ES2325995T3 - Nueva utilizacion de compuestos peptidicos para tratamiento del dolor neuropatico central. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto que tiene la fórmula (Ib)** ver fórmula** en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, y R está insustituido o está sustituido con al menos un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones; R1 es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, insustituido o sustituido cada uno con un grupo donante de electrones o un grupo sustractor de electrones; en donde heterocíclico en R y R 1 es un grupo heterocíclico que contiene hasta 18 átomos de anillo y hasta un total de 17 átomos de carbono en el anillo y un total de hasta 25 átomos de carbono y que contiene al menos un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno en el anillo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, halo, heterociclo, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, o Z-Y en donde R2 y R3 pueden estar insustituidos o sustituidos con al menos un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones; y en donde heterocíclico en R 2 y R 3 es furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo o, cuando está presente N en el heterocíclico, un N-óxido del mismo; Z es O, S, S(O) a, NR 4, NR 6'',o PR 4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico e Y puede estar insustituido o sustituido con un grupo donante de electrones o un grupo sustractor de electrones, en donde heterocíclico tiene el mismo significado que en R2 o R3, y con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY, considerado como un todo, es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR 4SR 7, NR 4PR 5R 6, PNR 4NR 5R 7 o R + R 5R 6R 7, ** ver fórmula** R 6'' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alquinilo que puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, o alquinilo, en donde R4, R5 y R6 pueden estar independiente insustituidos o sustituidos con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones; y R7 es R6 o COOR8 o COR8, en donde R7 puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones; R 8 es hidrógeno o alquilo, o arilalquilo, y el grupo arilo o alquilo puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones; y n es 1-4; y a es 1-3, en donde alquilo es un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, alquenilo es un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble y puede ser de cadena lineal o ramificado y puede encontrarse en la forma Z o E; alquinilo es un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada, arilo es un grupo aromático que contiene de 6 a 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono; cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono y hasta un total de 25 átomos de carbono; o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático central en los mamíferos, preferiblemente dolor por lesión en la médula espinal.
Description
Nueva utilización de compuestos peptídicos para
tratamiento del dolor neuropático central.
La presente invención está dirigida a la nueva
utilización de una clase de compuestos peptídicos para la
preparación de una composición farmacéutica para tratamiento del
dolor neuropático central.
Se sabe que ciertos péptidos exhiben actividad
sobre el sistema nervioso central (CNS) y son útiles en el
tratamiento de la epilepsia y otros trastornos del CNS. Estos
péptidos que se describen en la patente U.S. No. 5378729 tienen la
fórmula (Ia):
en
donde
- \quad
- R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y R está insustituido o está sustituido con al menos un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocicloalquilo inferior, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, sustituido o insustituido cada uno de ellos con un grupo donante de electrones o un grupo sustractor de electrones; y
- \quad
- R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, o Z-Y en donde R_{2} y R_{3} pueden estar insustituidos o sustituidos con al menos un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones;
- \quad
- Z es O, S, S(O)_{a}, NR_{4}, PR_{4} o un enlace químico;
- \quad
- Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, e Y puede estar insustituido o sustituido con un grupo donante de electrones o un grupo sustractor de electrones, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o
- \quad
- ZY considerado como un todo, es NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5}, ONR_{4}R_{7}, OPR_{4}R_{5}, PR_{4}OR_{5}, SNR_{4}R_{7}, NR_{4}SR_{7}, SPR_{4}R_{5} o PR_{4}SR_{7}, NR_{4}PR_{5}R_{6} o PR_{4}NR_{5}R_{7},
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, en donde R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden estar insustituidos o sustituidos con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones; y
- \quad
- R_{7} es R_{6} o COOR_{8} o COR_{8};
- \quad
- R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior, o aril-alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones; y
- \quad
- n es 1-4; y
- \quad
- a es 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente U.S. No. 5773475 describe también
compuestos adicionales útiles para tratamiento de trastornos del
CNS. Estos compuestos son
N-bencil-2-amino-3-metoxi-propionamida
que tienen la fórmula (IIa):
en
donde
- \quad
- Ar es arilo que está insustituido o sustituido con halo; R_{3} es alcoxi inferior; y R_{1} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ninguna de las patentes US 5378729 y US 5773475
describe el uso de estos compuestos como analgésicos específicos
para el tratamiento del dolor neuropático central, especialmente el
dolor por lesión de la médula espinal.
WO 02/074297 se refiere al uso de un compuesto
de acuerdo con la fórmula (IIa) en donde Ar es fenilo que puede
estar sustituido con al menos un halo, R_{3} es alcoxi inferior
que contiene 1-3 átomos de carbono y R_{1} es
metilo, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles
para el tratamiento de la alodinia relacionada con el dolor
neuropático periférico.
WO 02/074784 se refiere al uso de un compuesto
que tiene la fórmula (Ia) y/o la fórmula (IIa) que exhibe
propiedades antinociceptivas para el tratamiento de diferentes
tipos y síntomas de dolor agudo y crónico, especialmente dolor
inflamatorio neuropático, v.g. dolor artrítico reumatoide y/o dolor
osteo-artrítico inflamatorio secundario.
El dolor es una experiencia subjetiva y la
percepción del dolor se realiza en partes particulares del Sistema
Nervioso Central (CNS). Usualmente los estímulos nocivos
(periféricos) se transmiten previamente al Sistema Nervioso Central
(CNS), pero el dolor no siempre está asociado a la nocicepción.
Existe una gran diversidad de tipos diferentes de dolor clínico,
que se derivan de diferentes mecanismos patofisiológicos subyacentes
y que precisarán métodos de tratamiento diferentes.
La percepción del dolor puede caracterizarse por
tres tipos principales de dolor clínico:
- dolor agudo
- dolor crónico
- dolor neuropático
El dolor clínico agudo puede ser resultado de
inflamación o lesión de tejido blando, por ejemplo. Este tipo de
dolor es adaptativo y tiene la función biológicamente relevante de
advertir y hacer posible que la curación y reparación de una parte
del cuerpo ya lesionada tengan lugar sin alteraciones. Se consigue
una función protectora haciendo el área lesionada/inflamada y el
tejido circundante hipersensibles a todos los estímulos de tal
manera que se evite el contacto con cualquier estímulo externo. Los
mecanismos neuronales que subyacen en este tipo de dolor clínico
están bien comprendidos y el control farmacológico del dolor clínico
agudo está disponible y se hace eficaz por medio de v.g. Fármacos
Anti-Inflamatorios No Esteroidales (NSAIDs) hasta
opioides dependiendo del tipo y magnitud de la sensación.
El dolor clínico crónico aparece como
anormalidades sensoriales y prolongadas resultantes de una patología
periférica progresiva tal como cáncer o inflamación crónica (v.g.
artritis) o puede ser independiente de los desencadenantes
iniciadores; siendo los últimos inadecuados, no ofreciendo ventaja
alguna de supervivencia y no estando a menudo disponible
tratamiento eficaz alguno.
Existen varias causas de la neuropatía humana
con variabilidad considerable en los síntomas y deficiencias
neurológicas. Las neuropatías dolorosas se definen como trastornos
neurológicos caracterizados por persistencia del dolor e
hipersensibilidad en una región del cuerpo, cuya inervación
sensorial se ha deteriorado, pero el deterioro de los nervios
sensores no siempre produce dolor neuropático, observándose
usualmente pérdida de sensación más bien que hipersensibilidad o
dolor.
Se hace referencia a los trastornos
somatosensoriales específicos como alodinia (normalmente la
estimación somatosensorial inocua provoca sensación de dolor
intenso anormal con un carácter explosivo, radiante que a menudo
supera la duración del estímulo como un desencadenante),
hiperalgesia (el estímulo nocivo provoca sensaciones de dolor más
intensas y prolongadas), parestesia (sensaciones de rechazo
espontáneas pero no dolorosas, descritas como picadura o "de
alfileres y agujas"), disestesia (evocada también como
sensaciones espontáneas anormales).
El dolor neuropático puede clasificarse como
dolor neuropático periférico y central. El dolor neuropático
periférico está causado por lesión o infección de nervios
sensoriales periféricos, mientras que el dolor neuropático central
está causado por deterioro del CNS y/o de la médula espinal. Tanto
el dolor neuropático periférico como el central pueden ocurrir sin
deterioro evidente inicial de nervios.
Una definición similar ha sido dada por la
International Association for the Study of Pain (IASC, Seattle, WA,
EE.UU.): el dolor neuropático periférico es dolor iniciado o causado
por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso
periférico. El dolor neuropático central es dolor iniciado o causado
por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso
central.
Las lesiones periféricas pueden ser lesiones de
nervios periféricos, v.g. neuropatía diabética, neuropatía inducida
por fármacos, v.g. por quimioterapia, lesiones de raíces nerviosas y
ganglios posteriores, v.g. neuralgia
post-herpética, o avulsiones de raíces nerviosas,
dolor neuropático por cáncer debido a la compresión de nervios
periféricos, plexos nerviosos y raíces nerviosas, etc. Las lesiones
centrales pueden ser debidas a infarto, tumores compresivos o
abscesos, v.g. en el tálamo o el tallo cerebral, o debidas a la
enfermedad de Parkinson, o pueden ser lesiones de la médula espinal
debidas a heridas u operaciones (Jain KK, Emerging Drugs, 2000,
5:241-257; McQuay, 2002, European Journal of Pain 6
(Suppl. A): 11-18).
Los ejemplos anteriores de dolor neuropático
periférico y central demuestran que el dolor neuropático periférico
y central se diferencian no sólo por la localización anatómica de la
lesión o disfunción, sino que demuestran también que el dolor
neuropático periférico y central puede distinguirse por sus
mecanismos (McQuay, supra). Por consiguiente, no existe una
relación clara entre el mecanismo de acción de los fármacos y el
efecto en condiciones de dolor distintas o para clases individuales
de fármacos y condiciones diferentes de dolor (Sindrup SH, Jensen
TS, Pain, 1999, 83:389-400).
Los analgésicos comunes como los opioides y
fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs)
mejoran solamente en un grado insuficiente los síndromes de dolor
crónico anormales tales como el dolor neuropático periférico y
central debido a una eficacia insuficiente o a efectos secundarios
limitantes. En la búsqueda de regímenes de tratamiento alternativos
para producir un alivio satisfactorio y sostenido del dolor, se han
probado corticosteroides, bloqueo de la conducción, glicerol,
antidepresivos, anestésicos locales, gangliósidos y
electroestimulación, pero se han encontrado principalmente útiles
los anti-convulsivos contra diversos tipos de
condiciones de dolor periférico neuropático. Un subconjunto de
pacientes con dolor neuropático responde a los opioides.
El dolor neuropático central es una forma de
dolor neuropático que es una forma particularmente difícil de
tratar (Yezierski y Burchiel, 2002). Debido a lesiones en los
caminos espinotalamocorticales, pueden producirse descargas
ectópicas neuronales en diferentes neuronas de la médula espinal y
del cerebro. La hiperexcitabilidad en las áreas lesionadas del
sistema nervioso central juega un papel importante en el desarrollo
del dolor neuropático central. Los pacientes con dolor central
presentan casi siempre dolor independiente del estímulo. En el caso
de lesión de la médula espinal, por ejemplo, el dolor dependiente
del estímulo puede estar presente también, debido usualmente a que
áreas de la piel o las vísceras bajo las lesiones son alodínicas.
Así pues, lesiones medulares parciales pueden tender a producir
dolor en mayor grado que lo hacen las lesiones completas.
Existen otras formas aceptadas de dolor
neuropático central o enfermedades asociadas con dolor neuropático
central. Ejemplos incluyen enfermedades inflamatorias del CNS tales
como esclerosis múltiple, mielitis o sífilis, isquemia, hemorragias
o malformaciones arteriovenosas (v.g. dolor neuropático posterior a
derrame cerebral) localizadas en el tálamo, el camino
espinotalámico o las proyecciones talamocorticales, y symigomyelia
(sic) (Koltzenburg, Pain2002 - An Updated Review: Refresher Course
Syllabus; IASP Press, Seattle, 2002).
Los mecanismos del dolor neuropático central
están deficientemente comprendidos. Los tratamientos actuales
utilizan una diversidad de enfoques farmacológicos, quirúrgicos,
físicos y psicológicos. Sin embargo, la evidencia para muchos de
los tratamientos es todavía limitada.
Si la hiperactividad general y la activación
umbral descargada baja de las neuronas sensoriales se considera
como uno de los síndromes de neuropatía y sensación de dolor
neuropático con una mecanoalodinia acusada como el síntoma
principal clínico incapacitante, la inhibición selectiva de este
suceso patofisiológico en lugar de la inhibición general de
estímulos nocivos de umbral alto (v.g., por anestésicos locales) de
la nocicepción sensorial normal proporciona ventajas claras.
\newpage
El tratamiento del dolor neuropático central
requiere sustancias activas que tengan un perfil farmacológico
diferente que las sustancias activas útiles para el tratamiento de
dolor neuropático periférico debido a los diferentes mecanismos y
la distinta localización de la lesión o disfunción primaria en el
dolor neuropático central y periférico. Por una parte, compuestos
que se emplean en el tratamiento del dolor neuropático periférico
no tienen efecto alguno en el dolor neuropático central, v.g. los
inhibidores de la reabsorción de serotonina (Sindrup y Jensen,
supra). Por otra parte, los compuestos que tratan el dolor
neuropático central tienen que atravesar la barrera
hematoencefálica, una propiedad que limita el número de compuestos
potencialmente útiles para tratamiento del dolor neuropático
central. Se llega a la conclusión de que existe todavía la necesidad
de nuevos métodos y nuevos compuestos para la prevención, el alivio
y/o el tratamiento del dolor neuropático central.
Modelos animales diseñados para distinguir entre
dolor central y neuropático han sido revisados v.g. por T\philsen
y Hole (1997), Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 130, The
Pharmacology of Pain, A. Dickensen y J.M. Besson (eds.) Springer
Verlag Berlín-Heidelberg). Estos modelos están
basados en lesiones experimentales específicas que están
localizadas en el sistema nervioso central o en el periférico de
animales dando como resultado síndromes de dolor diferentes como se
ilustra más adelante.
Un modelo de dolor neuropático central es el
modelo de lesión de la médula espinal en la rata descrito por Xu
et al. (1992), Pain 48:279-290). Este modelo,
se induce una lesión isquémica en la médula espinal por irradiación
con láser durante 5 a 20 min, dando como resultado un fenómeno
semejante a la alodinia que tiene una duración de varios días, que
está posiblemente relacionado con la disfunción del sistema
GABA_{B}. En algunos animales, un síntoma crónico similar a la
alodinia que tiene una duración de una semana a 1,5 meses después de
la lesión, que se utiliza como modelo de dolor crónico central. La
alodinia observada en las ratas con lesión crónica en la médula era
similar a los síntomas dolorosos en los pacientes después de lesión
en la médula espinal o derrame cerebral.
Un modelo de dolor neuropático periférico es el
modelo del neuroma (Wall et al., 1979, Pain
7:103-113) de la pata posterior desnervada de la
rata por sección de los nervios ciático y safeno, que conduce a
auto-mutilación de la pata posterior en el lado de
la transección nerviosa, comportamiento que se conoce como
"autotomía" y se interpreta como una respuesta al dolor
espontáneo o disestesia.
Otro modelo de dolor neuropático periférico es
el modelo de Bennett (Bennett y Xie 1988, Pain
33:87-107, Bennett 1993 Muscle Nerve
16:1040-1048) en el cual se produce una
mononeuropatía disponiendo cuatro ligaduras débilmente
constrictivas alrededor del nervio ciático común. Después de esta
ligadura, se desarrolla hiperalgesia en respuesta a los estímulos
nocivos de calor, al aceite de mostaza y a estímulos mecánicos. La
descarga relacionada con la lesión se discute como factor en el
desarrollo de hiperalgesia en este modelo. Hovinga (Idrugs: The
Investigational Drugs Journal 2003, 6:479-495) y EP
1243263 A1 describen la evaluación del compuesto SPM 927 por el
modelo de
Bennett.
Bennett.
El modelo de Chung de dolor neuropático
periférico implica ligaduras fuertes de nervios medulares en las
ratas, nervios espinales L5 o L5 y L6 (Kim y Chung, 1992, Pain
50:355-363) o en primates (L7). Este modelo induce
síntomas de neuropatía similares a los del modelo de Bennett. WO
02/15922 describe una evaluación de compuestos peptídicos por el
modelo de Chung.
En resumen, existen diferencias fundamentales en
los síntomas y el tratamiento del dolor neuropático central y
periférico. Por esta razón, no puede extraerse ninguna conclusión
directa acerca de los efectos beneficiosos en el tratamiento del
dolor neuropático central a partir de datos obtenidos sobre modelos
del dolor neuropático periférico.
El uso de compuestos de fórmula (Ib) y/o fórmula
(IIb) para el tratamiento del dolor neuropático central no ha sido
consignado. Así pues, la presente invención concierne al uso de
dichos compuestos de fórmulas (Ib), y/o (IIb) para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de todos los
tipos de dolor neuropático central, especialmente, pero sin
carácter limitante, para el tratamiento del dolor por lesión en la
médula espinal.
Sorprendentemente, la aplicación de los
compuestos (Ib) y/o (IIb), particularmente
(R)-2-acetamida-N-bencil-3-metoxipropionamida
(SPM 927) puede producir un efecto anti-alodínico
dependiente de la dosis en ratas lesionadas en la médula espinal,
el modelo animal plenamente aceptado para dolor neuropático central,
después de administración de una sola dosis. Aún más
sorprendentemente, se encontró que el comportamiento de alodinia
crónica en los animales de test es aliviado después de
administración a largo plazo (v.g. durante al menos una semana) sin
signos de desarrollo de tolerancia. La anulación de la alodinia
después de la cesación de la administración de fármaco durante la
administración crónica de SPM 927 es particularmente interesante
dado que esto no se ha observado con otros analgésicos que han sido
testados en este modelo, con inclusión de morfina (Yu et al.
1997 a,b), gabapentina (Hao et al. 2000) y el análogo de
adenosina r-fenilisopropiladenosina (Von Heijne
et al 1998). Esto es debido probablemente a un efecto
acumulativo de la administración repetida, que da como resultado la
normalización de la sensibilidad basal sin indicios de tolerancia.
Así pues, los compuestos de la presente invención, especialmente
SPM 927, son adecuados para el tratamiento del dolor por lesión en
la médula espinal en particular y dolor neuropático mediado
centralmente en general. Adicionalmente, los compuestos son
adecuados para reducir la susceptibilidad de los pacientes al dolor
por lesión en la médula espinal en particular, y el dolor
neuropático mediado centralmente en general. La invención es
aplicable para medicina humana o veterinaria.
\newpage
Así pues, un compuesto de acuerdo con la
invención útil para el tratamiento del dolor neuropático central,
preferiblemente para el tratamiento del dolor por lesión en la
médula espinal, tiene la fórmula general (Ib):
en
donde
- \quad
- R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, alquilo inferior-heterociclo, cicloalquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y R está insustituido o está sustituido con al menos un grupo sustractor de electrones, y/o grupo donante de electrones;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocicloalquilo inferior, alquilo inferior-heterociclo, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, insustituido o sustituido cada uno de ellos con un grupo donante de electrones y/o un grupo sustractor de electrones;
- \quad
- y
- \quad
- R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, halo, heterociclo, heterocicloalquilo inferior, alquilo inferior-heterociclo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, o Z-Y en donde R_{2} y R_{3} pueden estar insustituidos o sustituidos con al menos un grupo sustractor de electrones y/o un grupo donante de electrones;
- \quad
- Z es O, S, S(O)_{a}, NR_{4}, NR'_{6}, PR_{4} o un enlace químico;
- \quad
- Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterociclo, heterocíclico, alquilo inferior, alquilo inferior-heterociclo, e Y puede estar insustituido o sustituido con un grupo donante de electrones y/o un grupo sustractor de electrones, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o
- \quad
- ZY, considerado como un todo, es NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5}, ONR_{4}R_{7,} OPR_{4}R_{5}, PR4OR_{5}, SNR_{4}R_{7}, NR_{4}SR_{7}, SPR_{4}R_{5}, PR_{4}SR_{7}, NR_{4}PR_{5}R_{6}, PNR_{4}NR_{5}R_{7} o R^{+}R_{5}R_{6}R_{7},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R'_{6} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior que puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones y/o un grupo donante de electrones;
- \quad
- R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, en donde R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden estar independiente insustituidos o sustituidos con un grupo sustractor de electrones y/o un grupo donante de electrones;
- \quad
- R_{7} es R_{6} o COOR_{8} o COR_{8}, en donde R_{7} puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones y/o un grupo donante de electrones;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior, o arilalquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones y/o un grupo donante de electrones; y
- \quad
- n es 1-4; y
- \quad
- a es 1-3.
\newpage
Adicionalmente, un compuesto de acuerdo con la
invención tiene la fórmula general (IIb)
en
donde
- \quad
- Ar es arilo, especialmente fenilo, que está insustituido o sustituido con al menos un halo; R_{3} es -CH_{2}-Q, en donde Q es alcoxi inferior; y R_{1} es alquilo inferior, especialmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida también a la
preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib) y/o la fórmula (IIb) útil
para el tratamiento del dolor neuropático central, preferiblemente
dolor por lesión en la médula espinal.
Adicionalmente, la presente invención está
dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de acuerdo con la fórmula (Ib) y/o la fórmula (IIb) para el
tratamiento del dolor neuropático central, preferiblemente dolor
por lesión en la médula espinal.
Los compuestos de fórmula (Ia) se describen en
la Patente EE.UU. No. 5378729.
Los grupos "alquilo inferior" cuando se
utilizan solos o en combinación con otros grupos, son alquilo
inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a
3 átomos de carbono, y pueden ser de cadena lineal o ramificados.
Estos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, butilo terciario, amilo, hexilo, y análogos.
Los grupos "alcoxi inferior" son alcoxi
inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a
3 átomos de carbono, y pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Estos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentoxi, hexoxi y análogos.
Los grupos "aril-alquilo
inferior" incluyen, por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo,
fenisopropilo, fenbutilo, difenilmetilo,
1,1-difenilmetilo, 1,2-difeniletilo
y análogos.
El término "arilo", cuando se utiliza solo
o en combinación, se refiere a un grupo aromático que contiene de 6
a 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de
carbono, e incluye los aromáticos polinucleares. Estos grupos arilo
pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y
son anillos condensados. Debe entenderse que un compuesto aromático
polinuclear como se describe en esta memoria, abarca sistemas de
anillos aromáticos condensados bicíclicos y tricíclicos que
contienen de 10 a 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un
total de 25 átomos de carbono. El grupo arilo incluye fenilo, y los
aromáticos polinucleares, v.g. naftilo, antracenilo, fenantrenilo,
azulenilo y análogos. El grupo arilo incluye también grupos como
ferrocienilo.
"Alquenilo inferior" es un grupo alquenilo
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble.
Estos grupos pueden ser de cadena lineal o ramificados y pueden
encontrarse en la forma Z o E. Tales grupos incluyen vinilo,
propenilo, 1-butenilo, isobutenilo,
2-butenilo, 1-pentenilo,
(Z)-2-pentenilo,
(E)-2-pentenilo,
(Z)-4-metil-2-pentenilo,
(E)-4-metil-2-pentenilo,
pentadienilo, v.g., 1,3 ó 2,4-pentadienilo, y
análogos.
El término "alquinilo inferior", es un
grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o de cadena ramificada. El mismo incluye grupos tales
como etinilo, propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo,
3-metil-1-pentinilo,
3-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo y análogos.
El término "cicloalquilo inferior" cuando
se utiliza solo o en combinación es un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 18 átomos de carbono en anillo y hasta un total de
25 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden ser
monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, o policíclicos, y los anillos
están condensados. El cicloalquilo puede estar completamente
saturado o parcialmente saturado. Ejemplos incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctenilo,
cicloheptenilo, decalinilo, hidroindanilo, indanilo, fenchilo,
pinenilo, adamantilo, y análogos. Cicloalquilo incluye las formas
cis o trans. Los grupos cicloalquilo pueden estar insustituidos o
mono- o polisustituidos con grupos sustractores y/o donantes de
electrones como se describe más adelante. Adicionalmente, los
sustituyentes pueden encontrarse en posiciones endo o exo en los
sistemas bicíclicos puenteados.
\newpage
El término "sustractor de electrones" y
"donante de electrones" hace referencia a la aptitud de un
sustituyente para sustraer o donar electrones, respectivamente, con
relación a la del hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupara la
misma posición en la molécula. Estos términos son bien comprendidos
por el experto en la técnica y se exponen en Advanced Organic
Chemistry, por J. March, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, pp.
16-18 (1985) y la discusión de los mismos se
incorpora en esta memoria por referencia. Grupos sustractores de
electrones incluyen halo, con inclusión de bromo, fluoro, cloro,
yodo y análogos; nitro, carboxi, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario,
haloalquilo tal como trifluorometilo,
aril-alcanoílo inferior, carbalcoxi y análogos.
Grupos donantes de electrones incluyen grupos tales como hidroxi,
alcoxi inferior, con inclusión de metoxi, etoxi y análogos; alquilo
inferior, tal como metilo, etilo y análogos; amino, alquilamino
inferior, di(alquilo inferior)amino, ariloxi tal como
fenoxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior,
disulfuro (alquilditio inferior) y análogos. Una persona con
experiencia ordinaria en la técnica apreciará que algunos de los
sustituyentes citados anteriormente pueden considerarse como
donantes de electrones o sustractores de electrones en condiciones
químicas diferentes. Además, la presente invención contempla
cualquier combinación de sustituyentes seleccionados de los grupos
arriba especificados.
El término "halo" incluye fluoro, cloro,
bromo, yodo y análogos.
El término "acilo" incluye alcanoílo
inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificada. Estos grupos incluyen, por ejemplo,
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, butirilo
terciario, pentanoílo y hexanoílo.
Como se emplea en esta memoria, el sustituyente
heterocíclico contiene al menos un átomo de azufre, nitrógeno u
oxígeno, pero puede incluir también uno o varios de dichos átomos en
el anillo. Los sustituyentes heterocíclicos contemplados por la
presente invención incluyen heteroaromáticos y compuestos
heterocíclicos saturados y parcialmente saturados. Estos
heterocíclicos pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos y
policíclicos y son anillos condensados. Los mismos pueden contener
hasta 18 átomos de anillo y hasta un total de 17 átomos de carbono
en el anillo y un total de hasta 25 átomos de carbono. Los
heterocíclicos tienen también por objeto incluir los denominados
benzoheterocíclicos. Heterocíclicos representativos incluyen furilo,
tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo,
indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo,
tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo,
benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo,
indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo,
pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo,
metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo,
epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, los N-óxidos de los
heterocíclicos nitrogenados, tales como los N-óxidos de piridilo,
pirazinilo, y pirimidinilo, y análogos. Los grupos heterocíclicos
pueden estar insustituidos o mono- o polisustituidos con grupos
sustractores de electrones y/o donantes de electrones.
Los heterocíclicos preferidos son tienilo,
furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
metilpirrolilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, o piridazinilo. El heterocíclico preferido es un
compuesto heterocíclico de 5 ó 6 miembros. El heterocíclico
especialmente preferido es furilo, piridilo, pirazinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, o piridazinilo. Los heterocíclicos más
preferidos son furilo y piridilo.
Los compuestos preferidos son aquéllos en los
cuales n es 1, pero se contemplan también di-(n = 2), tri- (n = 3)
y tetrapéptidos (n = 4), como comprendidos dentro del alcance de la
invención.
El valor preferido de R es
aril-alquilo inferior, especialmente bencilo, y
especialmente aquéllos en los cuales el anillo de fenilo de los
mismos está insustituido o sustituido con grupos donantes de
electrones o grupos sustractores de electrones, tales como halo
(v.g., F).
El R_{1} preferido es H o alquilo inferior. El
grupo R_{1} más preferido es metilo.
Los sustituyentes donantes de electrones y/o
sustituyentes sustractores de electrones preferidos son halo,
nitro, alcanoílo, formilo, arilalcanoílo, ariloílo, carboxilo,
carboalcoxi, carboxamido, ciano, sulfonilo, sulfóxido,
heterocíclico, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior,
alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)-amino, amino-alquilo
inferior, mercapto, mercaptoalquilo, alquiltio, y alquilditio. El
término "sulfuro" abarca mercapto, mercaptoalquilo y
alquiltio, mientras que el término disulfuro abarca alquiltio.
Grupos especialmente preferidos donantes de electrones y/o
sustractores de electrones son halo o alcoxi inferior, siendo los
más preferidos fluoro o metoxi. Estos sustituyentes preferidos
pueden estar sustituidos en uno cualquiera de R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R_{8} y/o
R_{50} como se define en esta memoria.
Los grupos ZY representativos de R_{2} y
R_{3} incluyen hidroxi, alcoxi, tal como metoxi, etoxi, ariloxi,
tal como fenoxi; tioalcoxi, tal como tiometoxi, tioetoxi; tioariloxi
tal como tiofenoxi; amino; alquilamino, tal como metilamino,
etilamino; arilamino, tal como anilino; dialquilamino inferior, tal
como, dimetilamino; sal de trialquil-amonio,
hidrazino; alquilhidrazino y arilhidrazino, tal como
N-metilhidrazino, N-fenilhidrazino,
carbalcoxi-hidrazino,
aralcoxicarbonil-hidrazino,
ariloxicarbonil-hidrazino, hidroxilamino, tal como
N-hidroxilamino (-NH-OH), alcoxi
inferior-amino [(NHOR_{18}), en donde R_{18} es
alquilo inferior], N-alquilhidroxilamino inferior
[(NR_{18})OH en donde R_{18} es alquilo inferior],
N-alquil
inferior-O-alquilhidroxiamino
inferior, es decir, [N(R_{18})OR_{19}, en donde
R_{18} y R_{19} son independientemente alquilo inferior], y
o-hidroxilamino (-O-NH_{2});
alquilamido tal como acetamido; trifluoroacetamido; alcoxiamino
inferior (v.g. NH(OCH_{3}); y amino heterocíclico, tal
como pirazoilamino.
Los grupos heterocíclicos preferidos
representativos de R_{2} y R_{3} son restos heterocíclicos
monocíclicos de 5 ó 6 miembros de la fórmula:
o las formas correspondientes
parcial o totalmente saturadas de la misma en donde n es 0 ó 1;
y
- \quad
- R_{50} es H o un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones;
- \quad
- A, E, L, J y G son independientemente CH, o un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por N, O, S;
- \quad
- pero cuando n es 0, G es CH, o un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por NH, O y S, con la salvedad de que como máximo dos de A, E, L, J y G son heteroátomos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando n es 0, el resto heteroatómico anterior
es un anillo de 5 miembros, mientras que si n es 1, el resto
heterocíclico es un resto heterocíclico monocíclico de 6 miembros.
Los restos heterocíclicos preferidos son los heterociclos
mencionados anteriormente que son monocíclicos.
Si el anillo representado anteriormente en esta
memoria contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, entonces se
considera también que las formas de N-óxido están comprendidas
dentro del alcance de la invención.
Cuando R_{2} o R_{3} es un heterociclo de la
fórmula anterior, el mismo puede estar unido a la cadena principal
por un átomo de carbono en el anillo. Cuando n es 0, R_{2} o
R_{3} pueden estar unidos adicionalmente a la cadena principal
por un átomo de nitrógeno del anillo.
Otros restos preferidos de R_{2} y R_{3} son
hidrógeno, arilo, v.g. fenilo, aril-alquilo, v.g.
bencilo y alquilo.
Debe entenderse que los grupos preferidos de
R_{2} y R_{3} pueden estar insustituidos o sustituidos con
grupos donantes de electrones y/o grupos sustractores de electrones.
Se prefiere que R_{2} y R_{3} sean independientemente
hidrógeno, alquilo inferior, que está insustituido o sustituido con
un grupo sustractor de electrones y/o un grupo donante de
electrones, tal como alcoxi inferior (v.g. metoxi, etoxi, y
análogos), N-hidroxilamino,
N-alquilhidroxilamino inferior,
N-alquilo
inferior-O-alquilo inferior y
alquilhidroxilamino.
Se prefiere que uno de R_{2} y R_{3} sea
hidrógeno.
Se prefiere que n sea uno.
Es más preferido que n = 1 y uno de R_{2} y
R_{3} sea hidrógeno. Es especialmente preferido que, en esta
realización, R_{2} sea hidrógeno y R_{3} sea alquilo inferior o
ZY; Z es O, NR_{4} o PR_{4}; Y es hidrógeno o alquilo inferior;
ZY es NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5},
ONR_{4}R_{7},
En otra realización especialmente preferida, n =
1, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es alquilo inferior que puede
estar sustituido o insustituido con un grupo donante de electrones o
grupo sustractor de electrones, NR_{4}OR_{5}, u
ONR_{4}R_{7}.
En otra realización adicional especialmente
preferida, n = 1, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es alquilo inferior
que está insustituido o sustituido con hidroxi o alcoxi inferior,
NR_{4}OR_{5} u ONR_{4}R_{7}, en donde R_{4}, R_{5} y
R_{7} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, R es
aril-alquilo inferior, cuyo grupo arilo puede estar
insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones y
R_{1} es alquilo inferior. En esta realización, es muy preferido
que arilo sea fenilo, que está insustituido o sustituido con
halo.
Se prefiere que R_{2} sea hidrógeno y R_{3}
sea hidrógeno, un grupo alquilo que está insustituido o sustituido
con al menos un grupo donante de electrones o sustractor de
electrones, o ZY. En esta realización preferida, es más preferido
que R_{3} sea hidrógeno, un grupo alquilo tal como metilo, que
está insustituido o sustituido con un grupo donante de electrones,
o NR_{4}OR_{5} u ONR_{4}R_{7}, en donde R_{4}, R_{5} y
R_{7} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior. Se
prefiere que el grupo donante de electrones sea alcoxi inferior, y
especialmente metoxi o etoxi.
Se prefiere que R_{2} y R_{3} sean
independientemente hidrógeno, alcoxi inferior, o ZY;
Z es O, NR_{4} o PR_{4};
Y es hidrógeno o alquilo inferior, o
ZY es NR_{4}R_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5},
ONR_{4}R_{7},
Se prefiere también que R sea
aril-alquilo inferior. El arilo más preferido para R
es fenilo. El grupo R más preferido es bencilo. En una realización
preferida, el grupo arilo puede estar insustituido o sustituido con
un grupo donante de electrones o sustractor de electrones. Si el
anillo arilo en R está sustituido, es muy preferido que el mismo
esté sustituido con un grupo sustractor de electrones, especialmente
en el anillo arilo. El grupo sustractor de electrones más preferido
para R es halo, especialmente fluoro.
El R_{1} preferido es alquilo inferior,
especialmente metilo.
Es más preferido que R sea
aril-alquilo inferior y R_{1} sea alquilo
inferior.
Compuestos preferidos adicionales son compuestos
de fórmula (Ib) en donde n es 1; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, especialmente metilo que está
sustituido con un grupo donante de electrones o sustractor de
electrones o ZY; R es arilo, aril-alquilo inferior,
tal como bencilo, en donde el grupo arilo está insustituido o
sustituido con un grupo donante de electrones o sustractor de
electrones y R_{1} es alquilo inferior. En esta realización, es
más preferido que R_{3} sea hidrógeno, un grupo alquilo inferior,
especialmente metilo, que puede estar sustituido con un grupo
donante de electrones, tal como alcoxi inferior (v.g., metoxi,
etoxi, y análogos), NR_{4}OR_{5} u ONR_{4}R_{7}, en donde
estos grupos se definen anteriormente en esta memoria.
Los compuestos más preferidos utilizados son los
de la fórmula (IIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- Ar es arilo, especialmente fenilo, que está insustituido o sustituido con al menos un grupo donante de electrones o grupo sustractor de electrones, especialmente halo,
- \quad
- R_{1} es alquilo inferior, conteniendo especialmente 1-3 átomos de carbono; y
- \quad
- R_{3} es como se define en esta memoria, pero especialmente hidrógeno, alquilo inferior, que está insustituido o sustituido con al menos un grupo donante de electrones o grupo sustractor de electrones o ZY. Es aún más preferido que R_{3} sea, en esta realización, hidrógeno, un grupo alquilo que está insustituido o sustituido con un grupo donante de electrones, NR_{4}OR_{5} u ONR_{4}R_{7}. Es muy preferido que R_{3} sea CH_{2}-Q, en donde Q es alcoxi inferior, conteniendo especialmente 1-3 átomos de carbono; NR_{4}OR_{5} u ONR_{4}R_{7} en donde R_{4} es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, R_{5} es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, y R_{7} es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono.
El R_{1} más preferido es CH_{3}. El R_{3}
más preferido es CH_{2}-Q, en donde Q es
metoxi.
El arilo más preferido es fenilo; el halo más
preferido es fluoro.
El compuesto más preferido incluye:
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida,
O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencil-amida;
O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobencil-amida;
N-acetil-D-fenilglicina-bencilamida;
bencilamida del ácido
D-1,2-(N,O-dimetilhidroxilamino)-2-acetamido-acético;
bencilamida del ácido
D-1,2-(O-metilhidroxilamino)-2-acetamido-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que las diversas combinaciones y
permutaciones de los grupos Markush de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R
y n descritos en esta memoria se consideran dentro del alcance de la
presente invención. Además, la presente invención abarca también
compuestos y composiciones que contienen uno o más elementos de cada
uno de los grupos Markush en R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y R y las
diversas combinaciones de los mismos. Así, por ejemplo, la presente
invención contempla que R_{1} puede ser uno o más de los
sustituyentes enumerados anteriormente en esta memoria en
combinación con cualquiera y la totalidad de los sustituyentes de
R_{2}, R_{3}, y R con respecto a cada valor de n.
Los compuestos utilizados en la presente
invención pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden
existir en formas racémicas y ópticamente activas. La configuración
alrededor de cada carbono asimétrico puede ser la forma D o L. Es
bien conocido en la técnica que la configuración alrededor de un
átomo de carbono quiral puede describirse también como R o S en el
sistema de nomenclatura de
Cahn-Prelog-Ingold. La totalidad de
las diversas configuraciones alrededor de cada carbono asimétrico,
con inclusión de los diversos enantiómeros y diastereómeros así
como mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, diastereómeros o
ambos están contempladas por la presente invención.
En la cadena principal existe asimetría en el
átomo de carbono al que están unidos los grupos R_{2} y R_{3}.
Cuando n es 1, los compuestos de la presente invención tienen la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{50}, Z e Y son como se define
anteriormente.
Como se utiliza en esta memoria, el término
configuración hará referencia a la configuración alrededor del
átomo de carbono al cual están unidos R_{2} y R_{3}, aun cuando
pueden estar presentes en la molécula otros centros quirales. Por
esta razón, cuando se hace referencia a una configuración
particular, tal como D o L, debe entenderse que significa el
estereoisómero D o L en el átomo de carbono al cual están unidos
R_{2} y R_{3}. Sin embargo, el mismo incluye también todos los
enantiómeros y diastereómeros posibles en otros centros quirales
presentes eventualmente en el compuesto.
Los compuestos de la presente invención están
dirigidos a todos los isómeros ópticos, es decir, los compuestos de
la presente invención son el L-estereoisómero o el
D-estereoisómero (en el átomo de carbono al cual
están unidos R_{2} y R_{3}). Estos estereoisómeros pueden
encontrarse en mezclas del estereoisómero L y D, v.g., mezclas
racémicas. Se prefiere el estereoisómero D.
Es más preferido un compuesto de fórmula (III)
en la configuración R, con preferencia sustancialmente puro desde
el punto de vista enantiomérico, en donde el sustituyente R es
bencilo que está insustituido o sustituido con al menos un grupo
halo, en donde R_{3} es CH_{2}-Q, en donde Q es
alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono
y en donde R_{1} es metilo. Preferiblemente, R es bencilo
insustituido o bencilo sustituido con al menos un grupo halo que es
un grupo fluoro.
Dependiendo de los sustituyentes, los presentes
compuestos pueden formar también sales de adición. Se consideran
que todas estas formas están dentro del alcance de esta invención
con inclusión de mezclas de las formas estereoisómeras.
La preparación de los compuestos utilizados se
describe en las Patentes U.S. Núms. 5378729 y 5773475.
Los compuestos utilizados en la presente
invención son útiles como tales, como se representan en las fórmulas
(Ib) y/o (IIb), y pueden emplearse en la forma de sales teniendo en
cuenta su naturaleza básica por la presencia del grupo amino libre.
Así, los compuestos de fórmulas (Ib) y/o (IIb) forman sales con una
gran diversidad de ácidos, inorgánicos y orgánicos, con inclusión
de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos
terapéuticamente aceptables son útiles, por supuesto, en la
preparación de formulaciones en las que es muy ventajosa una
solubilidad incrementada en agua.
Estas sales farmacéuticamente aceptables tienen
también eficacia terapéutica. Estas sales incluyen sales de ácidos
inorgánicos tales como clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico,
fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como sales de
ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, cítrico,
málico, benzoico, perclórico, glicólico, glucónico, succínico,
arilsulfónico (v.g., ácidos p-toluenosulfónico,
bencenosulfónico), fosfórico, malónico, y análogos.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede aplicarse en la prevención, el alivio y/o el
tratamiento de una enfermedad o afección como se describe arriba en
un mamífero, con inclusión de un ser humano, que comprende
administrar al menos un compuesto de fórmulas (Ib) y/o (IIb).
Se prefiere que el compuesto utilizado en la
presente invención se utilice en cantidades terapéuticamente
eficaces.
El médico determinará la dosificación de los
presentes agentes terapéuticos que sea la más adecuada y la misma
variará con la forma de administración y el compuesto particular
seleccionado, y adicionalmente, variará con el agente objeto de
tratamiento, la edad del paciente, y el tipo de enfermedad que se
esté tratando. Aquél deseará por regla general iniciar el
tratamiento con dosis pequeñas sustancialmente inferiores a la dosis
óptima del compuesto, y aumentará la dosis en pequeños incrementos
hasta que se alcance el efecto óptimo en las circunstancias del
caso. Cuando la composición se administra por vía oral, serán
necesarias mayores cantidades del agente activo para producir el
mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral.
Los compuestos son útiles del mismo modo que agentes terapéuticos
comparables, y el nivel de dosificación es del mismo orden de
magnitud que el empleado generalmente con estos otros agentes
terapéuticos.
Los compuestos utilizados pueden administrarse
en cantidades que van desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente
100 mg por kilogramo de peso corporal por día. Este régimen de
dosificación puede ser ajustado por el médico para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima.
Los pacientes que se encuentran en necesidad de
ello pueden tratarse con dosis del compuesto de la presente
invención de al menos 50 mg/día, preferiblemente de al menos 200
mg/día, más preferiblemente de al menos 300 mg/día y muy
preferiblemente de al menos 400 mg/día. Generalmente, un paciente
que se encuentra en necesidad de ello puede tratarse con dosis que
llegan hasta un máximo de 6 g/día, más preferiblemente un máximo de
1 g/día y muy preferiblemente un máximo de 600 mg/días. En algunos
casos, sin embargo, pueden ser necesarias dosis mayores o
menores.
Las dosis diarias pueden incrementarse hasta que
se alcance una dosis diaria predeterminada que se mantiene durante
el tratamiento ulterior.
Pueden administrarse diariamente varias dosis
divididas, o la dosis puede reducirse proporcionalmente como venga
indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Por
ejemplo, pueden administrarse 3 dosis por día, preferiblemente dos
dosis por día. Es más preferido administrar una sola dosis por
día.
Puede administrarse una cantidad de los
compuestos de la presente invención que dé como resultado una
concentración en plasma de 0,1 a 15 \mug/ml (valle) (sic) y 5 a
18,5 \mug/ml (pico), calculada como promedio en una pluralidad de
individuos tratados.
Los compuestos de fórmulas (Ib) y/o (IIb) pueden
administrarse de manera conveniente, por ejemplo por rutas oral,
intravenosa (en caso de ser solubles en agua), intramuscular,
intratecal o subcutánea. Se prefiere la administración oral y/o
i.v.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede prepararse para el régimen de tratamiento como se
ha descrito arriba, en particular para el tratamiento con dosis como
se han descrito arriba, a fin de alcanzar concentraciones en plasma
como las arriba descritas, durante periodos de administración y/o
rutas de administración como se especifican en las realizaciones de
la presente invención que se han descrito arriba.
El compuesto de la presente invención y el
agente activo adicional pueden administrarse juntos, es decir en
una forma de dosificación simple, o pueden administrarse por
separado, a saber en una forma de dosificación separada. Así pues,
la composición farmacéutica de la presente invención puede
comprender un compuesto de la presente invención como se define
arriba y puede comprender adicionalmente otro agente activo para la
prevención, alivio y/o tratamiento del dolor neuropático central.
La composición farmacéutica puede comprender una forma de una dosis
única o puede comprender una forma de dosis separada que comprende
una primera composición que comprende un compuesto de la presente
invención como se define arriba y una segunda composición que
comprende el agente activo
adicional.
adicional.
Los compuestos de fórmula (Ib) y/o (IIb) pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o
con un vehículo comestible asimilable, o pueden confinarse en
cápsulas de gelatina con envoltura dura o blanda, o pueden
comprimirse en tabletas, o pueden incorporarse directamente en el
puré de la dieta. Para administración terapéutica oral, el
compuesto activo de fórmulas (Ib) y/o (IIb) puede incorporarse con
excipientes y utilizarse en la forma de tabletas ingeribles,
tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones,
jarabes, pastillas, y análogos. Tales composiciones y preparaciones
deberían contener al menos 1% de compuesto activo de fórmulas (Ib)
y/o (IIb). El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede,
por supuesto, modificarse y puede estar comprendido
convenientemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80% en
peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo de fórmulas (Ib)
y/o (IIb) en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que
se obtenga una dosis adecuada. Composiciones o preparaciones
preferidas de acuerdo con la presente invención contienen entre
aproximadamente 10 mg y 6 g de compuesto activo de fórmulas (Ib)
y/o (IIb).
Las tabletas, trociscos, píldoras, cápsulas y
análogas pueden contener también lo siguiente: un aglomerante tal
como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrador
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
análogos; un lubricante tal como estearato de magnesio; puede
añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o
sacarina, o un agente saborizante tal como menta piperita, aceite
de gaulteria, o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosis
unitaria es una cápsula, la misma puede contener, además de
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido.
Pueden estar presentes diversos otros
materiales, como recubrimientos o para modificar de otro modo la
forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, tabletas,
píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o
ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo,
sacarosa como agente edulcorante, metil- y
propil-parabenes como conservantes, un colorante y
saborizante tal como esencia de cereza o de naranja. Por supuesto,
cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma
unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y ser
sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas.
Adicionalmente, el compuesto activo puede incorporarse en
preparaciones y formulaciones de liberación prolongada. Por ejemplo,
se contemplan formas de dosificación de liberación prolongada en
las cuales el ingrediente activo está unido a una resina cambiadora
de iones que, opcionalmente, puede recubrirse con un revestimiento
de barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación
de la resina.
El compuesto activo puede administrarse también
por vía parenteral o intraperitoneal. Pueden prepararse también
dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de
los mismos, y en aceites. En condiciones ordinarias de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (en caso de ser
solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la
preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables
estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser
fluida en tal grado que exista susceptibilidad fácil de aplicación
con jeringuilla. La misma debe ser estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento y deben estar protegidas con
conservantes contra la acción contaminante de microorganismos tales
como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio
de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por
ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y
análogos), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La
fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un
recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de
partícula requerido en el caso de las dispersiones, y por el uso de
agentes tensioactivos. La prevención de la acción de los
microorganismos puede llevarse a cabo por diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y análogos. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables puede llevarse a cabo por el uso en las
composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo
monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles por
incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el
disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes arriba
enumerados, en caso requerido, seguido de esterilización por
filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan por
incorporación de los diversos ingredientes activos esterilizados en
un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los
otros ingredientes requeridos de los arriba enumerados. En el caso
de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables
estériles, los métodos preferidos de preparación son secado a vacío,
la técnica de liofilización más cualquier ingrediente deseado
adicional de la solución del mismo filtrada previamente en
condiciones estériles.
\newpage
Como se utiliza en esta memoria, "vehículo
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y la totalidad
de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agente
antibacteriano y antifúngico, agentes isotónicos y retardantes de
la absorción para sustancias farmacéuticas activas, como se conoce
en la técnica. Excepto en lo que respecta a cualquier medio o
agente convencional que sea incompatible con el ingrediente activo,
se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Ingredientes
activos suplementarios pueden incorporarse también en las
composiciones.
composiciones.
Es especialmente ventajoso formular
composiciones parenterales en forma de dosis unitaria o facilidad de
administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis
unitaria como se utiliza en esta memoria hace referencia a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los
individuos mamíferos a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculada para producir el efecto
tera-péutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Las características específicas para las
formas nuevas de dosis unitaria de la invención vienen dictadas por
y son directamente dependientes de (a) las características
singulares del material activo y el efecto terapéutico particular a
alcanzar, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de
preparación de composiciones tales como material activo para el
tratamiento de la enfermedad entre los individuos vivos que tienen
una condición de enfermedad en la cual la salud corporal se
deteriora como se describe en detalle en esta memoria.
El ingrediente activo principal se dispone en
forma de composición para administración conveniente y eficaz en
cantidades efectivas con un vehículo farmacéuticamente aceptable
adecuado en forma unitaria de dosificación como se describe
anteriormente en esta memoria. Una forma unitaria de dosificación
puede contener, por ejemplo, el compuesto activo principal en
cantidades comprendidas entre aproximadamente 10 mg y
aproximadamente 6 g. Expresado en proporciones, el compuesto activo
está presente generalmente en una proporción comprendida entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 750 mg/ml de vehículo. En el
caso de composiciones que contengan ingredientes activos
suplementarios, las dosis se determinan con referencia a la dosis
usual y modalidad de administración de dichos ingredientes.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"paciente" o "individuo" hace referencia a un animal de
sangre caliente, y preferiblemente mamíferos, tales como, por
ejemplo, gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y
primates, con inclusión de humanos. El paciente preferido es un
humano.
El término "tratar" hace referencia a
aliviar el dolor asociado con una enfermedad o afección, o aliviar
la enfermedad o afección del paciente.
Los compuestos de la presente invención se
administran a un paciente que sufre el tipo de dolor mencionado
anteriormente en una cantidad eficaz como analgésico. Estas
cantidades son equivalentes a las cantidades terapéuticamente
eficaces descritas anteriormente en esta memoria.
El ejemplo práctico siguiente muestra las
propiedades en un modelo animal bien definido de dolor neuropático
central, en particular dolor por lesión de la médula espinal.
La sustancia usada fue SPM 927, que es el
sinónimo de Harkoserida. La nomenclatura química estándar es
(R)-2-acetamida-N-bencil-3-metoxipropionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra el efecto del vehículo
(círculos vacíos), SPM 927 a 10 (cuadrados vacíos), 15 (círculos
llenos) y 20 mg/kg (cuadrados llenos) sobre el umbral de
vocalización para la estimulación con pelos von Frey (A), pincel
(B) y frío (C) en ratas con lesión medular. * = p < 0,05
comparado con la línea de referencia en el tiempo 0 con el test de
rangos señalizados de Wilcoxon (A-C).
La Figura 2 muestra el efecto de 20 mg/kg de SPM
927 inyectados dos veces al día sobre el umbral de vocalización
para el estímulo con pelos von Frey (A), pincel (B) y frío (C) en
ratas con lesión medular. Las ratas se testaron antes y después de
la administración matinal del fármaco. Se muestra el umbral
pre-fármaco (círculos vacíos) y 1 hora después de
la administración del fármaco (círculos llenos). La línea de trazos
indica la terminación de la administración de SPM 927. * = p <
0,05 y ** = < 0,01 comparado con el valor
pre-fármaco de cada día. \dagger = p < 0,05 y
\dagger\dagger = p < 0,01 comparado con el valor de
referencia el día 1. Las comparaciones se realizaron con el test de
rangos señalizados de Wilcoxon (A-C).
La presente invención se ilustra adicionalmente
por el ejemplo siguiente.
SPM 927 alivia los comportamientos semejantes al
dolor neuropático en un modelo animal para dolor neuropático
central.
Se utilizaron ratas
Sprague-Dawley machos y hembras (Möllegärd,
Dinamarca) que pesaban 200-250 g al comienzo de los
experimentos.
Se produjo una lesión isquémica en la médula
espinal en ratas hembra de acuerdo con métodos descritos previamente
(Xu et al., 1992). De modo resumido, las ratas se
anestesiaron con hidrato de cloral (300 mg/kg, i.p.) y se practicó
una incisión en la línea media sobre la piel suprayacente a los
segmentos vertebrales T12-L1. Los animales se
colocaron bajo un haz láser de argón y se irradiaron durante 10 min
con el haz dirigido hacia el segmento vertebral T12 o T13
(segmentos espinales L3-5). Inmediatamente antes y 5
minutos después del comienzo de la irradiación, se inyectó por vía
intravenosa eritrosina B (Rojo No. 3,
Aldrich-Chemie, Steinheim, Alemania) disuelta en
solución salina al 0,9% se inyectó por vía intravenosa en la vena
del rabo a una dosis de 32,5 mg/kg. Se utilizó un láser iónico de
argón sintonizable (Innova modelo 70, Coherent Laser Product
Division, Palo Alto, CA) que operaba a 514 nm. La potencia media de
salida del haz era 160 mW. El haz abarcaba la anchura total de la
vértebra y la longitud del haz era 1-2 mm. Después
de la irradiación, se cerró la herida por capas y se dejó que se
recuperaran las ratas. La vejiga se vació manualmente durante una
semana.
El umbral de vocalización a los estímulos
graduales mecánicos de tacto/presión se testó con pelos von Frey.
Durante el test, las ratas se mantuvieron restringidas moderadamente
en una posición de pie y el pelo von Frey se presionó sobre la piel
hasta que se dobló el filamento. La frecuencia de estimulación era
aproximadamente 1/s y para cada intensidad se aplicó el estímulo
5-10 veces. La intensidad de estimulación que
inducía vocalización consistente (> 75% de tasa de respuesta) se
consideró como umbral de dolor.
La respuesta de las ratas a la estimulación con
pincel se testó con la punta roma de un lápiz rozando levemente la
piel del tronco en una dirección rostro-caudal. La
frecuencia de la estimulación era aproximadamente 1/s y las
respuestas se graduaron con una registro de 0 = respuesta
inapreciable; 1 = vocalización transitoria y esfuerzo moderado para
evitar la sonda; 2 = vocalización consistente y reacciones de
rechazo, y 3 = vocalización sostenida y prolongada y
comportamientos agresivos. Las ratas normales no exhibían reacción
alguna a los estímulos de roce (registro 0).
La respuesta al frío se testó con pulverización
de cloruro de etilo aplicada sobre el área alodínica de la piel
afectada. La respuesta se clasificó con un registro de 0 = respuesta
inapreciable; 1 = respuesta localizada (espasmo y contracción de la
piel), con ausencia de vocalización; 2 = vocalización transitoria,
forcejeo moderado y 3 = vocalización prolongada y agresión.
Se disolvió SPM 927 en solución salina
fisiológica y se inyectó por vía intraperitoneal. Los datos para
pelos von Frey, pincel y frío se expresan como mediana \pm
desviación absoluta de la mediana (M.A.D.) y se analizaron con el
test de rangos señalizados de Wilcoxon o el test t apareado.
SPM 927 a 10 mg/kg no tenía efecto alguno,
mientras que a 15 mg/kg aliviaba parcialmente la alodinia mecánica
y por frío en la mayoría, si no la totalidad, de las ratas (Fig. 1).
El aumento en el umbral a la estimulación con pelos von Frey
después de 15 mg/kg era significativo, pero no regresaba al nivel
normal (Fig. 1a). Un efecto significativo sobre la aplicación de
pincel y frío se observaba también a esta dosis (Fig. 1B, C). SPM
927 a 20 mg/kg invertía completamente la alodinia mecánica y por
frío en todas las ratas durante aproximadamente 2 h (Fig. 1).
Los animales se inyectaron con 20 mg/kg de SPM
927 dos veces al día. La respuesta prefármaco y la respuesta una
hora después de la inyección se evaluaron en la sesión matinal. Los
días 1-3, SPM 927 producía un aumento en el umbral
de vocalización a la estimulación por el pelo von Frey, similar a
los experimentos de inyección simple (Fig. 2A). Resulta interesante
que la respuesta prefármaco a la estimulación por el pelo von Frey
se normalizaba el día 4 (Fig. 2A). Las respuestas de referencia a
la aplicación de pincel (Fig. 2B) y frío (Fig. 2C) se normalizaban
también del día 2 al día 6 respectivamente. La normalización de la
sensibilidad basal duraba al menos 8 días, sin signos de
tolerancia. La administración de SPM 927 se interrumpió después del
día 7 y la alodinia a la estimulación con pelos von Frey y frío
reaparecía el día 9, pero el efecto sobre la estimulación con
pincel se mantenía hasta el día 11
(Fig. 2).
(Fig. 2).
\newpage
Hao, J.-X., Xu,
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1:17-29.
Claims (23)
1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula
(Ib)
en
donde
- \quad
- R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, y R está insustituido o está sustituido con al menos un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, insustituido o sustituido cada uno con un grupo donante de electrones o un grupo sustractor de electrones;
- \quad
- en donde heterocíclico en R y R_{1} es un grupo heterocíclico que contiene hasta 18 átomos de anillo y hasta un total de 17 átomos de carbono en el anillo y un total de hasta 25 átomos de carbono y que contiene al menos un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno en el anillo;
- \quad
- R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, halo, heterociclo, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, o Z-Y en donde R_{2} y R_{3} pueden estar insustituidos o sustituidos con al menos un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones; y en donde heterocíclico en R_{2} y R_{3} es furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo o, cuando está presente N en el heterocíclico, un N-óxido del mismo;
- \quad
- Z es O, S, S(O)_{a}, NR_{4}, NR_{6}',o PR_{4} o un enlace químico;
- \quad
- Y es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, heterocicloalquilo, alquilo heterocíclico e Y puede estar insustituido o sustituido con un grupo donante de electrones o un grupo sustractor de electrones, en donde heterocíclico tiene el mismo significado que en R_{2} o R_{3}, y con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o
- \quad
- ZY, considerado como un todo, es NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5}, ONR_{4}R_{7,} OPR_{4}R_{5}, PR_{4}OR_{5}, SNR_{4}R_{7}, NR_{4}SR_{7}, SPR_{4}R_{5}, PR_{4}SR_{7}, NR_{4}PR_{5}R_{6}, PNR_{4}NR_{5}R_{7} o R^{+}R_{5}R_{6}R_{7},
- \quad
- R_{6}' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alquinilo que puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones o grupo donante de electrones;
- \quad
- R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, o alquinilo, en donde R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden estar independiente insustituidos o sustituidos con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones;
- \quad
- y
- \quad
- R_{7} es R_{6} o COOR_{8} o COR_{8}, en donde R_{7} puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones;
\newpage
- \quad
- R_{8} es hidrógeno o alquilo, o arilalquilo, y el grupo arilo o alquilo puede estar insustituido o sustituido con un grupo sustractor de electrones o un grupo donante de electrones; y
- \quad
- n es 1-4; y
- \quad
- a es 1-3,
- \quad
- en donde alquilo es un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, alquenilo es un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble y puede ser de cadena lineal o ramificado y puede encontrarse en la forma Z o E; alquinilo es un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada, arilo es un grupo aromático que contiene de 6 a 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono; cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono y hasta un total de 25 átomos de carbono;
- \quad
- o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
- \quad
- para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático central en los mamíferos, preferiblemente dolor por lesión en la médula espinal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde R_{2} y R_{3} es hidrógeno.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde n es 1.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde uno de R_{2} y R_{3} es hidrógeno y n es 1.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde R es aril-alquilo y R_{1} es alquilo, en
donde alquilo y arilo tienen los mismos significados que en la
reivindicación 1.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde
R_{2} y R_{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo o ZY;
Z es O, NR_{4} o PR_{4};
Y es hidrógeno o alquilo o
ZY es NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5},
ONR_{4}R_{7},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde alquilo tiene el mismo
significado que en la reivindicación
1.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde
R_{2} es hidrógeno y R_{3} es alquilo, o
ZY;
Z es O, NR_{4} o PR_{4};
Y es hidrógeno o alquilo;
ZY es NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5},
ONR_{4}R_{7},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde alquilo tiene el mismo
significado que en la reivindicación
1.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde
R_{2} es hidrógeno y R_{3} es alquilo, que
puede estar sustituido o insustituido con un grupo donante de
electrones o sustractor de electrones, NR_{4}OR_{5} u
ONR_{4}R_{7}, en donde alquilo tiene el mismo significado que
en la reivindicación 1.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde
R_{3} es alquilo que está insustituido o
sustituido con hidroxi o alcoxi, NR_{4}OR_{5} u
ONR_{4}R_{7}, en donde R_{4}, R_{5} y R_{7} son
independientemente hidrógeno o alquilo, R es
aril-alquilo, pudiendo estar dicho grupo arilo
insustituido o sustituido con un grupo donante de electrones y
R_{1} es alquilo, en donde alquilo y arilo tienen los mismos
significados que en la reivindicación 1 y alcoxi es un grupo alcoxi
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal
o ramificado.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
donde arilo es fenilo y está insustituido o sustituido con
halo.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto es
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida,
O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencilamida;
O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobencilamida;
N-acetil-D-fenilglicinabencilamida;
bencilamida del ácido
D-1,2-(N,O-dimetilhidroxilamino)-2-acetamido-acético;
bencilamida del ácido
D-1,2-(O-metilhidroxilamino)-2-acetamido-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto de la reivindicación 1 tiene la fórmula
(IIb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- Ar es fenilo que está insustituido o sustituido con al menos un grupo halo;
- \quad
- R_{3} es CH_{2}-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y R_{1} es alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono
o es una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
donde Ar es fenilo insustituido.
14. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 y
13 en donde halo es fluoro.
15. Uso de acuerdo con las reivindicaciones
12-14 en donde R_{3} es
CH_{2}-Q, en donde Q es alcoxi que contiene
1-3 átomos de carbono y Ar es fenilo
insustituido.
\newpage
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto de la reivindicación 1 se encuentra en la
configuración R y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R es bencilo que está insustituido o sustituido con al menos un grupo halo;
- \quad
- R_{3} es CH_{2}-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y R_{1} es metilo
o es una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en
donde el compuesto de la reivindicación 16 es un compuesto
sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico.
18. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 16 y
17 en donde R es bencilo insustituido.
19. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 16
a 18, en donde halo es fluoro.
20. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 16 y
19, en donde R_{3} es CH_{2}-Q, en donde Q es
alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y R es
bencilo insustituido.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula (Ib) es
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
donde el compuesto de la reivindicación 21 es sustancialmente puro
desde el punto de vista enantiomérico.
23. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica
tiene por objeto reducir la sensibilidad de los pacientes al dolor
por lesión en la médula espinal en particular y al dolor
neuropático mediado centralmente en general.
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