KR20230042193A - 기능성 펩타이드를 함유하는 경피 통증 경감 주사액 조성물 - Google Patents
기능성 펩타이드를 함유하는 경피 통증 경감 주사액 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피부에 작용하는 기능성 펩타이드를 경피투여하기 위한 주사액 조성물로서 경피 통증을 경감할 수 있는 특징을 가지는 조성물에 대한 것으로서, 국소 제형으로서 주사액 및 MTS(Micro-acupuncture Therapy System) 제형으로 사용될 수 있으며, 리도카인 등의 마취성분을 포함하지 않는 제형으로서 경피 투여 시술시 발생하는 통증을 낮추어 주는 효과가 있다.
Description
본 발명은 피부에 작용하는 기능성 펩타이드를 경피투여하기 위한 주사액 조성물로서 경피 통증을 경감할 수 있는 특징을 가지는 조성물에 대한 것으로서, 국소 제형으로서 주사액 및 MTS(Micro-acupuncture Therapy System) 제형으로 사용될 수 있으며, 리도카인 등의 마취성분을 포함하지 않는 제형으로서 경피 투여 시술시 발생하는 통증을 낮추어 주는 효과가 있다.
통증은 신체가 위협받고 있음을 알리는 경고 신호를 제공하고, 생명에 필수적인 특별한 보호 기능 역할을 수행한다. 다른 한편, 이는 다양한 질병의 가장 흔한 증상이며 오늘날 인간의 건강을 괴롭히는 가장 심각한 문제 중 하나이다. 통증은 매우 복잡한 신경 활동이다. 또한, 통증 연구는 현재의 신경 과학 연구에서 중요한 주제 중 하나가 되어 가고 있다.
그리고 통증 경감을 위해 펩타이드를 활용한 종래 선행특허로는, 등록특허 제10-2088107호(염증 억제 펩타이드의 물리적/화학적 함유 주사 제형 전달체, 이의 제조 방법 및 응용), 등록특허 제10-0761792호(펩타이드 및 그 유도체를 유효성분으로함유하는 통증치료용 조성물) 및 공개특허 제10-2019-0067219호(통증 예방, 경감 또는 치료에서의 신경 흥분성 상해 관련 폴리펩타이드의 용도) 등 다수가 존재한다.
한편, 히알루론산은 고분자(0.5~1.3MDa) 다당체로서 강력한 수분 함유력을 지니고 있어 화장품의 보습제로서 광범위하게 사용되고 있으며 최근에는 안과, 정형외과, 피부과 등에서 점안제, 관절 주사제, 성형 필러용 원료로서 이용범위가 확대되고 있다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서,본 발명의 목적은 리도카인 등의 마취성분을 포함하지 않고서도 경피 통증을 경감할 수 있고 피부에 대한 자극이나 부작용 없이 사용할 수 있는 경피 통증 경감용 주사액 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 해결과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해되어 질 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 경피 통증 경감용 주사액 조성물은 리도카인과 같은 마취성분을 포함하지 않는 제형으로서, 기능성 펩타이드와 히알루론산 및 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 한다.
본 발명의 기능성 펩타이드는 피부에 작용하는 기능성 펩타이드로서 Acetyl dipeptide-3, Acetyl dipeptide-13, Acetyl hexapeptide-25, Acetyl hexapeptide-8, Acetyl Hexapeptide-30, Acetyl hexapeptide-46, Acetyl Hexapeptide-51, Acetyl octapeptide-3, Acetyl tetrapeptide-1, Acetyl tetrapeptide-5, Acetyl tetrapeptide-22, Diaminopropionoyl tripeptide-33, Hexapeptide-10, Hexapeptide-38, Oligopeptide-1, Oligopeptide-13, Palmitoyl Dipeptide-5, Palmitoyl Tripeptide-5, Pentapeptide-18, Tripeptide-1, Tripeptide-10 중 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 Acetyl hexapeptide-46 또는 Acetyl Dipeptide-3과 Acetyl Hexapeptide-37과 Acetyl hexapeptide-46를 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 히알루론산은 0.1 ~ 300MDa의 평균분자량, 바람직하게는 200~250MDa, 보다 바람직하게는 250MDa의 평균분자량을 가지며, 전체 조성물의 총 중량에서 10 ~ 500ppm(0.001 ~ 0.05 중량%)의 농도로 함유되고, 아래 실시예 1에서는 250MDa의 평균분자량을 가지는 히알루론산을 사용하였다.
본 발명의 염은 인산염, 염산염, 칼륨염 중 하나 또는 그 이상으로 0.05 ~ 5.0중량% 함유될 수 있으며, 바람직하게는 소디윰인산염, 칼륨인산염, 염화나트륨, 염화칼륨으로서 0.2 ~ 1.0% 함유되는 것이다.
본 발명의 주사액 조성물의 산도(pH)는 6.0~8.0 범위를 가지도록 인산염 완충용액 또는 시트르산 완충용액을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 인산염 완충용액으로 pH 6.5~7.5의 범위를 가지도록 조절하는 것이다.
본 발명의 기능성 펩타이드는 펩타이드 총량으로 1 ~ 1000 ppm을 함유할 수 있으며, 바람직하게는 펩타이드 총량이 5 ~ 200 ppm을 함유하는 것이다.
본 발명의 히알루론산은 주사액 조성물의 점도를 5 ~ 30 cp 사의의 점도를 가지도록 함량을 조절할 수 있으며, 바람직하게는 15~25cp의 점도를 가지도록 히알루론산 함량이 조절되는 것이다.
본 발명의 기능성 펩타이드는 1 ~ 1000 ppm을 함유하는 것을 특징으로 하는 주사용 용액 조성물로서, 바람직하게는 펩타이드 총량이 5 ~ 200 ppm을 함유하는 것이다.
본 발명은 리도카인 등 국소마취제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 염은 주사액 조성물의 삼투압이 250 ~ 600 mOsm/kg가 되도록 함량을 조절할 수 있으며, 바람직하게는 280~330 mOsm/kg의 삼투압을 가지는 것이다.
본 발명의 완충용액은 인산염 완충용액 또는 시트르산 완충용액이며, 주사액 조성물에서 20mM 이하의 농도로 함유되고, 바람직하게는 인산염 완충용액으로 5 ~ 10mM, 보다 바람직하게는 8mM 농도가 되도록 사용하는 것이다.
본 발명의 주사액 조성물은 경피 투여 주사액 또는 MTS(Micro-acupuncture Therapy System) 제형으로 사용된다.
본 발명에 따른 경피 통증 경감용 주사액 조성물은 리도카인 등의 마취성분을 포함하지 않고서도 경피 통증을 경감할 수 있고 피부에 대한 자극이나 부작용 없이 사용할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해되어 질 수 있을 것이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명은 생략한다. 또한, 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 판례 등에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
비교예 및 실시예의 제조
본 발명에 따른 경피 통증 경감 주사액 조성물(실시예 1 내지 4)와 비교예을 아래 표 1, 표 2과 같은 조성으로 제조하였으며, 각각의 원료를 먼저 멸균 처리하고, 무균 처리된 공간에서 각 조성비로 배합 후 0.2uM 멸균필터를 한 후 각각 바이알 포장하였다.
아래 표 1, 2에 기재된 각 기능성 펩타이드는 공지의 펩타이드를 사용하였으며, 카스(CAS) 등록번호는 아래와 같다.
(1) Acetyl Hexapeptide-37 : CAS No. 1447824-16-9
(2) Acetyl Dipeptide-3
: CAS No. 1265905-30-3
(3) Acetyl hexapeptide-46 : CAS No. 1459205-54-9
(4) Acetyl dipeptide-13 : CAS No. 24587-41-5
(5) Acetyl octapeptide-3 : CAS No. 868844-74-0
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 멸균주사용수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| Acetyl Dipeptide-3 | - | 5ppm | 5ppm | |
| Acetyl Hexapeptide-37 | - | 5ppm | 5ppm | |
| Acetyl hexapeptide-46 | 25ppm | 25ppm | 10ppm | 10ppm |
| Acetyl dipeptide-13 | - | - | 15ppm | - |
| Acetyl octapeptide-3 | - | - | - | 15ppm |
| Sodium Hyaluronate | 100ppm | 100ppm | 300ppm | 5ppm |
| Na2HPO4 | 0.1중량% | 0.1중량% | 0.1중량% | 0.1중량% |
| KH2PO4 | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.02중량% |
| NaCl | 0.08중량% | 0.08중량% | 0.08중량% | 0.08중량% |
| KCl | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.02중량% |
| 계 | 100중량% | 100중량% | 100중량% | 100중량% |
| 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | |
| 멸균주사용수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| Acetyl Dipeptide-3 | - | - | - | |
| Acetyl Hexapeptide-37 | - | - | - | |
| Acetyl hexapeptide-46 | 25ppm | 25ppm | 25ppm | 25ppm |
| Acetyl dipeptide-13 | - | - | - | - |
| Acetyl octapeptide-3 | - | - | - | - |
| Sodium Hyaluronate | 300ppm | 5ppm | - | 100ppm |
| Na2HPO4 | 0.1중량% | 0.1중량% | 0.1중량% | 0.1중량% |
| KH2PO4 | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.04중량% |
| NaCl | 0.08중량% | 0.08중량% | 0.08중량% | 0.08중량% |
| KCl | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.02중량% | 0.02중량% |
| 계 | 100중량% | 100중량% | 100중량% | 100중량% |
[실험예 1]
물성 평가
조제된 각각의 실시예 및 비교예에 대한 삼투압, 산도(pH), 점도, 엔도톡신 검사를 수행하였으며 아래 표 3에 나타난 바와 같은 결과를 얻었다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | |
| 삼투압 (mOsm/kg) |
284 | 296 | 291 | 295 | 338 | 148 | 290 | 294 |
| pH | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.3 | 7.4 |
| 점도(cp) | 21 | 20 | 20 | 20 | 32 | 11 | 8 | 22 |
| 엔도톡신 (EU/mL) | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
[실험예 2]
Visual Analogue Scale 평가
조제된 실시예 및 비교예에 대해 0.1mL 피부경피 투여에 대한 통증의 정도는 visual analog scale (VAS)을 이용하여 평가하였다. 25명의 자발적 지원자를 대상으로 시술 전 충분한 설명과 동의를 받은 후 이중 맹검법으로 실험을 진행하였으며 모든 시술은 한 사람에 의해서 시행되었으며 자원자와 시술자는 주사약제의 종류를 모르도록 하였다. VAS는 0-10점으로 구분하여 전혀 통증이 없는 경우를 0점, 참을 수 없을 만큼 극심한 통증을 10점으로 하였다. 그 결과 아래 표 4에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 4의 주사액 투여에서 통증경감을 확인할 수 있었다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | |
| VAS score | 2.9±1.2 | 2.1±1.4 | 2.7±1.3 | 1.9±1.2 | 6.2±2.5 | 6.3±1.5 | 6.8±1.8 | 5.7±1.9 |
[실험예 3]
Adverse Effect 평가
투여 후 24시간 경과 후 투여부위에 대한 홍반 및 부종에 대한 육안 평가를 하였으며, 5명의 평가자에 의해 주사제의 약제를 모르도록 한 뒤 수행되었다. 최저 0점 최대 3점으로 평가하였으며 아래 표 5에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 4에서의 부작용 현상이 낮음을 확인하였다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | |
| 홍반 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 부종 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
[실험예 4]
Numeral Rating Scale 통증 평가
의사소통이 가능하며, 퇴행성 관절 질환으로 인해 통증이 있는 20세 이상 남녀 성인을 대상으로 피부경피 투여에 대한 통증의 정도를 Numeral Rating Scale(NRS)을 이용하여 평가하였다. 25명의 자발적 지원자를 대상으로 시술 전 충분한 설명과 동의를 받은 후 이중 맹검법으로 실험을 진행하였으며 모든 시술은 한 사람에 의해서 시행되었으며 자원자와 시술자는 주사약제의 종류를 모르도록 하였다. NRS는 0-10점으로 구분하여 전혀 통증이 없는 경우를 0점, 참을 수 없을 만큼 극심한 통증을 10점으로 하였다. 그 결과 실시예 1 내지 4의 투여에서 통증경감을 확인할 수 있었다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | |
| NRS score | 3.5±0.5 | 3.5±1.0 | 3.2±0.5 | 2.5±1.0 | 7.0±0.5 | 6.5±1.5 | 7.0±1.0 | 7.0±1.0 |
[실험예 5]
통증 지속 정도 평가
조제된 실험예 및 비교예에 대해 0.1mL 피부경피 투여에 대한 평가를 위해 통증이 얼마나 오래 가는지에 대해 투여직후 및 1분 단위로 72 명의 자발적 지원자를 대상으로 투여 후 시간대 별로 통증부위에 대한 NRS 평가를 실시하여 아래 표 7에 기재하였다. 4분 경과시점에서 많은 통증은 사라지나, 비교예 1 내지 4 대비 실시예 1 내지 4의 평가시 통증영향이 제일 낮은 것으로 평가되었다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | |
| 0 min | 3.5±0.5 | 3.5±1.0 | 3.2±0.5 | 2.5±1.0 | 7.0±0.5 | 6.5±1.5 | 7.0±1.0 | 7.0±1.0 |
| 2 min | 1.0±1.0 | 1.0±0.5 | 1.0±0.5 | 0.5±0.5 | 3.0±0.5 | 3.0±1.0 | 3.0±0.5 | 2.5±0.5 |
| 4 min | 0.0±0.3 | 0.0±0.5 | 0.0±0.5 | 0.0±0.3 | 0.5±0.5 | 0.5±1.0 | 1.0±0.5 | 0.5±1.0 |
| 8 min | 0.0±0.2 | 0.0±0.2 | 0.0±0.0 | 0.0±0.2 | 0.2±0.4 | 0.1±0.3 | 0.2±0.3 | 0.1±0.2 |
이상에서 설명된 본 발명은 예시적인 것에 불과하며, 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 잘 알 수 있을 것이다. 그러므로 본 발명은 상기의 상세한 설명에서 언급되는 형태로만 한정되는 것은 아님을 잘 이해할 수 있을 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다. 또한, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 정신과 그 범위 내에 있는 모든 변형물과 균등물 및 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (9)
- 기능성 펩타이드와 히알루론산 및 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 기능성 펩타이드는,
Acetyl dipeptide-3, Acetyl dipeptide-13, Acetyl hexapeptide-25, Acetyl hexapeptide-8, Acetyl Hexapeptide-30, Acetyl hexapeptide-46, Acetyl Hexapeptide-51, Acetyl octapeptide-3, Acetyl tetrapeptide-1, Acetyl tetrapeptide-5, Acetyl tetrapeptide-22, Diaminopropionoyl tripeptide-33, Hexapeptide-10, Hexapeptide-38, Oligopeptide-1, Oligopeptide-13, Palmitoyl Dipeptide-5, Palmitoyl Tripeptide-5, Pentapeptide-18, Tripeptide-1 및 Tripeptide-10로 이루어지는 군 중에서 적어도 하나가 선택되며, 1 ~ 1,000ppm의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 히알루론산은 평균분자량이 0.1 ~ 300MDa이며, 10 ~ 500ppm의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 히알루론산은 상기 조성물의 점도가 5 ~ 30 cp가 되는 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 염은 인산염, 염산염, 칼륨염 이루어지는 군 중에서 적어도 하나가 선택되며, 0.05 ~ 5.0중량% 함유되는 것을 특징으로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 염은 상기 조성물의 삼투압이 250 ~ 600 mOsm/kg가 되는 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 산도(pH)가 6.0~8.0이 되도록 인산염 완충용액 또는 시트르산 완충용액을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인산염 완충용액 또는 시트르산 완충용액은 1 ~ 20mM의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
경피 투여 주사액 또는 MTS (Micro-acupuncture Therapy System) 제형으로 사용되는 것을 특징으로 하는 경피 통증 경감용 약제학적 조성물.
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