CN105287604A - 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 - Google Patents

含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合。具体来说，本发明涉及一种包含对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效应的物质和至少一种选自以下各项的其它活性物质的组合：IBAT抑制剂；肠内分泌肽或其增强剂；二肽基肽酶-IV抑制剂；双胍；肠降血糖素模拟物；噻唑烷二酮；PPAR激动剂；HMG？Co-A还原酶抑制剂；胆汁酸结合剂；和TGR5受体调节剂；其中所述IBAT抑制剂化合物和所述至少一种其它活性物质是同时、连续或单独给予的。

Description

含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合
本申请是申请日为2011年11月8日的题为“含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合”的中国专利申请号201180053929.5的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效应的物质和至少一种诸如胆汁酸结合剂(bileacidbinder)的其它活性物质的组合(组合物，combination)。
背景技术
公知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高相关的高脂血症是冠状动脉心脏疾病，特别是动脉粥样硬化的主要危险因素。据发现，干扰肠道管腔内的胆汁酸循环可以降低胆固醇的水平。以前建立的降低胆固醇浓度的疗法涉及，例如，使用HMG-CoA还原酶抑制剂，优选诸如辛伐他汀和氟伐他汀的抑制素治疗，或采用诸如树脂的胆汁酸结合剂治疗。经常使用的胆汁酸结合剂是，例如，考来烯胺(消胆胺)、考来替泊和考来维仑。最近提出的疗法涉及使用对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效应的物质进行治疗。
胆汁酸从胃肠道中重吸收是正常的生理过程，这主要通过称为回肠胆汁酸转运(IBAT)的主动转运机制发生在回肠中。IBAT的抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症。参见，例如，“Interactionofbileacidsandcholesterolwithnonsystemicagentshavinghypocholesterolemicproperties”,BiochemicaetBiophysicaActa,1210(1994)255-287。因此，具有这种抑制IBAT活性的适宜化合物也可用于治疗高脂血症。
几种具有这种IBAT活性的化学化合物近来已经描述，参见，例如，描述于WO93/16055和WO96/16051中的降血脂药苯并硫氮杂(苯并硫氮杂卓，benzothiazepine)化合物；描述于WO94/18183中的浓缩1,4-硫氮杂类；描述于WO94/18184中的不同杂环化合物；和描述于WO96/05188中的1,4-苯并硫杂氮杂卓-1,1-二氧化物(1,4-苯并硫杂氮杂-1,1-二氧化物)。另外：WO96/08484；描述于WO97/33882、WO98/07449、WO98/03818、WO98/40375、WO99/35135、WO9964409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、DE19825804、WO00/38725、WO0038726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68096、WO01/66533、WO02/50051、WO02/32428、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、WO03/061663、WO03/091232、WO03/09106482、WO04/006899、WO04/076430、WO07/009655、WO07009656、WO08/058630、EP864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、EP624596、EP0864582、EP1173205中的胆汁酸重吸收抑制剂。
一般而言，药用药物物质将在小肠上部被吸收，因此在以常规口服剂型给予时将只有少量到达回肠。无论构建的药物剂型，都应该为活性化合物，例如IBAT抑制剂与体内化合物的作用部位，例如在回肠提供接触。上述现有技术文档笼统地讨论了描述的IBAT抑制剂化合物的适宜药物剂型。然而，没有任何文档描述获得直接或接近作用部位释放活性物质的具体方式。活性药物和作用部位之间的接触可以以不同方式构建。
抑制胆汁酸从小肠重吸收通过有效的IBAT抑制剂进行，这可能导致胃肠道下部分(结肠)中的胆汁酸水平升高。这种胆汁酸的浓度在远部区的升高可能潜在地使患者产生腹泻和不适。本发明提供了一种新方法，通过连同IBAT抑制剂一起联合给予(co-administration)胆汁酸结合剂，可以最小化结肠中游离胆汁酸的浓度，从而减少不良事件的潜在风险。然而，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合，之前已在描述新型IBAT抑制剂化合物的上述专利申请中提出。这种之前描述的组合的目的是增强疗法降低胆固醇的效能。EP1173205描述了这种组合可以用于最小化与IBAT抑制剂疗法相关的腹泻的潜在风险。
发明内容
本发明的目的是提供同时、单独或连续给予包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合。这种组合将保护患者免受结肠中过量胆汁酸所引起的任何可能的副作用，如腹泻。如果胆汁酸的转运被IBAT抑制剂阻断，则胆汁酸可能沉积于结肠中，从而引起作为由采用IBAT抑制剂治疗所引起的不期望的副作用的分泌性腹泻。
在所提供的组合疗法中，胆汁酸结合剂，例如，诸如考来烯胺、考来替泊或考来维仑的树脂，可以以结肠释放胆汁酸结合剂的剂型给予。结肠释放制剂将为胆汁酸结合剂提供对其中胆汁酸浓度较高的肠较近的部分中的肠腔内容物的保护作用。这种制剂将在该制剂到达结肠之前防止胆汁酸与胆汁酸结合剂结合。由此，最大胆汁酸结合能力将在结肠中获得，可以避免任何可能的胃肠道副作用，如腹泻。因此，由于采用IBAT抑制剂化合物治疗，结肠中存在的任何额外量的胆汁酸，将结合至优选在结肠中递送的胆汁酸结合剂，从而避免任何可能的副作用，如腹泻，并将获得最大的胆汁酸排泄(IBAT的IBAT阻断将使更多的胆汁酸通过到达结肠，在结肠种它们将结合至胆汁酸结合剂，致使胆汁酸不从结肠被动吸收)。在结肠中释放胆汁酸结合剂将降低结合剂产生药理效果所需的剂量。
本发明的进一步方面是可以通过结合结肠中未结合的胆汁酸并抑制结肠中的吸收而实现增效。这致使胆汁酸水平进一步降低以及用于胆汁酸合成的胆固醇使用的增加，致使血浆中胆固醇的水平较低。
另外，胆汁酸的结肠刺激效应有限，这致使腹泻发生率降低。而且，胆汁酸盐洗出(eluate)至较大的程度而不影响脂溶性维生素A、D、E和K在小肠内的吸收。
根据一个实施方式，通过使用根据包括实施例1-14的化合物的式(I)或式(II)的IBAT抑制剂，获得了增加的效能。
具体实施方式
本发明的一个方面是用于在结肠中递送胆汁酸结合剂而在小肠中递送IBAT抑制剂的组合，所述组合用于同时、单独或连续给予IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂。
IBAT抑制剂化合物
适合作为本发明的IBAT抑制剂化合物的活性成分是在筛选IBAT抑制性质时表现出活性的那些。在该文献中，IBAT抑制剂通常称为不同名称。可以理解，当本文中称之为IBAT抑制剂时，该术语还涵盖该文献中已知的以下化合物：i)回肠末梢钠(ilealapicalsodium)协同依赖性胆汁酸转运体(ASBT)抑制剂；ii)胆汁酸转运体(BAT)抑制剂；iii)回肠钠/胆汁酸协同转运体系统抑制剂；iv)末梢钠-胆汁酸协同转运体抑制剂；v)回肠钠依赖性胆汁酸转运抑制剂；vi)胆汁酸重吸收(BARI's)抑制剂；和vii)钠胆汁酸转运体(SBAT)抑制剂；在此其通过IBAT的抑制发挥作用。
这种化合物的适宜实例可以在上文标题“背景技术”之下引用的参考文献中找到。
特别地，适合作为本发明的IBAT抑制剂化合物的活性成分包括苯并硫杂氮杂卓(苯并硫杂氮杂)，更特别地，在对IBAT抑制性质筛选时表现出活性的苯并硫杂卓(苯并硫杂)、1,4-苯并硫杂氮杂卓、1,5-苯并硫杂氮杂卓、1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓(苯并硫杂二氮杂)。
在本发明的另一方面中，优选的IBAT抑制剂是WO02/50051、WO03/02286和WO03/106482中的那些。
其它有用的胆汁IBAT抑制剂描述于WO9932478、WO0168637、WO03022804、WO0001687、和US2010/0130472A1中，其中有1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧代-1-苯并硫杂卓-5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷甲磺酸酯(1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]butyl]4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanemethanesulfonate)。
本发明的一个方面是一种组合，包含：
(i)式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药：
其中：
M是CH2，NH；
R1和R2中的一个选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)。
Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基和N,N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；
v为0-5；
R4和R5的一个是式(IA)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨基磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；
X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，而b为0-2；
环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17中的取代基取代；
R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7可选地被一个或多个选自R18中的取代基取代；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10可选地被一个或多个选自R19中的取代基取代；
R11是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或R11是式(IB)或式(IC)的基团：
其中：
Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)α-；其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立地选自氢或可选地被R26取代的C1-4烷基，Rn是氢或C1-4烷基；
R12是氢或C1-4烷基；
R13和R14独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；当q为0时，R14可以另外选自羟基，其中R13和R14可以独立地以及可选地被选自中R20中的一个或多个取代基取代；
R15是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的含义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的含义可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的含义可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的含义可以相同或不同；
环B是碳上被一个选自R23中的基团取代的连接氮的杂环基，并且可选地另外在碳上被一个或多个R24取代；其中如果所述连接氮的杂环基包含-NH-部分，则氮可以可选地被选自R25中的基团取代；
R16、R17和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨基磺酰基和N,N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基；其中R16、R17和R18可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R21取代；
R19、R20、R24和R26独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨基磺酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基、碳环基、杂环基、苄氧基羰基氨基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19、R20、R24和R26可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R22取代；
R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨基磺酰基和N,N-二甲基氨基磺酰基；
R23是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立地选自C1-6烷基；
R25选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；以及
(ii)至少一种选自以下各项的其它活性物质：IBAT抑制剂；肠内分泌肽或其增强剂；二肽基肽酶-IV抑制剂；双胍；肠降血糖素模拟物；噻唑烷酮；PPAR激动剂；HMGCo-A还原酶抑制剂；胆汁酸结合剂；和TGR5受体调节剂；或所述活性物质中任一种的药用盐；
其中式(I)的化合物和至少一种其它活性物质同时、连续或单独给予。
在本说明书中术语“烷基”包括直链和支链烷基，但所指的单个烷基如“丙基”特指仅直链的情况。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，所指的单个烷基如“丙基”特指仅直链的情况，而所指的单个支链烷基如“异丙基”特指仅支链的情况。类似的规定适用于其它基团，例如，“苯基C1-6烷基”将包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在可选的取代基选自“一个或多个”基团的情况下，可以理解，这种定义包括所有选自指定基团中的一个取代基或选自指定基团中的两个或多个取代基。
“杂芳基”是包含3-12个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和的单环或双环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的。优选“杂芳基”是指包含5或6个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和单环，或包含9或10个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和双环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的。在本发明的另一方面中，“杂芳基”是指包含5或6个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和单环，或包含8、9或10个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和双环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的。术语“杂芳基”的实例和适宜的含义是噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。优选术语“杂芳基”是指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是包含3-12个原子的完全不饱和的单环或双环碳环。优选“芳基”是包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的双环。“芳基”的适宜含义包括苯基或萘基。特别地“芳基”是苯基。
“杂环基”是包含3-12个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以可选地被-C(O)-取代，或环硫原子可以可选地被氧化以形成S-氧化物。优选“杂环基”是包含5或6个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以可选地被-C(O)-取代，或环硫原子可以可选地被氧化以形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适宜的含义是四氢噻唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑酮基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1,3,4-(4-三唑烷基)、2-噁唑烷酮基、5,6-二氢尿嘧啶基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,2,4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1,3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉代、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊环基、均哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶基(4-pyridonyl)、喹啉基和1-异喹啉基。
“碳环基”是包含3-12个原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可以可选地被-C(O)-取代。优选“碳环基”是包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的双环。“碳环基”的适宜含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基(tetralinyl)、茚满基或1-氧代茚满基。特别地，“碳环基”是环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代茚满基。
“C1-6烷酰氧基”和“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)”和“C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括C1-3烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N,N-(C1-6烷基)2氨基”和“N,N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”和“C2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”和“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨基磺酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基磺酰基”的实例是N-(C1-3烷基)氨基磺酰基、N-(甲基)氨基磺酰基和N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基”和“N(C1-4烷基)2氨基磺酰基”的实例是N,N-(二甲基)氨基磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例是乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“N'-(C1-6烷基)脲基”的实例是N'-甲基脲基和N'-乙基脲基。“N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N-甲基脲基和N-乙基脲基。“N',N'-(C1-6烷基)2脲基”的实例是N',N'-二甲基脲基和N'-甲基-N'-乙基脲基。“N'-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N'-甲基-N-甲基脲基和N'-丙基-N-甲基脲基。“N',N'-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基的实例是N',N'-二甲基-N-甲基脲基和N'-甲基-N'-乙基-N-丙基脲基。
本发明化合物的适宜药用盐是，例如，具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如，与诸如无机酸或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的适宜药用盐是碱金属盐，例如，钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与提供生理用阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺的盐。
本文中提到的作为IBAT抑制剂的任何化合物的前药或与其组合使用的化合物是在人体或动物体内分解以提供化合物的药物。
式(I)的化合物可以以在人体或动物体内分解以提供式(I)的化合物的前药形式给予。前药的实例包括体内可水解的式(I)的化合物的酯和体内可水解的式(I)的化合物的酰胺。
体内可水解的包含羧基或羟基基团的式(I)的化合物的酯是，例如，在人体或动物体内中水解以生成母体酸或醇的药用酯。羧基的适宜药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基(5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl)；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基-羰氧基乙基，可以在本发明的化合物中的任何羧基处形成。
体内可水解的包含羟基基团的式(I)的化合物的酯包括无机酯，如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和由于酯在体内水解以提供母体羟基基团的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以提供碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以提供氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括从环氮原子经由亚甲基基团连接至苯甲酰基环的3位或4位的吗啉基和哌嗪基。
体内可水解的包含羧基基团的式(I)的化合物的酰胺的适宜含义是，例如，N-C1-6烷基或N,N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。也可以理解，式(I)的某些化合物可以以溶剂化以及非溶剂化形式，如，例如，水化物形式存在。可以理解，本发明涵盖所有这种具有IBAT抑制活性的溶剂化物形式。
R1、R2、R3、R4、R5和R6的优选含义如下。这些含义可以用于适用于此前或此后定义的任何定义、本发明或实施方式的情况。
优选地，R1和R2独立地选自C1-4烷基。
更优选地，R1和R2独立地选自乙基或丁基。
更优选地，R1和R2独立地选自乙基、丙基或丁基。
在本发明的一个方面中，特别地，R1和R2都是丁基。
在本发明进一步的方面中，特别地，R1和R2都是丙基。
在本发明另一方面中，特别地，R1和R2中的一个是乙基而另一个是丁基。
优选地，RX和RY独立地选自氢或C1-6烷基。
更优选地，RX和RY都是氢。
优选地，Rz选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基或N'-(C1-6烷基)脲基。
更优选地，Rz选自氯、氨基、叔丁基、叔丁氧基羰基氨基或N'-(叔丁基)脲基。
优选地，v为0或1。
在本发明的一个方面中，更优选地，v为0。
在本发明的一个方面中，更优选地，v为1。
在本发明的一个方面中，优选地，R4是式(IA)的基团(如上所述)。
在本发明另一方面中，优选地，R5是式(IA)的基团(如上所述)。
优选地，R3和R6是氢。
优选地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)；其中R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙基硫基或甲磺酰基；其中R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-二甲基氨基。
特别地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。
更特别地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个是甲硫基。优选地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自氢、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)；其中R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基。
更优选地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自氢、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙基硫基或甲磺酰基；其中R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-二甲基氨基。
特别地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自氢、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、羧基甲硫基、乙硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基或甲磺酰基。在本发明的另一方面中，更优选地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自氢、氯、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基或异丙基硫基；其中R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-二甲基氨基。
在本发明的另一方面中，特别地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个选自氢、氯、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、羧基甲硫基、乙硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基或2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基。
在本发明的另一方面中，更特别地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个是溴或氯。
在本发明的另一方面中，更特别地，R4和R5中不是式(IA)的基团的另一个是甲氧基。
在本发明的一个方面中，优选地，环A是芳基。
在本发明的另一方面中，优选地，环A是杂芳基。
当环A是芳基时，优选地，环A是苯基。
当环A是杂芳基时，优选地，环A是噻吩基或吲哚基。
优选地，环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17中的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基或C1-4烷基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素。
优选地，X是-O。
更优选地，环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基中的取代基取代。
特别地，环A选自苯基、4-羟基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。更特别地，环A是苯基。
在本发明的另一方面中，优选地，环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17中的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素。
在本发明的另一方面中，更优选环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基中的取代基取代。
在本发明的另一方面中，特别地，环A选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。在本发明进一步的方面中，特别地，环A选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。
优选地，R7是氢、C1-4烷基或碳环基。
更优选地，R7是氢、甲基或苯基。
特别地，R7是氢。
在本发明的一个方面中，优选地，R8是氢。
在本发明的另一方面中，优选地，R8是C1-4烷基。
在本发明的另一方面中，更优选地，R8是氢或甲基。
在本发明的一个方面中，优选地，R9是氢。
在本发明的另一方面中，优选地，R9是C1-4烷基。
在本发明的另一方面中，更优选地，R9是氢或甲基。
优选地，R10是氢。
在本发明的一个方面中，优选地，R11是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基。
在本发明的另一方面中，优选地，R11是式(IB)的基团(如上所述)。
优选地，R11是羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团(如上所述)。更优选地，R11是羧基、-P(O)(OH)(OEt)或结构式(IB)的基团(如上所述)。
在本发明的另一方面中，优选地，R11是羧基、磺基、-P(O)(OH)(ORc)，其中Rc选自C1-4烷基或式(IB)的基团(如上所述)。
优选地，Y是-NH-或-NHC(O)-。
更优选地，Y是-NHC(O)-。
在本发明的一个方面中，优选地，R12是氢。
在本发明的另一方面中，优选地，R12是C1-4烷基。
在本发明的另一方面中，更优选地，R12是氢或甲基。
优选地，R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基。
更优选地，R13是氢、甲基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基。
特别地，R13是氢、羟甲基或苯基。
更特别地，R13是氢或羟甲基。
在本发明的另一方面中，优选地，R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、碳环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。
在本发明的另一方面中，更优选地，R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、苯基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。
在本发明的另一方面中，特别地，R13是氢、羟甲基、4-氨基丁基、2-羧乙基、4-羟基苄基或苯基。
在本发明进一步的方面中，优选地，R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、碳环基、杂环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。
在本发明进一步的方面中，更优选地，R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、苯基、咪唑基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。
在本发明进一步的方面中，特别地，R13是氢、羟甲基、4-氨基丁基、2-羧乙基、4-羟基苄基、咪唑-5-基甲基或苯基。
在本发明另一进一步的方面中，优选地，R13是氢、C1-4烷基、碳环基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0、C1-4烷氧基、氨基、碳环基、杂环基或巯基；其中R20可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；R23是羧基。
在本发明另一进一步的方面中，更优选地，R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基、甲硫基、甲氧基、氨基、咪唑基或巯基；其中R20可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；R23是羧基。
在本发明另一进一步的方面中，特别地，R13是氢、羧基、羟甲基、巯基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、4-氨基丁基、4-羟基苄基、咪唑-5-基甲基或苯基。
在另一方面中，更特别地，R13是甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基或甲基磺酰基甲基。
优选地，R14是氢。
在本发明的另一方面中，优选地，R14选自氢、C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；R20是羟基。
在本发明的另一方面中，更优选地，R14选自氢、甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；R20是羟基。
在本发明的另一方面中，特别地，R14是氢、苯基或羟甲基。特别地R15是羧基或磺基。
在本发明的一个方面中，更特别地，R15是羧基。
在本发明的另一方面中，更特别地，R15是磺基。
优选地，R15是羧基、磺基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-4烷基。更优选地，R15是羧基、磺基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基。优选R15是羧基、磺基、-P(O)(OEt)(OEt)、-P(O)(OH)(OEt)、-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)。
优选地，R15是羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-4烷基或R15是式(IC)的基团(如上所述)。
更优选地，R15是羧基、磺基、磷酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基或R15是式(IC)的基团(如上所述)。
优选地，R15是羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(OEt)(OEt)、-P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu)、-P(O)(OH)(OEt)、-P(O)(OH)(Me)或-P(O)(OEt)(Me)或R15是式(IC)的基团(如上所述)。
在本发明的一个方面中，优选地，R15是羧基。
在本发明的另一方面中，优选地，R15是磺基。
在本发明的另一方面中，优选地，R15是-P(O)(OH)(OEt)。
在本发明的另一方面中，优选地，R15是-P(O)(OH)(Me)。
在本发明的另一方面中，优选地，R15是-P(O)(OEt)(Me)。
在本发明的一个方面中，优选地，R24是氢。
在本发明的另一方面中，优选地，R24是C1-4烷基。
优选地，R25是氢。
优选地，R26是羧基。
优选地，p是1或2；其中R13的含义可以相同或不同。
在本发明的一个方面中，更优选地，p是1。
在本发明的另一方面中，更优选地，p是2；其中R13的含义可以相同或不同。
在本发明进一步的方面中，更优选地，p是3；其中R13的含义可以相同或不同。
在本发明的一个方面中，优选地，q为0。
在本发明进一步的方面中，优选地，q是1。
在本发明的一个方面中，优选地，r是0。
在本发明的一个方面中，更优选地，r是1。
在本发明的另一方面中，更优选地，r是2；其中R14的含义可以相同或不同。
在本发明进一步的方面中，更优选地，r是3；其中R14的含义可以相同或不同。
优选m是0。
在本发明的另一方面中，优选地，m是0或1。
优选地，n是1。
在本发明的另一方面中，优选地，n是1或2。
优选地，z是1。
式(IA)的基团，其中R7是氢、甲基或苯基，n是1，环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基中的取代基取代，m是0，R9是羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团。
式(IA)的基团，其中：X是-O-。
环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基中的取代基取代；
R7是氢、甲基或苯基；
R8是氢或甲基；
R9是氢或甲基；
R10是氢；
m为0-2，其中R10的含义可以相同或不同；R11是羧基、-P(O)(OH)(OEt)或式(IB)的基团(如根据本发明所述)；式(IB)的基团，其中R10是氢、羟甲基或苯基，p是1或2；其中R10的含义可以相同或不同，R11是羧基或磺基。
式(IB)的基团，其中：
R12是氢或甲基；
R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；R20是羟基、甲硫基、甲氧基、氨基、咪唑基或巯基；其中R20可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个羟基取代；R23是羧基；Y是-NH-或-NHC(O)-；R14选自氢、甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可以可选地被一个或多个选自羟基的取代基取代；R15是羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基或R15是式(IC)的基团(如根据本发明所述)；
p为1-3，其中R13的含义可以相同或不同；
q为0-1；以及
r为0-3，其中R14的含义可以相同或不同；
式(IC)的基团，其中
R24是氢；
R25是氢；
R26是羧基；以及
z是1；
或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此在本发明进一步的方面中，提供了如上所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立地选自乙基或丁基；
R3和R6是氢；
R4选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2；其中R4可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基；
R5是式(IA)的基团；
环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17中的取代基取代；其中
R17选自卤素、羟基或C1-4烷基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中，
R21选自卤素；
R7是氢、C1-4烷基或碳环基；
R11是羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团(如上所述)；
R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中，
R20是羟基；
R15是羧基或磺基；
p是1或2；其中R13的含义可以相同或不同；
m是0；以及
n是1。
因此在本发明另外的一个方面中，提供了如上所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2都是丁基，或者R1和R2中的一个是乙基而另一个是丁基；
R4是甲硫基；
R5是式(IA)的基团(如上所述)；
R3和R6是氢；
环A是苯基；
R7是氢；
R11是式(IB)的基团(如上所述)；
R13是氢或羟甲基；
R15是羧基或磺基；
p是1或2；其中R13的含义可以相同或不同；
m是0；
n是1。
因此在本发明另外的进一步的方面中，提供了如上所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立地选自乙基或丁基；
R3和R6是氢；
R4选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2；其中R4可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-(C1-4烷基)2氨基；
R5是式(IA)的基团；
环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17中的取代基取代；
R7是氢、C1-4烷基或碳环基；
R8是氢或甲基；
R9是氢或甲基；
R11是羧基、-P(O)(OH)(ORc)或式(IB)的基团(如上所述)；
X是-NH-或-NHC(O)-；
R12是氢或甲基；
R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；
R14是氢；
R15是羧基或磺基；
R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；
R20是羟基、羧基、碳环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；
R21选自卤素；
R22是羟基；
p为1-3；其中R13的含义可以相同或不同，
q为0-1；
r为0-3；其中R14的含义可以相同或不同；其中如果q是1，r不是0；
m为0-2；以及
n为1-3。
因此在本发明的另一个另外的进一步方面中，提供了如上所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立地选自C1-4烷基；
Rx和Ry都是氢；
Rz选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基或N-(C1-6烷基)脲基；
v为0或1；
R3和R6是氢；
R4和R5中的一个是式(IA)的基团(如上所述)而另一个选自氢、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0-2；其中R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-(C1-4烷基)2氨基；
X是-O-；
R7是氢、甲基或苯基；
R8是氢或甲基；
环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可选地可以在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素；
R9是氢或甲基；
R10是氢；
R11是羧基、-P(O)(OH)(ORc)，其中Rc选自C1-4烷基或式(IB)的基团(如上所述)；
R12是氢或甲基；
Y是-NH-或-NHC(O)-；
R13是氢、C1-4烷基、碳环基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20中的取代基取代；其中R20是羟基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0、C1-4烷氧基、氨基、碳环基、杂环基或巯基；其中R20可以独立地以及可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；R23是羧基；
R14选自氢、C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；R20是羟基；
R15是羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-4烷基，或者R15是式(IC)的基团(如上所述)；
R24是氢；
R25是氢；
R26是羧基；
p为1-3；其中R13的含义可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的含义可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的含义可以相同或不同；
n是1-2；其中R7的含义可以相同或不同；
z是0-1；其中R25的含义可以相同或不同。
在本发明的另一方面中，本发明优选的化合物是实例或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药中的任一种。
本发明的一个方面是一种组合，包含：
(i)式(II)的化合物或其药用盐：
其中，
M是CH2或NH；
R1是H或OH；
R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3；以及
(ii)至少一种其它选自以下各项的活性物质或所述活性物质中任一种的药用盐：IBAT抑制剂；肠内分泌肽或其增强剂；二肽基肽酶-IV抑制剂；双胍；肠降血糖素模拟物；噻唑烷二酮；PPAR激动剂；HMGCo-A还原酶抑制剂；胆汁酸结合剂；和TGR5受体调节剂；
其中式(II)的化合物和至少一种其它活性物质同时、连续或单独给予。
本发明的一个方面是一种组合，包含选自以下各项的化合物或这些化合物中任一种的药用盐：
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂卓(苯并硫氮杂)；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓；和
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂卓；以及
(ii)至少一种其它选自以下各项的活性物质或所述活性物质中任一种的药用盐：IBAT抑制剂；肠内分泌肽或其增强剂；二肽基肽酶-IV抑制剂；双胍；肠降血糖素模拟物；噻唑烷二酮；PPAR激动剂；HMGCo-A还原酶抑制剂；胆汁酸结合剂；和TGR5受体调节剂；
其中式(I)的化合物和至少一种其它活性物质同时、连续或单独给予。
式(I)的化合物可以具有手性中心和/或几何异构体中心(E-异构体和Z-异构体)，可以理解，本发明涵盖了所有这些具有IBAT抑制活性的光学、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)或式(II)化合物的任何和所有互变异构形式。
本发明还涉及本发明化合物的所有可能的异构体，如所述式I和式II化合物的光学和/或几何、纯净物或以所有比例的混合物以及明确提出的那些和可能的互变异构形式。
在某些实施方式中，本文中描述的化合物具有一个或多个手性中心。同样，本文设想了所有立体异构体。在各种实施方式中，本文中所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。可以理解，本发明的化合物涵盖具有本文中所述治疗效用性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。光学活性形式的制备以任何适宜方式实现，包括，以非限制性实例的方式，通过重结晶技术的外消旋形式的拆分(resolution)，通过由光学活性起始原料的合成，通过手性合成或通过采用手性固定相的色谱分离。在一些实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文中所述的治疗化合物。在某些实施方式中，本文中所述的化合物，包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式，包括对映选择性合成和/或对映体和/或非对映体混合物的分离而制备。化合物和其异构体的拆分通过任何方式实现，包括，以非限制性实例的方式化学法、酶促法、分步结晶法、蒸馏、色谱，等等。
与本发明的IBAT抑制剂化合物组合使用的化合物
胆汁酸结合剂(胆汁酸螯合剂，树脂)
根据本发明可以使用以下胆汁酸结合剂：考来烯胺，一种亲水性聚丙烯酸季铵阴离子交换树脂，已知能够有效降低血液胆固醇水平。考来烯胺，以及包含考来烯胺的各种组合物，例如，描述于英国专利号929,391和1,286,949；以及美国专利号3,383,281；3,308,020；3,769,399；3,846,541；3,974,272；4,172,120；4,252,790；4,340,585；4,814,354；4,874,744；4,895,723；5,695,749；和6,066,336中。考来烯胺可从Novopharm,USAInc(QuestransLight),Upsher-Smith(PREVALITE(D)和Apothecon商购获得。正如本文中所用，“考来烯胺”包括任何包含考来烯胺或其药用盐的组合物。QuestransTM、QuestranLight、QuestransLight(考来烯胺)是FDA批准用于治疗多胆固醇血症的非可吸收阴离子结合树脂。
胺聚合物具有第一取代基，连接至胺聚合物的第一胺，包括疏水脂族部分，和第二取代基，连接至胺聚合物的第二胺，包括含脂族季铵的部分，这正如USP5,693,675和5,607,669中所述的。
烷基化和交联聚合物的盐包括以下的反应产物：(a)一种或多种交联聚合物或其盐和共聚物，具有选自由以下基团组成的组中的重复单元：(NR-CH2CH2)n(2)和(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n(3)，其中n是正整数，每个R独立地是H或C1-C8烷基基团；(b)至少一种脂族烷基化剂，所述反应产物特征在于：(i)所述重复单元中至少一些氮原子没有与所述烷基化剂反应；(ii)所述重复单元中低于10mol％的氮原子与所述烷基化剂反应形成季铵单元；和(iii)固定的正电荷和一种或多种反离子，如考来维仑和考来维仑盐酸盐。
这种组合疗法(combinationtherapy)的适宜胆汁酸结合剂是树脂，如考来烯胺和考来替泊。一个优点是胆汁酸结合剂的剂量可以保持低于仅包含胆汁酸结合剂的单一治疗中治疗胆固醇血症的治疗剂量。通过低剂量的胆汁酸结合剂也能够避免由患者对该治疗剂量较差耐受性所引起的任何可能副作用。
另一有用的胆汁酸结合剂是水不溶性的无毒聚合胺，具有的分子量超过3000，具有当暴露于等重量所述酸的水溶液时，在5min内就结合至少30％可用甘氨胆酸的性质，具有对消化酶呈惰性的聚合物主链，并在与100％相对湿度的空气平衡之后具有大于65％的水含量，例如描述于USP3,383,281中的考来替泊。
在本发明进一步的方面中，适宜的胆汁酸结合剂是考来烯胺、考来替泊或考来维仑中的一种。
本发明优选的一方面是使用考来维仑作为胆汁酸结合剂。
与本发明的IBAT抑制剂化合物组合使用的其它活性化合物
根据本发明另外的进一步方面，提供的组合治疗包括给予治疗有效量的IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂，其中该制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，同时、连续或单独给予一种或多种选自以下各项的药剂：
抑制素类(他汀类药物)
在本发明的另一方面中，IBAT抑制化合物，例如，式(I)或式(II)的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，可以组合HMGCo-A还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药给予。适宜的HMGCo-A还原酶抑制剂、其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在本领域内是公知的。具体的抑制素有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达尔瓦他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(瑞舒伐他汀)，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。具体的抑制素是阿托伐他汀、或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。更具体的抑制素是阿托伐他汀钙盐。进一步具体的抑制素是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(瑞舒伐他汀)，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。其它具体的抑制素是瑞舒伐他汀钙盐和匹伐他汀(HMGCoA还原酶抑制剂)。
在本发明另外的一个方面中，如上所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药可以组合HMGCo-A还原酶抑制剂，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和/或胆汁酸结合剂给予，由此避免由于抑制回肠胆汁酸转运系统所引起的结肠中胆汁酸过量的可能风险。内脏内容物中胆汁酸过量可能导致腹泻。因此，本发明也提供了在患者中在包含如上所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐或其前药的溶剂化物的治疗期间对于诸如腹泻的可能副作用的治疗。
HMGCoΑ-还原酶抑制剂，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药将以其作用降低胆汁酸合成可用的内生胆固醇，并且对于降脂具有结合如上所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药的加成效应。
CETP(胆甾醇酯转运蛋白)抑制剂，例如引用和描述于WO00/38725第7页第22行至第10页第17行的那些，其结合于本文中作为参考。
胆固醇吸收激动剂例如氮杂环丁酮类，如SCH58235和描述于US5,767,115中的那些，其结合于本文中作为参考；
MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂例如描述于Science,282,751-54,1998中的那些，其结合于本文中作为参考；
纤维酸衍生物；例如氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特；
烟酸衍生物，例如，烟酸(尼亚新)、阿昔莫司和戊四烟酯；
植物甾醇化合物，例如，甾烷醇；
普罗布可；
抗肥胖化合物，例如，奥利司他(EP129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US4,929,629)；
抗高血压化合物，例如，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体激动剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、混合α/β肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或血管扩张剂；
胰岛素；
磺酰基脲类，包括格列本脲和/或甲苯磺丁脲。
双胍类
其它活性化合物可以是双胍，其可以降低血液和/或血浆葡萄糖水平。双胍的实例包括，但不限于，二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍、氯胍等。
阿卡波糖；
或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，可选地连同药用稀释剂或载体一起给予恒温动物，如需要其的人。
ACE抑制剂
具体ACE抑制剂或药用盐、溶剂化物、这种盐或前药的溶剂化物，包括活性代谢产物，这可以与式(I)的化合物的组合使用，包括，但不限于以下化合物：阿拉普利、法西多曲、莫维普利钙、安考威宁、贝那普利、贝那普利盐酸盐、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、斯瑞普利、柯仁普利、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利二酸、依那普利、依那普利拉、依纳普利、依匹卡托普利、羟甲菌素、福芬普利、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、格来柯普利(glycopril)、血衍吗啡素-4、伊曲普利、吲哚拉普利、赖苯普利、赖诺普利、枸杞环八肽A、枸杞环八肽B、美仙普利(mixanpril)、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁色因A、胞壁色因B、胞壁色因C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、匹瓦罗普利(pivalopril)、匹伏普利、喹那普利、喹那普利盐酸盐、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、螺普利盐酸盐、螺普利拉、司普洛普利、盐酸司普洛普利、替莫普利、替莫普利盐酸盐、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依拉普利和伊拉普利拉。本发明使用的更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
血管紧缩素II激动剂
组合式(I)的化合物使用的优选血管紧缩素II激动剂、其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药包括，但不限于，这些化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。特别地，本发明使用的优选血管紧缩素II激动剂或其药用衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ激动剂
在本发明的另一方面中，IBAT抑制剂化合物，或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，可以组合PPARα和/或PPARγ激动剂或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药给予。适宜PPARα和/或PPARγ激动剂、其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在本领域内是公知的。这些包括描述于WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、JMedChem,1996,39,665,ExpertOpiniononTherapeuticPatents,10(5),623-634(特别地描述于第634页所列的专利申请中的化合物)和JMedChem,2000,43,527中的化合物，其全部结合于本文中作为参考。特别地，PPARα和/或PPARγ激动剂是指WY-14643、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、GW9578、曲格列酮、比格列酮、罗格列酮、英格列酮、吡格列酮、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L-796449、L-165041和GW2433。
特别地，PPARα和/或PPARγ激动剂是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和其药用盐。
其它有用的活性物质可以是抗糖尿病剂、低血糖症活性成分、胆固醇吸收抑制剂、PPARΔ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸收剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)激动剂、HM74A受体激动剂、脂酶抑制剂、胰岛素、磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、葡糖激酶的活化剂、糖质新生抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂、葡萄糖转运体4的调节剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶的抑制剂、二肽基肽酶IV的抑制剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂、钠依赖性葡萄糖转运体1或2的调节剂、GPR40的调节剂、激素敏感脂肪酶的抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶的抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸抑制剂、糖原合成酶激酶3β的抑制剂、蛋白激酶Cβ的抑制剂、内皮素-A受体激动剂、IκB激酶抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂或外膜激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRFBP激动剂、尿皮质醇激动剂、β3激动剂、CB1受体激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合肾上腺素能和去甲肾上腺素激活的化合物、5HT激动剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽激动剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或安非他明。
PPARΔ激动剂的实例有GW-501516(501516、GSK-516、GW-516、GW-1516)；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-Δ激动剂，和几种其它由GW-501516发展而来的化合物，包括GI-262570、GW-0072、GW-7845和GW-7647。
根据一个实施方式，IBAT抑制剂可以与以下各项中的一种和多种组合：阿曲留通、伊泊替罗、洛吡莫德、依泽替米贝(SCH58235)、苯扎贝特、非诺贝特、伐瑞拉迪、达拉地、洛美他派、英普他派、马来酸罗格列酮、达塞曲匹、安塞曲匹、氯卡色林、达格列净、卡格列净、舍格列净、ASP-1941、奥利司他、艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰、图拉鲁肽、普兰林肽、利西拉来、阿比鲁肽、比格列酮、索格列扎、萘格列酮、英格列扎、那格列扎、洛贝格列酮、阿格列扎、溴隐亭、特索芬辛、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、西他列汀、地格列汀、吉格列汀、利拉利汀、度格列汀、替格列汀、LC-150444、拉罗匹仑缓释烟酸、辛伐他汀依折麦布、舒伐他汀非诺贝特瑞、瑞舒伐他汀依折麦布和阿托伐他汀依折麦布。
可以使用与Tredaptive(烟酸/拉罗皮兰)、Vytorin(依折麦布/辛伐他汀)和Certriad(瑞舒伐他汀/非诺贝特酸缓释制剂)的组合。
根据一个实施方式，本发明的IBAT抑制剂以任意组合与至少一种选自以下各项中的其它活性物质组合：二肽基肽酶-IV-抑制剂、PPARγ激动剂、抑制素和胆汁酸结合剂。
根据一个实施方式，本发明的IBAT抑制剂与至少一种DPPIV、至少一种PPARγ激动剂如西他列汀和吡格列酮组合。
根据一个其它实施方式，本发明的IBAT抑制剂与至少一种抑制素，例如，西他列汀和辛伐他汀和至少一种DPPIV组合。
在某些情况下，使用该化合物降低或抑制胆汁酸盐在胃肠道中的循环。在一些实施方式中，胆汁转运抑制剂是非全身性化合物。在其它实施方式中，胆汁酸转运体抑制剂是全身性化合物。在某些实施方式中，本文中所述的胆汁转运抑制剂增强L-细胞分泌肠内分泌肽。在某些情况下，增加的L-细胞分泌肠内分泌肽与饱腹感诱导和/或食物摄取(热量摄取)减少和随后的体重损失有关。在一些实施方式中，增加的L-细胞分泌肠内分泌肽与高血糖症个体中血液和/或血浆葡萄糖水平降低有关。在某些情况下，增加的L-细胞分泌肠内分泌肽与增加的胰岛素敏感性有关。
本文中提供了用于治疗肥胖症或糖尿病的方法，包括使需要其的个体的回肠远端与本发明的IBAT抑制剂接触。
在这些方法的一些实施方式中，使需要其的个体的回肠远端与IBAT抑制剂接触，a、降低个体食物摄入；b、诱导个体中饱腹感；c、降低个体中血液和/或血浆葡萄糖水平；d、治疗个体中代谢紊乱；e、降低个体体重；f、在个体的远端胃肠道中刺激L细胞；g、增加个体胃肠道远端中L-细胞附近的胆汁酸及其盐的浓度；h、增强个体中肠内分泌肽分泌；或i、其任何组合。
根据一个实施方式，IBAT抑制剂可以与一种或多种任意以上所提及的其它化合物组合。
在一些实施方式中，IBAT抑制剂并非全身性吸收。在一些其它实施方式中，IBAT抑制剂是全身性吸收的。
在一些实施方式中，以上描述的方法进一步包括给予选自DPP-IV抑制剂、双胍类、肠降血糖素模拟物、噻唑烷二酮、GLP-1或其类似物和TGR5激动剂中的第二药剂。在一些实施方式中，该第二药剂是DPP-IV抑制剂。
在这些方法的一些实施方式中，个体是肥胖或病态过重个体。在这些方法的一些实施方式中，个体是糖尿病个体。在这些方法的一些实施方式中，个体是非糖尿病个体。
在一些实施方式中，本文提供了治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合。在一些实施方式中，本文提供了治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效剂量的IBAT抑制剂和TGR5激动剂的组合。在一些实施方式中，本文提供了治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和噻唑烷二酮的组合。在一些实施方式中，本文提供了治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和肠降血糖素模拟物的组合。在一些实施方式中，本文提供了治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和GLP-1或其类似物的组合。在一些实施方式中，本文提供了治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效量的IBAT抑制剂和双胍的组合。
在一些实施方式中，本文中所述的这些方法降低需要其的个体中的食物摄取(热量摄取)。在一些实施方式中，本文中所述的这些方法在需要其的个体中诱导饱腹感。在一些实施方式中，本文中所述的这些方法治疗在需要其的个体中的代谢紊乱。在一些实施方式中，本文中所述的这些方法降低需要其的个体的体重。在一些实施方式中，本文中所述的这些方法刺激需要其的个体胃肠道远端中的L-细胞。在一些实施方式中，本文中所述的这些方法提高个体胃肠道远端中L-细胞附近的胆汁酸和其盐的浓度。
本文提供了用于降低在需要其的个体中食物摄取的方法，包括向需要其的个体给予IBAT抑制剂，其中，IBAT抑制剂非全身性递送或释放于个体远端回肠中。
本文提供了用于降低需要其的个体中循环血液或血浆葡萄糖水平的方法，包括向需要其的个体给予IBAT抑制剂，其中IBAT抑制剂非全身性递送或释放于个体远端回肠中。
本文提供了用于增加需要其的个体中胰岛素分泌的方法，包括向需要其的个体给予IBAT抑制剂，其中IBAT抑制剂非全身性递送或释放于个体远端回肠中。
在一些实施方式中，本文中所述的方法增强需要其的个体中肠内分泌肽的分泌。在一些这些实施方式中，肠内分泌肽是GLP-1、GLP-2、PYY、胃泌酸调节素或其组合。
在一些实施方式中，使需要其的个体中的远端回肠与IBAT抑制剂接触，个体血液和/或血浆中的GLP-1水平增加了使个体远端回肠与IBAT抑制剂接触之前个体血液和/或血浆中的GLP-1水平的约2倍至约6倍。
在一些实施方式中，使需要其的个体中远端回肠与IBAT抑制剂接触，相比于使个体远端回肠与IBAT抑制剂接触之前的个体血液和/或血浆中的葡萄糖水平，个体血液和/或血浆中葡萄糖水平降低至少30％。
在一些实施方式中，使需要其的个体中远端回肠与IBAT抑制剂接触，相比于使个体远端回肠与IBAT抑制剂接触之前的个体血液和/或血浆中的葡萄糖水平，使个体中血液和/或血浆葡萄糖水平的降低保持至少24h。
在一些实施方式中，口服给予IBAT抑制剂。在一些实施方式中，IBAT抑制剂作为向个体的远端回肠和/或结肠和/或直肠递送IBAT抑制剂的回肠-pH敏感性释放制剂给予。在一些实施方式中，IBAT抑制剂作为肠溶包衣制剂给予。
在以上所述的这些方法的一些实施方式中，IBAT抑制剂是本文中所述的式I化合物。在以上所述的这些方法的一些实施方式中，IBAT抑制剂是本文中所述的式II化合物。
在以上所述的这些方法的一些实施方式中，IBAT抑制剂在食物消化之前给予。在以上所述的这些方法的一些实施方式中，IBAT抑制剂在食物消化之前小于约60min给予。在以上所述的这些方法的一些实施方式中，IBAT抑制剂在食物消化之前小于约30min给予。在以上所述的这些方法的一些实施方式中，IBAT抑制剂在食物消化之后给予。
本文提供了用于预防和/或治疗充血性心脏衰竭、性功能不全、有毒多血症、多囊卵巢综合征、炎症性肠病、肠道完整性受损、短肠综合症、胃炎、消化性溃疡或肠易激综合症的方法，包括使需要其的个体中的远端回肠与IBAT抑制剂接触。在一些实施方式中，这些方法进一步包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠降血糖素模拟物或GLP-1或其类似物。本文提供了用于预防和/或治疗放射性小肠炎的方法，包括使需要其的个体中的远端回肠与IBAT抑制剂接触。在一些实施方式中，这些方法进一步包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠降血糖素模拟物或GLP-1或其类似物。
本文提供了用于降低需要其的个体中热量摄取的包含IBAT抑制剂和药用载体的组合，其中IBAT抑制剂非全身性递送或释放于个体远端回肠中。本文提供了用于降低需要其的个体中循环血液和/或血浆葡萄糖水平的包含IBAT抑制剂和药用载体的组合，其中IBAT抑制剂非全身性递送或释放于个体远端回肠中。本文提供了用于增加需要其的个体中胰岛素分泌的包含IBAT抑制剂和药用载体的组合，其中IBAT抑制剂非全身性递送或释放于个体远端回肠中。在任何前述实施方式中，该组合进一步包含DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠降血糖素模拟物或GLP-1或其类似物。
在一些实施方式中，本文提供了降低食物摄取(热量摄取)或降低循环血液或血浆葡萄糖水平的IBAT抑制剂，其中IBAT抑制剂口服给予之后没有全身性吸收。在一些这些实施方式中，IBAT抑制剂是本文中所述的式I、式II的化合物。在一些这些实施方式中，IBAT抑制剂通过其存在于在回肠中将其释放的制剂中而防止其在胃中被吸收。在一些这些实施方式中，IBAT抑制剂与选自DPP-IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、肠降血糖素模拟物、GLP-1或其类似物或TGR5激动剂的第二治疗剂组合给予。
所有本文中提及的物质，既包括IBAT抑制剂又包括其它活性物质，在可适用的情况下也可以以其药用盐和酯使用。
由L细胞产生的肠降血糖素和激素
在一个实施方式中，其它活性物质可以是由L细胞产生的肠降血糖素或激素。
在一些实施方式中，其它治疗性药剂是L-细胞内分泌肽增强子。在某些情况下，L-细胞内分泌肽增强子是GLP-1增强子。在一些实施方式中，GLP-1增强子是GLP-1、GLP-1分泌增强子、GLP-1降解抑制剂等，或其组合。在某些情况下，增加的GLP-1浓度提供了食物摄取的降低和/或人类受试者中空腹感的降低。
在一些实施方式中，L-细胞内分泌肽增强子是GLP-2增强子。在某些情况下，GLP-2增强子是GLP-2、GLP-2分泌增强子、GLP-2降解抑制剂等，或其组合。在某些情况下，增加的GLP-2分泌抑制空腹感并降低肠可透过性。在某些情况下，增加的GLP-2分泌抑制胃酸分泌。在某些情况下，增加的GLP-2分泌降低或预防胃肠道发炎(胃肠炎)。在某些情况下，增加的GLP-2分泌再生和/或愈合胃肠组织损伤(例如，放射性小肠炎)。
在某些情况下，L-细胞内分泌肽增强子是PYY增强子。在某些情况下，增加的PYY分泌提供饥饿感的降低。在某些情况下，L-细胞内分泌肽增强子是胃泌酸调节素增强子。在某些情况下，增加的胃泌酸调节素分泌抑制餐刺激胃分泌。
肠降血糖素模拟物
在一些实施方式中，其它治疗性药剂是肠降血糖素模拟物。在一些实施方式中，肠降血糖素模拟物增强胰腺对食物消化的响应。在某些情况下，与本发明中的任何化合物组合给予肠降血糖素模拟物降低血液和/或血浆葡萄糖水平。肠降血糖素模拟物的实例包括，但不限于，艾塞那肽(Byetta.RTM.)。
目前所用的一种疗法是皮下注射艾塞那肽(依泽那太)(Byetta.RTM.)。在一些实施方式中，口服IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合相比于注射艾塞那肽在降低血浆葡萄糖水平中是等效或更有效的。在一些实施方式中，口服IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合降低或消除与注射降糖药物相关的不适。
肠内分泌肽
在一些实施方式中，其它治疗性药剂是肠内分泌肽。在一些实施方式中，肠内分泌肽逆转胰岛素耐受性并降低血液和/或血浆葡萄糖水平。作为其它治疗性药剂给予的肠内分泌肽实例包括，但不限于，GLP-1或GLP-1类似物，如他司鲁泰RTM.(Ipsen)等。
采用IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合疗法
在具体实施方式中，其它治疗性药剂抑制L-细胞肠内分泌肽的降解。在某些实施方式中，其它治疗性药剂是DPP-IV抑制剂。在某些情况下，向需要其的个体给予IBAT抑制剂增加GLP-1的分泌；与IBAT抑制剂组合给予DPP-IV抑制剂降低或抑制GLP-1的降解，由此延长增加的GLP-1水平的治疗益处。在一些实施方式中，给予IBAT抑制剂降低个体体重。在一些实施方式中，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂降低个体体重。
另一种疗法是二甲双胍和西格列汀(Janumet.RTM)的组合。0、3、30、100、300mg/kg二甲双胍的剂量与30mg/kg西格列汀的剂量组合，观察给予后3h-约6h血浆中葡萄糖浓度的减少。在一些实施方式中，IBAT抑制剂和西格列汀的组合，相比于二甲双胍和西他列汀(约6h)的组合，保持较长时间段(例如，至少24h)的血糖浓度降低。在某些情况下，IBAT抑制剂疗法消除了与二甲双胍疗法和/或DPP-IV抑制剂疗法相关的副作用。
本文中的这些方法中使用的DPP-IV抑制剂包括，但不限于，(2S)-1-{2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈(维格列汀)、(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1,4,7,8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(西格列汀)、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[-3.1.0]己烷-3-甲腈(沙格列汀)和2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苄腈(阿格列汀)。
在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，与DPP-IV抑制剂组合给予本文中的ASBT抑制剂，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的个体血液和/或血浆中GLP-1的水平，个体血液和/或血浆中GLP-1的水平增加约1.1倍至约30倍。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，与DPP-IV抑制剂组合给予本文中的ASBT抑制剂，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的个体血液和/或血浆中GLP-1的水平，个体血液和/或血浆中GLP-1的水平增加约1.1倍至约20倍。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，与DPP-IV抑制剂组合给予本文中的ASBT抑制剂，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的个体血液和/或血浆中GLP-1的水平，个体血液和/或血浆中GLP-1的水平增加约1.5倍至约10倍。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，与DPP-IV抑制剂组合给予本文中的ASBT抑制剂，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的个体血液和/或血浆中GLP-1的水平，个体血液和/或血浆中GLP-1的水平增加约2倍至约8倍。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，与DPP-IV抑制剂组合给予本文中的ASBT抑制剂，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的个体血液和/或血浆中GLP-1的水平，个体血液和/或血浆中GLP-1的水平增加约2倍至约6倍。在某些情况下，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的个体血液和/或血浆中GLP-1的水平，在与DPP-IV抑制剂组合给予本文中的ASBT抑制剂之后，GLP-1的水平可以升高约2倍至约3倍。在某些情况下，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前个体血液和/或血浆中GLP-1的水平，在与DPP-IV抑制剂组合给予本文中的ASBT抑制剂之后，GLP-1的水平可以升高约3倍至约8倍。
在任何本文中的这些方法的某些实施方式中，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的血液和/或血浆糖水平，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂使血液和/或血浆糖水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前的血液和/或血浆糖水平，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂使血液和/或血浆糖水平降低至少20％。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前血液和/或血浆糖水平，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂使血液和/或血浆糖水平降低至少30％。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂之前血液和/或血浆糖水平，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂使血液和/或血浆糖水平降低至少40％。
在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予二甲双胍之后的血液和/或血浆糖水平的降低，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂使血液和/或血浆糖水平降低较长的时间段(例如，至少24h)。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，相比于与DPP-IV抑制剂组合给予单剂量二甲双胍之后的血液和/或血浆糖水平的降低，与DPP-IV抑制剂组合给予单剂量IBAT抑制剂使血液和/或血浆糖水平保持降低至少6h、至少12h、至少14h、至少16h、至少18h、至少20h、至少24h、至少30h、至少36h或至少48h。
在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，相比于正常个体的血液和/或血浆中GLP-1的水平，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂致使个体的血液和/或血浆中GLP-1水平较高。在任何本文中的这些方法的一些实施方式中，相比于在经受使用二甲双胍和/或DPP-IV抑制剂的疗法的个体的血液和/或血浆中GLP-1的水平，与DPP-IV抑制剂组合给予IBAT抑制剂致使个体的血液和/或血浆中GLP-1的水平较高。
TGR5受体调节剂
在某些情况下，其它治疗性药剂调节胃肠腔中胆汁酸受体。在一些实施方式中，其它治疗性药剂激动或部分激动胃肠道中胆汁酸受体(例如，TGR5受体或法尼醇-X受体)。在一些实施方式中，其它治疗性药剂是胆汁酸类似物。在某些情况下，其它治疗性药剂是TGR5激动剂。在某些情况下，与任何本文中的化合物组合给予TGR5激动剂增强由L-细胞分泌肠内分泌肽。TGR5调节剂(例如，激动剂)包括，但不限于，描述于WO2008/091540、WO2008/067219和美国专利申请号2008/0221161中的化合物。
噻唑烷二酮类
在一些实施方式中，其它治疗性药剂是噻唑烷二酮。在某些情况下噻唑烷二酮类逆转胰岛素耐受性并降低血液和/或血浆葡萄糖水平。噻唑烷二酮类的实例包括，但不限于，马来酸罗格列酮(文迪雅)、比格列酮(吡咯列酮)、曲格列酮(莱阻林)、MCC-555、利格列酮、环格列酮等。
采用IBAT抑制剂、胆汁分流术(BiliaryShunt)和DPP-IV抑制剂的组合疗法
在一个实施方式中，与DPP-IV抑制剂和/或胆汁分流术组合给予IBAT抑制剂。胆汁分流术的实例包括，但不限于，在WO2007/0050628中描述的分流术，其中所描述的胆汁分流术的公开内容结合于本文中作为参考。在一些这些实施方式中，胆汁分流术将胆汁酸输送至远端回肠和/或直肠和/或结肠，由此增加胃肠道远端部分中存在的L-细胞附近的胆汁酸浓度。在某些情况下，这种L-细胞附近的胆汁酸浓度的升高增加L-细胞的GLP-1分泌，由此诱导饱食感和/或饥饿感降低和/或体重损失和/或血糖水平降低，或其任意组合。
使用IBAT抑制剂和第二活性成分，使得组合以治疗有效量存在。该治疗有效量源自IBAT抑制剂和其它活性成分(例如，DPP-IV抑制剂)的组合使用，其中每种都以治疗有效量使用，或由于组合使用产生的加和或协同效应，每种也可以以亚临床治疗有效量使用，即，如果单独使用，提供本文所提及的治疗性目的的效果降低的量，条件是这种组合使用是治疗有效性的。在一些实施方式中，使用IBAT抑制剂和任何本文中的其它活性成分的组合涵盖IBAT抑制剂或其它活性成分以治疗有效量存在而另一种以亚临床治疗有效量存在的情况下的组合，条件是由于组合使用的加和或协同效应，其是治疗有效性的。正如本文中所用术语“加和效应”描述了两种(或多种)药物活性剂的组合效应，其等于单独提供的每一种试剂的效应之和。协同效应是其中两种(或多种)药物活性剂的组合效应大于单独提供的每种试剂的效应之和。设想任何ASBIT与一种或多种之前提及的其它活性成分和可选的一种或多种其它药物活性物质的适宜组合都在本文描述的方法的范围内。
在一些实施方式中，化合物的具体选择取决于主治医师的诊断和其对个体病症和适宜治疗方案的判断。可选地，化合物同时(例如，同时、基本上同时、或在同一治疗方案中)或连续给予，这取决于疾病、障碍或病症的性质、个体的状况和所用化合物的实际选择。在某些情况下，在治疗方案期间，给予顺序的确定以及每种治疗剂给予的重复次数，都基于对待治疗疾病和个体状况的评估。
在一些实施方式中。治疗有效量在该药物用于治疗组合中时是变化的。实验上确定适用于组合治疗方案的药物和其它药剂的治疗有效量在文献中有描述。
在本文中描述的组合疗法的一些实施方式中，共给予(组合给予，co-administer)化合物的剂量根据所采用的组合药物(co-drug)的类型，所采用的具体药物，所治疗的疾病或病症等变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共给予时，本文中提供的化合物可选地与生物活性剂同时或连续给予。在某些情况下，如果连续给予，则主治医师将决定本文中描述的治疗化合物组合其它治疗药剂的适当顺序。
多种治疗药剂(其中至少一种是本文中描述的治疗化合物)可选地以任何次序或甚至同时给予。如果同时给予，则多种治疗药剂可选地以单一、统一的形式或以多种形式(仅通过举例，作为单个药片或作为两个单独的药片)提供。在某些情况下，一种治疗药剂可选地以多剂量提供。如果不同时给予，则多剂量之间的时间是任何适宜的时间，例如，大于0周至小于4周。另外，组合方法，组合物和制剂并不限于使用仅两种药剂；也设想了使用多种治疗组合(包括本文中描述的两种或多种化合物)。
在某些实施方式中，治疗、预防或缓解正在寻求缓解的病症的给药方案，根据各种因素改变。这些因素包括受试者所承受的障碍，以及年龄、体重、性别、饮食和受试者的医疗症状。因此，在各种实施方式中，实际采用的给药方案将不同和偏离本文中给出的给药方案。
在一些实施方式中，构成本文中描述的组合疗法的药剂以基本上同时给予的组合剂型或单独剂型提供。在某些实施方式中，构成组合疗法的药剂连续给予，每种治疗化合物通过称为两步给予法的方案给予。在一些实施方式中，两步给予方案要求连续给予这些活性剂或间隔给予这些单独的活性剂。在某些实施方式中，多个给予步骤之间的时间段是不同的，以非限制性实例的方式，从几分钟至几个小时，其取决于每种药剂的性质，如药剂的药效、溶解度、生物有效性、血浆半衰期和动力学曲线(profile)。
疾病
本发明的一种或多种IBAT抑制剂化合物可以连同一种或多种与本发明的IBAT抑制剂化合物组合使用的任何所提及的活性化合物可以用于预防性或治疗性治疗异常血脂病症和障碍症，如高脂血症、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症，高脂蛋白血症和低α-脂蛋白血症(低HDL)。此外，这些化合物预期可用于预防和治疗不同的临床病症，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律不齐、高血栓病症、血管障碍、血管内皮障碍、心脏衰竭、冠状动脉心脏病、心血管疾病、心肌梗死、心绞痛、血管周疾病，心血管组织炎症，诸如心脏、瓣膜、血管、动脉和静脉、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑块、血管脂肪条纹、白细胞，单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、内侧变薄、传染性和手术创伤和血管栓塞、中风和短暂性脑缺血发作、胆结石、腹泻。
脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用障碍，涉及胰岛素耐受性的障碍症。糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括与之相关的后遗症的预防。这种关联的具体方面是高血糖症、胰岛素耐受性改善、糖耐量改善、胰岛β细胞的保护、宏观和微血管障碍症的预防。血脂异常症和其后遗症，如，例如，动脉粥样硬化、冠状动脉心脏病、脑血管疾病等，尤其是(但不限于)其特征是在于一种或多种下列因素的那些：高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯的浓度、低HDL胆固醇浓度、低apoA脂蛋白浓度、高LDL胆固醇浓度、小密LDL胆固醇颗粒、高apoB脂蛋白浓度、饱和度指数(例如，比率18:1/18:0n-9，16:1/16:0n-7或18:1n-9+16:1n-7/16:0脂肪酸)。各种可以与代谢综合症或症候群X相关的其它条件，诸如：腹围增大血脂异常症(例如，高甘油三酯血症和/或低HDL)胰岛素耐受性、高凝性、高尿酸血症、微量白蛋白尿、血栓形成、高凝和血栓形成状态(动脉和静脉)、血压高，心脏衰竭，如，例如(但不限于)以下，心肌梗死后、高血压心脏病或心肌病。与之相关的肝脏疾病和病症、脂肪肝、肝细胞脂肪变性、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物性肝炎铁超负荷紊乱、肝纤维化、肝硬化、肝癌、病毒性肝炎。皮肤障碍和病症和与多不饱和脂肪酸、痤疮湿疹、牛皮癣、疤痕疙瘩形成相关的那些或预防其他有关粘膜脂肪酸组合的疾病。原发性高甘油三酯血症或次生高脂蛋白血、载脂蛋白缺乏症(例如，apoCII或apoE缺陷)。与肿瘤细胞增生、良性或恶性肿瘤癌、肿瘤生成、瘤转移、癌变相关的疾病或病症。与神经、精神或免疫系统疾病或病症相关的疾病或病症。其它，例如，可能涉及与炎性反应或细胞分化相关的疾病或病症有：动脉粥样硬化，如，例如(但不限于)，冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗死、中风、缺血性中风和短暂性脑缺血发作(TIA)外周闭塞性疾病、血管再狭窄或闭塞、慢性炎症性肠道疾病诸如，例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎、胰腺炎鼻窦炎、其它发炎性疾病、视网膜病、缺血性视网膜病变、脂肪细胞肿瘤、脂肪瘤癌诸如，例如，脂肪肉瘤、实体肿瘤和新生肿瘤诸如，例如(但并不限于此)，胃肠道癌、肝脏癌、胆道癌和胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等急性和慢性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤、血管增生、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、帕金森氏病、红斑狼疮鳞状皮肤病如，例如，牛皮癣、寻常痤疮、其他由PPAR调节的皮肤疾病和皮肤病学疾病，湿疹和神经性皮炎、皮炎诸如，例如，脂溢性皮炎或光敏性皮炎、角膜炎和角化病诸如，例如，脂溢性角化病、老年性角化病、光化性角化病、光致角化或毛囊角化症、瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩预防、疣，包括湿疣或尖锐湿疣、人类乳头状瘤病毒(HPV)感染诸如，例如生殖器乳头瘤、病毒疣诸如，例如传染性软疣，白斑，丘疹性皮肤病诸如，例如扁平苔癣、皮肤癌诸如，例如基生细胞癌、黑色素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤、局部化良性表皮肿瘤诸如，例如角化、表皮痣、冻疮、高血压、综合征X、多囊卵巢综合征(PCOS)、哮喘、囊性纤维化、骨关节炎、红斑狼疮(LE)或炎性风湿性疾病诸如，例如，类风湿关节炎、脉管炎、虚损(恶病质)、痛风缺血/再灌注综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、病毒性疾病和感染、脂肪代谢障碍和脂肪营养不良症，也用于治疗药剂副作用(例如，治疗艾滋病毒或肿瘤的服药之后)、肌病和脂质肌病(如左旋肉碱棕榈酰转移酶I或II缺乏)。
本发明的一个方面是本文中描述的组合，用于预防性或治疗性治疗肝病。其中本文中所描述的组合可以使用的肝病实例包括肝实质；肝遗传性代谢障碍症；致死性肝内胆汁淤积综合症；胆汁酸(BA)合成的原发性缺陷，如脑腱性或黄瘤病；次生缺陷如齐薇格综合征、新生儿肝炎、囊性纤维化、肝藏象、ALGS(动脉-肝脏发育不良综合征)、PFIC(进行性家族性肝内胆汁淤积)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、NAFLD/NASH、门静脉高血压、一般性胆汁淤积如由于药物和妊娠期间的黄疸、肝内外胆汁淤积如诸如PFIC1的胆汁淤积遗传性类型、原发性硬化性胆管炎、胆囊结石和胆总管结石、恶性肿瘤引起胆道树梗阻、由于胆汁淤积/黄疸的症状(搔抓、皮肤瘙痒)、胰腺炎、导致进行性胆汁淤积或胆汁淤积肝病的瘙痒的慢性自身免疫性肝病。肝障碍症或肝相关病症，脂肪肝、肝细胞脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物性肝炎、铁超负荷紊乱症、肝纤维化、肝硬化、肝癌、病毒性肝炎和与肝脏和胆道的肿瘤和赘生物相关的问题。
本发明的医药和药物使用
根据本发明的另一特征，提供了包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂的口服药物制剂，其中制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，用于在恒温动物如人中产生IBAT抑制效应。
根据本发明的另一特征，提供了包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂，以及至少一种上文提及的本发明的其它活性化合物和胆汁酸结合剂的口服药物制剂，其中制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，用于在恒温动物如人中产生IBAT抑制效应。
根据本发明的另一特征，提供了包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂的口服药物制剂，其中制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，用于预防或治疗在恒温动物诸如人中任何本文中提及的医学病症。
根据本发明的另一特征，提供了包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂，以及至少一种本发明的以上提及的其它活性化合物和胆汁酸结合剂的口服药物制剂，其中制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，用于预防或治疗在恒温动物诸如人中任何本文中提及的医学病症。
根据本发明的另一特征，提供了包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂的口服药物制剂，其中制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，用于制备用于预防或治疗在恒温动物诸如人中任何本文中提及的医学病症的药物。
根据本发明的另一特征，提供了包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂，以及至少一种上文提及的本发明的其它活性化合物和胆汁酸结合剂口服药物制剂，其中制剂用于在结肠中递送胆汁酸结合剂，适用于制备用于预防或治疗在恒温动物诸如人中任何本文中提及的医学病症的药物。
在本发明的其它特征中，提供了治疗需要这种治疗的恒温动物诸如人中任何本文中提及的医学病症的方法，包括与有效量的胆汁酸结合剂一起以同时、连续或单独给予向所述动物给予有效量的IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
在本发明的其它特征中，提供了治疗需要这种治疗的恒温动物诸如人中任何本文中提及的医学病症的方法，包括与有效量的胆汁酸结合剂一起以同时、连续或单独给予向所述动物给予治疗有效量的IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和至少一种以上提及的活性化合物。
药物制剂
药物组合可以采用一种或多种生理用载体以常规模式制备，这样的载体包括，例如，有助于将活性化合物制备成适用于药物用制剂的赋形剂和佐剂。在某些实施方式中，适宜的制剂取决于所选择的给予途径。例如，本文中的药物组合物的总结可以查阅Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.，Remington'sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.,Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.andLachman,L,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.(LippincottWilliams&Wilkins1999)。
本文中所用的药物组合物是指本文中的化合物的混合物，例如，式I和式II的化合物和还可能的本文提及的其它活性化合物，与其它化学组分，如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。在某些情况下，药物组合物有助于将化合物给予个体或细胞。在实施本文中提供的治疗或使用方法的某些实施方式中，以药物组合物将治疗有效量的化合物给予患有待治疗的疾病、障碍或病症的个体。在具体实施方式中，个体是人类。正如本文中讨论的，本文中描述的化合物单独使用，或与一种或多种另外的治疗药剂组合使用。
在某些实施方式中，本文中描述的药物制剂以任何方式给予个体，包括一种或多种给予途径，以非限制性实例方式，如口服或口腔给予途径。
在某些实施方式中，本文中描述的药物组合物包含作为活性成分的一种或多种游离酸或游离碱形式或药用盐形式的本文中的化合物。在一些实施方式中，本文中的化合物作为N-氧化物使用。在一些情况下，本文中的化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体都包含于本文中提出的化合物的范围内。在某些实施方式中，本文中的化合物以非溶剂化或溶剂化形式存在，其中溶剂化形式包含任何药用溶剂，例如，水，乙醇等。本文中提出的化合物的溶剂化形式也认为描述在本文中。
根据本发明，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂可以同时、单独或连续给予。根据本发明，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂可以配制于单独的制剂中，IBAT抑制剂制剂在远端空肠或近端回肠中立即释放或缓释该药物，而胆汁酸结合剂制剂在结肠中释放这种药物。
根据本发明，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂可以组合于一种制剂中，胆汁酸结合剂在核中并配制用于在结肠中释放，IBAT抑制剂在外层中并配制用于在远端空肠或近端回肠中立即释放或缓释。
根据一个实施方式，通过每天一次给予本发明的IBAT抑制剂和每天1、2或3次给予胆汁酸结合剂提供了一种新的给药方案。
根据一个实施方式，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂一起每天给予1次、2次或3次。
根据一个实施方式，IBAT抑制剂在将其释放于小肠的制剂中给予。
根据一个实施方式，胆汁酸结合剂在将其释放于结肠的制剂中给予。
本发明的一个方面是一种药物组合制剂，包含：
(i)包含胆汁酸结合剂的内核；
(ii)核上的结肠释放层；
(iii)所述结肠释放层上的IBAT抑制剂层；以及
(iv)外层保护涂层。
在本发明的又一方面中，IBAT抑制剂层包含式(II)的化合物或其药用盐：
其中：
M是CH2或NH；
R1是H或OH；
R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3。
在给药方案或以上提及的制剂中，酸结合剂可以是考来维仑而IBAT抑制剂是具有式I、式II或以下14个实施例中的化合物。
具有不同释放方案的剂型可以以例如以下描述中的不同方式构建。
远端空肠或回肠和/或结肠中释放
在某些实施方式中，剂型包含一种使得能够在远端空肠、近端回肠、远端回肠和/或结肠中受控释放的基质(例如，包含白色混合色素的基质)。在一些实施方式中，剂型包含pH敏感性(例如，CosmoPharmaceuticals的MMX.TM.基质)并且使得能够在回肠和/或结肠中受受控释放放活性药物的聚合物。这种适用于受控释放的pH敏感性聚合物包括，但不限于，聚丙烯酸类聚合物(例如，甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物，例如，Carbopol.RTM.聚合物)，其包含酸性基团(例如，-COOH，-SO3H)，在碱性pH的肠(例如，pH约7-约8)中溶胀。在一些实施方式中，适合于远端回肠中受控释放的剂型包含微颗粒活性剂(例如，微粉化活性药物)。在一些实施方式中，非酶降解的聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)核适用于向远端回肠递送IBAT。在一些实施方式中，包含IBAT的剂型使用向回肠和/或结肠位置特异性递送的肠衣聚合物涂覆(例如，Eudragit.RTM.S-100(CAS号：25086-15-1)、醋酸纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸的阴离子型聚合物、甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物等)。在一些实施方式中，细菌活化系统适用于向回肠靶向递送。微生物菌群活化系统的实例包括包含活性药剂的直链淀粉、果胶、半乳甘露聚糖和/或偶氮水凝胶和/或苷组合(例如，D-半乳糖苷、β-D-木吡喃糖苷的组合等)的剂型。胃肠微生物菌群酶的实例包括细菌糖苷酶，如，例如，D-半乳糖苷酶，β-D-葡糖苷酶，α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、β-D-木吡喃糖苷酶等。
受控延迟时间可以通过正如文献AlimentPharmacolTher1997,11(suppl3):109-115中描述的胃肠道中pH变化、氧化还原电势差或内腔代谢变化引发。这种受控延迟时间可以，例如，通过由于侵蚀、溶解或一般通过制剂中存在的组分与胃肠道中的环境相互作用的程序化制剂崩解而获得。优选地，这种剂型的药物释放可以通过空肠和回肠之间的pH变化而引发。
可替换地，剂型的药物释放可以经过计时控制而获得上述指定的时间限制，如，例如，描述于欧洲专利申请，公开号EP-A-0384642中。
根据本发明的另一方面，缓释制剂可以通过任何已知的原料，如侵蚀或非侵蚀基质、涂膜层或通过扩散或渗透驱动药物释放而构建。构建这种制剂的适宜技术，例如，描述于文献M.E.Aulton,Pharmaceutics,Thescienceofdosageformdesign(1988)中。
在本发明中IBAT抑制剂化合物与胆汁酸结合剂组合，由此避免了由于抑制回肠胆汁酸转运系统所引起的结肠中胆汁酸过量的可能风险。内脏内容物中胆汁酸过量可能导致腹泻。因此，本发明也为包含IBAT抑制剂化合物的疗法期间对于患者中诸如腹泻的可能副作用提供了治疗。
这种组合疗法适宜的胆汁酸结合剂是树脂，如考来烯胺、考来替泊和考来维仑。一个优点是胆汁酸结合剂的剂量可以保持低于仅包含胆汁酸结合剂的单一治疗中治疗胆固醇血症的治疗剂量。通过低剂量的胆汁酸结合剂也可以避免由患者对该治疗剂量较差耐受性所引起的任何可能的副作用。
胆汁酸结合剂以结肠释放的剂型给予，即，在结肠中递送活性剂量的胆汁酸结合剂。通过IBAT抑制剂治疗的结肠中容纳过量胆汁酸的可能风险可以通过组合给予结肠释放的胆汁酸结合剂而避免。因此，导致腹泻的可能风险的结肠中任何过量胆汁酸，将结合至树脂。胆汁酸结合剂的剂量可以由于有效使用这种结肠释放的剂量而保持较低。结肠递送胆汁酸结合剂可以通过以下制剂实现，该制剂包含含有胆汁酸结合剂和可选的药用赋形剂的核和具有适用于结肠递送的释放膜的所述核的涂层。获得这种结肠药物递送的技术，例如，描述于文献DrugdevelopmentandIndustrialPharmacy1997,23:893-913中。
根据一个实施方式，本发明涉及一种包含一种或多种本发明的IBAT抑制剂和考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊的组合物。
根据一个实施方式，本发明涉及一种包含一种或多种实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14中的化合物和考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊的组合物。
根据另一个实施方式，本发明涉及一种包含一种或多种以下各项中的化合物的组合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)-氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂卓(实施例5)和考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊。
根据另一个实施方式，本发明涉及一种包含一种或多种以下各项中的化合物的组合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓(实施例13)和考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊。
根据另一个实施方式，本发明涉及一种包含一种或多种以下各项中的化合物的组合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂卓(实施例14)和考来烯胺和/或考来维仑和/或考来替泊。
核材料的制备
对于这些单位剂量，即片剂或单独的丸剂的核材料可以根据不同原理进行构建。这种核材料可以是均质的或异质的。包含活性原理的核可以不同地配制，如单片片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、其它颗粒或晶体。
对于均质核材料是指，其具有活性物质在整个核材料中的均匀分布。
根据IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂是否单独配制或组合配制，活性物质可选地与其它组分混合以获得优选的处理和加工性质以及活性物质在最终混合物中的适宜浓度。这种组分可以是单独的或混合物形式的粘合剂、表面活性剂、润滑剂、填料、添加剂或其它药用成分。
所述核材料可以通过直接将混合成分压制或通过将成分造粒接着压制成粒状材料进行生产。
在直接压制中，成分通过使用常规制片设备混合和压制。
对于造粒，在该文献中提及了许多造粒方法的可替换方法，干法如辊压(Chilsonator)，和湿法，其可以在加入粘合剂和没有加入粘合剂的情况下使用造粒溶液。一种湿法的变型是在流化床中进行喷雾造粒。
对于湿法造粒，可以使用有机溶剂、水性溶液或纯水以制备造粒溶液。由于环境考虑，如果由于混合物的组成而可能时，则优选纯水。
均质核颗粒也可以通过诸如干磨或湿磨、冷冻磨制、喷气微粉化、喷雾干燥、喷雾骤冷(spraychilling)、受控结晶、超临界结晶、乳液溶剂蒸发和乳液溶剂萃取技术进行制备。
核材料也可以通过挤出/滚圆、造球或压制而利用不同工艺设备进行生产。
配制的核材料的尺寸对于片剂制剂为约2-29mm，优选3-15mm，对于丸剂制剂则为0.001-4mm，优选0.001-2mm。
所制备的核材料可以进一步采用包含活性物质的其它成分进行造层和/或用于进一步处理。
可替换地，核材料可以是异质的，而内部区域，例如，颗粒(seed)或球粒，不含活性物质。包含活性物质的层，以及可选的药用赋形剂，将该颗粒或球粒包被。
颗粒或球粒可以是可溶的或不溶的。可选地，颗粒或球粒(内部区域)可以用惰性层涂覆以在含活性物质的层施用于颗粒/球粒上之前而制备光滑的表面。
不溶性颗粒/球粒可以包含单独的或以混合物的不同氧化物、纤维素、有机聚合物和其它材料。水溶性颗粒/球粒可以包含单独的或以混合物的不同无机盐、糖和其它材料。颗粒的尺寸可以在约0.1-2mm之间变化。用包含活性物质涂层的基质的颗粒，通过粉末或通过溶液/悬浮液使用例如造粒或喷雾涂层/造层设备进行造层而生产。
应用释放改性膜的工艺
释放改性膜可以在适宜的设备如涂层扇、涂层造粒机或在流化床设备中，采用涂层方法的水和/或有机溶剂，通过涂层或造层方法施用于作为单片片剂、多单位片剂或硬凝胶胶囊或软凝胶胶囊的核材料上。也可以利用粉末涂层原理。另一可能性是通过微胶囊技术，如凝聚，乳化随后通过萃取、或蒸发除去溶剂、离子移变凝胶化或冻结施加涂层。
这种改性释放膜可以施用于包含IBAT抑制剂的核材料上，用于向远端小肠递送，并且还可选地施用于胆汁酸结合剂，用于结肠递送。
药物添加剂
改性释放涂层可以通过一种或多种，单独的或药用成分的相容组合，以小心滴定至达到所需释放性质的用量获得。作为缓释涂层，可以使用以下pH敏感性聚合物；例如，甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、醋酸纤维素偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其它适宜的肠溶包衣涂层聚合物。涂层也可以由以下组成：对其它除了pH之外的内腔组分如细菌降解敏感的成膜聚合物，或当与另一种成膜聚合物混合时具有这种敏感性的组分。这种对预定区域提供缓释的组分的实例有：包含偶氮键的聚合物、多糖如果胶及其盐、半乳甘露聚糖、直链淀粉和软骨素、二硫化聚合物和糖苷。
制剂的缓释涂层或其它涂层可以包含其它药物释放的技术原因或计时控制的内腔条件不敏感的成膜聚合物。用于此目的的材料包括，但不限于，单独或以混合物使用的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
添加剂如分散剂、着色剂、颜料，其它聚合物，例如，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)，防粘剂和消泡剂，也可以包含于涂层中。可以加入其它化合物以增加膜厚度并降低酸性胃液扩散到核材料中。
涂层也可以包含药用增塑剂以获得所需的机械性能。这种增塑剂有，例如，但不限于，甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、甘油单酯、聚山梨酸酯或其它增塑剂及其混合物。增塑剂的量优选对于各式，对所选聚合物、所选增塑剂和所述聚合物施加的量进行优化。
在片剂的制备中，作为包含随后用改性释放膜涂覆的核的单片药物或作为经涂覆的多单位片剂的基质，其它成分可以需要以获得适宜的技术性质，如粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和对药物释放不产生影响的涂层剂如水溶性聚合物、防粘剂、着色剂、颜料和蜡。用于这种用途的公知成分，例如，描述于文献“Handbookofpharmaceuticalexcipients”(第2版,1994,PharmaceuticalPressLondon)中。
最终剂型的制备
涂层单位可以填充到硬明胶胶囊中或与片剂赋形剂，如填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它药用添加剂混合，并压制成片剂。压制的片剂可选地用成膜剂覆盖以获得片剂的光滑表面，并进一步增强片剂在包装和运输期间的机械稳定性。这种片剂涂层，可以施用于多单位片剂或常规片剂上，可以进一步包含诸如防粘剂、着色剂、颜料或其它添加剂的添加剂以改善片剂外观。
新制剂的适宜药物是IBAT抑制剂化合物，如描述于以上所讨论文献中，这些文献结合于本文中作为参考。
IBAT抑制剂化合物可以可替换地是由FDA提出的生物药剂分类系统(BiopharmaceuticalClassificationSyetem)中定义的低渗透性药物。
根据本发明的组合疗法应优选包括同时、单独或连续给予IBAT抑制剂化合物和胆汁酸结合剂。IBAT抑制剂可以优选配制用于回肠递送，而胆汁酸结合剂可以优选配制用于结肠释放。
剂量
适宜的单位剂量将相对于患者体重、病症和疾病严重程度变化。这种剂量也将取决于其是否用于预防或治疗严重的病症，以及给予途径。每日剂量可以作为单剂量或分成两个或多个单位剂量给予。IBAT抑制剂的每日口服给予剂量优选为0.1-5,000mg，例如，0.01-1000mg，如0.1-800mg，更优选1-500mg，例如，100-400mg。
根据本发明在胃肠道中靶向递送的药物制剂提供了降低的全身性接触，这可以通过在药物血浆浓度对时间曲线(AUC)下的面积进行测定，同时保持或甚至增加了疗效，例如，这通过血清胆固醇降低测定。
包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合疗法优选包含低的每日剂量的胆汁酸结合剂，如小于5g的树脂，更优选小于4、3、2或小于1g。适宜的范围可以是每日0.1-5g、0.5-4g、1-3g、2-4g、2-3g。结肠释放胆汁酸结合剂的剂型可以通过任何上述的缓释制剂原理构建。
片剂可以由以下构成：1-1000mg，例如，200-800mg、50-400mg、10-200mg或20-80mg的在结肠递送制剂中的酸结合剂内核和含1-100mg、5-50mg，例如，1-20mg的IBAT抑制剂的外层。
IBAT抑制剂和/或胆汁酸结合剂的每日剂量可以作为单剂量给予或分成一个、两个、三个或多个单位剂量。
结肠释放制剂中含有400mg的考来维仑的每日三次剂量将在结肠中提供胆汁酸的充分结合，因为总腔体积预计为约100mL，这是根据对于小肠的250-300mL的公认药代动力学计算体积。在人体总肠道中阻断胆汁酸吸收的考来维仑的每日推荐总剂量为3750mg/d。
用实施例14治疗便秘的预期剂量为10mg/天，因为人体中降低胆汁酸的靶向满效(fullefficacy)，即，总共20mg/天的剂量预期是充足的，这根据表2将引起结肠副作用。这种片剂由以下组成：在结肠递送制剂中400mg的考来维仑内核和含有立即释放形式的7mg的实施例14或0.7mg的实施例5、8或13的外层。
本发明也涉及治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的恒温动物如人中的高胆甾醇血症的方法，其包括给予根据本发明的有效量的组合物。
根据本发明的进一步方面，提供了包含式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和胆汁酸结合剂的试剂盒。
本发明也涉及一种试剂盒，其包含IBAT抑制剂化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药和在相同的或单独的药物制剂中的胆汁酸结合剂，以及还可能有的用于使用的说明书。
以下设想的实施例意在示出，决不限制本发明的范围。本文引用的所有文献都以其全部内容结合于本文中作为参考。
本文中所用的表述“包含”应理解为包含，但不局限于，所述项目。
实施例1
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量696,89。该化合物根据描述于WO3022286中的实施例2制备。
实施例2
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)-氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂卓，分子量709,92。
该化合物根据描述于WO03106482中的实施例2制备。
实施例3
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)-氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量724,94。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例6制备。
实施例4
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量757,01。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例7制备。
实施例5
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)-氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量740,94。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例29制备。
实施例6
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量773,00。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例30制备。
实施例7
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量738,97。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例15制备。
实施例8
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量756,94。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例26制备。
实施例9
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)-氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量754,97。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例28制备。
实施例10
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)-氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量710,91。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例5制备。
实施例11
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧丙基)-氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂卓，分子量739,95。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例1制备。
实施例12
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量726,91。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例11制备。
实施例13
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂卓，分子量754,97。
该化合物根据描述于WO3022286中的实施例27制备。
实施例14
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)-氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂卓，分子量695,90。
该化合物根据描述于WO0250051中的实施例43制备。
实施例15：药效平均抑制效应(％)
对实施例1-14的化合物测定ISBTHuHEK吸收SPA13203IBATHUM回肠胆汁酸转运体人HEK甘氨胆酸吸收辐射测量-SPA抑制剂IC50平均IC50(nM)。
测试系统
动物
鼠种属；ApoE系基因敲除；亚系C57BL/6；雌性；动物总编号70；体重范围20g-22g；供应商Breeding(丹麦Skensved)；ID卡识别方法(条形码)。
适应：在实验室部分至少一个星期；阿斯利康的动物来源；笼养条件：具有调节温度(22℃)，相对湿度(40％-60％)和12/12h光/暗循环的房间内在笼子(MakrolonIII，7dm2)中保持5×5。饮食：在笼养和实验期间饮食：自由进食R3颗粒(Lactamin，瑞典瓦斯泰纳)。水：在笼养和实验期间自由饮用自来水。
垫层(Bedding)：Sprinkle杨木垫料(芬兰Tapvei)。
实验步骤
这些动物在实验日的13:00点口服给予载体(n＝3)或实施例14的化合物(0.156(n＝3)，0.625(n＝3)或2.5μmol/kg(n＝3))。30min后，微量的75SeHCAT(75Se-同型-牛磺胆酸)(每只小鼠0.1mCi/0.1mL)口服提供给每只小鼠。给予75SeHCAT之后24h，通过吸入CO2处死动物。在宰杀时，移除胆囊和整个肠，在给予75SeHCAT之后24h期间对每只小鼠收集粪便。在粪便和胆囊-肠中75SeHCAT的γ放射活性通过1282CompuGammaCSGamma计数器(WallacOy，土尔库，芬兰)单独计数。稳定性以及给予每只鼠的75SeHCAT量，采用其它75SeHCAT等分试样根据该研究中其它测试样品的相同实验方法控制。
数据分析
粪便和胆囊-肠的γ计数之和认为是总回收的75SeHCAT，这平均为给予每只鼠的总75SeHCAT的约85％。75SeHCAT的回收放射活性中，在粪便中检测到的75SeHCAT百分比认为是粪便排泄，而在胆囊-肠内的认为是体内存留。实施例14化合物对75SeHCAT肠吸收的抑制效应根据75SeHCAT体内存留和粪便排泄计算，并根据剂量-效应曲线估算化合物的ED50。
结果
对于实施例1-14的化合物，测定在剂量(μmol/kg)为0.156下的平均IBAT抑制效果(％)，并示出于表1中。
表1
实施例16
在约200名患有慢性先天性便秘的患者中，对实施例14的化合物的剂量范围进行IIb阶段、双盲、随机、安慰剂对照、多中心、剂量探索、疗效和安全性研究，其中患者治疗56天。患者是年龄≥20且≤80的男性或非妊娠女性，具有≥18.5且<35的体质指数(BMI)。
所有具有与用实施例14化合物治疗有关的腹泻和腹痛不良事件的患者都示出于表2中。
也接收每日3次400mg的考来维仑结肠递送的矛盾患者(contradictorypatient)表现出结肠产生的两种胆汁酸依赖性副作用几乎没有增加。
因此，与胆汁酸结合剂“考来维仑”组合的实施例14的化合物证实能够有效阻止结肠产生的胆汁酸副作用。
实施例17
制备具有以下组成的IBAT抑制剂缓释制剂：
该活性药物连同乙基纤维素和羟丙基纤维素一起溶解于99％的乙醇中。
然后，将混合物喷雾到流化床装置中的非帕雷尔球上。此后，将粒料干燥，充入空气以除去残余的乙醇。将添加柠檬酸三乙酯的EudragitL100-55分散体喷雾到流化床装置中的药珠上。随后，在干燥和筛分后，将经涂覆的药珠填充于硬明胶胶囊中。
实施例18
制备具有以下组成的IBAT抑制剂缓释制剂：
将该活性药物悬浮于水中并在流化床装置中喷雾于预定尺寸的二氧化硅核上。药物颗粒在40℃的烘箱中干燥24h。此后，在流化床装置中从肠衣溶液中将聚维酮K-25层施加于微珠(bead)上。此后在流化床中施加最后的涂层EudragitFS30D分散体。经涂覆的微珠与微晶纤维素和硬脂富马酸钠在混合机中混合，随后压制成片剂。
实施例19
制备包含如上所述式(I)或式(II)的IBAT抑制剂和考来维仑的组合片剂，IBAT抑制剂立即释放而胆汁酸结合剂结肠释放：
考来维仑盐酸盐、微晶纤维素和胶体二氧化硅混合并与溶解于水中的羟丙基甲基纤维素一起造粒。将颗粒物干燥并与硬脂酸镁一起混合，并压制成片剂。EUDRAGITFS30D分散体和水搅拌到PlasACRYLT20中并采用适宜的涂层机喷雾到核片剂上。IBAT抑制剂涂层悬浮液通过将IBAT抑制剂、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠在水中混合而制备，并采用适宜的涂层机喷雾到具有结肠释放层的片剂上。最后，将羧丙基甲基纤维素和聚乙二醇保护涂层溶液采用适宜的涂层机喷雾到片剂上。
实施例20
制备具有以下组成的考来维仑结肠释放片剂：
将考来维仑盐酸盐、微晶纤维素和胶体二氧化硅混合并与溶解于水中的羟丙基甲基纤维素一起造粒。干燥颗粒物并与硬脂酸镁一起混合，并压制成片剂。将直链淀粉、Eudragit100、柠檬酸三乙酯和甘油单硬脂酸酯溶解于适宜溶剂中，采用适宜的涂层机喷雾到片剂核上。
实施例21
该研究在4只雄性小猎犬(体重约10kg)中进行。提供商购饮食(Teklad2021，来自英国Blackthorn的HarlanTeklad-Europe)，以每日2次175g/只动物加等量水的比例。
采用商购饮食(来自丹麦DechraVeterinaryProducts的GLP-Diet)作为奖励在这些步骤中训练这些动物。每只动物所用的量是最小的并且不予记录。
在给药日后(第1天和第4天)，在直肠给药步骤期间，向这些动物提供50g的GLP食物，而在直肠给药步骤之后1h，提供剩余的食物(125g)。
根据最新的体重数据通过口服给药给予实施例5的物质(30mg/kg，5mL/kg在20％v/v丙二醇的纯水中的悬浮液)。所有小组都口服接受与直肠给予考来烯胺或安慰剂组合的实施例5的物质。
使用直肠给予考来烯胺(总计1.2-2.2g，12mL在水中的悬浮液)和安慰剂制剂(探索凝胶)，以符合的人给予途径。考来烯胺和安慰剂通过直肠导管插入术采用40cm的柔性塑料管(Unomedical的“进料管”)提供以将测试物质施加到结肠近端部分。治疗在第1天和第4天进行。
在每次给药发生之后，所有动物都被连续监测6h的时间段。计数排便的数量。使用布里斯托大便分类法(BristolStoolformScale)(7级计分；最低1分，独立硬块，如同坚果(很难通过)；最高7分，水样便，无固体块，全部液体)评价粪便的稠度(consistency)。对于每次排便事件，通过粪便的量根据以下分级系统计分：1-最小，2-轻微，3-中度，4-显著。
计分数据用t检验分析。测定组间显著性差异，随后采用单侧t检验识别这些组。对于所有的检验，显著性水平定义为p<0.05。
安慰剂组和考来烯胺组分别提供了6.7+-0.3，5.3+-0.6(平均+-SEM)的布里斯托大便分类法(BSS)平均值。这种差异对于显著性水平p<0.05是统计显著性的。安慰剂组有水样粪便，如预期的，考来烯胺组具有较坚硬的粪便。
安慰剂和考来烯胺组根据以上对于每个排便事件的分数排出以下粪便量，并且分别提供3.5+-0.6，2.3+-0.8(平均值+-SEM)的平均值。这种差异对于显著性水平p<0.05不是统计显著性的。安慰剂治疗组相比于考来烯胺组，即使并不显著，却排出了较大量的粪便。BSS和“排出粪便量“参数表明，考来维仑组在结肠中相比于安慰剂组具有较低的游离胆汁酸浓度。由于胆汁酸在结肠中有润肠通便的作用，本实验证实了胆汁酸结合剂的结肠释放根据本发明发挥作用。

Claims (11)

1.包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物制剂在制备用于治疗胆汁淤积肝病的药物中的应用，其中所述胆汁酸结合剂是核并且配制用于在结肠中释放，以及其中所述IBAT抑制剂是配制用于在远端空肠或近端回肠中立即释放或缓释的外层。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述制剂包含：
(i)包含胆汁酸结合剂的内核；
(ii)所述核上的结肠释放层；
(iii)所述结肠释放层上的IBAT抑制剂层；以及
(iv)外部保护涂层。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病选自由以下各项组成的组中：原发性胆汁性肝硬化PBC、进行性家族性肝内胆汁淤积PFIC、动脉-肝脏发育不良综合征ALGS、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎NASH和胆汁淤积肝病的瘙痒。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病选自由以下各项组成的组中：原发性胆汁性肝硬化PBC、进行性家族性肝内胆汁淤积PFIC和动脉-肝脏发育不良综合征。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病是原发性胆汁性肝硬化PBC。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述IBAT抑制剂是选自由以下各项组成的组中的化合物：苯并硫杂1,4-苯并硫杂氮杂1,5-苯并硫杂氮杂和1,2,5-苯并硫杂二氮杂所述IBAT抑制剂在对IBAT抑制性质筛选时表现出活性。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述IBAT抑制剂层包含式II的化合物或其药用盐：
其中，
M是CH2或NH；
R1是H或OH；以及
R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述IBAT抑制剂层包含选自以下各项的化合物：
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；以及
1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述IBAT抑制剂层包含化合物1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂。
10.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述IBAT抑制剂选自由以下各项组成的组中：
(4R,5R)-1-[[4-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧代-1-苯并硫杂-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷氯化物；以及
1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧代-1-苯并硫杂-5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷甲磺酸酯。
11.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述胆汁酸结合剂是考来烯胺、考来替泊或考来维仑。
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