JP2006506328A - 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
さらに、ある一定の式(I)化合物が、非溶媒和形と同様に、例えば水和形のような溶媒和形で存在しうることを理解すべきである。本発明が、IBAT阻害活性を有する、このような溶媒和形の総てを包含することを理解すべきである。
(R5C(O))C*(R4)(H)(NHC(O))におけるキラル中心は、R立体配置である。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メトキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
又はこれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを包含する。
本発明の好ましい態様は、式(I)化合物又はその製薬的に受容される塩に関する態様である。
製法(1):式(II):
製法(2):式(III):
で示される化合物と反応させる;
製法(3):式(V):
製法(4):式(VII):
製法(5):R5がHOC(O)CH(R6)NH−である式(I)化合物のためには、R5がヒドロキシである式(I)化合物を、式(IX):
製法(6):式(X)で示される化合物、又は式(XI)で示される化合物:
を脱保護する;
製法7:式(XII):
で示される化合物をメチルチオールと反応させる;
を含み、その後に、必要に応じて又は望ましい場合には、(i)式(I)化合物を他の式(I)化合物に転化させる;(ii)任意の保護基を除去する;(iii)製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、又はプロドラッグを形成する調製方法を提供する。
上記反応のための詳細な反応条件は、次の通りである。
式(IIa)及び(IIc)で示される化合物は、商業的に入手可能な化合物である、又はこれらの化合物は文献において知られている、又はこれらの化合物は、当該技術分野で知られた標準方法によって調製される。
式(IV)化合物は商業的に入手可能な化合物である、又はこれらの化合物は文献において知られている、又はこれらの化合物は、当該技術分野で知られた標準方法によって調製される。
式(VI)、(VIII)及び(IX)で示されるアミンは商業的に入手可能な化合物である、又はこれらの化合物は文献において知られている、又はこれらの化合物は、当該技術分野で知られた標準方法によって調製される。
式(X)又は(XI)で示される保護された酸は、適当に改変した上記方法のいずれかによって調製することができる。
式(XII)化合物は、適当に改変した上記方法のいずれかによって調製することができる。
本明細書で上述したように、本発明で定義する化合物は、IBAT阻害活性を有することができる。これらの性質は、例えば、IBATトランスフェクションされた細胞への胆汁酸取り込みに対する効果を研究するためのin vitro試験アッセイを用いて(Smith L., Price−Jones M. J., Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227−230)、又はin vivoでは、マウス/ラットにおける放射能標識胆汁酸吸収に対する効果を研究することによって(Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098−1105)、評価することができる。
式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、通常は、温血動物に該動物の体表1m2当り5〜5000mgの範囲内、即ち、約0.1〜100mg/kg若しくは0.01〜50mg/kgの範囲内の単位用量(unit dose)で投与され、これは通常、治療有効量を与える。本発明の他の態様では、式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、通常、温血動物に、治療有効量を与えるために、0.001〜20mg/kg又は0.1〜200mg/日、特に1〜20mg/日の範囲内の単位用量で投与される。例えば錠剤又はカプセル剤のような単位投与形は、通常、例えば1〜250mgの有効成分を含有する。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の1日量を用いる。他の態様では、0.02〜20mg/kgの範囲内の1日量を用いる。しかし、該1日量は、特定の投与経路と、治療されるべき病気の重症度に依存して必然的に変化する。したがって、最適投与量は、いずれかの特定の患者を治療する開業医が決定することができる。
本発明のさらなる態様によると、式(I)化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、HMG CoAレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤を含むキットを提供する。
例えば、本明細書に援用されるWO00/38725、7頁22行〜10頁17行に参照され、記載されるような、CETP(コレステリルエステル輸送タンパク質)阻害剤;
例えば、SCH58235のようなアゼチジノン及び本明細書に援用されるUS5,767,115に記載されるもののような、コレステロール吸収アンタゴニスト;
例えば、本明細書に援用されるScience、282,751〜54,1998に記載されるような、MTP(ミクロソーム輸送タンパク質);
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、フェノフィブレート、シプロフィブレート及びベザフィブレート;
ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス(acipimox)及びナイセリトロール(niceritrol);
フィトステロール(phytosterol)化合物、例えばスタノール;
プロブコール(probucol);
抗肥満性化合物、例えばオルリステート(orlistat)(EP129,748)及びシブトラミン(sibutramine)(GB2,184,122)及びUS4,929,629);
抗高血圧化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、混合α/βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウム・チャンネル遮断薬、利尿薬又は血管拡張剤;
インスリン;
グリベンクラミド、トルブタミドを包含するスルホニル尿素;
メトホルミン;及び/又は
アカルボス(acarbose)
又はそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で、このような治療的処置を必要とする例えばヒトのような温血動物に投与することを含む複合治療を提供する。
それ故、本発明のさらなる態様によると、本明細書の上記で定義したような、式(X)又は(XI)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
(i)蒸発は真空下での回転蒸発によって行ない、例えば乾燥剤のような残留固体を濾過によって除去した後に、仕上げ処理を行なった;
(ii)総ての反応は、特に指定しない限り、無水条件下でHPLC等級の溶媒によって、不活性雰囲気下、典型的には18〜25℃の範囲内の周囲温度において、行なった;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ方法による)は、シリカゲル40〜63μm(Merck)上で行なった;
(iv)収率は例示のためにのみ記載し、必ずしも、達成されうる最大値ではない;
(v)式(I)で示される最終生成物の構造は、一般に、核(一般にはプロトン)磁気共鳴(NMR)と質量スペクトル手法によって確認した;磁気共鳴化学シフト値は、δスケール(テトラメチルシランからppmダウンフィールド)で、ジュウテリウム化CDCl3(他に指定しない限り)中で測定した;他に指定しない限り、プロトンデータを記載する;スペクトルはVarian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHzに、又はVarian Inova-500 MHz分光計に記録し、他に指定しない限り、データは400MHzで記録した;並びにピーク多重性は次のように表示する:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;t、三重線;tt、三重の三重線;q、四重線;tq、三重の四重線;m、多重線;br、幅広い;ABq、AB四重線;ABd、AB二重線;ABdd、AB二重の二重線;dABq、AB 四重線の二重線;LCMSは、Waters ZMD, LC カラムxTerra MS C8(Waters)上に記録し、装備されたHP 1100 MS検出器ダイオード・アレーによって検出した;質量スペクトル(MS)(ループ)は、HP 1100 MS検出器ダイオード・アレーを装備した、VG Platform II (Fisons Instruments)に記録した;他に指定しない限り、記載する質量イオンは(MH+)である;
さらなる詳細を明細書中で指定しない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 mm, (Akzo Nobel)上で行なった;MeCNと、脱イオン水10mM酢酸アンモニウムを移動相として適当な組成で用いた;
(vii)中間体は一般に完全には特徴付けられなかった、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外線(IR)、MS又はNMR分析によって評価した;
(viii)溶液を乾燥させた場合には、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった;
(ix)上記又は下記では、次の略号を用いることがある:DCM、ジクロロメタン;DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;TBTU、o−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;EtOAc、酢酸エチル;MeCN、アセトニトリル;DIPEA、ジイソプロピルエチルアミン;及びTHF、テトラヒドロフラン。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(実施例2、WO02/50051;50mg、0.076mmol)、tert−ブチル(2S)−2−アミノブタノエート(20mg、0.102mmol)及びN−メチルモルホリンをDCM(1.0ml)中に溶解した。この混合物を室温において5分間撹拌した。TBTU(30mg、0.093mmol)を加え、混合物を室温において30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を濃ギ酸(1.0ml)中に溶解した。混合物を50℃に加熱し、この温度に2時間維持した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって、溶離剤としてMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(50:50)を用いて精製した。標題化合物30mg(53%)が得られた。NMR (DMSO-d6): 0.6-0.8 (m, 9H), 0.9-1.7 (m, 14H), 2.16 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.6-3.8 (brs, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.75 (q (AB), 2H), 5.51 (d, 1H), 6.65-7.30 (m, 11H), 8.41 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.3-9.4 (brs, 1H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
EtOH(6ml、95%)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[(S)−1−(エトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法4;0.042g、0.057mmol)の溶液に、水(0.3ml)中のNaOH(0.153g,0.250mmol)の溶液を加えて、混合物を1時間撹拌した。この反応をAcOH(0.04ml)によってクエンチし、濃縮し、EtOAcと水とに分配した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって、溶離剤として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中の40〜60%MeCNの勾配を用いて精製した。目的化合物が白色固体として0.024g(59%)で得られた。 NMR (CD3OD): 0.70-0.90 (6H, m), 1.00-1.60 (15H, m), 2.10 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.75 (2H, brs), 4.25-4.40 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.60 (1H, d), 6.70 (1H, s), 6.90-7.50 (11H, m)。
上記実施例のための出発物質は商業的に入手可能であるか、又は既知物質から標準方法によって容易に調製される。例えば、下記反応は、上記反応に用いられる出発物質の幾つかの例示であるが、限定ではない。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
EtOH(160ml)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−エトキシカルボニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法2;15.45g、28.71mmol)の溶液に、水(10ml)中のNaOH(4.67g、116mmol)の溶液を加えた。この溶液を室温において30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcと1.0M HClとに分配した。水層をEtOAcによってさらに2回抽出し、一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、濃縮して、標題化合物(14.28g、98%)を白色粉末として得た。NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.65-0.80 (m, 6H), 0.90-1.50 (m, 12H), 2.20 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80-7.30 (m, 6H), 13.20 (s, 1H).
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−エトキシカルボニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
MeCN(150ml)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法3;12.85g、28.71mmol)の溶液に、エチルブロモアセテート(3.85ml、34.6mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.925g、2.869mmol)及び炭酸ナトリウム(12.85g、121.2mmol)を加えた。この混合物を還流下で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMと0.5M HClとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。溶離剤としてDCM/EtOAc(9:1)を用いるクロマトグラフィーによって、目的化合物(15.45g)を黄褐色油状物として得た。NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.55 (m, 15H), 2.15 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.70 (brs, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 6H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(対応する3−ブチル−3−エチル類似体に関するWO9616051によって合成;40mg、0.08mmol)に、DMF(2ml)、ナトリウムメタンチオラート(60mg、0.85mmol)及びホウ水素化ナトリウム(60mg、1.6mmol)を加えた。反応を60℃で一晩行なった。追加のホウ水素化ナトリウム(60mg、1.6mmol)とナトリウムメタンチオラート(60mg、0.85mmol)を加えて、温度を120℃に上げた。この温度で反応を4時間加熱し、次に、室温に冷却した。次に、酢酸を窒素流下で、次亜塩素酸ナトリウムに通して一晩加えた。水とEtOAcを加え、水相をEtOAcで3回抽出した。一緒にした有機相をHCl(1M)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー[EtOAc:ヘプタン、1:4]によって精製して、標題化合物0.34g(93%)を得た。NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[(S)−1−(エトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
DCM(4ml)中の1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−1’−フェニル−1’−カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法5;0.050g、0.078mmol)、L−アラニン、エチルエステル、塩酸塩(hydrochloride)(0.012g、0.078mmol)及びN−メチルモルホリン(0.030ml、0.272mmol)の溶液を周囲温度において10分間撹拌し、その後にTBTU(0.033g、0.103mmol)を加えた。さらに2時間後に、反応混合物を分液ロートに移し、水とブラインによって洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(Hept:EtOAc、1:1)上でのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、目的生成物0.048g(83%)を白色固体として得た。NMR 0.70-0.85 (6H, m), 1.00-1.55 (18H, m), 2.10 (3H, s), 3.15 (2H, s), 3.70 (2H, brs), 4.05-4.25 (2H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.30-6.45 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.50 (8H, m), 8.05 (1H, d)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−1’−フェニル−1’−カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−1’−フェニル−1’−メトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法6;300mg、0.46mmol)をメタノール(5ml)中に溶解した。NaOH(水0.2ml中に100mg)をこの溶液に加えて、混合物を室温において1時間撹拌した。酢酸(0.3ml)を加えた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をDCM/水で抽出した。DCM層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物270mg(92%)を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.8 (d, 1H)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−1’−フェニル−1’−メトキシカルニルメチル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−カルボキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン(方法1;250mg、0.49mmol)、(R)−2−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(120mg、0.60mmol)及びDIPEA(300mg、2.3mmol)をDCM(10ml)中に溶解し、混合物を室温において5分間撹拌した。TBTU(210mg、0.65mmol)を加えて、混合物を室温において30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をカラム上に置き、生成物をDCM/EtOAc(90:10)で溶出して、標題化合物306mg(95%)を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, 1H)。
Claims (21)
- 式(I):
R3は水素、ヒドロキシ又はハロであり;
R4は、場合によってはヒドロキシ、メトキシ及びメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)によって置換されるC1〜C4アルキルであり;
R5はヒドロキシ又はHOC(O)CH(R6)NH−であり;
R6は水素と、場合によってはヒドロキシ、メトキシ及びメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)によって置換されるC1〜C3アルキルとから選択される;
但し、R1とR2が両方ともブチルであり、R5がヒドロキシであり、R4がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、2−メチルチオエチル、ヒドロキシルメチル、メトキシメチルである場合には、R3は水素ではない;また、R1とR2が両方ともブチルであり、R5がHOC(O)CH(R6)NH−であり、R6がヒドロキシルメチルであり、R4がヒドロキシルメチルである場合には、R3は水素ではない]
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。 - R1とR2が両方ともブチルである、請求項1記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
- R1とR2の一方がエチルであり、他方がブチルである、請求項1記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
- R3が水素又はヒドロキシである、請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
- R4がメチル及びエチルから成る群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
- R5がヒドロキシである、請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
- 1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メトキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルフィニルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
から選択される式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。 - 式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ(可変な基は、他に指定しない限り、式(I)において定義した通りである)の調製方法であって、
製法(1):式(II):
製法(2):式(III):
で示される化合物と反応させる;
製法(3):式(V):
製法(4):式(VII):
製法(5):R5がHOC(O)CH(R6)NH−である式(I)化合物のためには、R5がヒドロキシである式(I)化合物を、式(IX):
製法(6):式(X)で示される化合物、又は式(XI)で示される化合物:
を脱保護する;
製法(7):式(XII):
で示される化合物をメチルチオールと反応させる;
を含み、その後に、必要に応じて又は望ましい場合には、(i)式(I)化合物を他の式(I)化合物に転化させる;(ii)如何なる保護基をも除去する;(iii)製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、又はプロドラッグを形成する調製方法。 - 薬剤として用いるための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
- 例えばヒトのような温血動物の予防的又は治療的処置方法に用いるための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
- 例えばヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果の発生に用いるための薬剤の製造への、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用。
- IBAT阻害効果を発生させる処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物にIBAT阻害効果を発生させる方法であって、前記動物に、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
- HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項15又は請求項17に記載の組成物。
- HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロスバスタチン又はその製薬的に受容される塩である、請求項15又は請求項17に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと、PPARα及び/又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
- PPARα及び/又はγアゴニストが、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸又はその製薬的に受容される塩である、請求項20記載の組成物。
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