RU2635473C2

RU2635473C2 - Не содержащая консервантов композиция для местного применения, включающая гиалуроновую кислоту

Info

Publication number: RU2635473C2
Application number: RU2013158701A
Authority: RU
Inventors: Клод КЛАРЕ; Мартин КЛАРЕ; Кароль ГАР
Original assignee: Орюс Фарма
Priority date: 2010-07-28
Filing date: 2011-07-28
Publication date: 2017-11-13
Also published as: FR2963240A1; US10231990B2; JP2013532676A; PL2598109T3; JP2017019822A; EP2598109B1; WO2012013736A1; ES2689740T3; FR2963240B1; DK2598109T3; JP6293483B2; RU2013158701A; EP2598109A1; HUE040603T2; PT2598109T; US20130129844A1

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию, предназначенную для местного применения для стимуляции рубцевания кожи или слизистых оболочек, содержащую менее чем 1 КОЕ/мл аэробной флоры и не содержащую консервантов, которая в расчете на общую массу композиции содержит: по меньшей мере 0,1 мас. % гиалуроновой кислоты, представляющей собой смесь гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой, имеющей молекулярную массу от 600 до 1,000 кДа, и гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой, имеющей молекулярную массу от 800 до 1,200 кДа, причем указанная гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой имеет более высокую молекулярную массу, чем указанная гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой; по меньшей мере один агент для рубцевания кожи и воду. Изобретение обеспечивает создание композиции, в которой гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой усиливает рубцевание посредством ее пленкообразующего эффекта, в то время как гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой, благодаря ее проникающей способности, усиливает проникновение компонентов композиции в ткани. Композиция по изобретению демонстрирует улучшенные заживляющие свойства, улучшает структуру эпидермиса и ускоряет дифференциацию грануляционной ткани. 6 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям для местного применения, содержащим гиалуроновую кислоту, в частности к композициям, не содержащим консервантов, а также к их применению и к способу их получения.

Композиция по изобретению может, в частности, быть предназначена для местного применения, в особенности для слабой кожи и/или для слизистой оболочки, в частности для тех, которые защищают глаз.

Брови, ресницы и веки являются существенными элементами системы защиты глаз. В частности, веки являются барьером, защищающим глазное яблоко от повреждения. Кожа, покрывающая веко, является очень чувствительной, очень тонкой, и должна постоянно быть относительно хорошо гидратированной.

Проницаемость кожи хорошо изучена в дерматологии, и зависит от многих факторов, включая толщину и степень гидратации кожи. Таким образом, любая композиция, наносимая на ткань рядом с глазным яблоком, вероятно, будет также поступать и в глаз.

Это подтверждается несколькими исследованиями, связанными с местной анестезией век с помощью крема EMLA (лидокаина/прилокаина), вызванной этим офтальмологической токсичностью, а также офтальмологическими последствиями применения некоторых косметических средств, таких как тени для век, тушь для ресниц, и т.д.

Кроме того, конъюнктива век, пальпебральная конъюнктива, покрывающая переднюю часть глаза, чувствительна к побочным эффектам присутствующих в композициях консервантов, таких как бензалкония хлорид или мертиолят. Действительно, эти консерванты могут вызывать различные побочные эффекты, такие как гиперемия конъюнктивы и аллергическая реакция.

Таким образом, необходимо иметь композиции, не вызывающие таких побочных эффектов при местном нанесении на слабую и/или поврежденную кожу и/или слизистую оболочку, или характеризующиеся малым масштабом таких побочных эффектов.

Гиалуроновая кислота является главным соединением кожи. Она особенно благоприятна для восстановления поврежденной кожи и слизистой оболочки.

Существующие композиции для местного применения, включающие гиалуроновую кислоту, как правило, имеют относительно низкое содержание гиалуроновой кислоты, содержат гиалуроновые кислоты с недостаточной молекулярной массой, неудовлетворительной вязкостью, а также содержат множество соединений и текстурирующих агентов, химических консервантов и веществ с антисептическими и сурфактантными свойствами, возможно несовместимые со слизистой оболочкой и/или кожей, в частности поврежденной кожей, тканью глаза и связанными с ним структурами, или даже, весьма вероятно, обладающие раздражающими или побочными эффектами в отношении слизистых оболочек и/или кожи.

В частности, в случае местного нанесения на слабую кожу или слизистую оболочку композиции из предшествующего уровня техники имеют те недостатки, что они легко смываются; и/или не в полной мере защищают, например, веки; или эффективность профилактики и/или лечения, в особенности сухости глаза, являются неудовлетворительными; и/или существуют проблемы активной сенсибилизации из-за присутствия аллергенов, например из-за присутствия множества соединений.

Композиции из предшествующего уровня техники могут содержать большое число соединений. Это большое число соединений может приводить к нежелательному синергизму и к слишком высокой цитотоксичности, особенно связанной с присутствием консервантов и антисептических соединений, таких как эфирные масла, что ведет к повышению риска побочных эффектов. Эти типы побочных эффектов могут быть особенно заметны в определенных областях кожной ткани, например на тканях лица и рук, которые наиболее часто подвергаются повреждению при воздействии окружающей среды, или тканей век.

Таким образом, желательно было бы получить композицию с хорошей эффективностью, в частности с точки зрения указанных выше свойств, например смывания, защиты, профилактики и/или лечения, с минимумом побочных эффектов, особенно таких, как те, что указаны выше.

Далее, способы стерилизации или деконтаминации композиций, такие как химическая стерилизация с использованием химических агентов и/или консервантов, стерилизация ионизирующим излучением или стерилизация путем нагревания, имеют ряд недостатков, особенно в случае приготовления композиции, содержащей гиалуроновую кислоту, в частности, когда гиалуроновая кислота присутствует в относительно высокой концентрации и/или имеет высокую молекулярную массу.

Например, химическая стерилизация относительно или даже полностью несовместима с применением композиции на поврежденных тканях или слизистых оболочках.

Стерилизация ионизирующим излучением может вызывать частичное и даже полное разрушение некоторых компонентов композиции, включая, в частности, разрушение гиалуроновой кислоты.

Способы деконтаминации или стерилизации, включающие стерилизацию продукта нагреванием при температуре 120°С или выше, могут влиять на целостность упаковки и/или свойства ингредиентов.

Наконец, когда для деконтаминации или стерилизации применяют низкие температуры, особенно равные 80°С или ниже, потом обычно необходимо заморозить продукт. Соответственно, полученный продукт часто имеет короткий срок годности.

Таким образом, настоящее изобретение нацелено на решение описанных выше проблем, полностью или хотя бы отчасти. В частности, настоящее изобретение нацелено на получение композиции с хорошей эффективностью, которую несложно получать, которая обладает минимальными побочными эффектами или вовсе их не имеет, и характеризуется удобством условий, а также продолжительностью хранения, особенно при комнатной температуре; а также на простой способ получения такой композиции.

Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, особенно стерильной и/или деконтаминированной, предназначенной для местного применения и включающей или состоящей из следующего:

- гиалуроновая кислота в концентрации 0,1 масс. % или выше, в расчете на общую массу композиции, и

- по меньшей мере один агент для рубцевания кожи,

- необязательно, растительный экстракт, предпочтительно обладающий медицинскими и/или фармацевтическими свойствами, и

- по меньшей мере один растворитель.

В контексте настоящего изобретения термин «деконтаминированный» означает, что тесты на микробиологическую чистоту проведены в соответствии с критериями ISO стандарта 21149, по устранению аэробной флоры (менее 1 КОЕ/мл), отсутствию Pseudomonas aeruginosa, отсутствию Staphylococcus aureus и отсутствию Candida albicans.

В контексте настоящего изобретения термин «стерильный» означает отсутствие бактерий, как определено в Европейской Фармакопее, 6-е издание, 2008.

Гиалуроновая кислота является дисахаридным полимером, образованным из D-глюкуроновой кислоты и молекулы N-ацетил-глюкозамина.

Она естественным образом присутствует во множестве тканей, главным образом в коже, в частности в эпидермисе, а также в ткани конъюнктивы, и представляет собой один из главных компонентов внеклеточного матрикса. Длина молекулы варьируется в зависимости от ткани, видов и состояния ткани.

Гиалуроновую кислоту можно получить путем экстракции из тканей животных, или путем бактериальной ферментации, особенно с использованием Streptococcus equi или Bacillus subtilis.

Композиция по изобретению содержит гиалуроновую кислоту в концентрации 0,1 масс. % или больше, или в концентрации 0,2 масс. % или больше, предпочтительно в концентрации 0,3 масс. % или больше, в частности 0,4 масс. % или больше, или 0,5 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно концентрация гиалуроновой кислоты составляет от 0,1 до 2 масс. %, в частности от 0,2 до 2 масс. %, предпочтительно от 0,2 до 1 масс. %, в частности от 0,2 до 0,5 масс. % в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения композиция имеет концентрацию гиалуроновой кислоты от 0,1 до 1 масс. %, предпочтительно от 0,1 до 0,5 масс. % в расчете на общую массу композиции.

Гиалуроновая кислота может быть смесью гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой и гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой.

Гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой может иметь молекулярную массу от 10 до 1,200 кДа, предпочтительно от 10 до 1,000 кДа, в частности от 10 до 800 кДа.

В частности, гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой имеет молекулярную массу от 600 до 1,200 кДа, предпочтительно от 800 до 1,200 кДа.

Гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой может иметь молекулярную массу от 10 до 1,000 кДа, предпочтительно от 10 до 600 кДа.

Предпочтительно гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой имеет молекулярную массу от 400 до 1,000 кДа, предпочтительно от 600 до 1,000 кДа.

Когда композиция по изобретению содержит гиалуроновые кислоты с высокой и с низкой молекулярной массой, гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой имеет более высокую молекулярную массу, чем гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой.

Когда композиция по изобретению содержит гиалуроновые кислоты с высокой и с низкой молекулярной массой, массовое отношение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой и гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой может быть в диапазоне от 1,000 до 1, предпочтительно от 500 до 2, в частности от 100 до 5 или от 50 до 10.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения когда композиция содержит гиалуроновые кислоты с высокой и низкой молекулярной массой, массовое отношение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой и гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 10 к 0,1, предпочтительно от 5 до 0,2, в частности от 2 до 0,5, или около 1.

Молекулярную массу можно измерить с помощью ВЭЖХ элюирования/эксклюзии.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция содержит гиалуроновую кислоту только с высокой молекулярной массой. Это означает, в частности, что массовое отношение гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой и гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой составляет 0,1% или меньше, в частности меньше 0,01%, или вовсе равно 0.

В частности, композиция по изобретению имеет концентрацию гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой 0,1 масс. % или больше, предпочтительно 0,3 масс. % или больше, в частности, 0,4 масс. % или больше, или 0,5 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции.

В этом случае концентрация гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой может быть в диапазоне от 0,1 до 2 масс. %, в частности от 0,2 до 2 масс. %, предпочтительно от 0,2 до 1 масс. %, в частности от 0,2 до 0,5 масс. % в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения концентрация гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой может быть в диапазоне от 0,1 до 1 масс. %, в частности от 0,1 до 0,5 масс. % в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения настоящая композиция для местного применения не содержит консервантов, в особенности химических консервантов, взятых по отдельности или в комбинации. В частности, указанная композиция не содержит консервантов, выбранных из перечня продуктов, разрешенных к использованию регулирующими органами, в частности, выбранных из:

- четвертичных аммонийных соединений, в особенности бензалкония хлорида, алкилдиметилбензиламмония хлорида, цетримида, цетилпиридиния хлорида, бензододециния бромида, бензетония хлорида, цеталкония хлорида,

- ртутных консервантов, таких как фенилртути нитрат/ацетат/борат, мертиолят,

- спиртовых консервантов, таких как хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтанол, фенилэтиловый спирт,

- карбоновых кислот, таких как сорбиновая кислота,

- фенолов, в частности метил/пропилпарабена, и/или

- амидинов, например хлоргексидина диглюконата.

Композиция по изобретению может даже не содержать ЭДТУК, взятой в чистом виде или в комбинации с по меньшей мере одним консервантом. ЭДТУК, являющаяся хелатирующим агентом, усиливает эффективность консервантов в комбинации с по меньшей мере одним консервантом.

В контексте настоящего изобретения выражение «не содержащий» относится к концентрации 10 ч./млн или меньше, предпочтительно 1 ч./млн или меньше, или равной 0 ч./млн.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения композиция содержит по меньшей мере один агент, способствующий рубцеванию, который является химическим соединением, ускоряющим рубцевание кожи и регенерацию клеток.

Агент, способствующий рубцеванию, может быть выбран из аллантоина, витамина А, сукральфата, который является полисульфатированным дисахаридом и/или комплексом основного алюминия с сульфатом сахарозы.

Агент, способствующий рубцеванию, может присутствовать в концентрации 0,01 масс. % или больше, предпочтительно в концентрации 0,1 масс. % или больше, в частности 0,2 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции.

Аллантоин является азотизированным химическим соединением органического или растительного происхождения, полученным путем окисления мочевой кислоты, обладающим заживляющими и регенеративными свойствами. Композиция может иметь концентрацию аллантоина 0,01 масс. % или больше, предпочтительно 0,1 масс. % или больше, в частности 0,2 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции.

Витамин А может присутствовать в рецептуре в форме ретиналя, ретиноевой кислоты или ретинил-фосфата или пальмитата. Композиция может содержать витамин А в концентрации 0,01 масс. % или больше, предпочтительно 0,1 масс. % или больше, в частности 0,2 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения композиция содержит аллантоин и витамин А. В этом случае массовое отношение аллантоина к витамину А может быть в диапазоне от 10 к 1, предпочтительно от 2 до 1, и, в частности, может составлять около 1.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения композиция содержит сукральфат, полисульфатированный дисахарид и/или комплекс основного алюминия и сульфата сахарозы.

Композиция по изобретению может содержать по меньшей мере один растительный экстракт, который может быть выбран, в частности, из экстрактов манжетки, плюща, хвоща, лакрицы, огурца, арники, гинкго билоба, эхинацеи, виноградных косточек, авокадо, ромашки, Centella asiatica (центеллы азиатской), Calendula officinalis (календулы лекарственной), Arnica Montana (арники горной), хмеля, розмарина, мальвы, барвинка, цветов апельсина, зеленого чая, алоэ вера и их смесей, и в частности, из экстрактов Centella asiatica (центеллы азиатской), Calendula officinalis (календулы лекарственной), Arnica Montana (арники горной) и их смесей.

Растительные экстракты могут быть выбраны по их противовоспалительным, рубцующим, седативным, вяжущим, успокаивающим, разглаживающим, противо-отечным, антиоксидантным, регенеративным, гидрирующим, болеутоляющим, антисептическим, смягчающим, защитным, гемостатическим, анестезирующим, бактерицидным и/или иммуномодулирующим свойствам.

Растительные экстракты можно использовать по отдельности или в комбинации.

Композиция может содержать растительный экстракт в концентрации 1 масс. % или больше, предпочтительно 2 масс. % или больше, в частности 3 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции.

Композиция может содержать растительный экстракт в концентрации 15 масс. % или меньше, предпочтительно 10 масс. % или меньше в расчете на общую массу композиции.

Композиция содержит растворитель, который включает воду, или состоит из воды.

Используемая вода является очищенной или стерилизованной, в частности, посредством стерилизующей фильтрации, в частности фильтрации с применением фильтра с размером пор 0,22 мкм.

В соответствии с частным вариантом осуществления композиция, предпочтительно стерильная и/или деконтаминированная, для местного применения, включает или состоит из следующего:

- гиалуроновая кислота в концентрации от 0,1 до 2 масс. %, предпочтительно от 0,2 до 2 масс. %, или от 0,1 до 0,5 масс. % в расчете на общую массу композиции;

- по меньшей мере один агент, способствующий рубцеванию, выбранный из:

аллантоина в концентрации 0,1 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции;

витамина А в концентрации 0,01 масс. % или больше в расчете на общую массу композиции,

сукральфата, и/или

комплекса основного алюминия и сульфата сахарозы,

- необязательно, по меньшей мере один растительный экстракт, и

- по меньшей мере один растворитель.

В дополнение к растворителю, гиалуроновой кислоте, агенту, способствующему рубцеванию, и растительным экстрактам, композиция по изобретению может содержать ограниченное число дополнительных компонентов. В частности, она содержит только 10, предпочтительно только 8, в частности только 6, или только 4, еще более предпочтительно только 2 дополнительных компонента.

В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения композиция не содержит никаких дополнительных компонентов.

Дополнительные компоненты выбираются для подавления роста микроорганизмов.

Композиция по изобретению может быть в форме раствора, эмульсии, геля или мицеллярного раствора.

Термин «эмульсия» означает стабильную и однородную смесь двух несмешиваемых жидких веществ, в частности эмульсии типа масло-в-воде (М/В) или вода-в-масле (В/М).

Термин «гель» относится к композиции, содержащей в суспензии частицы, достаточно мелкие, чтобы смесь была однородной, также называемой коллоидной суспензией.

Чувствительность рецептуры или композиции к бактериям оценивают в соответствии со способом Европейской Фармакопеи, 6-е издание, 2008 (приложение 6.3) и путем проведения анализа эффективности, для проверки возможного роста Aspergillus niger, грамположительной бактерии Staphylococcus aureus, дрожжей Candida albicans и грамотрицательной бактерии Pseudomonas aeruginosa.

В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к единице, включающей композицию по настоящему изобретению, упакованную в герметичную упаковку.

Это позволяет обеспечить удовлетворительную сохранность композиции, в частности сохранность в течение длительного периода и/или сохранность при комнатной температуре.

Указанная упаковка может также изолировать композицию от внешней среды, и в частности, защищать композицию от света.

Раствор может быть упакован путем розлива в контролируемой атмосфере или в неконтаминированном месте, или путем асептического розлива в стерильной среде, в однодозовые контейнеры, предпочтительно флаконы; в многодозовые контейнеры, обеспечивающие защиту раствора от контаминации при использовании, в частности как это описано в следующих документах: WO 2008/015505, US 2009/0294347, US 2007/0210121, ЕР 2085068, FR 2816600, US 5232687 или FR 2873358, или в любой другой контейнер, такой как флаконы, предназначенные для местного применения лекарственных средств, в частности позволяющие избежать использования консервантов.

В частности, эти упаковки могут быть оснащены системами доставки, позволяющими избегать контаминации композиции, предпочтительно путем фильтрации окружающего воздуха, поступающего, вероятно, в упаковку при использовании, или путем функционирования без поступления окружающего воздуха.

В частности, композиция может быть расположена в гибком пакете, к которому прилагают давление, например, посредством сжатого газа, для высвобождения композиции. Системы такого типа могут иметь то преимущество, что они позволяют избежать поступления чего-либо в контейнер, содержащий композицию, и таким образом, уменьшают или даже устраняют риски контаминации.

Упаковка может быть выбрана по свойству низкой проницаемости для кислорода, азота и соединений на основе азота, таких как нитраты, нитриты, аммиак, и фосфатов, т.е. продуктов, которые могут проникать в композицию и окислять ее, или которые являются питательными веществами для бактерий, оставшихся в композиции после ее обработки.

В частности, стенка упаковки может содержать материалы, известные своей крайне низкой проницаемостью по отношению к газам, в частности к кислороду и к водяному пару, такие как алюминий или полимеры этилена-винилового спирта (EVOH), поливинилиденхлорид (ПВДХ), полиакронитрил (ПАН) или полиамид (ПА).

Эти материалы можно применять по отдельности или в комбинации с другими материалами, как предложено, например, в патенте DE 3419255.

Выбор упаковки можно также осуществлять по способности сохранять герметичность во время стерилизации под действием температуры.

Композиции по настоящему изобретению предназначены для местного применения на любом участке тела, и в частности на веках и связанных с ними структурах глаза, руках, губах и лице.

Они могут быть предназначены для:

- очистки пальпебрального края, или свободного края век, или лица,

- защиты кожи,

- поддержки гидратации кожи,

- стимуляции рубцевания, в частности послеоперационного рубцевания, и/или

- снижения воспаления.

Как правило, композиции по настоящему изобретению можно применять на поврежденной коже, в частности на коже лица, рук, стоп, губ или участков организма, подвергшихся деструкции различного генеза, такой как травматическая, инфекционная, опухолевая, сосудистая или ятрогенная деструкция, требующих восстановления, соответствующего рубцеванию. В частности, композиции по настоящему изобретению обеспечивают ускорение такого рубцевания.

В соответствии с частным вариантом осуществления настоящего изобретения композиции можно применять для защиты и/или очистки век и лица, в особенности:

1) для устранения чешуек и корочек с больных век пациентов, страдающих блефаритом,

2) в качестве средства, способствующего рубцеванию, после операций, таких как блефаропластика, выворота века или поражений, в особенности онкологических, и/или

3) для профилактики и/или лечения сухости глаза, в частности в результате плохого общего состояния век после применения лекарств или химической обработки, или после операции.

Таким образом, настоящее изобретение относится к местному применению композиции по настоящему изобретению, или к композиции по настоящему изобретению, предназначенной для применения в качестве очищающего агента для пальпебрального края век, в качестве средства защиты кожи, в качестве средства, способствующего рубцеванию, в частности в качестве средства, способствующего послеоперационному рубцеванию, и/или в качестве противовоспалительного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к местному применению композиции по настоящему изобретению, или к композиции, предпочтительно фармацевтической, по настоящему изобретению, предназначенной для применения в качестве:

- агента, обеспечивающего устранение чешуек и корочек с больных век пациентов, страдающих блефаритом,

- средства, способствующего рубцеванию, после операций, таких как блефаропластика, выворота века или поражений, в особенности онкологических, и/или

- агента для профилактики и/или лечения сухости глаза, в частности в результате плохого общего состояния век после применения лекарств или химической обработки, или после операции.

Настоящее изобретение также относится к местному применению композиции по настоящему изобретению, или к композиции, предпочтительно фармацевтической, по настоящему изобретению, предназначенной для применения в качестве агента:

- предназначенного для защиты обветренных рук, в частности для стимуляции рубцевания;

- предназначенного для защиты очень сухих и растрескавшихся губ, в частности путем улучшения гидратации и/или рубцевания,

- предназначенного для гидратации и защиты кожи, поврежденной или раздраженной, например, при патологии, при обработке лекарствами, например изотретиноином, или механическим путем, например путем шлифовки кожи, и/или химическим путем, таким как пилинг, и/или

- предназначенного для защиты, гидратации и/или смягчения век после эпизодов воспаления, такого как экзема.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или лекарственному средству, включающему (или состоящему из) композицию по настоящему изобретению, в частности такую, какая была определена выше, и в частности предназначенную для профилактики и/или лечения по одному или нескольким указанным выше показаниям. Композиция по настоящему изобретению, указанное лекарственное средство и указанная фармацевтическая композиция могут быть предназначены для профилактики и/или лечения указанных выше состояний, в частности сухости глаза и патологий век, или, дополнительно, предназначены для обеспечения и/или ускорения рубцевания, в частности после операций, таких как блефаропластика, после выворота века, или поражений, в особенности онкологических.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей гиалуроновую кислоту, в частности с концентрацией 0,1 масс. % или больше в расчете на общую массу деконтаминированной и/или стерильной композиции, в герметичной упаковке, где указанный способ включает или состоит из следующих этапов:

a) стерилизация упаковочных предметов, в частности посредством обработки ионизирующим излучением или этиленоксидом;

b) очистка растворителя(ей), в частности включающего воду или состоящего из воды, например посредством фильтрации, в частности фильтрации с использованием фильтра с размером пор 0,22 мкм;

c) в том случае, если присутствует по меньшей мере один растительный экстракт, деконтаминацию указанного растительного экстракта, предпочтительно путем обработки ионизирующим излучением, в частности путем обработки ионизирующим излучением с уровнем по меньшей мере 5 кГр,

d) смешивание компонентов композиции, в особенности гиалуроновой кислоты, необязательно с по меньшей мере одним растительным экстрактом и/или одним соединением, способствующим рубцеванию, по меньшей мере в одном растворителе,

e) упаковку в стерильной среде или в среде с контролируемой контаминацией композиции в герметичной упаковке,

f) нагрев композиции в герметичной упаковке, предпочтительно с применением сухого жара, в печи с температурой в диапазоне от 60 до 95°С, в течение по меньшей мере одного периода длиной по меньшей мере 1 час, с последующим охлаждением до по меньшей мере комнатной температуры,

g) повторение этапа (f) по меньшей мере один раз, предпочтительно по меньшей мере на следующий день, или в следующие 2 дня, или в следующие 3 дня, и

h) извлечение герметичной упаковки, содержащей деконтаминированную и/или стерильную композицию.

Указанный способ можно использовать для получения содержащей гиалуроновую кислоту композиции в герметичном контейнере, как описано выше, в частности в описанных выше количествах и отношениях.

В соответствии с частным вариантом осуществления настоящего изобретения способ обеспечивает возможность получения композиции по настоящему изобретению.

Способ по изобретению предпочтительно позволяет получать композиции с длительным сроком годности, без необходимости использования консервантов и/или ЭДТУК, предпочтительно как описано выше, не разрушая гиалуроновую кислоту.

В частности, способ по изобретению обеспечивает отсутствие влияния, или незначительное влияние, на свойства указанной гиалуроновой кислоты, в частности в отношении ее молекулярной массы.

Гидрофильные соединения, такие как гиалуроновая кислота, аллантоин и растительные экстракты, могут быть помещены в растворитель до достижения полной гидратации.

Гидрофобные соединения смогут быть помещены в раствор в форме эмульсий масло-в-воде, липосом, мицелл, дендримеров или другой суспензии.

Размер встроенных в раствор глобул варьируется; однако, в случае, если раствор, содержащий эмульсию масло-в-воде, нужно фильтровать, максимальный размер глобул может составлять 220 нм или меньше, в частности 160 нм или меньше.

В случае использования стерилизующей фильтрации глобулы эмульсии должны проходить через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Глобулы крупнее 220 нм могут проходить через 0,22 мкм фильтр за счет временного изменения формы, однако это замедляет процесс фильтрации.

Температура нагревания на этапе (f) может находиться в диапазоне от 62 до 90°С, и в частности от 65 до 85°С, или от 68 до 80°С.

Период нагревания на этапе (f) может составлять от 1 до 3 часов, предпочтительно от 1 до 2 часов, в частности от 1 до 1,5 часов или может составлять 1 час.

Периоды нагрева разделяются так называемыми «КТ» периодами, при которых композиция находится при комнатной температуре или ниже, например при 0°С или ниже. Указанные КТ периоды могут составлять от 5 до 40 часов, предпочтительно от 10 до 30 часов или от 20 до 25 часов.

В частности, нагревание на этапе (f) осуществляют в течение отдельных периодов длиной по меньшей мере 5 часов, предпочтительно по меньшей мере 10 часов, или даже 24 часов.

Этап (g) может включать (или состоять из) 1-5 повторов этапа нагревания (f), в частности 2-4 повтора или даже 2 повтора.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение дополнительно относится к композиции, полученной способом, раскрытым в настоящем описании.

В частности, деконтаминацию на этапе (с) осуществляют путем обработки с использованием гамма- или бета-излучения в дозе 50 кГр или меньше, в дозе 25 кГр или меньше или в дозе 5 кГр или меньше, так чтобы снизить исходную микробиологическую нагрузку на растительные экстракты без изменения их свойств.

Предпочтительно способ по изобретению позволяет получать стерильные композиции при минимальном влиянии на исходную гиалуроновую кислоту, в частности на ее молекулярную массу и/или химическую организацию.

В частности, способ по изобретению снижает молекулярную массу гиалуроновой кислоты менее чем на 20%, предпочтительно менее чем на 10%, более предпочтительно менее чем на 5%.

Выбор молекулярной массы исходной гиалуроновой кислоты или комбинации гиалуроновых кислот с разной молекулярной массой можно осуществлять так, чтобы после обработки нагреванием на этапах (f)-(g) получить необходимую молекулярную массу или необходимую комбинацию молекулярных масс.

В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к композиции, которая, вероятно, может быть получена, или которая непосредственно получена с помощью описанного выше способа.

Конечно, различные представленные в настоящем описании характеристики могут быть скомбинированы друг с другом.

Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1

Композицию 1 и композицию 2, содержащие 200 мг гиалуроновой кислоты с массой около 800 кДа и около 500 кДа, соответственно, в 100 мл воды, подвергали тепловой обработке, как описано в таблице 1.

Гиалуроновые кислоты, используемые для композиций, могут быть, например, предоставлены FIDIA Farmaceutici S.p.A. (продукты HYALOFTIL, НА 1,000,000 Да или НА 500,000 Да) или HTL Biotechnology, и могут быть произведены с необходимой молекулярной массой.

В результате экспериментов было установлено, что молекулярная масса гиалуроновой кислоты, присутствующей в этих композициях, снижается менее чем на 20%.

Пример 2

Готовили три композиции:

- композицию А, содержащую 0,2% гиалуроновой кислоты с двумя молекулярными массами, одна между 700 и 750 кДа, вторая между 750 и 800 кДа, взятыми в отношении 1:1, в 100 мл воды;

- композицию В, содержащую 0,5% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой от 700 до 750 кДа в 100 мл воды, и

- композицию С, содержащую 0,5% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой от 750 до 800 кДа в 100 мл воды.

3 композиции подвергали обработке при трех различных температурах:

- обработке при 70°С в течение 1 часа с последующим охлаждением один раз в день в течение 3 дней;

- обработке при 100°С в течение 1 часа с последующим охлаждением; и

- обработке при 121°С в течение 20 минут с последующим охлаждением.

Обработка при 100°С в течение 1 часа и при 121°С в течение 20 минут приводила к существенной деградации молекулярной массы гиалуроновой кислоты, в то время как обработка при 70°С в течение 1 часа с последующим охлаждением до комнатной температуры, проводимая 3 раза с 24-часовыми интервалами, не приводила к существенному изменению молекулярной массы гиалуроновой кислоты. Кроме того, во всех образцах, подвергнутых тепловой обработке, уровень микробиологической чистоты соответствовал установленным требованиям (<1 КОЕ/г), и был стерильным в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи.

Claims

1. Композиция, содержащая менее чем 1 КОЕ/мл аэробной флоры и не содержащая консервантов, которая в расчете на общую массу композиции содержит:

- по меньшей мере 0,1 мас. % гиалуроновой кислоты, представляющей собой смесь гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой, имеющей молекулярную массу от 600 до 1,000 кДа, и гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой, имеющей молекулярную массу от 800 до 1,200 кДа, причем указанная гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой имеет более высокую молекулярную массу, чем указанная гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой,

- по меньшей мере один агент для рубцевания кожи, и

- воду,

предназначенная для местного применения для стимуляции рубцевания кожи или слизистых оболочек.

2. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что указанные консерванты выбраны из четвертичных аммонийных соединений, ртутных консервантов, спиртовых консервантов, карбоновых кислот, фенолов и/или амидинов.

3. Композиция по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что указанный агент для рубцевания кожи представляет собой аллантоин и/или витамин А.

4. Композиция по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что она содержит по меньшей мере один растительный экстракт.

5. Композиция по п. 4, характеризующаяся тем, что растительный экстракт выбран из экстрактов манжетки, плюща, хвоща, лакрицы, огурца, арники, гинкго билоба, эхинацеи, виноградных косточек, авокадо, ромашки, Centella asiatica (центеллы азиатской), Calendula officinalis (календулы лекарственной), Arnica Montana (арники горной), хмеля, розмарина, мальвы, барвинка, цветов апельсина, зеленого чая, алоэ вера и их смесей, и в частности из экстрактов Centella asiatica (центеллы азиатской), Calendula officinalis (календулы лекарственной), Arnica Montana (арники горной) и их смесей.

6. Композиция по п. 1 или 2, имеющая форму раствора, эмульсии, геля или мицеллярного раствора.

7. Композиция по п. 1 или 2, предназначенная для стимуляции рубцевания кожи после операций, выворота века или поражений.