CN1582151A - 用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物 - Google Patents

用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R<sup>v</sup>、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>x</sup>、R<sup>y</sup>、M、R<sup>z</sup>、v、R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>和R<sup>6</sup>如本发明说明书中定义；其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及其作为用于治疗高脂血症的回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂的用途。也描述了所述化合物的制备方法以及含有它们的药用组合物。

Description

用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物
本发明涉及苯并硫氮杂和苯并硫杂二氮杂衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物和前体药物。这些苯并硫氮杂和苯并硫杂二氮杂具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，因此在治疗与高脂血症相关的疾病中具有价值，并可用于治疗温血动物(例如人)的方法中。本发明还涉及制备所述苯并硫氮杂和苯并硫杂二氮杂衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及在生产抑制温血动物(例如人)的IBAT的药物中的用途。
众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化的主要危险因素(例如“CoronaryHeart Disease：Reducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetesand Cardiovascular Disease：A Statement for Healthcare Professionalsfrom the American Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation 1999，100，1134-46)。发现干扰胆汁酸在肠道腔内的循环能降低胆固醇的水平。先前建立的降低胆固醇浓度的疗法包括，例如采用HMG-CoA还原酶抑制剂(优选他汀类如辛伐他汀和氟伐他汀)治疗或用胆汁酸结合剂(如树脂类)治疗。常用的胆汁酸结合剂例如是考来烯胺和考来替泊(cholestipol)。一种新近提出的疗法(“BileAcids and Lipoprotein Metabolism：a Renaissance for Bile Acids in thePost.Statin Era”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；Current Opinion onLipidology，1999，10，269-74)涉及采用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。
从胃肠道中再吸收胆汁酸是正常的生理过程，它主要通过IBAT机制在回肠中发生。可使用IBAT抑制剂治疗高胆固醇血症(参见例如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agentshaving hypocholesterolaemic properties”，Biochemica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有这种抑制IBAT活性的合适化合物还可用于治疗高脂血症。具有这种IBAT抑制活性的取代化合物已有描述，参见例如以下专利中描述的降脂血化合物：WO 93/16055、WO94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/38182、WO 99/35135、WO 98/40375、WO99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906和EP 0 864 582。
本发明另一方面涉及本发明化合物在治疗如下异常脂血症和障碍中的用途，如高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。另外，预期这些化合物可用于预防和治疗不同的临床病症，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能异常、内皮功能异常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、心血管组织(如心脏、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤及血管血栓形成、中风和一过性缺血发作。
本发明基于这样的发现：某些苯并硫氮杂和苯并硫杂二氮杂化合物令人惊奇地抑制IBAT。预期这些性质在治疗与高脂血症相关的疾病状态方面具有价值。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，
其中：
Rv选自氢或C1-6烷基；
R1和R2中的一个选自氢、C1-6烷基或C2-6链烯基，而另一个选自C1-6烷基或C2-6链烯基；
Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；
M选自-N-或-CH-；
Rz选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5中的一个是式(IA)基团：
Figure A0282211300192
R3和R6以及R4和R5的另一个独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选被一个或多个R16在碳上取代；
X为-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11是下式(IB)或(IC)基团：
其中：
Y为-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立选自氢或任选被R26取代的C1-4烷基，且Rn为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立选自氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；且当q为0时，R14可另外选自羟基；其中R13和R14可独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的基团可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的基团可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的基团可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的基团可以相同或不同；
环B为一个被一个选自R23的基团在碳上取代的并且再任选被一个或多个R24在碳上取代的氮连接杂环基；并且其中如果所述氮连接杂环基含有一个-NH-部分，则该氮可任选被一个选自R25的基团取代；
R16、R17和R18独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可独立地任选被一个或多个R21在碳上取代；
R19、R20、R24和R26独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、苄氧基羰基氨基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19、R20、R24和R26可独立地任选被一个或多个R22在碳上取代；
R21和R22独立选自卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
R23为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；
R25选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
本发明的另一方面提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，
Figure A0282211300221
其中：
Rv选自氢或C1-6烷基；
R1和R2中的一个选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；
M选自-N-或-CH-；
Rz选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5中的一个是式(IA)基团：
Figure A0282211300231
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选被一个或多个R16在碳上取代；
X为-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11是下式(IB)或(IC)基团：
其中：
Y为-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a为0-2，且Rn为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14可独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的基团可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的基团可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的基团可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的基团可以相同或不同；
R16、R17和R18独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可独立地任选被一个或多个R21在碳上取代；
R19和R20独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19和R20可独立地任选被一个或多个R22在碳上取代；
R21和R22独立选自卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
本发明的另一方面提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，
Figure A0282211300261
其中：
Rv选自氢或C1-6烷基；
R1和R2中的一个选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；
M选自-N-或-CH-；
Rz选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5中的一个为式(IA)基团：
Figure A0282211300262
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选被一个或多个R16在碳上取代；
X为-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11是下式(IB)或(IC)基团：
Figure A0282211300271
其中：
Y为-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立选自氢或任选被R26取代的C1-4烷基，且Rn为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；且当q为0时，R14可另外选自羟基；其中R13和R14可独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re) or -P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的基团可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的基团可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的基团可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的基团可以相同或不同；
环B为一个被一个选自R23的基团在碳上取代的并且再任选被一个或多个R24在碳上取代的氮连接杂环基；并且其中如果所述氮连接杂环基含有一个-NH-部分，则该氮可任选被一个选自R25的基团取代；
R16、R17和R18独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可独立地任选被一个或多个R21在碳上取代；
R19、R20、R24和R26独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、苄氧基羰基氨基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19、R20、R24和R26可独立地任选被一个或多个R22在碳上取代；
R21和R22独立选自卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
R23为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；
R25选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对于个别烷基，如“丙基”，则仅特指直链的形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于个别烷基，如“丙基”，则仅特指直链的形式，而对于个别支链烷基，如“异丙基”，则仅特指支链的形式。类似的惯例适用于其它基团，如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-6烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应清楚该定义包括选自一个规定基团的所有取代基或选自两个或多个规定基团的取代基。
“杂芳基”是指全不饱和的、含有3-12个原子的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接的。“杂芳基”优选指全不饱和的、含有个5或6个原子的单环或者含有9个或10个原子的双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接的。术语“杂芳基”的实例和合适基团为噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。术语“杂芳基”优选指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是全不饱和的、含有3-12个原子的单环碳环或双环碳环。“芳基”优选是含有5个或6个原子的单环或者含有9个或10个原子的双环。“芳基”的合适基团包括苯基或萘基。特别是，“芳基”是苯基。
“杂环基”是指饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12个原子的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“杂环基”优选指饱和、部分饱和或不饱和的、含有5个或6个原子的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适基团为噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氢尿嘧啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹诺酮基。
“氮连接杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12原子的单环或双环，其中至少一个原子为氮原子，并且所述杂环基通过该氮原子与式(IC)的羰基连接，而且可另外还含有一个选自氮、硫或氧的杂原子，其中-CH2-基团可任选被一个-C(O)-置换，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“氮连接杂环基”最好为饱和、部分饱和或不饱和的、含有5个或6个原子的单环或双环，其中至少一个原子为氮原子，并且所述杂环基通过该氮原子与式(IC)的羰基连接，而且可另外还含有一个选自氮、硫或氧的杂原子，其中-CH2-基团可任选被一个-C(O)-置换，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“氮连接杂环基”的实例和合适基团为吗啉基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基。特别是，“氮连接杂环基”为吡咯烷-1-基。
“碳环基”是指饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12个原子的单环碳环或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。“碳环基”优选是含有5个或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环。“碳环基”的合适基团为环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。“碳环基”特别为环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。
“C1-6烷酰氧基”和“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基。“C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)”和“C1-4烷基S(O)a(其中a是0-2)”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”和“C2-4链烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6链炔基”和“C2-4链炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例为(C1-3烷基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”、“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基氨磺酰基”的实例为甲磺酰基和乙磺酰基。“(C1-4烷基)3甲硅烷基”的实例包括三甲基甲硅烷基和甲基二乙基甲硅烷基。
本发明化合物的合适药学上可接受的盐是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物的合适药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟基乙基)胺盐。
式(I)化合物可以以在人体内或动物体内分解得到式(I)化合物的前体药物的形式给予。前体药物的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯为，例如，在人体内或动物体内可被水解而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基的合适药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯)、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰氧基乙基酯)、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙酯(如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯在体内水解分解得到母体羟基而产生的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基来说，其它形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉基和哌嗪基(piperazino)，并通过亚甲基连接其环氮原子于该苯甲酰基环的3-位或4-位上。
含有羧基的式(I)化合物的体内可水解的酰胺的合适基团为例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构体中心(E-异构体和Z-异构体)，应清楚本发明包括具有IBAT抑制活性的所有这些旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构体形式。
还应清楚某些式(I)化合物可以为溶剂化和非溶剂化形式，如水合物形式。应清楚本发明包括具有IBAT抑制活性的所有这些溶剂化形式。
具体基团含义如下。当这些基团与上文或下文定义的任何定义、权利要求书或实施方案相符合时，都可使用这些含义。
Rv为氢。
R1和R2为C1-4烷基。
R1和R2均为丁基。
R1和R2其中的一个为乙基，而另一个为丁基。
Rx和Ry其中的一个为氢，而另一个为羟基。
Rx和Ry均为氢。
M为-N-。
M为-CH-。
v为0或1。
v为0。
Rz为C1-4烷基。
R3和R6为氢。
R4为甲硫基或溴基。
R4为甲硫基。
R4为卤基、C1-4烷基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0。
R4为溴基、甲基或甲硫基。
R5为式(IA)基团(如上所示)，其中：
X为-O-；
环A为任选被一个或多个选自R17的取代基取代的苯基；
n为1；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
m为0；
R11为式(IB)基团(如上所示)，其中：
R12为氢；
p为1或2；
R13为氢；
q为0；
r为0；
R15为羧基或磺基；且
R17为羟基。
R5为N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基或N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基。
R5为式(IA)基团(如上所示)，其中：
X为-O-；
环A为任选被一个或多个选自R17的取代基取代的苯基；
n为1；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
m为0；
R11为羟基、式(IB)基团(如上所示)或式(IC)基团(如上所示)，其中：
R12为氢或C1-4烷基；
p为1或2；
R13为氢或任选被R20取代的C1-4烷基，其中R20为羟基、氨基甲酰基、氨基、苄氧基羰基氨基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0；
R14为氢或羟基；
q为0；
r为0或1；
R15为羧基或磺基；
R17为羟基；且
环B为被一个选自R23的基团在碳上取代的吡咯烷-1-基；其中R23为羧基。
R5为N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-氨基甲酰基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)]氨基甲酰基}苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(S)-1-羧基-2-(S)-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-4-氨基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-4-(苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-[(R)-α-((S)-2-羧基吡咯烷-1-基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(R)-2-(R)-1-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(磺基甲基)氨基甲酰基}苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基或N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基。
R5为式(IA)基团(如上所示)，其中：
X为-O-；
环A为被一个或多个选自R17的取代基任选取代的苯基；
n为1；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
m为0；
R11为羧基、式(IB)基团(如上所示)或式(IC)基团(如上所示)，其中：
R12为氢或C1-4烷基；
p为1或2；
R13为氢或任选被R20取代的C1-6烷基，其中R20为羟基、氨基甲酰基、氨基、苄氧基羰基氨基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0)或(C1-4烷基)3甲硅烷基；
R14为氢或羟基或C1-6烷基；其中R14可任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
Y为-N(Rn)C(O)-，其中Rn为氢；
q为0或1；
r为0或1；
R15为羧基或磺基；
R17为羟基；且
R20选自羟基；
环B为吡咯烷-1-基或被一个选自R23的基团在碳上取代的并且再任选被一个或多个R24在碳上取代的氮杂环丁烷基；其中R23为羧基，而R24为羟基。
R5为N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-氨基甲酰基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)]氨基甲酰基}-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(S)-1-羧基-2-(S)-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-4-氨基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-4-(苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-[(R)-α-((S)-2-羧基吡咯烷-1-基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(R)-2-(R)-1-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(磺基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)-4-(R)-4-(羟基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)氮杂环丁烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基或N-((R)-α-{N-[(R)-1-羧基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基。
R5为氢。
R4为式(IA)基团。
R5为式(IA)基团。
因此，在本发明的再一方面，提供一种式(I)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中：
Rv为氢；
R1和R2为C1-4烷基；
Rx和Ry均为氢；
M为-N-；
v为0；
R3和R6为氢；
R4为卤基、C1-4烷基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0；
R5为式(IA)基团(如上所示)，其中：
X为-O-；
环A为任选被一个或多个选自R17的取代基取代的苯基；
n为1；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
m为0；
R11为羧基、式(IB)基团(如上所示)或式(IC)基团(如上所示)，其中：
R12为氢或C1-4烷基；
p为1或2；
R13为氢或任选被R20取代的C1-6烷基(其中R20为羟基)、氨基甲酰基、氨基、苄氧基羰基氨基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0)或(C1-4烷基)3甲硅烷基；
R14为氢或羟基或C1-6烷基；其中R14可任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
Y为-N(Rn)C(O)-，其中Rn为氢；
q为0或1；
r为0或1；
R15为羧基或磺基；
R17为羟基；且
R20选自羟基；且
环B为吡咯烷-1-基或被一个选自R23的基团在碳上取代的并且再任选被一个或多个R24在碳上取代的氮杂环丁烷基；其中R23为羧基，而R24为羟基。
因此，本发明的另一方面，提供一种式(I)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中：
Rv为氢；
R1和R2均为丁基；
Rx和Ry均为氢；
M为-N-；
v为0；
R3和R6为氢；
R4为溴基、甲基或甲硫基；且
R5为N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-氨基甲酰基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(S)-1-羧基-2-(S)-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-4-氨基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-4-(苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-[(R)-α-((S)-2-羧基吡咯烷-1-基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(R)-2-(R)-1-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-磺基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)-4-(R)-4-(羟基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)氮杂环丁烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基或N-((R)-α-{N-[(R)-1-羧基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基。
在本发明的另一方面，本发明的优选化合物是实施例5、6、7、9、11、14、15、26、27、28、30或33中的任一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
在本发明的另一方面，本发明的优选化合物是所述实施例中的任一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
本发明的优选方面是与式(I)化合物或其药学上可接受的盐相关的那些方面。
本发明的另一方面提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物的方法，所述方法(其中除非另有说明，否则可变基团如式(I)定义)包括：
方法1)：为制备其中X为-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物，使式(IIa)化合物或式(IIb)化合物，
与式(III)化合物反应，
其中L为可置换基团；
方法2)：使式(IVa)或(IVb)的酸，
Figure A0282211300443
或其活性衍生物，与式(V)的胺反应，
Figure A0282211300444
方法3)：为制备其中R11是式(IB)基团的式(I)化合物，使其中R11为羧基的式(I)化合物与式(VI)的胺反应，
Figure A0282211300451
方法4)：为制备其中R4和R5中的一个独立选自在碳上任选被一个或多个R17取代的C1-6烷硫基的式(I)化合物，使式(VIIa)化合物或式(VIIb)化合物：
与(VIII)化合物的硫醇反应，其中L为可置换基团，
                            Rm-H
                            (VIII)
其中Rm为被一个或多个R16在碳上任选取代的C1-6烷硫基；
方法5)：为制备其中R11为羧基的(I)化合物，使式(IXa)化合物
Figure A0282211300453
或式(IXb)化合物脱保护，
Figure A0282211300461
其中Rp与其所连接的-OC(O)-基团一起形成酯；
方法6)：为制备其中R11是式(IB)基团且R15为羧基的式(I)化合物；
使式(Xa)化合物，
或式(Xb)化合物脱保护，
Figure A0282211300471
其中Rp与其所连接的-OC(O)-基团一起形成酯；
方法7)：为制备其中R11是式(IB)基团和N(Rn)C(O)-的式(I)化合物；
使式(XIa)化合物的酸，
Figure A0282211300472
或式(XIb)化合物的酸，
Figure A0282211300473
或其活性衍生物，与式(XII)的胺反应，
Figure A0282211300481
其后必要时或需要时，则：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
L为可置换基团，L的合适基团是如卤代基或磺酰氧基，例如氯基、溴基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Rp与其所连接的基团-OC(O)-一起形成酯。优选Rp为甲基或乙基。更优选Rp为甲基。在本发明的另一方面，Rp是C1-6烷基或苯基C1-6烷基，优选是C1-4烷基或苄基，更优选是叔丁基、甲基、乙基或苄基。
以上反应的具体反应条件如下。
本发明的双环系统可按流程Ia或流程Ib装配。技术人员将会认识到，为制备任一上述鉴定的中间体，以下流程中的R4或R5的基团将被合适的基团取代。例如，为合成式(IIa)化合物，在以下流程中，R4将为HX。
Figure A0282211300491
                                                    流程1a
其中FGI是用技术人员已知的方法将所述溴官能性相互转化为R4的其它基团。
式(A)化合物和(D)化合物为可市售获得的化合物、或者为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
                                                  流程1b
方法1)：可以在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)存在下，在合适溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃存在下，在0℃至回流的温度范围内，优选在回流或接近回流的温度，使式(IIa)化合物或(IIb)化合物与式(III)化合物反应。
式(III)化合物为可市售获得的化合物、或者为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法2)和方法3)和方法7)：可使酸和胺在合适偶联剂存在下一起偶联。本领域已知的标准肽偶联试剂可用作合适的偶联剂，或者例如任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下，使用羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。所述偶联反应可在-40至40℃的温度范围内方便地进行。
合适活性酸衍生物包括酰基卤(如酰基氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这类化合物与胺的反应是本领域熟知的，例如，它们可在如上所述的碱存在下，在如上所述合适溶剂中进行反应。所述反应可在-40至40℃的温度范围内方便地进行。
其中X＝-O-、-NRa、-S-的式(IVa)化合物或(IVb)化合物可根据流程2制备：
Figure A0282211300511
                流程2
其中(VIIa)和(VIIb)中的L为可置换基团，例如溴基、氯基、氟基、甲磺酰基或甲苯磺酰基，且其中X为-O-、-S-、-NRa(接着任选按方法1的氧化步骤氧化成-SO-和-SO2-)。
其中X为-SO-或-SO2-的式(IVa)化合物和式(IVb)化合物可通过将流程2中得到的其中X为-S-的式(IVa)化合物和式(IVb)化合物氧化来制备。
其中X为-CH2-且n为1的式(Va)化合物或式(Vb)化合物可根据流程3制备。
                       流程3
技术人员将会认识到，可使用上述反应流程制备其中n为2或3的式(Va)化合物和式(Vb)化合物。
可根据技术人员熟练的对本文所述方法的操作，制备式(XIa)化合物或式(XIb)化合物。
式(IVc)、(V)、(VI)、(XII)和(VII)的化合物为可市售获得的化合物、或为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法4)：可在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)存在下，在合适溶剂如DMF或THF存在下，在0℃至回流的温度范围内，使式(VIIa)和(VIIb)的化合物与式(VIII)的硫醇反应。
式(VIIa)和(VIIb)的化合物可通过以上制备式(I)化合物的任何方法制备，但其中R4和R5中的一个为L。
式(VIII)化合物为可市售获得的化合物、或为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法5)和方法6)：式(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)的酯可在如下所述的标准条件下脱保护，例如可在室温下，在甲醇中，用氢氧化钠将它们脱保护。
式(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)的酯可通过以上制备式(I)化合物的任何方法制备，但其中R11或R15为C1-4烷氧基羰基。
应清楚本发明化合物中的某些各种环取代基可通过标准的芳族取代反应引入或者在上述提及的过程之前或之后立即通过常规的官能团改性产生，并且这些涵盖在本发明的方法中。这些反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。这些方法的试剂和反应条件都是化学领域中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，采用如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化性氢化或者在加热和盐酸存在下用铁处理，可将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应该理解，在此提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/需要的。必须或需要保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。其中可以使用的保护基的一个具体实例是在合成某些中间体过程中保护所述苯并硫杂二氮杂环2位上的氮原子。
可根据标准操作规范使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，在此提及的某些反应中，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，则需保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通过在催化剂如披钯碳存在下氢化或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
对于羟基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯甲酰基等芳酰基、或苄基等芳基甲基。对于以上保护基团的脱保护条件将必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，苄基等芳基甲基可以例如经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去。
对于羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如可通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，可通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，可通过经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去的苄基。
采用化学领域熟知的常规技术，可以在所述合成的任何方便的阶段除去保护基团。
如上所述，本发明中定义的化合物具有IBAT抑制活性。这些特性例如可采用研究对在IBAT转染细胞中胆汁酸吸收的影响的体外试验(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hugnes K.T.和Jones N.R.A.；JBiomolecular Screening，3，227-230)或通过研究对小鼠/大鼠中放射性标记胆汁酸的吸收的影响的体内试验(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.和Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)进行测定。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
所述组合物可以为适用于口服的形式，例如作为片剂或胶囊剂；适用于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适用于局部给药的形式，例如作为软膏剂或乳膏剂；或者适用于直肠给药的形式，例如作为栓剂。
一般来说，可以以常规方法，采用常规赋形剂制备以上的组合物。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物正常应以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.02-100mg/kg，优选0.02-50mg/kg范围内的单位剂量给予温血动物，这通常可提供治疗有效剂量。单位剂型(如一粒片剂或一粒胶囊)通常含有例如1-250mg的活性成分。使用的日剂量优选在1-50mg/kg范围，更优选为0.1-10mg/kg。另一方面，使用的日剂量在0.02-20mg/kg范围。然而，所述日剂量必须随待治疗宿主、具体的给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，最适剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。
根据本发明的另一方面，提供一种在预防性或治疗性治疗温血动物(例如人)方法中使用的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
我们已发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物是有效的IBAT抑制剂，因此在治疗与高脂血症有关的疾病状态中具有价值。
因此，本发明的这一方面提供用作药物的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物(例如人)的例如以下的异常脂血症和障碍的药物中的用途：高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物(例如人)的例如以下的不同临床病症的药物中的用途：动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成症状、血管功能异常、内皮功能异常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、心血管组织(如心脏、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤及血管血栓形成、中风和一过性缺血发作。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物(例如人)的例如以下的疾病的药物中的用途：动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、中风和一过性缺血发作。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的例如以下的异常脂血症和障碍的方法：高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的例如以下的不同临床病症的方法：动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成症状、血管功能异常、内皮功能异常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、心血管组织(如心脏、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤及血管血栓形成、中风和一过性缺血发作，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的例如以下的疾病的方法：动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、中风和一过性缺血发作，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
显然IBAT抑制剂可潜在用于治疗和/或预防胆石。根据本发明该方面的另一特征，提供一种治疗和/或预防需要这种治疗的温血动物(例如人)的胆石的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
治疗性或预防性治疗所需的剂量大小必须随待治疗宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。设计的单位剂量范围为例如0.1-50mg/kg，优选0.1-10mg/kg。
以上定义的IBAT抑制活性可作为单一疗法应用，或者除本发明化合物外还包含一种或多种其它的物质和/或疗法联合应用。可通过同时、序贯或独立给予治疗的各单一组分达到这种联合治疗。根据本发明的这一方面，提供一种联合治疗高脂血症的药品，所述药品包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物和一种另外的如上定义的IBAT抑制物质以及另一种降血脂药。
在本发明另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物与一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物一起给予。合适的HMG Co-A还原酶抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物是本领域熟知的他汀类。具体的他汀类药物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。特别优选的他汀药物为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。更优选的他汀药物为阿托伐他汀钙盐。更加特别优选的他汀药物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。更加特别优选的他汀类药物是罗苏伐他汀钙盐。
在本发明的另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物与一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物和/或一种胆汁酸结合剂一起给予，从而避免由抑制回肠胆汁酸转运系统而引起的结肠内胆汁酸过量的可能危险性。内脏中胆汁酸过量可引起腹泻。因此，本发明还提供对在包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物的治疗中病人可能发生的副作用(如腹泻)的治疗。
HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物通过其作用降低可用于胆汁酸合成的内源性胆固醇，与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物联合使用具有降低脂质的相加作用。
适合于这种联合疗法的胆汁酸结合剂为树脂类，如考来烯胺和考来替泊。其优点在于用于治疗胆固醇血症，该疗法中胆汁酸结合剂的量与单用胆汁酸结合剂的单一疗法中的治疗量相比，可保持更低。通过使用低剂量的胆汁酸结合剂，还可避免由于患者对治疗剂量耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予胆汁酸结合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且再同时、序贯或独立给予胆汁酸结合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的胆汁酸结合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且再同时、序贯或独立给予胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和一种胆汁酸结合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和一种胆汁酸结合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，以及一种胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；
b)第二单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；
c)第三单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
d)装有所述第一、第二和第三剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；
c)第三单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
d)装有所述第一、第二和第三剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的赋形剂相结合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且再同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的一种或多种下列药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物：
一种CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页第22行至第10页第17行中参考和介绍的那些抑制剂，所述文献通过引用结合到本文中；
一种胆固醇吸收拮抗剂，例如β-丙内酰胺，如SCH 58235以及US 5,767,115中介绍的那些化合物，所述文献通过引用结合到本文中；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如在Science，282，751-54，1998中介绍的那些抑制剂，所述文献通过引用结合到本文中；
贝酸衍生物；例如氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特；
烟酸衍生物，例如烟酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四烟酯；
植物甾醇化合物，例如甾烷醇类；
普罗布考；
抗肥胖症化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、α/β混合肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或血管舒张剂；
胰岛素；
磺酰脲类，包括格列本脲、甲苯磺丁脲；
二甲双胍；和/或
阿卡波糖。
可与式(I)化合物联合使用的具体的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物(包括活性代谢物)包括但不限于下列化合物：阿拉普利、alatriopril、altiopril钙、ancovenin、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciuminB、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选ACE为雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。本发明使用的更优选ACE为雷米普利和雷米普利拉。
可与式(I)化合物联合使用的优选的血管紧张素II拮抗剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物包括但不限于下列化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。本发明使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物为坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本发明的另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物一起给药。合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物是本领域熟知的。这些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是634页中所列专利申请中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，所述文献通过引用结合到本文中。具体地说，PPARα和/或γ激动剂指WY-14643、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW2433。特别的PPARα和/或γ激动剂指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐。其它合适的PPARα和/或γ激动剂是NN622/Ragaglitazar和BMS 298585。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；
b)第二单位剂型的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述联合疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物除了用作治疗药物外，它们还可用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评价IBAT抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药研究的一部分。
此处所述的许多中间体是新化合物，因此作为本发明的另一个特征提供。例如，当将式(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)的化合物进行上述体外测试时，它们显示出IBAT抑制活性，因此它们作为本发明的另一个特征被要求得到保护。
因此，在本发明的另一特征中，提供式(IXa)、(IXb)、(Xa)或(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，本发明另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含如上定义的式(IXa)、(IXb)、(Xa)或(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供在预防性或治疗性治疗温血动物(例如人)的方法中使用的如上定义的式(IXa)、(IXb)、(Xa)或(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，根据本发明的这一方面，提供用作药物的以上定义的式(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(IXa)、(IXb)、(Xa)或(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(IXa)、(IXb)、(Xa)或(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(IXa)、(IXb)、(Xa)或(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(IXa)、(IXb)、(Xa)或(Xb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
在以上其它药用组合物、流程、方法、用途和药物制备特征中，还可应用本文中所述的本发明化合物的替代和优选实施方案。
实施例
现在，本发明将由以下非限制性实施例加以说明，其中如果适合，可以采用化学领域技术人员已知的标准技术以及与这些实施例中所述的类似的技术，除非另有说明，否则：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，后处理步骤在除去残留固体后进行，例如通过过滤干燥剂进行；
(ii)除非另有说明，所有反应均在惰性气氛下，在环境温度下，通常在18-25℃的温度范围内，采用HPLC级溶剂，在无水条件下进行；
(iii)柱色谱(通过快速方法)在硅胶40-63μm(Merck)上进行；
(iv)所给出的收率仅用以说明目的，不一定是所能获得的最大收率；
(v)终产物式(I)的结构一般通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；磁共振化学位移值在δ范围内(从四甲基硅烷起的ppm低磁场)，在氘代CD3OD(除非另有说明)中测定；除非另有说明，以质子数据表示；光谱采用Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz光度计记录；峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双重峰；dd，两个双重峰；t，三重峰；tt，三个三重峰；q，四重峰；tq，三个四重峰；m，多重峰；br，宽峰；LCMS采用配置HP 1100 MS二极管阵列检测器的WatersZMD记录，LC柱xTerra MS C8(Waters)；质谱(MS)(loop)采用配置HP 1100 MS二极管阵列检测器的VG Platform II (Fisons Instruments)记录；除非另有说明，所表示的质量离子为(MH+)；
(vi)除在本文的正文中具体详细说明外，分析高效液相色谱(HPLC)在Prep LC 2000(Waters)，Kromasil C8，7μm(Akzo Nobel)上进行；以具有合适组成的MeCN和去离子水100mM乙酸铵为流动相；
(vii)中间体一般未完全表征，纯度通过薄层色谱(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析确定；
(viii)当干燥溶液时，用硫酸钠作为干燥剂；
(ix)当涉及“ISOLUTE”柱时，它指装有2g二氧化硅的柱，二氧化硅装于6ml一次性注射器中，并由54孔径的多孔片支撑，得自International Sorbent Technology，商品名为“ISOLUTE”；“ISOLUTE”为注册商标；
(x)下列缩写可在上文或下文中使用：
DCM      二氯甲烷；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
TFA      三氟乙酸
TBTU     四氟硼酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；
EtOAc    乙酸乙酯；和
MeCN     乙腈。
实施例1
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲 酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
往1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法2；0.020g，3.71*10-5mol)的DCM(4ml)溶液中加入(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法5；0.013g，4.82*10-5mol)和N-甲基吗啉(0.015ml，1.48*10-4mol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.015g，4.82*10-5mol)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入TFA(1.5ml)。1小时后，该溶液用甲苯稀释，然后减压除去溶剂。用MeCN/乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.026g(96％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.60-0.80(m，6H)，0.80-1.60(m，12H)，3.30(dd(AB)，1H)，3.45(dd(AB)，1H)，3.85(brs，2H)，4.70(d(AB)，1H)，4.75(d(AB)，1H)，5.60(d，1H)，6.90-7.50(m，12H)，8.00-8.10(m，1H)。8.55(d，1H)。
实施例2
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨 基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮 杂
往1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法3；0.016g，3.16*10-5mol)的DCM(4ml)溶液中加入(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法5；0.012g，4.54*10-5mol)和N-甲基吗啉(0.015ml，1.48*10-4mol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.015g，4.82*10-5mol)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入TFA(1.5ml)。1小时后，该溶液用甲苯稀释，然后减压除去溶剂。用MeCN/乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.018g(82％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.65-0.80(m，6H)，0.85-1.60(m，12H)，2.10(s，3H)，3.65(dd(AB)，1H)，3.75(dd(AB)，1H)，3.85(brs，2H)，4.65(d(AB)，1H)，4.75(d(AB)，1H)，5.60(d，1H)，6.55(s，1H)，6.90-7.50(m，11H)，8.45(d，1H)，8.50-8.60(m，1H)。
实施例3
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基 甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂 二氮杂
往1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法2；0.050g，9.27*10-5mol)的DMF(6ml)溶液中加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸(方法6；0.033g，1.20*10-4mol)和N-甲基吗啉(0.041ml，3.72*10-4mol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.039g，1.21*10-4mol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压除去溶剂。用MeCN/乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.039g(53％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.60-0.80(m，6H)，0.80-1.60(m，12H)，2.40-2.60(m，2H)，3.10-3.50(m，2H)，3.85(brs，2H)，4.70(d(AB)，1H)，4.75(d(AB)，1H)，5.25(d，1H)，6.70(s，1H)，6.75(s，1H)，6.85-7.80(m，10H)，8.15-8.25(m，1H).8.45(d，1H)，9.40(brs，1H)。
实施例4
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2- 羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法3；0.050g，0.099mmol)、N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-o-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法14；0.042g，0.120mmol)和N-甲基吗啉(0.033ml，0.299mmol)的DCM(4ml)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.041g，0.128mmol))。8小时后，完成转化过程；m/z：839.7。加入TFA(2ml)，然后将反应混合物搅拌12小时。将溶液转移到分液漏斗中，用水洗涤2次，然后浓缩。用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.045g(63％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.60-0.80(6H，m)，0.85-1.60(12H，m)，2.10(3H，s)，3.40-3.65(2H，m)，3.85(2H，brs)，4.10-4.20(1H，m)，4.70(1H，d(AB))，4.75(1H，d(AB))，5.70(1H，d)，6.60(1H，s)，6.85-7.50(12H，m)，8.50(1H，d)，8.60(1H，d)；m/z：839.7。
实施例5
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙 基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂 二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；0.055g，0.086mmol)、L-丙氨酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐(0.017g，0.098mmol)和N-甲基吗啉(0.028ml，0.254mmol)的DCM(5ml)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.033g，0.103mmol)。16小时后，完成转化过程；m/z：767.4。加入TFA(2.5ml)，然后将反应混合物搅拌2小时。溶液用甲苯稀释，然后浓缩。用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.044g(72％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz)：0.70-0.85(6H，m)，0.90-1.70(12H，m)，1.30(3H，d)，2.10(3H，s)，3.95(2H，brs)，4.25-4.40(1H，m)，4.60(1H，d(AB))，4.65(1H，d(AB))，5.60(1H，s)，6.60(1H，s)，6.95-7.50(11H，M)；m/z：767.4。
实施例6
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙 基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂 二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；0.055g，0.086mmol)、(2S)-丁酸2-氨基-1，1-二甲基乙酯盐酸盐(0.020g，0.102mmol)和N-甲基吗啉(0.035ml，0.316mmol)的DCM(5ml)在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.036g，0.112mmol)。19小时后，再加入(2S)-丁酸2-氨基-1，1-二甲基乙酯盐酸盐(0.020g，0.102mmol)、N-甲基吗啉(0.035ml，0.316mmol)和TBTU(0.036g，0.112mmol)。68小时后，完成转化过程；m/z：781.5。加入TFA(2ml)，然后将反应混合物搅拌7小时，然后再加入TFA(2ml)。18小时，反应完成。将溶液转移至分液漏斗中，用水洗涤2次，然后浓缩。用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.026g(41％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.65(3H，t)，0.65-0.80(6H，m)，0.85-1.75(14H，m)，2.10(3H，s)，3.80(2H，brs)，3.95-4.10(1H，m)，4.65(1H，d(AB))，4.75(1H，d(AB))，5.65(1H，d)，6.55(1H，s)，6.85-7.50(12H，m)，8.50(1H，d)，8.60(1H，d)；m/z 781.5。
实施例7
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2- 甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5- 苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；0.055g，0.086mmol)、S-甲基-L-半胱氨酸叔丁酯(Pestic.Sci.；EN；45；4；1995；357-362；0.020g，0.105mmol)和N-甲基吗啉(0.035ml，0.317mmol)的DCM(5ml)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.036g，0.112mmol)。19小时后，再加入S-甲基-L-半胱氨酸叔丁酯(0.020g，0.105mmol)、N-甲基吗啉(0.035ml，0.317mmol)和TBTU(0.036g，0.112mmol)。68小时后，完成转化过程；m/z：811.6(M-1)-。加入TFA(1.5ml)，然后将反应混合物搅拌7小时，然后再加入TFA(1.5ml)。18小时后，反应完成。将溶液转移至分液漏斗中，用水洗涤2次，然后浓缩。用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.042g(65％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.65-0.80(6H，m)，0.85-1.60(12H，m)，1.85(3H，s)，2.10(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.80(2H，brs)，4.20-4.35(1H，m)，4.65(1H，d(AB))，4.75(1H，d(AB))，5.65(1H，d)，6.55(1H，s)，6.85-7.50(12H，m)，8.45(1H，d)，8.65(1H，d)。
实施例8
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2- 氨基甲酰基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将N-甲基吗啉(0.034ml，0.314mmol)、TBTU(0.033g，0.103mmol)和L-天冬酰胺1，1-二甲基乙酯一氢氯化物(0.021g，0.093mmol)依次加入到1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；0.050g，0.078mmol)的DCM(5ml)溶液中。2小时后，仍留下原料，再加入N-甲基吗啉(0.035ml，0.314mmol)和TBTU(0.033g，0.103mmol)。12小时后，完成转化过程；m/z：810.5。溶液用水(～5ml)稀释，然后用乙醚萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于DCM(5ml)和TFA(2.5ml)的混合物中，然后将溶液搅拌21小时。将溶液转移至分液漏斗中，用水洗涤，然后浓缩。用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.022g(37％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.60-0.80(6H，m)，0.80-1.60(12H，m)，2.10(3H，s)，2.25-2.70(2H，m)，3.80(2H，brs)，4.35-4.45(1H，m)，4.65(1H，d(AB))，4.75(1H，d(AB))，5.60(1H，d)，6.55(1H，s)，6.70-7.60(14H，m)，8.45(1H，d)，8.55-8.70(1H，m)；m/z 810.5。
实施例9
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基) 氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并 硫杂二氮杂铵盐
采用实施例3的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法3；43mg，0.085mmol)开始合成标题化合物。3小时后蒸发溶剂，用梯度(40/60至60/40)MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，粗产物经制备HPLC(C8柱，50×250mm)纯化。冻干后得到38mg(收率57％)的标题化合物。NMR(400MHz)：0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.55-3.7(m，2H)，3.95(brs，2H)，4.6(ABq，2H)，5.35(s，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)7.15-7.4(m，7H)，8.15(t，1H)；m/z：763。
实施例10
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨 基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫 杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；50mg，0.076mmol)溶于DCM(4ml)中。依次加入甘氨酸叔丁酯(12mg，0.091mmol)、2，6-二甲基吡啶(20μl，0.15mmol)和TBTU(30mg，0.091mmol)。3小时后，加入DMF(2ml)后得到澄清的溶液。加入甘氨酸叔丁酯(0.04mmol)、2，6-二甲基吡啶(0.15mmol)和TBTU(2×0.03mmol)，将混合物再搅拌3小时。浓缩反应混合物，然后在KHSO4水溶液(0.05M，pH＝1)和EtOAc(2×20ml)之间萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到含有标题化合物的叔丁酯的油状物。M/z：769和786(M+18(NH4 +))。加入DCM(4ml)和TFA(1.5ml)。将混合物搅拌2小时，然后浓缩，用梯度(20/80至50/50)的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，经制备HPLC(C8柱，50×250mm)纯化。冻干后得到52％(28mg)的标题化合物。NMR(400MHz)0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.9(ABq，2H)，3.95(brs，2H)，4.6(ABq，2H)，5.45(s，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)7.15-7.4(m，7H)；m/z：730(M+18(NH4 +)。
实施例11
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙 基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
采用实施例10描述的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；50mg，0.076mmol)和L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐开始合成标题化合物。证实了标题化合物的中间体叔丁酯。M/z：783和800(M+18(NH4 +))。水解并经制备HPLC纯化，得到20mg(收率37％)的标题化合物。NMR(400MHz)0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.3(d，3H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.35(q，1H)，4.6(ABq，2H)，5.45(s，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)7.15-7.4(m，7H)；m/z：744。
实施例12
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2- 羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
采用实施例10描述的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；50mg，0.076mmol)和o-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯盐酸盐开始合成标题化合物。证实了该中间体酯；m/z：755。水解并经制备HPLC纯化，得到19mg(收率33％)的标题化合物。M/z：743(M+1)。NMR(400MHz)：0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.65-3.8(m，2H)，3.95(brs，2H)，4.33(t，1H)，4.6(ABq，2H)，5.5(s，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)7.15-7.4(m，7H)。
实施例13
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基) 氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二 氮杂铵盐
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)溶于3ml DCM中。加入牛磺酸四丁铵(88mg，0.236mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入TBTU(30mg，0.093mmol)，将混合物搅拌过夜。将溶液浓缩并经用C8柱(50×250mm)的制备HPLC纯化。用梯度(20/80至60/40)MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到43mg产物混合物，再用梯度3-20％MeOH的DCM作为洗脱剂，经快速色谱(5g)进一步纯化该产物混合物。收集含有标题化合物的流分并浓缩。加入MeOH和水并冻干，得到17mg(收率29％)。NMR(400MHz)0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，2.85-3.0(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.95(brs，2H)，4.6(ABq，2H)，5.45(s，1H)，6.6(s，1H)，7.05(t，1H)7.15-7.45(m，10H)；m/z：747。
实施例14
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2- (R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)溶于1ml DMF和1ml DCM中。加入o-叔丁基-(L)-苏氨酸叔丁酯(22mg，0.095mmol)和N-甲基吗啉(17μl，0.154mmol)，然后将混合物搅拌20分钟。加入TBTU(30mg，0.093mmol)，将溶液搅拌2小时，然后浓缩。加入DCM(20ml)，溶液用10ml盐水洗涤，干燥并浓缩至3ml。证实了中间体酯；m/z：853。加入TFA(0.5ml)，然后将溶液搅拌过夜。再加入0.5ml TFA，3小时后，浓缩混合物，并在C8柱(50×250mm)上经制备HPLC纯化。用梯度(20/80至60/40)的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到收率61％(36mg)的标题化合物。NMR(400MHz)0.8(t，6H)，0.9(d，3H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.35(d，1H)，4.6(ABq，2H)，5.65(s，1H)，6.6(s，1H)，7.05(t，1H)，7.1(d，2H)，7.15-7.4(m，6H)，7.5(d，2H)；m/z：741。
实施例15
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2- 甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)溶于2ml DMF中。加入(L)-缬氨酸叔丁酯(20mg，0.095mmol)和N-甲基吗啉(17μl，0.154mmol)，将混合物搅拌20分钟。加入TBTU(30mg，0.093mmol)，将溶液搅拌过夜。再加入N-甲基吗啉(8μl，0.078mmol)和TBTU(3×5mg，0.047mmol)，将混合物搅拌过夜，然后浓缩。用EtOAc∶己烷(3∶7)作为洗脱剂，残余物经快速色谱(2g)纯化。所收集的流分用5％NaHCO3(10ml)、0.1M KHSO4(15ml)和盐水洗涤，然后将其干燥并浓缩。证实了标题化合物的中间体叔丁酯；m/z：812(M+18(NH4 +))。加入DCM(4ml)和TFA(1.5ml)，将混合物搅拌过夜，浓缩并在C8柱(50×250mm)上经制备HPLC纯化。用梯度(20/80至60/40)MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到收率31％(18mg)的标题化合物。NMR(400MHz)0.65-0.85(m，12H)，0.95-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.0-2.2(m，1H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.3(d，1H)，4.6(ABq，2H)，5.65(s，1H)，6.6(s，1H)，7.05(t，1H)，7.2(d，2H)，7.25-7.4(m，6H)，7.5(d，2H)；m/z：739。
实施例16
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3- 甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
采用实施例15中给出的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)和(L)-亮氨酸叔丁酯(21mg，0.095mmol)开始合成标题化合物。除去DMF，加入20mlEtOAc，用NaHCO3(5％，10ml)、0.1M KHSO4(15ml)和盐水洗涤，然后将其干燥并浓缩。所得的残余物经已描述的快速色谱纯化。证实了标题化合物的中间体叔丁酯；m/z：826(M+18(NH4 +))。水解并经制备HPLC纯化，得到收率21％(12mg)的标题化合物。NMR(400MHz)0.7(dd，6H)，0.75-0.85(m，6H)，0.95-1.2(m，6H)，1.25-1.7(m，9H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.6(ABq，2H)，5.55(s，1H)，6.6(s，1H)，7.05(t，1H)，7.2(d，2H)，7.25-7.4(m，6H)，7.5(d，2H)；m/z：753。
实施例17
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(1-(S)-1-羧基- 2-(S)-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
采用实施例15中给出的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)和(L)-异亮氨酸叔丁酯(21mg，0.095mmol)开始合成标题化合物。除去DMF，加入20ml EtOAc，用NaHCO3(5％，10ml)、0.1M KHSO4(15ml)和盐水洗涤，然后将其干燥并蒸发。不进行快速色谱纯化。证实了标题化合物的中间体叔丁酯；m/z：809。水解并经制备HPLC纯化，得到收率37％(22mg)的标题化合物。NMR(400MHz)0.65-1.4(m，22H)，1.4-1.5(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.25(d，1H)，4.6(ABq，2H)，5.6(s，1H)，6.6(s，1H)，7.05(t，1H)，7.2(d，2H)，7.25-7.4(m，6H)，7.45(d，2H)；m/z：753。
实施例18
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基) 氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法3；295mg，0.58mmol)溶于10mlDCM中。依次加入4-(1-(R)-叔丁氧基羰基-1-氨基甲基)苯酚(方法7；160mg，0.72mmol)、2，6-二甲基吡啶(140μl，1.20mmol)和TBTU(230mg，0.72mmol)。将混合物搅拌3小时。再加入4-(1-(R)-叔丁氧基羰基-1-氨基甲基)苯酚(10mg，0.04mmol)，继续搅拌2小时。加入DCM(20ml)，溶液用NaHCO3(5％，20ml)、KHSO4(0.3M，20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后将其干燥并浓缩至体积为10ml。证实了标题化合物的叔丁酯；m/z：729(M+18(NH4 +))。加入TFA(1.3ml)，将混合物搅拌4.5小时，然后浓缩。用C8柱(50×500mm)和梯度(40/60至70/30，40分钟内)的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，粗产物经制备HPLC纯化。冻干后得到77.5％(302mg)的标题化合物。NMR(400MHz)0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.6(ABq，2H)，5.3(s，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)7.15-7.4(m，7H)；m/z：673(M+18(NH4 +))。
实施例19
1，1-二氧代-3，3，-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-4- 氨基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法8；0.006mg)溶于DCM(0.2ml)中，加入TFA(1ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去DCM和TFA，用MeCN/NH4 +缓冲液50/50作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。蒸发乙腈并冻干，得到收率37％(21.9mg)的标题化合物。M/z：754.4和752.4(M-H)-。
实施例20
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-4- (苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5- 四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法8；0.006mg)溶于DCM(0.1ml)中，加入TFA(0.15ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去DCM和TFA，用MeCN/NH4 +缓冲液55/45作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。蒸发乙腈并冻干，得到收率35％(2mg)的标题化合物。M/z：888.7和886.7(M-H)-。
实施例21
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-((S)-2-羧基吡咯 烷-1-基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二 氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法10；41mg，0.052mmol)溶于DCM∶TFA4∶1(3ml)中，然后搅拌3小时。减压蒸发反应混合物。用乙腈/乙酸铵缓冲液梯度(5/95至100/0)作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。冻干后得到26.5mg(70％)的标题化合物。M/z 737.3034。
实施例22
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)-N- 甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫 杂二氮杂
用实施例21的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法11)合成标题化合物。NMR(500MHz，2种旋转异构体的3∶1混合物)：主要旋转异构体：0.8(brt，6H)，1.0-1.24(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.51(m，2H)，1.56-1.68(m，2H)，2.09(s，3H)，3.0(s，3H)3.75-4.21(m，4H)，4.60(ABq，2H)，6.01(s，1H)，6.58(s，1H)，7.05(t，1H)，7.16-7.28(m，3H)，7.3-7.45(m，5H)，7.48(brd，2H)，次要旋转异构体的其它峰在2.14(s)，3.0(s)，4.56(Abq)，5.81(s)，6.61(brs)；m/z 711.4。
实施例23
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(1-(R)-2-(R)-1- 羧基-1-羟基丙-2-基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四 氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
用实施例21的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[1-(R)-1-2-(R)-1-(叔丁氧基羰基)-1-羟基-丙-2-基]氨基甲酰基}苄基]氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法12)合成标题化合物。M/z 741.3。
实施例24
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(磺基甲基)氨 基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮 杂铵盐
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)、氨基甲磺酸(15mg，0.[088]mmol)和N-甲基吗啉(17.2μl 0.156mmol)溶于DMF(2ml)中。加入硫酸氢四丁铵(35mg，0.103mmol)，将混合物于60℃加热15分钟。除去加热装置后，加入TBTU(45mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后于60℃搅拌1小时。搅拌过夜后，加入35mg TBTU。6小时后，分批少量加入29mg TBTU，将反应混合物搅拌过夜。减压蒸发混合物。用乙腈/乙酸铵缓冲液梯度(5/95至100/0)作为洗脱剂，产物经制备HPLC纯化。得到10mg(17％)标题化合物的铵盐。NMR(600MHz)0.77(brt，6H)，0.97-1.22(m，6H)，1.24-1.48(m，4H)，1.51-1.68(m，2H)，2.08(s，3H)，3.7-4.18(m，2H)，4.24(d，1H)，4.39(d，1H)，4.62(ABq，2H)，5.62(s，1H)，6.58(brs，1H)，7.02(brt，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.24-7.36(m，6H)，7.45(d，2H)；m/z 732.9。
实施例25
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲 酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法9；762mg，1.09mmol)溶于TFA(6.65ml)和三乙基硅烷(0.350ml)的混合物中。将反应混合物搅拌1小时，然后减压蒸发，得到定量收率(714mg)的标题化合物。NMR(500MHz)：0.8(brt，6H)，0.96-1.25(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.42-1.51(m，2H)，1.57-1.69(m，2H)，2.11(s，3H)，3.8-4.15(m，2H)，4.66(ABq，2H)，5.49-5.53(m，1H)，6.61(s，1H)，7.06(t，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.28-7.45(m，8H)，8.35(d，NH)；m/z640.2。
实施例26
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2- (R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四 氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；100mg，0.152mmol)溶于3ml DMF中。加入o-叔丁基-(L)-苏氨酸叔丁酯(50mg，0.216mmol)和N-甲基吗啉(34μl，0.309mmol)，将混合物搅拌5分钟。加入TBTU(60mg，0.187mmol)，将溶液搅拌30分钟。加入甲酸(1-2滴)，在EtOAc和水之间萃取混合物。水相用EtOAc洗涤，合并的有机相用2％NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩。证实了标题化合物的中间体叔丁酯；m/z：869。加入DCM(3ml)和TFA(0.5ml)，将溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并在C8柱(50×250mm)上经制备HPLC纯化。用梯度(20/80至50/50)的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到收率61％(71mg)的标题化合物。NMR(400MHz)0.78(t，6H)，0.93(d，3H)，1.0-1.22(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.52(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.18-4.25(m，1H)，4.35(d，1H)，4.63(ABq，2H)，5.53(s，1H)，6.57(s，1H)，6.75(d，2H)，7.03(t，1H)，7.2(d，2H)，7.23-7.37(m，5H)；m/z：757。
实施例27
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2- 甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
用实施例26描述的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；70mg，0.108mmol)和(L)-缬氨酸叔丁酯(31mg，0.148mmol)开始合成标题化合物。证实了标题化合物的中间体叔丁酯。M/z：811。水解并经制备HPLC纯化，得到56mg(收率69％)的标题化合物。NMR(400MHz)0.7-0.75(m，16H)，0.79(t，6H)，0.96-1.24(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.54-1.7(m，2H)，2.0-2.2(m，1H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.22(d，1H)，4.6(ABq，2H)，5.54(s，1H)，6.58(s，1H)，6.75(d，2H)，7.03(t，1H)，7.2(d，2H)，7.23-7.37(m，5H)；m/z：755。
实施例28
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁 基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
用实施例26描述的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；36mg，0.054mmol)和(L)-正缬氨酸叔丁酯盐酸盐(16mg，0.076mmol)开始合成标题化合物。证实了标题化合物的中间体叔丁酯。M/z：811。水解并经制备HPLC纯化，得到23mg(收率56％)的标题化合物。NMR(400MHz)0.7-0.85(m，9H)，0.97-1.22(m，8H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.5-1.8(m，4H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.27(dd，1H)，4.6(ABq，2H)，5.45(s，1H)，6.58(s，1H)，6.75(d，2H)，7.03(t，1H)，7.19(d，2H)，7.23-7.37(m，5H)；m/z：755。
实施例29
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙 基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；0.075g，0.114mmol)、(2S)-丁酸2-氨基-1，1-二甲基乙酯盐酸盐(0.031g，0.160mmol)和N-甲基吗啉(0.050ml，0.457mmol)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.048g，0.149mmol)。1小时后，完成转化为酯。M/z：797.4。溶液用甲苯稀释，然后浓缩。将残余物溶于DCM(5ml)和TFA(2ml)的混合物中，将混合物搅拌7小时。减压除去溶剂。用梯度20-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.056g(66％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.70(3H，t)，0.70-0.80(6H，m)，0.85-1.75(14H，m)，2.10(3H，s)，3.80(2H，brs)，4.00-4.15(1H，m)，4.65(1H，d(AB))，4.70(1H，d(AB))，5.50(1H，d)，6.60(1H，s)，6.65-7.40(11H，m)，8.35(1H，d)，8.50(1H，d)9.40(1H，brs)。
实施例30
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2- 甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲基}-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18，0.075g，0.114mmol)、S-甲基-L-半胱氨酸叔丁酯(Pestic.Sci.；EN；45；4；1995；357-362；0.031g，0.160mmol)和N-甲基吗啉(0.050ml，0.457mmol)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.048g，0.149mmol)。1小时后，完成转化为酯。M/z：829.5。反应混合物用甲酸(15ml)稀释，然后于50℃搅拌17小时。溶液用甲苯稀释，然后浓缩。用梯度20-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.070g(79％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.605-0.80(6H，m)，0.80-1.60(12H，m)，1.85(3H，s)，2.10(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.85(2H，brs)，4.15-4.30(1H，m)，4.65(1H，d(AB))，4.70(1H，d(AB))，5.50(1H，d)，6.60(1H，s)，6.60-7.35(11H，m)，8.30(1H，d)，8.40(1H，d)，9.40(1H，brs)。
实施例31
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基 甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法5；0.050g，0.105mmol)、(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(WO 02/50051的方法86；0.039g，0.148mmol)和N-甲基吗啉(0.046ml，0.417mmol)的DCM(4ml)溶液在室温下搅拌20分钟，然后加入TBTU(0.044g，0.137mmol)。1小时后，完成转化为酯(m/z：721.2(M+1)+)。减压除去溶剂，将残余物溶于甲酸(5ml)中。将溶液搅拌17小时，然后浓缩。用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.044g(63％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.65-0.80(6H，m)，0.85-1.60(12H，m)，2.10(3H，s)，3.40-3.65(2H，m)，3.70(2H，bs)，4.60(1H，d(AB))，4.70(1H，d(AB))，5.55(1H，d)，6.70(1H，s)，6.80-7.50(12H，m)，8.20-8.30(1H，m)，8.55(1H，d)。
实施例32
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基) 氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并 硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法16；0.050g，0.105mmol)、(R)-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄胺(方法19；0.045g，0.146mmol)和N-甲基吗啉(0.047ml，0.427mmol)的DCM(4ml)溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入TBTU(0.044g，0.137mmol)。17小时后，完成转化为酯(m/z：765.7(M+1)+)。减压除去溶剂，将残余物溶于甲酸(5ml)中。将溶液搅拌3天，然后浓缩。用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化。得到0.017g(23％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO)0.60(3H，t)，0.65-0.80(6H，m)，0.85-1.75(14H，m)，2.10(3H，s)，3.75(2H，bs)，3.90-4.05(1H，m)，4.60(1H，d(AB))，4.65(1H，d(AB))，5.50(1H，d)，6.65-7.30(11H，m)，8.15(1H，d)，8.40(1H，d)。
实施例33
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)- 2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲 氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-{N-[(S)-2-(叔丁氧)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法20；14mg，0.015mmol)溶于DCM∶TFA(3∶1，4ml)的混合物中。将反应混合物搅拌3.5小时。减压蒸发溶剂。用MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液梯度(5/95至100/0)作为洗脱剂，产物经制备HPLC纯化。得到8mg(65％)的标题化合物。NMR(400MHz)：0.7-0.83(m，9H)，0.9-1.40(m，8H)，1.40-1.52(m，2H)，1.52-1.70(m，3H)，1.77-1.88(m，1H)，2.11(s，3H)，3.8-4.1(m，4H)，4.29(dd，1H)，4.37(t，1H)，4.63(ABq，2H)，5.57(s，1H)，6.60(s，1H)，7.04(brt，1H)，7.20(brd，2H)，7.25-7.40(m，6H)，7.47(d，2H)；m/z 812.3。
实施例34
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)-4- (R)-4-(羟基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[2-(S)-2-(甲氧基羰基)-4-(R)-4-(羟基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法21；23mg，0.030mmol)溶于THF∶H2O(1∶1，1ml)中。加入氢氧化锂(一水合物，2mg，0.048mmol)，将混合物搅拌2小时。仍留下50％原料时，如此再加入氢氧化锂(3mg)，并保持1小时。反应仍未完成，如此再加入氢氧化锂(2mg)，将反应物搅拌过夜。用MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液梯度(5/95至100/0)作为洗脱剂，产物经制备HPLC纯化。得到12mg(53％)的标题化合物。M/z 753.04。
实施例35
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)氮 杂环丁烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并 硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法22；27.5mg，0.035mmol)溶于DCM(3ml)中，加入TFA(1ml)。将反应物搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂。将产物冻干后，得到25mg标题化合物。M/z 722.92。
实施例36
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)- 1-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法26；34mg，0.041mmol)溶于DCM∶TFA(3∶1，4ml)的混合物中。将反应混合物搅拌2小时。减压蒸发溶剂。用MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液梯度(5/95至100/0)作为洗脱剂，产物经制备HPLC纯化，得到23mg(72％)的标题化合物。NMR(500MHz，CD3OD)0.81(bt，6H)，0.88-1.54(m，16H)，1.56-1.71(m，2H)，2.11(s，3H)，3.8-4.2(m，2H)，4.33-4.42(m，2H)，4.66(ABq，2H)，5.55(s，1H)，6.61(s，1H)，7.07(t，1H)，7.22(brd，2H)，7.28-7.43(m，6H)，7.48(d，2H)；m/z 782.1。
实施例37
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基- 3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基- 3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；51mg，0.080mmol)溶于2ml DMF中。依次加入4-甲基D，L-亮氨酸叔丁酯(方法27；23mg，0.114mmol)、N-甲基吗啉(18μl，0.163mmol)和TBTU(31mg，0.097mmol)，将混合物搅拌2小时。加入1滴甲酸，在EtOAc和水之间萃取混合物。水相用(pH＝3)用EtOAc洗涤。合并的有机层用5％NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并蒸发至干。证实了标题化合物的中间体叔丁酯。M/z：823。加入DCM(2ml)和TFA(0.5ml)，将溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并在C8柱(50×250mm)上用制备HPLC纯化。用阶式梯度MeCN(20-50％)的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。在这些条件下分离出两种非对映体，将其收集起来，并分别冻干。得到5mg(收率16％)的第一种洗脱非对映体，并且得到3mg(收率10％)的第二种洗脱非对映体。通过将相关化合物的NMR-谱进行比较，指认绝对构型，发现第一种洗脱非对映体是(R，R)-非对映体，而第二种洗脱非对映体是(R，S)-非对映体。M/z：767。(R，R)-非对映体的NMR(400MHz)：0.79(t，6H)，0.95(s，9H)，0.99-1.22(m，6H)，1.25-1.39(m，2H)，1.40-1.51(m，2H)，1.57-1.68(m，3H)，1.80(dd，1H)，2.08(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.47(dd，1H)，4.63(Abq，2H)，5.61(s，1H)，6.58(s，1H)，7.04(t，1H)，7.20(d，2H)，7.25-7.35(m，6H)，7.43-7.47(m，2H)。而(R，S)-非对映体的NMR(400MHz)：0.7(s，9H)，0.79(t，6H)，0.99-1.22(m，6H)，1.25-1.39(m，2H)，1.40-1.51(m，3H)，1.55-1.70(m，2H)，1.76(dd，1H)，2.12(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.35(dd，1H)，4.60(Abq，2H)，5.54(s，1H)，6.60(s，1H)，7.04(t，1H)，7.20(d，2H)，7.24-7.37(m，6H)，7.39-7.46(m，2H)。
实施例38
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基- 3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5- 四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
用实施例37的方法，从1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；53mg，0.081mmol)开始制备标题化合物。证实了中间体叔丁酯。M/z：839。从制备HPLC纯化的外消旋标题化合物中仅收集到其中一种非对映体。得到4mg(12％)化合物，通过比较相关化合物的NMR数据，指认该化合物是(R，R)-非对映体。M/z：783。MR(400MHz)：0.79(t，6H)，0.95(s，9H)，0.99-1.22(m，6H)，1.25-1.39(m，2H)，1.40-1.51(m，2H)，1.56-1.68(m，3H)，1.79(dd，1H)，2.08(s，3H)，3.96(brs，2H)，4.47(dd，1H)，4.62(Abq，2H)，5.47(s，1H)，6.58(s，1H)，6.73(d，2H)，7.04(t，1H)，7.19(d，2H)，7.24-7.35(m，5H)。
实施例39
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[(R)-1-羧基-2- (三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基}4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]- 2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-2- (三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例18；55mg，0.084mmol)和3-(三甲基甲硅烷基)丙氨酸甲酯(方法28；19mg，0.108mmol)溶于3.5ml DMF中。依次加入N-甲基吗啉(18μl，0.163mmol)和TBTU(32mg，0.101mmol)，将混合物搅拌2小时。加入1滴甲酸，然后在EtOAc和水之间萃取混合物。水相(pH＝3)用EtOAc洗涤。合并的有机相用1％NaHCO3、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。证实了中间体甲酯。M/z：813。加入THF(2ml)、水(2ml)和LiOH(10mg，0.418mmol)，将混合物搅拌过夜。混合物在C8柱(50×100mm)上用制备HPLC纯化。用梯度20-50％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。在这些条件下分离出两种非对映体，将其分别收集起来。冻干后得到8mg(收率24％)的第一种洗脱非对映体，并且得到8.4mg(收率25％)的第二种洗脱非对映体。通过将相关化合物的NMR-谱进行比较，指认绝对构型，发现第一种洗脱非对映体是(R，R)-非对映体，而第二种洗脱非对映体是(R，S)-非对映体。M/z：799。(R，R)-非对映体的NMR(400MHz)：-0.16(s，9H)，0.79(t，6H)，0.9-1.22(m，8H)，1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，1.55-1.68(m，2H)，2.11(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.29-4.35(m，1H)，4.58 (Abq，2H)，5.45(s，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，2H)，7.04(t，1H)，7.17-7.27(m，5H，)7.32(t，2H)；而(R，S)-非对映体的NMR(400MHz)：0.04(s，9H)，0.79(t，6H)，1.00-1.22(m，8H)，1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，1.55-1.68(m，2H)，2.08(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.40-4.46(m，1H)，4.62(Abq，2H)，5.49(s，1H)，6.58(s，1H)，6.73(d，2H)，7.04(t，1H)，7.14-7.36(m，7H)。
原料制备
以上实施例的原料或者由市售获得或者根据标准方法由已知原料容易地制备。例如，下列反应说明(但不限定)以上反应中使用的某些原料的制备方法。
方法1
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
往1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(按照WO 98/38182的方法制备；0.218g，5.65*10-4mol)的DMF(5ml)悬浮液中加入NaSMe(0.210g，2.83mmol，95％)，将混合物于120℃搅拌5小时。减压除去溶剂，让残余物在EtOAc和0.5M HCl之间分配。水层用EtOAc萃取2次以上，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于MeCN(7ml)和溴乙酸乙酯(0.063ml，5.65*10-4mol)中，然后加入溴化四丁铵(0.018g，5.65*10-5mol)和碳酸钠(0.250g，2.36mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。减压除去溶剂，让残余物在EtOAc和0.5M HCl之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱纯化(Hex∶EtOAc-6∶1)后得到为无色油状物的标题化合物：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂，0.187g(58％)。NMR(400MHz，CDCl3)0.70-0.80(m，6H)，0.90-1.70(m，15H)，3.90(brs，2H)，4.25(q，2H)，4，35(brs，1H)，4.65(s，2H)，6.95-7.40(m，7H)；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂，0.024g(8％)。NMR(400MHz，CDCl3)0.70-0.85(m，6H)，0.90-1.70(m，15H)，2.10(s，3H)，3.90(brs，2H)，4,20(brs，1H)，4.25(q，2H)，4.65(s，2H)，6.55(s，1H)，6.95-7.35(m，6H)。
方法2
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5- 苯并硫杂二氮杂
往1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法1；0.184g，3.24*10-4mol)的EtOH(7ml)溶液中加入NaOH(0.052g，1.30mmol)，将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，让残余物在EtOAc和0.5M HCl之间分配。水层用EtOAc萃取2次以上，将合并的有机萃取物用盐水洗涤并浓缩。用MeCN/乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，粗产物经制备HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.173g(99％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)0.70-0.85(m，6H)，0.95-1.70(m，12H)，3.90(brs，2H)，4.50(s，2H)，6.90-7.40(m，7H)。
方法3
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
往1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法1；0.024g，4.49*10-5mol)的EtOH(3ml)溶液中加入NaOH(0.007g，1.80*10-4mol)，将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，用MeCN/乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，残余物经制备HPLC纯化并冷冻干燥。得到0.021g(92％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.70(m，12H)，2.10(s，3H)，3.90(brs，2H)，4.55(s，2H)，6.60(s，1H)，6.90-7.35(m，6H)。
方法3
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂(替代的制备方法)
将1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(叔丁氧基羰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法25；6.902g，10.11mmol)溶于TFA(50ml)和Et3Si(8ml)的混合物中，将溶液在室温下搅拌90分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于t-BuOMe(100ml)中。有机相用水(20ml)洗涤，然后用稀氢氧化钠溶液(2×50ml0.5M)萃取3次。合并的含水萃取液用稀盐酸溶液(70ml，1M)(pH1-2)酸化，然后用t-BuOMe(2×50ml)萃取2次。乙醚层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。得到4.694g(92％)为褐色油状物的所需产物。NMR(400MHz，CD3OD)：0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.25(m，6H)，1.25-1.50(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，2.10(s，3H)，3.90(brs，2H)，4.55(s，2H)，6.60(s，1H)，6.95-7.35(m，6H)。
方法4
(R)-N-苄氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺
将(2R)-{[(苄氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(10g，35.0mmol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(6.3g，37.4mmol)溶于含有2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)中。于0℃搅拌5分钟，加入TBTU(12.4g，38.6mmol)中，继续于0℃搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌3.75小时。反应混合物用水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并经快速色谱(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)纯化，得到标题化合物(13g，94％)。NMR(500MHz，CDCl3)：1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(brs，1H)，6.13(brs，1H)，6.23(brs，1H)，7.30-7.44(m，10H)。
方法5
(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺
(R)-N-苄氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法4；12.8g，32.2mmol)溶于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)中。加入Pd/C(10％，0.65g)，在室温、大气压下进行氢化5.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物(8.4g，99％)。NMR(600MHz，CDCl3)：1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(brs，1H)。
方法6
2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸
将N-Boc-(D)-4-羟基苯基甘氨酸(1.00g，3.21mmol)溶于DMF(5ml)中，与另外5ml DMF一起加入牛磺酸四丁铵(2.36g，6.42mmol)。将所得的悬浮液在冰上冷却，然后加入TBTU(1.24g，3.85mmol)。30分钟后除去冰浴，将混合物搅拌2小时，然后将其过滤并浓缩。加入TFA的DCM(20％，20ml)溶液，将反应混合物搅拌过夜。加入乙醇(20ml)并蒸发溶剂。粗产物在乙醇(100ml)中回流1小时。过滤后得到626mg(71％)为白色固体的纯标题化合物。NMR(DMSO-d6)：2.4-2.6(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.79(s，1H)，6.78(d，2H)，7.23(d，2H)，8.22(t，1H)，8.4(brs，3H)，9.7(s，1H)。
方法7
4-(1-(R)-叔丁氧基羰基-1-氨基甲基)苯酚
将浓硫酸(1ml)加入到置入Teflon烧瓶中的D-(R)-4-羟基苯基甘氨酸(1.0g，6.0mmol)和1，4-二噁烷(8ml)溶液中。将该烧瓶冷却至-78℃，然后加入异丁烯(8g，142.6mmol，于-78℃冷凝)。将该烧瓶在室温下置于高压灭菌器中，并搅拌15小时。将该高压灭菌器在冰上冷却后打开。让过量的异丁烯蒸发，将剩余的溶液倾至NaOH水溶液(2M，20ml)中，用乙醚萃取，以除去所形成的副产物。水相用2M HCl微酸化至达到pH＝10，用乙醚(3×75ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。所得的产物在乙醚/己烷中重结晶。质量：0.55g(41％)。NMR(600MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，4.45(s，1H)，6.8(d，2H)，7.25(d，2H)；m/z：224。
方法8
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧 基羰基)-4-(苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧 基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；53mg，0.083mmol)、N5-[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酸叔丁酯(35mg，0.098mmol)、N-甲基吗啉(0.027M)溶于DCM(5ml)中。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(32mg，0.10mmol)，将反应混合物搅拌1.5小时。减压除去溶剂，用DCM∶EtOAc(5∶1)作为洗脱剂，残余物经色谱纯化，得到57mg(72％)标题化合物。M/z＝944.7和942.7(M-H)-。
方法9
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基) 苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法3；627mg，1.24mmol)溶于DCM(25ml)中，加入(2R)-氨基(苯基)乙酸叔丁酯(308mg，1.48mmol)、2，6-二甲基吡啶(288μl，2.47mmol)和TBTU(477mg，1.48mmol)。将混合物搅拌3.5小时。减压蒸发反应混合物。产物用Isolute柱(10g，二氧化硅)纯化。产物先用DCM∶EtOAc 100∶0，然后用95∶5的阶式梯度洗脱。收集到约694mg纯化合物。另一流分第二次用Isolute柱(10g，二氧化硅)纯化。产物用先用DCM∶EtOAc 100∶0、95∶5，然后用90∶10的阶式梯度洗脱。将该纯流分加入到第一流分中，得到787mg(91％)的标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)0.78(t，6H)，0.92-1.12(m，4H)，1.12-1.46(m，6H)，1.54(s，9H)，1.58-1.72(m，2H)，2.14(s，3H)，3.8-4.05(m，2H)，4.32(brs，NH)，4.56(ABq，2H)，5.56(d，1H)，6.56(s，1H)，7.04(t，1H)，7.10(brd，2H)7.24-7.42(m，8H)，7.84(d，NH)；m/z 694.7(M-H)-。
方法10
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[(S)-2-(叔丁氧基 羰基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯 并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)和L-脯氨酸叔丁酯(15mg，0.088mmol)溶于DCM(2ml)中，然后加入N-甲基吗啉(17.2μl，0.156mmol)和TBTU(45mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后再加入L-脯氨酸叔丁酯(15mg，0.088mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物直接放在Isolute柱(2g，二氧化硅)上。产物先用DCM∶EtOAc 100∶0、95∶5、90∶10，然后用80∶20的阶式梯度洗脱，得到标题化合物(41mg，66％)。M/z 793.2。
方法11
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰 基甲基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)和N-甲基甘氨酸叔丁酯(15mg，0.10mmol)溶于DCM(2ml)中，然后加入N-甲基吗啉(17.2μl，0.156mmol)和TBTU(45mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物直接放在Isolute柱(2g，二氧化硅)上。产物先用DCM∶EtOAc 100∶0、95∶5、90∶10，然后用80∶20的阶式梯度洗脱，得到标题化合物(30mg，50％)。M/z767.4。
方法12
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[1-(R)-2-(R)-1- (叔丁氧基羰基)-1-羟基-丙-2-基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧 基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)和(2R，3R)-3-氨基-2-羟基丁酸叔丁酯(15mg，0.086mmol)溶于DCM(2ml)中，然后加入DMF(1ml)和N-甲基吗啉(17.2μl，0.156mmol)和TBTU(45mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物直接放在Isolute柱(2g，二氧化硅)上。产物先用DCM∶EtOAc 100∶0、95∶5、90∶10，然后用80∶20的阶式梯度洗脱，得到标题化合物(33mg，53％)。M/z 797.3。
方法13
N-((2R)-2-{(苄氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙酰基)-o-(叔丁基)-L-丝氨酸叔 丁酯
将(2R)-{[(苄氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(2.0g，7.0mmol)和O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(2.0g，7.9mmol)和2.6-二甲基吡啶溶于DCM(30ml)中。于0℃搅拌5分钟后，加入TBTU(2.5g，7.8mmol)，继续于0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物用水(2×100ml)洗涤，干燥并用快速色谱(DCM)纯化，得到标题化合物(3.3g，97％)。NMR(300MHz)：1.05(s，9H)，1.45(s，9H)，3.4-3.8(m，2H)，4.5(brs，1H)，4.85(s，2H)，5.1(s，2H)，5.4(s，1H)，7.25-7.5(m，10H)。
方法14
N-[((2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-o-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯
将N-((2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙酰基)-o-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法13；3.3g，6.8mmol)溶于EtOH(95％，30ml)中，然后加入催化量的Pd/C(5％)(50％水溶液)，并在室温、大气压下进行氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物(2.35g，98％)。NMR(500MHz)：1.1(s，9H)，1.45(s，9H)，3.45-3.8(m，2H)，4.5(t，1H)，4.55(s，1H)，4.85(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)。
方法15
1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基-8-甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
往冷(-78℃)的1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法23；2.10g，3.41mmol)的THF(50ml)溶液中滴加正丁基锂溶液(2.35ml，3.75mmol，1.6M的己烷溶液)。于-78℃搅拌20分钟后，加入MeI(2.42g，17.1mmol)。将混合物于78℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌18小时。加入乙醚(50ml)，有机相用10％NH4Cl(水溶液，50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥、过滤并浓缩后，粗产物经快速色谱(己烷∶EtOAc-95∶5)纯化，得到0.4克(21％)为无色油状物的标题产物。NMR(300MHz，CDCl3)：0.60-0.70(m，6H)，0.70-0.90(m，4H)，0.90-1.35(m，8H)，2.00(s，3H)，3.70(s，3H)，3.80(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.35-4.60(m，2H)，6.65-6.85(m，3H)，6.90-7.10(m，3H)，7.15-7.30(m，5H)。
方法16
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
往三氟乙酸(30ml)和三乙基硅烷(1.03g，8.85mmol)的溶液(0℃)中加入1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法15；0.92g，1.77mmol)的DCM(2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物后，将残余物溶于乙醚(50ml)中，用水(25ml)和碳酸氢钠(10％，25ml)洗涤。干燥、过滤并浓缩后，粗产物经硅胶快速色谱(己烷∶EtOAc-90∶10)纯化，得到0.58g灰色固体。往该固体的二氯甲烷(30ml)溶液(0℃)中滴加BBr3的DCM(1M的DCM，10.2ml，10.2mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后将其用碳酸氢钠(10％，25ml)和水(25ml)洗涤。干燥、过滤并浓缩后，将粗产物(0.55g，灰色固体)溶于MeCN(30ml)中。往该溶液中加入K2CO3(0.22g，1.58mmol)和溴化四正丁基锂(10mg)，接着加入溴乙酸乙酯(0.25g，1.51mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1.5小时，然后减压蒸发。将残余物溶于EtOAc(50ml)中，用NH4Cl(水溶液，10％)和盐水洗涤。干燥、过滤并浓缩后，粗产物经快速色谱(Hex∶EtOAc 9∶1-8∶2)纯化，得到0.58g灰白色固体。将该固体溶于THF∶H2O(4∶1，25ml)中，然后加入LiOH(0.097g，2.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。将混合物减压蒸发，溶于水(50ml)中，用1M HCl酸化。水层用乙醚萃取2次。减压蒸发溶剂后得到0.46g(55％)标题化合物。NMR(300MHz，丙酮-d6)。0.70-0.90(m，6H)，0.95-1.80(m，12H)，2.15(s，3H)，3.85-4.15(m，2H)，4.85(s，2H)，6.00(s，1H)，6.80(s，1H)，6.90-7.05(m，1H)，7.10-7.45(m，5H)。
方法17
(R)-N-苄氧基羰基-α-羧基-4-羟基苄胺
将(R)-对羟基苯基甘氨酸(5.00g，29.9mmol)与水(50ml)混合。往浆液中加入碳酸氢钠(6.3g，75.0mmol)，搅拌10分钟后得到白色悬浮液。在20分钟内用滴液漏斗加入氯甲酸苄酯(5.1ml，33.9mmol)，剧烈搅拌混合物。2小时后，加入水(300ml)，悬浮液用乙醚(200ml)萃取。白色固体不溶解，然后加入更多的水和乙醚。LC/MS指示该固体就是产物。收集水相的透明部分并进行酸化，以形成白色沉淀。将其保留过周末，然后滤出。剩余的含有未溶解物质的水相也进行酸化，用EtOAc萃取(3次)。在此沉淀仍在各相之间。收集有机层。蒸发EtOAc相。加入2x甲苯，以除去水。一起加入这两部分白色固体并在DCM(200ml)中重结晶。过滤冷却的混合物，得到4.77g(53％)白色固体。NMR(400MHz，DMSO-d6)：5.00(1H，d)，5.00(2H，s)，6.70(2H，d)，7.05-7.50(7H，m)，7.90(1H，d)。
方法18
(R)-N-苄氧基羰基-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}-4-羟 基苄胺
将(R)-N-苄氧基羰基-α-羧基-4-羟基苄胺(方法17；2.00g，6.64mmol)、(2S)-2-氨基丁酸叔丁酯(1.30g，6.64mmol)和N-甲基吗啉(2.0g，19.8mmol)的DCM(30ml)溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(2.60g，8.10mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物经硅胶快速色谱(DCM∶丙酮-60∶40)纯化。产物从甲苯(20ml)中重结晶，得到1.85g为白色固体的所需产物。NMR(400MHz)：0.80(3H，t)，1.45(9H，s)，1.50-1.80(2H，m)，4.10-4.20(1H，m)，5.05(1H，d(AB))，5.15(1H，d(AB))，6.75(2H，d)，7.20-7.40(7H，m)。
方法19
(R)-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄胺
将(R)-N-苄氧基羰基-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄胺(方法18；1.80g，4.07mmol)和Pd/C(0.2g，5％)的乙醇(30ml，95％)的混合物在氢气下于室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶(2g)过滤并浓缩。将残余物溶于丙酮(20ml)中，然后加入甲磺酸(0.40g，4.16mmol)。不进行结晶，减压除去溶剂。用梯度20-50％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂，粗产物经制备HPLC纯化。得到0.350g(28％)为白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.75(3H，t)，1.40(9H，s)，1.50-1.75(2H，m)，2.70(1H，s)，4.00-4.10(1H，m)，4.30(1H，s)，6.65(2H，d)，7.15(2H，d)，8.15(1H，d)。
方法20
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-{N-[(S)- 2-(叔丁氧基)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}丙基)氨基甲酰基]苄 基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例6，15mg，0.021mmol)、O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(5.4mg，0.021mmol)和N-甲基吗啉(4.6μl，0.042mmol)溶于DMF(1ml)中。加入TBTU(12.5mg，0.039mmol)，将混合物搅拌1小时。加入O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(0.8mg，0.0031mmol)，将混合物搅拌数分钟。减压蒸发溶剂，与甲苯共蒸发几次，产物用预填充ISOLUTE柱(二氧化硅，2g)纯化，用DCM∶EtOAc 100∶0(10ml)95∶5(10ml)90∶10(10ml)80∶20(10ml)的阶式梯度洗脱，得到14mg标题化合物。M/z 924.7。
方法21
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[2-(S)-2-(甲氧基 羰基)-4-(R)-4-(羟基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；54mg，0.084mmol)、(4R)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(18.4mg，0.10mmol)和N-甲基吗啉(13.9μl，0.13mmol)溶于DMF(2ml)中。加入TBTU(32.5mg，0.101mmol)，将混合物搅拌3小时。减压蒸发溶剂。产物用预填充ISOLUTE柱(二氧化硅，2g)纯化2次，用DCM∶EtOAc100∶0、95∶5、90∶10、80∶20和60∶40的阶式梯度洗脱，得到23mg标题化合物。M/z 767.0。
方法22
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[2-(S)-2-(叔丁氧 基羰基)氮杂环丁烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢- 1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；50mg，0.078mmol)、(2S)-氮杂环丁烷-2-羧酸叔丁酯(17.4mg，0.111mmol)和N-甲基吗啉(10.3μl，0.094mmol)溶于DMF(2ml)中。加入TBTU(30mg，0.094mmol)，将混合物搅拌4小时。减压蒸发溶剂。产物用预填充ISOLUTE柱(二氧化硅，2g)纯化，用DCM∶EtOAc100∶0、95∶5、90∶10、80∶20的阶式梯度洗脱，得到27.5mg标题化合物。M/z 777.6(M-H)-。
方法23
1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
往1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(按照WO 98/38182的方法制备；0.200g，0.404mmol)的MeCN(5ml)溶液中加入对甲氧基苄基氯(0.066ml，0.486mmol)、CsI(0.010g，0.038mmol)和Cs2CO3(0.263g，0.807mmol)，然后将混合物于60℃搅拌4小时。减压除去溶剂，让残余物在EtOAc和0.5M HCl(水溶液)之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶(DCM∶EtOAc-9∶1)过滤，得到0.257g(～quant)为灰白色固体的标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)：0.60-0.75(m，6H)，0.75-1.20(m，8H)，1.25-1.45(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，4.05-4.30(m，2H)，4.45-4.65(m，2H)，6.70-7.45(m，11H)。
方法24
1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基- 2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将NaSMe(0.150g，2.03mmol，95％)加入到1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法23；0.249g，0.404mmol)的DMF(5ml)中。将混合物在室温下搅拌2小时，此后将温度升至80℃，加入更多的NaSMe(0.090g，1.22mmol)。于80℃20小时后，往混合物中加入水(5ml)和1M HCl(水溶液)(pH～4)。溶液用Et2O萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经硅胶快速色谱(Hex∶EtOAc-4∶1)纯化，得到0.188g(82％)为褐色固体的标题化合物。NMR(500MHz，CDCl3)：0.60-0.75(m，6H)，0.75-1.20(m，8H)，1.25-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.20(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20(brs，2H)，4.50(brs，2H)，6.05(brs，1H)，6.75-6.85(m，3H)，7.00-7.10(m，3H)，7.20-7.35(m，4H)，7.50(s，1H)。
方法25
1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(叔丁氧 基羰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
往1，1-二氧代-2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(方法24；4.487g，7.889mmol)的MeCN(100ml)溶液中按该顺序加入叔丁基溴(0.262g，0.813mmol)、溴乙酸叔丁酯(1.46ml，9.880mmol)和碳酸钾(无水，3.28g，23.7mmol)。将混合物加热至55℃达2.5小时，此后，将其冷却至室温，继续搅拌过夜。蒸发溶剂直至得到淡黄色浆液，在乙醚(150ml)和水(100ml)之间萃取该浆液。水相用乙醚(100ml)洗涤，合并的乙醚层用0.1M KHSO4(水溶液，100ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥。减压除去乙醚，将所得的淡棕色固体减压干燥4小时(5.355g，99％)。NMR(400MHz，CDCl3)：0.60-1.25(m，14H)，1.25-1.40(m，2H)，1.50(s，9H)，1.75-2.00(m，2H)，2.10(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20(brs，2H)，4.50(brs，2H)，4.60(s，2H)，6.45(s，1H)，6.75-6.85(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，7.20-7.40(m，5H)。
方法26
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(S)-1-{N-[(S)- 1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰 基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂(实施例25；58mg，0.091mmol)、L-丙氨酰-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(27.5mg，0.11mmol)和N-甲基吗啉(20μl，0.18mmol)溶于DMF(2ml)中。加入TBTU(35mg，0.18mmol)中，将混合物搅拌2-3小时。减压蒸发溶剂。产物用预填充ISOLUTE柱(二氧化硅，2g)纯化，用DCM∶EtOAc 100∶0、95∶5、90∶10和80∶20的阶式梯度洗脱，得到34mg(45％)标题化合物。M/z 838.5。
方法27
4-甲基亮氨酸叔丁酯
将4-甲基亮氨酸(500mg，3.44mmol)悬浮于10ml乙酸叔丁酯中。加入高氯酸(0.2ml，3.49mmol)，烧瓶用隔膜塞住并搅拌过夜。用TLC(DCM∶MeOH，9∶1；用茚三酮/EtOH溶液染色)进行分析。将溶液倾至装有30ml EtOAc和30ml 5％Na2CO3的烧瓶中。水层变为酸性，加入2M NaOH直至pH约为7。分离各相，水相用2×30ml EtOAc洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。得到油状物，将其先与甲苯共蒸发，然后与乙醚共蒸发，再在真空下放置2天。质量665mg(收率96％)。NMR(CDCl3)：1.0(s，9H)，1.5(s，9H)，1.65-1.95(m，2H)，3.82(t，1H)。
方法28
3-(三甲基甲硅烷基)丙氨酸甲酯
将3-三甲基甲硅烷基丙氨酸(J.Organomet.Chem.，628，(2001)，183-194；19mg，0.118mmol)与3ml BF3-MeOH(14％，3.7mmol)在密封管中混合，然后加热至70℃。用TLC (MeOH∶DCM 1∶9，茚三酮的乙醇水溶液染色)进行分析。将混合物加热3小时，然后冷却至环境温度。将混合物倾至含有Na2CO3的3ml EtOAc和2ml水的混合物中。加入更多的Na2CO3(5％水溶液)直至pH约为7。水相用EtOAc(2×3ml)洗涤。合并的有机层用盐水(1ml)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。得到为白色膜状物的产物。质量：19mg(收率92％)。NMR(CDCl3)：0.1(s，9H)，1.2-1.4(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(brs，1H)。

Claims (25)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，
Figure A028221130002C1
其中：
Rv选自氢或C1-6烷基；
R1和R2中的一个选自氢、C1-6烷基或C2-6链烯基，而另一个选自C1-6烷基或C2-6链烯基；
Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；
M选自-N-或-CH-；
Rz选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5中的一个是式(IA)基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选被一个或多个R16在碳上取代；
X为-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11为以下的式(IB)基团或式(IC)基团：
Figure A028221130004C1
其中：
Y为-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立选自氢或任选被R26取代的C1-4烷基，且Rn为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立选自氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；且当q为0时，R14可另外选自羟基；其中R13和R14可独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的基团可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的基团可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的基团可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的基团可以相同或不同；
环B为一个被一个选自R23的基团在碳上取代的并且再任选被一个或多个R24在碳上取代的氮连接杂环基；并且其中如果所述氮连接杂环基含有一个-NH-部分，则该氮可任选被一个选自R25的基团取代；
R16、R17和R18独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可独立地任选被一个或多个R21在碳上取代；
R19、R20、R24和R26独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、苄氧基羰基氨基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19、R20、R24和R26可独立地任选被一个或多个R22在碳上取代；
R21和R22独立选自卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
R23为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；
R25选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
2.一种权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中Rv为氢。
3.一种权利要求1或2中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中R1和R2均为丁基。
4.一种权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中Rx和Ry均为氢。
5.一种权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中M为-N-。
6.一种权利要求1-5中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中v为0。
7.一种权利要求1-6中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中R3和R6为氢。
8.一种权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中R4为溴基、甲基或甲硫基。
9.一种权利要求1-8中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中R5为权利要求1所述的式(IA)基团，其中：
X为-O-；
环A为任选被一个或多个选自R17的取代基取代的苯基；
n为1；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
m为0；
R11为羧基、如上所示的式(IB)基团或如上所示的式(IC)基团，其中：
R12为氢或C1-4烷基；
p为1或2；
R13为氢或任选被R20取代的C1-6烷基，其中R20为羟基、氨基甲酰基、氨基、苄氧基羰基氨基、其中a为0的C1-4烷基S(O)a或(C1-4烷基)3甲硅烷基；
R14为氢或羟基或C1-6烷基；其中R14可任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
Y为-N(Rn)C(O)-，其中Rn为氢；
q为0或1；
r为0或1；
R15为羧基或磺基；
R17为羟基；且
R20选自羟基；
环B为吡咯烷-1-基或被一个选自R23的基团在碳上取代的并且再任选被一个或多个R24在碳上取代的氮杂环丁烷基；其中R23为羧基，而R24为羟基。
10.一种如权利要求1所述的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，其中：
Rv为氢；
R1和R2均为丁基；
Rx和Ry均为氢；
M为-N-；
v为0；
R3和R6为氢；
R4为溴基、甲基或甲硫基；且
R5为N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-氨基甲酰基-乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(S)-1-羧基-2-(S)-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-4-氨基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-4-(苄氧基羰基氨基)丁基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-[(R)-α-((S)-2-羧基吡咯烷-1-基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)-N-甲基氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(1-(R)-2-(R)-1-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-(磺基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)-4-(R)-4-(羟基)吡咯烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[2-(S)-2-(羧基)氮杂环丁烷-1-基羰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基、N-((R)-α-{N-[(S)-1-羧基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基或N-((R)-α-{N-[(R)-1-羧基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基。
11.一种式(I)的化合物，所述化合物选自：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
12.一种制备权利要求1-11的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物的方法，所述方法包括：方法1)：为制备其中X为-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物，使式(IIa)化合物或式(IIb)化合物，
Figure A028221130011C1
与式(III)化合物反应，
Figure A028221130011C2
其中L为可置换基团；
方法2)：使式(IVa)或(IVb)的酸，
Figure A028221130011C3
或其活性衍生物，与式(V)的胺反应，
方法3)：为制备其中R11是式(IB)基团的式(I)化合物，使其中R11为羧基的式(I)化合物与式(VI)的胺反应，
方法4)：为制备其中R4和R5之一独立选自被一个或多个R17在碳上任选取代的C1-6烷硫基的式(I)化合物，使式(VIIa)化合物或式(VIIb)化合物，
Figure A028221130012C2
与(VIII)的硫醇反应，其中L为可置换基团，
                            Rm-H
                           (VIII)
其中Rm为被一个或多个R16在碳上任选取代的C1-6烷硫基；
方法5)：为制备其中R11为羧基的式(I)化合物，使式(IXa)化合物
Figure A028221130013C1
或式(IXb)化合物脱保护，
其中Rp与其所连接的-OC(O)-基团一起形成酯；
方法6)：为制备其中R11是式(IB)基团且R15为羧基的式(I)化合物，使式(Xa)化合物
Figure A028221130013C3
或式(Xb)化合物脱保护，
其中RP与其所连接的-OC(O)-基团一起形成酯；
或方法7)：为制备其中R11是式(IB)基团和N(Rn)C(O)-的式(I)化合物，使式(XIa)化合物的酸
或式(XIb)化合物的酸，
或其活性衍生物，与式(XII)的胺反应，
其后必要时或需要时，则：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
13.一种用作药物的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
14.一种在预防性或治疗性治疗温血动物例如人的方法中所使用的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
15.一种权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于在温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
16.一种权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用中的用途。
17.一种在需要这种治疗的温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的一种权利要求1-11中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
18.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1-11中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，以及其药学上可接受的稀释剂或载体。
19.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1-11中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
20.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1-11中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和胆汁酸结合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
21.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1-11中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和胆汁酸结合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
22.一种权利要求19或权利要求21的组合物，其中所述HMGCo-A还原酶抑制剂为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
23.一种权利要求19或权利要求21的组合物，其中所述HMGCo-A还原酶抑制剂为罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。
24.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1-11中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
25.一种权利要求24的组合物，其中所述PPARα和/或γ激动剂为(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐。
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