질옥시카르보닐이미노메틸, N'-피리디닐우레이도 또는 N'-피리미디닐우레이도 중에서 선택되고; 여기서 R25, R29또는 R31은 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 이미다졸릴, 인돌릴, 피페라지닐 또는 2-이미다졸리디노닐은 R35중에서 선택된 기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R27, R32또는 R33은 독립적으로 -O-, -NHC(O)NH-, -OC(O)N=C- 또는 -NHC(O)- 중에서 선택되며;
p, q, r 및 s는 독립적으로 0 또는 1 중에서 선택되고;
R34은 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시 중에서 선택되고;
R30또는 R35는 독립적으로 메틸 또는 C1-6알콕시카르보닐 중에서 선택된다.
R5는 상기 기술한 바와 같이 화학식(IA)의 기이고, 식 중에서
X는 -O-이고;
고리 A는 페닐이며; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되고;
R7은 수소이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소이며;
R10은 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이고, 식 중에서
R11은 수소이며;
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸 중에서 선택되고;
R14는 펜틸, 벤질 및 테트라히드로피란 중에서 선택되며; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이며, 식 중에서
R15및 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐을 형성하고; 여기서 상기 피롤리디닐은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R18, R29및 R37은 독립적으로 히드록시 및 N-메틸카르바모일 중에서 선택되며, 여기서 R18, R29및 R37은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R34는 카르바모일이다.
R5는
N-{(R)-α-[N'-(2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(2-트리메틸아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-((R)-α-카르바모일벤질)카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(1,1-디-히드록시메틸-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(4-히드록시-2-메톡시벤질)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(4-설파모일펜에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[N-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-[(R)-α-(N'-(N-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시;
(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(3-모르폴리노프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(2-이미다졸-4-일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(2-히드록시페녹시)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(3-히드록시-1,5-벤조디옥세핀-3-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(3-t-부톡시카르보닐아미노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[3-(벤질옥시카르보닐이미노-1-아미노메틸)벤질]카르바모일} 벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(5-메톡시인돌-3-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(2,5-디옥소티아졸린-1-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(4-설파모일펜에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(5,6-디메톡시-2,3-디히드록시벤조푸란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-(l-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N'-[4-니트로아닐리노카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(4-카르바모일페녹시)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N'-[2-(2-옥소이미다졸린-1-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시; 및
N-{(R)-α-[N'-(3-아미노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시
중에서 선택된다.
R5는 N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시;
N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시;
N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시; 및
N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시
중에서 선택된다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태애서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공하며, 상기 식 중에서
Rv는 수소이고;
R1및 R2는 모두 C1-6알킬이며;
Rx및 Ry는 모두 수소이고;
v는 0이며;
R3및 R6은 모두 수소이고;
R5는 화학식(IA)의 기이며, R4는 C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0임)이고, 식 중에서
X는 -O-이며;
고리 A는 아릴이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며; 이때 R18은 히드록시이고;
R7은 수소이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소이며;
R10은 화학식(IB)의 기이고, 식 중에서
R11은 수소이며;
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬 중에서 선택되고;
R14는 C1-10알킬 또는 카르보시클릴C1-10알킬 중에서 선택되며; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 이 때 R29는 히드록시이다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공하며, 상기 식 중에서
Rv는 수소이고;
R1및 R2는 모두 C1-6알킬이며;
Rx및 Ry는 모두 수소이고;
v는 0이며;
R3및 R6은 모두 수소이고;
R5는 화학식(IA)의 기이며, R4는 C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0임)이고, 식 중에서
X는 -O-이며;
고리 A는 아릴이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소이며;
R9는 수소이고;
R10은(상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이며, 식 중에서
R11은 수소이고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬 중에서 선택되며;
R14는 C1-10알킬, 카르보시클릴C1-10알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이고, 식 중에서
R15및 R16는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하며; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
n은 0이며;
R18, R29및 R37은 독립적으로 히드록시 및 N-(C1-10알킬)카르바모일 중에서 서선택되며; 여기서 R18, R29및 R37은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R34는 카르바모일이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공하며, 상기 식 중에서
Rv는 수소이고;
R1및 R2는 모두 부틸이며;
Rx및 Ry는 모두 수소이고;
v는 0이며;
R3및 R6은 모두 수소이고;
R5는 화학식(IA)의 기이며, R4는 메틸티오이고, 식 중에서
X는 -O-이며;
고리 A는 페닐 또는 4-히드록시페닐이고;
R7은 수소이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소이며;
R10은 화학식(IB)의 기이고, 식 중에서
R11은 수소이며;
R12및 R13은 모두 수소이거나, 또는 R12및 R13중 하나는 수소이고; 나머지다른 하나는 메틸이며;
R14는 1,2,3,4,5-펜타히드록시펜틸 또는 3,4-디히드록시벤질 중에서 선택된다.
그러므로, 본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공하며, 상기 식 중에서
Rv는 수소이고;
R1및 R2는 모두 부틸이며;
Rx및 Ry는 모두 수소이고;
v는 0이며;
R3및 R6은 모두 수소이고;
R5는 화학식(IA)의 기이며, R4는 메틸티오이고, 식 중에서
X는 -O-이며;
고리 A는 페닐이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소이며;
R9는 수소이고;
R10는(상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이며, 식 중에서
R11은 수소이고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸 중에서 선택되며;
R14는 펜틸, 벤질 및 테트라히드로피란 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이고, 식 중에서
R15및 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐을 형성하며; 여기서 상기 피롤리디닐은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
n은 1이며;
R18, R29및 R37은 독립적으로 히드록시 및 N-메틸카르바모일 중에서 선택되고, 여기서 R18, R29및 R37은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R34는 카르바모일이다.
그러므로, 본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공하고, 상기 식 중에서
Rv는 수소이고;
R1및 R2는 모두 부틸이며;
Rx및 Ry는 모두 수소이고;
v는 0이며;
R3및 R6은 모두 수소이고;
R4는 메틸티오이며;
R5는 N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시;
N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시;
N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시;
N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시; 및
N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시
중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느 하나이거나, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법(여기서, 각종 기들은 달리 특별하게 언급하지 않는 한 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)은
공정 1): X가 -O-, -NRa또는 -S-인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IIa) 또는 화학식(lIb)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 공정;
[상기 식 중, L은 치환 가능한 기임]
공정 2): 하기 화학식(IVa) 또는 화학식(IVb)의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 하기 화학식(V)의 아민과 반응시키는 공정;
공정 3): R10이 화학식(IB)의 기인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(VIa) 또는 화학식(VIb)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 아민과 반응시키는 공정;
공정 4): R4및 R5중 하나가 독립적으로 하나 이상의 R17에 의해 탄소 상에서 임의로 치환된 C1-6알킬티오 중에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(VIIIa) 또는 화학식(VIIIb)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 티올과 반응시키는 공정; 또는
[상기 식 중, L은 치환 가능한 기임]
Rm-H
(IX)
[상기 식 중, Rm은 하나 이상의 R17에 의해 탄소 상에서 임의로 치환된 C1-6알킬티오임]
공정 5): R14가 화학식(IC)의 기인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(Xa) 또는 화학식(Xb)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 아민과 반응시키는 공정
으로 구성되고, 이후 필요하거나 원하는 경우,
(i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또다른 화합물로 전환시키는 단계; 및/또는
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
(iii) 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성시키는 단계
를 포함한다.
상기 식 중에서, L은 치환 가능한 기이고, L에 적합한 부류로는 예를 들면 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기가 있다.
상기 반응들에 특이적인 반응 조건은 다음과 같다.
본 발명의 바이시클릭 고리 시스템은 하기 반응식에 따라 조합할 수 있다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 하기 반응식에서 R4또는 R5의 부류가 적당한 기에 의해 치환되어 있는 상기 확인된 중간체 중 어느 것이든 제조할 수 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들면, 화학식(IIa)의 화합물을 합성하기 위해서는 R4가 하기 반응식에서 HX이다.
반응식 1a
상기 식 중에서, FGI는 해당 기술 분야의 당업자에 공지되어 있는 절차를 이용하여 Br를 R4의 다른 기로 작용성 상호전환시키는 과정을 나타낸 것이다.
화학식(A) 및 화학식(D)의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 문헌 상에 공지되어 있거나, 또는 해당 기술 분야에 공지된 표준 절차에 따라 제조할 수 있다. 공정 1): 화학식(IIa) 또는 화학식(IIb)의 화합물은 염기, 예를 들면 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 유기 염기, 예컨대 허니그(Hunig's) 염기의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에, 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도 또는 환류 온도 부근의 온도에서 화학식(III)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화합물이거나, 또는 문헌 상에 공지되어 있거나, 또는 해당 기술 분야에서 공지된 표준 절차에 의해 제조할 수 있다. 공정 2), 공정 3) 및 공정 5): 산과 아민은 적합한 커플링 시약의 존재 하에 함께 커플링시킬 수 있다. 적합한 커플링 시약으로서는 해당 기술 분야에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약을 사용할 수 있거나, 또는 예를 들어 임의로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에 또는 예를 들어 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘(예, 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘)의 존재 하에 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를 사용할 수 있다. 적합한 용매에는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 커플링 반응은 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 용이할 수 있다.
적합한 활성화된 산 유도체에는 산 할라이드, 예를 들면 산 클로라이드, 및 활성 에스테르, 예를 들면 펜타플루오로페닐 에스테르가 포함된다. 이들 유형의 화합물과 아민과의 반응은 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 상기 반응은 상기 설명한 것들과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 상기 설명한 것들과 같은 적합한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 용이할 수 있다.
X = -O-, NRa, -S-인 화학식(IVa) 또는 화학식(IVb)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2
상기 식 중에서, 화학식(VIIa) 및 화학식(VIIb) 내에서 L은 치환 가능한 기, 예컨대 브로모, 클로로, 플루오로, 메실 또는 토실이고, 여기서 X는 -O-. -S-, NRa이다(임의로 -SO- 및 -SO2-의 경우에는 방법 1의 산화 단계를 수행한다).
X가 -SO- 또는 -SO2-인 화학식(IVa) 및 화학식(IVb)의 화합물은 X가 -S-인 반응식 2로부터 유래한 화학식(IVa) 및 화학식(IVb)의 형성된 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 -CH2-인 화학식(Va) 또는 화학식(Vb)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
반응식 3
공정 4): 화학식(VIIIa) 및 화학식(VIIIb)의 화합물은 염기, 예를 들면 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 유기 염기, 예컨대 허니그 염기의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF의 존재 하에, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 화학식(VIII)의 티올과 반응시킬 수 있다.
화학식(VIIIa) 및 화학식(VIIIb)의 화합물은 R4및 R5중 하나가 L이라는 것을 제외하고는 화학식(I)의 화합물의 제조에 대한 상기 절차 중 임의의 것에 의해 제조할 수 있다.
다른 출발 물질은 상업적으로 이용 가능한 화합물이거나, 또는 문헌 상에 고지되어 있거나, 또는 해당 기술 분야에 공지된 표준 공정에 의해 제조한다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환체 중 특정의 것은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나, 또는 상기 방법들을 수행하기 직전에 또는 직후에 종래의 작용기 변형(modification)에 의해 생성될 수 있으며, 이들은 본 발명의 방법 양태에 포함된다는 점을 이해해야 한다. 그러한 반응 또는 변형에는, 예를 들어 방향족 치환 반응, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화에 의한 치환체의 도입이 포함된다. 이러한 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 기술 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예에는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스 산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스 산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 변형의 구체적인 예에는 예를 들어 니켈 촉매에 의한 접촉 수소화에 의해, 또는 가열하면서 염산 존재 하의 철에 의한 처리에 의해 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화가 포함된다.
또한, 본 명세서에서 언급한 일부 반응에서는 화합물내의 임의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우의 실제 예에 있어서, 적합한 보호 방법은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기는 표준 실시[예시하면, 문헌(T. W. Green,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999)을 참조할 수 있음)에 따라 이용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함하는 경우에는, 본 명세서에 언급한 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직하다.
아미노 또는 알킬아미노 기의 경우에 적합한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤조일옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기의 경우 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라야 한다. 따라서, 예를 들면, 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기에 의한 가수분해로 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산에 의한 처리로 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들면 팔라듐/카본과 같은 촉매 상의 수소화에 의해 또는 루이스 산, 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)에 의한 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노기의 경우 대안적인 적합한 보호기는, 예를 들면 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민에 의한 처리로, 또는 히드라진에 의한 처리로 제거할 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기의 경우에 적합한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이 있다. 상기 보호기의 경우 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라야 한다. 따라서, 예를 들면, 알카노일기 또는 아로일기와 같은 아실기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화리륨 또는 수산화나트륨)과 같은 적합한 염기에 의한 가수분해로 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 팔라듐/카본과 같은 촉매 상의 수소화로 제거할 수 있다.
카르복실기의 경우에 적합한 보호기의 예로는 에스테르화기, 예를 들면 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기에 의한 가수분해에 의해 제거할 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들면 예컨대 산(예, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산)에 의한 처리에 의해 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들면 예컨대 팔라듐/카본과 같은 촉매 상의 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 기술 분야에 잘 알려져 있는 종래의 기법을 이용하여 합성의 임의의 종래 단계에서 제거할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의한 화합물은 IBAT 억제 활성을 보유한다. 이러한 특성은, 예를 들어 IBAT 트랜스펙션 처리된 세포에서 담즙산 흡수에 대한 효과를 연구하기 위한 시험관내 테스트 측정검사(assay)(Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. and Jones N. R.A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230) 또는 마우스/래트에서 방사능 표지화된 담즙산 흡수에 대한 효과를 연구하기 위한 생체내 테스트 측정검사(Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105)를 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 희석제또는 담체와 회합한 상태로, 전술하여 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐, (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 주사에 적합한 형태, 예를 들면 살균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들면 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들면 좌약으로 존재할 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다.
화학식(II)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물, 또는 프로드러그는 일반적으로 동물의 체면적 m2당 5-500 mg 범위 내에 있는 단위 용량, 즉 약 0.1-100 mg/kg 또는 0.01-50 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여하는데, 이는 일반적으로 치료적으로 효과적인 용량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로 예를 들어 활성 성분 1-250 mg을 함유한다. 1일 용량은 1-50 mg/kg 범위 내에서 사용한다. 또다른 양태에서, 1일 용량은 0.02-20 mg/kg 범위 내에서 사용한다. 그러나, 1일 용량은 치료받고 있는 호스트, 특정한 투여 경로, 및 치료하고 있는 질병의 중증도에 따라 반드시 달라야 한다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 전문의에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물의 예방 또는 요법 치료의 방법에서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 효과적인 IBAT 억제제이고, 따라서 과지질혈증 상태와 관련된 질환 상태의 치료에서 유용하다는 점을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 과지질혈증 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 과지질혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과베타지방단백질혈증(고 LPL), 과프리베타지방단백질혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백질혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 과지단백질혈증 및 저알파지단백질혈증(저 HDL)과 같은 지질이상 상태 및 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 아테롬성 경화증, 동맥경화증, 부정맥, 과혈전증 상태, 혈관 기능부전, 내피 기능부전, 심장 장애, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직(예컨대, 심장, 판, 맥관계, 동맥 및 정맥)의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈관 플라크, 혈관 지방 선조, 백혈구, 단핵구 및/또는 마이크로파지 침윤, 혈관내막 비대화, 내측 박막화, 감염 및 외과술의 외상 및 혈관 혈전증, 발작, 및 일과성 허혈성 발작과 같은 상이한 임상적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 아테롬성 경화증, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 발작 및 일과성 허혈성 발작의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 IBAT 억제 효과의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 IBAT 억제 효과를 생성시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 과지질혈증 상태의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 과지질혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과베타지방단백질혈증(고 LPL), 과프리베타지방단백질혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저저지단백질혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 과지단백질혈증 및 저알파지단백질혈증(저 HDL)과 같은 지질이상 상태 및 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 지질이상 및 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 아테롬성 경화증,동맥경화증, 부정맥, 과혈전증 상태, 혈관 기능부전, 내피 기능부전, 심장 장애, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직(예컨대, 심장, 판, 맥관계, 동맥 및 정맥)의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈관 플라크, 혈관 지방 선조, 백혈구, 단핵구 및/또는 마이크로파지 침윤, 혈관내막 비대화, 내측 박막화, 감염 및 외과술의 외상 및 혈관 혈전증, 발작, 및 일과성 허혈성 발작과 같은 상이한 임상적 증상의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그런 상이한 임상적 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 아테롬성 경화증, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 발작 및 일과성 허혈성 발작의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
IBAT 억제제는 담석의 치료 및/또는 예방에서 잠재적으로 유용할 수 있다는 증거가 존재한다. 본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 담석 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 담석을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
요법 또는 예방 치료에 요구되는 용량의 크기는 치료받고 있는 호스트, 투여 경로 및 치료하고 있는 질병의 중증도에 따라 반드시 달라져야 한다. 예를 들어, 0.02-50 mg/kg, 바람직하게는 0.1-100 mg/kg 범위 내에 있는 단위 용량을 고려할 수 있다.
전술하여 정의한 IBAT 억제 활성은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 그러한 병행 치료는 치료의 개별 성분의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여의 방식으로 달성할 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 전술하여 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 전술하여 정의한 바와 같은 추가의 IBAT 억제 물질 및 과지질혈증의 병행 치료를 위한 추가의 저지질혈증제를 포함하는 약학 제품을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 회합하여 투여할 수 있다. 적합한 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있는 스타틴이 있다. 구체적인 스타틴으로는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드로헵트-6-엔산(로수바스타틴), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 있다. 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 보다 구체적인 스타탄은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 추가의 구체적인 스타틴은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노] 피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴), 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직한 구체적인 스타틴은 로수바스타틴 칼슘염이다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및/또는 담즙산 결합제와 회합하여 투여할 수 있으므로, 회장 담즙산 수송 시스템의 억제에 의해 야기되는 결장내 과량 담즙산의 가능한 위험을 피할 수 있다. 내장 내용물 내에서 과량의 담즙산은 설사를 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는, 요법 중 환자의 설와 같은 가능한 부작용의 치료를 제공한다.
HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 그 작용에 의해 담즙산 합성에 사용 가능한 내인성 콜레스테롤을 증가시키고, 지질 저하에 영향을 미치는 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합으로 추가적인 효과를 갖는다.
그러한 조합 요법의 경우에 적합한 담즙산 결합제는 수지, 예컨대 콜레스티르아민 및 콜레스티폴이다. 한가지 이점은 그러한 담즙산의 용량이 담즙산만을 단독으로 포함하는 단일 치료에서 과콜레스테롤혈증의 치료하기 위한 요법상 용량보다 더 적게 유지할 수 있다는 점이다. 또한, 요법상 용량에 대한 환자의 불량한 내성에 의해 야기된 임의의 가능한 부작용도 저 용량의 담즙산 결합제에 의해 피할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 IBAT 억제 효과의 치료가 요구되는 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 IBAT 억제 효과를 생성시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 IBAT 억제 효과의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 담즙산 결합제와 함께 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 IBAT 억제 효과의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로, 그리고 담즙산 결합제와 함께 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 과지질혈증 상태의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 과지질혈증 상태의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 담즙산 결합제와 함께 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 과지질혈증 상태의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로, 그리고 담즙산 결합제와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 답즙산 결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 답즙산 결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 담즙산 결합제, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(c) 제3 단위 제형으로 존재하는 담즙산 결합제, 및
(d) 상기 제1 제형, 제2 제형 및 제3 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 담즙산 결합제, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(c) 제3 단위 제형으로 존재하는 담즙산 결합제, 및
(d) 상기 제1 제형, 제2 제형 및 제3 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물,또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 요법 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 요법 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 담즙산 결합제와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 요법 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로, 그리고 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 담즙산 결합제와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.
본 발명의 또다른 추가 양태에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 요법 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 하기 열거한 제제 중에서 선택된 하나 이상의 제제,또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다:
- CETP(콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제, 예를 들어 본 명세서에 참고 인용되어 있는 WO 00/38725(page 7, line 22 - page 10, line 17)에 언급되어 기술된 것들;
- 콜레스테롤 흡수 길항물질, 예를 들면 아제티디논, 예컨대 SCH 58235 및 본 명세서에 참고 인용된 US 5,767,115에 기술된 것들;
- MTP(마이크좀 전달 단백질) 억제제, 예를 들면 본 명세서에 참고 인용되어 있는 문헌(Science, 282, 751-54, 1998)에 기술된 것들;
- 피브로산 유도체, 예를 들면 클로로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 벤자피브레이트;
- 니코틴산 유도체, 예를 들면 니코틴산(니아신), 이시피목스 및 니세리트롤;
- 피토스테롤 화합물, 예를 들면 스탄올;
- 프로부콜;
- 항비만 화합물, 예를 들면 오를리스타트(EP 129,748) 및 시부트라민(GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
- 항과민감성 화합물, 예를 들면 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항물질, 아드레날린성(andrenergic) 블록커, 알파 아드레날린성 블록커,베타 아드레날린성 블록커, 혼성 알파/베타 아드레날린성 블록커, 아드레날린성 자극물질, 칼슘 채널 블록커, 이뇨제 또는 혈관확장제;
- 인슐린;
- 글리벤클라미드, 톨부타미드를 비롯한 설포닐우레아;
- 메트포민; 및/또는
- 아카르보세.
본 발명의 화학식(I)의 화합물과의 조합으로 사용할 수 있는, 활성 대사산물을 비롯한 구체적인 ACE 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그에는 다음과 같은 화합물, 즉 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 벤아제프필, 벤아제프릴 히드로클로라이드. 벤아제프릴라트, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프필, 세라노프릴, 세로나프필, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프필-2산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캅토프필, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모프린-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프필, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로타이드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프필, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 보다 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.
본 발명의 화합식(I)의 화합물과의 조합으로 사용하기에 바람직한 안지오테신 II 길항물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그에는 다음과 같은 화합물, 즉 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄이 포함되긴 하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 안지오텐신 II 길항물질 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 회합하여 투여할 수 있다. 적합한 P-AR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이들에는 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO99/62872, WO 99/62871, WO98/57941,WO01/40170, 문헌(J Med Chem, 1996,39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634)(구체적으로 페이지 634 상에 열거된 특허 출원에 기술된 화합물) 및 문헌(J Med Chem, 2000,43, 527)에 기재된 화합물이 포함되며, 이들 참고 문헌은 본 명세서에 모두 참고 인용되어 있다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질은 WY-14643, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, GW 9578, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 에글리타존, 프로글리타존, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW7845, GW 0207, L-796449, L-165041 및 GW 2433을 의미한다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로피온산 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 추가의 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질은 NN622/라가글리타자르 및 BMS 298585이다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 IBAT 억제 효과의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그과의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 것을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 과지질혈증 상태의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그과의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형으로 존재하는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그,
(b) 제2 단위 제형으로 존재하는 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 요법상 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.
치료적 의학에서의 용도 이외에도, 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는, 또한 신규한 치료제에 대한 연구조사의 부분으로서, 고양이, 개, 래빗, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실용 동물에서 IBAT 억제제의 효과의 평가를 위한 시험관내 테스트 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구(tool)로도 유용하다.
본 명세서에 기술된 많은 중간체는 신규하므로, 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다.
상기 다른 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에도 본 명세서에 기술된 본 발명의 화합물의 대안적이고 구체적인 실시양태가 역시 마찬가지로 적용된다.
이하, 본 발명은 하기 열거하는 실시예에 의해 예시되긴 하지만, 그러한 실시예에 의해 제한되는 것이 아니며, 상기 실시예에서는 필요한 경우 당업자에게 공지된 표준 기법 및 이러한 실시예에 설명된 것들과 유사한 기법을 이용할 수 있고, 달리 특별한 언급이 없는 한 다음과 같이 실시한다.
(i) 증발은 진공 하에서 회전 증발에 의해 실시하였고, 후처리 절차는 건조제와 같은 잔류 고체를 여과에 의해 제거한 후 실시하였다.
(ii) 모든 반응은 달리 특별한 언급이 없는 한 불활성 대기 하에, 주위 온도, 전형적으로 18-25℃ 범위에서 무수 조건 하의 HPLC 등급의 용매를 사용하여 실시하였다.
(iii)(플래쉬 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 40-63 ㎛(Merck) 상에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 주어진 것이며, 반드시 얻을 수 있는 최대치를 의미하는 것은 아니다.
(v) 화학식(I)의 최종 생성물의 구조는 (일반적으로 프로톤) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였으며; 자기 공명 화학 이동치는 델타 척도(테트라메틸실란으로부터 다운필드에 있는 ppm)로 (달리 특별한 언급이 없는 한) 중수소화 CD3OD 중에서 측정하였고, 프로톤 데이터는 달리 특별하게 언급하지 않는 한 인용하였으며, 스펙트럼은 Varian Mercury-300MHz, Varian Unity plus-400MHz,Varian Unity plus-600MHz 또는 Varian Inova-500MHz 분광계 상에서 수행하였고; 피크 다중도는 다음과 같이 s, 단일 피크; d, 이중 피크; dd, 이중-이중 피크; t, 삼중 피크; tt, 삼중-삼중 피크; q, 사중 피크; tq, 삼중-사중 피크; m, 다중 피크; br, 넓은 피크로 나타내었으며; LCMS는 HP 1100 MS-검출기 다이오드 어레이를 구비한 Waters ZMD, LC 컬럼 x Terra MS C8(Waters) 상에서 기록하였고; 질량 스펙트럼(MS)(루우프)은 HP-1100 MS-검출기 다이오드 어레이를 구비한 VG Platform II(Fisons Instruments) 상에서 기록하였으며; 질량 이온은 달리 특별하게 언급하지 않는 한 (MH+)로 인용하였다.
(vi) 본 명세서에서 보다 세부적인 사항을 달리 특별하게 언급하지 않는 한, 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 MeCN 및 탈이온수 100 mM 아세트산암모늄을 적합한 조성을 지닌 이동상으로 하는 Prep LC 2000(Waters), Kromasil C8, 7 ㎛(Akzo Nobel) 상에서 수행하였다.
(vii) 중간체는 일반적으로 전부 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(viii) 용액을 건조시키는 경우에는 황산나트륨을 건조제로서 사용하였다.
(ix) "ISOLUTE" 컬럼을 언급한 경우, 이는 실리카 2 g을 함유하는 컬럼을 의미한다. 실리카는 6 ml 일회용 주사기 내에 함유되며, 54Å 소공 크기의 다공성 디스크에 의해 지지되고, 상표명 "ISOLUTE" 하에 International Sorbent Technology로부터 구입하였으며, "ISOLUTE"는 등록상표이다.
(x) 명세서 전술한 부분 또는 후술한 부분에서는 다음과 같은 약어들을 사용할 수 있다.
DCM: 디클로로메탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
TBTU: o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
MeCN: 아세토니트릴;
TFA: 트리플루오로아세트산;
HATU: o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 및
DIPEA: 디-이소프로필에틸아민.
실시예 1
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
DMF(4 ml) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 1; 0.055 g, 0.086 mmol), D-글루시톨, 1-아미노-1-데옥시-(0.017 g, 0.094 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.028 ml, 0.254 mmol)의 용액을 10 분 동안 교반하고, 이후TBTU(0.033 g, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 18h이 경과한 후, 그 용액을 톨루엔으로 희석하고, 이어서 농축하였다. 잔류물은 용출제로서 0.1M 아세트산암모늄 버퍼 중의 40-60% MeCN의 구배를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 0.041 g(59 %)의 백색 고체로서 얻었다. NMR(400MHz, DMSO-d6): 0.60-0.85(6H, m), 0.85-1.65(12H, m), 2.10(3H, s), 2.95-3.05(1H, m), 3.20-3.70(17H(7CH+H20), m), 3.85(2H, bs), 4.20-4.45(4H, m), 4.60-4.80(3H, m), 5.55(1H, d), 6.60(1H, s), 6.90-7.50(12H, m), 8.30-8.55(2H, m); m/z 803.3429.
실시예 2
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 5; 45.5 mg, 0.070 mmol)을 3 ml DMF 중에 용해시켰다. N-메틸모르폴린(16 ㎕, 0.14 mmol) 및 D-글루카민(16 mg, 0.084 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. TBTU(27 mg, 0.084 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 출발물질의 완전한 전환을 달성하기 위해서, D-글루카민(13.5 mg, 0.079 mmol), N-메틸모르폴린(8 ㎕, 0.070 mmol), 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로라이드 및 TBTU(3 x 5 mg 일부씩, 0.04 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을농축하고, 용출제로서 MeCN/0.1M 아세트산암모늄 버퍼의 구배(20/80 내지 50/50)를 사용하는 C8 컬럼(50 x 250 mm) 상에서의 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축하여 MeCN를 제거한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 31 mg(53% 수율)으로 얻었다. NMR(400MHz): 0.8(t, 6H), 1.0-1.2(m, 6H), 1.25-1.4(m, 2H), 1.4-1.5(m, 2H), 1.55-1.7(m, 2H), 2.1(s, 3H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.45-3.7(m, 5H), 3.73(dd, 1H), 3.8-3.85(m, 1H), 3.95(brs, 2H), 4.6(ABq, 2H), 5.3(s, 1H), 6.6(s, 1H), 6.75(d, 2H), 7.05(t, 1H), 7.15-7.4(m, 7H); m/z: 819.
실시예 3 및 실시예 4
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀 거울상이성질체 1
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀 거울상 이성질체 2
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 1; 50 mg, 0.078 mmol) 및 4-[(lR,2S)-2-아미노-1-히드록시프로필]벤젠-1,2-디올(17.9 mg, 0.098 mmol)을 DCM(l ml) 및 DMF(2 ml) 중에 용해시키고, N-메틸모르폴린(17.2 ㎕, 0.156 mmol) 및 TBTU(45 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 프로톤 NMR은 페닐글리신 잔류물 중에서 에피머화로 인한 2가지 거울상 이성질체의 혼합물을 나타내었다. 이 2가지 거울상 이성질체는 용출제로서 아세토니트릴/아세트산암모늄 버퍼의 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 첫번째로 용출된 부분입체 이성질체는 동결 건조후 7 mg(11%)로 생성되었다. NMR(500MHz): 0.81(brt, 6H), 1.0-1.26(m, 9H), 1.26-1.41(m, 2H), 1.42-1.53(m, 2H), 1.57-1.7(m, 2H), 2.11(s, 3H), 3.85-4.2(m, 3H), 4.33(d, 1H), 4.65(ABq, 2H), 5.47(s, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.57-6.63(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.07(brt, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.18-7.38(m, 8H); m/z 803.9(M-H)-. 두번째로 용출된 부분입체 이성질체는 동결 건조후 15 mg(24%)으로 생성되었다. NMR(500MHz): 0.81(brt, 6H), 1.0-1.25(m, 9H), 1.25-1.4(m, 2H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.57-1.7(m, 2H), 2.12(s, 3H), 3.8-4.13(m, 3H), 4.56-4.74(m, 3H), 5.47(s, 1H), 6.61(brs, 1H), 6.67-6.73(m, 2H), 6.83(s, 1H), 7.07(brt, 1H), 7.15-7.40(m, 10H); m/z 803.9(M-H)-.
실시예 5
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 1; 46 mg, 0.070 mmol)을 DMF(2 ml) 증에 용해시켰다. (2S)-1-(아미노아세틸)-N-(카르바모일메틸)피롤리딘-2-카르복사미드(25 mg, 0.094 mmol) 및 N-메틸모르폴린(16 ㎕, 0.145 mmol)을 첨가하였다. 용액은 탁해졌고, 이때 DMF(l ml)를 첨가하였다. TBTU(21 mg, 0.084 mmol)를 일부씩 2회로 10 분에 걸쳐 첨가하고, 그 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 포름산(2 방울)을 2 시간 후 첨가하였다. 이 혼합물은 C8 컬럼(50 x 250 mm) 상에서의 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 용출제로는 0.1M 아세트산암모늄 버퍼 중의 20-60% MeCN의 단계적 구배를 사용하였다. 생성물 분획을 농축하고 동결 건조하여 22 mg(37%)을 얻었다. NMR(400MHz, CD30D): 0.79(t, 6H), 0.98-1.24(m, 6H), 1.24-1.4(m, 2H), 1.46(brt, 2H), 1.55-1.7(m, 2H), 1.85-2.12(m, 6H), 2.12-2.24(m, 1H), 3.4-3.66(m, 2H), 3.7-4.15(m, 6H), 4.31-4. 37(m, 1H), 4.63(ABq, 2H), 5.61(s, 1H), 6.58(s, 1H), 7.04(t, 1H), 7.20(brd, 2H), 7.24-7.38(m, 6H), 7.46(brd, 2H).
실시예 6
1,1-디옥소-3.3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 1; 60 mg, 0.094 mmol), 5-(2-아미노에틸)벤젠-1,2,3-트리올(25 mg, 0.12 mmol) 및 N-메틸모르폴린(21 ㎕, 0.188 mmol)을 DMF(2 ml) 중에 용해시켰다. TBTU(38 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 생성물은 용출제로서 MeCN/아세트산암모늄 버퍼의 구배(5/95 네내지 100/0)를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 37 mg(50%)을 얻었다. NMR(400MHz, CD30D): 0.79(t,6H), 0.95-1.24(m, 6H), 1.24-1.39(m, 2H), 1.45(brt, 2H), 1.54-1.69(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.53(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.75-4.12(m, 2H), 4.64(ABq, 2H), 5.44(s, 1H), 6.16(s, 2H), 6.58(s, 1H), 7.04(brt, 1H), 7.11-7.45(m, 10H).
실시예 7
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 1; 56 mg, 0. 088 mmol), 3-(R)-4-(S)-5-(S)-6-(R)-2,3,4,5-테트라히드록시-6-(아미노메틸)테트라히드로피란(25.4 mg, 0.12 mmol) 및 N-메틸모르폴린(19 ㎕, 0.175 mmol)을 DMF(2 ml) 및 물(10 방울) 중에 용해시켰다. TBTU(34 mg, 0.105 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 TBTU(22 mg) 및 3-(R)-4-(S)-5-(S)-6-(R)-2,3,4,5-테트라히드록시-6-(아미노메틸)테트라히드로피란(5 mg)을 첨가하고, 짧은 시간 동안 교반하였다. 생성물은 용출제로서 MeCN/아세트산암모늄 버퍼의 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 39 mg(56%)을얻었다. M/z 799.55(M-H)-.
출발물질의 제조
상기 실시예에 대한 출발물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 반응들은 상기 반응에서 사용된 출발물질의 일부를 예시하기 위한 것이지만, 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
방법 1
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(t-부톡카르보닐) 벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 2; 762 mg, 1.09 mmol)을 TFA(6.65 ml)와 트리에틸실란(0.350 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 증발시켜서 정량적인 수율(714 mg)로 표제 화합물을 얻었다. NMR(500MHz): 0.8(brt, 6H), 0.96-1.25(m, 6H), 1.25-1.4(m, 2H), 1.42-1.51(m, 2H), 1.57-1.69(m, 2H), 2.11(s, 3H), 3.8-4. 15(m, 2H), 4.66(ABq, 2H), 5.49-5.53(m, 1H), 6.61(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.18-7. 26(m, 2H), 7. 28-7.45(m, 8H), 8.35(d, NH); m/z 640.2.
방법 2
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(t-부톡시카르보닐)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 3; 627 mg, 1.24 mmol)을 DCM(25 ml) 중에 용해시키고, tert-부틸 (2R)-아미노(페닐)아세테이트(308 mg, 1.48 mmol), 2,6-디메틸피리딘(288 ㎕, 2.47 mmol) 및 TBTU(477 mg, 1. 48 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물은 Isolute 컬럼(lO g, 실리카)을 사용하여 정제하였다. 생성물은 DCM:EtOAc 100:0, 이어서 95:5의 단계적 구배를 사용하여 용출시켰다. 약 694 mg의 순수한 화합물을 수집하였다. 추가의 분획은 Isolute 컬럼(lO g, 실리카)을 사용하여 두번째 정제함으로써 얻었다. 생성물은 DCM:EtOAc 100:0, 95:5, 이어서 90:10의 단계적 구배를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 제1 분획에 첨가하여 표제 화합물 787 mg(91%)을 얻었다. NMR(400MHz, CDCl3): 0.78(t, 6H), 0.92-1.12(m, 4H), 1.12-1. 46(m, 6H), 1.54(s, 9H), 1.58-1.72(m, 2H), 2.14(s, 3H), 3.8-4.05(m, 2H), 4.32(brs, NH), 4.56(ABq, 2H), 5.56(d, 1H), 6.56(s, 1H), 7.04(t, 1H), 7.10(brd, 2H), 7.24-7.42(m, 8H), 7.84(d, NH); m/z 694.7(M-H)-.
방법 3
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
EtOH(3 ml) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 4; 0.024 g, 4.49* 10-5mol)의 용액에 NaOH(0.007 g, 1.80*10-4mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물은 용출제로서 MeCN/아세트산암모늄 버퍼를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하고 동결 건조시켰다. 표제 화합물로는 백색 고체를 0.021 g(92 %)으로 얻었다. NMR(400MHz, CD30D): 0.70-0.85(m, 6H), 1.00-1.70(m, 12H), 2.10(s, 3H), 3.90(brs, 2H), 4.55(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.90-7. 35(m, 6H).
방법 4
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
DMF(5 ml) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(WO 98/38182에 따라 제조한 것임; 0.218 g, 5.65*10-4mol)의 용액에 NaSMe(0.210 g, 2.83 mmol, 95%)을 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물은 EtOAc와 0.5M HCl 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc로 2회 이상 추출하고, 조합한 유기 추출물을 건조(MgS04)시키고 농축하였다. 잔류물을 MeCN(7 ml) 중에 용해시키고, 에틸 브로모아세테이트(0.063 ml, 5.65*10-4mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.018 g, 5.65*10-5mol) 및 탄산나트륨(0.250 g, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물은 EtOAc와 0.5M HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(Hex:EtOAc-6:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 0.024 g(8 %)로서 얻었다. NMR(400MHz, CDCl3): 0.70-0.85(m, 6H), 0.90-1.70(m, 15H), 2.10(s, 3H), 3.90(bs, 2H), 4,20(bs, 1H), 4.25(q, 2H), 4.65(s, 2H), 6.55(s, 1H), 6.95-7.35(m, 6H).
방법 5
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(방법 3; 295 mg, 0.58 mmol)을 DCM 10 ml 중에 용해시켰다. 4-(1-(R)-t-부톡시카르보닐-1-아미노메틸)페놀(방법 6; 160 mg, 0.72 mmol), 2,6-루티딘(140 ㎕, 1.20 mmol) 및 TBTU(230 mg, 0.72 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 3h 동안 교반하였다. 추가의 4-(1-(R)-t-부톡시카르보닐-1-아미노메틸)페놀(방법 6; 10 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 교반을 2h 시간 동안 지속하였다. DCM(20 ml)을 첨가하고, 이 용액을 5% NaHCO3(20 ml), 0.3M KHS04(20 ml), 염수(20 ml)로 세척한 후, 건조시키고 농축하여 10 ml의 부피를 얻었다. 표제 화합물의 tert-부틸 에스테르는 m/z: 729(M+18(NH4 +))인 것으로 확인되었다.TFA(1.3 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 4.5h 동안 교반하고, 증발시켰다. 미정제 생성물은 C8 컬럼(50 x 500 mm) 및 용출제로서 MeCN/0.1M 아세트산암모늄 버퍼의 구배(40분에 걸친 40/60 내지 70/30에 이르는 구배)를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 동결 건조후, 표제 화합물은 77.5%(302 mg)로 생성되었다. NMR(400MHz): 0.8(t, 6H), 1.0-1.2(m, 6H), 1.25-1.4(m, 2H), 1.4-1.5(m, 2H), 1.55-1.7(m, 2H), 2.1(s, 3H), 3.95(brs, 2H), 4.6(ABq, 2H), 5.3(s, 1H), 6.6(s, 1H), 6.75(d, 2H), 7.05(t, 1H), 7.15-7.4(m,7H); m/z: 673(M+18(NH4 +)).
방법 6
4-(1-(R)-t-부톡시카르보닐-1-아미노메틸)페놀
테플론(등록상표) 플라스크 내에 배치된 1,4-디옥산(8 ml) 중의 D-(R)-4-히드록시페닐글리신(l.O g, 6.0 mmol)의 용액에 황산(l ml conc.)을 첨가하였다. 이 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, 이소부틸렌(8 g, 142. 6mmol, -78℃에서 응축된 것임)을 첨가하였다. 플라스크를 실온의 오토클레이브에 배치하고, 15h 동안 교반하였다. 오토클레이브를 얼음 상에서 냉각하고 개방하였다. 과량의 이소부틸렌을 증발시키고, 잔류 용액을 수성 NaOH(2M, 20 ml) 중에 부어 넣으며, 디에틸 에테르로 추출하여 형성된 부산물을 제거하였다. 수상은 2M HCl를 사용하여 약간 산성화시켜서 pH = 10을 얻고, 디에틸 에테르(3 x 75 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 얻어진 생성물을 디에틸에테르/헥산 중에서 재결정화시켰다. 질량: 0.55 g(41%). NMR(600MHz, CDCl3): 1.45(s, 9H), 4.45(s, 1H),6.8(d, 2H), 7.25(d, 2H); m/z: 224.

Claims (24)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그:
    상기 식 중,
    Rv는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
    R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, 나머지 다른 하나는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
    Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되며;
    Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일 중에서 선택되고;
    v는 0-5이며;
    R4및 R5중의 하나는 하기 화학식(IA)의 기이고;
    상기 식 중,
    R3및 R6과 R4및 R5중 나머지 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일 중에서 선택되며; 여기서 R3및 R6과 R4및 R5중 나머지 다른 하나는 하나 이상의 R17에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    X는 -O-,-N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0-2이며;
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;
    R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R7은 R19중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R20중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시,C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-이며; 여기서 R10은 R23중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R24중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환되며; 또한 R10은 하기 화학식(IB)의 기이고;
    상기 식 중,
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 카르바모일, 설파모일, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서 R12및 R13은 R25중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R26중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R14는 수소, 할로, 카르바모일, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되며; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R30중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R14는 하기 화학식(IC)의 기이고;
    상기 식 중,
    R15는 수소 또는 C1-6알킬이며; R16은 수소 또는 C1-6알킬이고; 여기서 R16은 R31중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R15와 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R38중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1-3이며; 여기서 R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31및 R37은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노,히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되고; 여기서 R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31및 R37은 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그러한 질소는 R35중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R21, R22, R27, R28, R32또는 R33은 독립적으로 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36- 중에서 선택되며; 여기서 R36은 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, x는 0-2이며;
    p, q, r 및 s는 독립적으로 0-2 중에서 선택되고;
    R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-메틸설파모일아미노 및 N,N-디메틸설파모일아미노 중에서 선택되며;
    R20, R24, R26, R30, R35및 R38은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Rv가 수소인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 모두 부틸인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rx및 Ry가 모두 수소인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, v가 0인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3및 R6이 모두 수소인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 메틸티오인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5가 (제1항에서 기술한 바와 같이) 화학식(IA)의 기인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그:
    상기 화학식(IA)에서,
    X는 -O-이고;
    고리 A는 아릴이며; 여기서 고리 A는 R18중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소이며;
    R9는 수소이고;
    R10은(상기 기술한 바와 같이) 화학식(IB)의 기이며;
    R11은 수소이고;
    R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬 중에서 선택되며;
    R14는 C1-10알킬, 카르보시클릴C1-10알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서 R14는 R29중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 또한 R14는 (상기 기술한 바와 같이) 화학식(IC)의 기이며;
    R15및 R16은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R37에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
    n은 1이고;
    R18, R29및 R37은 독립적으로 히드록시 및 N-(C1-10알킬)카르바모일 중에서 선택되며; 여기서 R18, R29및 R37은 독립적으로 하나 이상의 R34에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    R34는 카르바모일이다.
  9. 화학식(I) 중에서
    Rv는 수소이고;
    R1및 R2는 모두 부틸이며;
    Rx및 Ry는 모두 수소이고;
    v는 0이며;
    R3및 R6은 모두 수소이고;
    R4는 메틸티오이며;
    R5는 N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
    N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시;
    N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시;
    N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시;
    N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시; 및
    N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시
    중에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  10. 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
    중에서 선택된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제조하는 방법으로서,
    공정 1): X가 -O-, -NRa또는 -S-인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IIa) 또는 화학식(lIb)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 공정;
    [상기 식 중, L은 치환 가능한 기임]
    공정 2): 하기 화학식(IVa) 또는 화학식(IVb)의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 하기 화학식(V)의 아민과 반응시키는 공정;
    공정 3): R10이 화학식(IB)의 기인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(VIa) 또는 화학식(VIb)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 아민과 반응시키는 공정;
    공정 4): R4및 R5중 하나가 독립적으로 하나 이상의 R17에 의해 탄소 상에서 임의로 치환된 C1-6알킬티오 중에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(VIIIa) 또는 화학식(VIIIb)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 티올과 반응시키는 공정; 또는
    [상기 식 중, L은 치환 가능한 기임]
    Rm-H
    (IX)
    [상기 식 중, Rm은 하나 이상의 R17에 의해 탄소 상에서 임의로 치환된 C1-6알킬티오임]
    공정 5): R14가 화학식(IC)의 기인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(Xa) 또는 화학식(Xb)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 아민과 반응시키는 공정
    으로 구성되고, 이후 필요하거나 원하는 경우,
    (i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또다른 화합물로 전환시키는 단계; 및/또는
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    (iii) 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  12. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  13. 사람과 같은 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 처치의 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그.
  14. 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  15. 사람과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  16. IBAT 억제 효과의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에서 그러한 IBAT 억제 효과를 생성시키기 위한 방법으로서,
    상기 온혈 동물에게 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 결합제를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  21. 제18항 또는 제20항에 있어서, HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그인 조성물.
  22. 제18항 또는 제20항에 있어서, HMG Co-A 환원효소 억제제가 로수바스타틴 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염인 조성물.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, PPAR 알파 및/또는 감마 작동물질이 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염인 조성물.
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