ES2321826T3 - Derivados pepticos que comprenden el grupo tiazepina para el tratamiento de enfermedades hiperlipidemicas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R 1 y R 2 son ambos butilo; R 3 es hidrógeno, hidroxi o halo; R 4 es alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y metilS(O)a en la que a es de 0 a 2; R 5 es hidroxi o HOC(O)CH(R 6 )NH-; R 6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 3 opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y metilS(O)a en la que a es de 0 a 2; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma farmacéuticamente aceptable; con la condición de que cuando R 5 es hidroxi y R 4 es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo, 2-metiltioetilo, hidro-ximetilo, metoximetilo; R 3 no es hidrógeno; y con la condición de que cuando R 5 es HOC(O)CH(R 6 )NH-, R 6 es hidroximetilo y R 4 es hidroximetilo; R 3 no es hidrógeno.null
Description
Derivados péptidos que comprenden el grupo
tiazepina para el tratamiento de enfermedades hiperlipidémicas.
La presente invención se refiere a derivados de
benzotiazepina, o a las sales, solvatos, solvatos de dichas sales y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas
benzotiazepinas poseen actividad inhibidora del transporte de
ácidos biliares al ileón (IBAT) y por consiguiente poseen valor en
el tratamiento de las enfermedades asociadas a afecciones
hiperlipidémicas y son útiles en los procedimientos de tratamiento
de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. La invención
se refiere también a procedimientos para la preparación de dichos
derivados de benzotiazepina, a las composiciones farmacéuticas que
los contienen y a su utilización en la preparación de medicamentos
para inhibir IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Es bien conocido que las afecciones
hiperlipidémicas asociadas a concentraciones elevadas de colesterol
total y de colesterol lipoproteína de baja densidad son factores de
riesgo principales para la cardiovasculopatía aterosclerótica (por
ejemplo "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide
View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al.;
Circulation 1999, 100, 1930-1938 y
"Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare
Professionals from the American Heart Association" Grundy S.,
Benjamin I., Burke G., et al.; Circulation, 1999,
100, 1134-46). Interfiriendo con la circulación de
los ácidos biliares dentro del lumen de los intestinos se descubre
que reducen la concentración de colesterol. Las terapias anteriores
probadas para reducir la concentración de colesterol conllevan, por
ejemplo, el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA
reductasa, preferentemente las estatinas tales como la simvastatina
y la fluvastatina, o el tratamiento con aglutinantes de los ácidos
biliares, tales como las resinas. Los aglutinantes de ácidos
biliares utilizados frecuentemente son por ejemplo la colestiramina
y el colestipol. Una terapia propuesta recientemente ("Bile Acids
and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post
Statin Era" Angelin B., Eriksson M., Rudling M.; Current
Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74)
implicaba el tratamiento con sustancias con un efecto inhibidor de
IBAT.
La reabsorción del ácido biliar procedente del
aparato digestivo es un proceso fisiológico normal que tiene lugar
principalmente en el ileón mediante el mecanismo IBAT. Pueden
utilizarse inhibidores de IBAT en el tratamiento de la
hipercolesterolemia (véase por ejemplo "Interaction of bile acids
and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic
properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994)
255-287). Por lo tanto, los compuestos adecuados
que presentan dicha actividad inhibidora de IBAT son útiles también
en el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas. Se han descrito
compuestos que poseen dicha actividad inhibidora de IBAT, véanse
por ejemplo los compuestos descritos en los documentos WO 93/16055,
WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO
97/33832, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO
99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO
01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO
00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/50051, WO
03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286 y EP 0 864
582.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a la utilización de los compuestos de la invención en el
tratamiento de afecciones y trastornos dislipidémicos tales como la
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL
elevada), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevada),
hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia,
hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baja). Además,
es de esperar que estos compuestos sean útiles en la prevención y
tratamiento de diferentes afecciones clínicas tales como
aterosclerosis, arterioesclerosis, arritmia, afecciones
hipertrombóticas, disfunción vascular, disfunción endotelial,
insuficiencia cardiaca, cardiopatías coronarias,
cardiovasculopatías, infarto de miocardio, angina de pecho,
vasculopatías periféricas, inflamación de los tejidos
cardiovasculares tales como el corazón, las válvulas, el sistema
vascular, las arterias y las venas, aneurismas, estenosis,
restenosis, placas vasculares, venas vasculares grasas,
infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, espesamiento
de la íntima, adelgazamiento de la media, traumatismo infeccioso y
quirúrgico y trombosis vascular, ictus y ataques isquémicos
transitorios.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de determinados compuestos de benzodiazepina que
inhiben sorprendentemente a IBAT. Dichas propiedades es de esperar
que sean valiosas en el tratamiento de las enfermedades asociadas a
las afecciones hiperlipidémicas.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} y R^{2} son ambos butilo;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi o halo;
R^{4} es alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y
metilS(O)_{a} en la que a es de 0 a 2;
R^{5} es hidroxi o
HOC(O)CH(R^{6})NH-;
R^{6} se selecciona de entre hidrógeno y
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por
hidroxi, metoxi y metilS(O)_{a} en la que a es de 0
a 2;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo de la misma farmacéuticamente aceptable;
con la condición de que cuando R^{5} es
hidroxi y R^{4} es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo,
2-metiltioetilo, hidroximetilo, metoximetilo;
R^{3} no es hidrógeno; y con la condición de que cuando R^{1} y
R^{2} son ambos butilo, R^{5} es
HOC(O)CH(R^{6})NH-, R^{6} es
hidroximetilo y R^{4} es hidroximetilo; R^{3} no es
hidrógeno.
En la presente memoria el término "alquilo"
incluye los grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada.
Por ejemplo, "alquilo C_{1-4}" y alquilo
C_{1-3} incluye metilo, etilo, propilo e
isopropilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo
individuales tal como "propilo" son específicas de la versión
en cadena ligera solamente y las referencias a los grupos alquilo
de cadena ramificada individual tal como "isopropilo" son
específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Un
convenio similar se aplica a otros radicales. El término
"halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico y maleico. Además
una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la
invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino,
por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de
amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tri-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse en forma de ésteres hidrolizables in vivo y de
amida hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula
(I).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de fórmula (I) que contiene el grupo carboxi o hidroxi es,
por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza
en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol
precursor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para
carboxi incluyen los ésteres de alcoxi
(C_{1-6})metilo por ejemplo metoximetilo,
ésteres de
alcanoil(C_{1-6})oximetilo por
ejemplo ésteres de pivaloiloximetilo, ftalidilo, ésteres de
cicloalcoxi(C_{3-8})carboniloxi
alquil(C_{1-6}) por ejemplo ésteres de
1-ciclohexilcarboniloxietilo; de
1,3-dioxolen-2-onilmetilo
por ejemplo ésteres de
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y ésteres de
alcoxi(C_{1-6})carboniloxietilo por
ejemplo el 1-metoxicarboniloxietilo y pueden
formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la
presente invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye los
ésteres inorgánicos tales como los ésteres fosfato y los ésteres de
\alpha-aciloxialquilo y los compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo de
la descomposición del éster, dan el grupo hidroxi precursor.
Ejemplos de ésteres de \alpha-aciloxialquilo
incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de los grupos formadores de éster hidrolizable in
vivo para hidroxi incluyen alcanoil, benzoil, fenilacetil y
benzoil sustituido y fenilacetil, alcoxicarbonil (para dar los
ésteres del carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo
(para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y
piperazino unidos a un átomo de nitrógeno del anillo mediante un
grupo metileno en la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.
Un valor adecuado para una amida hidrolizable
in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo
carboxi es, por ejemplo, una amida de
N-alquilC_{1-6} o
N,N-di-alquiloC_{1-6}
tal como la amida de N-metilo,
N-etilo, N-propilo,
N,N-dimetilo,
N-etil-N-metilo
o N,N-dietilo.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener
centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y
Z), y debe entenderse que la invención comprende cualquiera de
dichos isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos que poseen
actividad inhibidora de IBAT.
La invención se refiere a alguna y a todas las
formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I) que poseen
actividad inhibidora de IBAT.
Debe entenderse asimismo que determinados
compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así
como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe
entenderse que la invención comprende cualquiera de dichas formas
solvatadas que poseen actividad inhibidora de IBAT.
Los valores específicos de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son los siguientes. Dichos
valores pueden utilizarse cuando proceda con cualquiera de las
definiciones, reivindicaciones o formas de realización definidas
anteriormente en la presente memoria o en lo sucesivo.
R^{1} y R^{2} son ambos butilo.
R^{3} es hidrógeno o hidroxi.
R^{3} es hidrógeno.
R^{3} es 4-hidroxi.
R^{4} se selecciona de entre alquilo
C_{1-4}, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo,
metilsulfinilmetilo, mesilmetilo, 2-metiltioetilo,
2-metilsulfiniletilo y
2-mesiletilo.
R^{4} se selecciona de entre metilo y
etilo.
R^{5} es hidroxi.
R^{5} es
HOC(O)CH(R^{6})NH-.
R^{6} se selecciona de entre hidrógeno, metilo
e hidroximetilo.
El centro quiral en
(R^{5}C(O))C*(R^{4})(H)(NHC(O)) tiene la
configuración S.
El centro quiral en
(R^{5}C(O))C*(R^{4})(H)(NHC(O)) tiene la
configuración R.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) que es un compuesto de
fórmula (I'):
en la
que:
R^{4} se selecciona de entre alquilo
C_{1-4}, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo,
metilsulfinilmetilo, mesilmetilo, 2-metiltioetilo,
2-metilsulfiniletilo y 2-mesiletilo
y R^{3} es hidroxi; o
R^{4} se selecciona de entre alquilo
C_{1-4}, 1-hidroxietilo,
mesilmetilo, 2-metilsulfiniletilo y
2-mesiletilo y R^{3} es hidrógeno;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo de la misma farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos adecuados de la invención
incluyen:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmeto-
xi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
xi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)-carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilbutil)carbamoil]-bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metilbutil)carbamoil]-bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-mesiletil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-mesilpropil)-carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metilbuti)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-hidroxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\global\parskip0.900000\baselineskip
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilsulfiniletil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-mesiletil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metoxietil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metiltiopropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-mesilpropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adecuado adicional de la invención
es:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metilsulfinilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, los compuestos
preferidos de la invención son algunos de los ejemplos o una sal,
solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo
o una amida hidrolizable in vivo de los mismos.
Los aspectos preferidos de la invención son los
que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma cuyo procedimiento (en el que los grupos variables
están, a menos que se especifique de otra manera, definidos en la
fórmula (I)) comprende:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1): oxidar una
benzotiazepina de fórmula (II):
Procedimiento 2): hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (III):
con un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 3): hacer reaccionar un
ácido de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado de la misma;
con una amina de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 4): hacer reaccionar un
ácido de fórmula (VII):
\newpage
o un derivado activado de la misma;
con una amina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 5): para los compuestos de
fórmula (I) en la que R^{5} es
HOC(O)CH(R^{6})NH-; hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{5} es hidroxi con una
amina de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 6): desproteger un
compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Pg es un grupo protector
de
ácido;
\newpage
Procedimiento 7) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con
metiltiol;
y a continuación si es necesario o deseable:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- eliminar algunos grupos protectores;
- iii)
- formar una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma, farmacéuticamente aceptables.
L es un grupo desplazable, los valores adecuados
para L son por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por
ejemplo un cloro, bromo, grupo metansulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi.
Pg es un grupo protector de ácido, los valores
adecuados para Pg se dan a continuación como grupos protectores de
carboxi. Preferentemente, Pg es alquilo
C_{1-4}.
Las condiciones de la reacción específicas para
las reacciones anteriores son las siguientes.
Procedimiento 1): Las benzotiazepinas de
fórmula (II) pueden oxidarse en condiciones normales de oxidación
del azufre; por ejemplo utilizando peróxido de hidrógeno y ácido
trifluoroacético a una temperatura comprendida en el intervalo
desde 0ºC a la de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente o
cerca de ella.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
según el Esquema I.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que L es un grupo
desplazable como se definió anteriormente, e Y es un grupo
desplazable, por ejemplo
halo.
Los compuestos de fórmulas (IIa) y (IIc) son
compuestos disponibles en el mercado, son conocidos en la
bibliografía o se preparan por procedimientos convencionales
conocidos en la técnica.
Procedimiento 2): Los alcoholes de
fórmula (III) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de
fórmula (IV) en presencia de una base, por ejemplo una base
inorgánica tal como carbonato sódico o una base orgánica tal como
la base de Hunigs, en presencia de un disolvente adecuado tal como
MeCN, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura
comprendida en el intervalo entre 0ºC y la de reflujo,
preferentemente a la de reflujo o próxima a
ella.
ella.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse oxidando un compuesto de fórmula (IIg) utilizando las
condiciones esbozadas en el Procedimiento 1).
Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos
disponibles en el mercado, son conocidos en la bibliografía o se
preparan por procedimientos convencionales conocidos en la
técnica.
Procedimiento 3), Procedimiento 4)
y Procedimiento 5): Los ácidos y las aminas pueden acoplarse
conjuntamente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado.
Los reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales conocidos
en la técnica pueden emplearse como reactivos de acoplamiento
adecuados, o por ejemplo carbonildiimidazol y
diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en
presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de
una base por ejemplo trietilamina, piridina o
2,6-di-alquil-piridinas
tal como 2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina.
Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano,
benceno, tetrahidrofurano y DMF. La reacción de acoplamiento puede
realizarse de manera conveniente a una temperatura comprendida en
el intervalo entre -40 a 40ºC.
Los derivados de ácido activado adecuados
incluyen los haluros de ácido, por ejemplo los cloruros de ácido y
ésteres activos, por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo. La
reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida
en la técnica, por ejemplo pueden hacerse reaccionar en presencia de
una base, tales como las descritas anteriormente, y en un
disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La
reacción puede realizarse de manera conveniente a una temperatura
comprendida en el intervalo entre -40 a 40ºC.
Los compuestos de fórmula (V) o (VII) pueden
prepararse según el Esquema 1 utilizando la sustitución apropiada
para el compuesto de fórmula (IV).
Las aminas de fórmulas (VI), (VIII) y (IX) son
compuestos disponibles en el mercado, son conocidos en la
bibliografía o se preparan por procedimientos convencionales
conocidos en la técnica.
Procedimiento 6): Los ácidos protegidos
de fórmula (IX) u (XI) pueden desprotegerse en condiciones normales
tales como las descritas a continuación.
Los ácidos protegidos de fórmula (X) u (XI)
pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos anteriores
con las modificaciones apropiadas.
Procedimiento 7): Los compuestos de
fórmula (XII) pueden hacerse reaccionar con metiltiol en presencia
de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato
sódico o una base orgánica tal como la base de Hunigs, en presencia
de un disolvente adecuado tal como DMF o THF a una temperatura
comprendida en el intervalo entre 0ºC y la de reflujo.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden
prepararse por alguno de los procedimientos anteriores con las
modificaciones apropiadas.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
puedan introducirse mediante reacciones de sustitución aromática
normales o generarse mediante modificaciones del grupo funcional
convencionales antes o inmediatamente después de los procedimientos
mencionados anteriormente, y como tal se incluyen en el aspecto del
procedimiento de la invención. Dichas reacciones y modificaciones
incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante
una reacción de sustitución aromática, la reducción de
sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de
sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Ejemplos específicos de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por
ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro
de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un
grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la
introducción de un grupo halógeno. Ejemplos específicos de las
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino mediante por ejemplo, hidrogenación catalítica con un
catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de
ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o a alquilsulfonilo.
Se apreciará asimismo que en algunas de las
reacciones mencionadas en la presente memoria pueda ser necesario o
deseable proteger algunos grupos sensibles en los compuestos. Los
casos en los que es necesario o deseable la protección y
procedimientos adecuados para la protección son conocidos por los
expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores
convencionales según la práctica habitual (para ilustración véase
T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and
Sons, 1991). De este modo, si los reactivos incluyen grupos tales
como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo
en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado de un grupo amino o
alquilamino, es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo un metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo
arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo
aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para
los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la
elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo
acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo
aroilo puede eliminarse por ejemplo, por hidrólisis con una base
adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o sodio. Alternativamente puede eliminarse un
grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como el ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosforilación o el ácido trifluoroacético y
un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo
puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con
un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de
boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino
primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse
por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo
dimetilaminopropil-amina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado de un grupo hidroxi
es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal
como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo o un grupo
arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo
tal como un alcanoilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por
ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido
de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio.
Alternativamente puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un
grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador
tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificador, por ejemplo un
grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o por ejemplo un
grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo,
por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal
como el ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que
puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden eliminarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Como se indicó anteriormente en la presente
memoria, los compuestos definidos en la presente invención poseen
actividad inhibidora de IBAT. Estas propiedades pueden evaluarse,
por ejemplo, utilizando un ensayo analítico in vitro para
estudiar el efecto sobre la absorción del ácido biliar en las
células transfectadas con IBAT (Smith L.,
Price-Jones M.J., Hugnes K.T. y Jones N.R.A.; J.
Biomolecular Screening, 3, 227-230) o in
vivo estudiando el efecto sobre la absorción del ácido biliar
radiomarcado en ratones o ratas (Lewis M.C., Brieaddy L.E. y Root
C., J., J. Lip. Res. 1995, 36,
1098-1105).
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una sal solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables, tal como se definió en la
presente memoria anteriormente junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo en forma de comprimido o
cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una
solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica
como pomada o crema o para administración rectal como
supositorio.
En general las composiciones anteriores pueden
prepararse de manera convencional utilizando excipientes
convencionales.
El compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato,
solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo de la misma farmacéuticamente
aceptables, se administrará normalmente a un animal de sangre
caliente a una dosis unitaria comprendida en el intervalo entre 5 y
5.000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir
aproximadamente entre 0,1 y 100 mg/kg o entre 0,01 y 50 mg/kg, y
esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. En
otro aspecto de la invención el compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, se administrará normalmente a un
animal de sangre caliente a una dosis comprendida en el intervalo
entre 0,001 y 20 mg/kg o entre 0,1 y 200 mg/día, particularmente de
1 a 20 mg/día para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz.
Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula
contendrá normalmente, por ejemplo de 1 a 250 mg de ingrediente
activo. Preferentemente se emplea una dosis diaria comprendida en
el intervalo entre 1 y 50 mg/kg. En otro aspecto se emplea una dosis
diaria comprendida en el intervalo entre 0,02 y 20 mg/kg. Sin
embargo la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del
hospedador tratado, de la vía específica de administración y de la
gravedad de la enfermedad en tratamiento. Por consiguiente la dosis
óptima puede determinarse por el médico que está tratando a
cualquier paciente concreto.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato,
solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo de la misma farmacéuticamente
aceptables, tal como se definió anteriormente en la presente memoria
para su utilización en un procedimiento de tratamiento profiláctico
o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Los inventores han descubierto que los
compuestos definidos en la presente invención, o una sal, solvato,
solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo de la misma farmacéuticamente
aceptables, son inhibidores eficaces de IBAT, y por consiguiente son
valiosos en el tratamiento de enfermedades asociadas a afecciones
hiperlipidémicas.
Por lo tanto según este aspecto de la invención
se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato,
solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo de la misma farmacéuticamente
aceptables, como se definió anteriormente en la presente memoria
para su utilización como medicamento.
Según otra característica de la invención se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, tal como se definió anteriormente en
la presente memoria en la preparación de un medicamento para su
utilización en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, tal como se definió anteriormente en
la presente memoria en la preparación de un medicamento para su
utilización en el tratamiento de enfermedades hiperlipidémicas en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
La cantidad de dosis requerida para el
tratamiento terapéutico o profiláctico variará necesariamente
dependiendo del hospedador tratado, de la vía de administración y
de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una
dosis unitaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 100
mg/kg, preferentemente de 1 a 50 mg/kg.
La actividad inhibidora de IBAT definida
anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como terapia
única o puede conllevar, además de un compuesto de la invención, uno
o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento
conjunto puede conseguirse por la vía de la administración
simultánea, sucesiva o por separado de los componentes individuales
del tratamiento. Según este aspecto de la invención se proporciona
un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, tal como se definió anteriormente en
la presente memoria y una sustancia adicional inhibidora de IBAT tal
como se definió anteriormente en la presente memoria y un agente
hipolipidémico adicional para el tratamiento conjunto de la
hiperlipidemia.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables, puede administrarse junto
con un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal,
solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores adecuados de HMG
Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha
sal o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable
in vivo de la misma farmacéuticamente aceptables son
estatinas bien conocidas en la materia. Estatinas específicas son
fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina,
atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina,
mevastatina y ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(rosuvastatina) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables. Una estatina específica es
la atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo de la misma farmacéuticamente aceptables. Una estatina más
específica es la sal cálcica de la atorvastatina. Una estatina más
específica es el ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(rosuvastatina) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables. Una estatina específica
preferible es la sal cálcica de la rosuvastatina.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o
un profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable puede
administrarse junto con un inhibidor de HMG Co-A
reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables y/o un aglutinante del
ácido biliar.
Los aglutinantes del ácido biliar adecuados para
dicha terapia de combinación son resinas, tales como colestiramina
y colestipol. Una ventaja es que la dosis del aglutinante del ácido
biliar puede mantenerse inferior a la dosis terapéutica para el
tratamiento de la colesterolemia en el tratamiento individual que
comprende solamente un aglutinante de ácido biliar. Mediante una
dosis baja de aglutinante de ácido biliar podría evitarse también
cualquier posible efecto secundario producido por la escasa
tolerancia del paciente a la dosis terapéutica.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de HMG
Co-A reductasa, o una sal o solvato, solvato de
dicha sal de la misma, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables, y un aglutinante de ácidos
biliares, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptables.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de HMG
Co-A reductasa, o una sal, solvato o solvato de
dicha sal de la misma, y un aglutinante de ácidos biliares junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de HMG
Co-A reductasa, o una sal, solvato o solvato de
dicha sal de la misma, farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, y un aglutinante de ácidos
biliares.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de HMG
Co-A reductasa, o una sal, solvato o solvato de
dicha sal de la misma, y un aglutinante de ácidos biliares.
Según otra característica de la invención se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de HMG
Co-A reductasa, o una sal, solvato o solvato de
dicha sal de la misma, en la preparación de un medicamento para su
utilización en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, y un aglutinante de ácidos biliares,
en la preparación de un medicamento para su utilización en la
producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de HMG
Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, y un aglutinante
de ácidos biliares, en la preparación de un medicamento para su
utilización en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables, puede administrarse junto
con un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o las sales, solvatos,
solvatos de dicha sales o un éster hidrolizable in vivo o
una amida hidrolizable in vivo de la misma farmacéuticamente
aceptables. Los agonistas de PPAR alfa y/o gamma adecuados, las
sales, solvatos, solvatos de dichas sales o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica.
Éstos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO
01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO
98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem., 1996, 39, 665,
Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5),
623-634 (en particular los compuestos descritos en
las solicitudes de patente listadas en la página 634) y J. Med.
Chem., 2000, 43, 527 que están todas incorporadas en la
presente memoria como referencia. Particularmente un agonista de
PPAR alfa y/o gamma se refiere a WY-14643,
clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona,
pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona,
BRL-49634, KRP-297,
JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207,
L-796449, L-165041 y GW 2433.
Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere al
ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Agonistas
adicionales adecuados de PPAR alfa y/o gamma son NN622/Ragaglitazar
y BMS 298585.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables y un agonista de PPAR alfa
y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se ilustrará a continuación en los
siguientes ejemplos no limitativos, en los que cuando proceda
pueden utilizarse técnicas convencionales conocidas por los
farmacéuticos expertos y técnicas análogas a las descritas en estos
ejemplos, y en los que, a menos que se indique lo contrario:
- (i)
- se realizaron evaporaciones por evaporación rotativa al vacío y se realizaron procedimientos de preparación tras la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes secantes por filtración;
- (ii)
- todas las reacciones se realizaron bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente, por lo general en el intervalo entre 18 y 25ºC, con disolventes de calidad HPLC en condiciones anhidras, a menos que se indique de otra manera;
- (iii)
- se realizó la cromatografía en columna (por el procedimiento de flash) en gel de sílice de 40 a 63 \mum (Merck);
- (iv)
- se proporcionan rendimientos solo a título de ilustración y no son necesariamente los máximos alcanzables;
- (v)
- las estructuras de los productos finales de fórmula (I) se confirmaron generalmente por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protones) y técnicas de espectros de masas; se midieron los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética en CDCl_{3} deuterado (a menos que se indique de otra manera) en la escala delta (ppm en campo bajo en tetrametilsilano); los datos de protones son los citados a menos que se indique de otra manera; se registraron los espectros en un Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz o en espectrofotómetro Varian Inova-500 MHz a menos que se indique de otra manera los datos se registraron a 400 MHz; y las multiplicidades máximas se presentan de la forma siguiente: s, singlete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuarteto; tq, triple cuarteto; m, multiplote; br, ancho; ABq, cuarteto de AB; ABd, doblete de AB; ABdd, doblete de dobletes de AB; dABq, doblete de cuartetos de AB; se registraron LCMS en un Waters ZMD, columna LC \timesTerra MS C_{8}(Waters), la detección con una red de diodo detector HP-1100 MS equipado; los espectros de masas (MS) (bucle) se registraron en VG Platform II (Fisons Instruments) equipado con una red de diodo detector HP-1100 MS; a menos que se indique de otra manera el ión de masa citado es (MH^{+}); a menos que se especifiquen más detalles en el texto, la cromatografía líquida de alta resolución analítica (HPLC) se realizó en Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C_{8}, 7 \mum, (Akzo Nobel); MeCN y acetato amónico 10 mM en agua desionizada como fases móviles, con la composición adecuada;
- (vii)
- los compuestos intermedios no se caracterizaron completamente en general y la pureza se evaluó por cromatografía en capa fina (TLC), HPLC, análisis infrarrojo (IR), MS o RMN;
- (viii)
- en las que las soluciones donde el sulfato sódico seco fue el agente secante;
- (ix)
- las abreviaturas siguientes pueden utilizarse anteriormente o en lo sucesivo;
- DCM
- diclorometano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
- EtOAc
- acetato de etilo;
- MeCN
- acetonitrilo;
- DIPEA
- diisopropiletilamina; y
- THF
- tetrahidrofurano.
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Ejemplo
1
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Ejemplo 2 del documento WO 02/50051; 50 mg, 0,076 mmoles),
hidrocloruro
(2S)-2-aminobutanoato de
terc-butilo (20 mg, 0,102 mmoles) y
N-metilmorfolina se disolvieron en DCM (1,0 ml). Se
agitó la mezcla durante 5 min. a temperatura ambiente. Se añadió
TBTU (30 mg, 0,093 mmoles) y se agitó la mezcla durante 30 min. a
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y
se disolvió el residuo en ácido fórmico concentrado (1,0 ml). Se
calentó la mezcla a 50ºC y se mantuvo durante 2 horas a esta
temperatura. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida.
Se purificó el residuo por HPLC de preparación utilizando tampón
MeCN/acetato amónico (50:50) como eluyente. Se obtuvieron 30 mg
(53%) del compuesto del título. RMN (DMSO-d_{6}):
0,6-0,8 (m, 9H), 0,9-1,7 (m, 14H),
2,16 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H),
3,6-3,8 (brs,, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H),
4,75 (q (AB), 2H), 5,51 (d, 1H), 6,65-7,30 (m,
11H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,3-9,4 (brs,
1H).
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Ejemplo
2
A una solución de
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-{N'-[(S)-1-(etoxicarbonil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Procedimiento 4; 0,042 g, 0,057 mmoles) en EtOH (6 ml, 95%) se
añadió una solución de NaOH (0,153 g, 0,250 mmoles) en agua (0,3
ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se enfrió la reacción con
AcOH (0,04 ml), se concentró y se dividió entre EtOAc y agua. Se
concentró la fase orgánica y se purificó el residuo por HPLC de
preparación utilizando un gradiente de MeCN del 40 al 60% en tampón
de acetato amónico 0,1 M. Se obtuvo el compuesto deseado en 0,024 g
(59%) como un sólido blanco. RMN (CD_{3}OD):
0,70-0,90 (6H, m), 1,00-1,60 (15H,
m), 2,10 (3H, s), 3,25 (2H, s), 3,75 (2H, brs),
4,25-4,40 (1H, m), 4,60-4,80 (2H,
m), 5,60 (1H, d), 6,70 (1H, s), 6,90-7,50 (11H,
m).
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente
por los procedimientos habituales a partir de materiales conocidos.
Por ejemplo, las reacciones siguientes son una ilustración, pero no
una limitación, de algunos de los materiales de partida utilizados
en las reacciones anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Una solución de NaOH (4,67 g, 116 mmoles) en
agua (10 ml) se añadió a una solución de
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Procedimiento 2; 15,45 g, 28,71 mmoles) en EtOH (160 ml). Se agitó
la solución durante 30 min. a temperatura ambiente. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se dividió el residuo entre EtOAc y
HCl 1,0 M. Se extrajo dos veces más la capa acuosa más con EtOAc y
se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se
concentraron para dar el compuesto del título (14,28 g, 98%) como un
polvo blanco. RMN (500 MHz, DMSO-d_{6})
0,65-0,80 (m, 6H), 0,90-1,50 (m,
12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70
(s, 1H), 6,80-7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
A una suspensión de
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Procedimiento 3; 12,85 g, 28,71 mmoles) en MeCN (150 ml) se añadió
bromoacetato de etilo (3,85 ml, 34,6 mmoles), bromuro de
tetrabutilamonio (0,925 g, 2,869 mmoles) y carbonato sódico (12,85
g, 121,2 mmoles). Se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se dividió el residuo
entre DCM y HCl 0,5 M. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía utilizando
DCM/EtOAc (9:1) como eluyente dio el producto deseado (15,45 g) en
forma de un aceite tostado. RMN 0,70-0,85 (m, 6H),
1,00-1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70
(brs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H),
6,90-7,30
(m, 6H).
(m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3
A
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(sintetizado por el procedimiento del documento WO 9616051 para el
correspondiente análogo de
3-butil-3-etilo; 40
mg, 0,08 mmoles) se añadió DMF (2 ml), metanotiolato sódico (60 mg,
0,85 mmoles) y borohidruro sódico (60 mg, 1,6 mmoles). La reacción
se desarrolló durante la noche a 60ºC. Se añadieron borohidruro
sódico adicional (60 mg, 1,6 mmoles) y metanotiolato sódico (60 mg,
0,85 mmoles) y se subió la temperatura hasta 120ºC. La reacción se
calentó a esta temperatura durante 4 horas y a continuación se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a continuación ácido
acético bajo un flujo de nitrógeno, a través de hipoclorito sódico
toda la noche. Se añadieron agua y EtOAc y se extrajo la fase
acuosa tres veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con HCl (1 M), se secaron y se concentraron a presión
reducida. Se purificó a continuación el residuo por cromatografía
flash [EtOAc: heptano, 1:4] para dar 0,34 g (93%) del compuesto del
título. RMN 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6
(m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 6,7
(s, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,2-7,4
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4
Una solución de
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Procedimiento 5; 0,050 g, 0,078 mmoles), hidrocloruro de éster
etílico de L-alanina (0,012 g, 0,078 mmoles) y
N-metilmorfolina (0,030 ml, 0,272 mmoles) en DCM (4
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. tras lo cual se
añadió TBTU (0,033 g, 0,103 mmoles). Después de 2 horas más la
mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador y se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía flash en gel de
sílice (Hept:EtOAc-1:1), para dar 0,048 g (83%) del
producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN
0,70-0,85 (6H, m), 1,00-1,55 (18H,
m), 2,10 (3H, s), 3,15 (2H, s), 3,70 (2H, brs),
4,05-4,25 (2H, m), 4,50-4,70 (2H,
m), 5,50-5,65 (1H, m), 6,30-6,45
(1H, m), 6,65 (1H, s), 6,95-7,10 (3H, m),
7,20-7,50 (8H, m), 8,05 (1H, d).
\newpage
Procedimiento
5
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)-carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Procedimiento 6; 300 mg, 0,46 mmoles) se disolvió en metanol (5
ml). Se añadió NaOH (100 mg en 0,2 ml de agua) a la solución y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
ácido acético (0,3 ml). Se evaporó el disolvente a presión reducida
y se extrajo el residuo con DCM/agua. Se separó la capa de DCM, se
secó y se evaporó a presión reducida para dar 270 mg (92%) del
compuesto del título. RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m,
6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H),
3,6-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s,
1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
6
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
(Procedimiento 1; 250 mg, 0,49 mmoles), hidrocloruro del éster
metílico de (R)-2-fenilglicina (120
mg, 0,60 mmoles) y DIPEA (300 mg, 2,3 mmoles) se disolvieron en DCM
(10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. a temperatura ambiente..
Se añadió TBTU (210 mg, 0,65 mmoles) y la mezcla se agitó durante
30 min. a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo se colocó en una columna y se eluyó el
producto con DCM/EtOAc (90:10) para dar 306 mg (95%) del compuesto
del título. RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H),
1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H),
3,6-3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s,
1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).
Claims (18)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} y R^{2} son ambos butilo;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi o halo;
R^{4} es alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y
metilS(O)_{a} en la que a es de 0 a 2;
R^{5} es hidroxi o
HOC(O)CH(R^{6})NH-;
R^{6} se selecciona de entre hidrógeno y
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por
hidroxi, metoxi y metilS(O)_{a} en la que a es de 0
a 2;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo de la misma farmacéuticamente aceptable;
con la condición de que cuando R^{5} es
hidroxi y R^{4} es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo,
2-metiltioetilo, hidroximetilo, metoximetilo;
R^{3} no es hidrógeno; y con la condición de que cuando R^{5} es
HOC(O)CH(R^{6})NH-, R^{6} es
hidroximetilo y R^{4} es hidroximetilo; R^{3} no es
hidrógeno.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno o hidroxi; o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en el que R^{4} se selecciona de entre
metilo y etilo; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{5} es hidroxi; o una
sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in
vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto de fórmula (I'):
en la
que:
R^{4} se selecciona de entre alquilo
C_{1-4}, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo,
metilsulfinilmetilo, mesilmetilo, 2-metiltioetilo,
2-metilsulfiniletilo y 2-mesiletilo
y R^{3} es hidroxi; o
R^{4} se selecciona de entre alquilo
C_{1-4}, 1-hidroxietilo,
mesilmetilo, 2-metilsulfiniletilo y
2-mesiletilo y R^{3} es hidrógeno;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo de la misma farmacéuticamente aceptables.
6. Compuesto de fórmula (I) seleccionado de
entre:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilbutil)carbamoil]-bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metilbutil)carbamoil]-bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-mesiletil)carbamoil]bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]bencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-mesilpropil)-carbamoil]bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metilbuti)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-hidroxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\newpage
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metilsulfiniletil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-mesiletil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-2-metoxietil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-metiltiopropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-((S)-1-carboxi-3-mesilpropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables.
7. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo
de la misma cuyo procedimiento (en el que los grupos variables son,
a menos que se especifique lo contrario, tal como se definen en la
fórmula (I)) comprende:
Procedimiento 1): oxidar una
benzotiazepina de fórmula (II):
Procedimiento 2): hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (III):
con un compuesto de fórmula
(IV):
en la que L es un grupo
desplazable;
Procedimiento 3): hacer reaccionar un
ácido de fórmula (V):
o un derivado activado de la misma;
con una amina de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 4): hacer reaccionar un
ácido de fórmula (VII):
o un derivado activado de la misma;
con una amina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 5): para los compuestos de
fórmula (I) en la que R^{5} es
HOC(O)CH(R^{6})NH-; hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{5} es hidroxi con una
amina de fórmula (IX):
Procedimiento 6): desproteger un
compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Pg es un grupo protector
de
ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 7) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con
metiltiol;
y a continuación si es necesario o deseable:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- eliminar algunos grupos protectores;
- iii)
- formar una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma, farmacéuticamente aceptables.
8. Compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato,
solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo de la misma, farmacéuticamente
aceptables, tal como se reivindica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como medicamento.
9. Compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato,
solvato de dicha sal o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo de la misma, farmacéuticamente
aceptables, tal como se reivindica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para su utilización en un procedimiento de
tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre
caliente, tal como el hombre.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I),
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de la misma
farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un
medicamento destinado a su utilización en la producción de un
efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre.
11. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal
o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable
in vivo de la misma farmacéuticamente aceptables, tal como
se reivindica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal
o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable
in vivo de la misma farmacéuticamente aceptables, tal como
se reivindica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un
inhibidor de HMG Co A reductasa, o una sal, solvato, solvato de
dicha sal de la misma farmacéuticamente aceptables junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal
o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable
in vivo de la misma farmacéuticamente aceptables, tal como
se reivindica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un
aglutinante de ácidos biliares, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal
o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable
in vivo de la misma farmacéuticamente aceptables, tal como
se reivindica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un
inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal,
solvato, solvato de dicha sal de la misma farmacéuticamente
aceptables, y un aglutinante de ácidos biliares, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
15. Composición según la reivindicación 13 ó la
reivindicación 14, en la que el inhibidor de HMG
Co-A reductasa es atorvastatina, o una sal,
solvato, solvato de dicha sal de la misma farmacéuticamente
aceptables.
16. Composición según la reivindicación 13 ó la
reivindicación 15, en la que el inhibidor de HMG
Co-A reductasa es rosuvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal
o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable
in vivo de la misma farmacéuticamente aceptables, tal como
se reivindica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un
agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en la
que el agonista de PPAR alfa y/o gamma es el ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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