JP3616635B2 - 高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬（ｉｂａｔ）阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体 - Google Patents

高脂質血症の治療のための回腸胆汁酸運搬（ｉｂａｔ）阻害活性を持つベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、ベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物及びこれらのプロドラッグに関する。これらのベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピンは、回腸胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害活性を保有し、そして従って高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値を有し、そしてこれらは、ヒトのような温血動物の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記のベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物及び人のような温血動物のＩＢＡＴを阻害する製剤の製造におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
総コレステロール及び低比重リポタンパク質コレステロールの上昇した濃度に伴なう高脂質血症の症状が、心臓血管のアテローマ性動脈硬化性疾病の主要な危険因子であることは公知である（例えば“Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ；ａ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｖｉｅｗ”Ａｓｓｍａｎ Ｇ．，Ｃａｒｍｅｎａ Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ Ｐ．ｅｔ ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９９，１００，１９３０−１９３８及び“Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ”Ｇｒｕｎｄｙ Ｓ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｉ．，Ｂｕｒｋｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，１１３４−４６）。腸管の管腔内で胆汁酸の循環を妨害することは、コレステロールの水準を減少することが見出されている。コレステロールの濃度を減少するための従来の確立された療法は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）のようなスタチン類による治療、又は樹脂（ｒｅｓｉｎ）のような胆汁酸結合剤による治療を含む。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミン及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）である。一つの最近提案された療法（“Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｏｓｔ Ｓｔａｔｉｎ Ｅｒａ”Ａｎｇｅｌｉｎ Ｂ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｍ，Ｒｕｄｌｉｎｇ Ｍ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１９９９，１０，２６９−７４）は、ＩＢＡＴ阻害効果を伴なう物質による治療を含んでいた。
【０００３】
胃腸管からの胆汁酸の再吸収は、主として回腸においてＩＢＡＴ機構によって行われる正常な生理学的な過程である。ＩＢＡＴの阻害剤は、高コレステロール血症の治療において使用することができる（例えば“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｗｉｔｈ ｎｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｈａｖｉｎｇ ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓａｉｃａ Ａｃｔａ，１２１０（１９９４）２５５−２８７を参照されたい）。従って、このような阻害的ＩＢＡＴ活性を有する適した化合物は、更に高脂質血症の症状の治療において有用である。このようなＩＢＡＴ阻害活性を保有する置換された化合物は記載されており、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８９０６、ドイツ特許第ＤＥ１９８２５８０４号、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６及び欧州特許第ＥＰ ０ ８６４ ５８２号中に記載されている低脂質血性化合物を参照されたい。
【０００４】
本発明の更なる側面は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療における本発明の化合物の使用に関する。更に、これらの化合物は、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の予防及び治療のために有用であることが予期される。
【０００５】
本発明は、驚くべきことに、ある種のベンゾチアゼピン及びベンゾチアジアゼピン化合物がＩＢＡＴを阻害することの発見に基づく。このような特質は、高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値があるものであることが予期される。
【０００６】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物；又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを提供する：
【０００７】
【化１７】
Figure 0003616635
【０００８】
［式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルから選択され、そして他方は、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｍは、−Ｎ−又は−ＣＨ−から選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【０００９】
【化１８】
Figure 0003616635
【００１０】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒｃ及びＲｄが、Ｃ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）又は（ＩＣ）：
【００１１】
【化１９】
Figure 0003616635
【００１２】
の基であり、
式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲｓＲｔ）ｖＮ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、ｖは１−２であり、Ｒｓ及びＲｔは、水素又はＲ２６によって所望により置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択され、そしてＲｎは水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；そしてｑが０である場合、Ｒ１４は、更にヒドロキシから選択することができ；ここにおいて、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいて、Ｒｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
環Ｂは、Ｒ２３から選択される一つの基によって炭素において置換された窒素連結のヘテロシクリルであり、そして一つ又はそれより多いＲ２４によって炭素において所望により更に置換され；そしてここにおいて、前記窒素連結のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ２５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４及びＲ２６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−４アルキル）３シリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４及びＲ２６は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択され；
Ｒ２３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）であり、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル） ２ カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される］。
【００１３】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ）の化合物；又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される：
【００１４】
【化２０】
Figure 0003616635
【００１５】
［式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｍは、−Ｎ−又は−ＣＨ−から選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【００１６】
【化２１】
Figure 0003616635
【００１７】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒｃ及びＲｄが、Ｃ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
【００１８】
【化２２】
Figure 0003616635
【００１９】
の基であり、
式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、そしてＲｎは水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいて、Ｒｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１９及びＲ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９及びＲ２０は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］。
【００２０】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ）の化合物；又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される：
【００２１】
【化２３】
Figure 0003616635
【００２２】
［式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｍは、−Ｎ−又は−ＣＨ−から選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【００２３】
【化２４】
Figure 0003616635
【００２４】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒｃ及びＲｄが、Ｃ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）又は（ＩＣ）：
【００２５】
【化２５】
Figure 0003616635
【００２６】
の基であり、
式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲｓＲｔ）ｖＮ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、ｖは１−２であり、Ｒｓ及びＲｔは、水素又はＲ２６によって所望により置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択され、そしてＲｎは水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；そしてｑが０である場合、Ｒ１４は、更にヒドロキシから選択することができ；ここにおいて、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいて、Ｒｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
環Ｂは、Ｒ２３から選択される一つの基によって炭素において置換された窒素連結のヘテロシクリルであり、そして一つ又はそれより多いＲ２４によって炭素において所望により更に置換され；そしてここにおいて、前記窒素連結のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ２５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４及びＲ２６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４及びＲ２６は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択され；
Ｒ２３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）であり、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル） ２ カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される］。
【００２７】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルＣ１−６アルキル”は、フェニルＣ１−６アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００２８】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、二つ又はそれより多い規定された基から選択される、規定された基又は置換基の一つから選択される全ての置換基を含むことは了解されることである。
【００２９】
“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。好ましい“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。
【００３０】
“アリール”は、完全に不飽和な、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましい“アリール”は、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の好ましい意義は、フェニル又はナフチルを含む。特別に“アリール”は、フェニルである。
【００３１】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシド（単数又は複数）を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミドゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル及び１−イソキノロニルである。
【００３２】
“窒素連結ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素である３−１２個の原子を含有し、そしてヘテロシクリルが、この窒素を経由して式（ＩＣ）のカルボニル基に連結している単環式又は二環式の環であり、これは、更に窒素、硫黄又は酸素から選択される更なる異種原子を含有することができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。好ましくは“窒素連結ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素である５又は６個の原子を含有し、そしてヘテロシクリルが、この窒素を経由して式（ＩＣ）のカルボニル基に連結している単環式又は二環式の環であり、これは、更に窒素、硫黄又は酸素から選択される更なる異種原子を含有することができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。用語“窒素連結ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピロリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びピペラジン−１−イルである。特別に“窒素連結ヘテロシクリル”は、ピロリジン−１−イルである。
【００３３】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり；ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができる。好ましくは“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”の適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。特別に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は１−オキソインダニルである。
【００３４】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”及び“Ｃ１−４アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”及び“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”及び“Ｃ１−４アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”及び“Ｃ１−４アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”及び“ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”及び“Ｃ１−４アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”及び“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−６アルケニル”及び“Ｃ２−４アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”及び”Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”及び”Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例は、メシル及びエチルスルホニルである。“（Ｃ１−４アルキル）３シリル”の例は、トリメチルシリル及びメチルジエチルシリルを含む。
【００３５】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドを含む。
【００３７】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００３８】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα−アクリルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにｉｎ ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アクリルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００３９】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
【００４０】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは了解されることである。
【００４１】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するいずれもの、そして全ての式（Ｉ）の化合物の互変異性型に関する。
【００４２】
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和物のような溶媒和物、並びに溶媒和されない形態で存在することができることも、更に了解されることである。本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは了解されることである。
【００４３】
特定的な意義は、以下の通りである。このような意義は、本明細書中の先の、又は以下の、いずれもの定義、請求項又は態様において適宜に使用することができる。
【００４４】
Ｒｖは、水素である。
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルである。
【００４５】
Ｒ１及びＲ２は、両方ともブチルである。
Ｒ１及びＲ２の片方は、エチルであり、そして他方は、ブチルである。
【００４６】
Ｒｘ及びＲｙの片方は、水素であり、そして他方は、ヒドロキシである。
Ｒｘ及びＲｙは、両方とも水素である。
【００４７】
Ｍは、−Ｎ−である。
Ｍは、−ＣＨ−である。
【００４８】
ｖは、０又は１である。
ｖは、０である。
【００４９】
Ｒｚは、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ３及びＲ６は、水素である。
【００５０】
Ｒ４は、メチルチオ又はブロモである。
Ｒ４は、メチルチオである。
【００５１】
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａでありる。
【００５２】
Ｒ４は、ブロモ、メチル又はメチルチオである。
Ｒ５は、式（ＩＡ）（先に描写した通り）の基であり、ここにおいて：
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基であり、ここにおいて：
Ｒ１２は、水素であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１３は、水素であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；そして
Ｒ１７は、ヒドロキシである。
【００５３】
Ｒ５は、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ又はＮ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシである。
【００５４】
Ｒ５は、式（ＩＡ）（先に描写した通り）の基であり、ここにおいて：
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、カルボキシ、式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基又は式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基であり；ここにおいて：
Ｒ１２は、水素であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１３は、水素又はＲ２０によって所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、ここにおいてＲ２０は、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ又はａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａであり；
Ｒ１４は、水素又はヒドロキシであり；
ｑは、０であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
Ｒ１７は、ヒドロキシであり；そして
環Ｂは、Ｒ２３から選択される一つの基によって炭素において置換されたピロリジン−１−イルであり；ここにおいてＲ２３は、カルボキシである。
【００５５】
Ｒ５は、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−カルバモイル−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｓ）−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−アミノブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［（Ｒ）−α−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｒ）−２−（Ｒ）−１−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（スルホメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ又はＮ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシである。
【００５６】
Ｒ５は、式（ＩＡ）（先に描写した通り）の基であり、ここにおいて：
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、カルボキシ、式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基又は式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基であり；ここにおいて：
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１３は、水素又はＲ２０によって所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、ここにおいてＲ２０は、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ又は（Ｃ１−４アルキル）３シリルであり；
Ｒ１４は、水素又はヒドロキシ或いはＣ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換することができ；
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−であり、ここにおいてＲｎは水素であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
Ｒ１７は、ヒドロキシであり；そして
Ｒ２０は、ヒドロキシから選択され；
環Ｂは、Ｒ２３から選択される一つの基によって炭素において置換され、そして一つ又はそれより多いＲ２４によって炭素において所望により更に置換されたピロリジン−１−イル又はアゼチジニルであり；ここにおいてＲ２３は、カルボキシであり、そしてＲ２４は、ヒドロキシである。
【００５７】
Ｒ５は、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−カルバモイル−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｓ）−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−アミノブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［（Ｒ）−α−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｒ）−２−（Ｒ）−１−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（スルホメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）−４−（Ｒ）−４−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）アゼチジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ又はＮ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシである。
【００５８】
Ｒ５は、水素である。
Ｒ４は、式（ＩＡ）の基である。
【００５９】
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基である。
従って本発明の更なる側面において：
Ｒｖが、水素であり；
Ｒ１及びＲ２が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
Ｍが、−Ｎ−であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａであり；
Ｒ５が、式（ＩＡ）（先に描写した通り）の基であり、ここにおいて：
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、カルボキシ、式（ＩＢ）の基（上記で描写した通り）又は式（ＩＣ）の基（上記で描写した通り）であり、ここにおいて：
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１３は、水素又はＲ２０によって所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２０は、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ又は（Ｃ１−４アルキル）３シリルであり；
Ｒ１４は、水素又はヒドロキシ或いはＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒｎは水素であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
Ｒ１７は、ヒドロキシであり；そして
Ｒ２０は、ヒドロキシから選択され；そして
環Ｂは、Ｒ２３から選択される一つの基によって炭素において置換されたピロリジン−１−イル又はアゼチジニルであり、そして一つ又はそれより多いＲ２４によって炭素において所望により更に置換され；ここにおいて、Ｒ２３はカルボキシであり、そしてＲ２４はヒドロキシである、
式（Ｉ）（先に描写した通り）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００６０】
従って本発明の更なる側面において：
Ｒｖが、水素であり；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともブチルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
Ｍが、−Ｎ−であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、ブロモ、メチル又はメチルチオであり；そして
Ｒ５が、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−カルバモイル−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｓ）−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−アミノブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［（Ｒ）−α−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｒ）−２−（Ｒ）−１−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（スルホメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）−４−（Ｒ）−４−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）アゼチジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ又はＮ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシである、
式（Ｉ）（先に描写した通り）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００６１】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例５、６、７、９、１１、１４、１５、２６、２７、２８、３０若しくは３３のいずれかの一つ、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。
【００６２】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれもの一つ、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。
【００６３】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関するものである。
【００６４】
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいて可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）において定義した通りである）は以下のことを含んでなる：
方法１）：Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲａ又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【００６５】
【化２６】
Figure 0003616635
【００６６】
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【００６７】
【化２７】
Figure 0003616635
【００６８】
［式中、Ｌは、置き換え可能な基である；］
の化合物と反応させること；
方法２）：以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【００６９】
【化２８】
Figure 0003616635
【００７０】
の酸又は活性化されたその誘導体を；以下の式（Ｖ）：
【００７１】
【化２９】
Figure 0003616635
【００７２】
のアミンと反応させること；
方法３）：Ｒ１１が、式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物のために；Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
【００７３】
【化３０】
Figure 0003616635
【００７４】
のアミンと反応させること；
方法４）：Ｒ４及びＲ５の片方が、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換されているＣ１−６アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
【００７５】
【化３１】
Figure 0003616635
【００７６】
［式中、Ｌは、置き換え可能な基である；］
の化合物を、以下の式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0003616635
［式中、Ｒｍは、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されたＣ１−６アルキルチオである；］
のチオールと反応させること；
方法５）：Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＩＸａ）：
【００７７】
【化３２】
Figure 0003616635
【００７８】
又は以下の式（ＩＸｂ）：
【００７９】
【化３３】
Figure 0003616635
【００８０】
［式中、Ｒｐは、これが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょに、エステルを形成する；］
の化合物を脱保護すること；
方法６）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（Ｘａ）：
【００８１】
【化３４】
Figure 0003616635
【００８２】
又は以下の式（Ｘｂ）：
【００８３】
【化３５】
Figure 0003616635
【００８４】
［式中、Ｒｐは、これが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょに、エステルを形成する；］
の化合物を脱保護すること；
方法７）：Ｒ１１が、式（ＩＢ）及びＮ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−の基である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＸＩａ）：
【００８５】
【化３６】
Figure 0003616635
【００８６】
又は以下の式（ＸＩｂ）：
【００８７】
【化３７】
Figure 0003616635
【００８８】
の酸又は活性化されたその誘導体を；以下の式（ＸＩＩ）：
【００８９】
【化３８】
Figure 0003616635
【００９０】
のアミンと反応させること；
並びに、その後、必要な又は所望する場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグを形成すること。
【００９１】
Ｌは、置き換え可能な基であり、Ｌに対する適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９２】
Ｒｐは、これが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する。好ましくはＲｐは、メチル又はエチルである。更に好ましくはＲｐはメチルである。本発明のもう一つの側面において、Ｒｐは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル又はベンジル、更に好ましくはｔ−ブチル、メチル、エチル又はベンジルである。
【００９３】
上記の反応に対する特定の反応条件は、以下の通りである。
本発明の二環式環系は、スキームＩａ又はスキームＩｂによって組み立てることができる。当業者は、いずれもの先に規定した中間体を製造するために、以下のスキーム中のＲ４又はＲ５の意義が、適当な基によって置き換えられるものであることを認識するものである。例えば、式（ＩＩａ）の化合物を合成するために、以下のスキームにおいて、Ｒ４はＨＸであるものである。
【００９４】
【化３９】
Figure 0003616635
【００９５】
ここにおいて、ＦＧＩは、当業者にとって既知の手順を使用する、Ｂｒの他のＲ４の意義への官能基内部転換である。
【００９６】
式（Ａ）及び（Ｄ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【００９７】
【化４０】
Figure 0003616635
【００９８】
方法１）：式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いはＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在中で、０℃ないし還流の範囲、好ましくは還流の近辺の温度で反応させることができる。
【００９９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１００】
方法２）及び方法３）並びに方法７）：酸及びアミンは、適したカップリング試薬の存在中でいっしょにカップリングすることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬、或いは例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング試薬として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【０１０１】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性なエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えば、これらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【０１０２】
Ｘ＝−Ｏ−、−ＮＲａ、−Ｓ−である式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物は、以下のスキーム２：
【０１０３】
【化４１】
Figure 0003616635
【０１０４】
によって調製することができる。
ここにおいて（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）中のＬは、置き換え可能な基、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、メシル又はトシルであり、そしてここにおいてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲａである（所望により−ＳＯ−及び−ＳＯ２−のために、引き続き方法１の酸化工程を行う）。
【０１０５】
Ｘが−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物は、Ｘが−Ｓ−であるスキーム２から得られた式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物を酸化することによって調製することができる。
【０１０６】
Ｘが−ＣＨ２−であり、そしてｎが１である式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物は、スキーム３によって調製することができる。
【０１０７】
【化４２】
Figure 0003616635
【０１０８】
当業者は、上記の反応スキームが、ｎが２又は３である式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物を調製するために変更することができることを認識するものである。
【０１０９】
式（ＸＩａ）及び（ＸＩｂ）の化合物は、本明細書中に記載された方法の当業者にとって既知の変更によって調製することができる。
【０１１０】
式（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１１１】
方法４）：式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のチオールと、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適した溶媒の存在中で、０℃ないし還流の範囲の温度で反応させることができる。
【０１１２】
式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は、Ｒ４及びＲ５の一つがＬであること以外は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのいずれもの上記の手順によって調製することができる。
【０１１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１１４】
方法５）及び方法６）：式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）及び（Ｘｂ）のエステルは、以下に記載するもののような標準的な条件下で脱保護することができ、例えば、これらは、メタノール中の水酸化ナトリウムで、室温で脱保護することができる。
【０１１５】
式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）及び（Ｘｂ）のエステルは、Ｒ１１又はＲ１５がＣ１−４アルコキシカルボニルであること以外は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのいずれもの上記の手順によって調製することができる。
【０１１６】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは慣用的な官能基の改変によって先に記述した方法の前又は直後のいずれかに生成することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このようは反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順に対する試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用したニトロ基の導入、例えば、ハロゲン化アシル及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ条件下のアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。改変の特定の例は、例えばニッケル触媒による接触的水素化、又は加熱を伴なう塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１１７】
本明細書中に記述される反応のあるものにおいて、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい場合及び保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。保護基を使用することができる特定の場合は、ある種の中間体を合成する間のベンゾチアジアゼピン環の２位の窒素を保護することである。
【０１１８】
慣用的な保護基は、標準的な慣例によって使用することができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述した反応のあるものにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１１９】
アミノ又はアルキルアミノ基に対する適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化、又はＬｅｗｉｓ酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１２０】
ヒドロキシ基に対する適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１２１】
カルボキシ基に対する適した保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができ、又は例えばｔ−ブチル基であり、これは例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができ、或いは例えばベンジル基であり、これは、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１２２】
保護基は、合成中のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
【０１２３】
本明細書中で先に述べた通りに、本発明中で定義される化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えばＩＢＡＴでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取り込みに対する効果を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．，Ｐｒｉｃｅ−Ｊｏｎｅｓ Ｍ．Ｊ．，Ｈｕｇｎｅｓ Ｋ．Ｔ．，ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，３，２２７−２３０）を使用して、或いはｉｎ ｖｉｖｏで、マウス／ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果（Ｌｅｗｉｓ Ｍ．Ｃ．，Ｂｒｉｅａｄｄｙ Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｒｏｏｔ Ｃ．，Ｊ．，Ｊ Ｌｉｐ Ｒｅｓ １９９５，３６，１０９８−１１０５）を研究することによって評価することができる。
【０１２４】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２５】
組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与のために、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）のために、軟膏又はクリームとして局所投与のために或いは座薬として直腸投与に適した形態であることができる。
【０１２６】
一般的に上記の組成物は、慣用的な様式で慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、動物の身体面積の平方メートル当たり５−５０００ｍｇ、即ち概略０．０２−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２−５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で温血動物に標準的に投与され、そしてこれは、療法的に有効な投与量を標準的に与えるものである。錠剤又はカプセルのような単位投与形態は、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を通常含有するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲の毎日の投与量が使用される。もう一つの側面において、０．０２−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の毎日の投与量が使用される。然しながら毎日の投与量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する開業医によって決定することができる。
【０１２８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１２９】
本発明において定義された化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが、有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、そして従って高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値を有することを、本発明者らは見出した。
【０１３０】
従って本発明のこの側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１３１】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３２】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３３】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３５】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において、アテローマ性動脈硬化、冠動脈性心疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、卒中及び一過性虚血性発作の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１３７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１３８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１３９】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とする、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１４０】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、アテローマ性動脈硬化、冠動脈性心疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、卒中及び一過性虚血性発作の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１４１】
ＩＢＡＴ阻害剤が、胆石の治療及び／又は予防において潜在的に有用であることができる証拠が存在する。本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、胆石の治療及び／又は予防する方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１４２】
療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。例えば、０．１−５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が考えられる。
【０１４３】
本明細書中で先に定義したＩＢＡＴ阻害活性は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を伴なうことができる。このような連合治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個の投与によって達成することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ及び本明細書中で先に定義した通りの更なるＩＢＡＴ阻害物質並びに高脂質血症の連合治療のための更なる低脂質血剤を含んでなる医薬産物が提供される。
【０１４４】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと共に投与することができる。適したＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知のスタチンである。特定のスタチンは、フラバスタチン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄｅｌｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン）、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。更に特定のスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。更に特定のスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン）、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。好ましい特定のスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１４５】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び／又は胆汁酸結合剤と共に投与され、これによって、回腸胆汁酸輸送系の阻害によって起こる結腸中の過剰の胆汁酸の可能性のある危険性を回避することができる。内臓の内容中の過剰の胆汁酸は、下痢を起こすことがある。従って、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなる療法中の患者の下痢のような可能性のある副作用の治療を提供する。
【０１４６】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、その作用によって、胆汁酸合成のために利用可能な内在性コレステロールを減少し、そして式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの組み合わせにおいて、脂質を低下する付加的な効果を有する。
【０１４７】
このような組み合わせ療法のために適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）のような樹脂である。一つの利益は、胆汁酸結合剤を単独で含んでなる単一治療における高コレステロール血症の治療に対する療法的投与量より、胆汁酸結合剤の投与量を低く保つことができることである。低い胆汁酸結合剤の投与量によって、療法的投与量に対する患者の不良な許容性によって起こされるいずれもの可能性のある副作用も更に回避することができる。
【０１４８】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１４９】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１５０】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与し、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１５１】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１５２】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量の胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１５３】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与し、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１５４】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５５】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５６】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５７】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１５８】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１５９】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１６０】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６１】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６２】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６５】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６６】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１６７】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１６８】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１６９】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１７０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１７１】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１７２】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０１７３】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０１７４】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０１７５】
本発明の付加的な更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう以下：
・ ＣＥＴＰ（コレステリルエステル運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される国際特許出願公開ＷＯ００／３８７２５の７ページ、２２行−１０ページ、１７行目で言及され、そして記載されているもの；
・ コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン及び本明細書中に参考文献として援用される米国特許第５，７６７，１１５号に記載されているもの；
・ ＭＴＰ（ミクロソーム運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８に記載されているもの；
・ フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体；例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）及びベザフィブラート；
・ ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）及びニセリトール；
・ 植物ステロール化合物、例えばスタノール（ｓｔａｎｏｌｓ）；
・ プロブコール；
・ 抗肥満化合物、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（英国特許第ＧＢ２，１８４，１２２号及び米国特許第４，９２９，６２９号）；
・ 抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンドレネルジック（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断剤、アルファアンドレネルジック遮断剤、ベータアンドレネルジック遮断剤、混合アルファ／ベータアンドレネルジック遮断剤、アンドレネルジック刺激剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤又は血管拡張剤；
・ インスリン；
・ グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレアーゼ；
・ メトホルミン；及び／又は
・ アカルボーズ；
から選択される一つ又はそれより多い薬剤、又はそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用することができる活性な代謝物を含む、特別のＡＣＥ阻害剤又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、次の化合物：アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリル（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ）カルシウム、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット（ｂｅｎａｚｅｐｌｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、シラザプリラット（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、デラプリル−二酸、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン（ｈｅｍｏｒｐｈｉｎ）−４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、インドラプリラット（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、リシノプリル、リシウミン（ｌｙｃｉｕｍｉｎ）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリン（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モエキシプリラット（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌａｔ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ムラセイン（ｍｕｒａｃｅｉｎ）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリラット（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ラミプリラット（ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、塩酸スピラプリル、スピラプリラット（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ）、トランドラプリル、トランドラプリラット（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）、ザビシプリラット（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌａｔ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）及びゾフェノプリラット（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ）を含む。本発明において使用するために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラットである。本発明において使用するために更に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラットである。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用するために好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、化合物：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｙａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）及びエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）を含む。本発明において使用するために、特に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルである。
【０１７８】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと共に投与することができる。適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知である。これらは、国際特許出願公開ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐａｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４（特に６３４ページに列挙されている特許出願中に記載されている化合物類）及びＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７中に記載されている化合物を含み、これらは、全て本明細書中に参考文献として援用される。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エグリタゾン（ｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、プログリタゾン（ｐｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＰＲ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１及びＧＷ２４３３を指す。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸及び医薬的に受容可能なその塩を指す。更なる適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、ＮＮ６２２／Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ及びＢＭＳ２９８５８５である。
【０１７９】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１８０】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１８１】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１８２】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１８３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１８４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１８５】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１８６】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１８７】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０１８８】
療法的製剤におけるこれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、更に、新たな療法剤の探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物中のＩＢＡＴの阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１８９】
本明細書中に記載された多くの中間体は、新規であり、そして従って本発明の更なる特徴として提供される。例えば、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物は、上記で言及したｉｎ ｖｉｔｒｏ試験アッセイで試験した場合、ＩＢＡＴ阻害活性を示し、そして従って本発明の更なる特徴として特許請求される。
【０１９０】
従って本発明の更なる特徴において、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１９１】
従って本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１９３】
本発明の更なる側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１９４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１９５】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１９６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１９７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１９８】
上記において、本明細書中に記載された、他の医薬組成物、工程、方法、使用及び製剤の製造の特徴、別の方法並びに本発明の化合物の好ましい態様も更に適用される。
【０１９９】
実施例
本発明は、ここに以下の非制約的実施例において例示されるものであり、ここにおいて、当業者にとって既知の技術及びこれらの実施例中に記載されるものと類似の技術は、適宜に使用することができ、そしてここにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして後処理手順は乾燥剤のような残留固体を濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）他に記述しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下の室温、典型的には１８−２５℃で、無水の条件下のＨＰＬＣ級の溶媒で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、４０−６３μｍのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）上で行った；
（ｉｖ）収率は、単に例示として与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般的に核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認し；磁気共鳴の化学シフト値は、ジューテリウム化ＣＤ３ＯＤ（他に記述しない限り）中で、デルタスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍの間隔）で測定し；プロトンデータが他に記述しない限り引用され；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ−５００−ＭＨｚ分光計で記録され；そしてピークの多重度は、次のように示され：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重線の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ、ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）で、検出はダイオードアレイを備えたＨＰ１１００ＭＳ検出器で記録し；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ダイオードアレイを備えたＨＰ−１１００ＭＳ検出器を伴なうＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録し；他に記述しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（ｖｉ）本文中に更なる詳細が規定されていない場合、分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、７μｍ（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）で；ＭｅＣＮ及び脱イオン水１００ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相として、適した組成で行った；
（ｖｉｉ）中間体は、一般的に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；
（ｉｘ）“ＩＳＯＬＵＴＥ”カラムが言及された場合、これは、２ｇのシリカを含有するカラムを意味し、シリカは、“ＩＳＯＬＵＴＥ”の名称でＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能である６ｍｌの使い捨てシリンジ中に含有され、そして５４Åの細孔サイズの多孔質ディスクによって支持される；“ＩＳＯＬＵＴＥ”は、登録商標である。
【０２００】
（ｘ）以下の略語を、本明細書中で先に又は以下で使用することがある：
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；及び
ＭｅＣＮ アセトニトリル。
【０２０１】
実施例１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２；０．０２０ｇ、３．７１×１０−５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液に、（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法５；０．０１３ｇ、４．８２×１０−５ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０１５ｍｌ、１．４８×１０−４ｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（０．０１５ｇ、４．８２×１０−５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして次いでＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。１時間後、溶液をトルエンで希釈してから、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製し、そして冷凍乾燥して、表題化合物を、０．０２６ｇ（９６％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．８０−１．６０（ｍ，１２Ｈ），３．３０（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ），３．４５（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ（ＡＢ），１Ｈ），４．７５（ｄ（ＡＢ），１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．５０（ｍ，１２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ）．８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０２０２】
実施例２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法３；０．０１６ｇ、３．１６×１０−５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液に、（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法５；０．０１２ｇ、４．５４×１０−５ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０１５ｍｌ、１．４８×１０−４ｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（０．０１５ｇ、４．８２×１０−５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして次いでＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。１時間後、溶液をトルエンで希釈してから、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製し、そして冷凍乾燥して、表題化合物を、０．０１８ｇ（８２％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６５−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．８５−１．６０（ｍ，１２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ），３．７５（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ（ＡＢ），１Ｈ），４．７５（ｄ（ＡＢ），１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．５０（ｍ，１１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．５０−８．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２；０．０５０ｇ、９．２７×１０−５ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に、２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸（方法６；０．０３３ｇ、１．２０×１０−４ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４１ｍｌ、３．７２×１０−４ｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（０．０３９ｇ、１．２１×１０−４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製し、そして冷凍乾燥して、表題化合物を、０．０３９ｇ（５３％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．８０−１．６０（ｍ，１２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ（ＡＢ），１Ｈ），４．７５（ｄ（ＡＢ），１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．８０（ｍ，１０Ｈ），８．１５−８．２５（ｍ，１Ｈ）．８．４５（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法３；０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノイル］−ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔ−ブチル（方法１４；０．０４２ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３３ｍｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液を室温で１０分間撹拌し、その後ＴＢＴＵ（０．０４１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ））を加えた。８時間後、転換は完結した；ｍ／ｚ：８３９．７。ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。溶液を分離漏斗に移し、そして水で２回洗浄し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を、０．０４５ｇ（６３％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６０−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８５−１．６０（１２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．７５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．７０（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．５０（１２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：８３９．７。
【０２０５】
実施例５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；０．０５５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン、１，１−ジメチルエチルエステル、塩酸塩（０．０１７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０２８ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を、室温で１０分間撹拌し、その後ＴＢＴＵ（０．０３３ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、転換は完結した；ｍ／ｚ：７６７．４。ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。溶液をトルエンで希釈し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＣＬによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を、０．０４４ｇ（７２％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．７０−０．８５（６Ｈ，ｍ），０．９０−１．７０（１２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．６５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．５０（１１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：７６７．４。
【０２０６】
実施例６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；０．０５５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ブタン酸、２−アミノ−，１，１−ジメチルエチルエステル、塩酸塩、（２Ｓ）−（０．０２０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ、０．３１６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を、室温で１０分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（０．０３６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、更にブタン酸、２−アミノ−，１，１−ジメチルエチルエステル、塩酸塩、（２Ｓ）−（０．０２０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．０３６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。６８時間後、転換は完結した；ｍ／ｚ：７８１．５。ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そして反応混合物を７時間撹拌し、そして次いで更にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。１８時間後、反応は完結した。溶液を分離漏斗に移し、そして水で２回洗浄し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＣＬによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を、０．０２６ｇ（４１％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６５（３Ｈ，ｔ），０．６５−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８５−１．７５（１４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．７５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．６５（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．５０（１２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ７８１．５。
【０２０７】
実施例７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；０．０５５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチル−Ｌ−システインｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．，ＥＮ；４５；４；１９９５；３５７−３６２；０．０２０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ、０．３１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を、室温で１０分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（０．０３６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、更にＳ−メチル−Ｌ−システインｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ、０．３１７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．０３６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。６８時間後、転換は完結した；ｍ／ｚ：８１１．６（Ｍ−１）−。ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を７時間撹拌し、そして更にＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。１８時間後、反応は完結した。溶液を分離漏斗に移し、そして水で２回洗浄し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＣＬによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％ＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を、０．０４２ｇ（６５％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６５−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８５−１．６０（１２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．７５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．６５（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．５０（１２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ）。
【０２０８】
実施例８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−カルバモイル−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
Ｎ−メチルモルホリン（０．０３４ｍｌ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３３ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＬ−アスパラギン、１，１−ジメチルエチルエステル、一塩酸塩（０．０２１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；０．０５０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に連続して加えた。２時間後、なお出発物質が残存し、そして更にＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．０３３ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、転換は完結した；ｍ／ｚ：８１０．５。溶液を水（約５ｍｌ）で希釈し、そして次いでエーテルで３回抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＦＡ（２．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を２１時間撹拌した。溶液を分離漏斗に移し、そして水で洗浄し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＣＬによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％ＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を、０．０２２ｇ（３７％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６０−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８０−１．６０（１２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．７５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．６０（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７０−７．６０（１４Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．５５−８．７０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ８１０．５。
【０２０９】
実施例９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンアンモニウム塩
表題化合物を、実施例３の手順を使用して、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法３；４３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から出発して合成した。溶媒を３時間後に蒸発し、そして粗製生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、５０×２５０ｍｍ）によって、溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（４０／６０から６０／４０へ）を使用して精製した。凍結乾燥により３８ｍｇ（５７％収率）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ， ６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４（ｍ，７Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：７６３。
【０２１０】
実施例１０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解した。グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、連続して加えた。３時間後、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、そして透明な溶液を得た。グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２×０．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして次いでＫＨＳＯ４水溶液（０．０５Ｍ、ｐＨ＝１）及びＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）間に抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する油状物を得た。Ｍ／ｚ：７６９及び７８６（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋））。ＤＣＭ（４ｍｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで濃縮し、そしてＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０／８０から５０／５０へ）を使用して精製した。凍結乾燥により、表題化合物を５２％（２８ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ：７３０（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋）。
【０２１１】
実施例１１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、実施例１０に記載した手順によって、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＬ−アラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩から出発して合成した。中間体の表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した。Ｍ／ｚ：７８３及び８００（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋））。加水分解及び分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を、２０ｍｇ（３７％収率）得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ：７４４。
【０２１２】
実施例１２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、実施例１０に記載した手順によって、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩から出発して合成した。中間体エステルを確認した；ｍ／ｚ：７５５。加水分解及び分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を、１９ｍｇ（３３％収率）得た。Ｍ／ｚ：７４３（Ｍ＋１）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４（ｍ，７Ｈ）。
【０２１３】
実施例１３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンアンモニウム塩
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。テトラブチルアンモニウムタウリン（８８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶液を濃縮し、そしてＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）を使用した分離用ＨＰＬＣによって精製した。溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０／８０から６０／４０へ）を使用した。凍結乾燥により４３ｍｇの生成物の混合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ）によって、溶出剤としてＤＣＭ中の３−２０％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製した。表題化合物を含有する画分を収集し、そして濃縮した。ＭｅＯＨ及び水を加え、そして凍結乾燥により１７ｍｇ（２９％収率）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ：７４７。
【０２１４】
実施例１４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＤＭＦ及び１ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｌ）−トレオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１７μｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２０分撹拌した。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を２時間撹拌し、そして濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、そして溶液を１０ｍｌの食塩水で洗浄し、乾燥し、そして３ｍｌまで濃縮した。中間体エステルを確認した；ｍ／ｚ：８５３。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、そして溶液を一晩撹拌した。更に０．５ｍｌのＴＦＡを加え、そして３時間後、混合物を濃縮し、そしてＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）の分離用ＨＰＣＬによって精製した。溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０／８０から６０／４０へ）を使用した。凍結乾燥により、表題化合物を６１％収率（３６ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．８（ｔ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：７４１。
【０２１５】
実施例１５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。（Ｌ）−バリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１７μｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を一晩撹拌した。更にＮ−メチルモルホリン（８μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３×５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩撹拌し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２ｇ）によって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を溶出剤として使用して精製した。収集した画分を５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）、０．１ＭのＫＨＳＯ４（１５ｍｌ）及び食塩水で洗浄してから、これを乾燥し、そして濃縮した。中間体の表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した；ｍ／ｚ：８１２（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋））。ＤＣＭ（４ｍｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加え、そして混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって精製した。溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０／８０から６０／４０へ）を使用した。凍結乾燥により、表題化合物を３１％の収率（１８ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．６５−０．８５（ｍ，１２Ｈ），０．９５−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：７３９。
【０２１６】
実施例１６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、実施例１５に与えた手順によって、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−ロイシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から出発して合成した。ＤＭＦを除去し、そして２０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、そしてＮａＨＣＯ３（５％、１０ｍｌ）、０．１ＭのＫＨＳＯ４（１５ｍｌ）及び食塩水で洗浄してから、これを乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物を記載したようなフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。中間体の表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した；ｍ／ｚ：８２６（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋））。加水分解及び分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を２１％の収率（１２ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．７（ｄｄ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．７（ｍ，９Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：７５３。
【０２１７】
実施例１７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｓ）−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、実施例１５に与えた手順によって、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−イソ−ロイシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から出発して合成した。ＤＭＦを除去し、そして２０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、そしてＮａＨＣＯ３（５％、１０ｍｌ）、０．１ＭのＫＨＳＯ４（１５ｍｌ）及び食塩水で洗浄してから、これを乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は行わなかった。中間体の表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した；ｍ／ｚ：８０９。加水分解及び分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を３７％の収率（２２ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．６５−１．４（ｍ，２２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：７５３。
【０２１８】
実施例１８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法３；２９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノメチル）フェノール（方法７；１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１４０μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を３時間撹拌した。更に４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノメチル）フェノール（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２時間継続した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、そして溶液をＮａＨＣＯ３（５％、２０ｍｌ）、ＫＨＳＯ４（０．３Ｍ；２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄してから、これを乾燥し、そして１０ｍｌの体積まで濃縮した。表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した；ｍ／ｚ：７２９（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋））。ＴＦＡ（１．３ｍｌ）を加え、そして混合物を４．５時間撹拌し、そして濃縮した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによって、Ｃ８カラム（５０×５００ｍｍ）及び溶出剤としてのＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（４０分かけて４０／６０から７０／３０へ）を使用して精製した。凍結乾燥により、表題化合物を７７．５％（３０２ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ：６７３（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋））。
【０２１９】
実施例１９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−アミノブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法８；０．００６ｍｇ）を、ＤＣＭ（０．２ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ及びＴＦＡを減圧で除去し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として５０／５０のＭｅＣＮ／ＮＨ４＋緩衝液を使用して精製した。アセトニトリルを蒸発し、そして凍結乾燥により、表題化合物を３７％の収率（２１，９ｍｇ）で得た。Ｍ／ｚ：７５４．４及び７５２．４（ＭＨ）−。
【０２２０】
実施例２０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法８；０．００６ｍｇ）を、ＤＣＭ（０．１ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．１５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ及びＴＦＡを減圧で除去し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として５５／４５のＭｅＣＮ／ＮＨ４＋緩衝液を使用して精製した。アセトニトリルを蒸発し、そして凍結乾燥により、表題化合物を３５％の収率（２ｍｇ）で得た。Ｍ／ｚ：８８８．７及び８８６．７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２１】
実施例２１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１０；４１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍｌ）中に溶解し、そして３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を使用して精製した。２６．５ｍｇ（７０％）の表題化合物を、凍結乾燥後得た。Ｍ／ｚ ７３７．３０３４。
【０２２２】
実施例２２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１１）から、実施例２１の方法によって合成した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，二つのロータマーの３：１の混合物）：多量のロータマー：０．８（ｂｒｔ，６Ｈ），１．０−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ） ３．７５−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．６０（ＡＢｑ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，２Ｈ）少量のロータマーからの付加的ピーク：２．１４（ｓ），３．０（ｓ），４．５６（Ａｂｑ），５．８１（ｓ），６．６１（ｂｒｓ）；ｍ／ｚ７１１．４。
【０２２３】
実施例２３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｒ）−２−（Ｒ）−１−カルボキシ−１−ヒ ドロキシプロパ−２−イル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１２）から、実施例２１の方法によって合成した。Ｍ／ｚ ７４１．３。
【０２２４】
実施例２４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（スルホメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンアンモニウム塩
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、アミノメタンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１７．２μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１５分間６０℃で加熱した。加熱を取り除いた後、ＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分、次いで６０℃で１時間撹拌した。一晩撹拌した後、３５ｍｇのＴＢＴＵを加えた。６時間後、２９ｍｇのＴＢＴＵを少量ずつ加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発した。生成物を分離用ＨＰＬＣを使用して、溶出剤としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を使用して精製した。１０ｍｇ（１７％）の表題化合物を、アンモニウム塩として得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）０．７７（ｂｒｔ，６Ｈ），０．９７−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．７−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｔ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７３２．９。
【０２２５】
実施例２５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法９；７６２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（６．６５ｍｌ）及びトリエチルシラン（０．３５０ｍｌ）の混合物中に溶解した。反応混合物を１時間撹拌し、そして次いで減圧下で蒸発して、表題化合物を定量的収率（７１４ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：０．８（ｂｒｔ，６Ｈ），０．９６−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４９−５．５３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，８Ｈ），８．３５（ｄ，ＮＨ）；ｍ／ｚ ６４０．２。
【０２２６】
実施例２６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｌ）−トレオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３４μｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を３０分間撹拌した。ギ酸（１−２滴）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に抽出した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして混合した有機相を２％のＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。中間体の表題化合物のｔ−ブチルエステルを確認した；ｍ／ｚ：８６９。ＤＣＭ（３ｍｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、そして溶液を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そしてＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって精製した。溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０／８０から５０／５０へ）を使用した。凍結乾燥により、表題化合物を６１％の収率（７１ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．７８（ｔ，６Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），１．０−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．６３（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ：７５７。
【０２２７】
実施例２７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、実施例２６に記載した手順によって、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−バリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から出発して合成した。中間体の表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した。Ｍ／ｚ：８１１。加水分解及び分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を５６ｍｇ（６９％収率）得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．７−０．７５（ｍ，１６Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ），０．９６−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ： ７５５。
【０２２８】
実施例２８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、実施例２６に記載した手順によって、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；３６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−ノルバリン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から出発して合成した。中間体の表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した。Ｍ／ｚ：８１１。加水分解及び分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を２３ｍｇ（５６％収率）得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．７−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．９７−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ：７５５。
【０２２９】
実施例２９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；０．０７５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ブタン酸、２−アミノ−、１，１−ジメチルエチルエステル、塩酸塩、（２Ｓ）−（０．０３１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０５０ｍｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液を、室温で１０分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（０．０４８ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、エステルへの転換は完結した。Ｍ／ｚ：７９７．４。溶液をトルエンで希釈し、そして次いで濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして混合物を７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の２０−６０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を０．０５６ｇ（６６％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７０（３Ｈ，ｔ），０．７０−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８５−１．７５（１４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．７０（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．５０（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６５−７．４０（１１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３０】
実施例３０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；０．０７５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチル−Ｌ−システインｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．；ＥＮ；４５；４；１９９５；３５７−３６２；０．０３１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０５０ｍｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液を、室温で１０分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（０．０４８ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、エステルへの転換は完結した。Ｍ／ｚ：８２９．５。反応混合物をギ酸（１５ｍｌ）で希釈し、そして５０℃で１７時間撹拌した。溶液をトルエンで希釈し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の２０−６０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を、０．０７０ｇ（７９％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６０５−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８０−１．６０（１２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．７０（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．５０（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６０−７．３５（１１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３１】
実施例３１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチル−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法５；０．０５０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（ＷＯ０２／５００５１の方法８６；０．０３９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４６ｍｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液を、室温で２０分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（０．０４４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、エステル（ｍ／ｚ：７２１．２（Ｍ＋１）＋）への転換は完結した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をギ酸（５ｍｌ）中に溶解した。溶液を１７時間撹拌し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を０．０４４ｇ（６３％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６５−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８５−１．６０（１２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｓ），４．６０（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．７０（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．５５（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．５０（１２Ｈ，ｍ），８．２０−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ）。
【０２３２】
実施例３２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチル−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１６；０．０５０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジルアミン（方法１９；０．０４５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４７ｍｌ、０．４２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液を、室温で１５分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（０．０４４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、エステル（ｍ／ｚ：７６５．７（Ｍ＋１）＋）への転換は完結した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をギ酸（５ｍｌ）中に溶解した。溶液を３日間撹拌し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を０．０１７ｇ（２３％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．６０（３Ｈ，ｔ），０．６５−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８５−１．７５（１４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｓ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），４．６５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．５０（１Ｈ，ｄ），６．６５−７．３０（１１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ）。
【０２３３】
実施例３３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−｛Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２０；１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＴＦＡの混合物（３：１、４ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を使用して精製して、８ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．７−０．８３（ｍ，９Ｈ），０．９−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．８−４．１（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），４．６３（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ８１２．３。
【０２３４】
実施例３４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）−４−（Ｒ）−４−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−（Ｒ）−４−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２１；２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１ｍｌ）中に溶解した。水酸化リチウム（一水塩、２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。５０％の出発物質が残存し、従って更に水酸化リチウム（３ｍｇ）を加え、そして１時間放置した。反応がなお完結せず、従って更に水酸化リチウム（２ｍｇ）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。生成物を、分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を使用して精製して、１２ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。Ｍ／ｚ ７５３．０４。
【０２３５】
実施例３５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）アゼチジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２２；２７．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物を凍結乾燥して、２５ｍｇの表題化合物を得た。Ｍ／ｚ ７２２．９２。
【０２３６】
実施例３６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２６；３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＴＦＡの混合物（３：１、４ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物を、分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を使用して精製して、２３ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）０．８１（ｂｔ，６Ｈ），０．８８−１．５４（ｍ，１６Ｈ），１．５６−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．８−４．２（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７８２．１。
【０２３７】
実施例３７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。４−メチルＤ，Ｌ−ロイシン酸ｔ−ブチル（方法２７；２３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１８μｌ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして混合物を２時間撹拌した。ギ酸を１滴加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に抽出した。水相（ｐＨ＝３）をＥｔＯＡｃで洗浄した。混合した有機層を５％のＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した。中間体の表題化合物のｔ−ブチルエステルを確認した。Ｍ／ｚ：８２３。ＤＣＭ（２ｍｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、そして溶液を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そしてＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣを使用して精製した。溶出剤として０．１Ｍの酢酸エチル緩衝液中のＭｅＣＮ（２０−５０％）の段階的勾配を使用した。二つのジアステレオ異性体をこの条件下で分離し、そしてこれらを、別個に収集及び凍結乾燥した。最初に溶出したジアステレオ異性体を５ｍｇ（１６％収率）得て、そして２番目に溶出したジアステレオ異性体を３ｍｇ（１０％収率）得た。絶対構造を、ＮＭＲスペクトルの関連する化合物との比較によって指定し、そして最初に溶出したジアステレオ異性体は（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体であることを見出し、そして２番目に溶出したジアステレオ異性体が（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体であることを見出した。Ｍ／ｚ： ７６７。（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体のＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．７９（ｔ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９９−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（Ａｂｑ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）。及び（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体のＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ），０．９９−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（Ａｂｑ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３８】
実施例３８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
表題化合物を、実施例３７の手順によって、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；５３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から出発して調製した。中間体のｔ−ブチルエステルを確認した。Ｍ／ｚ：８３９。ただ一つのジアステレオ異性体を、ラセミ体の表題化合物の分離用ＨＰＬＣ精製から収集した。これは、４ｍｇ（１２％）得られ、そして関連する化合物のＮＭＲデータの比較から（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体であると指定された。Ｍ／ｚ：７８３。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．７９（ｔ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９９−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（Ａｂｑ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２３９】
実施例３９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例１８；５５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び３−（トリメチルシリル）アラニン酸メチル（方法２８；１９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、３．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（１８μｌ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして混合物を２時間撹拌した。ギ酸を１滴加え、そして次いで混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に抽出した。水相（ｐＨ＝３）をＥｔＯＡｃで洗浄した。混合した有機相を１％のＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。中間体のメチルエステルを確認した。Ｍ／ｚ：８１３。ＴＨＦ（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及びＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。混合物をＣ８カラム（５０×１００ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣを使用して精製した。溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の２０から５０％へのＭｅＣＮの勾配を使用した。二つのジアステレオ異性体をこれらの条件下で分離し、そして別個に収集した。凍結乾燥により、８ｍｇ（２４％収率）の最初に溶出したジアステレオ異性体及び８．４ｍｇ（２５％収率）の２番目を得た。絶対構造を、関連する化合物のＮＭＲデータとの比較から指定し、そして最初に溶出したジアステレオ異性体は（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体であり、そして２番目に溶出したジアステレオ異性体が（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体であることを見出した。Ｍ／ｚ： ７９９。（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体のＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：−０．１６（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ），０．９−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５８（Ａｂｑ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ）；及び（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体（４００ＭＨｚ）：０．０４（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ），１．００−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６２（Ａｂｑ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，７Ｈ）。
【０２４０】
出発物質の調製
上記の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は標準的な方法によって、既知の物質から容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は、制約されるものではないが、上記の反応において使用される出発物質のいくつかの例示である。
【０２４１】
方法１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（ＷＯ９８／３８１８２によって調製；０．２１８ｇ、５．６５×１０−４ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＳＭｅ（０．２１０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９５％）を加え、そして混合物を５時間１２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（７ｍｌ）中に溶解し、そしてブロモ酢酸エチル（０．０６３ｍｌ、５．６５×１０−４ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０１８ｇ、５．６５×１０−５ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩８０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−６：１）により、表題化合物を無色の油状物として：１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンを、０．１８７ｇ（５８％）、ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．９０−１．７０（ｍ，１５Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４，３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．４０（ｍ，７Ｈ）；及び１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンを、０．０２４ｇ（８％）、ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９０−１．７０（ｍ，１５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４，２０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．３５（ｍ，６Ｈ）得た。
【０２４２】
方法２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１；０．１８４ｇ、３．２４×１０−４ｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．０５２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製し、そして冷凍乾燥して、表題化合物を０．１７３ｇ（９９％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．７０（ｍ，１２Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，７Ｈ）。
【０２４３】
方法３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニル−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１；０．０２４ｇ、４．４９×１０−５ｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．００７ｇ、１．８０×１０−４ｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製し、そして冷凍乾燥した。表題化合物を０．０２１ｇ（９２％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７０（ｍ，１２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２４４】
方法３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（別法の調製）
１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２５；６．９０２ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５０ｍｌ）及びＥｔ３Ｓｉ（８ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を９０分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をｔ−ＢｕＯＭｅ（１００ｍｌ）中に溶解した。有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして次いで希ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ、０．５Ｍ）で３回抽出した。混合した水性抽出物を希ＨＣｌ（７０ｍｌ、１Ｍ）で酸性化（ｐＨ１−２）し、そして次いでｔ−ＢｕＯＭｅ（２×５０ｍｌ）で２回抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。４．６９４ｇ（９２％）の所望の生成物を、褐色の油状物として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２４５】
方法４
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（２Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（１０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルグリシン塩酸塩（６．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、２，６−ルチジン（８．２ｍｌ、７０．４ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解した。５分間０℃で撹拌した後、ＴＢＴＵ（１２．４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１．５時間０℃で、そして３．７５時間室温で継続した。反応混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、７：１→５：１）で精製して、表題化合物（１３ｇ、９４％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【０２４６】
方法５
（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法４；１２．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９９％、２００ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．６５ｇ）を加え、そして水素化を常圧で５．５時間室温で行った。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物（８．４ｇ、９９％）を得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
方法６
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムタウリン（２．３６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、更に５ｍｌのＤＭＦといっしょに加えた。得られた懸濁液を氷上で冷却し、そしてＴＢＴＵ（１．２４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を３０分後に除去し、そして混合物を２時間撹拌してから、これを濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のＴＦＡ（２０％、２０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発した。粗製生成物をエタノール（１００ｍｌ）中で１時間還流した。濾過により、純粋な表題化合物を、白色の固体として６２６ｍｇ（７１％）得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．４（ｂｒｓ，３Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
方法７
４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノメチル）フェノール
硫酸（濃厚、１ｍｌ）を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）フラスコ中に入れた、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中のＤ−（Ｒ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。フラスコを−７８℃に冷却し、そしてイソブチレン（８ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ、−７８℃で凝縮）を加えた。フラスコを室温のオートクレーブに入れ、そして１５時間撹拌した。オートクレーブを氷上で冷却してから開放した。過剰のイソブチレンを蒸発させ、そして残存した溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍｌ）中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出して、形成された副産物を除去した。水相を２ＭのＨＣｌを使用してわずかに酸性化して、ｐＨ＝１０を得て、そしてジエチルエーテル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテル／ヘキサン中で再結晶化した。量：０．５５ｇ（４１％）。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２２４。
【０２４９】
方法８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２７ｍ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（３２ｍｇ、０，１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィーによって、溶出剤として５：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、表題化合物を５７ｍｇ（７２％）得た。Ｍ／ｚ＝９４４．７及び９４２．７（ＭＨ）。
【０２５０】
方法９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法３；６２７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、（２Ｒ）−アミノ（フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（２８８μｌ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４７７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。生成物をＩｓｏｌｕｔｅカラム（１０ｇ、シリカ）を使用して精製した。生成物を１００：０次いで９５：５のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出した。概略６９４ｍｇの純粋な化合物を収集した。もう一つの画分を、Ｉｓｏｌｕｔｅカラム（１０ｇ、シリカ）を使用して第２回目に精製した。生成物を１００：０、９５：５次いで９０：１０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出した。純粋な画分を第１の画分に加えて、７８７ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７８（ｔ，６Ｈ），０．９２−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，ＮＨ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｄ，２Ｈ）７．２４−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．８４（ｄ，ＮＨ）；ｍ／ｚ ６９４．７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５１】
方法１０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（ Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（１７．２μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで更にＬ−プロリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅカラム（２ｇ、シリカ）に直接入れた。生成物を１００：０、９５：５、９０：１０次いで８０：２０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出して、表題化合物（４１ｍｇ、６６％）を得た。Ｍ／ｚ ７９３．２。
【０２５２】
方法１１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（１７．２μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅカラム（２ｇ、シリカ）に直接入れた。生成物を１００：０、９５：５、９０：１０次いで８０：２０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出して、表題化合物（３０ｍｇ、５０％）を得た。Ｍ／ｚ ７６７．４。
【０２５３】
方法１２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（１７．２μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅカラム（２ｇ、シリカ）に直接入れた。生成物を１００：０、９５：５、９０：１０次いで８０：２０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出して、表題化合物（３３ｍｇ、５３％）を得た。Ｍ／ｚ ７９７．３。
【０２５４】
方法１３
Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエタノイル）−ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔ−ブチル
（２Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＯ−（ｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔ−ブチル（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）並びに２，６−ルチジンを、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解した。５分間０℃で撹拌した後、ＴＢＴＵ（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３０分間０℃で、そして４時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（３．３ｇ、９７％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１．０５（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．４−３．８（ｍ，２Ｈ），４．５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２５５】
方法１４
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノイル］−ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔ−ブチル
Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエタノイル）−ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔ−ブチル（方法１３；３．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９５％、３０ｍｌ）中に溶解し、そして触媒量のＰｄ／Ｃ（５％）（水中の５０％）を加え、そして水素化を常圧で３時間室温で行った。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物（２．３５ｇ、９８％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：１．１（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．４５−３．８（ｍ，２Ｈ），４．５（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）。
【０２５６】
方法１５
１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２３；２．１０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の冷却された溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ）の溶液を滴下により加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２．４２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間、そして室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、そして有機相を１０％のＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥、濾過及び濃縮後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５）にかけて、０．４グラム（２１％）の表題化合物を無色の油状物として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．６０−０．７０（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．９０−１．３５（ｍ，８Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．６０（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０２５７】
方法１６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチル−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）及びトリエチルシラン（１．０３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１５；０．９２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、そして水（２５ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム（１０％、２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥、濾過及び濃縮後、粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０）にかけて、０．５８ｇの灰色の固体を得た。この固体のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液（０℃）に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ、１０．２ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、そして次いでこれを重炭酸ナトリウム（１０％、２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥、濾過及び濃縮後、粗製生成物（０．５５ｇ、灰色の固体）をＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中に溶解した。溶液にＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１０ｍｇ）、続いてブロモ酢酸エチル（０．２５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌し、そして次いで減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１０％）及び食塩水で洗浄した。乾燥、濾過及び濃縮後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１−８：２）にかけて、０．５８ｇのオフホワイト色の固体を得た。この固体をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍｌ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（０．０９７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発し、水（５０ｍｌ）中に溶解し、そして１ＭのＨＣｌで酸性化した。水層をジエチルエーテルで２回抽出した。溶媒を減圧下で蒸発して、０．４６ｇ（５５％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：０．７０−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．８０（ｍ，１２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【０２５８】
方法１７
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジルアミン
（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）と混合した。重炭酸ナトリウム（６．３ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をスラリーに加え、そして白色の懸濁液が１０分間の撹拌後得られた。クロロギ酸ベンジル（５．１ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から２０分かけて加え、そして混合物を激しく撹拌した。２時間後、水（３００ｍｌ）を加え、そして懸濁液をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。白色の固体は溶解せず、そして更に水及びエーテルを加えた。ＬＣ／ＭＳは、固体が生成物であることを示した。水相の透明な部分を収集し、そして酸性化して、白色の沈殿物を形成した。これを週末にわたって放置し、そして次いで濾過して取り出した。未溶解の物質を含有する残った水相を同様に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。更にここで相間に沈殿物が残った。これを有機層と共に収集した。ＥｔＯＡｃ相を蒸発した。トルエンを２回加えて、水を除去した。白色の固体の二つの画分をいっしょにし、そしてＤＣＭ（２００ｍｌ）中で再結晶化した。冷却した混合物を濾過し、そして４．７７ｇ（５３％）の白色の固体を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．００（１Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ），７．０５−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０２５９】
方法１８
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジルアミン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジルアミン（方法１７；２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノブタン酸ｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液を、室温で５分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（２．６０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：アセトン−６０：４０）によって精製した。生成物をトルエン（２０ｍｌ）から結晶化して、１．８５ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．８０（３Ｈ，ｔ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．８０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），５．１５（１Ｈ，ｄ（ＡＢ）），６．７５（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
方法１９
（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジルアミン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジルアミン（方法１８；１．８０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、５％）の、エタノール（３０ｍｌ、９５％）中の混合物を、水素ガス下の室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（２ｇ）を通して濾過し、そして濃縮した。残留物をアセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてメタンスルホン酸（０．４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。結晶化は得られず、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として０．１Ｍの酢酸アンモニア緩衝液中の２０−５０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。表題化合物を０．３５０ｇ（２８％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ）。
【０２６１】
方法２０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−｛Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例６；１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（４．６μｌ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（１２．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．８ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そしてトルエンと数回同時蒸発した。生成物を予備充填されたＩＳＯＬＵＴＥカラム（シリカ、２ｇ）を使用して、そして１００：０（１０ｍｌ）、９５：５（１０ｍｌ）、９０：１０（１０ｍｌ）、８０：２０（１０ｍｌ）のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出して精製して、１４ｍｇの表題化合物を得た。Ｍ／ｚ ９２４．７。
【０２６２】
方法２１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−（Ｒ）−４−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン酸メチル塩酸塩（１８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１３．９μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（３２．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物を、予備充填されたＩＳＯＬＵＴＥカラム（シリカ、２ｇ）を使用して、そして１００：０、９５：５、９０：１０、８０：２０及び６０：４０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出して２回精製して、２３ｍｇの表題化合物を得た。Ｍ／ｚ ７６７．０。
【０２６３】
実施例２２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン −１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０．３μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物を、予備充填されたＩＳＯＬＵＴＥカラム（シリカ、２ｇ）を使用して、そして１００：０、９５：５、９０：１０、８０：２０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出して精製して、２７．５ｍｇの表題化合物を得た。Ｍ／ｚ ７７７．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６４】
方法２３
１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（ＷＯ９８／３８１８２によって調製；０．２００ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の溶液に、塩化ｐ−メトキシベンジル（０．０６６ｍｌ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＣｓＩ（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２６３ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ（水溶液）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ−９：１）を通して濾過して、表題化合物を、０．２５７ｇ（概略定量的）のオフホワイト色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．６０−０．７５（ｍ，６Ｈ），０．７５−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．６５（ｍ，２Ｈ），６．７０−７．４５（ｍ，１１Ｈ）。
【０２６５】
方法２４
１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
ＮａＳＭｅ（０．１５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、９５％）を、１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２３；０．２４９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、温度を８０℃に上昇し、そして更にＮａＳＭｅ（０．０９０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２０時間後、混合物に水（５ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ（水溶液）を加えた（ｐＨ約４）。溶液をＥｔ２Ｏで３回抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−４：１）によって精製し、これにより表題化合物を、０．１８８ｇ（８２％）の黄褐色の固体として得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．６０−０．７５（ｍ，６Ｈ），０．７５−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
方法２５
１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フ ェニル−７−メチルチオ−８−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２４；４．４８７ｇ、７．８８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中の溶液に、臭化ｔ−ブチル（０．２６２ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．４６ｍｌ、９．８８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（無水、３．２８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。混合物を５５℃で２．５時間加熱し、その後、これを室温まで冷却し、そして一晩撹拌したままにした。溶媒を黄色がかったスラリーが残るまで蒸発し、これをジエチルエーテル（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）間に抽出した。水相をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、そして混合した有機層を０．１ＭのＫＨＳＯ４（水溶液、１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した。エーテルを減圧下で除去し、そして得られたベージュ色の固体を減圧下で４時間乾燥した（５．３５５ｇ、９９％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．６０−１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２６７】
方法２６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（実施例２５；５８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２−３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物を予備充填されたＩＳＯＬＵＴＥカラム（シリカ、２ｇ）を使用して、そして１００：０、９５：５、９０：１０及び８０：２０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した段階的勾配で溶出して精製して、３４ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。Ｍ／ｚ ８３８．５。
【０２６８】
方法２７
４−メチルロイシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルロイシン（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの酢酸ｔ−ブチル中に懸濁した。過塩素酸（０．２ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、そしてフラスコを隔膜でふさぎ、そして一晩撹拌した。分析をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１；ニンヒドリン／ＥｔＯＨ溶液で染色）を使用して行った。溶液を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び３０ｍｌの５％のＮａ２ＣＯ３を含有するフラスコに注いだ。水層は酸性に変わり、そして２ＭのＮａＯＨをｐＨが概略７になるまで加えた。相を分離し、そして水相を２×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。油状物を得て、これをトルエンと、そして次いでジエチルエーテルと同時蒸発してから、真空下に２日間置いた。量６６５ｍｇ（９６％収率）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０（ｓ，９Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ）。
【０２６９】
方法２８
３−（トリメチルシリル）アラニン酸メチル
３−トリメチルシリルアラニン（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，６２８，（２００１），１８３−１９４；１９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＢＦ３−ＭｅＯＨ（１４％、３．７ｍｍｏｌ）と封管中で混合し、そして７０℃に加熱した。分析をＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：９；エタノール中のニンヒドリンで染色）を使用して行った。混合物を３時間加熱し、そして次いで周囲温度まで冷却した。混合物を３ｍｌのＥｔＯＡｃ及びＮａ２ＣＯ３を含有する２ｍｌの水の混合物中に注いだ。更にＮａ２ＣＯ３（５％水溶液）をｐＨが約７になるまで加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で洗浄した。混合した有機層を食塩水（１ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。生成物を白色の薄膜状物として得た。量：１９ｍｇ（９２％収率）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１（ｓ，９Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。

Claims (20)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 0003616635
    ［式中：
    Ｒvは、水素又はＣ1-6アルキルから選択され；
    Ｒ1及びＲ2の片方は、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ2-6アルケニルから選択され、そして他方は、Ｃ1-6アルキル又はＣ2-6アルケニルから選択され；
    Ｒx及びＲyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、ａが０ないし２であるＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）aから独立に選択され；
    Ｍは、−Ｎ−又は−ＣＨ−から選択され；
    Ｒzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルから選択され；
    ｖは、０−５であり；
    Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（ＩＡ）：
    Figure 0003616635
    の基であり；
    Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）−、−Ｓ（Ｏ）b−又は−ＣＨ（Ｒa）−であり；ここにおいて、Ｒaは、水素又はＣ1-6アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
    環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ9は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒc及びＲdが、Ｃ1-6アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ11は、以下の式（ＩＢ）又は（ＩＣ）：
    Figure 0003616635
    の基であり、
    式中：
    Ｙは、−Ｎ（Ｒn）−、−Ｎ（Ｒn）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒn）Ｃ（Ｏ）（ＣＲsＲt）vＮ（Ｒn）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）a−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、ｖは１−２であり、Ｒs及びＲtは、水素又はＲ26によって所望により置換されたＣ1-4アルキルから独立に選択され、そしてＲnは水素又はＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ13及びＲ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；そしてｑが０である場合、Ｒ14は、更にヒドロキシから選択することができ；ここにおいて、Ｒ13及びＲ14は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいて、Ｒe及びＲfは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；
    ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｑは、０−１であり；
    ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    環Ｂは、Ｒ23から選択される一つの基によって炭素において置換された窒素連結のヘテロシクリルであり、そして一つ又はそれより多いＲ24によって炭素において所望により更に置換され；そしてここにおいて、前記窒素連結のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ25から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
    Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ19、Ｒ20、Ｒ24及びＲ26は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ1-4アルキル）3シリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ24及びＲ26は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ21及びＲ22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択され；
    Ｒ23は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲg）（ＯＲh）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲg）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒg）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲg）（Ｒh）であり、ここにおいてＲg及びＲhは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；
    Ｒ25は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル） 2 カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される；］
    の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  2. Ｒvが、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  3. Ｒ1及びＲ2が、両方ともブチルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  4. Ｒx及びＲyが、両方とも水素である、請求項１−３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  5. Ｍが、−Ｎ−である、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  6. ｖが、０である、請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  7. Ｒ3及びＲ6が、水素である、請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  8. Ｒ4が、ブロモ、メチル又はメチルチオである、請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  9. Ｒ5が、式（ＩＡ）（請求項１において描写した通り）の基であり、ここにおいて、
    Ｘは、−Ｏ−であり；
    環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルであり；
    ｎは、１であり；
    Ｒ7は、水素であり；
    Ｒ8は、水素であり；
    Ｒ9は、水素であり；
    ｍは、０であり；
    Ｒ11は、カルボキシ、式（ＩＢ）の基（上記で描写した通り）又は式（ＩＣ）の基（上記で描写した通り）であり、ここにおいて：
    Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
    ｐは、１又は２であり；
    Ｒ13は、水素又はＲ20によって所望により置換されたＣ1-6アルキルであり、ここにおいて、Ｒ20は、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ａが０であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a又は（Ｃ1-4アルキル）3シリルであり；
    Ｒ14は、水素若しくはヒドロキシ又はＣ1-6アルキルであり；ここにおいて、Ｒ14は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒn）Ｃ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒnは水素であり；
    ｑは、０又は１であり；
    ｒは、０又は１であり；
    Ｒ15は、カルボキシ又はスルホであり；
    Ｒ17は、ヒドロキシであり；そして
    Ｒ20は、ヒドロキシから選択され；
    環Ｂは、Ｒ23から選択される一つの基によって炭素において置換されたピロリジン−１−イル又はアゼチジニルであり、そして一つ又はそれより多いＲ24によって炭素において所望により更に置換され；ここにおいて、Ｒ23はカルボキシであり、そしてＲ24はヒドロキシである；
    請求項１−８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  10. Ｒvが、水素であり；
    Ｒ1及びＲ2が、両方ともブチルであり；
    Ｒx及びＲyが、両方とも水素であり；
    Ｍが、−Ｎ−であり；
    ｖが、０であり；
    Ｒ3及びＲ6が、水素であり；
    Ｒ4が、ブロモ、メチル又はメチルチオであり；そして
    Ｒ5が、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−カルバモイル−エチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｓ）−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−アミノブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［（Ｒ）−α−（（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（１−（Ｒ）−２−（Ｒ）−１−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（スルホメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）−４−（Ｒ）−４−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［２−（Ｓ）−２−（カルボキシ）アゼチジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ、Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ又はＮ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（トリメチルシリル）エチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシである；
    式（Ｉ）（請求項１において描写した通り）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  11. １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  12. １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
  13. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を調製するための方法であって：
    方法１）：Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲa又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
    Figure 0003616635
    の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
    Figure 0003616635
    ［式中、Ｌは、置き換え可能な基である］
    の化合物と反応させること；
    並びに、その後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  14. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を調製するための方法であって：
    方法２）：以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
    Figure 0003616635
    の酸又は活性化されたその誘導体を、以下の式（Ｖ）：
    Figure 0003616635
    のアミンと反応させること；
    並びに、その後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  15. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を調製するための方法であって：
    方法３）：Ｒ11が、式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物のために；Ｒ11がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
    Figure 0003616635
    のアミンと反応させること；
    並びに、その後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  16. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を調製するための方法であって：
    方法４）：Ｒ4及びＲ5の片方が、一つ又はそれより多いＲ17によって炭素において所望により置換されているＣ1-6アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
    Figure 0003616635
    ［式中、Ｌは、置き換え可能な基である］
    の化合物を、以下の式（ＶＩＩＩ）：
    Ｒm−Ｈ
    （ＶＩＩＩ）
    ［式中、Ｒmは、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されたＣ1-6アルキルチオである］
    のチオールと反応させること；
    並びに、その後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  17. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を調製するための方法であって：
    方法５）：Ｒ11がカルボキシである式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＩＸａ）：
    Figure 0003616635
    又は以下の式（ＩＸｂ）：
    Figure 0003616635
    ［式中、Ｒpは、これが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょに、エステルを形成する］
    の化合物を脱保護すること；
    並びに、その後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  18. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を調製するための方法であって：
    方法６）：Ｒ11が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ15がカルボキシである式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（Ｘａ）：
    Figure 0003616635
    又は以下の式（Ｘｂ）：
    Figure 0003616635
    ［式中、Ｒpは、これが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょに、エステルを形成する］
    の化合物を脱保護すること；
    並びに、その後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  19. 請求項１−１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を調製するための方法であって：
    方法７）：Ｒ11が、式（ＩＢ）及びＮ（Ｒn）Ｃ（Ｏ）−の基である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＸＩａ）：
    Figure 0003616635
    又は以下の式（ＸＩｂ）：
    Figure 0003616635
    の酸又は活性化されたその誘導体を；以下の式（ＸＩＩ）：
    Figure 0003616635
    のアミンと反応させること；
    並びに、その後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  20. 式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）又は（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物。
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