SA03240217B1 - مشتقات ببتيدية peptides derivatives تشتمل على مجموعة thiazepine لعلاج حالات فرط الدهون في الدم hyperlipidemic - Google Patents
مشتقات ببتيدية peptides derivatives تشتمل على مجموعة thiazepine لعلاج حالات فرط الدهون في الدم hyperlipidemic Download PDFInfo
- Publication number
- SA03240217B1 SA03240217B1 SA03240217A SA03240217A SA03240217B1 SA 03240217 B1 SA03240217 B1 SA 03240217B1 SA 03240217 A SA03240217 A SA 03240217A SA 03240217 A SA03240217 A SA 03240217A SA 03240217 B1 SA03240217 B1 SA 03240217B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- salt
- carboxy
- formula
- benzothiazepine
- alpha
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 60
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 2
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 240
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- -1 methoxy hydroxy Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound S1CCCNC2=CC=CC=C21 XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical compound S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 9
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 claims 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 100
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 100
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 35
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract description 33
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 9
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 9
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 3
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 3
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N Lyciumin B Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=C1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1CCC(=O)N1 BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- QETOGZQNTQFJFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine-8-carboxylate Chemical compound C12=CC(SC)=C(C(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 QETOGZQNTQFJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 2
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N (2S)-6-amino-2-[[(1S,4R,10S,19S,22S,25S,28S,31S,34R,37S,43S,46S,47S,50R,53S,56S,62S)-50-amino-43-(2-amino-2-oxoethyl)-56-(3-amino-3-oxopropyl)-10-benzyl-37-(carboxymethyl)-31-(hydroxymethyl)-28-(1H-indol-3-ylmethyl)-47,62-dimethyl-7-methylidene-22-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,41,44,51,54,57-heptadecaoxo-53-propan-2-yl-48,60,63-trithia-3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,39,42,45,52,55,58-heptadecazatetracyclo[32.24.3.34,25.015,19]tetrahexacontane-46-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c3ccccc13)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1CSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(C)C)C(=O)N2 DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N (2s)-10-[[(2r)-1-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]-[(1r)-1-carboxyethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2,9-diamino-6-(1,2-diamino-2-oxoethyl)-5,10-dioxodecanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C(C(N)C(N)=O)CCC(N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N([C@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N 0.000 description 1
- PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[carboxymethyl(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N 0.000 description 1
- GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N 0.000 description 1
- HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N 0.000 description 1
- OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N 0.000 description 1
- FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N (2s)-5-tert-butyl-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2h-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](SC(=N1)C(C)(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N (6r)-2-[[(4s)-4-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-6,7-diamino-7-oxoheptanoic acid Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVCNERLDVNLEF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 HLVCNERLDVNLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQNYMXQHLMADB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoyl-heptylamino]ethyl]phenyl]sulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCC1=CC=C(SC(C)(C)C(O)=O)C=C1 KYQNYMXQHLMADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCC(C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-butylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=CC=N1 ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBVVCHHTCHIGN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(SC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 HXBVVCHHTCHIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKRILCFZWFUEE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,3-dibutyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 UAKRILCFZWFUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N Captopril-cysteine disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N Muracein A Natural products NC(=O)C(N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N Muracein B Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCCC(N)C(N)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 208000009989 Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N Teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N 0.000 description 1
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010055869 ancovenin Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical class [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 108700005507 muracein A Proteins 0.000 description 1
- 108700005515 muracein B Proteins 0.000 description 1
- 108700005514 muracein C Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- MLACQEBQGUBHKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CCCCC1 MLACQEBQGUBHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N n-[(3r,4r,5s,6r)-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-(1-oxopropan-2-yloxy)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound O=CC(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005226 perindoprilat Drugs 0.000 description 1
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N pirinixic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C(SCC(O)=O)N=C(Cl)C=2)=C1C SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 description 1
- OEPKETQBSXWOBJ-RGMNGODLSA-N tert-butyl (2s)-2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C OEPKETQBSXWOBJ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N trandolaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N 0.000 description 1
- 229960002651 trandolaprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229950005696 utibapril Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229950009999 zabicipril Drugs 0.000 description 1
- 229950005973 zabiciprilat Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N zofenoprilat Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](CS)C)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N 0.000 description 1
- 229950001300 zofenoprilat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة(حيث تكون فيها المجموعات المتغيرة حسبما تم تعريفها) أملاح مقبولة صيدلانيا، ذوابات solvates، وذوابات هذه الأملاح وعقاقيرها الأولية واستخداماتها كمثبطات لنقل حمض الصفراء اللفائفي (IBAT) لعلاج فرط الدهن في الدم hyperlipidaemia. كما تم أيضا وصف عمليات تصنيعها والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها.
Description
Y — ب_ مشتقات ببتيدية peptides derivatives تشتمل على مجموعة thiazepine لعلاج حالات فرط الدهون في الدم hyperlipidemic الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات <benzothiazepine 0 أملاح مقبولة صيدلانياًء ذوابات solvates وذوابات هذه الأملاح وعقاقيرها الأولية. تتمتع مركبات benzothiazepine هذه بنشاط تثبيطي Ji حمض الصفراء المتعلق بالمعي اللفائفي (IBAT) وتبعاً لذلك تكون ذات قيمة في © معالجة الحالات المرضية المتعلقة بحالات فرط الدهن في الدم وتكون هذه المركبات مفيدة فى طرق معالجة كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان. يتعلق الاختراع أيضاً بعملية لتصنيع مشتقات benzothiazepine المذكورة؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوى عليها واستخدامها في تصنيع أدوية لتثبيط IBAT في كائن من ذوى الدم الحار Jie الإنسان. من المعروف جيداً أن حالات فرط الدهن في الدم المتعلقة بتركيزات كوليسترول كلية مرتفعة ٠ وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة هي عوامل الخطورة الأساسية لمرض التصلب العصيدي القلبي الوعائي أنظر على سبيل المثال : "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 and "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S. 25 Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 11 34-46 \o
دسم _ تم اكتشاف أن التداخل مع دوران الأحماض الصفراوية داخل تجويف القنوات المعوية يقلل من مستوى الكوليسترول. تتضمن المواد العلاجية المعينة سابقاً لتقليل تركيز الكوليسترول» على سبيل المثال؛ المعالجة بواسطة مثبطات HMG-CoA ريدكتيز. بشكل مفضل مركبات الاستاتين J سيمقاستاتين وفلوقاستاتين؛ أو المعالجة بواسطة روابط حمض الصفراء؛ مثل الراتنجات. oo روابط_حمض الصفراء_المستخدمة. بشكل متكرر هي على سبيل المثال كوليستيرامين وكوليستيبول. يتض من أحد العلاجات المقترحة حديثاً المعالجة بواسطة مواد ذات تأثير تثبيطي على : "Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post IBAT Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, ١ 269-74 تعتبر إعادة امتصاص حمض الصفراء من القناة المعدية المعوية عملية فسيولوجية عادية تحدث Lad في اللفائفي وذلك بواسطة آلية ل TBAT يمكن أن يتم استخدام مثبطات 1887 في معالجة فرط الكوليسترول في الدم (راجع على سبيل المثال "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having (hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287 | ٠ بذلك تكون المركبات المناسبة ذات النشاط التثبيطي ل BAT مفيدة أيضا في علاج حالات فرط الدهن في الدم. لقد تم شرح المركبات التي لها نشاط تثبيطي ل (IBAT راجع على سبيل المثال المركبات المشروحة في الطلب الدولي رقم 97/765050 والطلب الدولي رقم 14/181785 ٠» والطلب الدولي رقم AENAVAE والطلب الدولي رقم 47/051488 ؛ والطلب الدولي رقم AVAE ٠ 4/4 والطلب الدولي رقم )47/1700 ء والطلب الدولي رقم AV/FPAAY « والطلب Ya.)
- os _
الدولي رقم 98/778177 ؛ والطلب sal رقم 49/785175 ؛ والطلب الدولي رقم AA[E VO » والطلب الدولي رقم [Foro 4 ؛ والطلب الدولي رقم 44/744648 ؛ والطلب الدولي رقم لاح ٠ © والطلب الدولي رقم vo [EVOTA ؛ والطلب الدولي رقم ٠/1194 ء والطلب الدولي رقم ١1/188005 ؛ والبراءة الألمانية رقم 1487864 والطلب الدولي رقم 789776/. . م ء والطلب الدولي رقم ene [YAY والطلب الدولي رقم oon PAVYY والطلب الدولي رقم 7877/؛ والطلب الدولي رقم «oo FAVYR والطلب الدولي رقم ٠1/168467 ؛ والطلب الدولي رقم 0/1757 ء والطلب_الدولي رقم 7/5005 + والطلب_ الدولي رقم ٠ ٠ © والطلب الدولي رقم 774875١/7<؛ والطلب الدولي رقم 7م
والطلب الدولي رقم ١7/077745 ؛ والبراءة الأوروبية رقم 87645887 ..
٠ وصف عام للاختراع
تتعلق إحدى سمات هذا الاختراع باستخدام مركبات الاختراع في معالجة حالات اختلال نسبة الدهون في الدم واضطرابات مثل فرط الدهون في الدم وفرط الجليسريدات الثلاثية في الدم وفرط البروتينات الدهنية بيتا في الدم «(high LDL) وفرط البروتينات الدهنية السابقة للبيتا في الدم VLDL) 185ط)؛ وفرط جزيئات الدهن في الدم؛ ونقص البروتينات الدهنية في الدم؛ وفرط ١ الكوليسترول في الدم؛ وفرط البروتينات الدهنية في الدم؛ ونقص البروتينات الدهنية ألفا في الدم HDL) «مآ). بالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع أن تكون هذه المركبات مفيدة لمنع وعلاج حالات سريرية مختلفة Jie التصلب العصيدي؛ وتصلب الشرايين؛ وعدم انتظام إيقاع cll وحالات فرط التجلط» وعسر الوظيفة Atle sl) وعسر الوظيفة البطانية؛» وقصور القلب؛ وأمراض القلب التاجية؛ والأمراض القلبية الوعائية؛ واحتشاء عضلة القلب؛ والذبحة الصدرية؛ والأمراض ٠ الوعائية المحيطية؛ والتهاب الأنسجة القلبية الوعائية مثل القلب والصمامات؛ والجهاز الوعائي؛
_ زم _ والشرايين والأوردة؛ والأورام fle sl والتضيق؛ ومعاودة التضيق؛ واللويحات الوعائية؛ والخطوط الدهنية الوعائية؛ والكريات البيضاء؛ والكريات وحيدة النواة و/أو إرتشاح الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ وزيادة السمك Jalal وانخفاض السمك الأوسط؛ والجروح الناتجة عن الإصابات والجروح الناتجة عن العمليات الجراحية؛ والتجلط الوعائي وإصابات فقر الدم 0 الموضعي نتيجة السكتة الدماغية أو Ay) الوصف التفصيلى: يرتكز الاختراع الحالي على اكتشاف أن مركبات benzothiazepine معينة تثبط71م 13 بشكل مدهش. يتوقع أن تكون مثل هذه الخصائص ذات قيمة في علاج الحالات المرضية المتعلقة بحالات فرط الدهن في الدم. ls 0٠ لذلك يوفر الاختراع الحالي مركباً من الصيغة ([): 0 R3 )© 0 0 0 7 0 Ae ل N 0 5 N R! 5ج H R? 0 R? MeS N . حيث: يتم بشكل مستقل اختيار 8 و 82 من Crs ألكيل؛ و
— 1 ب_ تكون R? عبارة عن hydrogen أو halo « و تكون RY عبارة عن Cry ألكيل به استبدال اختياري بهيدروكسي hydroxy وميثوكسي methoxy وميثيل و(060:71520 حيث تكون عدد يتراوح بين صفر و ؟؛ و تكون 1 عبارة عن هيدروكسي أو - (HOC(O)CHRONH و ٠ يتم اختيار “18 من هيدروجين و Crs ألكيل به استبدال اختياري بهيدروكسي وميثوكسي وميثيل S(O), حيث تكون a عدد يتراوح بين صفر و ؟؛ أو ملح أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ بشرط أنه عندما تكون كلا من علو RP عبارة عن بيوتيل تكون 185 عبارة عن هيدروكسي وتكون RY عبارة عن ميثيل ثيو ميثيل؛ أو ميثيل سلفينيل ميثيل؛ أو Yo ميثيل ثيو إيثيل؛ أو هيدروكسي ميثيل؛ أو ميثوكسي Ys ميثيل؛ ولا تكون 1 هيدروجين؛ بشرط أنه Lexie تكون كلا من !18 و82 عبارة عن بيوتيل؛ تكون 87 عبارة عن (HOC(O)CHRONH- وتكون 18 عبارة عن هيدروكسي ميثيل وتكون RY عبارة عن هيدروكسي ميثيل؛ ولا تكون 183 هيدروجين. في هذه المواصفة يشتمل التعبير "ألكيل”" على كل من مجموعات ألكيل ذات سلسلة مستقيمة ومتفرعة. على سبيل المثال تشتمل ,© ألكيل و .© ألكيل على ميثيل وإيثيل وبروبيل ve وأيزوبروبيل. على أي la تكون الإشارات إلى مجموعات ألكيل كل على حدة مثل "بروبيل " معينة بالنسبة للنوع ذى السلسلة المستقيمة فقط والإشارات إلى مجموعات ألكيل ذات سلسلة متفرعة كل على حدة Jie "أيزوبروبيل" تكون بالنسبة لنوع السلسلة المتفرعة فقط. ينطبق اصطلاح مشابه على شقوق أخرى. يشير التعبير "هالو” إلى فلورو وكلورو وبرومو ويودو.
-
من الأملاح المقبولة صيدلانياً لمركب الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض لمركب الاختراع؛ والذي يكون قاعدياً بدرجة كافية؛ على سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض مع؛ حمض غير عضوي أو عضوي؛ على سبيل (JB حمض هيدروكلوريك أو هيدروبروميك أوكبريتيك أو فوسفوريك أو تراى فلورو أسيتيك أو ستريك أو مالييك. بالإضافة إلى ذلك؛ يكون الملح ٠ المناسب المقبول صيدلائياً لمركب الاختراع والذي يكون حمضياً بدرجة كافية هو ملح معدن قلوي؛ على سبيل المثال ملح صوديوم أو بوتاسيوم؛ أو ملح معدن أرضي قلوي؛ على سبيل المثال ملح كالسيوم أو مغنسيوم؛ أو ملح أمونيوم أو ملح مع قاعدة عضوية والذي يؤدي إلى الحصول على كاتيون مقبول فسيولوجياء على سبيل المثال ملح مع ميثيل أمين أو داى ميثيل
أمين أو تراى ميثيل أمين أو ببريدين أو مورفولين أو تريس - (7- هيدروكسي إيثيل) أمين.
٠ يمكن إعطاء مركبات الصيغة (آ) في هيئة عقار أولي يتم تحليله بالتكسير في جسم الإنسان أو الحيوان ليعطي مركباً من الصيغة (). تشتمل أمثلة العقاقير الأولية على إسترات قابلة للإنحلال بالماء في الجسم الحي؛ وأميدات ALE للإنحلال بالماء في الجسم الحي من مركب الصيغة )1( الإستر القابل للإنحلال بالماء في الجسم الحي لمركب الصيغة )1( والذي يحتوى على مجموعة كربوكسي أو مجموعة هيدروكسي هو؛ على سبيل المثالء إستر مقبول Liana يتم إنحلاله
١ بالماء في جسم الإنسان أو جسم الحيوان لإنتاج الحمض أو الكحول الأساسي. تشتمل الإسترات المناسبة المقبولة صيدلانيا بالنسبة للكربوكسي على إسترات Crs ألكوكسي dine على سبيل المثال ميثوكسي ميثيل؛ وإسترات ألكانويل أوكسي ميثيل ,© Jie بيفالوكسي ميثيل وإسترات فثاليديل؛ وإسترات Cap سيكلو ألكوكسي كربونيل أوكسي Cre ألكيل؛ على سبيل المثال -١ سيكلو هكسيل كربونيل أوكسي إيثيل؛ وإسترات ١ “- داى أوكسولين -7- أونيل ميثيل» على
٠ _مبيل المثال ©- ميثيل -٠؛ =F دايوكسولين -7- أونيل dis و إسترات ,© ألكوكسي
م - كربونيل أوكسي إيثيل؛ على سبيل المثال -١ ميثوكسي كربونيل أوكسي إيثيل ويمكن تكوينها في أي مجموعة كربوكسي في مركبات هذا الاختراع. يشتمل الإستر القابل للانحلال بالماء في الجسم الحي لمركب الصيغة )1( والذي يحتوى على مجموعة هيدروكسي على إسترات غير عضوية مثل إسترات الفوسفات وإسترات ألفا - أسيل ٠ أوكسي ألكيل والمركبات ذات الصلة والتي تتكسر نتيجة للإنحلال بالماء في الجسم الحي لتعطي مجموعة الهيدروكسي الأساسية. تشتمل أمثلة إسترات ألفا - أسيل أوكسي ألكيل على أسيتوكسي ميثوكسي و 7 7- داى ميثيل بروبيونيل أوكسي - ميتوكسي. تشتمل تشكيله المجموعات التي تكوّن الإستر والقابلة للإنحلال بالماء في الجسم الحي بالنسبة للهيدروكسي على ألكانويل وبنزويل وفينيل أسيتيل وبنزويل به استبدال وفينيل اسيتيل و ألكوكسي كربونيل (لتعطي إسترات ألكيل ٠ كربونات)؛ وداى ألكيل كربامويل و 7<- (داى ألكيل أمينو إيثيل) - 7<- ألكيل كربامويل (لتعطي كربامات)؛ وداى ألكيل أمينو أسيتيل وكربوكسي أسيتيل. تشتمل أمثلة مجموعات مجموعات الاستبدال على البنزويل على مورفولينو وببرازينو موصلة من ذرة نيتروجين في الحلقة عن طريق مجموعة ميثيلين إلى الموضع ؟ أو الموضع ؛ لحلقة البنزويل. البنية المناسبة لأميد قابل للإنحلال بالماء في الجسم الحي لمركب الصيغة )1( والذي يحتوى على ٠ مجموعة كربوكسي هي على سبيل المثال CreN ألكيل أو NN داى - ىر ألكيل Jie ad 7 ميثيل؛ أو 1<7- إيثيل؛ أو 17- بروبيل؛ أو oN 17- داى edie أو 7<- إيثيل - ت8- ميثيل؛ أو NN 17- داى إيثيل أميد. قد يكون لبعض مركبات الصيغة (آ) مراكز كيرالية و/أو مراكز أيزومرية هندسية (أيزومرات E و (Z ويجب إدراك أن الاختراع يشتمل على كل مثل هذه الأيزومرات الضوئية ومزدوجات ٠ التجاسم والأيزمرات الهندسية والتي لها نشاط تثبيطي ل 7م188.
a — — يتعلق الاختراع بأي وكل الأشكال الصنويّة لمركبات الصيغة )1( والتي لها نشاط تثبيطي ل BAT يجب إدراك أيضاً أنه يمكن أن توجد مركبات معينة من الصيغة )1( في أشكال مذابة وغير مذابة؛ على سبيل (JB الصور المميأة. يجب إدراك أن الاختراع يشتمل على كل الأشكال oo المذابة التي لها نشاط تثبيطي ل IBAT هناك قيم معينة ل R! واج و (R® R’ R* R’ سيتم ذكرها فيما بلي ٠. يمكن استخدام Jie هذه القيم حسب ملاءمتها مع أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو نماذج معينة هنا من قبل أو فيما يلي. تكون كلا من أ8 و 182 عبارة عن ism و ٠ تكون واحدة من RP SRT عبارة عن إيثيل وتكون الأخرى عبارة عن بيوتيل» و تكون 183 عبارة عن هيدروجين أو هيدروكسي؛ و تكون 83 عبارة عن هيدروجين؛ و تكون 187 عبارة عن ؛- هيدروكسي؛ و يتم اختيار RY من Cra ألكيل ؛ وهيدروكسي ميثيل؛ و -١ هيدروكسي إيثيل؛ وميثوكسي ميثيل؛ Ve وميثيل سلفينيل dive وميسيل edie و = ميثيل ثيو إيثيل» و ؟- ميثيل سلفينيل إيثيل و SY ميسيل إيثيل؛ و يتم اختيار RY من ميثيل وإيثيل؛ و
- ١١ - تكون 1 عبارة عن هيدروكسي؛ و تكون 8 عبارة عن ¢(HOC(O)CHR®NH- و يتم اختيار "18 من هيدروجين وميثيل وهيدروكسي ميثيل؛ و يكون المركز الكيرالي عند (RC(0)CHRHHNHC(0)) من الصورة 54S ٠ يكون المركز الكيرالي عند ((20)0((0*08701011260_من الصورة 8 و في dew إضافية للاختراع يتم توفير مركب له الصيغة )1( والذي يكون من الصيغة
Hr)
I
Rr3 0 0 8 “يو HO N
XX
+ 0
R MeS N حيث: ٠ يتم اختيار RY من Cre ألكيل؛ وهيدروكسي ميثيل؛ و -١ هيدروكسي إيثيل؛ وميثوكسي ميثيل؛ و ميثيل ثيو «Jie وميثيل سلفينيل dive وميسيل die و 7- ميثيل Ji ob و =Y ميثيل سلفينيل إيثيل و 7- ميسيل cdf وتكون 3 عبارة عن هيدروكسي؛ أو
— \ \ — هيدروكسي إيثيل؛ وميسيل ميثيل؛ و 7- ميثيل سلفينيل -١ ألكيل ؛ و Cra من RY يتم اختيار ميسيل إيثيل وتكون 83 عبارة عن هيدروجين؛ =F و «J هذه الأملاح وعقاقير أولية منه مقبولين صيدلانياً. Jie أو أملاح وذوّابات وذوّابات تتضمن المركبات المناسبة للاختراع ما يلي: 1,1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N"-((S)-1-- ° carboxyethyl) carbamoyljbenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine- ; 1,1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1- - carboxypropyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine- ; ١ 1,1-diox0-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1- - carboxybutyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine- ; 1,1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1- -carboxy-2- methylpropyl)carbamoyljbenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahy- dro-1,5- Vo benzothiazepine;
_ \ Y —_—
1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- methylbutyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydr- 0-1,5- benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylbutyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydr- o-1,5- ° benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahy- dro-1,5- benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- \ mesylethyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- -1,5- benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylsulphonylpropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3.,4,5- -tetrahydro-1,5- benzothiazepine; Vo
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- mesylpropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydr- o-1,5- benzothiazepine;
دس 1,1-dioxo0-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7 -methylthio-8-(N-{(R)- .alpha.-[N'-((S)-1-- carboxyethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- benzo- thiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5 -phenyl-7-methylthio-8- (N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxypropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro- ° 1,5-benzo- thiazepine; 1,1-dioxo-3 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- 8-(N-{(R)-.alpha.- [N'-((S)-1-- carboxybutyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2.3,4.,5- tetrahydro-1,5-benzo- thiazepine; 1,1-dioxo-3 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- 8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl] -4- hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,- 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1, 1-dioxo- 0٠ 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- 3 methylbutyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- -tetrahydro-1,5- benzothiazepine, 1,1-dioxo-3,3 _dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylbutyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- -tetrahydro-1,5- Vo benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5 -phenyl-7-methylthio- 8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- hydroxyethyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl }carb amoylmethoxy)-2,3,4,- 5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
— \ ¢ — 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N"-((S)-1-- carboxy-2- hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)- 2,3,4- ,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.- [N'-((S)-1-- carboxy-2- methylthioethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3- ,4,5-tetrahydro- ° 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- methylsulphinylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy- )-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- yo mesylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-- tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- methoxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,- S-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; yo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylthiopropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,- 3 ,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-
مج \ _ [N'-((S)-1-- carboxy-3 -mesylpropyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)- -tetrahydro-1,5 -benzothiazepine -2,3,4,5 أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- 8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- ° 1,1-0100-3 methylsulphinylpropyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethox- y)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. في سمة أخرى للاختراع؛ تكون المركبات المفضلة للاختراع هي أي مركب من الأمثلة أو ملح ٠ أو ذوابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. تعتبر السمات المفضلة للاختراع هي تلك السمات التي تتعلق بمركب له الصيغة )1( أو ملح منه توفر سمة أخرى للاختراع الحالي عملية لتحضير مركب الصيغة )1( أو ملح أو ذوّابة وذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولة صيدلانياً . حيث تتضمن العملية (حيث تكون المجموعات ١٠ المتغيرة»؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ كما هي معينة في الصيغة 0 ما يلي: عملية (/( : أكسدة مركب benzothiazepine من الصيغة (1) :
— \ 34 سم (ID R3 © 0 و_ 0
N Jo 3
RS N R!
H rR? 0 ضع MeS N : (I) عملية (؟) : تفاعل مركب له الصيغة (I) 0 0 ا HO 5
Rr!
I x 3
MeS N : (Iv) مع مركب له الصيغة 1 (IV) 0 7 0 i A A
N L
RS A N
H rR? 0 o عبارة عن مجموعة قابلة للإزاحة. L حيث تكون
: )7( عملية (©») : تفاعل حمض من الصيغة o wv 0 i \/
Jo 5
HO R! x
MeS N : (VI) أو مشتق منشط منه؛ مع أمين من الصيغة
Vv] 3 © 2ب 0 H N RS AN NH;
R* 0 : (VI) عملية (4) : تفاعل حمض من الصيغة © (VID)
R3 pa 0 A J
HO Jo 5 1 8 0 R?
MeS N : (VII) أو مشتق منشط منه؛ مع أمين من الصيغة
A —_ \ — (VII) 0 RS 14 عملية )0( : بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث تكون 8 عبارة عن -100)0010:9117]: تفاعل مركب له الصيغة )1( Cua تكون R® عبارة عن هيدروكسي مع أمين من الصيغة (IX) HOC(O)CH(R®)NH;, (IX) ° عملية )1( : نزع الحماية عن مركب له الصيغة (X) أو مركب له الصيغة (XI) X) R3 , ا 0 م 0. 0
H Jd و N 0 S
PgO N R!
H
R* 0 R2
MeS N
Y4
(XD)
R3 a كج O Z 5 0 م H ل“ PgO N 0 S
N N R
H H
0 R* 0 R?
MeS N عبارة عن مجموعة حماية حمضية؛ Py حيث تكون p(X) عملية () : تفاعل مركب له الصيغة (XID) rR? ©) 0 2 0 A J
H
RS A N 0 ماد 5 rR! rR? 0 R?
Ir A مع ميثيل ثيول؛ dal PU ALE عبارة عن مجموعة L حيث تكون © وبعد ذلك يتم اختياريا عمل الآتي: من الصيغة ([)؛ AT تحويل مركب له الصيغة (1) إلى مركب (V)
- ولا (Y ) إزالة أي cad Sle sana )7( تكوين ملح أو ذوابة أوذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً. تكون L عبارة عن مجموعة قابلة للإزاحة؛ القيم المناسبة بالنسبة ل .1 على سبيل المثالء هي مجموعة هالوجينو أو سلفونيل أوكسي؛ على سبيل المثال مجموعة كلورو أو برومو أو ميشان ٠ سلفونيل أوكسي أو تولوين - = سلفونيل أوكسي. تكون و عبارة عن ic gana حماية حمض ¢ ويثم إعطاء قيم مناسبة بالنسبة ل P, فيما يلي كمجموعات حماية كربوكسي. تكون Py بشكل مفضل عبارة عن Cre الكيل. وتكون ظروف التفاعل المحددة للتفاعلات السابقة كما يلي. عملية )١( : يمكن أكسدة مركبات benzothiazepine للصيغة )11( تحت ظروف أكسدة كبريت ٠ قياسية؛ على سبيل المثال باستخدام فوق أكسيد هيدروجين وحمض تراى فلورو أسيتيك في درجة حرارة في حدود صفر م مع الإرجاع؛ وبشكل مفضل في؛ 0 بالقرب من؛ درجة حرارة الغرفة. يمكن تحضير مركبات الصيغة (IT) طبقاً للمخطط رقم )١( :
—- إلا - )١( مخطط رقم
Scheme 1
HO 8 HO SH
KOH/H,0 جيل == 2X
MeS N MeS NH, (Ila) (IIb) 0
THF,
EN 26 لج R? (Ile)
R! R?
HO. ممم 59 ل XX 5 ربكن OH rR? Coupling
MeS ) _ > N Conditions MeS NH, 0
H 0 004 (Ile)
Y
0 K2COs3, (cat) Cul.
HO s LiAlH,, HO 8
TX R! EO. TX OK a جك هئ )1[( rR? rR? base
MeS N MeS N (11) (Ig) عبارة عن Y عبارة عن مجموعة قابلة للإزاحة كما هي معينة سابقا ¢ وتكون L حيث تكون مجموعة قابلة للإزاحة؛ على سبيل المثال هالو. هي مركبات متاحة تجاريا 6 أو معروفة في المر لجع؛ أو يمكن (IIc) و (IIa) هه مركبات الصيغة تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال.
YY - | - عملية (؟) : يمكن تفاعل كحولات من الصيغة (I) مع مركبات من الصيغة (IV) في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال قاعدة غير عضوية Jie كربونات صوديوم.؛ أو قاعدة عضوية Je قاعدة «Hunigs وفي وجود مذيب مناسب MeCN Jie أو داى كلورو ميثان أو تتراهيدرو فيوران في درجة حرارة في حدود صفرام مع الإرجاع؛ وبشكل مفضل في؛ أو بالقرب من؛ oo درجة الإرجاع.
يمكن تحضير مركبات الصيغة (IM) بواسطة أكسدة مركب له الصيغة (Ig) وذلك باستخدام الظروف المذكورة في العملية .)١(
مركبات الصيغة (IV) هي عن مركبات متاحة تجارياً؛ أو معروفة في المراجع؛ أو يتم تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال.
٠ عملية () وعملية )£( وعملية )0( : يمكن إقران أحماض وأمينات سوياً وذلك في وجود مادة تفاعل إقران مناسبة. يمكن استخدام مواد تفاعل إقران ببتيد قياسية معروفة في هذا المجال كمواد تفاعل إقران مناسبة؛ أو على سبيل المثال كربونيل داى إميدازول وداى سيكلو هكسيل - كربو داى ead بشكل اختياري في وجود محفز مثل داى ميثيل أمينو بيبريدين أو ؛ - بيروليدينو بيريدين؛ بشكل اختياري في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال تراى إيثيل أمين أو بيريدين أو
- ليوتيدين أو 5 - داىي - تيرت - TY داى - ألكيل - بيريدين مثل - TY مركبات ve بيوتيل بيريدين. تتضمن مذيبات مناسبة داى ميثيل أسيتاميد وداى كلورو ميثشان وبنزين - الإقران في درجة حرارة بين Jeli يمكن بشكل تقليدي إجراء DMF وتتراهيدروفيوران و ake ga te تتضمن مشتقات الأأحماض المنشطة المناسبة مركبات هاليد حمض؛ على سبيل المثال مركبات
٠ كلوريد حمض؛ وإسترات فعالة؛ على سبيل المثال إسترات بنتا فلورو فينيل. تفاعل هذه الأنواع
Y Y — — من المركبات مع الأمينات معروف جيداً في هذا المجال. على سبيل المثال يمكن تفاعلها فى وجود قاعدة Jia تلك القواعد المشروحة من قبل ¢ وفي مذيب alia مثقل تلك المذيبات المشروحة من قبل. يمكن بشكل تقليدي إجراء التفاعل في درجة حرارة بين - sate 6 أم. يمكن تحضير مركبات من الصيغة (7) أو (VII) طبقاً للمخطط رقم ١ وذلك باستخدام Day! ° الملاثم بالنسبة لمركب الصيغة (Iv) أمينات الصيغة (VI) و (VII) و (IX) هي مركبات متاحة تجارياً أو معروفة في المراجع أو يتم تحضيرها بو اسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال . عملية )1( : قد تتم إزالة حماية أحماض محمية من الصيغة (IX) أو (XT) تحت ظروف قياسية Jie تلك الظطظروف المشروحة فيما يعد. ٠ يمكن تحضير أحماض محمية من الصيغة (X) أو (XT) بواسطة أي إجراء من الإجراءات السابقة مع التعديلات الملائمة. عملية ) (Vv : يمكن تفاعل مركبات الصيغة (x1) مع ميثيل ثيول في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال قاعدة غير عضوية مثل كربونات صوديوم أو قاعدة عضوية مثل قاعدة «Hunigs وذلك في وجود مذيب مناسب مثل DMF أو THF في درجة حرارة بين صفرام ودرجة الإرجاع. ١ يمكن تحضير مركبات الصيغة (XII) بواسطة أي إجراء من الإجراءات السابقة مع التعديلات الملائمة. سيتم إدراك أنه يمكن مجموعات استبدال معينة من مجموعات الاستبدال المختلفة في مركبات الاختراع الحالي وذلك بواسطة تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو توليدها بواسطة تعديلات
ده لمجموعات وظيفية تقليدية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات المشار إليها من قبل؛ وبذلك تكون مشمولة في نطاق عملية الاختراع. تشتمل Jie هذه التفاعلات والتعديلات؛ على سبيل المثال؛ على إدخال استبدال عن طريق تفاعل استبدال عطري؛ واختزال مجموعات الاستبدال» وألكلة مجموعات الاستبدال وأكسدة مجموعات الاستبدال. المواد المتفاعلة وظروف التفاعل معروفة م جيداً في المجال الكيميائي. تشتمل أمثلة خاصة لتفاعل استبدال عطري على الإدخال لمجموعة نيترو وذلك باستخدام حمض نيتريك مركز؛ والإدخال لمجموعة أسيل وذلك باستخدام؛ على سبيل المثال؛ هاليد أسيل وحمض لويس (مثل ثلاثي كلوريد الألومنيوم) تحت ظروف فريدل كرافتس؛ والإدخال لمجموعة ألكيل وذلك باستخدام هاليد ألكيل وحمض لويس (مثل DE كلوريد الألومنيوم) تحت ظروف فريدل كرافتس والإدخال لمجموعة هالوجينو. تشتمل أمثلة خامسة ٠ ا للتعديلات على اختزال لمجموعة نيترو إلى مجموعة أمينو وذلك بواسطة؛ على سبيل المثالء هدرجة تحفيزية بواسطة محفز نيكل أو معالجة بواسطة حديد في وجود حمض هيدروكلوريك مع التسخين» وأكسدة ألكيل ثيو إلى ألكيل سلفينيل أو ألكيل سلفونيل. سيتم أيضاً إدراك أنه قد يكون من الضروري / المرغوب فيه في بعض التفاعلات المشار إليها في هذه المواصفة حماية أي مجموعات حساسة في المركبات. الحالات التي تكون فيها الحماية Ne ضرورية أو مرغوبة والطرق المناسبة للحماية معروفة للأشخاص ذوى المهارة في هذا المجال. يمكن استخدام مجموعات حماية تقليدية طبقاً لممارسة قياسية للتوضيح راجع : ط T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 1991 بذلك إذا اشتملت مواد التفاعل على مجموعات مثل أمينو أو كربوكسي أو هيدروكسي فإنه قد يكون من المرغوب فيه حماية المجموعة في التفاعلات المشار إليها في هذه المواصفة.
Yo - - مجموعة الحماية المناسبة لمجموعة الأمينو أو مجموعة JST أمينو هي؛ على سبيل Jia) مجموعة الأسيل؛ على سبيل المثال مجموعة ألكانويل مثل أسيتيل؛ ومجموعة ألكوكسي كربونيل؛ على سبيل المثال؛ ميثوكسي كربونيل أو إيثوكسي كربونيل أو مجموعة +- بيوتوكسي كربونيل؛ ومجموعة أريل ميثوكسي كربونيل؛ على سبيل المثال؛ بنزيل أوكسي كربونيل؛ أو مجموعة oe أرويل ؛» على سبيل المثال بنزويل. تختلف ظروف إزالة الحماية للمجموعات السابقة باللضرورة مع اختيار مجموعة الحماية. بذلك؛ على سبيل المثال؛ قد تتم إزالة مجموعة أسيل مثل مجموعة ألكانويل أو ألكوكسي كربونيل أو مجموعة أرويل؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الحل المائي بواسطة قاعدة مناسبة Jie هيدروكسيد معدن قلوي؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسيد ليثيوم أو صوديوم. بشكل بديل قد تتم إزالة مجموعة أسيل مثل مجموعة —t بيوتوكسي كربونيل» على ٠ سبيل المثال؛ بالمعالجة بواسطة حمض مناسب Jie حمض هيدروكلوريك أو حمض كبريتيك أو حمض فوسفوريك أو حمض تراى فلورو أسيتيك وقد تتم إزالة مجموعة أريل ميثوكسي كربونيل مثل مجموعة بنزيل أوكسي كربونيل؛ على سبيل المثال؛ بالهدرجة فوق محفز Jie بالاديوم على كربون؛ أو بالمعالجة بواسطة حمض لويس على سبيل المثال بورون تريس (تراى فلورو أسيتات) ٠ المجموعة الواقية البديلة المناسبة لمجموعة الأمينو الأساسية هي؛ على سبيل المثال ١ مجموعة فتالويل والتي قد تتم إزالتها بالمعالجة بواسطة JST أمين؛. على سبيل المثال؛ داى ميثيل أمينو بروبيل edd أو بواسطة هيدرازين. مجموعة الحماية المناسبة لمجموعة الهيدروكسي هي؛ على سبيل (JB مجموعة الأسيل؛ على سبيل المثال» مجموعة ألكانويل مثل أسيتيك؛ أو مجموعة أرويل؛ على سبيل المثال بنتزويل؛ أو مجموعة أريل ميثيل؛ على سبيل المثال بنزيل. ستختلف ظروف إزالة الحماية بالضرورة بالنسبة ٠ ا لمجموعات الحماية السابقة مع اختيار مجموعة الحماية. cell وعلى سبيل المثال؛ قد تتم إزالة مجموعة أسيل مثل مجموعة ألكانويل أو ألكوكسي كربونيل أو مجموعة أرويل؛ على سبيل
Y 9 — — Jal بواسطة الحل المائي بواسطة قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد معدن قلوي» على سبيل المثال؛ هيدروكسي ليثيوم أو صوديوم. بشكل بديل؛ قد تتم إزالة مجموعة أريل ميثيل مثل مجموعة بنزيل؛ على سبيل المثال بالهدرجة فوق محفز مثل بالاديوم على كربون. مجموعة الحماية المناسبة بالنسبة لمجموعة الكربوكسي هي؛ على سبيل المثال. مجموعة gid © على سبيل المثال مجموعة ميثيل أو إيثيل؛ والتي قد تتم إزالتهاء على سبيل المثال بواسطة الحل el بواسطة قاعدة Se هيدروكسيد صوديوم؛ أو على سبيل المثال مجموعة ن- بيوتيل والتي قد تتم إزالتهاء على سبيل المثال؛ بالمعالجة بواسطة حمض؛ على سبيل المثال حمض عضوي Jie حمض تراى فلورو أسيتيك؛ أو على سبيل المثال مجموعة بنزيل والتي قد تتم إزالتهاء على سبيل المثال؛ بالهدرجة فوق محفز Jie بالاديوم على كربون. ٠ قد تتم إزالة مجموعات الحماية في أي مرحلة ملائمة في التخليق وذلك باستخدام تقنيات تقليدية معروفة جيداً في المجال الكيميائي. كما هو مذكور في هذه المواصفة من قبل؛ تمتلك المركبات المحدّدة في الاختراع الحالي نشاط تثبيطي ل JIBAT يمكن تقييم هذه الخصائص ‘ على سبيل المثالء باستخدام تجربة اختبار في المعمل وذلكِ لدراسة التأثير على امتصاص حمض الصفراء في الخلايا المنقول لها الإصابة ٠ بواسطة BAT (Smith 1], Price.
Jones M.J.
Hugnes K.T. and Jones 11.12 A; ] Biomolecular Screening, )227-230 ,3 أو دراسة التأثير في الجسم الحي على امتصاص حمض الصفراء المرقم إشعاعيا في oh / جرذ ان .
vy - - (Lewis M.C., Brieaddy L.F., and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105). طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تتضمن مركباً من الصيغة ()؛ أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ كما هو معين في هذه المواصفة من قبل بالاشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
٠ يمكن أن تكون التركيبة في هيئة مناسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ على سبيل المثال كقرص أو كبسولة؛ وللحقن عن طريق غير معوي (والذي يتض من داخل الوريد أو تحت الجلد أو في العضل أو داخل الوعاء أو التسريب) كمحلول معقم أو معلق معقم أو مستحلب معقم؛ وللإعطاء الموضعي كمرهم أو كريم أو للإعطاء عن طريق المستقيم كتحميلة. بصفة عامة؛ يمكن تحضير التركيبات السابقة بطريقة تقليدية وذلك باستخدام سوّاغات تقليدية.
٠ سيتم بشكل gale إعطاء مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً إلى كائن من ذوى الدم الحار في وحدة جرعة داخل المدى 0 - ...5 مجم لكل متر مربع من مساحة الجسم؛ ٠٠١ - ٠.١ ines مجم / كيلوجرام أو ov - oo) مجم/ كيلو جرام تقريباًء ويوفر هذا بشكل طبيعي جرعة فعالة علاجياً. في سمة أخرى للاختراع؛ سيتم بشكل طبيعي إعطاء مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي
Yom) مقبولين صيدلانياً إلى كائن من ذوى الدم الحار في وحدة جرعة داخل المدى ie ١ مجم / يوم لتوفير Yo - ١ مجم / يوم؛ وبصفة خاصة Yor ٠١ مجم لكل كيلو جرام أو سيحتوى شكل وحدة الجرعة مثل القرص أو الكبسولة في العادة؛ على Ladle جرعة فعالة مجم من المكون الفعال. يشكل مفضل يتم استخدام جرعة يومية YOu - ١ سبيل المثال؛ على مجم / كيلو جرام. في سمة أخرى يتم استخدام جرعة يومية في مدى 00 - ١ في مدى مقداره
١ مجم / كيلو جرام. على أي حال سيتم بالضرورة اختلاف الجرعة لومي ٠١ - 07 مقداره Ye
وذلك اعتماداً على العائل المعالج والمسار الخاص للإعطاء وخطورة المرض الذي يتم معالجته.
تبعاً لذلك ؛ يمكن تحديد الجرعة المثالية بواسطة الممارسين الذين يقومون بعلاج أي مريض
خاص.
طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة ofl) أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة ٠ لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً كما هو معين في هذه المواصفة من قبل
للاستخدام بطريقة معالجة وقائية أو علاجية لكائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان.
لقد اكتشفنا أن المركبات المحدّدة في الاختراع الحالي؛ أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو
عقار أولي منه مقبولين صيد لانياًء تكون مثبطات فعالة ل JBAT وتبعاً SHA يكون لها قيمة في
معالجة الحالات المرضية المتعلقة بحالات فرط الدهن في الدم.
٠ بذلك وتبعاً لهذه السمة للاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً كما هو معين في هذه المواصفة من قبل للاستخدام كدواء. طبقاً لسمة أخرى للاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ofl) أو ملح أو ذوّابة أو ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً كما هو معين في هذه المواصفة من قبل في
١ تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير تثبيطي ل 1387 في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان. وفقاً لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة رقم ()؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو A لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ كما تم تعريفه هنا من قبل في تصييع دواء للاستخدام في علاج حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان. XI
و - ووفقاً لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة رقم ol) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ كما تم تعريفه هنا من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات اختلال نسبة الدهون في الدم والإضطرابات مثل فرط الدهون في الدم؛ وفرط الجليسريد =D في الدم؛ وفرط البروتينات الدهنية بيتا في الدم LDL) ٠ طعنط)؛ وفرط البروتينات الدهنية السابقة للبيتا في الدم ¢(high VLDL) وفرط جزيئات الدهن في الدم » ونقص البروتينات الدهنية في الدم؛ وفرط الكوليسترول في الدم؛ وفرط البروتينات الدهنية في الدم؛ ونقص البروتينات الدهنية ألفا في الدم (Low HDL) في كائن من ذوى الدم call مثل الإنسان. ووفقاً لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ٠ ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ كما تم تعريفه هنا من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات سريرية مختلفة مثل التصلب العصيدي؛ وتصلب الشرايين؛ وعدم انتظام إيقاع القلبء وحالات فرط التجلطء وعسر الوظيفة الوعائيةء وعسر الوظيفة البطانية؛ وقصور القلبء وأمراض القلب التاجية؛ والأمراض القلبية chlo ol واحتشاء عضلة القلب: والذبحة الصدرية؛ والأمراض الوعائية المحيطية؛ والتهاب الأنسجة القلبية الوعائية مثل القلب؛ ١ والصمامات؛ والجهاز الوعائي؛ والشرايين والأوردة؛ والأورام الوعائية؛ «(pally ومعاودة التضيّق ؛ واللويحات الوعائية؛ والخطوط الدهنية الوعائية؛ والكريات البيضاء؛ والكريات وحيدة النواة و/أو إرتشاح الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ وزيادة السمك الداخلي؛ وانخفاض السمك الأوسط؛ والجروح الناتجة عن الإصابات والجروح الناتجة عن العمليات الجراحية؛ والتجلط الوعائي؛ وإصابات فقر الدم الموضعي نتيجة السكتة الدماغية أو الانتقالية في CAS من ذوى الدم all YS مثل الإنسان.
الا ووفقاً لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. كما تم تعريفه هنا من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في علاج التصلب العصيدي؛ وأمراض القلب التاجية؛ واحتشاء عضلة cli) والذبحة الصدرية؛ والأمراض الوعائية المحيطية؛ وإصابات فقر الدم الموضعي نتيجة السكتة الدماغية أو ٠ الإنتقالية في كائن من ذوى الدم lal) مثل الإنسان. ay لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لإنتاج تأثير مثبط BAT في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً.
٠ وفقاً لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لمعالجة حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوات الدم الحار؛ مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة iad هذه المعالجبة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً.
(a لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لمعالجة حالات إبضطراب
١ _ التطور الدهني في pall والإضطرابات مثل فرط الدهون في الدم؛ وفرط الجليسريد الثلاثي في الدم؛ وفرط البروتينات الدهنية بيتا في الدم «(high LDL) وفرط البروتينات الدهنية بربيتا في (high VLDL) al وفرط جزيئات الدهن في الدم؛ ونقص البروتينات الدهنية في الدم؛ وفرط الكوليسترول في الدم؛ وفرط البروتينات الدهنية في cpl ونقص البروتينات الدهنية ألفا في الدم (Low HDL) في كائن من ذوى الدم الحارء Jie الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه
اس المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم ()؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلاثياً. li لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لمعالجة حالات سريرية مختلفة؛ مثل التصلب العصيدي؛ وتصلب الشرايين؛ وعدم انتظام إيقاع القلب؛ وحالات فرط التجلمل oo وعسر الوظيفة Agile sl وعسر الوظيفة البطانية؛ وقصور القلب؛ وأمراض القلب التاجية؛ والأمراض القلبية الوعائية؛ واحتشاء عضلة القلب؛ والذبحة اللصدرية؛ والأمراض الوعائية المحيطية؛ والتهاب الأنسجة القلبية الوعائية مثل القلب؛ والصمامات؛ والجهاز الوعائي؛ والشرايين والأوردة؛ والأورام الوعائية؛ (Spills ومعاودة ghia واللويحات dle sl والخطوط الدهنية الوعائية؛ ily Sly البيضاء؛ والكريات وحيدة النواة و/أو إرتشاح الخلايا ٠ الملتهمة الكبيرة» وزيادة السمك الداخلي؛ وانخفاض السمك الأوسطء والجروح الناتجة عن الإصابات والجروح الناتجة عن العمليات الجراحية؛ والتجلط الوعائي؛ وإصابات فقر الدم الموضعي نتيجة السكتة الدماغية أو الانتقالية في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم (آ)؛ أو ملح؛ أو ذوَّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. vo وفقاً لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لمعالجة التّصلب العصيدي؛ وأمراض القلب التاجية؛ء واحتشاء عضلة القكلب؛ والذبحة المصدرية؛ والأمراض الوعائية المحيطية. وإصابات فقر الدم الموضعي نتيجة السكتة الدماغية أو الإنتقالية في CAS من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان؛ والذي يكون في ala لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو Ad لهذا الملح؛ أو ٠ عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً.
Copy يمكن أن يكون مفيداً في علاج و/أو منع تكون حصوات TBAT وهناك دليل على أن مثبط المرارة. ووفقاً لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لعلاج و/أو منع تكون هذه Jd مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة Jad حصوات المرارة في كائن من ذوى الدم cele المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم (1)؛ أو أولي منه مقبولين صيدلانياً. Jie أو celal أو ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا ٠
وسوف يكون من الضروري أن يتغير حجم الجرعة المطلوبة للمعالجة العلاجية أو الوقائية وذلك بناءً على العائل الذي يتم علاجه؛ وأسلوب الإعطاء وشدّة المرض الذي تتم معالجته. ويمكن
تصور وحدة الجرعة في المدى؛ على سبيل المثالء من ١ إلى ٠٠١ مجم/كجم؛ ويفضل من ١
إلى ٠٠ مجم/ كجم.
٠ ويمكن تطبيق النشاط المثبط ل 1 المعرف هنا من قبل وذلك كعلاج وحيد أو قد يتضمن؛ بالإضافة إلى مركب الاختراع؛ واحدة أو أكثر من المواد و/أو المعالجات الأخرى. ويمكن تحقيق هذه المعالجة المشتركة عن طريق الإعطاء اللحظيء أو المتعاقب؛ أو المنفصل لمركبات المعالجة المختلفة. ووفقاً لهذا الجانب من الاختراع يتم تقديم منتج صيدلاني يشتمل على مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلائياً. كما تم
١٠ _تعريفه هنا من قبل ومادة إضافية مثبطة ل IBAT كما تم تعريفها هنا من قبل وعامل إضافي مقلل للدهون الموجودة في الدم وذلك للمعالجة المشتركة لفرط الدهون في الدم. في جانب آخر من جوانب الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ وذلك بالاشتراك مع HMG CoA laa ريدكتيز؛ أو أملاح؛ أو محاليلء أو محاليل هذه الأملاح أو عقاقير أولية منه مقبولين صيدلانياً. ٠ ومثبطات Co-A 11200 ريدكتيز المناسبة؛ أو أملاحها أو محاليل؛ أو محاليل هذه الأملاح أو
ا العقاقير التحضيرية منها المقبولة صيدلانياً هي مركبات الاستاتين المعروفة جيداً في هذا المجال . ومركبات الاستاتين الخاصة هي الفلوثاستاتين؛ واللوفاستاتين؛ والبراثاستاتين؛ والسيمقاستاتين؛ والأتورثاستاتين؛ والسيريثاستاتين ؛ والبرقاستاتين؛ والدالقاستاتين؛ والميقاستاتين وحمض (E) = 7 - [؛- (؛- فلورو فينيل) - + = أيزوبروبيل - * - Jina] (ميثيل سلفونيل) [sud © بيريدين - 0 = يل ] oF - (SO RY) 0 - داى هيدروكسي هبت ١- - ينوبك (روسوفاستاتين)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. ومركب الستاتين الخاص هو الأتورثاستاتين ٠ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. ومركب الستاتين الأكثر خصوصية هو الملح الكالسيومي للأتورثاستاتين. وكذلك هناك مركب ستاتين خاص هو حمض (B) - 41-7 - (4- فلورو فينيل) - ١ - ٠ أيزوبروبيل - ؟ - [ميثيل (ميثيل سلفونيل) أمينو] بيريميدين - © - يل ] “oF - (30 RY) داى هيدروكسي هبت - ١ - ينويك (روسوقاستاتين)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو As لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً ٠ ومركب الستاتين المفضل بشكل خاص هو الملح الكالسيومي للروسوقاستاتين. وفي جانب إضافي من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة. أو ve ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً وذلك بالاشتراك مع مثبط HMG Co-A ريدكتيز؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ و/أو مادة رابطة لحمض الصفراء وبذلك يتم تجنب الخطورة المحتملة لزيادة أحماض الصفراء في القولون والتي يسببها تثبيط نظام نقل حمض الصفراء اللفائفي. والزيادة في أحماض الصفراء في المحتويات الحشوية قد تسبب الإسهال. لذلك؛ يقدم الاختراع الحالي أيضاً علاجاً للآثار الجانبية ٠ المحتملة Jue الإسهال في المرضى أثناء العلاج الذي يشتمل على مركب الصيغة رقم (0)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً.
و وسوف يقوم مثبط (HMG Co-A أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً» عن طريق فعله بتقليل الكوليسترول الداخلي Lil المتوفر لتخليق حمض الصفراء ويكون له تأثير إضافي بالإندماج مع مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين Lana على تخفيض نسبة الدهون.
Oto والمواد الرابطة لحمض الصفراء المناسبة لمثل هذا العلاج الإندماجي هي الراتتجات؛ ٠ الكوليستيرامين والكوليستيبول. وإحدى المزايا هي أن جرعة المادة الرابطة لحمض الصفراء قد يمكن الإبقاء عليها منخفضة عن الجرعة العلاجية لعلاج زيادة كوليسترول الدم بعلاج مفرد يتض من فقط مادة رابطة لحمض الصفراء. وبواسطة جرعة منخفضة من المادة الرابطة لحمض الصفراء يمكن أيضاً تجنب أي آثار جانبية محتملة يسببها التحمل الضعيف للمريض ٠ للجرعة العلاجية. لذلك ففي سمة إضافية من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لإنتاج تأثير مثبط ل BAT في كائن من ذوى الدم الحار؛ مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم )1( أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً بالإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب أو الإعطاء المنفصل vo لكمية مؤثرة من مثبط HMG CoA ريدكتيز» أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. كذلك ففي سمة إضافية من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لإنتاج تأثير مثبط ل BAT في كائن من ذوى pall الحارء مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم (آ) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو
دوس -
عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً بالإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب أو الإعطاء للمادة
الرابطة لحمض الصفراء.
كذلك ففي سمة إضافية من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لإنتاج تأثير مثبط ل BAT في كائن من
ذوى الدم الحارء مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء ٠ الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم )1( أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو
عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً بالإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب أو الإعطاء Jem iia)
لكمية مؤثرة من مثبط EMG CoA ريدكتيز أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار
أولي منه مقبولين صيدلانياً مع الإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب أو الإعطاء المنفصل للمادة
الرابطة لحمض الصفراء.
٠ كذلك ففي سمة إضافية من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسانء والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم )1( أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً بالإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب أو الإعطاء المتفصل لكمية مؤثرة من مثبط CoA 10006 ريدكتيز» أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو
ho عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. كذلك ففي سمة إضافية من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم Jia lad الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم )1( أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي die مقبولين صيدلانياً بالإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب أو الإعطاء
٠ المنفصل لكمية مؤثرة من المادة الرابطة لحمض الصفراء.
سا كذلك ففي سمة إضافية من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم clad مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذه المعالجة والتي تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة رقم ([) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلائياً بالإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب أو الإعطاء ٠ المنفصل لكمية مؤثرة من مثبط Co-A 1100 ريدكتيز؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ مع الإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب؛ أو الإعطاء المنفصل للمادة الرابطة لحمض الصفراء. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم تركيبة صيدلائية تتضمن مركباً الصيغة رقم ()؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛. و Bute ٠ الهج 12306 ريدكتيز؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي dia مقبولين صيدلانياً؛ بالإشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ووفقاً لجانب AT من الاختراع يتم تقديم تركيبة صيدلانية تتضمن مركباً الصيغة رقم (()) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ و مادة رابطة aad col inal بالإشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ve ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم تركيبة صيدلانية تتضمن مركباً الصيغة رقم (()؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ و be 8-م HMG ريدكتيزء أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء ومادة رابطة col jal) (mand بالإشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
_ بح — ووفقا لجاتب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم طاقم يشتمل على مركب الصيغة رقم (()؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ و hie هه HMG ريدكتيز؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم طاقم يشتمل على مركب الصيغة ٠ رقم (I) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين (LV apa ومادة رابطة لحمض الصفراء. ووفقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم طاقم يشتمل على مركب الصيغة رقم ()؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين (liana و HMG Co-A hie ريدكتيزء أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ء ومادة رابطة لحمض الصفراء. وفقاً لجانب آخر من الاختراع Jad يتم تقديم طاقم يشتمل على: 0( مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين LN dua في صورة وحدة جرعة أولى ¢ (ب) مثبط ه-ه© 11346 ريدكتيز» أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه \o مقبولين صيد لانياًء في صورة وحدةٌ جرعة ثانية ¢ (ج) وسيلة حاوية لاحتواء صور الجرعات الأولى والثانية المذكورين. وفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم طاقم يشتمل على:
YA — — 00( مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء في صورة وحدة جرعة أولى ¢ (ب) J sale ابطة لحمض الصفراء في صورة وحدة جرعة ثانية؛ و (ج) وسيلة حاوية لاحتواء صور الجرعات الأولى والثائية المذكورين. ٠ وفقاً لجانب AT من الاختراع Jad يتم تقديم طاقم يشتمل على: 0 مركب الصيغة رقم oI) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين Ly dua في صورة وحدة جرعة أولى ¢ (ب) مثبط Co-A 11206 ريدكتيز» أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ء في صورة وحدة جرعة ثانية؛ و ٠.١ (ج) مادةٌ J ابطة لحمض الصفرا ع في صورة 9 2a جرعة ثالثة 9% (د) وسيلة حاوية لاحتواء صور الجرعات الأولى والثانية والثالثة المذكورين. وفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم طاقم يشتمل على: 0 مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) مثبط HMG Co-A ريدكتيزء أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار Jf منه مقبولين RENT في صورة وحدة جرعة ثانية؛
ve —_ — (ج) وسيلة حاوية لاحتواء صور الجرعات الأولى والثانية المذكورين. وفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم طاقم يشتمل على: 0( مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين Ly Ava إلى جاتب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيد لانياء في صورة وحدة 0 جرعة أولى ¢ (ب) مادة رابطة لحمض ce) yall فى صورة وحدة جرعة ثانية و (ج) وسيلة حاوية لاحتواء صور الجرعات الأولى والثانية المذكورين. وفقاً لجانب aT من الاختراع الحالي يتم تقديم طاقم يشتمل على: (أ) مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين :0 صيدلانياً؛ إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) مثبط HMG Co-A ريدكتيز؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛. في صورة وحدة جرعة ثانية؛ (ج) مادةٌ J ابطة لحمض الصفرا ce في صورة وحدة جرعة ثالثة و Vo (د) وسيلة حاوية لاحتواء صور الجرعات الأولى والثانية والثالثة المذكورين. وفقا لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء و مثبط CoA 10040 ريدكتيز» أو ملح أو ذوّابة؛ أو
اوج - ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مثبط ل TBAT في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان. وفقاً لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة of) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ و مادة رابطة لحمض الصفراء؛ في pina دواء ٠ للاستخدام في إنتاج تأثير مثبط ل 13/7 في كائن من ذوى الدم الحار؛ مثل الإنسان. وفقاً لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة oT) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا lal أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء و مثبط Su, HMG Co-A أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين Lana ومادة رابطة لحمض الصفراء؛ في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مثبط ل 13/87 في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان. Ga, ٠ لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة ()؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء و مثبط HMG CoA ريدكتيزء أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان. li لسمة أخرى pl AOU يتم تقديم استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا Yo الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيد لانياً؛ ومادة رابطة لحمض الصفراء؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان. وفقاً لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء و مثبط EMG Co-A ريدكتيز؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو lie أولي منه مقبولين صيدلانياً ومادة رابطة لحمض الصفراء؛ في تصنيع
PI
دواء للاستخدام في علاج حالات فرط الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحارء؛ مشل الإنسان. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة ([)» أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين ٠ صيدلانياً؛ واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياًء مع الإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب؛ أو الإعطاء المنفصل لكمية مؤثرة من مشبط 00-8 HMG ريدكتيز؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلائياً وذلك لكائن من ذوى الدم الحار؛ مثل الإنسان والذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج الدوائي. ٠ ووققاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم تقديم علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي dia مقبولين صيدلانياً؛ واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ مع الإغطاء في نفس الوقتء أو بالتعاقب؛ أو الإعطاء المنتفصل لكمية مؤثرة من مادة رابطة لحمض الصفراء؛ واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً وذلك لكائن من ذوى الدم all مثل الإنسان والذي Ne يكون في حاجة لمثل هذا العلاج الدوائي. ووفقاً لجائب AT من الاختراع الحالي يتم تقديم علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو al لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ مع الإعطاء في نفس (gl أو بالتعاقب؛ أو الإعطاء المنفصل لكمية مؤثرة من مشبط HMG Co-A ريدكتيز؛ أو ملح أو v ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ واختيارياً مع سواغ مقبول
Y —_ _ صيدلانياً؛ مع الإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب؛ أو الإعطاء المنتفصل لكمية مؤثرة من مادة رابطة لحمض الصفر | (X2 واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة Aa لانياً وذلك لكائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان والذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج الدوائي. ووفقاً لجانب آخر إضافي من الاختراع الحالي يتم تقديم علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية © مؤثرة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي aia مقبولين صيدلانياً؛ واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة cana مع الإعطاء في نفس الوقت؛ أو بالتعاقب؛ أو الإعطاء المنفصل لواحد أو أكثر من العوامل التالية التي يتم اختيارها من : 0 مثبط CETP (بروتون نقل إستر الكوليسترول)؛ وعلى سبيل المثال تلك المشار إليها والموصوفة في الطلب الدولي رقم 00/38725 WO من الصفحة رقم 7 السطر YY - ١ الصفحة رقم ٠ السطر ١١7 والتي ثم دمجها هنا كمرجع بالإشارة إليها ¢ Aas ٠ لامتصاص الكوليسترولء وعلى سبيل المثال مركبات الأزيتيدينون مثل SCH 5 وتك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 7197115©_والتي تم دمجها هنا كمرجع بالإشارة إليها؛ ٠ مثبط MTP (بروتين نقل الجسيمات الدقيقة)؛ وعلى سبيل المثال تلك الموصوفة في «Science \o رقم (YAY الصفحات Voi - Voy عام ¢Y44A والتي تم دمجها هنا كمرجع بالإشارة إليها؛ ٠ مشتق حمض الفيبريك» وعلى سبيل المثال الكلوفيبرات؛ والجيمفيبروزيل؛ والفيتوفيبرات؛ وا السيبو فيبرات؛ و البنزافيبرات؛
٠ مشتق حمض النيكوتينيك؛ وعلى سبيل المثال؛ حمض النيكوتينيك (نياسين)؛ والآسيبيموكس»؛ والميسيريتول؛ ٠ه .مركب عديد الستيرول؛ وعلى سبيل المثال؛ مركبات الستانول؛ ٠ البروبوكول؛ ٠ 0 مركب مضاد للسمنة؛ وعلى سبيل المثال الأورليستال )748 ,129 (EP والسيبوترامين «(US 4,929,629 5 GB 2,184, 122) 0 مركب مضاد لإرتفاع ضغط الدم؛ وعلى سبيل المثال؛ مثبط الإنزيم المحول للموتّر الوعائي (805)؛ ومضاد مستقبل الموتر الوعائي dF والحاصر الأدريناليني؛ والحاصر الأدريناليني ألفاء والحاصر الأدريناليني بيتاء والحاصر الأدريناليني المختلط ألفا / بيتاء ١ والمنبه الأدريناليني؛ وساد قنوات الكالسيوم؛ ومدر البول أو age الأوعية. ه الإتسولين؛ ٠ مركبات السلفونيل يوريا بما يشمل الجليبين كلاميد؛ والتولبيوتاميد؛ ٠ الميتفورينين؛ و/أو ٠. الأكاربوز ¢ ١ . أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ واختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ وذلك لكائن من ذوى الدم ad مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج الدوائي.
معينة أو أملاح؛ أو محاليل؛ أو محاليل هذه الأملاح؛ أو عقاقير أولية منه ACE ومثبطات مقبولين صيدلانياً؛ بما يشمل نواتج الأيض الفعالة؛ والتي يمكن استخدامها في توليفة مع مركب الصيغة (آ)؛ تشمل لكنها لا تقتصر على؛ المركبات التالية: alacepril, alatriopril, altiopril calcium, ancovenin, benazepril, benazepril hydrochloride, benazeprilat, benzoylcaptopril, captopril, captopril-cysteine, captopril-glutathione, ° ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diacid, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodium, fosinopril, fosinopril sodium, fosinoprilat, fosinoprilic acid, glycopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin
A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, yo muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, spirapril hydrochloride, spiraprilat, spiropril, spiropril hydrochloride, temocapril, temocapril hydrochloride, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril and zofenoprilat \o : لاختراع الحالي هي ١ المفضلة للاستخدام في ACE ومثبطات الأكثر تفضيلاً ACE ومقبطات ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril and enalaprilat .ramipril and ramiprilat للاستخدام في الاختراع الحالي هي
انع - ومضادات isd الوعائي TT وملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أوّلي منه مقبولين صيدلانياً المفضلة للاستخدام في توليفة مع مركب الصيغة ([)؛ Jali لكنها لا تققصر le المركبات : candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan and eprosartan ° ومضادات pall الوعائي 17 المفضلة بشكل خاص أو المشتقات المقبولة صيدلانياً منها للاستخدام في الاختراع الحالي هي : candesartan and candesartan cilexetil. ض وفي ila آخر من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا :0 الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء في توليفة مع مساعد PPAR ألفا و/أو جاماء أو أملاح مقبولة صيدلانياًء أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. ومساعدات PPAR ألفا و/أو جاما المناسبة؛ أو ملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار Jf منه مقبولين صيدلانياً معروفة جيداً في هذا المجال. وهذه تشمل المركبات الموصوفة في الطلب الدولي رقم 1/7141 ؛ والطلب الدولي رقم ١٠/97717 ؛ والطلب الدولي رقم 44/17 ء والطلب الدولي رقم 45/174897 ؛ والطلب الدولي رقم 45/174891 ؛ والطلب الدولي رقم 41 8/5974 ؛ والطلب الدولي رقم ٠/4016 و J.
Med.
Chem. لعام 1497( رقم 7؛ الصفحة Te وداى الخبراء في براءات الاختراع العلاجية؛ ٠١ )0( الصفحات TYE - NYY (وبصفة خاصة المركبات الموصوفة في طلبات براءات الاختراع المدونة في صفحة ؛ 17) 3 OYY 47 ٠٠١ J.
Med Chem والذين تم دمجهم جميعا هنا كمرجع Ye بالإشارة إليهم. وعلى نحو خاص فإن مساعد PPAR ألفا و/أو جاما يشار ليه باس ١
- gn
WY-14643, clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, GW 9578, troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, eglitazone, proglitazone, 312149634, KRP-297, JTT-501, SB 213068,
GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 and GW 2433 - ؟ - إيثوكسي - (S) ألفا و/أو جاما يشار إليه بحمض PPAR وعلى نحو خاص فإن مساعد ميثان سلفونيل أوكسي فينيل) إيثوكسي) فيئيل] بروبانويك والأملاح - 8} 7) - 1 = Te / NN 622 ألفا و/أو جاما الإضافية المناسبة هي PPAR المقبولة صيدلانياً منه. ومساعدات
BMS 298585 راجاجليتازار و (BAT) — ومن ثم؛ ففي سمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير تثبيطي في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسانء يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج الذي يشتمل على تناول الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (آ)؛ أو لملح» أو ذوّابة؛ أو ذوّابة ٠ لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً وذلك بأن يتم التتاول في آن واحد؛ أو بصورة (PPAR) و/أر جاما (PPAR) متعاقبة؛ أو بصورة منفصلة مع كمية فعالة من العامل المساعد ألفا منه مقبولين صيدلانياً. JT أو لملح أو ذوّابة أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار و من ثم؛ ففي سمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالات فرط تكن الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحارء مثل الإنسان؛ يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج الذي يشتمل على تناول الكائن المذكور لكمية فعالة من مركب له الصيغة (1) أو لملح» أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه والتي تكون جميعها مقبولة صيدلانياً. وذلك بأن يتم التتاول في آن واحد؛ أو بصورة متعاقبة أو بصورة منفصلة مع كمية فعالة من العامل المساعد ألفا أو لملح» أو ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين (PPAR) و/أو جاما (PPAR) صيدلانياً. oY
VY — ب_ ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية وهي التركيبة التي تحتوى على مركب له الصيغة oI) أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً وعامل مساعد (PPAR) Wi و/أو جاما (PPAR) أو ele أو Add أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء ويكون مصحوباً Lad بمادة مخففة أو بمادة حاملة م وتكون كلتاهما مقبولتين صيدلانيا. ووفقا لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير طاقم أو مجموعة تكون مشتملة على مركب له الصيغة oI) أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه والتي تكون جميعها مقبولة (LV ann وعامل مساعد ألفا (PPAR) و/أو جاما (PPAR) أو ملح؛ أو ds أو ذوّابة لهذا الملح أو Jie أولي منه مقبولين صيدلانياً. ٠ ووفقا لسمة إضافية أخرى للإختراع؛ يتم توفير طاقم أو مجموعة تكون مكونة من : (أ) مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين Ly dua ويكون ذلك موجوداً في صورة وحدة الجرعة؛ (ب) عامل مساعد ألفا (PPAR) 5/5 جاما «(PPAR) أو eda أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه المقبولة صيد لانياء ويكون ذلك موجوداً في صورة وحدة che yall ١ (ج) وسيلة حاوية (وعاء) لاحتواء صورتي الجرعتين الأولى والثانية السالفتي الذكر. ووفقا لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير طاقم أو مجموعة تكون مكونة من :
A _— $ — )( مركب له الصيغة (آ)؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه المقبولة صيد لانياً ¢ ويكون معه أيضاً مادة مخففة مقبولة صيد لانياً أو مادة حاملة مقبولة صيد لانياً ¢ ويكون ذلك موجودا في صورة جرعة وحدة أولى؛ (ب) عامل مساعد ألفا (PPAR) و/أو جاما (PPAR) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو ° عقار أولي Aa المقبولة صيدلانياً؛ ويكون ذلك موجوداً في صورة جرعة وحدة ثانية ¢ (ج) وعاء لاحتواء صورتي الجرعتين الأولى والثائية السالفتي الذكر. ووفقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة العامة رقم ([)؛ أو لملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛. وعامل مساعد (PPAR) lf و/أو جاما (PPAR) أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي aia ٠ . مقبولين صيدلانياً ؛ وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مثبط ل (BAT) في حيوان من حيوانات الدم - الحار مثل الإنسان . ووفقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ()؛ أو لملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً» وعامل مساعد l/s (PPAR) Lil جاما (PPAR) أو ule أو ذوّابة. أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه Vo مقبولين صيدلانياء وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات فرط تكن الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان. وفقاً لسمة أخرى إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يكون مشتملاً على تتاول كمية فعالة من المركب الذي له الصيغة ()؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين (liana ويكون معها اختيارياً sale مخففة مقبولة صيدلانياً؛ أو مادة حاملة ga واحد؛ أو بصورة متعاقبة؛ أو بصورة منفصلة مع oF مقبولة صيدلانياً وذلك بأن يتم التناول في أو ذوّابة ad أو لملح؛ أو (PPAR) Ws و/أو (PPAR) كمية فعالة من العامل المساعد ألفا لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء ويكون معها اختيارياً مادة مخففة مقبولة مثل الإنسان ad صيدلانياً؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً وإعطائها إلى كائن من ذوى الدم والذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج الدوائي. ٠ أو ملح أو ofl) وبالإضافة إلى استخداماتها في العلاج الدوائي؛ فإن المركبات التي لها الصيغة ذوابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء فإنها تكون مفيدة أيضاً كأدوات صيدلانية في تطوير ووضع مقاييس لأنظمة الاختبار المعملية وفي الجسم الحي وذلك لتقييم والكلاب؛ والأرانب؛ da ail Jie تأثيرات تثبيطات (18:1) في حيوانات التجارب المعملية والقردة؛ والجرذان؛ والفئثران.كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة. ٠ الكثير من المركبات الوسيطة التي تم وصفها هنا هي مركبات جديدة؛ ولذلك فقد تم تقديمها كسمة تظهر المركبات التي لها الصيغتين العامتين (Bal إضافية أخرى للاختراع الحالي. على سبيل عندما يتم إختبارها في الاختبارات المعملية السابق (BAT) نشاطا تثبيطياً ل (XI) رقمي (20)؛ الإشارة إليها المعملية وبالتالي فقد تمت حمايتها بعناصر الحماية كسمة إضافية للاختراع. أو رقم (X) وبالتالي؛ وفي سمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ve أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. (XT) و من ثم؛ ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية وهي التركيبة التي أو رقم (70)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار (X) تشتمل على مركب له الصيغة أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ حسبما تم تعريفها هنا من قبل؛ وتكون مصحوبة بمادة مخففة أو a حاملة مقبولة صيدلانياً. vo
— يو م —_— ووفقا لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة (©) أو رقم (XT) أو ملح» أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياء Lapa a تم تعريفها هنا من قبل؛ وذلك للاستخدام في طريقة لإجراء المعالجة الوقائية أو العلاجية لكائن من ذوى الدم الحار ‘ Jia الإنسان . oo ولذلك؛ Gag, لهذه السمة من سمات الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (X) أو (XT) أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ حسبما تم تعريفها هنا من قبل 3 وذلك للاستخدام el 5S . ووفقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (X) أو (XT) أو ملح» أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ ٠ حسبما تم تعريفها هنا من قبل؛ وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير تثبيطي ل (IBAT) في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان. ووفقاً لسمة أخرى من سسمات op | aay يتم توفير استخد ام مركب له الصيغة (X) أو (XT) أو ملح أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ [PRES ثم تعريفها هنا من قبل ¢ وذلك في تصنيع دوا ءِِ للاستخدام في علاج حالات فرط تكون ١ _ الدهون في الدم في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان. ووفقاً لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير تثبيطي ل (1887) في (AS من ذوى الدم الحار Jie الإنسان؛ يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج الذي يشتمل على تناول الكائن المذكور لكمية فعالة من المركب الذي له الصيغة (X) أو (70)؛ أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً.
_— \ م ووفقاً لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالات فرط تكوئن الدهون في الدم في كان من ذوى الدم الحار؛ مثل الإنسان؛ يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج الذي يشتمل على تناول الكائن المذكور لكمية فعالة من مركب له الصيغة (X) أو (XT) أو ملح؛ أو ذوّابة؛ أو ذوّابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. © في السمات الأخرى السابقة لكل من التركيبة الصيدلانية؛ dudes وطريقة واستخدام طريقة التصنيع الخاصة بهاء تم أيضاً تطبيق واستخدام نماذج بديلة ومفضلة لمركبات الاختراع التي تم وصفها هنا. الأمثلة: سيتم الآن وصف الاختراع بطرح الأمثلة التالية غير المحددة؛ والتي فيها يمكن استخدام التقنيات ٠ القياسية المعروفة لدى الكيميائيين والفنيين؛ وهى التقنيات التي تكون ممائثلة لتلك التي تم وصفها في هذه الأمثلة متى كان ذلك ملائماً؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ وتتلخص فيما يلي: 0 تم تتفيذ عمليات التبخير بواسطة التبخير الدوراني في الفراغ» كما تم Aon الإجراءات التالية لذلك بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية باستخدام عوامل تجفيف بالترشيح؛ (ii) yo ثم تنفيذ جميع التفاعلات في جو خامل وفي درجة حرارة الغرفة وعلى وجه التحديد بين 8٠م إلى a YO وبمذيبات بدرجة نقاء للتحليل (HPLC) وفي ظروف لا مائية La لم يذكر خلاف ذلك (ii) تتم تنفيذ كروماتوجرافية العمود (بواسطة إجراء الوميض) على عمود من الجيل السيليكا بأبعاد من )£4( ميكرومتر إلى (17) ميكرومتر (Merck)
oY — - (iv) أعطيت حصيلة الناتج لأغراض التوضيح فقط وليس بالضرورة أن تكون هي قيمة حصيلة الناتج القصوى التي يمكن الحصول عليها؛
(v) تم بصفة عامة التأكيد على الصيغ البنائية للنواتج النهائية ذات الصيغة )1( وذلك
باستخدام تقنيات تحليل الرنين النووي المغناطيسي (NMR) (للبروتون تم بصفة
° عامة) وتقنيات التحليل الطيفي الكتلي وقيم الإزاحة الكيميائية للرنين المغناطيسي والتي تم قياسها في (CDCl) ديوتيري (ما لم يذكر خلاف ذلك) على مقياس
دلتا (بالجزء في المليون كلاحقة للتتراميثيل سيلان)؛ كما تم وضع بيانات
البروتون بين علامات اقتباس؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ وتم تسجيل التحليل
الطيفي على أجهزة تحليل طيفي من نوع Varian Mercury-300 MHz, Varian
Unity plus-400 MHz; Varian Unity plus-600 MHz or Varian Inova-500 Ve خلاف ذلك؛ وقد سجلت البيانات عند تردد SY ما لم MHZ spectro meter
£0 ميجاهرتز؛ وقد تم توضيح مضاعفات القمة على النحو التالي: 1s مفرد؛
rq مضاعف مزدوج؛ )+ : ثلاثي؛ : ثلاشي الثلاثيات؛ : dd مضاعف؛ id
رباعي؛ tg : ثلاثي الرباعيات؛ tm متعدد؛ :5 : عريض؛ ABQ و AB رباعي؛
AB Vo و ABd مضاعف؛ AB و ABdd مضاعف مزدوج؛ و083: مضاعف الرباعيات (AB كما تسجيل (LCMS) على Waters ZMD, LC column x Terra
HP 1100 MS - تم الكشف باستخدام جهاز كشف من نوع (MSC (Waters)
كما تم تسجيل نتائج التحليل الطيفي الكتلي (MS) (الحلقي) على VG Platform
H (Fisons Instruments) with a 110-100 MS-detector diode مجهز برصات؛
Ye ما لم يذكر خلاف ell فإن أيون الكتلة هو ¢(MHT) ما لم تذكر أية بيانات تفصيلية أخرى عنه خلاف ذلك في (Bland) فقد تم تنفيذ كروماتوجرافية Sl
Y — 0 — الفائقة الأداء التحليلية (HPLC) " على Prep LC 2000 (Waters), Cronasil Cg, um, (Akzo Nobel) 7 ؛ (MeCN) وماء منزوع الأيونات (٠ ملي مولار أسيتات أمونيوم كأطوار متحركة؛ وبتركيب مناسب؛ (vi) لم يتم تحديد المركبات الوسيطة وتم تحديد درجة نقائها باستخدام أي من ° كروماتوجرافية الطبقة الرقيقة ¢(TLC) أو HPLC أو الأشعة تحت الحمراء (NMR sl <MS J (IR) (vii) متى تم تجفيف المحاليل؛ فإن كبريتات الصوديوم كانت هي عامل التجفيفء (viii) الاختصارات التالية يمكن أن يكون قد تم استخدامها من قبل ويمكن استخدامها فيما بعدء وفي جميع الحالات فإنها تعني ما يلي: dichloromethane N,N-dimethylformamide O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium ‘TBTU tetrafluoroborate di-isopropylethylamine ٠ مثال رقم ) ١ ( . 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- ) (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-c- arboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahyd- ro- 1,5-benzothiazepine
يم - تمت إذابة )00 ١0976 uaa ملي مول) من مركب : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- [N-((R)-.alpha.-carboxy-4-hy- droxybenzyl) carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 -benzothiazepine (مثال رقم (Y) من طلب البراءة الدولية رقم 0651 5/؟ ٠)؛ To) مجم؛ ١.٠١7 ملي مول) من © مركب tert-butyl(2S)-2-aminobutanoate hydrochloride وذات في (V+) مل (DCM) ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة )0( دقائق في درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تمت إضافة (aaa Vo) "0 ملي مول) من مركب ((TBTU) ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة (30) دقيقة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب في الفراغ؛ ثم تمت إذابة المتبقي في ) )٠ مل من حمض فورميك مركز (conc.
H.COOH) بعدهاء تم تسخين الخليط الناتج إلى Cay (p00) ٠ المحافظة على درجة الحرارة لمدة ساعتين. بعد ذلك؛ تم تبخير خليط التفاعل في الفراغ. ثم تمت تنقية المتبقي بواسطة طريقة التحليل (HPLC) التحضيرية باستخدام محلول منظم مكون من أسيتونيتريل /(MeCN) أسيتات أمونيوم (NHOAC) (بنسبة "50 : )"٠٠ كسائل تصفية تتابعية. تم الحصول على )١( مجم بنسبة (757) من مركب العنوان. (mm, 45 9H), 0.9-1.7 (m, 14H), 2.16 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 2H), 0.6-0.8 :(و01150-0) NMR (brs 1H), 4.75 (q (AB), 2H), 5.51 (d, 1H), 6.65-7.30 (m. 11H), 8.41 (d, 1H), 8.50 Vo 3.6-3.8 (brs, 1H).
مثال رقم ) Y ( :
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-c-
arboxyethyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
benzothiazepine
إلى محلول مكون من :
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-.alpha.- {N'-[(S)-1-- (ethoxycarbonyl)ethyl]carbamoyl Ybenzyl)carbamoylmethoxyl-2,3,4,5-tetrahydr- 0-1,5- benzothiazepine
طريقة رقم ()؛ )£7 vin جم؛ ١057 ملي مول) ومذاب في )1( eda بتركيز )730([ من
ye الل "إيثانول" (EtOH) + ثمت إضافة محلول هيدرو كسيد صوديوم \e ¥) (NaOH) ,6 جسم ,٠ ملي مول) ومذاب في )٠.7( مل ماء؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ( 0( ساعة. ثم تم
تبريد خليط التفاعل بمقدار (0.04) مل من حمض الأسيتيك (AcOH) ثم تم التركيز؛ ثم تمت تجزئة محلول الخليط الناتج بين أسيتات (EtOAc) Ji والماء (11:0). بعدهاء تم تركيز الطور العضوي ثم تنقية المتبقي بواسطة طريقة (HPLC) التحضيرية باستخدام (fe أسيتونيتريل
مد (MeCN) بتركيز يتراوح بين (FE) إلى (770) ومذاب في محلول منظم من أسيتات أمونيوم (مخصت) بتركيز )٠.١( مولار كسائل تصفية تتابعية. تم الحصول على المركب المطلوب
yn Y¢ ) ( جم ) of 0 وذلك في صورة مادة صلبة بيضاء اللون .
: - ov -
NMR(CD;0D): 0.70-0.90 (6H, m), 1.00-1.60 (15H, m), 2.10 (3H, 5), 3.25 (2H, 5), 3.75 (2H, brs), 4.25-4.40 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.60 (1H, d), 6.70 (1H, s), 6.90-7.50 (11H, m). تحضير المواد البادئة: ٠ مواد بدء التفاعل للمثالين السابق طرحهما Uf متوافرة تجارياً أو يمكن تحضيرها بواسطة الطرق القياسية من المواد المعروفة. على سبيل J فإن التفاعلات التالية لأغراض التوضيح cla وليست تحديداً للمواد البادئة المستخدمة في التفاعلات السابقة. طريقة رقم )١( : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetra- hydro- 1,5-benzothiazepine ٠١ )٠١( ومذاب في (Use ملي ١١76 جم؛ £,1Y) بمقدار (NaOH) تمت إضافة محلول مكون من : مل ماء وذلك إلى محلول مكون من مركب 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetr- ahydro-1,5- benzothiazepine Vo (طريقة رقم ) oY ا جم؛ YAY ملي مول) ومذاب في ) ٠ مل إيثانول .(EtOH) ثم تم تقليب المحلول لمدة )+ ¥( دقيقة في درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تمت إزالة المذيب في الفراغ؛ ثم تمت تجزئة أو تقسيم المتبقي بين أسيتات (EtOAc) Ji ومحلول )١( مولار حمض هيدروكلوريك M HCI) 1.0). بعد ذلك؛ استخلصت الطبقة المائية مرتين أو أكثر باستخدام
_ 7 م أسيتات إيثيل (EtOAc) ¢ ثم ثم إجراء الغسيل للمستخلصات العضوية المندمجة بمحلول ملحي مشبع ؛ ثم أجرى التركيز ليتم الحصول على مركب العنوان (LAA pa VEYA) وذلك في صورة مسحوق أبيض اللون. NMR (500 MHz, DMSO-ds) 0.65-0.80 (m, 6H), 0.90-1.50 (m, 12H), 2.20 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80-7.30 (m, 6H), 13.20 (s; 1H). ° طريقة رقم (») : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonyl-2,3 ,4,5-tetra- hydro-1,5- benzothiazepine إلى معلق مكون من : 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-- 1 ,5- ١ benzothiazepine (طريقة رقم (7)؛ ١,85 جم؛ YAVY ملي مول) ومذاب في )100( مل أسيتونيتريل (MeCN) تمت إضافة TET «Ja ¥,A0)) ملي (Use من إيثيل برومو أسيتات؛ ))470,+ جم؛ 4 ملي مول) من تترابيوتيل أمونيوم بروميد؛ ١7٠١7 can(VY,A0) ملي مول)من مد ٠ (Na;CO3) ثم تم تسخين الخليط الناتج مع التكثيف الإرجاعي لمدة )0( ساعات. بعدهاء تمت إزالة المذيب في الفراغ؛ ثم تمت تجزئة أو تقسيم المتبقي بين (0014)؛ HCL 0,+ مولار. بعد ذلك؛ ثم إجرا ء غسيل الطبقة العضوية بمحلول ملحي مشبع ‘ ثم تم إجرا ء التجفيف فوق (MgSO) ثم التركيز. لقد أدى إجراء الكروماتوجرافية باستخدام (EIOAC / DCM) بنسبة (
A _ م )١٠: كسائل تصفية تتابعية إلى الحصول على الناتج المطلوب المذكور في العنوان بمقدار Vo,¢ 5( )جم وذلك في صورة زيت بلون أسمر ضارب إلى الصفرة. NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.55 (m, 15H), 2.15 (s, 3H). 3.10 (s, 2H), 3.70 (brs, 2H), 4.25 (g, 2H), 4.70 (s, 2H). 6.65 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 6H). ٠ طريقة رقم (*): 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- 8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1- ,5- benzothiazepine إلى مركب : 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-bromo-8-methoxy-2,3 ,4,5-tetrahydro-1,5- - benzothiazepine Ve (تم تصنيعه بواسطة طلب البراءة الدولية رقم 96/16051 (WO ل : 3-butyl-3-ethyl المناظرء )£0 مجم؛ 5086© ملي مول) تمت إضافة )١( مل (DMF) )+1 مجم؛ ١.85 ملي مول) من صوديوم ميثان ثيولات؛ To) مجم؛ 1,1 ملي (Use من بوروهيدريد صوديوم ٠ لقد a إجراء التفاعل طوال الليل في درجة حرارة ) (o Ta . ثم ثمت إضافة كميات ١ إضافية من بوروهيدريد صوديوم Tr) مجم؛ 6 ملي مول)؛ و من صوديوم ميثان ثيولات Te ) مجم؛ 0 ملي مول) ‘ ثم تم رفع درجة الحرارة ) (o ١١٠ . ثم ثم تسخين التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة (4) ساعات ثم تم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تمت إضافة حمض الأسيتيك في جو من GAS للنيتروجين؛ طوال الليل و من خلال هيبوكلوريت الصوديوم.
a —_ م بعد ذلك؛ تمت إضافة ماء وأسيتات إيثيل (BtOAC) ثم تم إستخلاص الطور المائي ثلاث مرات باستخدام أسيتات إيثيل (©/2:0). بعدهاء تم إجراء غسيل الأطوار المتحدة بمحلول )١( مولار aan هيدروكلوريك (IM) HCl « ثم تم التجفيف»؛ ثم التركيز تحث ضغط منخفض . بعد cd تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجرافية الوميض [باستخدام "أسيتات إيثيل (BLOAC) هبتان"؛ ° بنسبة ) 0:01 غ1 ليثم الحصول على مركب العنوان بمقدار ) ay can ٠ Ye 0 . NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.1(s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H). طريقة رقم (4): 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5 -phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-.alpha.- {N'-{(S)-1-(- ethoxycarbonyl)ethyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro- -1,5- ١ benzothiazepine تم تقليب محلول لخليط مكون من : 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carbox- ymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 -benzothiazepine ٠ طريقة رقم )0( )01 2,+ *,*YA can ملي مول)؛ L-alanine, ethyl ester, hydrochloride VY ) 0,0 جم؛ tor VA ملي مول)؛ N-methylmorpholine )+¥+,+ مل YVY ,+ ملي مول) ومذاب في ) ¢ ( مل +٠ (DCM) حيث يتم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ ( دقائق والتي بعدها تمث إضافة ١.٠١7 cp ٠ FY) ملي مول) من ٠ (TBTU) وبعد مضي ساعتين إضافيتين؛ تم نقل خليط التفاعل الناتج إلى قمع فصلء ثم تم إجراء الغسيل بالماء وبمحلول ملحي
= و1 - مشبع ‘ ثم تم التجفيف فوق (MgSO4) ‘ ثم أجرى التركيز. بعدهاء تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجرافية الوميض على جيل السيليكا [باستخدام هبتان : أسيتات إيثيل (EIOAC) بنسبة ١( :أ ([ ليتم الحصول على المركب المطلوب المذكور في العنوان بمقدار Cp ٠6 ّ A) وبنسبة AY 0 وذلك في صورة pala صلبة بيضاء اللون . NMR 0.70-0.85 (6H, m), 1.00-1.55 (18H, my), 2.10 (3H, 5), 3.15 (2H, 5), 3.70 (2H, brs), ° (2H, m), 4.50.70 (2H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.30-6.45 (1H, m), 6.65 (1H, s), 4.05.25 (3H, m), 7.20-7.50 (8H, m), 8.05 (1H, d). 6.95-7.10 طريقة رقم (ه) : 1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxy- methyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ٠١ تمت إذابة مركب : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-methoxy- carbonyl methyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine [طريقة رقم )1( (<0© مجم؛ ٠,47 ملي مول) وذلك في )0( مل ميثائول (MeOH) ثم ١٠ أ ضيف إلى المحلول الناتج )٠٠١( مجم مذاب في )1+( مل ماء) من (NaOH ثم تم تقليب الخليبط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. (any تمت إضافة (, ٠ ( مل حمضر أسيتيك . ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض؛ ثم استخلص المتبقي باستخدام (001" / ماء) . بعد ذلك؛ تم فصل طبقة ال DCM تم إجراء التجفيف والتبخير تحثت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب المطلوب المذكور في العنوان إبمقدار ) Ve ¥( مجم؛ وبنسبة ) ay %([ .
NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 11H), 7.8 (d, 1H). (1) طريقة رقم 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- 8-[N-((R)-1'-phenyl-1"-methoxy- carbonyl methyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 -benzothiazepine هه تمت إذابة مركب : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4 ,5-tetra- hydro- 1,5-benzothiazepine [طريقة رقم (١)؛ ١544 cama YOu) ملي مول]؛ ومركب (R) - ؟ - فينيل جليسين ميثيل ٠ إستر هيدروكلوريد coma VT) 60 ملي مول)؛ ومركب 701058 Yoo) مجم؛ ٠,“ ملي مول) وذلك في ) Yo مل «(DCM) ثم ثم تقليب الخليط الناتج لمدة ) °( دقائق في درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تمت إضافة ( ٠؟ مجمء ١15 ملي مول) من ([1871)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج ٠ ) AW 0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك ثم تبخير المذيب cual ضغط منخفض ٠ ثم تم وضع المتبقي على عمود ("جيل السيليكا" لإجراء التنقية الكروماتوجرافية)؛ ثم أجريت ١٠ التصفية التتابعية للناتج باستخدام DCM / أسيتات إيشهيل (EtOAc) بنسبة ) 86 ٠١: ليتم الحصول على المركب المطلوب المذكور في العنوان بمقدار ) Ye مجم وبنسبة q0 *( .
NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s. 3H) 53.2 brs, 2H), 4.6 بوقم) 2H), 5.6 (d. 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, 1H).
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ .مركب له الصيغة (I) التالية : )0 R3 © Zo AS 0 1 5 ماد N 5 R N R 7 R* 0 R? MeS N . ¥ حيث: نير ع كلاهما butyl chalo hydroxy ¢hydrogen عبارة عن R’ © R 1 عبارة عن Cig alkyl 4 استبدال اختياري ب methoxy hydroxy و ل 150 Cua تكون ء عدد يتراوح بين صفر و 7 (HOC(0)CHR®NH - أو hydroxy ع عبارة عن A 3 يتم اختيار RS من hydrogen و Ciaalkyl 43 استبدال اختياري ب hydroxy و methoxy Ve و Cus methylS(0). تكون a عدد يتراوح بين صفر و 7ء ١ أو ملح مقبولة (Laps ذواب csolvate أو ذواب هذا الملح؛ أو إستر ester قابل VY للتحلل في الجسم الحي متكون على carboxy 4c seme أو hydroxy متوفرة منه؛ أو WY أميد amide قابل للحل المائي في الجسم الحي متكون على مجموعة carboxy ٠ متوفرة منه؛ بشرط أنه عندما تكون كلا من أ و82 عبارة عن butyl تكون RS ‘o عبارة عن hydroxy وتكون R* عبارة «methylthiomethyl (m0Ya.دسا¢methoxymethyl <hydroxymethyl «2-methylthioethyl <methylsulphinylmethyl 1 VY ولا تكون 183 hydrogen ؛ بشرط أنه عندما تكون كلا من R! و عبارة عن butyl ٠ VA تكون 187 عبارة عن ¢(HOC(O)CHRONH وتكون R® عبارة عن hydroxymethyl 14 وتكون R* عبارة عن hydroxymethyl ولا تكون hydrogen R? ١ ؟-_مركب له الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث تكون 83 عبارة عن hydrogen Y أن ¢hydroxy أو ملح مقبولة صيدلانياً؛ ذواب solvate أو ذواب هذا الملح أو إستر و :© قابل للتحلل في الجسم الحي متكون على carboxy dc gene أو hydroxy ¢ متوفرة منه؛ أو أميد amide قابل للحل المائي في الجسم الحي متكون على مجموعة carboxy 2 متوفرة منه.smethyl حيث يتم اختيار “8 من ١ لعنصر الحماية Gy (I) مركب له الصيغة -* ١ ester أو إستر clad أو ذواب هذا csolvate أو ملح مقبولة صيدلانياًء ذواب tethyl Y متوفرة hydroxy أو carboxy قابل للتحلل في الجسم الحي متكوؤن على مجموعة 1 قابل للحل المائي في الجسم الحي متكون على مجموعة amide أو أميد case ¢ متوفرة منه. carboxy 8١ ؛- مركب له الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث تكون فيها 85 عبارة عن ¢hydroxy أو ملح مقبولة صيدلانياً؛ ذواب «solvate أو ذواب هذا الملح؛ أو إستر ester 3 قابل للتحلل في الجسم all متكؤن على hydroxy J carboxy ie seas متوفرة منه؛ أو أميد amide قابل للحل المائي في الجسم al متكون على مجموعة carboxy ° مثوفرة منه.ا_— $ 9 _ Spe -* ١ له الصيغة () : (I) R3 Y 0 0 9 8 N Jo 8 اط HO N XX 0 4 R MeS N v حيث: يتم اختيار R* من «Craalkyl هه hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, methylsulphinylmethyl, mesylmethyl, 2-methylthioethyl, 2- 1 methylsulphinylethyl and 2-mesylethyl 7 A وتكون 18 عبارة عن hydroxy ؛ أو 4 يتم اختيار R* من «Cralkyl 1-hydroxyethyl, mesylmethyl, 2-methylsulphinylethyl and 2-mesylethyl Ye 9 وتكون le R _3 عن hydrogen « ١ أو ملح مقبولة صيدلانياًء ذواب solvate أو ذواب هذا الملح» أو إستر Jester yy للتحلل في الجسم الحي متكؤن على مجموعة carboxy أو hydroxy متوفرة منه؛ 0 أو أميد amide قابل للحل المائي في الجسم all متكؤن على مجموعة carboxy ١ متوفرة منه.- عو يتم اختياره من المركبات التالية ١ وفقا لعنصر الحماية oI) .مركب له الصيغة -١ ١ 1,1-0100-3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- Y carboxyethyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3 ,4,5-tetrahydro- ¥ 1,5-benzothiazepine- ; ¢ 1,1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1- © carboxypropyl) carbamoylbenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5tetrahydro- 1 1,5-benzothiazepine; ل 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)- - A 1-carboxybutyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1 1,5-benzothiazepine- ; ٠١ 1,1-dioxo-3 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1- ١ -carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- YY tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ١ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- Vi carboxy-2-methylbutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- Ye tetrahydr- o-1,5-benzothiazepine; 11.1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- ١ carboxy-3-methylbutyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3 4,5 YA tetrahydro-1,5-benzothiazepine; a 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- Ye carboxy-2-hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3 4,5- 71 tetrahydro-1,5-benzothiazepine; vy y 41, 1dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N"-((S)-1-- AAJ- qn -carboxy-2-mesylethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- ve tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ve 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- 51 carboxy-3-mesylethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- vv tetrahydro-1,5-benzothiazepine; YA 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- va carboxyethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- v. tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 9 1,1-dioxo-3 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- 7" carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- vY¥ tetrahydro-1,5-benzothiazepine; vi 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- ve carboxybutyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- 1 tetrahydro-1,5-benzothiazepine; vy 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- YA carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)- v4 2,3,4,- 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; x 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- ل carboxy-2-methylbutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)- £Y 2,3,4,5- -tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ey 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N"-((S)-1-- i carboxy-3-methylbutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)- to \ ¢3 5 -tetrahydro-1,5-benzothiazepine; £1- qv - 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- tv carboxy-2-hydroxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)- EA 2,3,4,- 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; £4 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- or carboxy-2-hydroxypropyl)carbamoyl]-4- 2 hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4- ,5-tetrahydro-1,5- oY benzothiazepine; ov 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- of carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]-4- 88 hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3- ,4,5-tetrahydro-1,5- ox benzothiazepine; ov 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- 2A carboxy-2-methylsulphinylethyl)carbamoyl}-4- 2 hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy- )-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- AR benzothiazepine; 11 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- 17 carboxy-2-mesylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)- 15 2,3,4,5-- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; نّْ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- ne carboxy-2-methoxyethyl)cartbamoy!]-4- 101 hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,- 5-tetrahydro-1,5- 10 benzothiazepine; 1A y 4.1 lioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- 14- NA - carboxy-3-methylthiopropyl)carbamoyl]-4- لا hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,- 3,4,5-tetrahydro-1,5- VA benzothiazepine; ل 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- yy carboxy-3-methylsulphinylpropyl)carbamoyl]-4- آلا hydroxybenzyl }carbamoylmethox- y)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ve benzothiazepine; 1ل 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- ) (R)-.alpha.-[N'-((S)-1-- vv carboxy-3 -mesylpropyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)- VA 2,3,4,5- -tetrahydro-1,5-benzothiazepine 71As أو ملح مقبولة صيدلانياً؛ ذواب solvate أو ذواب هذا الملح؛ أو إستر ester قابل AY للتحلل في الجسم الحي متكون على مجموعة carboxy أو hydroxy متوفرة منه AY أو أميد amide قابل للحل المائي في الجسم all متكؤن على مجموعة carboxy AY متوفرة منه.-V ١ عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( وفقا لعخنصر الحماية ١ أو ملح مقبولة Y صيدلانياًء ذواب csolvate أو ذواب هذا cull أو إستر ester قابل للتحلل في 3 الجسم الحي متكون على carboxy Ae seme أو hydroxy متوفرة منه. أو أميد amide ¢ قابل للحل المائي في الجسم al متكون على مجموعة hydroxy متوفرة هه منه. وهي العملية (التي تكون Led المجموعات المتغيرة عبارة عن المجموعات 1 التي تم تحديدها في الصيغة )1( ما لم SY خلاف ذلك)؛ والتي تشتمل على:7 عملية )١( : أكسدة مركب benzothiazepine الذي له الصيغة (I) A التالية: ١01— 5 1 _— In R3 © 0 4 0 9 0 5 ماد 8 ع 0 Rr MeS N Ye عملية (Y) : تفاعل المركب الذي له الصيغة (I) التالية: o 00 0 و HO 5 Rr! MeS N ١/١ (Iv) Rr3 5 0 7 0 ال L يار 8 A N 5ع H rR? 0 ؛ Can تكون L عبارة عن مجموعة قابلة للإزاحة. Yo عملية (©) : تفاعل حمض له الصيغة (7) التالية:— Va. - WM 4 0 0 Joo 0 5 HO R! Rr? MeS N التالية: (IV) أو مشتق منشط لهذا الحمض؛ مع أمين له الصيغة YY (VD) R3 0) 0 مح H N Ay NH; \ A R* 0 عملية (4) : تفاعل حمض له الصيغة (711) التالية: 4 (VID R3 0) حر 0 0, 0 J NY HO 0 8 ١ N R H 0 TI XK A MeS N (vim) dase Va 1amine pes أو مشتق منشط منه؛ 7 التالية: YY0 YY ,1 الي RY RB 4 (VI) YY عملية )0( : بالنسبة للمركبات التي لها الصيغة (I) حيث تكون RS عبارة عن - HOC(O)CHRONH TY « يتم تفاعل المركب الذي له الصيغة )1( حيث تكون RY AR عبارة عن hydroxy مع amine له الصيغة (IX) الثالية : Yo 6 HOC(O)CH(R®)NH, (IX) 71 عملية )7( : نزع الحماية من المركب الذي له الصيغة (X) أو من المركب الذي vv له الصيغة pA (XD) x) R3 لا حر 0 0 0 0 ا H ل ملي 5 oN YA 2ع 0 R¢ MeS N (XD) R3 A R* 0 7 0 0 0 “رزلا Ya ا 0 A N N 00 H 1 RY 0 R? 0 MeS N19.9Y — 7 —_— Ye حيث تكون Boke Pg عن مجموعة حماية حمضية؛ 9١ عملية (V) : تفاعل مركب له الصيغة (XT) (XII) 3 SA YY _ 0 0 0 0 /\ Je LY N R! دج rR? 0 R? L N ب حيث تكون L عبارة عن مجموعة ALE للإزاحة؛ مع methyithiol « ve وبعد ذلك يتم؛ ely Jal عمل الآتي: Yo 0 تحويل المركب الذي له الصيغة )0( إلى مركب Al له الصيغة (I) (i) v1 إزالة أية من مجموعات الحماية؛ (iii) vy تكوين ملح مقبولة Yana ذواب «solvate أو ذواب هذا الملح؛ 0 إستر ester YA قابل للتحلل في الجسم الحي متكون على مجموعة carboxy أو hydroxy متوفرة va منه؛ أو أميد amide قابل للحل المائي في الجسم الحي متكون على مجموعة carboxy 1 مثوفرة منه. TA تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1) أو الصيغة (1)؛ أو ملح مقبولة \ صيدلانياً؛ ذواب solvate أو ذواب هذا الملح؛ أو ester sind قابل للتحلل في y الجسم الحي متكؤن على carboxy de sens أو hydroxy متوفرة منه؛ أو أميد amide $ قابل (Sell Jall في الجسم الحي متكون على carboxy Ac gana متوفرة 1 منه؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ أو من ؟ إلى ١ بالاشتراك مع مادة مخفضة1 مقبولة صيد لانياً أو حامل .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0213669.5A GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-06-14 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA03240217B1 true SA03240217B1 (ar) | 2007-10-29 |
Family
ID=9938564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA03240217A SA03240217B1 (ar) | 2002-06-14 | 2003-07-27 | مشتقات ببتيدية peptides derivatives تشتمل على مجموعة thiazepine لعلاج حالات فرط الدهون في الدم hyperlipidemic |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7192947B2 (ar) |
| EP (1) | EP1515984B1 (ar) |
| JP (1) | JP4423191B2 (ar) |
| KR (1) | KR20050010514A (ar) |
| CN (1) | CN1659182A (ar) |
| AR (1) | AR039672A1 (ar) |
| AT (1) | ATE424407T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003240079B2 (ar) |
| BR (1) | BR0311628A (ar) |
| CA (1) | CA2489463A1 (ar) |
| DE (1) | DE60326451D1 (ar) |
| ES (1) | ES2321826T3 (ar) |
| GB (1) | GB0213669D0 (ar) |
| IS (1) | IS7597A (ar) |
| MX (1) | MXPA04012603A (ar) |
| MY (1) | MY134270A (ar) |
| NO (1) | NO20045099L (ar) |
| NZ (1) | NZ537122A (ar) |
| PL (1) | PL372626A1 (ar) |
| RU (1) | RU2315772C2 (ar) |
| SA (1) | SA03240217B1 (ar) |
| TW (1) | TWI282790B (ar) |
| UY (1) | UY27846A1 (ar) |
| WO (1) | WO2003106482A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200409860B (ar) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| RU2305681C2 (ru) | 2001-09-08 | 2007-09-10 | Астразенека Аб | Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты) |
| SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DK1517883T3 (da) | 2002-06-20 | 2008-05-26 | Astrazeneca Ab | Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens |
| GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| KR20060111524A (ko) | 2003-12-02 | 2006-10-27 | 쉬바르츠파르마에이지 | 펩타이드 화합물들의 중추 신경병증성 통증 치료를 위한신규한 용도 |
| EP1604655A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
| EA027836B1 (ru) | 2006-06-15 | 2017-09-29 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение |
| CN101790512A (zh) * | 2007-03-08 | 2010-07-28 | 阿尔比里奥公司 | 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途 |
| SG189470A1 (en) * | 2010-11-08 | 2013-05-31 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions |
| BR112013010157B1 (pt) | 2010-11-08 | 2020-02-04 | Albireo Ab | iinibidores do ibat, seus usos, e composição e combinações farmacêuticas |
| AU2011326872C1 (en) * | 2010-11-08 | 2015-02-19 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder |
| KR102051030B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-02 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| CN106659726A (zh) | 2014-06-25 | 2017-05-10 | Ea制药株式会社 | 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| JP6954927B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
| ES2874669T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
| JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| MX2020009332A (es) * | 2018-03-09 | 2020-10-08 | Elobix Ab | Proceso para la preparacion de elobixibat. |
| US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
| ES2942443T3 (es) | 2018-06-05 | 2023-06-01 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| CN112262130A (zh) | 2018-06-20 | 2021-01-22 | 阿尔比里奥公司 | 奥德昔巴特的结晶修饰物 |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| MX2021008981A (es) | 2019-02-06 | 2021-09-08 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar. |
| CN113453753A (zh) | 2019-02-06 | 2021-09-28 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| PL4069360T3 (pl) | 2019-12-04 | 2024-04-29 | Albireo Ab | Związki benzotio(di)azepinowe i ich zastosowanie jako modulatory kwasów żółciowych |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PT4069360T (pt) | 2019-12-04 | 2024-03-06 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| EP4188541A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023203248A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
| WO2024008766A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| ZA941003B (en) | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| JP3304093B2 (ja) | 1994-09-13 | 2002-07-22 | モンサント カンパニー | 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類 |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| WO1997033882A1 (en) | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0971744A2 (en) | 1997-03-11 | 2000-01-19 | G.D. SEARLE & CO. | COMBINATION THERAPY EMPLOYING ILEAL BILE ACID TRANSPORT INHIBITING BENZOTHIEPINES AND HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS |
| ATE242258T1 (de) | 1997-03-14 | 2003-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidemische 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxide |
| AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
| RU2236406C2 (ru) | 1997-12-19 | 2004-09-20 | Г.Д. Серл Энд Ко. | Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| NZ512533A (en) | 1998-12-23 | 2004-02-27 | G | A combination of IBAT inhibitor and nicotinic acid derivative to treat hypercholesterolemia, hyperlipidemic or atherosclerotic conditions |
| JP2002533414A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ |
| NZ512536A (en) | 1998-12-23 | 2003-11-28 | G | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| IL143947A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| WO2000038725A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations for cardiovascular indications |
| AU3694600A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | G.D. Searle Llc | Novel 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| US6287609B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
| WO2001060807A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Merck & Co. Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
| SE0000772D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6794544B2 (en) | 2000-03-10 | 2004-09-21 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US20020061888A1 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-23 | Keller Bradley T. | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| RU2305681C2 (ru) | 2001-09-08 | 2007-09-10 | Астразенека Аб | Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты) |
| GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
-
2002
- 2002-06-14 GB GBGB0213669.5A patent/GB0213669D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-06-10 CA CA002489463A patent/CA2489463A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-10 JP JP2004513313A patent/JP4423191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-10 MX MXPA04012603A patent/MXPA04012603A/es active IP Right Grant
- 2003-06-10 DE DE60326451T patent/DE60326451D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 CN CN038137372A patent/CN1659182A/zh active Pending
- 2003-06-10 WO PCT/GB2003/002499 patent/WO2003106482A1/en active Application Filing
- 2003-06-10 ES ES03732693T patent/ES2321826T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 AT AT03732693T patent/ATE424407T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 KR KR10-2004-7020341A patent/KR20050010514A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-10 RU RU2005100836/04A patent/RU2315772C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 PL PL03372626A patent/PL372626A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-10 EP EP03732693A patent/EP1515984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 AU AU2003240079A patent/AU2003240079B2/en not_active Ceased
- 2003-06-10 BR BR0311628-0A patent/BR0311628A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 US US10/518,010 patent/US7192947B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-10 NZ NZ537122A patent/NZ537122A/en unknown
- 2003-06-12 TW TW092115986A patent/TWI282790B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 MY MYPI20032191A patent/MY134270A/en unknown
- 2003-06-12 UY UY27846A patent/UY27846A1/es unknown
- 2003-06-13 AR ARP030102120A patent/AR039672A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-27 SA SA03240217A patent/SA03240217B1/ar unknown
-
2004
- 2004-11-23 NO NO20045099A patent/NO20045099L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-12-06 ZA ZA200409860A patent/ZA200409860B/en unknown
- 2004-12-15 IS IS7597A patent/IS7597A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60326451D1 (de) | 2009-04-16 |
| RU2005100836A (ru) | 2005-09-10 |
| KR20050010514A (ko) | 2005-01-27 |
| JP2006506328A (ja) | 2006-02-23 |
| EP1515984A1 (en) | 2005-03-23 |
| TWI282790B (en) | 2007-06-21 |
| PL372626A1 (en) | 2005-07-25 |
| JP4423191B2 (ja) | 2010-03-03 |
| ES2321826T3 (es) | 2009-06-12 |
| NO20045099L (no) | 2005-01-06 |
| IS7597A (is) | 2004-12-15 |
| WO2003106482A1 (en) | 2003-12-24 |
| AR039672A1 (es) | 2005-03-09 |
| US7192947B2 (en) | 2007-03-20 |
| BR0311628A (pt) | 2005-03-08 |
| ATE424407T1 (de) | 2009-03-15 |
| TW200400182A (en) | 2004-01-01 |
| MXPA04012603A (es) | 2005-03-23 |
| EP1515984B1 (en) | 2009-03-04 |
| AU2003240079A1 (en) | 2003-12-31 |
| RU2315772C2 (ru) | 2008-01-27 |
| GB0213669D0 (en) | 2002-07-24 |
| AU2003240079B2 (en) | 2007-11-15 |
| NZ537122A (en) | 2006-11-30 |
| CA2489463A1 (en) | 2003-12-24 |
| UY27846A1 (es) | 2003-12-31 |
| US20050222120A1 (en) | 2005-10-06 |
| ZA200409860B (en) | 2005-10-19 |
| MY134270A (en) | 2007-11-30 |
| CN1659182A (zh) | 2005-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA03240217B1 (ar) | مشتقات ببتيدية peptides derivatives تشتمل على مجموعة thiazepine لعلاج حالات فرط الدهون في الدم hyperlipidemic | |
| RU2305681C2 (ru) | Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты) | |
| AU2002331927B2 (en) | Benzothiazepine derivatives for the treatment of hyperlipidaemia | |
| EP1430040B1 (en) | Benzothiazepine derivatives | |
| EP1427718B1 (en) | Benzothiepine ileal bile acid transport inhibotors | |
| AU2002222228B2 (en) | Chemical compounds | |
| CN100408567C (zh) | 苯并硫杂二氮杂䓬衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物 | |
| SA02230379B1 (ar) | مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم | |
| AU2002321579A1 (en) | Benzothiazepine derivatives |