JP2013545739A - Ibat阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、回腸胆汁酸輸送系(IBAT)に対する阻害効果を有する物質と胆汁酸結合剤などの少なくとも1つの他の活性物質とを含む組み合わせに関する。
総コレステロールおよび低密度リポタンパク質コレステロールの濃度上昇に関連する高脂血症状態が冠動脈心疾患、特にアテローム性動脈硬化症の主要な危険因子であることは周知である。腸管の管腔内の胆汁酸の循環に干渉することでコレステロール値が減少することがわかっている。コレステロール濃度を減少させる既に確立された治療法は、HMG-CoA還元酵素阻害剤、好ましくはシンバスタチンおよびフルバスタチンなどのスタチンによる処置、または樹脂などの胆汁酸結合剤による処置を例えば包含する。頻繁に使用される胆汁酸結合剤としては例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムがある。最近提案された1つの治療法は、回腸胆汁酸輸送系(IBAT)に対する阻害効果を有する物質による処置を包含する。
本発明の目的は、IBAT阻害剤と胆汁酸結合剤とを含む同時、個別または連続投与用の組み合わせを提供することにある。そのような組み合わせは、結腸内で過剰の胆汁酸が引き起こす任意の潜在的副作用、例えば下痢から患者を保護する。胆汁酸の輸送がIBAT阻害剤によって遮断される場合、胆汁酸は、結腸内に沈着して、IBAT阻害剤による処置が引き起こす望まれない副作用である分泌性下痢を誘導する可能性がある。
本発明の一局面は、結腸内で胆汁酸結合剤を、小腸内でIBAT阻害剤を送達するように設計される組み合わせであって、IBAT阻害剤および胆汁酸結合剤の同時、個別または連続投与が意図される組み合わせである。
本発明におけるIBAT阻害剤化合物として好適な有効成分は、IBAT阻害特性についてスクリーニングする際に活性を示す成分である。文献では、IBAT阻害剤は異なる名称でしばしば言及される。本明細書中でIBAT阻害剤に言及する場合、この用語が、IBATの阻害によって作用するi) 回腸先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体(ASBT)阻害剤; ii) 胆汁酸輸送体(BAT)阻害剤; iii) 回腸ナトリウム/胆汁酸共輸送体系阻害剤; iv) 先端ナトリウム-胆汁酸共輸送体阻害剤; v) 回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤; vi) 胆汁酸再吸収(BARI)阻害剤; およびvii) ナトリウム胆汁酸輸送体(SBAT)阻害剤として文献公知である化合物も包含すると理解すべきである。
(i) 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中、
MはCH2、NHであり;
R1およびR2の一方は水素またはC1〜6アルキルより選択され、他方はC1〜6アルキルより選択され;
RxおよびRyは水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N-(C1〜6アルキル)アミノ、N,N-(C1〜6アルキル)2アミノ、aが0〜2であるC1〜6アルキルS(O)aより独立して選択され;
Rzはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N-(C1〜6アルキル)アミノ、N,N-(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N-(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜6アルキルS(O)a、C1〜6アルコキシカルボニル、N-(C1〜6アルキル)スルファモイルおよびN,N-(C1〜6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは0〜5であり;
R4およびR5の一方は式(IA)の基であり:
R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルカノイルオキシ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-(C1〜4アルキル)2アミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、N-(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシカルボニル、N-(C1〜4アルキル)スルファモイルおよびN,N-(C1〜4アルキル)2スルファモイルより独立して選択され; R3およびR6、ならびにR4およびR5の他方は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく;
Xは-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-または-CH(Ra)-であり; Raは水素またはC1〜6アルキルであり、bは0〜2であり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり; R7は、R18より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R8は水素またはC1〜4アルキルであり;
R9は水素またはC1〜4アルキルであり;
R10は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり; R10は、R19より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R11はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)または-P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdはC1〜6アルキルより独立して選択され; あるいは、R11は式(IB)または(IC)の基であり:
式中、
Yは-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-および-S(O)a-であり; aは0〜2であり、vは1〜2であり、RsおよびRtは水素、またはR26で置換されていてもよいC1〜4アルキルより独立して選択され、Rnは水素またはC1〜4アルキルであり;
R12は水素またはC1〜4アルキルであり;
R13およびR14は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより独立して選択され; qが0である場合、R14はヒドロキシよりさらに選択されてもよく、R13およびR14は、R20より選択される1個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく;
R15はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはC1〜6アルキルより独立して選択され;
pは1〜3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0〜2であり; R10の値は同一でも異なっていてもよく;
nは1〜3であり; R7の値は同一でも異なっていてもよく;
B環は、R23より選択される1個の基で炭素上で置換されておりかつ1個または複数のR24で炭素上でさらに置換されていてもよい窒素結合ヘテロシクリルであり; 該窒素結合ヘテロシクリルが-NH-部分を含有する場合、その窒素は、R25より選択される基で置換されていてもよく;
R16、R17およびR18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルカノイルオキシ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-(C1〜4アルキル)2アミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、N-(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシカルボニル、N-(C1〜4アルキル)スルファモイルおよびN,N-(C1〜4アルキル)2スルファモイルより独立して選択され; R16、R17およびR18は1個または複数のR21で独立して炭素上で置換されていてもよく;
R19、R20、R24およびR26はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルカノイルオキシ、N-(C1〜4アルキル)アミノ、N,N-(C1〜4アルキル)2アミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、N-(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシカルボニル、N-(C1〜4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1〜4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)または-P(O)(ORa)(Rb)より独立して選択され; RaおよびRbはC1〜6アルキルより独立して選択され; R19、R20、R24およびR26は1個または複数のR22で独立して炭素上で置換されていてもよく;
R21およびR22はハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイルおよびN,N-ジメチルスルファモイルより独立して選択され;
R23はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)または-P(O)(ORg)(Rh)であり、RgおよびRhはC1〜6アルキルより独立して選択され;
R25はC1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される; ならびに
(ii) IBAT阻害剤; 腸内分泌ペプチドもしくはその促進剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤; ビグアニジン; インクレチン模倣体; チアゾリジノン; PPARアゴニスト; HMG Co-A還元酵素阻害剤; 胆汁酸結合剤; およびTGR5受容体モジュレーターより選択される、少なくとも1つの他の活性物質; または、いずれか1つの該活性物質の薬学的に許容される塩
を含む組み合わせであって、式(I)の化合物および該少なくとも1つの他の活性物質が同時に、連続的にまたは個別に投与される、組み合わせである。
より好ましくは、R1およびR2はエチルまたはブチルより独立して選択される。
より好ましくは、R1およびR2はエチル、プロピルまたはブチルより独立して選択される。
本発明の一局面では、特に、R1およびR2はいずれもブチルである。
本発明のさらなる局面では、特に、R1およびR2はいずれもプロピルである。
本発明の別の局面では、特に、R1およびR2の一方はエチルであり、他方はブチルである。
より好ましくは、RxおよびRYはいずれも水素である。
好ましくは、RZはハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノまたはN'-(C1〜6アルキル)ウレイドより選択される。
本発明の一局面では、より好ましくは、vは0である。
本発明の一局面では、より好ましくは、vは1である。
本発明の一局面では、好ましくは、R4は式(IA)(上記に示す)の基である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R5は式(IA)(上記に示す)の基である。
好ましくは、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択される。
本発明の別の局面では、より特別には、式(IA)の基ではないR4およびR5の他方はメトキシである。
本発明の別の局面では、好ましくは、A環はヘテロアリールである。
A環がアリールである場合、好ましくは、A環はフェニルである。
A環がヘテロアリールである場合、好ましくは、A環はチエニルまたはインドリルである。
好ましくは、A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R17はハロ、ヒドロキシまたはC1 4アルキルより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく; R21はハロより選択される。
好ましくは、Xは-Oである。
より特別には、A環はフェニルである。
本発明のさらなる局面では、特に、A環はフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、チエン-2-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニルまたはインドール-3-イルより選択される。
より好ましくは、R7は水素、メチルまたはフェニルである。
特に、R7は水素である。
本発明の一局面では、好ましくは、R8は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R8はC1〜4アルキルである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R8は水素またはメチルである。
本発明の一局面では、好ましくは、R9は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R9はC1〜4アルキルである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R9は水素またはメチルである。
好ましくは、R10は水素である。
本発明の一局面では、好ましくは、R11はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)または-P(O)(ORc)(Rd)であり、RcおよびRdはC1〜6アルキルより独立して選択される。
より好ましくは、R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(OEt)、または式(IB)(上記に示す)の基である。
好ましくは、Yは-NH-または-NHC(O)-である。
より好ましくは、Yは-NHC(O)-である。
本発明の一局面では、好ましくは、R12は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R12はC1〜4アルキルである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R12は水素またはメチルである。
好ましくは、R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシである。
より好ましくは、R13は水素、メチルまたはフェニルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシである。
特に、R13は水素、ヒドロキシメチルまたはフェニルである。
より特別には、R13は水素またはヒドロキシメチルである。
本発明の別の局面では、より好ましくは、R14は水素、メチルまたはフェニルより選択され; 該メチルまたはフェニルは、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシである。
本発明の別の局面では、より特別には、R15はスルホである。
より好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはメチルまたはエチルより独立して選択される。
好ましくは、R15はカルボキシ、スルホ、-P(O)(OEt)(OEt)、-P(O)(OH)(OEt)、-P(O)(OH)(Me)または-P(O)(OEt)(Me)である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15はスルホである。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15は-P(O)(OH)(OEt)である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15は-P(O)(OH)(Me)である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R15は-P(O)(OEt)(Me)である。
本発明の一局面では、好ましくは、R24は水素である。
本発明の別の局面では、好ましくは、R24はC1〜4アルキルである。
好ましくは、R26はカルボキシである。
本発明の一局面では、より好ましくは、pは1である。
本発明の別の局面では、より好ましくは、pは2であり; R13の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明のさらなる局面では、より好ましくは、pは3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明の一局面では、好ましくは、qは0である。
本発明のさらなる局面では、好ましくは、qは1である。
本発明の一局面では、好ましくは、rは0である。
本発明の一局面では、より好ましくは、rは1である。
本発明の別の局面では、より好ましくは、rは2であり; R14の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明のさらなる局面では、より好ましくは、rは3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよい。
好ましくは、mは0である。
本発明の別の局面では、好ましくは、mは0または1である。
好ましくは、nは1である。
本発明の別の局面では、好ましくは、nは1または2である。
好ましくは、zは1である。
式(IA)の基。式中、R7は水素、メチルまたはフェニルであり、nは1であり、A環はフェニル、チエニルまたはインドリルであり; A環は、ハロ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、mは0であり、R9はカルボキシ、-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)の基である。
式(IA)の基。式中、Xは-O-であり;
A環はフェニル、チエニルまたはインドリルであり; A環は、ハロ、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、メチルまたはフェニルであり;
R8は水素またはメチルであり;
R9は水素またはメチルであり;
R10は水素であり;
mは0〜2であり、R10の値は同一でも異なっていてもよく;R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(OEt)、または式(IB)(請求項1に示す)の基である。式(IB)の基。式中、R10は水素、ヒドロキシメチルまたはフェニルであり、pは1または2であり; R10の値は同一でも異なっていてもよく、R11はカルボキシまたはスルホである。
式(IB)の基。式中、
R12は水素またはメチルであり;
R13は水素、メチル、エチル、ブチルまたはフェニルまたはR23であり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、メチルチオ、メトキシ、アミノ、イミダゾリルまたはメルカプトであり; R20は1個または複数のヒドロキシで独立して炭素上で置換されていてもよく; R23はカルボキシであり; Yは-NH-または-NHC(O)-であり; R14は水素、メチルまたはフェニルより選択され; 該メチルまたはフェニルは、ヒドロキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R15はカルボキシ、スルホ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはメチルまたはエチルより独立して選択され、あるいは、R15は式(IC)(請求項1に示す)の基であり;
pは1〜3であり、R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり、R14の値は同一でも異なっていてもよい。
式(IC)の基。式中、
R24は水素であり;
R25は水素であり;
R26はカルボキシであり;
zは1である。
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、またはプロドラッグ。
R1およびR2はエチルまたはブチルより独立して選択され;
R3およびR6は水素であり;
R4はハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択され;
R5は式(IA)の基であり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R17はハロ、ヒドロキシまたはC1〜4アルキルより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく;
R21はハロより選択され;
R7は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり;
R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)(上記に示す)の基であり;
R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R20はヒドロキシであり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;
pは1または2であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0であり;
nは1である。
R1およびR2はいずれもブチルであり、あるいは、R1およびR2の一方はエチルであり、他方はブチルであり;
R4はメチルチオであり;
R5は式(IA)(上記に示す)の基であり;
R3およびR6は水素であり;
A環はフェニルであり;
R7は水素であり;
R11は式(IB)(上記に示す)の基であり;
R13は水素またはヒドロキシメチルであり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;
pは1または2であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0であり;
nは1である。
R1およびR2はエチルまたはブチルより独立して選択され;
R3およびR6は水素であり;
R4はハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択され;
R5は式(IA)の基であり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり;
R8は水素またはメチルであり;
R9は水素またはメチルであり;
R11はカルボキシ、-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)(上記に示す)の基であり;
Xは-NH-または-NHC(O)-であり;
R12は水素またはメチルであり;
R13は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルであり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R14は水素であり;
R15はカルボキシまたはスルホであり;
R17はハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく;
R20はヒドロキシ、カルボキシ、カルボシクリルまたはアミノであり; R20は1個または複数のR22で炭素上で置換されていてもよく;
R21はハロより選択され;
R22はヒドロキシであり;
pは1〜3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよく; qが1である場合、rは0ではなく;
mは0〜2であり;
nは1〜3である。
R1およびR2はC1〜4アルキルより独立して選択され;
RxおよびRyはいずれも水素であり;
Rzはハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノまたはN'-(C1〜6アルキル)ウレイドより選択され;
vは0または1であり;
R3およびR6は水素であり;
R4およびR5の一方は式(IA)(上記に示す)の基であり、他方は水素、ハロ、C1〜4アルコキシ、またはaが0〜2であるC1〜4アルキルS(O)aより選択され; そのR4またはR5は1個または複数のR16で炭素上で置換されていてもよく; R16はヒドロキシ、カルボキシおよびN,N-(C1〜4アルキル)2アミノより独立して選択され;
Xは-O-であり;
R7は水素、メチルまたはフェニルであり;
R8は水素またはメチルであり;
A環はアリールまたはヘテロアリールであり; A環は、R17より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R17はハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシより選択され; R17は1個または複数のR21で炭素上で置換されていてもよく; R21はハロより選択され;
R9は水素またはメチルであり;
R10は水素であり;
R11はカルボキシ、RcがC1〜4アルキルより選択される-P(O)(OH)(ORc)、または式(IB)(上記に示す)の基であり;
R12は水素またはメチルであり;
Yは-NH-または-NHC(O)-であり;
R13は水素、C1〜4アルキル、カルボシクリルまたはR23であり; R13は、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシ、aが0であるC1〜4アルキルS(O)a、C1〜4アルコキシ、アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはメルカプトであり; R20は1個または複数のR22で独立して炭素上で置換されていてもよく; R22はヒドロキシより選択され; R23はカルボキシであり;
R14は水素、C1〜4アルキルまたはカルボシクリルより選択され; 該C1〜4アルキルまたはカルボシクリルは、R20より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; R20はヒドロキシであり;
R15はカルボキシ、スルホ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)または-P(O)(ORe)(Rf)であり、ReおよびRfはC1〜4アルキルより独立して選択され、あるいは、R15は式(IC)(上記に示す)の基であり;
R24は水素であり;
R25は水素であり;
R26はカルボキシであり;
pは1〜3であり; R13の値は同一でも異なっていてもよく;
qは0〜1であり;
rは0〜3であり; R14の値は同一でも異なっていてもよく;
mは0〜2であり; R10の値は同一でも異なっていてもよく;
nは1〜2であり; R7の値は同一でも異なっていてもよく;
zは0〜1であり; R25の値は同一でも異なっていてもよい。
本発明の別の局面では、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
(i) 式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
MはCH2またはNHであり;
R1はHまたはOHであり;かつ
R2はH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2-S-CH3である; ならびに
(ii) IBAT阻害剤; 腸内分泌ペプチドもしくはその促進剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤; ビグアニジン; インクレチン模倣体; チアゾリジノン; PPARアゴニスト; HMG Co-A還元酵素阻害剤; 胆汁酸結合剤; およびTGR5受容体モジュレーターより選択される、少なくとも1つの他の活性物質; または、いずれか1つの該活性物質の薬学的に許容される塩
を含む組み合わせであって、式(II)の化合物および該少なくとも1つの他の活性物質が同時に、連続的にまたは個別に投与される、組み合わせである。
以下より選択される化合物、または任意のそのような化合物の薬学的に許容される塩:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン; ならびに
(ii) IBAT阻害剤; 腸内分泌ペプチドもしくはその促進剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤; ビグアニジン; インクレチン模倣体; チアゾリジノン; PPARアゴニスト; HMG Co-A還元酵素阻害剤; 胆汁酸結合剤; およびTGR5受容体モジュレーターより選択される、少なくとも1つの他の活性物質; または、いずれか1つの該活性物質の薬学的に許容される塩
を含む組み合わせであって、式(I)の化合物および該少なくとも1つの他の活性物質が同時に、連続的にまたは個別に投与される、組み合わせである。
胆汁酸結合剤(胆汁酸捕捉剤、樹脂)
本発明に従って、以下の胆汁酸結合剤を使用することができる:血中コレステロール値を減少させる上で有効であることが知られる親水性ポリアクリル酸四級アンモニウムアニオン交換樹脂である、コレスチラミン。コレスチラミン、およびコレスチラミンを含む各種組成物は、英国特許第929,391号および第1,286,949号; ならびに米国特許第3,383,281号; 第3,308,020号; 第3,769,399号; 第3,846,541号; 第3,974,272号; 第4,172,120号; 第4,252,790号; 第4,340,585号; 第4,814,354号; 第4,874,744号; 第4,895,723号; 第5,695,749号; および第6,066,336号に例えば記載されている。コレスチラミンはNovopharm, USA Inc (Questrans Light)、Upsher-Smith (PREVALITE(D))およびApotheconから市販されている。本明細書において使用される「コレスチラミン」は、コレスチラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む任意の前記組成物を含む。Questrans(商標)
米国特許第5,693,675号および第5,607,669号に記載のアミンポリマーであって、該アミンポリマーの第1のアミンに結合し、疎水性脂肪族部分を含む第1の置換基と、該アミンポリマーの第2のアミンに結合し、脂肪族四級アミン含有部分を含む第2の置換基とを有するアミンポリマー。
本発明のなおさらなる局面によれば、製剤が結腸内で胆汁酸結合剤を送達するように設計される、有効量のIBAT阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の投与と、以下より選択される1つまたは複数の以下の剤の同時、連続または個別投与とを含む、併用処置が提供される。
本発明の別の局面では、IBAT阻害剤化合物、例えば、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、HMG Co-A還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと結合させて投与することができる。好適なHMG Co-A還元酵素阻害剤、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当技術分野において周知のスタチンである。特定のスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチンおよび(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシヘプタ-6-エン酸(ロスバスタチン)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。特定のスタチンはアトルバスタチン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。より特定のスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。さらなる特定のスタチンは、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシヘプタ-6-エン酸(ロスバスタチン)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。他の特定のスタチンはロスバスタチンカルシウム塩およびピタバスタチン(HMG CoA還元酵素阻害剤)である。
MTP(ミクロソーム転送タンパク質)阻害剤、例えば参照により本明細書に組み入れられるScience, 282, 751-54, 1998に記載のもの;
フィブリン酸誘導体、例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびベザフィブラート;
ニコチン酸誘導体、例えばニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックスおよびニセリトロール;
植物ステロール化合物、例えばスタノール;
プロブコール;
抗肥満化合物、例えばオルリスタット(EP 129,748)ならびにシブトラミン(GB 2,184,122およびUS 4,929,629);
抗高血圧化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、混合α/βアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬または血管拡張薬;
インスリン;
グリベンクラミドおよび/またはトルブタミドを含むスルホニル尿素。
その他の活性化合物は、血糖値および/または血漿グルコース値を減少させ得るビグアナイドであり得る。ビグアナイドの例としてはブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン、プログアニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、またはプロドラッグ。該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する薬学的に許容される希釈剤または担体を任意で伴う。
式(I)の化合物との組み合わせで使用可能な、特定のACE阻害剤、または活性代謝物を含むその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとしては、以下の化合物が挙げられるがそれに限定されない: アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル-システイン、カプトプリル-グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル(enapril)、エピカプトプリル(epicaptopril)、ホロキシミチン(foroxymithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート、ホシノプリル酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン4(hemorphin-4)、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラート(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、リシウミンA(lyciumin A)、リシウミンB、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル、モエキシプリラート(moexiprilat)、モベルチプリル(moveltipril)、ムラセインA(muracein A)、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート(ramiprilat)、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル(spiropril)、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート(trandolaprilat)、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラート(zabiciprilat)、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラート(zofenoprilat)。本発明において使用される好ましいACE阻害剤はラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明において使用されるより好ましいACE阻害剤はラミプリルおよびラミプリラートである。
式(I)の化合物との組み合わせで使用される好ましいアンジオテンシンIIアンタゴニスト、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとしては、化合物カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンが挙げられるがそれに限定されない。本発明で使用される特に好ましいアンジオテンシンIIアンタゴニストまたはその薬学的に許容される誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
本発明の別の局面では、IBAT阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、PPARαおよび/もしくはγアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと結合させて投与することができる。好適なPPARαおよび/もしくはγアゴニスト、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当技術分野において周知である。これらは、いずれも参照により本明細書に組み入れられるWO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634(特に634頁に列挙される特許出願に記載の化合物)、およびJ Med Chem, 2000, 43, 527に記載の化合物を含む。特に、PPARαおよび/もしくはγアゴニストとは、WY-14643、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、GW 9578、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041およびGW 2433を意味する。
一態様では、他の活性物質は、L細胞が産生するインクレチンおよび/またはホルモンでありうる。
いくつかの態様では、さらなる治療薬はインクレチン模倣体である。いくつかの態様では、インクレチン模倣体は食事摂取に対する膵臓の応答を増強する。いくつかの場合では、インクレチン模倣体と本明細書に記載のいずれかの化合物との組み合わせの投与は血糖値および/または血漿グルコース値を低下させる。インクレチン模倣体の例としてはエクセナチド(バイエッタ(登録商標))が挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、さらなる治療薬は腸内分泌ペプチドである。いくつかの態様では、腸内分泌ペプチドはインスリン抵抗性を逆転させ、血糖値および/または血漿グルコース値を低下させる。さらなる治療薬として投与される腸内分泌ペプチドの例としてはGLP-1、またはタスポグルチド(登録商標)(Ipsen)などのGLP-1類似体が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、さらなる治療薬はL細胞腸内分泌ペプチドの分解を阻害する。特定の態様では、さらなる治療薬はDPP-IV阻害剤である。特定の場合では、該処置を必要とする個体に対するIBATの投与はGLP-1の分泌を促進し、DPP-IV阻害剤とIBAT阻害剤との組み合わせの投与はGLP-1の分解を減少させるかまたは阻害し、それによりGLP-1値の向上の治療効果を延長する。いくつかの態様では、IBAT阻害剤の投与は個体の体重を減少させる。いくつかの態様では、IBAT阻害剤とDPP-IV阻害剤との組み合わせの投与は個体の体重を減少させる。
いくつかの場合では、さらなる治療薬は胃腸管腔内の胆汁酸受容体を調節する。いくつかの態様では、さらなる治療薬は胃腸管内の胆汁酸受容体(例えばTGR5受容体またはファルネソイドX受容体)を刺激するかまたは部分的に刺激する。いくつかの態様では、さらなる治療薬は胆汁酸類似体である。特定の場合では、さらなる治療薬はTGR5アゴニストである。特定の場合では、TGR5アゴニストと本明細書に記載のいずれかの化合物との組み合わせの投与は、L細胞からの腸内分泌ペプチドの分泌を促進する。TGR5モジュレーター(例えばアゴニスト)としては、WO 2008/091540、WO 2008/067219および米国出願公開第2008/0221161号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、さらなる治療薬はチアゾリジンジオンである。いくつかの場合では、チアゾリジンジオンはインスリン抵抗性を逆転させ、血糖値および/または血漿グルコース値を低下させる。チアゾリジンジオンの例としてはロシグリタゾン(アバンディア)、ピオグリタゾン(アクトス)、トログリタゾン(レズリン)、MCC-555、リボグリタゾン、シグリタゾンなどが挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、IBAT阻害剤をDPP-IV阻害剤および/または胆管シャントと組み合わせて投与する。胆管シャントの例としてはWO 2007/0050628に記載のシャントが挙げられるがそれに限定されず、そこに記載された胆管シャントの開示は参照により本明細書に組み入れられる。いくつかのそのような態様では、胆管シャントは胆汁酸を遠位回腸および/または直腸および/または結腸に移動させ、それにより、胃腸管の遠位部に存在するL細胞の近傍での胆汁酸の濃度を増大させる。いくつかの場合では、L細胞の近傍での胆汁酸の濃度のそのような増大は、L細胞からのGLP-1の分泌を増大させ、それにより満腹、および/または空腹の減少、および/または体重減少、および/または血漿グルコース値の減少、またはそれらの任意の組み合わせを誘導する。
本発明の1つまたは複数のIBAT阻害剤化合物は、場合によっては本発明のIBAT阻害剤化合物との組み合わせで使用される1つまたは複数のいずれかの上記活性化合物と共に、高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポ蛋白血症(高LDL)、高プレβリポ蛋白血症(高VLDL)、高カイロミクロン血症、低リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症および低αリポ蛋白血症(低HDL)などの脂質異常症の状態および障害の予防的または治療的処置において使用することができる。さらに、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓性状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠動脈心疾患、心血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈および静脈などの心血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪線条、白血球、単球および/またはマクロファージの浸潤、内膜肥厚、中膜菲薄化、感染性のおよび外科的な外傷および血管血栓症、脳卒中および一過性脳虚血発作; 胆石、下痢などの異なる臨床的状態の予防および処置に有用であると予想される。
本発明の別の特徴によれば、IBAT阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む薬学的経口製剤であって、ヒトなどの温血動物でのIBAT阻害効果の生成における使用のために結腸内で胆汁酸結合剤を送達するように設計される製剤が提供される。
薬学的組成物は、活性化合物を薬学的使用に好適な製剤に加工することを容易にする、1つまたは複数の生理学的に許容される賦形剤および助剤を例えば含む担体を使用して慣習的に製剤化することができる。特定の態様では、適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の薬学的組成物の概要は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見られる。
(i)胆汁酸結合剤を含む内部コアと;
(ii)該コア上の結腸放出層と;
(iii)該結腸放出層上のIBAT阻害剤層と;
(iv)外部保護コーティングと
を含む、薬学的組み合わせ製剤である。
式中、
Mは-CH2またはNHであり;
R1はHまたはOHであり;
R2はH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2-S-CH3である。
特定の態様において、剤形は、遠位空腸、近位回腸、遠位回腸および/または結腸内での活性物質の制御放出を可能にするマトリックス(例えば、ヒプロメロースを含むマトリックス)を含む。いくつかの態様では、剤形は、pH感受性であるポリマー(例えばCosmo PharmaceuticalsのMMX(商標)マトリックス)であって、回腸および/または結腸内での活性物質の制御放出を可能にするポリマーを含む。制御放出に好適な該pH感受性ポリマーの例としては、酸性基(例えば-COOH、-SO3H)を含み、塩基性pH(例えばpH約7〜約8)の腸内で膨潤する、ポリアクリル酸ポリマー(例えばメタクリル酸および/またはメタクリル酸エステルのアニオン性ポリマー、例えばCarbopol(登録商標)ポリマー)が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、遠位回腸内での制御放出に好適な剤形は微粒子活性物質(例えば微粉化活性物質)を含む。いくつかの態様では、非酵素分解ポリ(dl-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)コアが、遠位回腸へのIBAT阻害剤の送達に好適である。いくつかの態様では、IBAT阻害剤を含む剤形を、回腸および/または結腸への部位特異的送達のために腸溶性ポリマー(例えばオイドラギット(登録商標)S-100(cas番号: 25086-15-1)、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステルのアニオン性ポリマーなど)でコーティングする。いくつかの態様では、細菌活性化系が回腸への標的化送達に好適である。ミクロフローラ活性化系の例としては、活性物質のアミロース、ペクチン、ガラクトマンナン、ならびに/またはアゾヒドロゲルおよび/もしくはグリコシド結合体(D-ガラクトシド、β-D-キシロピラノシドなどの結合体)を含む剤形が挙げられる。胃腸ミクロフローラ酵素の例としては、例えばD-ガラクトシダーゼ、β-D-グルコシダーゼ、α-L-アラビノフラノシダーゼ、β-D-キシロピラノシダーゼなどの細菌グリコシダーゼが挙げられる。
単位、すなわち錠剤または個々のペレット剤用のコア材料は、異なる原理に従って構成することができる。コア材料は均一でも不均一でもよい。活性物質を含有するコアは、モノリシック錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、他の粒子または結晶など様々に製剤化することができる。
コーティングプロセスに水および/または有機溶媒を使用するコーティングパン、コーティング造粒機などの好適な装置、または流動床装置中でのコーティングまたは積層手順によって、モノリシック錠剤、複数単位または硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤であるコア材料に放出改変膜を適用することができる。粉末コーティングの原理も適用することができる。別の可能性は、コアセルベーション、乳化とそれに続く溶媒の抽出除去もしくは蒸発除去、イオンチャネル型ゲル化、または凝結などのマイクロカプセル化技術によってコーティングを適用することである。
放出改変コーティングは、目的とする放出特性に到達するように慎重に滴定された量での、1つまたは複数の別々のまたは適合性のある組み合わせでの薬学的に許容される成分によって得ることができる。遅延放出コーティング層として以下のpH感受性ポリマー、例えばメタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック、または他の好適な腸溶コーティング層ポリマーを適用することができる。コーティング層は、細菌分解などのpH以外の管腔条件に感受性のあるフィルム形成ポリマー、または、別のフィルム形成ポリマーと混合される際にそのような感受性を示す成分で構成されていてもよい。目的の領域への遅延放出を行うそのような成分の例としては、アゾ結合を含むポリマー、ペクチンおよびその塩、ガラクトマンナン、アミロースならびにコンドロイチンなどの多糖、ジスルフィドポリマー、ならびに配糖体がある。
コーティング単位を硬ゼラチンカプセル剤に充填してもよく、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および他の薬学的に許容される添加剤などの錠剤賦形剤と混合して錠剤に圧縮してもよい。圧縮錠剤をフィルム形成剤で覆うことで、錠剤の平滑な表面を得て、包装および輸送中の錠剤の機械安定性をさらに強化してもよい。複数単位錠剤または従来の錠剤に塗布可能な該錠剤コートは、粘着防止剤、着色料および色素、または錠剤の外観を改善する他の添加剤のような添加剤をさらに含みうる。
好適な単位用量は、患者の体重、状態および疾患の重症度に関して変動する。用量は、予防に使用するかまたは重篤な状態の処置において使用するか、および投与経路にも依存する。一日量は、単一用量として投与してもよく、2つ以上の単位用量に分割してもよい。IBAT阻害剤の経口投与される一日量は、好ましくは0.1〜5,000mg、例えば0.01〜1000mg、例えば0.1〜800mg、より好ましくは1〜500mg、例えば100〜400mgの範囲内である。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量696.89
WO 3022286の実施例2に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、分子量709.92
WO 03106482の実施例2に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量724.94
WO 3022286の実施例6に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量757.01
WO 3022286の実施例7に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量740.94
WO 3022286の実施例29に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量773.00
WO 3022286の実施例30に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量738.97
WO 3022286の実施例15に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量756.94
WO 3022286の実施例26に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量754.97
WO 3022286の実施例28に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量710.91
WO 3022286の実施例5に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、分子量739.95
WO 3022286の実施例1に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量726.91
WO 3022286の実施例11に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン、分子量754.97
WO 3022286の実施例27に記載のように本化合物を調製する。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン、分子量695.90
WO 0250051の実施例43に記載のように本化合物を調製する。
ISBT Hu HEK取り込みSPA 13203 IBAT HUM回腸胆汁酸輸送体ヒトHEKグリコール酸取り込み放射測定 - SPA阻害剤IC50 平均IC50(nM)を実施例1〜14の化合物について決定した。
動物
種属 マウス; 系統 ApoEノックアウト; 亜系統 C57BL/6; 性別 雌; 動物の総数 70匹; 体重 20g〜22gの範囲; 供給者 Mollegaard's Breeding(デンマークSkensved); 同定方法 IDカード(バーコード)。
実験日の13:00に動物にビヒクル(n=3)または実施例14の化合物(0.156(n=3)、0.625(n=3)もしくは2.5μmol/kg(n=3))を経口投与した。30分後、微量の75SeHCAT(75Se-ホモタウロコール酸)(0.1mCi/0.1mL/マウス)を各マウスに経口投与した。75SeHCAT投与の24時間後、動物をCO2吸入により殺した。屠殺時に胆嚢および腸全体を除去し、75SeHCAT投与後24時間の糞便を各マウスについて収集した。糞便中および胆嚢-腸内の75SeHCATのγ放射能を1282 CompuGamma CSγカウンター(フィンランド・トゥルク、Wallac oy)によって別々に計数した。各マウスに投与される75SeHCATの安定性および質を、試験における他の試験試料と同一の実験プロセスに従ってさらなる75SeHCATアリコートによって制御した。
糞便と胆嚢-腸との両方からのγ計数値の合計を全回収75SeHCATとみなし、これは平均で各マウスに投与した全75SeHCATの約85%であった。回収された75SeHCATの放射能のうち、糞便中の検出75SeHCATの割合を糞便排出と見なし、一方、胆嚢-腸内のそれを体内保持と見なした。75SeHCATの腸管吸収に対する実施例14の化合物の阻害効果を、75SeHCATの体内保持および糞便排出に従って計算し、化合物のED50を用量効果曲線に従って推定した。
用量(μmol/kg)0.156での平均IBAT阻害効果(%)を実施例1〜14の化合物について決定した。表1において報告する。
実施例14の化合物の用量範囲に関する、慢性特発性便秘を有する56日間処置された患者約200名における、フェーズIIb二重盲検ランダム化プラセボ制御多中心用量発見有効性および安全性試験を行った。患者は、肥満度指数(BMI)18.5以上35未満を有する20歳以上80歳以下の男性または非妊娠女性であった。
この試験は4匹の雄のビーグル犬(体重約10kg)において行う。イングランドBlackthornのHarlan Teklad-Europeから市販の食餌Teklad 2021が動物1匹当たり175gずつ1日2回与えられ、等量の水が追加される。
[本発明1001]
(i) 式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Mは-CH 2 またはNHであり;
R 1 はHまたはOHであり;
R 2 はH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH(CH 3 )CH 2 CH 3 、-CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、-CH(OH)CH 3 、-CH 2 SCH 3 または-CH 2 CH 2 -S-CH 3 である; ならびに
(ii) IBAT阻害剤; 腸内分泌ペプチドもしくはその促進剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤; ビグアニジン; インクレチン模倣体; チアゾリジノン; PPARアゴニスト; HMG Co-A還元酵素阻害剤; 胆汁酸結合剤; およびTGR5受容体モジュレーターより選択される、少なくとも1つの他の活性物質; または、いずれか1つの該活性物質の薬学的に許容される塩
を含む組み合わせであって、式(II)の化合物および該少なくとも1つの他の活性物質が同時に、連続的にまたは個別に投与される、組み合わせ。
[本発明1002]
式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が同時に投与される、本発明1001の組み合わせ。
[本発明1003]
式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が固定投与量組み合わせとして投与される、本発明1002の組み合わせ。
[本発明1004]
式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が連続的に投与される、本発明1001の組み合わせ。
[本発明1005]
式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が個別に投与される、本発明1001の組み合わせ。
[本発明1006]
式(II)の化合物が以下より選択される、本発明1001〜1005のいずれかの組み合わせ:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン; および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン。
[本発明1007]
前記少なくとも1つの他の活性物質が胆汁酸結合剤である、本発明1001〜1006のいずれかの組み合わせ。
[本発明1008]
前記胆汁酸結合剤がコレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムである、本発明1007の組み合わせ。
[本発明1009]
前記少なくとも1つの他の活性物質がHMG Co-A還元酵素阻害剤である、本発明1001〜1006のいずれかの組み合わせ。
[本発明1010]
前記HMG Co-A還元酵素阻害剤がスタチンである、本発明1009の組み合わせ。
[本発明1011]
(i) 式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Mは-CH 2 またはNHであり;
R 1 はHまたはOHであり; かつ
R 2 はH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH(CH 3 )CH 2 CH 3 、-CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、-CH(OH)CH 3 、-CH 2 SCH 3 または-CH 2 CH 2 -S-CH 3 である; ならびに
(ii) IBAT阻害剤; 腸内分泌ペプチドもしくはその促進剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤; ビグアニジン; インクレチン模倣体; チアゾリジノン; PPARアゴニスト; HMG Co-A還元酵素阻害剤; 胆汁酸結合剤; およびTGR5受容体モジュレーターより選択される、少なくとも1つの他の活性物質; または、いずれか1つの該活性物質の薬学的に許容される塩
を含み、薬学的かつ薬理学的に許容される賦形剤と混合された、薬学的組み合わせ製剤。
[本発明1012]
(v)胆汁酸結合剤を含む内部コアと;
(vi)該コア上の結腸放出層と;
(vii)該結腸放出層上のIBAT阻害剤層と;
(viii)外部保護コーティングと
を含む、本発明1011の薬学的組み合わせ製剤。
[本発明1013]
前記IBAT阻害剤層が式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1012の薬学的組み合わせ製剤:
式中、
Mは-CH 2 またはNHであり;
R 1 はHまたはOHであり; かつ
R 2 はH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH(CH 3 )CH 2 CH 3 、-CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、-CH(OH)CH 3 、-CH 2 SCH 3 または-CH 2 CH 2 -S-CH 3 である。
[本発明1014]
前記IBAT阻害剤層が、以下より選択される化合物を含む、本発明1013の薬学的組み合わせ製剤:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン; および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン。
[本発明1015]
高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肝疾患または脂質異常症の予防的または治療的処置における使用のための、本発明1001〜1014のいずれかの組み合わせ。
[本発明1016]
肝疾患の処置における使用のための、本発明1015の組み合わせ。
[本発明1017]
メタボリックシンドロームの処置における使用のための、本発明1015の組み合わせ。
[本発明1018]
グルコース利用障害の処置における使用のための、本発明1015の組み合わせ。
[本発明1019]
IBAT阻害剤化合物を含む療法中に下痢に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の予防的または治療的処置における使用のための、本発明1001〜1014のいずれかの組み合わせ。
[本発明1020]
高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肝疾患または脂質異常症の処置および/または予防のための方法であって、該処置を必要とする対象に本発明1001〜1014のいずれかの組み合わせを投与する、方法。
Claims (20)
- (i) 式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Mは-CH2またはNHであり;
R1はHまたはOHであり;
R2はH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2-S-CH3である; ならびに
(ii) IBAT阻害剤; 腸内分泌ペプチドもしくはその促進剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤; ビグアニジン; インクレチン模倣体; チアゾリジノン; PPARアゴニスト; HMG Co-A還元酵素阻害剤; 胆汁酸結合剤; およびTGR5受容体モジュレーターより選択される、少なくとも1つの他の活性物質; または、いずれか1つの該活性物質の薬学的に許容される塩
を含む組み合わせであって、式(II)の化合物および該少なくとも1つの他の活性物質が同時に、連続的にまたは個別に投与される、組み合わせ。 - 式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が同時に投与される、請求項1記載の組み合わせ。
- 式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が固定投与量組み合わせとして投与される、請求項2記載の組み合わせ。
- 式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が連続的に投与される、請求項1記載の組み合わせ。
- 式(II)の化合物および前記少なくとも1つの他の活性物質が個別に投与される、請求項1記載の組み合わせ。
- 式(II)の化合物が以下より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の組み合わせ:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン; および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン。 - 前記少なくとも1つの他の活性物質が胆汁酸結合剤である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記胆汁酸結合剤がコレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムである、請求項7記載の組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの他の活性物質がHMG Co-A還元酵素阻害剤である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記HMG Co-A還元酵素阻害剤がスタチンである、請求項9記載の組み合わせ。
- (i) 式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Mは-CH2またはNHであり;
R1はHまたはOHであり; かつ
R2はH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3または-CH2CH2-S-CH3である; ならびに
(ii) IBAT阻害剤; 腸内分泌ペプチドもしくはその促進剤; ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤; ビグアニジン; インクレチン模倣体; チアゾリジノン; PPARアゴニスト; HMG Co-A還元酵素阻害剤; 胆汁酸結合剤; およびTGR5受容体モジュレーターより選択される、少なくとも1つの他の活性物質; または、いずれか1つの該活性物質の薬学的に許容される塩
を含み、薬学的かつ薬理学的に許容される賦形剤と混合された、薬学的組み合わせ製剤。 - (v)胆汁酸結合剤を含む内部コアと;
(vi)該コア上の結腸放出層と;
(vii)該結腸放出層上のIBAT阻害剤層と;
(viii)外部保護コーティングと
を含む、請求項11記載の薬学的組み合わせ製剤。 - 前記IBAT阻害剤層が、以下より選択される化合物を含む、請求項13記載の薬学的組み合わせ製剤:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン; および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン。 - 高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肝疾患または脂質異常症の予防的または治療的処置における使用のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 肝疾患の処置における使用のための、請求項15記載の組み合わせ。
- メタボリックシンドロームの処置における使用のための、請求項15記載の組み合わせ。
- グルコース利用障害の処置における使用のための、請求項15記載の組み合わせ。
- IBAT阻害剤化合物を含む療法中に下痢に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の予防的または治療的処置における使用のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肝疾患または脂質異常症の処置および/または予防のための方法であって、該処置を必要とする対象に請求項1〜14のいずれか一項記載の組み合わせを投与する、方法。
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