KR20110063459A - 국소 하이드로겔 조성물 - Google Patents

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KR20110063459A
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제임스 디. 탈튼
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나노테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

피부 및/또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물이 개시된다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 금속 염에 킬레이트화되거나 달리 착물화된 하나 이상의 난용성 약물의 입자들의 현탁액 또는 분산액을 포함한다. 당해 조성물은 하나 이상의 안정제, 하나 이상의 부형제 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물의 제조방법, 상기 조성물을 함유하는 약제학적 제형 및 상기 조성물을 사용하는 치료 방법도 개시된다.

Description

국소 하이드로겔 조성물{Topical hydrogel composition}
본 출원은 2008년 8월 18일자로 출원된 미국 임시출원 번호 제61/089,568호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 출원의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 피부 및/또는 상처에 적용하기 위한 국소 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물로 피부 및/또는 상처를 치료하는 방법, 및 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
상처 드레싱은 도포 시에 상처의 손상 또는 염증을 증가시키지 않도록 주의하여 고안된다. 상처 치유의 주요 결정 인자 중 하나는 상처 습도의 유지를 포함하는데, 이는 건식 드레싱은 치유를 더디게 하는 경우가 많기 때문이다. 드레싱의 두께, 확산성, 밀봉성(occlusiveness) 및 삼투압은 드레싱의 막을 통한 기체와 물의 이동 방향과 속도를 좌우한다.
상처, 혈장 및 세포의 상대적 삼투압은 이들 부위들 사이에서의 물의 배분을 결정한다. 상처 개형(remodeling) 및 에너지 대사의 개선을 위해 전해질, 글리세롤 및 기타 화합물들이 제안되어 왔다. 특히, 글루코오스, 피루브산염, 알라닌 및/또는 락트산염은 적어도 부분적으로는 세포에 의해 이용될 수 있는 에너지의 양을 증가시키는 기능을 하기 때문에 유용한 것으로 입증되었다(참조예: 미국 특허 제5,238,684호). 또한 아르기닌은 상처 봉합(치유) 속도를 증가시키는 데 잠재적으로 유용하다는 것이 제안되었다.
최근 수년 내에, 액티코트(Acticoat™)(Smith & Nephew, Largo, FL), 실버론(Silverlon™)(Argentum, Lakemont, GA) 및 실바솝(Silvasorb™)(Medline Industries, Inc, Mundelein, IL)과 같은 다수의 은 함유(silver-based) 항균 드레싱이 상품화되어 왔다. 그러나, 이러한 드레싱은 비교적 고가이기 때문에, 단순 드레싱을 매일 교체하거나 항균 드레싱을 매주 교체하는 것이 진료 표준이다.
또한, 은 함유 드레싱에서 몇가지 단점이 확인되었다. 예를 들어, 전-임상 연구 및 임상 연구 데이터는, a) 세균의 은 내성이 일어날 수 있고, b) 사용되는 시험 매질이 은 해리에 영향을 줄 수 있으며, c) 시험에 사용되는 세균 균주에 따라 살균력에서 차이가 날 수 있고, d) 단백질 및 핵산에 은 이온이 결합하기 때문에 비교적 높은 은 농도가 필요할 수 있으며, e) 은의 신속한 전달(즉, 치사율(rate of kill))은 은 내성 및 생물막(biofilm) 형성의 방지를 고려할 때 긍정적 인자가 될 수 있고, f) 은은 생존 세포에 영향을 미칠 수 있어 세포 독성을 띨 수 있다는 것을 제안하였다.
또한 은 중독(Argyria)은 은 함유 상처 드레싱에서 일어날 수 있는 부작용이다. 은 중독은 은의 과도한 투여 및 침착이 피부 또는 점막의 영구적 비가역적 청회색 변색을 일으키는 희귀 피부염이다. 변색의 양은 통상적으로 은 전달 경로(즉, 경구 또는 국소 투여) 및 투여된 은 화합물을 흡수하고 배출하는 신체의 능력에 좌우된다. 일단 은 입자가 피부 및/또는 점막 내부에 침착되면, 이들은 고정 상태로 잔류할 수 있으며 나이가 들면서 축적될 수 있다.
또 다른 형태의 피부염 및 자극 반응(예: 접촉 피부염)이 은 함유 붕대의 사용으로 인해 일어날 수 있으며, 베이스(base)의 성분들 및/또는 활성 성분들에 의해 유발될 수 있다. 그 결과, 당업계에서는 항균 효과를 제공하고 상처 치유를 촉진하며 원치않는 부작용을 일으키지 않는, 은 국소 치료의 대안이 요구되고 있다.
조사되어 왔던 몇가지 대안은 테트라사이클린 화합물을 사용하는 치료법이다. 그러나, 이러한 화합물의 용액 중 안정성은 불충분한 경우가 많다. 테트라사이클린의 안정성을 개선하는 하나의 방법은 이러한 화합물 및 이들의 유도체를 수용성 현탁액/분산액 중에 포함시키는 것으로서, 상기 현탁액/분산액의 수성 상은 상기 화합물을 당해 화합물의 허용 용해도를 초과하는 양으로 함유한다. 예를 들어, 독시사이클린 일수화물은 6 초과의 pH에서 0.8㎎/㎖ 미만의 수용해도를 나타내어 물에 매우 적게 용해된다(참조: Bogardus, JB, et al. 1979. J. Pharm Sci 68:188-94). 그러나, 이러한 조성물에 있어서 비교적 고농도(예를 들면, 0.1질량% 초과)의 독시사이클린은 피부 또는 상처에 국소 적용하기에 적합하지 않은 조대한(gritty) 현탁액을 생성하게 된다. 따라서, 이러한 조성물은 일반적으로 경구와 같은 몇몇 대안적 경로를 통해 신체에 투여된다.
경구 투여에 적합한 현탁액의 한 예는 점성 시럽 중에 거대한 독시사이클린 입자를 함유하는 비브라마이신(Vibramycin®)(Pfizer)이다. 그러나, 비브라마이신은 국부 또는 국소 용도에 승인되지 않았으며, 이의 pH는 상처에 적용하기에 부적합하다. 또한, 당해 현탁액이 국소 적용되는 경우 비브라마이신 중의 입자 크기가 상처 자극을 유발할 수 있다.
따라서, 당업계에서는 앞서 언급된 문제 없이 독시사이클린과 같은 테트라사이클린 부류의 화합물을 당해 화합물의 수용해도 이상의 고농도로 전달하기 위한 국소 조성물 및 방법이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 염에 킬레이트화되거나 달리 착물화된 독시사이클린과 같은 난용성 약물의 작은 입자들을 하이드로겔과 같은 생리학적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 조성물을 제공함으로써 상기 요구를 해결한다.
본원에서는 피부 및/또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물이 기재된다. 하나의 비제한적 양태에서, 당해 조성물은 칼슘 염과 같은 생리학적으로 허용되는 염에 킬레이트화되거나 달리 착물화된 하나 이상의 난용성 약물의 입자들의 현탁액 또는 분산액을 포함한다. 당해 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하고, 임의로 하나 이상의 안정제 및/또는 하나 이상의 부형제를 추가로 함유한다.
본 발명의 하나의 비제한적 양태는 피부 또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 금속 염에 킬레이트화된 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물의 입자들의 현탁액 또는 분산액을 포함하고, 상기 조성물은 하나 이상의 안정제, 하나 이상의 부형제 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 상기 입자들은 약 100㎛ 이하의 평균 직경을 갖는, 조성물이다.
본 발명의 또 다른 비제한적 양태는 피부 또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 칼슘 염에 킬레이트화된 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물의 입자들의 현탁액 또는 분산액을 포함하고, 상기 조성물은 카복시-메틸-셀룰로오스 하이드로겔, 글리세롤, 물 및 하나 이상의 pH 안정제를 추가로 포함하며, 상기 입자들은 약 100㎛ 이하의 평균 직경을 갖는, 조성물이다.
본 발명의 추가의 비제한적 양태는 피부 및/또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물의 제조방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물의 입자들을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 금속 염과 혼합하여 금속-킬레이트화된 입자들을 형성하고(여기서, 상기 입자들은 약 100㎛ 이하의 평균 직경을 갖는다), 상기 금속-킬레이트화된 입자들을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체와 배합하여 금속-킬레이트화된 입자들의 현탁액 또는 분산액으로 되도록 형성시키고, 하나 이상의 부형제 및/또는 하나 이상의 안정제를 상기 현탁액 또는 분산액과 임의로 배합함을 포함하는, 방법이다.
또한, 본원에서는 본원에 기술된 조성물을 포함하는 약제학적 제형, 상기 조성물의 제조방법 및 상기 조성물을 사용하는 치료 방법도 개시된다.
본 발명의 추가의 목적 및 이점은 부분적으로는 하기 설명에서 기술될 것이며, 부분적으로는 하기 설명으로부터 명백해지거나, 본 발명의 실시를 통해 습득될 수 있다. 본 발명의 목적 및 이점은 특히 첨부된 특허청구범위에 적시된 요소 및 배합물에 의해 실현 및 달성될 것이다.
상기된 일반적 설명과 하기의 상세한 설명은 둘 다 예시 및 설명을 위함일 뿐, 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해한다.
본 발명의 한 측면은 피부 및/또는 상처에 적용하기 위한 국소 조성물에 관한 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 중에 입자들의 현탁액 또는 분산액을 포함하고, 상기 입자들은 생리학적으로 허용되는 염에 킬레이트화되거나 달리 착물화된 테트라사이클린 부류의 화합물과 같은 하나 이상의 난용성 약물을 포함한다. 상기 현탁액/분산액은 하나 이상의 안정제 및/또는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약물"은 유리 염기 형태의 약물뿐 아니라 당해 약물의 상응하는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 킬레이트 및 착물을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 약물은, 예를 들면, 유리 염기, 염, 수화물, 프로드럭, 용매화물(혼합된 용매화물 포함), 킬레이트(예를 들면, 금속 염과의 약제학적으로 허용되는 킬레이트) 또는 착물(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 착물 및/또는 중합체와의 착물) 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "착물"은 화합물, 분자, 원자 등의 가역적 회합물(association)을 의미한다. 이와 달리, 용어 "킬레이트"는 동일한 분자(리간드)의 둘 이상의 결합에 하나의 금속 이온이 부착되어 있는 특정 유형의 착물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "난용성 약물"은 중성(즉, 하전되지 않은) 상태에서 비교적 낮은 수용해도를 갖는 약물을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 몇몇 양태에서, 난용성 약물은 중성 상태에서의 용해도가 중성 pH에서 약 10㎎/㎖ 이하, 예를 들면, 약 5㎎/㎖ 이하 또는 심지어 약 1㎎/㎖ 이하인 약물로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 난용성 약물의 예로는 중성 pH에서 10㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 독시사이클린과 같은 테트라사이클린 부류의 화합물을 제한 없이 들 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 하나 이상의 난용성 약물은 테트라사이클린 항생제로부터 선택된다. 테트라사이클린 항생제로는, 예를 들면, 천연 및 반합성의 독시사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 롤리테트라사이클린 및 테트라사이클린이 포함된다.
하나 이상의 난용성 약물은 목적하는 용도에 적합한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 난용성 약물은 조성물의 중량에 대해 약 1중량% 미만 내지 약 90중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 물론, 이보다 더 높거나 낮은 농도의 하나 이상의 난용성 약물이 사용될 수 있으며, 농도는 상기된 범위 내에서 달라질 수 있다. 예를 들어, 난용성 약물은 조성물의 중량에 대해 약 0.01중량% 내지 약 90중량%, 약 0.01중량% 내지 약 10중량%, 약 0.2중량% 내지 약 5중량%, 약 <1중량% 내지 약 10중량%, 약 0.01중량% 내지 약 10중량%, 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 약 0.01중량% 내지 약 5중량%, 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 약 0.1중량% 내지 약 3중량%, 약 1중량% 미만 내지 약 50중량%, 약 1중량% 미만 내지 약 30중량%, 약 1중량% 미만 내지 약 80중량%, 약 5중량% 내지 약 90중량%, 약 10중량% 내지 약 95중량% 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 난용성 약물은 조성물의 중량에 대해 약 0.3중량% 내지 약 3중량% 범위(예를 들면, 약 1중량%)의 양으로 존재한다.
하나 이상의 난용성 약물의 입자 크기는 하나 이상의 난용성 약물의 입자들이 피부 및/또는 상처에 국소 적용하기에 적합한 평균 입자 직경을 갖는 한, 임의의 목적하는 크기로 조절될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 난용성 약물의 입자들은 약 1,000㎛ 미만, 예를 들면, 약 500㎛ 미만, 약 300㎛ 미만, 약 150㎛ 미만 또는 약 100㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 물론, 이보다 더 크거나 작은 평균 직경을 갖는 하나 이상의 난용성 약물의 입자들이 사용될 수 있으며, 평균 직경은 상기된 범위 내에서 증분 방식으로 달라질 수 있다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 난용성 약물의 입자 크기는 약 1 내지 약 10㎛ 범위이다.
하나 이상의 난용성 약물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 금속 염에 킬레이트화되거나 달리 착물화된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 생리학적으로 허용되는 금속 염의 예로는 칼슘 염(예를 들면, 염화칼슘) 및 아연 염을 제한 없이 들 수 있다.
생리학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 난용성 약물의 유효성에 영향을 줄 수 있고, 하나 이상의 난용성 약물의 목적하는 유효성이 반드시 수득되도록 적절한 주의를 기울여 선택되어야 한다. 따라서, 본 발명의 몇몇 양태에서, 생리학적으로 허용되는 담체는 수용성 중합체, 중성 전하를 갖는 중합체 또는 중성 전하를 갖는 수용성 중합체와 같은 중합체로부터 선택된다. 생리학적으로 허용되는 담체는 또한 FDA에서 일반적으로 안전한 식품(GRAS)으로서 규정될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 생리학적으로 허용되는 담체의 예로는 카복시-메틸-셀룰로오스(CMC)와 같은 셀룰로오스 함유 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔을 제한 없이 들 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체는 물, 글리세롤 및 이들의 혼합물 중의 하나 이상을 추가로 포함한다.
생리학적으로 허용되는 담체의 평균 분자량은, 예를 들면, 약 100달톤(Da) 내지 약 1,000,000Da, 예를 들면, 약 500,000Da 내지 약 1,000,000Da 범위일 수 있다.
생리학적으로 허용되는 담체의 점도 역시 목적하는 용도에 적합하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 담체의 점도는 0센티포이즈(cps) 초과 내지 약 10,000cps 또는 그 이상, 예를 들면, 약 100 내지 약 10,000cps, 약 500 내지 약 5,000cps 또는 심지어 약 1,000 내지 약 3,000cps 범위일 수 있다. 몇몇 양태에서, 생리학적으로 허용되는 담체는 25℃에서 물 중의 1% CMC 용액으로부터 측정된 점도가 약 1,500 내지 약 3,000cps 범위인 고점도 CMC이다. 다수의 경우, 생리학적으로 허용되는 담체의 점도는 농도와 온도 둘 다에 좌우된다. 즉, 점도는 온도가 증가함에 따라 감소될 수 있고, 이의 역도 성립한다. 유사하게, 점도는 농도가 낮아짐에 따라 감소될 수 있고, 이의 역도 성립한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 안정제를 추가로 포함한다. 이러한 안정제는 여러 가지 목적을 가질 수 있다. 예를 들어, 각종 금속 염의 존재하에 생리학적으로 허용되는 담체(예: 하이드로겔)의 pH 및/또는 점도를 완충하기 위한 목적으로 본 발명의 조성물에 안정제를 첨가할 수 있다. 안정제는 천연 또는 합성일 수 있고, 임의로 생체분해성 및/또는 생체침식성(bioerodable)이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 pH 안정제의 비제한적 예로는 완충성 염, 및 3급 아민인 동시에 트리알코올인 트리에탄올아민(종종 TEA라고 약칭됨)과 같은 유기 화학적 화합물이 포함된다. 시트르산도 pH 안정제로서 본 발명에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 부형제는, 예를 들면, 계면활성제(양이온성, 음이온성 또는 중성), 표면 안정제, 및 보존제와 같은 기타의 증진제로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예로는 폴리소르베이트 계면활성제[예: 폴리소르베이트 20(Tween 20™) 및 폴리소르베이트 80(Tween 80™)]와 같은 비이온성 계면활성제가 포함된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물 내에서 pH 완충 시스템을 형성하도록 다수의 pH 안정제를 함유한다. 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있는 보존제의 예로는 특정 농도에서 보존제로서 작용할 수 있는 글리세롤을 제한 없이 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유화제의 비제한적 예로는 인지질, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 폴록사머 및 글리세릴 모노스테아레이트가 포함된다. 물론, 기타의 공지된 약제학적 유화제도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 피부 및/또는 상처에 국소 적용하기에 적합한 임의의 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하이드로겔과 같은 용액, 팅크제, 크림, 연고, 겔, 로션 및/또는 에어로졸 분무제의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 국소 피부학 치료제의 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 세정제, 흡수제, 항감염제, 항염증제, 연화제(emollient)(피부 연화제) 및 각질 용해제(즉, 표피의 편평 세포를 연화시키고, 성기게 하고, 이의 박리를 촉진시키는 제제)의 형태를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체(예: 하이드로겔)를 가열하거나 오토클래이빙(autoclaving)한 후, 상기 생리학적으로 허용되는 담체를 생리학적으로 허용되는 금속 염에 킬레이트화되거나 달리 착물화된 하나 이상의 난용성 약물(예: 하나 이상의 테트라사이클린 항생제)의 입자들과 배합하여 상기 생리학적으로 허용되는 담체와 상기 입자의 분산액 또는 현탁액으로 되도록 형성시킴으로써 제조된다.
상기 생리학적으로 허용되는 담체를 상기 입자와 배합하기 전 또는 후에 상기 생리학적으로 허용되는 담체에 (앞서 설명된) 하나 이상의 안정제 및/또는 하나 이상의 부형제를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 특정 pH가 요구되는 경우 최종 생성물 및/또는 분산액/현탁액의 pH를 안정화하기 위해 트리에탄올아민과 같은 pH 안정제를 생리학적으로 허용되는 담체에 첨가할 수 있다. 성분들을 혼합한 후, 최종 생성물을 실온으로 냉각시킨다. 최종 생성물의 점도는, 예를 들면, 안정제 및/또는 기타 성분들의 양을 조절함으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 제제의 제조방법은 고 전단 조건하에서의 현탁액/분산액의 형성을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 출원 공보 제2005/0175707호에 기술된 바와 같이, 예를 들어 약 1 내지 약 1,000Hz 범위의 주파수에서 저주파 초음파(LFS)를 사용하여 현탁액/분산액을 형성할 수 있다. LFS를 사용함으로써 통상의 프로펠러 혼합기 또는 균일화기에 비해 균일성이 개선된 조성물이 수득될 수 있다. 또한, LFS의 강도에 의해서 뿐만 아니라 현탁액/분산액 형성 중의 기타의 조건들을 조절함에 의해서 입자들의 크기를 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 난용성 약물의 유효량을 전달하기 위한 시스템, 예를 들면, 입자 전달 시스템("PDS") 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 하나의 비제한적 양태에서 PDS는, 생리학적으로 허용되는 금속 염에 킬레이트화되고 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 중에 분산 및/또는 현탁된 독시사이클린과 같은 하나 이상의 난용성 약물의 입자들을 포함한다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 난용성 약물의 입자는 약 100㎛ 미만, 예를 들면, 약 1 내지 약 10㎛의 평균 직경을 갖는 미립자이다.
또 다른 비제한적 양태에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 PDS는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 및 용매로 구성되는 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다. 생리학적으로 허용되는 담체의 적합한 예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜을 제한 없이 들 수 있다. 적합한 용매의 비제한적 예는 물이다. 물론, 기타의 생리학적으로 허용되는 담체 및 용매들도 사용될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 PDS는 하나 이상의 수계 하이드로겔을 포함한다. 이러한 하이드로겔의 비제한적 예로는 폴리아크릴산, 포비돈, 셀룰로오스 및 알로에로부터 제조된 하이드로겔이 포함된다. 몇몇 양태에서는 카복시-메틸-셀룰로오스 하이드로겔이 사용된다. 물론, 기타의 하이드로겔들도 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기술된 하나 이상의 조성물을 포함하는 약제학적 제형 및/또는 본원에 기술된 하나 이상의 조성물을 포함하는 하나 이상의 PDS에 관한 것이다.
몇몇 양태에서, 약제학적 제형은 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 수용성 중합체, 계면활성제 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 같은 기타 증진제를 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 비제한적 예는 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin)에 기술되어 있으며, 셀룰로오스, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 몇몇 양태에서, 약제학적 제형은 pH 완충제 및 습윤제 또는 유화제를 추가로 함유한다.
본 발명의 약제학적 제형은 환자에게 투여하기에 적합한, 수성 분산액 또는 현탁액 형태와 같은 임의의 형태를 가질 수 있다. 약제학적 제형은 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 각종 추가의 성분들을 추가로 함유할 수 있다.
몇몇 양태에서, 본원에 기술된 약제학적 제형은 제형화되지 않은 난용성 약물에 비해 난용성 약물의 개선된 국소 농도를 제공한다. 예를 들어, 상기 국소 농도는, 예컨대 임상전 동물 모델 또는 사람 임상 평가에서 생체내 조직 분포 연구에 의해 측정된 바와 같이, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 200%, 또는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 1,000배 증가될 수 있다.
몇몇 양태에서, 약제학적 제형은 제어 방출 제형의 형태를 갖는다.
몇몇 양태에서, 본원에 기술된 약제학적 제형은 동일한 난용성 약물을 포함하는 (또 다른 투여 형태, 예를 들어 주사용 생성물과 같은 더 침습적인 투여 형태일 수 있는) 또 다른 약제학적 제형에 비해 개선된 환자 순응도와 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 하나 이상의 조성물 및/또는 미립자 전달 시스템을 이를 필요로 하는 환자의 피부 및/또는 상처에 국소 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"이란 (1) 질환 또는 상태의 중증도 또는 지속 기간을 감소시키거나, (2) 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 당해 질환 또는 상태의 필수적 치유 없이 완화시키거나, (3) 질환 또는 상태를 예방하는 것을 의미한다. 적합한 대상으로는, 예를 들면, 사람 및 기타의 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개 및 비-사람 영장류가 포함된다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 염(예: 생리학적으로 허용되는 금속 염)에 킬레이트화되고 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 중에 분산 및/또는 현탁된 하나 이상의 난용성 약물의 유효량을 함유하는 조성물을 국소 적용함을 포함한다. 몇몇 경우, 상기 방법은 유익한(즉, 개선된) 상처 치유, 상처 봉합 속도, 감소된 염증 및/또는 감소된 감염율/감염의 개선을 제공한다.
몇몇 양태에서, 상기 치료 방법은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체(예: 물), 글리세롤, 및 칼슘 염(예: 염화칼슘)과 같은 생리학적으로 허용되는 염에 킬레이트화된 독시사이클린과 같은 하나 이상의 테트라사이클린 항생제를 포함하는 현탁액/분산액[여기서, 상기 현탁액/분산액은 생리학적으로 허용되는 담체(예: 카복시-메틸-셀룰로오스와 같은 천연 또는 합성 중합체)를 포함한다]을 포함하는 조성물을 적용함을 포함한다. 이러한 방법에서, 하나 이상의 난용성 약물은, 예를 들면, 조성물의 질량에 대해 약 0.1중량%를 초과하는 양, 예를 들면, 약 0.3% 내지 약 1.0질량%의 양으로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 난용성 약물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 칼슘 염에 킬레이트화된 독시사이클린을 광학 현미경으로 측정시 평균 직경이 약 100㎛ 미만(예를 들면, 약 1 내지 약 10㎛)인 입자들의 미립자 현탁액으로서 포함한다.
하기 실시예는 오로지 본 발명의 예시를 목적으로 한다.
실시예
실시예 1: 독시사이클린 일수화물 하이드로겔 미립자 전달 시스템의 제조
0.3중량%, 1.0중량% 및 3중량%의 USP 등급 독시사이클린 일수화물(Spectrum Chemicals, Brunswick, New Jersey), 카복시-메틸-셀룰로오스(CMC) 하이드로겔, 염화칼슘, 글리세롤, 주사용수(WFI), 트리에탄올아민 및 시트르산을 함유하는 독시사이클린 일수화물 하이드로겔 미립자 전달 시스템을 아래와 같이 제조하였다.
간략히 설명하면, USP 등급 CMC를 WFI와 혼합한 후 오토클래이빙에 의해 CMC를 용액 중에 완전히 용해시켜 3% CMC 용액을 제조함으로써 CMC 하이드로겔을 형성하였다. 상기 CMC 하이드로겔에 WFI 중의 독시사이클린 일수화물(150㎛ 미만의 입자 크기로 체질됨)을 첨가함으로써 독시사이클린 현탁액을 제조하였다. 상기 CMC 하이드로겔에 염화칼슘 및 안정제(TEA, 시트르산)를 첨가하였고, 이에 의해 칼슘이 독시사이클린의 킬레이트화에 이용될 수 있었다. 수득된 배합물을 승온(40 내지 50℃)에서 미국 특허 출원 공보 제2005/0175707호에 기술된 바와 같은 고 전단 조건(패들 혼합기 및 초음파)하에 혼합하였다. 글리세롤 및 추가의 WFI를 상기 현탁액에 첨가하였다. 하이드로겔에 첨가되는 부형제의 양은 목적하는 독시사이클린 농도가 달성되도록 조절하였다.
상기 희석율 및 온도에서, 독시사이클린은 칼슘에 킬레이트화하여 안정한 작은 입자 현탁액을 형성하였다. 3% CMC 하이드로겔 및 독시사이클린 현탁액을 20분간 추가로 혼합하여 벌크(bulk) 하이드로겔 현탁액의 형성을 유도하였다. 광학 현미경하에 100 내지 200배의 확대율에서 벌크 하이드로겔 현탁액을 관찰하였다. 현탁된 입자의 일차 입자 크기는 10㎛ 미만이며, 따라서 개방된 상처 또는 기타의 조직에 마찰 없이 조성물을 국소 적용할 수 있다.
최종 생성물을 의료 등급의 호일-온-호일 패킷(foil-on-foil packet)들 안에 특정 질병의 치료에 적합한 양으로 포장하였다. 예를 들어, 소형 당뇨병성 궤양에 적용하기 위해서는 공칭 2.5g의 벌크 하이드로겔 조성물로 패킷을 충진시켰다. 이후, 포장된 생성물을 공칭 5kGy로 방사선 조사하였다. 함량 및 무균에 대한 품질 관리 시험을 통과한 생성물은 사용을 위해 방출되었다. 모든 제조 단계는 승인된 청정실, 라미나 플로우 후드(laminar flow hood) 또는 생물안전 캐비넷(Biosafety cabinet)에서 실시하였다. 세정, 가운 입기, 재료 유동 및 재료의 시험에 대해서는 표준 작업 절차(SOP)를 준수하였다.
벌크 하이드로겔 현탁액의 합성과 동일한 날짜에 패킷 충진을 시행하지 않은 경우에는, 벌크 하이드로겔 현탁액을 저장 용기[예: 4L 카보이(carboy)]에 넣고, 라벨을 붙이고, 패킷 충진을 시행할 때까지 냉장실에 넣어두었다.
앞서 설명된 방법에서 고 전단 혼합기에 독시사이클린을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 완전히 동일한 방식으로 위약 하이드로겔을 배합하였다.
포장 완결성(package integrity), pH, 점도 및 전체 생물적재 패널(Total Bioburden Panel)에 대해 지정된 ISO, AAMI, USP 및 FDA 표준(방법 1605000)에 따라 모든 하이드로겔을 시험하였다. 인증된 HPLC 방법을 사용하여 독시사이클린 함량에 대해서도 최종 생성물을 시험하였다. 이 시험 결과를 각 품목에 대한 최근 제품 기록서(Production Batch Record)에 기록하고, 시험 결과가 허용 한계(acceptance limit) 내에 들면 사용을 위해 최종 제품을 방출하였다.
실시예 2: 하이드로겔 안정제로부터의 독시사이클린의 확산성
실시예 1에 따라 제조된 0.3중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔 및 1.0중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔의 개방 상처에의 국소 적용으로부터 독시사이클린의 잠재적 전달을 평가하기 위해 투과성 막(셀룰로오스 아세테이트)과 함께 프란츠 확산(Franz Diffusion)을 이용하였다. 셀룰로오스 아세테이트 비-속도 제한 막(1,000 MWCO)을 사용하는 정적 프란츠 확산 셀(PermeGear)을 사용하여 37℃에서 생리학적 완충액 중의 하이드로겔로부터 독시사이클린의 방출 데이터를 수득하였다. 인증된 HPLC 분석을 이용하여 24시간의 기간에 걸쳐 막을 통한 독시사이클린의 확산에 대해 0.3중량% 하이드로겔과 양성 대조물(염수 중 0.3% 독시사이클린) 및 1.0중량% 하이드로겔과 양성 대조물(염수 중 1% 독시사이클린)을 분석하였다.
24시간 후, 이용가능한 독시사이클린의 총량(1.0중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔의 경우 10㎎/1g 하이드로겔, 및 0.3중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔의 경우 3㎎/1g 하이드로겔)의 1% 미만(프로토콜 상한 확산 통과 한계(protocol upper diffusion pass limit))이 셀룰로오스 아세테이트 막을 통해 확산되었다. 0.3중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔 및 염수 중의 0.3중량% 독시사이클린 일수화물 입자 현탁액은 이용가능한 3㎎의 전체 독시사이클린의 0.12%(0.0036㎎) 및 0.80%(0.02385㎎)를 각각 나타냈다. 1.0중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔 및 염수 중의 1.0중량% 독시사이클린 일수화물 입자 현탁액은 이용가능한 10㎎의 전체 독시사이클린의 0.09%(0.00925㎎) 및 0.37%(0.0365㎎)을 각각 나타냈다. 이 데이터는 하이드로겔이 적용된 국소 환경, 예를 들면 개방 상처 내에 독시사이클린이 보유되어 있다는 것을 제안한다.
실시예 3: 래트에서의 상처 치유 연구
실시예 1로부터의 0.3중량%, 1.0중량% 및 3.0중량% 독시사이클린 일수화물 함유 하이드로겔의 상처 치유 능력을 위약 하이드로겔(독시사이클린을 함유하지 않음)에 대해 뿐만 아니라 치료되지 않은 대조군에 대해 시험하였다. 이 연구는 상처 치유의 평가를 수행하기 위해 전층 피부 펀치 생검 부위(full-thickness dermal punch biopsy site)를 사용하였다.
당해 연구 결과는 모든 농도와 대조군에 대해 조직학적 점수(histological scoring) 사이에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 또한, 모든 하이드로겔 농도는 대조군에 비해 자극이 없는 것으로 판단되었다. 추가로, 독시사이클린 함유 하이드로겔로 치료된 상처는 위약 또는 치료되지 않은 대조 부위에 비해 3일, 7일 및 10일의 과정에 걸쳐 더 빠른 치유 속도(측정되는 상처 면적에서의 더 빠른 감소)를 나타냈다는 것이 주목된다.
실시예 4: 래트에서의 피부 흡수
0.3중량%, 1.0중량% 및 3.0중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔의 국소 적용으로부터 독시사이클린의 전신 흡수를 측정하기 위해, 실시예 3의 상처 치유 연구 14일째에 여러 시점에서 혈액 시료를 회수하였다. 용량은 사람의 임상 연구에 대해 제안된 용량의 대략 20 내지 200배(0.3 내지 3% 독시사이클린 하이드로겔에 대해 0.5 내지 5.25g/㎏ 독시사이클린)였다. 최종 시험 물질 적용(14일째) 후 30분, 8시간, 24시간 및 희생시에 혈액을 회수하였다. 혈청을 회수하고, 동결시키고, 승인된 추출/LC-MS 분석법을 사용하여 분석하였다.
0.3중량%, 1.0중량% 및 3.0중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔을 14일 동안 국소 투여한 후 혈장 중의 독시사이클린 농도를 평가한 결과, 0.3중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔의 경우 1.7 내지 26.8ng/㎖ 범위, 1.0중량% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔의 경우 3.2 내지 73.6ng/㎖ 범위 및 3.0% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔의 경우 2.1 내지 239.5ng/㎖ 범위의 일관되지 않은 결과가 나타났다. 제안된 1.0% 독시사이클린 일수화물 하이드로겔 용량의 평균 100배에서 14일의 투약 후 모든 전신 농도는 보고된 모든 독물학적 수준 미만이었다.
실시예 5: 사람에서의 당뇨병성 족부 궤양 연구
소규모의 IRB-승인된 사람 임상 연구에서, 6명의 당뇨병 환자에게 궤양이 치유될 때까지 위약과 비교하여 국소 독시사이클린 하이드로겔을 투여하였다. 초기 20주의 치료 기간 동안 독시사이클린으로 치료된 상처는 치유된 반면, 위약으로 치료된 3명의 환자 중에서는 단 한 명만이 치유되었다. 34주째 환자들의 치유 결과의 통계적 분석은 국소 독시사이클린 하이드로겔 치료가 위약 하이드로겔 치료에 비해 궤양의 치유를 현저하게 증가시킨다는 것을 나타냈다.
본원에 기재된 본 발명의 설명 및 실시를 고려할 때 당업자들은 본 발명의 또 다른 양태들을 명백히 인식하게 될 것이다. 상기 설명 및 실시예는 예시로서 간주될 뿐, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 하기 특허청구범위에 명시된다.

Claims (28)

  1. 피부 또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 금속 염에 착물화된 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물의 입자들의 현탁액 또는 분산액을 포함하고, 상기 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 부형제 및 하나 이상의 안정제를 추가로 포함하며, 상기 입자들은 약 100㎛ 이하의 평균 직경을 갖는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 금속 염이 생리학적으로 허용되는 칼슘 염을 포함하는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물이 상기 생리학적으로 허용되는 칼슘 염에 킬레이트화된, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물이 테트라사이클린 항생제로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물이 독시사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 롤리테트라사이클린 및 테트라사이클린 및 이들의 염, 수화물, 킬레이트 및 착물로부터 선택되는, 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물이 독시사이클린 및 이의 염, 수화물, 킬레이트 및 착물로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 독시사이클린이 상기 조성물 중에 약 0.3중량% 초과 내지 약 3중량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체가 수용성 중합체, 중성 전하를 갖는 중합체 및 중성 전하를 갖는 수용성 중합체로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체가 하이드로겔인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하이드로겔이 셀룰로오스를 포함하는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 입자들이 약 1 내지 약 10㎛ 범위의 평균 입자 직경을 갖는, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제가 계면활성제, 표면 안정제 및 보존제로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 계면활성제가 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하고, 상기 보존제가 글리세롤을 포함하는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 안정제가 완충성 염, 트리에탄올아민 및 시트르산 중의 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 pH 안정제를 포함하는, 조성물.
  15. 피부 또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 칼슘 염에 킬레이트화된 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물의 입자들의 현탁액 또는 분산액을 포함하고, 상기 조성물은 카복시-메틸-셀룰로오스 하이드로겔, 글리세롤, 물 및 하나 이상의 pH 안정제를 추가로 포함하며, 상기 입자들은 약 100㎛ 이하의 평균 직경을 갖는, 조성물.
  16. 피부 및/또는 상처에 국소 적용하기 위한 조성물의 제조방법으로서, 상기 방법은,
    하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 금속 염과 배합하여 금속-킬레이트화된 입자들을 형성하고,
    상기 금속-킬레이트화된 입자들 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 금속-킬레이트화된 입자들의 현탁액 또는 분산액으로 되도록 형성시키고(여기서, 상기 입자들은 약 100㎛ 이하의 평균 직경을 갖는다),
    하나 이상의 부형제 및/또는 하나 이상의 안정제를 상기 금속-킬레이트화된 입자들의 현탁액 또는 분산액과 임의로 배합함
    을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 금속 염이 생리학적으로 허용되는 칼슘 염을 포함하는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물이 테트라사이클린 항생제로부터 선택되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물이 독시사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 롤리테트라사이클린 및 테트라사이클린 및 이들의 염, 수화물, 킬레이트 및 착물로부터 선택되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 테트라사이클린 부류의 화합물이 독시사이클린 및 이의 염, 수화물, 킬레이트 및 착물로부터 선택되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 독시사이클린이 상기 조성물 중에 약 0.01중량% 초과 내지 약 3중량% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
  22. 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체가 수용성 중합체, 중성 전하를 갖는 중합체 및 중성 전하를 갖는 수용성 중합체로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체가 하이드로겔인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 하이드로겔이 셀룰로오스를 포함하는, 방법.
  25. 제16항에 있어서, 상기 금속-킬레이트화된 입자들의 현탁액 또는 분산액을 계면활성제, 표면 안정제 및 보존제 중의 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 부형제와 배합함을 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 계면활성제가 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하고, 상기 보존제가 글리세롤, 시트르산 및 이들의 혼합물 중의 하나 이상을 포함하는, 방법.
  27. 제16항에 있어서, 상기 금속-킬레이트화된 입자들의 현탁액 또는 분산액을 하나 이상의 안정제와 배합함을 포함하고, 상기 하나 이상의 안정제가 완충성 염, 트리에탄올아민 및 시트르산으로부터 선택되는 하나 이상의 pH 안정제를 포함하는, 방법.
  28. 피부 또는 상처의 치료 방법으로서, 상기 방법은,
    제1항에 따른 조성물의 유효량을 포함하는 약제학적 제형을 제공하고,
    상기 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자의 피부 또는 상처에 국소 투여함
    을 포함하는, 방법.
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