JP6505772B2 - 局所用組成物 - Google Patents

Description

［関連出願の情報］
本出願は、２０１１年７月５日に出願された米国仮特許出願第６１／５０４，６２８号
、及び２０１２年３月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／６１０，１３７号の利
益を主張し、それらのそれぞれの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込ま
れている。

［発明の分野］
本発明は、医薬組成物に関し、特に、無水局所用医薬組成物に関する。

尋常性座瘡は、米国において最も一般的な皮膚疾患である。１１歳から３０歳の間の８
０％の人々を含め、４０００万人から５０００万人の米国人が座瘡を有していると見積も
られている。座瘡の処置に関連した年間の直接費は、２００７年には２８億ドルを超えた
が、こうした費用の大半は処方薬に帰すことができる。更に、座瘡は物理的影響と心理的
影響の両方を生じさせ、永久的な瘢痕、不安、うつ病及び低い自己評価が挙げられる。軽
度の座瘡の場合でさえ、この疾患に関連した社会的烙印は、著しい感情的な苦痛及びその
他の心理的問題を頻繁にもたらすこととなる。その社会的影響、再発の反復頻度、及び、
長期的な治療法の過程にわたって必要となる管理のため、米国皮膚科医学会は、尋常性座
瘡を慢性疾患として再分類して調査するよう推奨してきた。

尋常性座瘡は、（１）皮脂腺による皮脂の過剰産生、（２）濾胞内での異常な角質化、
（３）嫌気性で脂質親和性の細菌プロピオニバクテリウムアクネス、すなわちＰ．アクネ
スによる毛胞のコロニー形成、及び（４）皮膚中への炎症仲介物質の放出という、４つの
主要な病原性因子の複雑な相互作用により生じている。全ての座瘡病巣は、過剰な皮脂と
異常な上皮剥離との組合せが濾胞を詰まらせて、マイクロコメドとして知られる微視的な
病巣を形成したときに発生する。マイクロコメドの嫌気性で脂質が豊富な環境は、Ｐ．ア
クネスの増殖のために理想的な場所を提供している。各マイクロコメドが進行すると、非
炎症性の開放コメド又は閉鎖コメド（一般的にはそれぞれ「黒色面皰」又は「白色面皰」
と呼ばれる）を形成し得、又は、丘疹、膿疱、小節若しくは嚢胞として更に分類され得る
炎症病巣を形成し得る。

この疾患の複雑さにより、経口用及び局所用の抗菌薬、経口用及び局所用のレチノイド
、経口避妊薬、並びにその他の処方皮膚洗浄剤にまたがり得る、複数の処置が必要になる
ことがある。座瘡に対して最も有効な治療法とは、座瘡発病の主要な原因のうちの１つ以
上に安全に対処することができる治療法である。

抗生物質は、それらの抗菌特性及び抗炎症特性のため、最初に成功した座瘡処置となっ
た。局所用抗生物質と全身用抗生物質は両方とも非常に成功したが、必要とされる処置期
間の長期化は、Ｐ．アクネス及びその他の標的とされていない（且つ潜在的に病原性の）
共生有機体における、抵抗性の発達につながった。抗生物質を局所用レチノイドと組み合
わせることは、座瘡に関連した４つの主要な病原性因子のうちの３つ（皮脂産生を除いた
全て）を標的としている。経口用レチノイドイソトレチノイン（例えば、Ａｃｃｕｔａｎ
ｅ（登録商標））は、座瘡に関連した４つ全ての病原性因子に影響するのに関与する、唯
一の薬物である。しかしながら、その潜在的な副作用（公知の催奇性物質であり、うつ病
、精神病及び自殺と関係している）の深刻度がその使用を限定し、多数の訴訟につながっ
てきた。

イソトレチノインに関連した問題は最も深刻であるが、現行の座瘡用医薬品の全ては、
いくつかの悪影響を有している。局所的処置の大半は、皮膚に対する乾燥、刺激及び剥皮
につながり、経口用抗生物質は、胃腸管への刺激、皮膚の光線過敏症、頭痛、めまい、貧
血、骨及び関節の痛み、吐き気及び／又はうつ病を引き起こす虞がある。

座瘡のために最も一般的に処方される薬物は、単独での又は組み合わせた過酸化ベンゾ
イル、クリンダマイシン及びエリスロマイシンを含めた抗生物質、並びに、単独での又は
抗生物質と組み合わせたアダパレン、トレチノイン及びタザロテンを含めたレチノイドで
ある。処置は、配合剤又は併用療法を含み得る。例えば、レチノイドは、朝の施用のため
に処方され得るし、抗生物質は、晩の施用のために処方され得る。しかしながら、こうし
た一般的に処方される薬物の各々は、しばしば治療法の有効性を減じるという欠点を有し
ている。

例えば、過酸化ベンゾイルは、座瘡に対して最も有効な局所用薬剤であり得、Ｐ．アク
ネスの迅速な抑制をもたらし得る。過酸化ベンゾイルはまた、Ｐ．アクネスにおける薬物
抵抗性を誘起せず、その他の抗生物質と組み合わせた場合、薬物抵抗性が発達する速度を
低下させ得る。しかしながら、過酸化ベンゾイルは、一般的に皮膚に対して刺激及び乾燥
をもたらし、織物を漂白する。更に、約２％の患者は、過酸化ベンゾイルに対してアレル
ギー反応を有する。

単独療法としてクリンダマイシン及びエリスロマイシンは、Ｐ．アクネスの薬物抵抗性
株の発達のため、有効性において限定され得る。実際、最大７５％のＰ．アクネスは、こ
れらの抗生物質に対してすでに抵抗性になっていると見積もられている。しかしながら、
これらの製品は、相異なるいくつかの塩基中に利用可能であり、一般的には、非刺激性且
つ非染色性である。

レチノイドは、面皰様の座瘡を主に標的とするが、炎症病巣も抑制することができる。
しかしながら、レチノイドは、目で見える結果を生じさせることが遅く、刺激、発赤及び
剥皮を起こし得る。レチノイドについてのこれらの制限に照らせば、一般的には、レチノ
イドは単独で使用されることはない。

これらの様々な薬物の組合せも、また利用可能である。例えば、クリンダマイシンと過
酸化ベンゾイルとの配合剤は、エリスロマイシンと過酸化ベンゾイルとの組合せ、アダパ
レンと過酸化ベンゾイルとの組合せ、及びクリンダマイシンとトレチノインとの組合せと
同様に利用することができる。これらの薬物は、個々の薬物を上回る改善された効能を有
し得るが、個々の薬物と一緒にそれらの成分に関する制限も有している。更に、これらの
組合せの何れも、前記座瘡の４つの全ての原因に対処していない。

利用可能な薬物自体に関した制限以外にも、いくつかの更なる因子が、処置レジメンに
対する遵守率に影響し得、したがって、レジメンの全体的な効能を減じる可能性がある。
これらの因子は、製品の刺激の程度、顕著な結果までの時間、製品の美観、要求される反
復性、製品が接触する衣類及びその他の物品への影響、並びに、製品の包装及び貯蔵に関
した利便性が挙げられる。製品が皮膚を刺激する場合、患者が使用を中止する虞がある。
目で見える結果を製品がもたらすのに長くかかりすぎる場合、患者が苛立ってしまい、処
置を止めてしまう虞がある。製品が脂っこく感じる、目で見える残渣が残る、又は粉末状
になっていて気に障る場合、患者がレジメンを維持する見込みが低下する虞がある。製品
が衣服、寝具類又はその他の織物を染色又は漂白する場合、患者がその使用を中止する虞
がある。最後に、製品の使用又は貯蔵が難しすぎる場合、患者が製品を使用する見込みが
なくなりかねず、又は、使用及び／若しくは貯蔵の指示に従う見込みがなくなりかねない
。

これらの因子のいくつか又は全てに対処する組成物を得ることは、困難となり得る。こ
れらの因子のいくつか又は全てに対処する無水組成物を得ることは、更により困難となり
得る。したがって、このような組成物を製造するための新しい組成物及び方法が、望まし
くなり得る。

本発明のいくつかの実施形態によって提供されるのは、少なくとも１つの粘度増大剤、
少なくとも１つの有機溶剤及び少なくとも１つの保湿剤を含む無水局所用組成物である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの粘度増大剤は、０．５重量パーセントから３
０重量パーセントまでの濃度範囲において上記組成物中に存在し、少なくとも１つの有機
溶剤は、５０重量パーセントから９０重量パーセントまでの濃度範囲において上記組成物
中に存在し、少なくとも１つの保湿剤は、２重量パーセントから２０重量パーセントまで
の濃度範囲において上記組成物中に存在している。

本発明のいくつかの実施形態では、局所用無水組成物は、少なくとも１つの撥水剤を更
に含んでいる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの粘度増大剤は、０．５重量パ
ーセントから３０重量パーセントまでの濃度範囲において上記組成物中に存在し、少なく
とも１つの有機溶剤は５０重量パーセントから９０重量パーセントまでの濃度範囲におい
て上記組成物中に存在し、少なくとも１つの保湿剤は２重量パーセントから２０重量パー
セントまでの濃度範囲において上記組成物中に存在し、少なくとも１つの撥水剤は０．５
重量パーセントから１５重量パーセントまでの濃度範囲において上記組成物中に存在して
いる。

いくつかの実施形態では、局所用無水組成物は、水反応性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）
を更に含んでいる。いくつかの実施形態では、水反応性のＡＰＩは水と接触したときに一
酸化窒素（ＮＯ）を放出する。いくつかの実施形態では、水反応性のＡＰＩはジアゼニウ
ムジオレート官能基を備えている。いくつかの実施形態では、水反応性のＡＰＩはＮＯ放
出性共縮合シリカ（ａ ＮＯ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｃｏ−ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｓｉｌｉ
ｃａ）を含んでいる。

いくつかの実施形態において同様に提供されるのは、少なくとも４週間の保管寿命を有
した包装済み一酸化窒素放出性局所用ゲルである。いくつかの実施形態において更に提供
されるのは、少なくとも３０日、いくつかの実施形態においては少なくとも６０日の耐用
寿命を有した包装済み一酸化窒素放出性局所用ゲルである。

本発明の更なる態様は、皮膚状態を処置するために患者の皮膚に本発明の無水局所用組
成物を施用することを含む、皮膚状態を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態
では、無水局所用組成物は少なくとも１つのＡＰＩを含んでいる。その他の実施形態では
、無水局所用組成物は溶媒を含んで、少なくとも１つのＡＰＩを含まない。特定の実施形
態では、本発明の無水局所用組成物は座瘡を処置するために患者の皮膚に施用されている
。

下記の図面は、本発明の構想の様々な態様を図示するために提供されており、本明細書
において明示されない限り、本発明の範囲を限定することは意図されていない。

本発明の構想のいくつかの実施形態による局所用治療薬の製造及び包装を示すプロセス流れ図である。 本発明の構想のいくつかの実施形態による局所用治療薬を製造するための方法における操作／ステップを示す流れ図である。 本発明の構想のいくつかの実施形態による局所用治療薬を製造するための方法における更なる操作／ステップを示す流れ図である。 本発明の構想のいくつかの実施形態によるローター−ステーター式ホモジナイザーの図である。 本発明の構想のいくつかの実施形態によるローター−ステーター式ホモジナイザーの図である。 本発明の構想のいくつかの実施形態によるローター−ステーター式ホモジナイザーの図である。 対照ブランク、ゲル溶媒及び本発明の一実施形態による組成物におけるＰ．アクネスの減少を示す図である。 ６．０という代表的な皮膚ｐＨのリン酸緩衝食塩水に入れられたときに、一酸化窒素放出性高分子であるＡＰＩが充填された２％無水ゲルから、実時間において化学発光により検出された一酸化窒素放出を示す図である。更に、ｎｍｏｌ ＮＯ／ｍｇゲルにおける、この無水ゲルからの合計一酸化窒素放出が示されており、３０分未満での完全な放出を実証している。 様々なサイズのアルミニウムチューブ内に包装されて下記条件に維持されている、一酸化窒素放出性高分子であるＡＰＩが充填された２％無水ゲルの安定性を示す図である：冷蔵（４℃）、相対湿度７５％にして室温、及び相対湿度７５％にして４０℃。ＮＯ回収のパーセント値は、各時点において化学発光により検出された合計ＮＯ放出により測定して、時間＝０における一酸化窒素充填量のパーセンテージとして提供した。 ２グラムチューブ内の２％無水ゲルに関した、一酸化窒素回収と時間とを対比させたグラフである。

前記及びその他の本発明の態様が、本明細書において提供された記述及び方法に関して
より詳細に記述される。本発明は、相異なる形態において実施され得ると認識すべきであ
り、且つ、本明細書に記載された実施形態に限定されると解釈すべきでない。これらの実
施形態は、本開示が徹底的且つ完全なものになって当業者に本発明の範囲を完全に伝える
ように提供されている。

本明細書において本発明の記述の中で使用された用語は、特定の実施形態を記述するた
めのものに過ぎず、本発明の限定となることを意図してはいない。本発明の実施形態につ
いての記述及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、「一（ａ）」、「１つ（
ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」という単数形は、そうでないと文脈が明確に指し示して
いない限り、複数形も同様に含むことを意図されている。同様に、本明細書において使用
されるとき、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」は、列挙されている関連物品のうちの１つ
又は複数に関して可能な任意の組合せ及び全ての組合せについて言及し、包含する。更に
、化合物の量、用量、時間、温度等のような測定可能な値について言及する場合に本明細
書において使用されるときの「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、明示された量の２０％
、１０％、５％、１％、０．５％又は０．１％の変化を包含することを意味している。あ
る範囲が用いられたとき（例えば、ｘからｙまでの範囲）、その範囲は、測定可能な値が
約ｘから約ｙまでの範囲であること、又は、約ｘ_１から約ｙ_１まで等のようにその中の任
意の範囲であることを意味している。更に、本明細書において使用されるときの「含む（
ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語
は、記載された特質、整数、ステップ、操作、要素、及び／又は成分の存在を明示するが
、１つ又は複数のその他の特質、整数、ステップ、操作、要素、成分及び／又はそれらの
群の存在又は付加を除外しないと理解されよう。そうでないと規定されていない限り、本
記述において使用された専門用語及び科学用語を含めた全ての用語は、本発明が属する分
野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

本明細書において言及された全ての特許、特許出願及び公報は、それらの全部分が参照
により組み込まれている。用語が対立する場合、本明細書が規制する。

本発明の一態様において記述された実施形態は、記述された態様に限定されない。実施
形態はまた、本発明のこれらの態様がその意図された目的のために動作することを上記実
施形態により妨げられない限り、本発明の異なる態様に適用することもできる。

（化学的定義）
本明細書において使用されるとき、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、Ｃ１以
上〜Ｃ２０以下で線形（すなわち、「直鎖状（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ）」）、分
岐状若しくは環式の飽和炭化水素鎖、又は少なくとも一部が不飽和で場合によっては完全
に不飽和な（すなわち、アルケニル及びアルキニル）炭化水素鎖を指し、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペ
ンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、ブタジエニル基、プロピニル基、ブチニル基
、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、及びアレニル基が挙げられる。「分岐状
（Ｂｒａｎｃｈｅｄ）」とは、メチル基、エチル基又はプロピル基等の低級アルキル基が
線形アルキル鎖に結合しているアルキル基を指している。例示的な分岐状アルキル基は、
限定されるわけではないが、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げ
られる。「低級アルキル（Ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ）」とは、１個から８個までの炭素原
子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、例えば、１個、２個、３個、４
個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子を有するアルキル基を指している。「高級アル
キル（Ｈｉｇｈｅｒ ａｌｋｙｌ）」とは、８個から２０個以上の炭素原子を有するアル
キル基、例えば、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６
個、１７個、１８個、１９個、又は２０個以上の炭素原子を有するアルキル基を指してい
る。特定の実施形態では、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、特に、Ｃ１〜５直鎖状アル
キルを指している。その他の実施形態では、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、特に、Ｃ
１〜５分岐状鎖アルキルを指している。

前記アルキル基は任意選択により、同じであってもよいし異なっていてもよい１つ又は
複数のアルキル基置換基により置換されていてもよい（「置換アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔ
ｕｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」）。「アルキル基置換基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ ｓｕｂｓｔ
ｉｔｕｅｎｔ）」という用語は、限定されるわけではないが、アルキル基、置換アルキル
基、ハロ基、アリールアミノ基、アシル基、ヒドロキシル基、アリールオキシル基、アル
コキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルオキシル基、アラルキルチオ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、及びシクロアルキル基が挙げ
られる。任意選択により、アルキル鎖に沿って、１つ又は複数の酸素原子、硫黄原子、又
は、置換された若しくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよく、窒素置換基は、水素
、低級アルキル（本明細書においては「アルキルアミノアルキル（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ
ａｌｋｙｌ）」とも呼ばれる）又はアリールである。

本明細書において使用されるとき、「置換アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋ
ｙｌ）」という用語は、アルキル基の１つ又は複数の原子又は官能基が別の原子又は官能
基によって置換された、本明細書において規定されているアルキル基を含み、例えば、ア
ルキル基、置換アルキル基、ハロゲン基、アリール基、置換アリール基、アルコキシル基
、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸
基、及びメルカプト基が挙げられる。

「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、本明細書において、単一の芳香環であってよ
い芳香族置換基、又は、融着し合っている、共有結合により連結している、若しくは限定
されるわけではないがメチレン部分又はエチレン部分のような共通の基に連結している複
数の芳香環であってよい芳香族置換基について言及するために使用される。共通の連結基
はまた、ベンゾフェノンにおけるカルボニル、又はジフェニルエーテルにおける酸素、又
はジフェニルアミンにおける窒素であってもよい。「アリール（ａｒｙｌ）」という用語
は、複素環式芳香族化合物を特に包含する。芳香環（複数可）は、とりわけ、フェニル、
ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン及びベンゾフェノンを含
み得る。特定の実施形態では、「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、５個から１０個
までの炭素原子、例えば、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の炭素原子を含む環
式芳香族を意味し、５員及び６員の炭化水素環及び複素環式芳香環が挙げられる。

前記アリール基は、任意選択により、同じであってもよいし異なっていてもよい１つ又
は複数のアリール基置換基により置換されていてもよく（「置換アリール（ｓｕｂｓｔｉ
ｔｕｔｅｄ ａｒｙｌ）」）、「アリール基置換基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ ｓｕｂｓｔｉ
ｔｕｅｎｔ）」は、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラル
キル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基
、カルボキシル基、アシル基、ハロ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アシルオキシル基、アシルアミノ基、ア
ロイルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基
、アリールチオ基、アルキルチオ基、アルキレン基、及びＮＲ１Ｒ”が挙げられ、式中、
Ｒ１及びＲ”は、それぞれ独立に水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換
アリール基、及びアラルキル基であってよい。

本明細書において使用されるとき、「置換アリール（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙ
ｌ）」という用語は、アリール基の１つ又は複数の原子又は官能基が別の原子又は官能基
によって置換された、本明細書で規定されているアリール基を含み、例えば、アルキル基
、置換アルキル基、ハロゲン基、アリール基、置換アリール基、アルコキシル基、ヒドロ
キシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸基、及び
メルカプト基が挙げられる。アリール基の具体例は、限定されるわけではないが、シクロ
ペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリ
ジン基、イミダゾール基、ベンゾイミダゾール基、イソチアゾール基、イソオキサゾール
基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリ
ン基、インドール基、カルバゾール基等が挙げられる。

「環式（Ｃｙｃｌｉｃ）」及び「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、３
個から１０個以上の炭素原子の非芳香族単環式環系又は非芳香族多環式環系を指し、例え
ば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の炭素原子の非芳香族単
環式環系又は非芳香族多環式環系を指している。シクロアルキル基は、任意選択により、
部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基はまた、任意選択により、本明細書に
おいて規定されたアルキル基置換基、オキソ基、及び／又はアルキレン基により置換され
ていてもよい。任意選択により、環式アルキル鎖に沿って、１つ又は複数の酸素、硫黄、
又は、置換された若しくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよく、窒素置換基は、水
素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、したがって複素環式基
を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル及びシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環としては、アダマンチル、
オクタヒドロナフチル、デカリン、樟脳、カンファン及びノルアダマンチルが挙げられる
。

「アルコキシル（Ａｌｋｏｘｙｌ）」とは、アルキルが先述されたようになっているア
ルキル−Ｏ−基を指している。本明細書において使用されるときの「アルコキシル（ａｌ
ｋｏｘｙｌ）」という用語は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプ
ロポキシル、ブトキシル、ｆ−ブトキシル、及びペントキシルを指し得る。「オキシアル
キル（ｏｘｙａｌｋｙｌ）」という用語は、「アルコキシル（ａｌｋｏｘｙｌ）」と置換
可能に使用され得る。いくつかの実施形態では、アルコキシルは、１個、２個、３個、４
個又は５個の炭素を有する。

「アラルキル（Ａｒａｌｋｙｌ）」とは、置換アリール及び置換アルキルを含めたアリ
ール及びアルキルが先述されたようになっている、アリールアルキル基を指している。例
示的なアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基及びナフチルメチル基が挙
げられる。

「アルキレン（Ａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、１個から２０個以上の炭素原子を有する直
線状又は分岐状で二価の脂肪族炭化水素基を指し、例えば、１個、２個、３個、４個、５
個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６
個、１７個、１８個、１９個又は２０個以上の炭素原子を有する直線状又は分岐状で二価
の脂肪族炭化水素基を指している。アルキレン基は、直線状、分岐状又は環式であってよ
い。アルキレン基はまた、任意選択により、不飽和であってもよく、且つ／又は１つ又は
複数の「アルキル基置換基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）」によ
り置換されていてもよい。任意選択により、アルキレン基に沿って、１つ又は複数の酸素
、硫黄、又は、置換された若しくは未置換の窒素原子（本明細書において「アルキルアミ
ノアルキル（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）」とも呼ばれる）が挿入されていてもよ
く、窒素置換基は、先述されたようなアルキルである。例示的なアルキレン基は、メチレ
ン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、プロピレン（−（ＣＨ_２）_３−）
、シクロヘキシレン（−Ｃ_６Ｈ_１０−）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ_２−、式中ではｑ及びｒのそれぞれは独立に０から２０までの整数であり、例えば、
０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６
、１７、１８、１９、２０又はその中の任意の範囲であり、Ｒは水素又は低級アルキルで
あり、メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−）、及びエチレンジオキシル（−Ｏ−（
ＣＨ_２）_２−Ｏ−）が挙げられる。アルキレン基は、２個から３個までの炭素原子を有す
ることができ、６〜２０個の炭素を更に有することができる。

「アリーレン（Ａｒｙｌｅｎｅ）」とは、二価のアリール基を指している。例示的なア
リーレンは、互いに対してすなわちそれぞれに対して、オルト位、メタ位又はパラ位にお
いて結合するために利用可能な環状の炭素原子を有し得るフェニレンである。アリーレン
基はまた、ナフチレンであってよい。アリーレン基は、任意選択により、同じであっても
よいし異なっていてもよい本明細書で規定された１つ又は複数の「アリール基置換基（ａ
ｒｙｌ ｇｒｏｕｐ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）」により置換されていてもよい（「置換
アリーレン（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙｌｅｎｅ）」）。

「アラルキレン（Ａｒａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、アルキル基とアリール基の両方を含
む二価の基を指している。例えば、アラルキレン基は、２個のアルキル基と１個のアリー
ル基（すなわち、−アルキル−アリール−アルキル−：−ａｌｋｙｌ−ａｒｙｌ−ａｌｋ
ｙｌ−）とを有することができ、１個のアルキル基と１個のアリール基（すなわち、−ア
ルキル−アリール−：−ａｌｋｙｌ−ａｒｙｌ−）とを有することができ、又は、２個の
アリール基と１個のアルキル基（すなわち、−アリール−アルキル−アリール−：−ａｒ
ｙｌ−ａｌｋｙｌ−ａｒｙｌ−）とを有することができる。

「アミノ（ａｍｉｎｏ）」及び「アミン（ａｍｉｎｅ）」という用語は、ＮＲ３、ＮＨ
３、ＮＨＲ２及びＮＨ２Ｒ等、窒素を含有する基を指し、式中、Ｒはアルキル基、分岐状
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキレン基、アリーレン基、アラルキレ
ン基であってよい。したがって、本明細書において使用されるときの「アミノ（ａｍｉｎ
ｏ）」とは、第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミンを指し得る。いくつかの実施
形態では、アミノ基の１個のＲは、カチオン安定化されたジアゼニウムジオレート（すな
わち、ＮＯＮＯ−Ｘ＋）であってよい。

「カチオン性アミン（ｃａｔｉｏｎｉｃ ａｍｉｎｅ）」及び「第四級アミン（ｑｕａ
ｔｅｒｎａｒｙ ａｍｉｎｅ）」という用語は、更なる（すなわち、４個目の）基、例え
ば、窒素に結合した水素又はアルキル基を有するアミノ基を指している。したがって、カ
チオン性アミン及び第四級アミンは、正電荷を帯びている。

「アルキルアミン（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ）」という用語は、−アルキル−ＮＨ２基（
−ａｌｋｙｌ−ＮＨ２ ｇｒｏｕｐ）を指している。

「カルボニル（ｃａｒｂｏｎｙｌ）」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−基を指している。

「カルボキシル（ｃａｒｂｏｘｙｌ）」という用語は−ＣＯＯＨ基を指し、「カルボキ
シレート（ｃａｒｂｏｓｙｌａｔｅ）」という用語は、カルボキシル基から形成されたア
ニオン、すなわち−ＣＯＯ−を指している。

本明細書において使用されるときの「ハロ（ｈａｌｏ）」、「ハロゲン化物（ｈａｌｉ
ｄｅ）」又は「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブ
ロモ基及びヨード基を指している。

「ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）」及び「ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｙ）」という
用語は、−ＯＨ基を指している。

「ヒドロキシアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ）」という用語は、−ＯＨ基により
置換されたアルキル基を指している。

「メルカプト（ｍｅｒｃａｐｔｏ）」又は「チオ（ｔｈｉｏ）」という用語は、−ＳＨ
基を指している。「シリル（ｓｉｌｙｌ）」という用語は、ケイ素原子（Ｓｉ）を含む基
を指している。

本明細書において使用されるとき、「アルコキシシラン（ａｌｋｏｘｙｓｉｌａｎｅ）
」という用語は、ケイ素原子に結合した１個、２個、３個又は４個のアルコキシ基を備え
ている化合物を指している。例えば、テトラアルコキシシランは、ＲがアルキルであるＳ
ｉ（ＯＲ）４を指している。各アルキル基は、同じであってもよいし異なっていてもよい
。「アルキルシラン（ａｌｋｏｘｙｓｉｌａｎｅ）」とは、１つ又は複数のアルコキシ基
がアルキル基によって置換されたアルコキシシランを指している。したがって、アルキル
シランは、少なくとも１つのアルキル−Ｓｉ結合を含む。「フッ素化シラン（ｆｌｕｏｒ
ｉｎａｔｅｄ ｓｉｌａｎｅ）」という用語は、アルキル基のうちの１個が１つ又は複数
のフッ素原子により置換された、アルキルシランを指している。「カチオン性又はアニオ
ン性シラン（ｃａｔｉｏｎｉｃ ｏｒ ａｎｉｏｎｉｃ ｓｉｌａｎｅ）」という用語は、
正の（すなわち、カチオン性の）電荷若しくは負の（すなわち、アニオン性の）電荷を有
し、又は特定の環境（すなわち、インビボ：ｉｎ ｖｉｖｏ）において帯電状態になり得
る（すなわち、イオン化可能である）アルキル置換基により、アルキル基のうちの１個が
更に置換されているアルキルシランを指している。

「シラノール（ｓｉｌａｎｏｌ）」という用語は、Ｓｉ−ＯＨ基を指している。

（医薬組成物）
本発明の一態様は、医薬組成物を対象としている。本発明のいくつかの実施形態によっ
て提供されるのは、少なくとも１つの医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む医薬組成物である
。本発明のその他の実施形態によれば、少なくとも１つのＡＰＩを含まない医薬組成物が
提供される。本明細書において記述されたＡＰＩを有さない組成物は、本明細書において
「溶媒」と呼ばれる。したがって、本発明の実施形態による医薬組成物は、少なくとも１
つのＡＰＩを含んでいてもよいし、又は、少なくとも１つのＡＰＩを含まない溶媒であっ
てもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は無水であり、いくつかの実施形態では
、医薬組成物は局所用組成物である。本明細書において使用されるときの「無水」とは、
本発明の組成物への水の直接的添加がないことを意味している。しかしながら、当業者な
らば、水は、本発明の組成物の調製、貯蔵及び／又は使用の間ならいつでも、組成物及び
／又は組成物中の１つ若しくは複数の成分により物理的且つ／又は化学的に吸収され得る
（すなわち、本組成物への水の間接的添加）と認識されよう。いくつかの実施形態では、
「無水（Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）」という用語は、ある組成物が、この組成物に対して５重
量％未満又はその中の任意の範囲の含水量を有することを意味している。本発明の組成物
は、本組成物の重量により、５％未満、４．５％未満、４％未満、３．５％未満、３％未
満、２．５％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満又はその中の任意
の範囲の含水量を有し得る。含水量は、限定されるわけではないがカールフィッシャー滴
定等、当業者に公知な方法により測定することができる。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書において「皮膚組成物」と
も呼ばれ得る、局所用組成物である。局所用組成物は、皮膚、粘膜、頭皮、髪及び／又は
爪を含めた体表に施用することができる。

本発明の実施形態によって提供されるのは、少なくとも１つの粘度薬剤、少なくとも１
つの溶剤及び少なくとも１つの保湿剤を含む添加剤を含む、無水医薬組成物である。添加
剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）という用語は、医薬として許容される組成物の「不活性（ｉｎ
ｅｒｔ）」成分を指している。「不活性（ｉｎｅｒｔ）」という用語は、このような成分
が、一酸化窒素放出性化合物又はその他の抗菌性化合物、抗炎症剤、鎮痛薬、免疫抑制剤
及び血管拡張剤等の医薬品有効成分とみなされないことを指し示している。しかしながら
、当業者ならば理解されるように、添加剤は、局所的な病気に直接影響し得る有益又は治
療的な作用を皮膚（例えば加湿、抗炎症効果の提供）に提供することができる。添加剤は
また、上記組成物の中でのＮＯ放出性化合物又はその他の医薬品有効成分（ＡＰＩｓ）の
安定性に影響することにより、局所的な病気の処置にも間接的に影響し得る。添加剤の任
意の適切な組合せが、本明細書において記述された医薬組成物の中に存在し得ると理解さ
れよう。

局所用配合物中への使用のための添加剤は当分野において周知であり、例については、
ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ
ｓ（Ｒｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．ら、ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、第５版、２００５年
）の中に見出すことができる。添加剤の種類としては、ワックス、エモリエント、増粘剤
／粘度増大剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、撥水化剤、消泡剤、界面活性剤、溶解補助剤、湿潤
剤、透過促進剤、抗酸化剤及び溶剤を挙げることができる。前記添加剤はまた、任意の適
切な濃度において、局所用組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、局所用組成
物は、７０重量パーセントから９９．９９重量パーセントまでの濃度範囲の添加剤を含む
。

粘度増大剤としては、任意の適切な粘度増大剤を使用することができるし、粘度増大剤
の組合せを使用することもできる。本発明のいくつかの実施形態では、前記粘度増大剤の
ポリマー部分は、粘弾性物質として作用し得、施用箇所にゲルを、ゲルの中に分散されて
いるＡＰＩと一緒に保持し得る。粘度増大剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロ
ース及びアクリル酸のコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール（
例えば、ポリ（エチレングリコール））、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレ
ンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（
酢酸ビニル）、セルロース、誘導体化セルロース、アルギネート、それらのコポリマー並
びにそれらのブレンドが挙げられる。粘度薬剤の具体例としては、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商
標）ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ Ｐｈａｒ
ｍ等級）等、ヒドロキシプロピルセルロースである。

溶剤としては、任意の適切な溶剤又は溶剤の組合せを、局所用組成物中に使用すること
ができる。前記溶剤としては、例えば、アセトン、メチルアルコール、エタノール、イソ
プロパノール、ブチルアルコール、酢酸エチル、ジメチルイソソルビド、プロピレングリ
コール、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリ
コールモノエチルエーテル又はそれらの混合物が挙げられる。特定の例では、溶剤はエタ
ノールを含む。いくつかの実施形態では、溶剤はイソプロピルアルコールを含む。当業者
ならば、溶剤は、より低い濃度においては特に、添加剤としてみなすこともできると認識
されよう。

保湿剤としては、任意の適切な保湿剤又は保湿剤の組合せを使用することができる。前
記保湿剤としては、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等のグリコール、
グリセロール、ソルビトール、キシリトール及びマルチトール等の糖ポリオール、ポリデ
キストロース等のポリオール、キラヤ、尿素、及びそれらのブレンドが挙げられる。特定
の例では、保湿剤は、ヘキシレングリコール等のアルキレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、無水局所用組成物は、撥水剤とも呼ばれる、少なくとも１つ
の撥水化剤を含んでいる。撥水化剤としては、例えば、シクロメチコン、ジメチコン、シ
メチコン、Ｃ２６〜２８アルキルジメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルメチコン、ポリフェ
ニルシスキオキサン、トリメチルシロキシシリケート、及びシクロペンタシロキサンとジ
メチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートとのクロスポリマー等のシリコーン、並
びにそれらのブレンドが挙げられる。撥水化剤は、一酸化窒素放出性ＡＰＩ等の水反応性
ＡＰＩと一緒に局所用溶媒を使用することにより、一酸化窒素が水の存在下で放出される
実施形態において、特に有用であり得る（例えば、ジアゼニウムジアレート）。ＡＰＩが
感水性でない場合等、その他の事例では、撥水化剤が含まれていなくてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、無水局所用組成物は、０．５重量％から３０重量％
までの範囲の粘度増大剤濃度、５０重量％から９０重量％までの範囲の溶剤濃度、及び２
重量％から２０重量％までの範囲の保湿剤濃度を有し得る。いくつかの実施形態では、無
水局所用組成物はまた、０．５重量％から１５重量％までの濃度範囲の撥水化剤を含み得
る。いくつかの実施形態では、局所用無水組成物は、例えば０．０１重量％から３０重量
％までの濃度範囲、又はその中の任意の濃度範囲の、少なくとも１つのＡＰＩを更に含ん
でいる。

特定の実施形態では、溶剤は、２００プルーフの無水エチルアルコールであり、保湿剤
は、Ｎｅｘｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手可能なヘキシレングリコールであり、撥水
化剤は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＳＴ−シクロメチコン−５
ＮＦであり、粘度増大剤は、Ａｓｈｌａｎｄ Ａｑｕａｌｏｎから入手可能なＫｌｕｃｅ
ｌ（登録商標）ＭＦ Ｐｈａｒｍ等のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。

特定の実施形態では、溶媒は、溶剤として約８３．５％のエチルアルコール、保湿剤と
して約１０％のヘキシレングリコール、撥水化剤として約２．５％のＳＴ−シクロメチコ
ン−５、粘度増大剤として約２％のＨＰＣの配合物を有しており、ＡＰＩの包含のために
約２％が利用可能なまま残っている。その他の実施形態では、ＡＰＩは、一酸化窒素供与
体である。その他の実施形態では、ＡＰＩは、Ｎｏｖａｎ，Ｉｎｃ．製のＮＯ放出性共縮
合シリカ、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）である。いくつかの実施形態では、局所用ゲル中の
合計一酸化窒素充填量は、０．０１ｗｔ／ｗｔ％から５．０ｗｔ／ｗｔ％までの範囲であ
り得る。いくつかの実施形態では、局所用ゲル中の合計一酸化窒素充填量は、０．２４ｗ
ｔ／ｗｔ％から０．３６ｗｔ／ｗｔ％までの範囲である。

特定の実施形態では、溶剤はイソプロピルアルコール、ＵＳＰであり、保湿剤は、Ｎｅ
ｘｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手可能なヘキシレングリコールであり、撥水化剤は、
Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＳＴ−シクロメチコン−５ＮＦであ
り、粘度増大剤は、Ａｓｈｌａｎｄ Ａｑｕａｌｏｎから入手可能なＫｌｕｃｅｌ（登録
商標）ＭＦ Ｐｈａｒｍ等のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。

特定の実施形態では、溶媒は、８６．５％からＡＰＩのパーセンテージを減じた溶剤と
してイソプロピルアルコール、保湿剤として１０％のヘキシレングリコール、撥水化剤と
して２．５％のＳＴ−シクロメチコン−５及び粘度増大剤として１％のＨＰＣの配合物を
有している。配合物中の粘度増大剤の量の低下は、ザラザラした感じがないこと等、許容
される官能特性を維持しながら、より高いＡＰＩの充填量を可能にし得る。ＡＰＩの量は
、０．０１％から５０％までの範囲内であればよく、又は、限定されるわけではないが０
．１％から３０％まで若しくは２％から２０％まで等、その中の任意の範囲内であってよ
い。特定の実施形態では、ＡＰＩは一酸化窒素供与体である。その他の実施形態では、Ａ
ＰＩは、Ｎｏｖａｎ，Ｉｎｃ．製のＮＯ放出性共縮合シリカ、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）
である。いくつかの実施形態では、局所用ゲル中の合計一酸化窒素充填量は、０．０１ｗ
ｔ／ｗｔ％から３０ｗｔ／ｗｔ％までの範囲であってよく、又は、限定されるわけではな
いが、０．１ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％まで等、その中の任意の範囲であってよ
い。いくつかの実施形態では、局所用ゲル中の合計一酸化窒素充填量は、０．１ｗｔ／ｗ
ｔ％から５ｗｔ／ｗｔ％までの範囲であり、又はその中の任意の範囲である。局所用ゲル
中の合計一酸化窒素充填量は、限定されるわけではないがＳｉｅｖｅｒｓ ２８０ｉ Ｎ
ｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ等の一酸化窒素分析器の使用を含めた当業者
に公知な方法により、測定することができる。

水の存在下で一酸化窒素を放出する一酸化窒素放出性粒子のように、ＡＰＩが水反応性
である場合の施用に関しては、撥水化剤の包含は、局所用ゲルのＡＰＩ貯蔵安定性を増大
させ得る。いくつかの実施形態では、０．０１：１から３０：１までのＡＰＩと撥水剤と
の比において、特定の実施形態では、２対１、４対１、６対１、８対１、１２対１又は２
０対１のＡＰＩと撥水剤との比においてＡＰＩを含んだ撥水剤を均一に分散させることに
より、撥水剤とＡＰＩとの密接な会合を可能とする。これにより、局所用ゲルの安定性を
同様に改善することができる。

局所用組成物が水を吸収しなければならない場合、水性環境（例えば、皮膚の表面上）
と接触したときに解離しなければならない場合、又は、薬物の放出／送達を開始するため
の機構として水を利用しなければならない場合の施用に関しては、保湿剤の包含を利用す
ることができる。例えば、ＡＰＩがジアゼニウムジオレート化された共縮合シリカ粒子で
ある場合、保湿剤は、ＡＰＩに対して重量により１：３から２０：１までという保湿剤と
ＡＰＩとの比において提供され得、いくつかの実施形態では、５対１、５対３、１対１、
１対１．２、又は１対２というＡＰＩに対する比において提供され得る。ＡＰＩを含んだ
保湿剤の均一な分散は、最終的な局所用ゲル中での保湿剤とＡＰＩとの密接な近接を可能
とするこれにより、親水性導管を提供することができ、又は、無水局所用ゲル中への水分
の取り込みを利用可能とすることができる。

感水性ＡＰＩ（すなわち、ジアゼニウムジオレート）を含んだ組成物中では、セルロー
スポリマーは、水分拡散に対する物理的障壁と水の水素結合ネットワークとの両方をゲル
の架橋が提供して、水が水反応性の官能基に到達するのを防ぐため、粘度増大剤として有
用であり得る。しかしながら、セルロースポリマーは、患者の皮膚上のような水分が豊富
な環境中では、一酸化窒素の放出を阻害する虞がない。安定性増強の程度は、セルロース
ポリマーの重量パーセントに依拠し得る。一酸化窒素安定性に影響する更なる因子は、セ
ルロースの分子量を含み得る。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、医薬として許
容されるとみなされ得る。医薬として許容される組成物は、本明細書において規定された
ように、皮膚への毒性又は刺激等の過度の副作用がない、ヒト等の対象への施用に適した
組成物を指している。過度の副作用とは、副作用による害が組成物の利益を凌ぐため、組
成物を対象への施用に適さないようにしてしまう副作用を意味する。

ＡＰＩがＮＯ放出性化合物を含む実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、任意の適切な濃
度において本発明の実施形態による医薬として許容される組成物中に存在することができ
る。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、座瘡における改善をもたらす、座瘡
を除去又は予防するのに十分な濃度において、本組成物中に存在している。いくつかの実
施形態では、ＮＯ放出性化合物の濃度は、本組成物中では、０．１％ｗ／ｗから３０％ｗ
／ｗまでの範囲である。特定の実施形態では、ＮＯ放出性化合物の濃度は、本組成物中で
は２０％ｗ／ｗ未満又はその中の任意の範囲である。更なる実施形態では、ＮＯ放出性化
合物の濃度は、本組成物中では１０％ｗ／ｗ未満又はその中の任意の範囲である。特定の
実施形態では、ＮＯ放出性化合物の濃度は、本組成物中では１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、４
％ｗ／ｗ又は８％ｗ／ｗである。

医薬として許容される組成物が本発明の構想の特定の実施形態において使用され得るが
、特定の実施形態においては、局所用ゲルが提供される。本発明の構想による局所用ゲル
は、皮膚に対して非刺激性であり、比較的短い期間で顕著な結果を実現することができ、
美容的に上品であり、且つ／又は、この製品と接触した衣類及びその他の物品を漂白又は
染色する虞を無くすことができる。

更に、局所用ゲルがザラザラした感じになるのを回避するために、ＡＰＩの最大粒径は
、１００μｍ未満又はその中の任意の範囲であり、いくつかの実施形態では、２０μｍ未
満であり、更なる実施形態では、１０μｍ未満である。

局所用溶媒及びＡＰＩは患者が容易に伸び広げることができ、したがって、２５０ｃＰ
から５００００ｃＰまでの粘度を有し得、又は、限定されるわけではないが５００ｃＰか
ら１００００ｃＰまで若しくは１０００ｃＰから８０００ｃＰまで等、その中の任意の範
囲の粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、局所用ゲルの粘度は、約７０００ｃＰで
ある。このようなゲルの粘度は、ゲルに添加される粘度増大剤の量によって調節すること
ができる。この薬剤及びゲルが多すぎると、濃厚になりすぎて伸び広げるのが難しくなる
。

局所用ゲルは、脂っこい感じになるのを回避するため、場合によっては冷却感を提供す
るために、比較的素早く蒸発し得る。したがって、前記局所用ゲルは、比較的高いレベル
の揮発分を有することができる。いくつかの実施形態では、揮発分の重量パーセントは、
５５％より大きく、又はその中の任意の範囲である。特定の実施形態では、揮発分の重量
パーセントは、約５５％、約６６％、約７４％、約８０％又は約８６％である。

更に、局所用ゲルは、局所用ゲルが皮膚の上に伸び広がったときに実質的に均一に伸び
広がる揮発分の蒸発後、「残留」層又は二次的配合物を有し得る。非揮発分のパーセント
は、適切な残留層を提供するために、２重量％から４５重量％までの範囲とすることがで
きる。いくつかの実施形態では、非揮発分のパーセントは、約１４重量％、約１７重量％
、約２３重量％、約３１重量％又は約４１重量％である。いくつかの実施形態では、残留
層は、一酸化窒素放出性粒子、ヒドロキシプロピルセルロース及びヘキシレングリコール
を含んでいる。

本発明の局所用ゲルは、５から１２までのｐＨを有し得、又は、限定されるわけではな
いが７から１２まで、８から１１まで、１０から１１まで等、その中の任意の範囲のｐＨ
を有し得る。特定の実施形態では、局所用ゲルは、約５、６、７、８、９、１０、１１、
又は１２のｐＨを有し得る。限定されるわけではないが水反応性のＡＰＩを含む実施形態
等のいくつかの実施形態では、局所用ゲルのｐＨは、使用（例えば、対象の皮膚との接触
）のとき及び／又は水との接触のときに変化し得る。

本明細書において記述されたように、成分の選択は、安定性に影響し得、したがって、
ＡＰＩからの一酸化窒素の放出に影響し得る。したがって、選択される成分及びそれらの
比率は、所与の一酸化窒素放出性粒子に対して所望の安定性及び放出プロフィールを実現
するように選択できる。更に、後述されるように、ＡＰＩ及び溶媒の加工もまた、安定性
及び放出動態に影響し得る。ジアゼニウムジオレートＮＯ放出性ＡＰＩの場合、溶媒成分
及び加工の影響を測定するときの考慮事項は、所望される放出プロフィールを含めた所望
される一酸化窒素の放出速度、組成物が処置することを目的とした病気の種類、組成物中
に含まれているその他のＡＰＩ、及び所望される安定性が挙げられる。

（医薬品有効成分）
任意の適切な医薬品有効成分（ＡＰＩ）又はＡＰＩの組合せが、本発明の実施形態によ
る組成物の中に含まれ得る。ＡＰＩの例としては、抗菌剤、抗座瘡剤、抗炎症剤、鎮痛剤
、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、防腐剤、免疫抑制剤、止血剤、血管拡張剤、創傷治癒剤、抗
バイオフィルム剤及びそれらの混合物が挙げられる。

抗菌剤としては、例えば、ペニシリン及び関連した薬物、カルバペネム、セファロスポ
リン及び関連した薬物、エリスロマイシン、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシ
ジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フジシン酸ナトリウム
、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリミキシン、リ
ファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バノマイシン、テイコプラニン
、ストレプトグラミン、スルホンアミド、トリメトプリム及びその組合せ並びにピリメタ
ミンを含めた抗葉酸剤、ニトロフラン、マンデル酸メテナミン及びヒプル酸メテナミンを
含めた合成抗細菌薬、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド
、エタンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、シクロセリン、
カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオナミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エ
ベミノマイシン、グリコペプチド、グリクリクリクリン、ケトライド、オキサゾリジノン
、イミペネン、アミカシン、ネチルミシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリ
アキソン、ジラシン（Ｚｉｒａｃｉｎ）、リネゾリド（Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、シナシッ
ド（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、アズトレオナム（Ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、及びメトロニダゾー
ル（Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、エピロプリム（Ｅｐｉｒｏｐｒｉｍ）、サンフェト
リネムナトリウム（Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ ｓｏｄｉｕｍ）、ビアペネム（Ｂｉａｐｅ
ｎｅｍ）、ジネミシン（Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、セフルプレナム（Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａ
ｍ）、セフォセリス（Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ）、サンフェトリネムセレキセチル（Ｓａｎｆ
ｅｔｒｉｎｅｍ ｃｅｌｅｘｅｔｉｌ）、セフピロム（Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、メルサシ
ジン（Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ）、リファラジル（Ｒｉｆａｌａｚｉｌ）、コサン（Ｋｏｓ
ａｎ）、レナペネム（Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ）、ベネプリム（Ｖｅｎｅｐｒｉｍ）、スロペ
ネム（Ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ）、リチペナムアコキシル（ｒｉｔｉｐｅｎａｍ ａｃｏｘｙ
ｌ）、シクロチアリジン（Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ）、ミカコシジンＡ（ｍｉｃ
ａｃｏｃｉｄｉｎ Ａ）、カルモナム（ｃａｒｕｍｏｎａｍ）、セフォゾプラン（Ｃｅｆ
ｏｚｏｐｒａｎ）並びにセフェタメットピボキシル（Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉ
ｌ）が挙げられる。

局所用抗座瘡剤としては、例えば、アダパレン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ク
リンダマイシン及びリン酸クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、サ
リチル酸及びレチノイン酸（レチン−Ａ”）等の角質溶解薬、ノルゲスチメート、有機過
酸化物、イソトレチノイン及びトレチノイン等のレチノイド、スルファセタミドナトリウ
ム、並びにタザロテンが挙げられる。特定の抗座瘡剤としては、アダパレン、アゼライン
酸、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン（例えば、リン酸クリンダマイシン）、ドキシ
サイクリン（例えば、ドキシサイクリン一水和物）、エリスロマイシン、イソトレチノイ
ン、ノルゲスチメート、スルファセタミドナトリウム、タザロテン、エトレチネート及び
アセトレチンが挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒド
ラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレエート
イソチペンジルヒドロクロリド、塩酸トリペレナミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジ
ラジン等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸ジブカイン、ジブカイン、塩
酸リドカイン、リドカイン、ベンゾカイン、ｐ−ブチルアミノ安息香酸２−（ジエ−エチ
ルアミノ）エチルエステルヒドロクロリド、塩酸プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラ
カイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸オキシプロカイン、メピバカイン、塩酸コカイン、
塩酸ピペロカイン、ジクロニン及び塩酸ジクロニンが挙げられる。

防腐剤としては、例えば、アルコール、第四級アンモニウム化合物、ホウ酸、クロルヘ
キシジン及びクロルヘキシジン誘導体、ヨウ素、フェノール、テルペン、殺細菌剤、消毒
薬が挙げられ、チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、塩化セチルピリジニウム、オイゲノー
ル及び臭化トリメチルアンモニウムを含める。

抗炎症剤としては、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン
及びナプロキセン等のプロピオン酸誘導体、インドメタシン等の酢酸誘導体、メロキシカ
ム、アセトアミノフェン等のエノール酸誘導体、サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリ
コール、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク
、アルクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナ
プロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、スリンダク、フェンクロフェナク、
クリダナク、フルルビプロフェン、フェンチアザク、ブフェクサマク、ピロキシカム、フ
ェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、メピリゾール、
塩酸チアラミド、プロピオン酸クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロプリ
オン酸ハルベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノ
ニド、デソキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フランカルボン酸モメタゾン、
プロプリオン酸フルチカゾン、ジプロプリオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセト
ニド、プロピオン酸フルチカゾン、デソニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチ
ゾンブラエレート、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン
アセトニド、ヒドロコルチゾン及び当分野において公知なその他のもの等のステロイド、
プレドニソロン、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、酢酸ヒドロコルチゾン、
酢酸プレドニソロン、メチルプレドニソロン、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草
酸ベタメタゾン、フルメタゾン、フルオロメトロン、ジプロプリオン酸ベクロメタゾン、
フルオシノニド、局所用コルチコステロイドが挙げられ、ヒドロコルチゾン、ヒドロコル
チゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコ
ルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロピオネート、ヒドロコルチ
ゾン−２１−バレレート等）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒ
ドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２
１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレート等）、アルクロメタゾン
、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、若しくはメチルプレドニゾロン等の
効力がより弱いコルチコステロイドのうちの１つであってもよく、又は、プロピオン酸ク
ロベタゾール、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、二酢酸ジフロラゾ
ン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド等の効
力がより強いコルチコステロイドのうちの１つであってもよい。

鎮痛剤としては、例えば、アルフェンタニル、ベンゾカイン、ブプレノルフィン、ブト
ルファノール、ブタムベン、カプサイシン、クロニジン、コデイン、ジブカイン、エンケ
ファリン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、インドメタシン、リドカイ
ン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ニコモルフィン、阿片、オキ
シブプロカイン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プラモキシン、プロ
パラカイン、プロポキシフェン、プロキシメタカイン、スフェンタニル、テトラカイン及
びトラマドールが挙げられる。

麻酔剤としては、例えば、フェノール等のアルコール、安息香酸ベンジル、カラミン、
クロロキシレノール、ジクロニン、ケタミン、メントール、プラモキシン、レゾルシノー
ル、トロクロサン、ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン等のプロカイン薬物
、シンコカイン、コカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ジブカイン、エチドカイン
、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、オキセサザイン、プ
リロカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン
、ロドカイン、ロピバカイン、テトラカイン、並びに、ブピバカインＨＣｌ、クロロプロ
カインＨＣｌ、シクラミン酸ジアモカイン、ジブカインＨＣｌ、ジクロニンＨＣｌ、エチ
ドカインＨＣｌ、レボブピバカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌ、メピバカインＨＣｌ、プ
ラモキシンＨＣｌ、プリロカインＨＣｌ、プロカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ、プ
ロポキシカインＨＣｌ、ロピバカインＨＣｌ、及びテトラカインＨＣｌを含めた、医薬と
して許容される塩及びエステル等の誘導体が挙げられる。

止血剤としては、例えば、トロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、アミノカプ
ロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバキソクロムクロムナトリウムスルファ
ネート、ルチン及びヘスペリジンが挙げられる。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、一酸化窒素（ＮＯ）
を放出する化合物を含んでいる、任意の適切なＮＯ放出性化合物を使用することができる
。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、ＮＯ供与体基を含む小分子化合物を含
んでいる。小分子化合物は、本明細書においては、５００ダルトン未満の分子量を有する
化合物と規定されており、有機小分子及び／又は無機小分子を含んでいる。いくつかの実
施形態では、ＮＯ放出性化合物は、ＮＯ供与体基を含む高分子を含んでいる。前記高分子
は、本明細書においては、５００ダルトン以上の分子量を有する任意の化合物と規定され
ている。前記高分子としては、任意の適切な高分子を使用することができ、架橋ポリマー
若しくは非架橋ポリマー、デンドリマー、金属化合物、有機金属化合物、無機物ベース化
合物及びその他の高分子骨格が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記高分子は、０
．１ｎｍ〜１００μｍまでの範囲の呼び径を有して、且つ、２つ以上の高分子の集合を含
むことができる。これにより、前記高分子の構造は、ＮＯ供与体基によって更に改質され
る。

本発明のいくつかの実施形態では、ＮＯ放出性化合物のＮＯ供与体は、光、熱、水、酸
、塩基等のような外部条件にさらされた際に、一酸化窒素を放出する。例えば、いくつか
の実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、ＮＯ供与体としてジアゼニウムジオレート官能基
を備えている。ジアゼニウムジオレート官能基は、水にさらされたとき等の特定の条件下
で、一酸化窒素を生成することができる。別の例として、いくつかの実施形態では、ＮＯ
放出性化合物は、ＮＯ供与体としてニトロソチオール官能基を備えている。ＮＯ供与体は
、光にさらされたとき等の特定の条件下で、一酸化窒素を生成することができる。その他
のＮＯ供与体基としては、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシル
アミン、ヒドロキシ尿素等が挙げられる。また、ＮＯ供与体及び／又はＮＯ放出性化合物
の任意の適切な組合せも、本明細書中で記述された方法において使用することができる。
更に、ＮＯ供与体は、共有結合による相互作用及び／又は共有結合によらない相互作用を
介して、小分子若しくは高分子の中に組み込む又は小分子若しくは高分子の上に備え付け
ることができる。

本発明のいくつかの実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、その開示の全部分が参照によ
り本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号において
記述されたもののような、ＮＯ放出性粒子の形態であってよい。このような粒子は、その
中で記述された方法により調製することができる。

ＮＯ放出性化合物は、水との反応及び／又は熱分解を用いることを含めた任意の適切な
機構により、一酸化窒素を放出することができる。ＮＯ放出性化合物の中に含まれ得るＮ
Ｏ放出性官能基としては、限定されるわけではないが、ジアゼニウムジオレート、ニトロ
ソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソチオール、ヒドロキシルアミン、ヒド
ロキシ尿素、金属ニトロシル錯体等が挙げられる。また、酸性化された亜硝酸塩等、治療
的に一酸化窒素を放出することが可能なその他のＮＯ放出性官能基も利用することができ
る。

ＮＯ放出性化合物は、小分子化合物、オリゴマー及び／又はポリマーであってよく、限
定されるわけではないが、粒子、コーティング、フィルム、液体、溶液等、任意の適切な
物理的な形態とすることができる。いくつかの実施形態では、一酸化窒素放出性化合物は
、上述した、ジアゼニウムジオレートにより官能化されたポリシロキサン高分子を含んで
いる。その他のＮＯ放出性化合物の非限定的な例は、米国特許出願公開第２００６／０２
６９６２０号又は米国特許出願公開第２０１０／０３３１９６８号において記述されたよ
うなＮＯ放出性ゼオライト、米国特許出願公開第２０１０／０２３９５１２号又は米国特
許出願公開第２０１１／００５２６５０号において記述されたようなＮＯ放出性金属有機
構造体（ＭＯＦ）、「Ｔｕｎａｂｌｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ
Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏ
ｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」という題名の米国仮特許出願第６１／５
２６，９１８号において記述されたようなＮＯ放出性多重供与体化合物、米国特許出願公
開第２００９／０２１４６１８号において記述されたようなＮＯ放出性デンドリマー又は
金属構造、米国特許出願公開第２０１１／００８６２３４号において記述されたような一
酸化窒素放出性コーティング、及び米国特許出願公開第２０１０／００９８７３３号にお
いて記述されたような化合物が挙げられる。この段落中の参考文献のそれぞれの開示は、
それらの全部分が参照により本明細書に組み込まれている。更に、ＮＯ放出性高分子は、
その開示の全部分が参照により本明細書に組み込まれている２０１２年１月２０日に出願
された「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｏｌ−Ｇｅｌ Ｃｏ−Ｃｏ
ｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ」という題名の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２２０４８号
において記述されたようにして、製作することができる。

一例として、本発明のいくつかの実施形態では、ＮＯ放出性粒子は、ＮＯが充填された
沈殿シリカが挙げられる。ＮＯが充填された沈殿シリカは、一酸化窒素供与体により改質
されたシランモノマーから、共縮合シロキサンネットワークに形成し得る。本発明の一実
施形態では、一酸化窒素供与体は、Ｎ−ジアゼニウムジオレートである。

いくつかの実施形態では、一酸化窒素供与体は、事前帯電法によりアミノアルコキシシ
ランから形成することができる。共縮合シロキサンネットワークは、アルコキシシラン及
びアミノアルコキシシランを含むシラン混合物が縮合して、一酸化窒素供与体により改質
された共縮合シロキサンネットワークを形成することにより、合成することができる。本
明細書において「事前帯電法（ｐｒｅ−ｃｈａｒｇｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）」とは、アル
コキシシランとの共縮合の前にアミノアルコキシシランが一酸化窒素によって「前処理さ
れること（ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ）」又は「事前帯電されること（ｐｒｅｃｈａｒｇｅｄ
）」を意味している。いくつかの実施形態では、一酸化窒素の事前帯電は、化学的方法に
より達成され得る。別の実施形態では、「事前帯電（ｐｒｅ−ｃｈａｒｇｉｎｇ）」法は
、より濃密にＮＯ−供与体によって官能化された共縮合シロキサンネットワーク及び材料
を生成するのに使用され得る。

共縮合シロキサンネットワークは、均一なサイズを有したシリカ粒子、種々のサイズを
有したシリカ粒子の集積体、非晶質シリカ、ヒュームドシリカ、ナノ結晶性シリカ、セラ
ミックシリカ、コロイドシリカ、シリカコーティング、シリカフィルム、有機的に改質さ
れたシリカ、メソ多孔質シリカ、シリカゲル、生物活性ガラス、又は、任意の適切な形態
若しくは状態のシリカであってよい。

いくつかの実施形態では、アルコキシシランは、式Ｓｉ（ＯＲ）_４を有するテトラアル
コキシシランであり、式中、Ｒはアルキル基である。Ｒ基は、同じであってもよいし異な
っていてもよい。いくつかの実施形態では、テトラアルコキシシランは、テトラメチルオ
ルトシリケート（ＴＭＯＳ）又はテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）として選択
される。いくつかの実施形態では、アミノアルコキシシランは、Ｒ”−（ＮＨ−Ｒ’）ｎ
−Ｓｉ（ＯＲ）_３という式を有し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンであり
、分岐状アルキレン又はアラルキレンであり、ｎは１又は２であり、Ｒ”は、アルキル、
シクロアルキル、アリール及びアルキルアミンからなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、アミノアルコキシシランは、Ｎ−（６−アミノヘキシル）ア
ミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＨＡＰ３）、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミ
ノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）、（３−トリメトキシシリルプロピル）ジ
−エチレントリアミン（ＤＥＴ３）、（アミノエチルアミノメチル）フェネチルトリメト
キシシラン（ＡＥＭＰ３）、［３−（メチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン（Ｍ
ＡＰ３）、Ｎ−ブチルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ｎ−ＢＡＰ３）、ｔ−ブチ
ルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ｔ−ＢＡＰ３）、Ｎ−エチルアミノイソブチル
トリメトキシシラン（ＥＡｉＢ３）、Ｎ−フェニルアミノ−プロピルトリメトキシシラン
（ＰＡＰ３）、及びＮ−シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｃＨＡＰ３
）から選択され得る。

いくつかの実施形態では、アミノアルコキシシランは、ＮＨ［Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３］
２という式を有し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンである。いくつかの実
施形態では、アミノアルコキシシランは、ビス（３−トリエトキシシリルプロピル）アミ
ン、ｂｉｓ−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］アミン及びｂｉｓ−［（３−トリ
メトキシシリル）プロピル］エチレンジアミンから選択され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書において上述したように、アミノアルコキシシラン
は、ＮＯ放出のために事前帯電され、アミノ基は、ジアゼニウムジオレートにより置換さ
れる。したがって、いくつかの実施形態では、アミノアルコキシシランは、Ｒ”−Ｎ（Ｎ
ＯＮＯ−Ｘ^＋）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）_３という式を有し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ
’はアルキレン又はアラルキレンであり、Ｒ”はアルキル又はアルキルアミンであり、Ｘ
^＋はＮａ^＋、Ｋ^＋及びＬｉ^＋からなる群より選択されるカチオンである。

シロキサンネットワークの組成（例えば、アミノアルコキシシランの量又は化学的組成
）、及び一酸化窒素の帯電条件（例えば、溶剤及び塩基）は、一酸化窒素放出の量及び持
続時間を最適化するために変更され得る。したがって、いくつかの実施形態では、シリカ
粒子の組成は、シリカ粒子からのＮＯ放出の半減期を調節するために変更され得る。

別の実施形態では、アミノアルコキシシランのアミノ基は、ジアゼニウムジオレートに
より置換されており、且つ、このアミノアルコキシシランは、Ｒ”−Ｎ（ＮＯＮＯ−Ｘ＋
）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）_３の式を有し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレン又
はアラルキレンであり、Ｒ”はアルキル又はアルキルアミンであり、Ｘ^＋はＮａ^＋及びＫ
^＋からなる群より選択されるカチオンである。

本発明のいくつかの実施形態では、ＮＯ放出性粒子の粒径は、２０ｎｍから１０μｍま
での範囲である。この粒径は、毒性及び表皮（又は易感染性の真皮）を介した血管中への
浸透を最小化又は阻止するように調整することができる。特定の実施形態では、粒径は、
粒子が濾胞に入ることを可能にするために、１０μｍ未満の平均粒径又はその中の任意の
範囲に大体分布している。更なる実施形態では、粒径は、８μｍ未満の平均粒径又はその
中の任意の範囲に大体分布している。その他の実施形態では、粒径は、粒子が濾胞に入る
ことを阻止するために、１０μｍ超の平均粒径又はその中の任意の範囲に大体分布してい
る。

更なる実施形態では、２つ以上の平均粒径に大体分布している平均粒径を有した粒子の
混合物が、提供され得る。例えば、粒子が濾胞に入ることを可能にするために１０μｍ未
満の平均粒径に大体分布している粒径を有する粒子の混合物は、粒子が濾胞に入ることを
阻止するために１０μｍ超の平均粒径に大体分布している粒径を有する粒子と、混合する
ことができる。これらの粒子は、同じ一酸化窒素放出プロフィールを有し得、又は異なる
一酸化窒素放出プロフィールを有し得る。例えば、より小さな粒子は、皮脂産生及び／又
は異常な角質化を緩和するそれらの能力を増強するように調整された放出プロフィールを
有し得、より大きな粒子は、細菌を殺滅し、創傷治癒を促進し、瘢痕を抑制するそれらの
能力、又は一酸化窒素により提供されるその他の望ましい治療効果を増強するように調整
された放出プロフィールを有し得る。その他の組合せ及び複数の組合せもまた、提供され
得る。

（合成方法及び装置）
本明細書において記述された組成物は、任意の適切な方法によって製造することができ
る。しかしながら、いくつかの実施形態では、本組成物は、それらの全部分が参照により
本明細書に組み込まれている、２０１１年７月５日及び２０１２年３月１３日にそれぞれ
出願された両方とも「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｏｐｉｃ
ａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｆｏｒ Ｓａｍｅ」と
いう題名の米国仮特許出願第６１／５０４，６２６号及び米国仮特許出願第６１／６１０
，１７９号、並びに本明細書において記述された方法によって製造することができる。

いくつかの実施形態では、このような方法は、粘度増大剤及び少なくとも１つの溶剤を
含む第１の添加剤組成物を均質化して第１のプリミックス組成物を形成すること、少なく
とも１つの医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び第２の添加剤組成物を別々に均質化して第２の
プリミックス組成物を形成すること、並びに、第１のプリミックス組成物と第２のプリミ
ックス組成物とを組み合わせて無水局所用組成物を形成することを含む。成分の予備混合
は、ＡＰＩの安定性を増大させ得、且つ最終的な局所用組成物の全体にわたった成分の分
散の均一性を実現し得る。いくつかの実施形態では、第１の添加剤組成物は、少なくとも
１つの粘度薬剤、少なくとも１つの溶剤及び少なくとも１つの保湿剤を含み、一方で、第
２の添加剤組成物は、少なくとも１つの撥水剤及び少なくとも１つの保湿剤を含む。場合
によっては、保湿剤は、保湿剤が粘度増大剤の膨潤を補助できるように、第１の添加剤組
成物と第２の添加剤組成物の間で分割されていてもよい。

任意の適切な均質化機構を使用することができる。均質化デバイスとしては、例えば、
プロペラ、アンカー、ピッチ翼、ローター−ステーター、回転翼、超音波デバイス、イン
ライン式及び高圧式のホモジナイザー等の機械的な上方式撹拌が挙げられる。これらの方
法のいずれかを使用することもできるし、いくつかの実施形態においては複数の方法を組
み合わせて使用することもできる。プリミックス組成物の均質化により、望ましいＡＰＩ
安定性及びブレンド均質性を有する、最終的な局所用組成物を提供することができる。本
発明のいくつかの実施形態では、インライン式ホモジナイザーが使用され得る。均質化は
、組成物及び／又は組成物の一部（例えば、第１の添加剤組成物及び／又は第２の添加剤
組成物）の混合の間中、継続的に実施することができる。いくつかの実施形態では、均質
化は、組成物及び／又は組成物の一部（例えば、第１の添加剤組成物及び／又は第２の添
加剤組成物）の混合の間中、断続的に実施することができる。特定の実施形態では、均質
化は、１５分毎、１４分毎、１３分毎、１２分毎、１１分毎、１０分毎、９分毎、８分毎
、７分毎、６分毎、５分毎、４分毎、３分毎、２分毎、１分毎又はその中の任意の範囲毎
に、１５分、１４分、１３分、１２分、１１分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分
、４分、３分、２分、１分又はその中の任意の範囲の持続時間において断続的に実施する
ことができる。

本発明の特定の実施形態では、医薬品有効成分が分解し得る温度未満に医薬品有効成分
（例えば、水反応性の医薬品有効成分）を維持する均質化方法及び／又はデバイスが、使
用され得る。医薬品有効成分は、ある特定の持続時間の時間にわたってある特定の温度に
維持されたならば、その温度において分解し得る。したがって、本発明のいくつかの実施
形態では、ある特定の温度に医薬品有効成分が維持される時間の持続時間は、活性成分が
その温度において分解し得る期間より短い。本発明の特定の実施形態では、均質化プロセ
ス全体の間、医薬品有効成分は、医薬品有効成分が分解し得る温度を超えない温度に保持
される。

いくつかの実施形態では、均質化は、−１５℃から３０℃までの範囲の温度、又は、限
定されるわけではないが−５℃から２５℃まで、０℃から１０℃まで、１０℃から２０℃
まで、若しくは１５℃から２５℃まで等、その中の任意の範囲の温度において実施される
。いくつかの実施形態では、均質化は室温において実施される。その他の実施形態では、
均質化は、室温未満で実施される。

いくつかの実施形態では、均質化は、乾燥した不活性雰囲気中で実施され、その結果、
水及び酸素が均質化容器に実質的に存在しなくなる。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの粘度増大剤及び少なくとも１つの溶剤を含
む第１の添加剤組成物を均質化することは、毎分溶剤１リットル当たり粘度増大剤０．５
ｇから５０ｇまでの範囲の速度等、比較的迅速な速度において、粘度増大剤を溶剤に添加
することを含む。一実施形態では、上記速度は、毎分溶剤１リットル当たり１５ｇの粘度
増大剤である。保湿剤が第１の添加剤組成物に添加されるいくつかの実施形態では、保湿
剤の一部が少なくとも１つの溶剤と均質化され、次いで、少なくとも１つの粘度増大剤が
この混合物に添加され得、第１の添加剤組成物が均質化され得る。その他の実施形態では
、保湿剤の一部、少なくとも１つの溶剤、及び少なくとも１つの粘度増大剤が、同時に一
緒に添加されて均質化される。１つ、２つ又は３つ以上等、保湿剤の１つ又は複数の部分
が、相異なる時間において第１の添加剤組成物に添加され得る。したがって、保湿剤が第
１の添加剤組成物に添加されたとき、保湿剤は、２つ、３つ又は４つ以上の等しい部分及
び／又は等しくない部分に小分けすることができ、保湿剤の１つ又は複数の部分が、第１
の添加剤組成物に添加され得る。例えば、保湿剤は、３つの等しい部分及び／又は等しく
ない部分に分割され得、これら３つの部分のうちの２つを相異なる時間において第１の添
加剤組成物に添加して、残りの部分を第２の添加剤組成物に添加することができる。

溶剤へのヒドロキシプロピルセルロース等の粘度増大剤の迅速な添加は、クランピング
を回避するための溶剤へのヒドロキシプロピルセルロース等の粘度増大剤の緩やかな添加
を示唆するであろう工業における一般的な慣習に相反している。対照的に、本発明者らは
、本明細書において記述された均質化装置の予備混合容器として使用により、粘度増大剤
を迅速に添加できることを見出した。実際、場合によっては、迅速な添加は、より均質な
混合物を生じさせ得る。いくつかの実施形態では、第１の添加剤組成物及び少なくとも１
つの溶剤の均質化は、例えばＩＫＡ Ｔ−５０ ＵｌｔｒａＴｕｒａｘローターステータ
ーデバイス、又は代替の均質化デバイスを利用した等価な混合条件により、２，５００Ｒ
ＰＭから１０，０００ＲＰＭまでの速度において実施される。

いくつかの実施形態では、第２の添加剤組成物の均質化は、２５００ｒｐｍから１０，
０００ｒｐｍまでの速度において実施される。特定の実施形態では、上記速度は、上述さ
れたローターステーター構成を利用して、７，５００ＲＰＭである。均質化は、本明細書
において記述された装置の使用によって実現することができる。本発明のいくつかの実施
形態では、均質化装置は、容器及びその中のローター−ステーターを備えている。いくつ
かの実施形態では、容器の反応部分の高さと容器の幅との比は、１：２から１：１までの
範囲である。いくつかの実施形態では、ローター−ステーターの最も幅広い部分は、容器
の幅に対して５％から５０％の直径を有する。容器は温度制御することができ、不活性ガ
スのための入口及び出口を備え得る。容器は、任意の適切な材料から製造することができ
、例えば、ガラス、ステンレス鋼、ポリテトラフルオロエチレン、及びその他の非反応性
材料が挙げられる。均質化装置の特定の実施形態は、以下で詳細に記述される。

２つのプリミックス組成物が調製されたらすぐに、それらを合わせて混合することがで
きる。いくつかの実施形態では、プリミックス組成物は、１０ＲＰＭから５０ＲＰＭの範
囲の速度において混合される。２つのプリミックス組成物を混合すること以外にも、合わ
せられた組成物は、例えば、２，０００ＲＰＭから２４，０００ＲＰＭの範囲の速度にお
いて動作するＩＫＡ Ｌａｂｏｒ Ｐｉｌｏｔ２０００／４インライン式ホモジナイザー
を使用した高剪断下で均質化することができ、材料を毎分最大４ガロンの速度、又は代替
の均質化デバイスを用いた等価な条件において再循環することができるようになる。この
ような均質化プロセスは、粒径を平坦化、解砕、低下させ得、添加剤及び医薬品有効成分
のブレンド均一性を増大させ得、粘度均一性を改善し得、浮遊粒子状物質の偏析を抑制し
得、且つ／又はＡＰＩ安定性を改善し得る。

例示的な均質化プロセスのためのプロセス変数は、表１において提供されている。

（局所用組成物を製造するための例示的な方法及び装置）
図１は、本発明のいくつかの実施形態による配合物の製造のためのシステム１００の詳
細な図面である。図１に示すように、システム１００は、温度制御のための循環器１３０
に接続された単一のジャケット付き容器１２０内のローター−ステーター式ホモジナイザ
ー１１０により提供された、予備混合容器１０５を備えている。ジャケット付き容器１２
０は、アルゴン等の不活性ガスのブランケット下で動作し得、回転流量計２３０は、三方
弁の２つの出力部のうちの一方からのフローを制御することにより不活性ガス添加の速度
を制御するのに使用される。ベント管路１５０はまた、過剰な不活性ガスを排気するため
にも存在している。原材料は、保持容器５０から予備混合容器１０５に導入される。

予備混合容器１０５は、（１）限定されるわけではないがヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＣ）等の粘度増大剤のような添加剤のための強制的湿潤機構を、溶剤及び添加剤
からなる懸濁液中に用意して、ゲル、軟膏又はクリームを生成すること、並びに、（２）
本明細書において記述されたようなもの等の医薬品有効成分を、医薬品有効成分及び溶剤
又は添加剤の懸濁液中に分散させることという、システム１００における２つの主要な目
的のために使用される。予備混合容器１０５は、混合容器（釜）１６０への懸濁液の移送
中の閉塞を予防するための、オーバーサイズバルブ１２５を有する。例えば、混合容器１
６０は、Ｌｅｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能な１５リットル頂部駆動式混合容器
であってよい。予備混合容器１０５と混合容器１６０との間での懸濁液の移送は、制御さ
れた速度においてぜん動ポンプ１５５を使用することにより実施される。ぜん動ポンプは
、例えば、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒから入手可能なＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ ＬＳ又は類似
物であってよい。予備混合のためのシステム１００内への添加剤の移送速度はまた、混合
容器１６０内でのコンパウンディングにとって重要となり得る。

混合容器１６０は、釜１６１、オーバーヘッドアンカー撹拌器をパドル１８０によって
駆動するためのモーター１７０を備え、且つ、混合容器１６０の底部ボールバルブ１６５
に接続されたインライン式ホモジナイザー１９０を有する。インライン式ホモジナイザー
１９０は、例えば、ＩＫＡ−Ｗｅｒｋから入手可能なＬａｂｏｒ Ｐｉｌｏｔ２０００／
４又は類似物であってよい。混合容器１６０は、温度制御を維持するための循環器２１０
に接続された、ジャケット２００を備えている。混合容器１６０はまた、釜１６１内の温
度をモニターするためのＲＴＤセンサー１６６も有し、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌチャート記録
計等の記録計２２０を使用して自動的に記録される。釜１６１の内容物はまた、不活性ガ
スのブランケット下であってもよく、ロトメータ２３０は、不活性ガス添加の速度を制御
するのに使用される。ベント管路１６７は、過剰な不活性ガスを排気するためにも、混合
容器１６０上に存在している。インライン式ホモジナイザー１９０は、特に半固体コンパ
ウンディング中に、混合増強の観点によるプロセス強化のために使用される。半固体製品
はまた、三方弁２４０の使用を介したインライン式ホモジナイザー１９０の使用によって
排出することもできる。

更に、図１に示すように、任意選択によるインライン式加工／分析機器２４５が提供さ
れ得る。例えば、インライン式加工／分析機器２４５は、粘度を測定するための粘度計、
ラメン分光計、ｐＨ計、組成物を予備老化又は加工するための照明デバイス、ゲル又はそ
の他のこのようなインライン式分析機器の色及び／又は均一性を測定するための比色計を
備え得る。

システム１００により、添加剤は、凝集及び集塊化することなく均一に分散できるよう
になり得る。均質な溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エマルション、及びクリーム、又はその
他の医薬組成物は、このデバイスを使用して製造することができる。更に、ホモジナイザ
ーを使用したシステム１００は、医薬品有効成分を懸濁液中に分散させてブレンド均一性
を改善できるようにし、したがって、凝集形成及び潜在的な偏析を予防できるようにする
。インライン式ホモジナイザー１９０は、添加剤及び医薬品有効成分の分布の観点におい
て均質且つ均一な半固体配合物の形成を更に補助するのに使用され得る。いくつかの実施
形態では、水分が入ってくるのを阻止するために、予備混合容器１０５と混合容器１６０
の両方の中に不活性ガス環境を用いることが、望ましくなり得る。したがって、このよう
な装置は、感湿性又は無水の配合物を製造するために有用であり得る。

局所用組成物を生成するための例示的な製造プロセスを参照しながら、システム１００
の操作を記述する。図２は、本発明のいくつかの実施形態に従って実施され得るステップ
／操作についての流れ図を例示している。図２に示すように、第１の添加剤組成物は、予
備混合容器１００内で予備混合され（ブロック１０００）、例えばぜん動ポンプ１５５に
より、混合容器１６０に移送される（ブロック１０１０）。予備混合容器１０５のホモジ
ナイザー１１０を用いた粘度増大剤の強制的湿潤は、その他の方法では混合するのに実質
的により長くかかるであろう、材料の迅速な組合せを可能にし得る。混合容器１６０の内
容物は、例えばインライン式ホモジナイザー１９０により混合容器１６０の内容物を再循
環することにより、混合されて周期的に均質化される（ブロック１０２０）。

ブロック１０３０において、ＡＰＩ及び第２の添加剤組成物は、ホモジナイザー１１０
内で予備混合されて均質化される。これらの成分の予備混合は、水反応性のＡＰＩの場合
においては最終的な局所用組成物中でのＡＰＩの安定性を改善し得る、保湿剤及び撥水化
剤等の添加剤とＡＰＩとの密接な会合を改善できるだけでなく、最終的なゲル中でのこれ
らの成分の均一性をも改善できる。予備混合されたホモジナイザー１１０の内容物は次い
で、ぜん動ポンプ１５５により混合容器１６０に移送され（ブロック１０４０）、これら
の内容物は、混合容器１６０内で混合される（ブロック１０５０）。プリミックス用ホモ
ジナイザー１１０は次いで、溶剤によってすすぎ洗いされ、これらの内容物は、混合容器
１６０に移送される（ブロック１０６０）。混合容器の内容物は次いで、所望の均一性が
得られるまで混合される（ブロック１０７０）。

図３は、本発明の構想のいくつかの実施形態による特定のシステム１００の操作につい
てのより詳細な流れ図である。図３に示すように、操作は、プロセス中に使用するための
原材料を分注することにより始まる（ブロック２１００）。図１の例示的なシステムのた
めの特定の実施形態では、原材料は、同じ原材料の複数の部分として分注され得る。この
ような部分は、バッチサイズ及び利用される特定の機器の寸法に依拠し得る。したがって
、複数のサブプロセスを参照しながら本明細書において記述されているものは、利用され
る特定の機器及びバッチサイズに応じて、より少ないサブプロセス又はより多いサブプロ
セスの中に組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、初期の混合操作に関し
て、分注された原材料は、溶剤としてエチルアルコール及び／又はイソプロピルアルコー
ル、並びに粘度増大剤としてＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロースで
ある。

予備混合容器１０５及び混合容器１６０の温度は、ジャケット１２０、再循環システム
１３０、ジャケット２００及び再循環システム２１０により、２０℃＋／−２℃に設定さ
れている（ブロック２１１０）。予備混合容器１０５及び混合容器１６０は、アルゴンガ
スのブランケットで覆い、そのフローは、毎分約０．２リットルのアルゴンを提供するた
めに、バルブ１４０により設定される（ブロック２１２０）。アルコールが予備混合容器
１０５に、任意選択により保湿剤ヘキシレングリコールの一部（ブロック２１３５）と一
緒に添加され（ブロック２１３０）、次いで、ホモジナイザー１１０の均質化速度が設定
されて始まる（ブロック２１４０）。本例では、ホモジナイザー速度は、高剪断均質化を
実現するために、７５００回毎分に設定される。アルコールの均質化が始まった後、ヒド
ロキシプロピルセルロースが予備混合容器１０５に迅速に添加される（ブロック２１５０
）。特に、ヒドロキシプロピルセルロースは、２分未満又はその中の任意の範囲で添加さ
れ得、場合によっては１分未満で添加され得、場合によっては約３０秒で添加され得る。
いくつかの実施形態では、ヘキシレングリコール等の少なくとも１つの保湿剤が、ヒドロ
キシプロピルセルロースと一緒に添加される。例えば、いくつかの実施形態では、ゲル中
の合計保湿剤の一部が第１の添加剤混合物中に添加され、一方で、残りの保湿剤が第２の
添加剤組成物と一緒に添加される。任意の適切な量の保湿剤が第１の添加剤組成物に添加
され得るが、いくつかの実施形態では、第１の組成物中に含まれる保湿剤の量は、粘度増
大剤を膨潤させるために必要とされる量である。

ヒドロキシプロピルセルロースが予備混合容器１０５に添加された後、均質化速度が低
下される。混合物は、ぜん動ポンプ１５５により、移送プロセス中のゲル化を回避するた
めに少なくとも２５０ｍＬ／ｍｉｎの速度において、混合容器１６０（ブロック２１６０
）に圧送される。特に、混合物は、５００ｍＬ／ｍｉｎの速度において圧送することがで
きる。混合容器１６０は、１０ＲＰＭから５０ＲＰＭまでの混合器速度により、特に約４
０ｒｐｍにおいて内容物を混合するように設定される。本例では、ホモジナイザー速度は
、４０００回毎分に低下される。混合されたエチルアルコール及びヒドロキシプロピルセ
ルロースを混合容器１６０に移送した後、ホモジナイザー速度は、より高い速度に再設定
することができ、このプロセスは、より多い材料のバッチが必要とされるのならば、再び
始められることになるであろう（ブロック２１７０）。本例では、ブロック２１００から
２１７０までの操作は、３回反復される。予備混合容器１０５は次いで、５分の間アルコ
ールによってすすぎ洗いされ、その内容物は、ぜん動ポンプ１５５により、５００ｍＬ／
ｍｉｎの流量において混合容器１６０に移送される（ブロック２１７５）。添加剤及び溶
剤は、手動により投入され、又は自動式の方法により投入される。

予備混合容器１０５がすすぎ洗いされて混合容器１０６に移送されていった際、混合容
器１６０の混合速度は約４５ＲＰＭに増大し、その内容物は約４５分の間混合される（ブ
ロック２１８０）。１０分から２０分毎又はその中の任意の範囲毎に（ブロック２２００
）、混合容器１６０の内容物は、バルブ１６５、インライン式ホモジナイザー１９０、バ
ルブ２４０及び任意選択によりインライン式分析機器２４５を介して約３分の間再循環さ
れるが（ブロック２１９０）、高剪断均質化に起因した望ましくない温度上昇を起こすほ
ど長くはない。

ブロック２２１０では、ＡＰＩの予備混合が、保湿剤のヘキシレングリコール（この中
には、いくつかの実施形態では保湿剤の残りの部分が添加され、例えば、合計保湿剤濃度
の半分が、任意選択により、第１の添加剤組成物中に含められていてもよい（ブロック２
１３５））及びＳＴ−シクロメチコン−５を予備混合容器１０５に添加することから始ま
る。ホモジナイザー１１０の均質化速度が設定されて始まる（ブロック２２２０）。本例
では、ホモジナイザー速度は、４０００回毎分に設定される。これらの材料は、約５分か
けて均質化され、ＡＰＩ（この例では、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）、一酸化窒素放出性共
縮合シリカ）が予備混合容器１０５に添加される（ブロック２２３０）。ホモジナイザー
速度は、２５００回毎分に低下され、予備混合容器１０５の内容物は、約１０分かけて均
質化される。予備混合容器１０５の中の混合物は次いで、ぜん動ポンプ１５５により、例
えば５００ｍＬ／ｍｉｎの速度において、混合容器１６０に圧送される（ブロック２２４
０）。予備混合容器１０５は次いで、４０００回毎分の均質化速度において約５分の間、
エチルアルコールによってすすぎ洗いされる（ブロック２２６０及びブロック２２７０）
。５分後、ホモジナイザー１１０の速度は、２５００回毎分に低下され、その内容物は、
ぜん動ポンプ１５５により、例えば５００ｍＬ／ｍｉｎの速度において、混合容器１６０
に移送される（ブロック２２７０）。合わせられた混合容器１６０の内容物は、大体更に
９０分の間、約４５ＲＰＭの混合速度において混合される（ブロック２２８０）。混合さ
れた材料は次いで、水分との接触を回避する任意の適切な容器の中に貯蔵することもでき
るし、又は、本明細書において記述されたような包装システムに圧送することもできる。

本開示に照らして当業者により認識されるように、説明されたステップ／操作は、逐次
若しくは同時に実施され得、又は、複数のステップ／操作は、本発明の構想の範囲内に属
したままで組み合わされ得る。例えば、複数のローター／ステーター均質化容器が利用さ
れるならば、一連のステップとして図面において説明されているものは、同時に実施する
ことができる。更に、バッチ操作として説明された操作は、連続的プロセス操作を実現す
るために変更され得る。したがって、流れ図の図示は、本発明の範囲を限定するものとし
て解釈すべきでない。

図４Ａは、システム１００内での使用に適した予備混合容器１０５の断面図である。図
４Ｂはフタの図面であり、図４Ｃは、ホモジナイザー１１０用のローター−ステーターの
図面である。図４Ａに示すように、予備混合容器１０５はホモジナイザー容器１１０を備
えており、ホモジナイザー容器１１０は周りに、加熱用／冷却用媒体を通過させるための
ジャケット１２０を有している。加熱用／冷却用媒体は、流入口１１１／流出口１１２を
介してジャケット１２０に出入りする。ホモジナイザー容器１１０は、成分が集積し得る
ホモジナイザー容器１１０内にデッドスペースが全く残らないように、ゼロクリアランス
バルブである排出バルブ１１４が付いた排出口１１３を有する。更に、排出口１１３及び
排出バルブ１１４は、ゲルによって詰まらないように予備混合容器１０５からの材料の迅
速な除去を実現するほど、十分に大きい。予備混合容器１０５は、任意の適切な材料から
製造できるが、いくつかの実施形態ではガラス製である。

図４Ｂは、予備混合容器１０５のフタ１１５を図示している。フタ１１５は、密封する
ことができ且つホモジナイザー容器１１０への出入りを可能にする、３つの開口部１１６
、１１７、１１８を備えている。最も大きな開口部１１６は、ホモジナイザーのローター
／ステーター１１９用である。中央の開口部１１７は、不活性ガス用である。最も小さな
開口部は、温度プローブ１１８用である。図４Ｃにおいて図示されたローター／ステータ
ー１１９は、シャフトがフタ１１５を通り抜ける密封を可能としている。

特定の実施形態では、寸法ＰＮは１７０ｍｍであり、寸法Ｌ１は２００ｍｍであり、寸
法ＩＤは１７０ｍｍであり、寸法Ｌ２は３００ｍｍである。排出バルブ１１４は２０ｍｍ
である。開口部１１６は直径３０ｍｍであり、開口部１１７は直径２０ｍｍであり、開口
部１１８は直径８ｍｍである。ローター／ステーター１１９は、ＩＫＡ−Ｗｅｒｋ製の型
番Ｔ５０である。ローター／ステーター１１９の使用により、開口部１１６をフタ１１５
の中心又は中心以外に配置できるようになる。

本発明の主題の実施形態については、加工システムに関する特定の構成及び特定の加工
条件を参照しながら記述してきたが、これらのシステム及び条件は、本発明の主題の範囲
内に属するまま変更することができる。例えば、加工システムは、Ｋｌｕｃｅｌ及びＡＰ
Ｉ等の原材料のための固体粉末計量システムを備えることができる。同様に、更なるシス
テムを材料の酸化を阻止するために組み込むことができる。例えば、加工は、酸素及び二
酸化炭素を除去するために真空下で実施することができ、溶液は、真空又はバブリングに
より脱気することができ、材料は、（例えば、ニトロソチオールＮＯ放出性供与体を利用
する場合）光から保護することができ、光は、局所用ゲルを光老化させること、又は局所
用ゲル若しくはその成分の光分解を排除するに使用することができる。

（局所用組成物の包装及び送達）
図１に戻ると、包装システム３００もまた図示されている。図１に示すように、包装シ
ステム３００は、包装しようとする製品を受容するためのホッパー３１０、及びＮｏｒｄ
ｅｎ製のＡｒｅｎｃｏｍａｔｉｃ１０００等、ホッパー３１０から製品を取り出し、製品
をチューブ中に分注してチューブを密封するためのチューブフィラー３２０を備えている
。アルゴンガスは、チューブフィラー３２０又は流量計３３０により制御された流量によ
り、ホッパー３１０内でチューブフィラー３２０に提供される。アルゴンガスのブランケ
ットがホッパー３１０内に提供され、ホッパー３１０は、製品が空気中の水分にさらされ
ないように底部から満たされていく。チューブフィラー３２０は、既製のチューブをアル
ゴンガスによって満たし、次いで、これらのチューブを底部から満たしていってガスを移
動させることにより、製品が水分にさらされる可能性を減らす。

いくつかの実施形態では、一酸化窒素放出性局所用治療薬は、水分が局所用治療薬に到
達すること及び一酸化窒素の放出を引き起こすことを阻止するために酸素不透過性になっ
た、密封済み単回用量チューブ（例えば、２ｇチューブ）の中に提供することができる。
その後、患者は、施用の時間にチューブに穴を開けて、製品を自身の皮膚に施用すること
になるであろう。製品を使用まで冷蔵しておくことにより、一酸化窒素の早すぎる放出の
可能性を減らすこともできる。

酸素不透過性であること以外にも、チューブのコーティング及び接着剤は、チューブ中
の局所用ゲルを汚染すべきでない。特に、折り目付けされたチューブ端部における接着剤
は、コールドシールを含むべきでない。有害反応を起こし得、続いて、一酸化窒素放出の
開始、ゲルの色の変化又はその他の望ましくない結果等、局所用ゲルを汚染し得る、Ｄａ
ｒｅｘ（商標）及び関連した合成ゴム並びにラテックス化合物等の接着剤。いくつかの実
施形態では、少なくとも約１週間の保管寿命を有した包装済み一酸化窒素放出性局所用ゲ
ルが、提供され得る。

更なる実施形態では、包装済み一酸化窒素放出性局所用ゲルは、少なくとも約４週間、
少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間の保管寿命を有
している。更なる実施形態では、包装済み一酸化窒素放出性局所用ゲルは、少なくとも１
２週間から少なくとも１０４週間までの保管寿命又はその中の任意の範囲の保管寿命を有
している。本明細書において使用される際、「保管寿命（ｓｈｅｌｆ ｌｉｆｅ）」とい
う用語は、製品（すなわち、本発明の局所用ゲル）が、推奨される貯蔵条件下で貯蔵され
た未開封の包みの中で治療的有効量の一酸化窒素を放出する能力を維持している時間の長
さを指している。保管寿命は、例えば、製品に関した「使用（ｕｓｅ ｂｙ）」期限若し
くは「最良使用（ｂｅｓｔ ｉｆ ｕｓｅｄ ｂｙ）」期限、製造業者による製品について
の有効期限、及び／又は、特定の期間後の実際の製品の特性によって証明され得る。した
がって、本明細書において使用される「保管寿命（ｓｈｅｌｆ ｌｉｆｅ）」という用語
は、特に明記しない限り、製品の「実際の（ａｃｔｕａｌ）」保管寿命と製品の「予測さ
れる（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ）」保管寿命の両方を含むと解釈すべきである。当業者には認
識されるように、包装された状態及び／又は貯蔵された状態における局所用ゲル中での一
酸化窒素の放出速度は、局所用ゲルを使用したときの一酸化窒素の放出速度と異なる場合
がある（すなわち、より速く又はより遅くなることがある）。特定の実施形態では、一酸
化窒素の放出速度は、局所用ゲルを使用したとき、局所用ゲルが包装及び／又は貯蔵され
ていた際の一酸化窒素の放出速度と比較して、より速くなり得る。

いくつかの実施形態では、製品の保管寿命は、包装されたときに製品が放出し得る一酸
化窒素の初期量の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持している時間のことであ
る。更なる実施形態では、製品の保管寿命は、包装されたときに製品が放出し得る一酸化
窒素の初期量の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９
５％、又は少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持している時間のことである。い
くつかの実施形態では、推奨される貯蔵条件は、室温である。いくつかの実施形態では、
推奨される貯蔵条件は、冷蔵される貯蔵条件である。特定の実施形態では、冷蔵される貯
蔵条件は、１℃から１２℃までの間又はその中の任意の範囲である。

更なる実施形態は、包みを開封した後に少なくとも約７日の耐用寿命を有する、包装済
み一酸化窒素放出性局所用ゲルを提供することができる。更なる実施形態では、耐用寿命
は、少なくとも約３０日、少なくとも約６０日又は少なくとも約９０日である。更なる実
施形態では、包装済み一酸化窒素放出性局所用ゲルは、少なくとも約６０日から少なくと
も約７３０日までの耐用寿命を有している。本明細書において使用されるとき、「耐用寿
命（ｕｓｅｆｕｌ ｌｉｆｅ）」という用語は、推奨されたように施用されたとき及び推
奨される貯蔵条件下で貯蔵されたときに、開封された包みから治療的有効量の一酸化窒素
を放出する能力を製品が維持している時間の長さを指している。耐用寿命は、例えば、製
造業者により推奨される開封後の製品の処分のための時間、又は開封後の製品の特性につ
いての測定により証明することができる。

本明細書において使用されるときの「耐用寿命（ｕｓｅｆｕｌ ｌｉｆｅ）」という用
語は、特に明記しない限り、製品の「実際の（ａｃｔｕａｌ）」耐用寿命又は製品の「予
測される（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ）」耐用寿命の両方を含むと解釈すべきである。いくつか
の実施形態では、製品の耐用寿命は、包みが開封されたときに製品が放出し得る初期量一
酸化窒素の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持している時間のことである。更
なる実施形態では、製品の保管寿命は、包みが開封されたときに製品が放出し得る初期量
一酸化窒素の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５
％又は少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持している時間である。いくつかの実
施形態では、開封後に推奨される貯蔵条件は、室温である。特定の実施形態では、開封後
に推奨される貯蔵条件は、冷蔵条件である。

（無水局所用組成物の使用方法）
本明細書において記述された組成物は、皮膚病を処置するために使用することができる
。例えば、本発明の組成物は、座瘡を処置するために使用することができる。特定の実施
形態では、本組成物は、ＮＯ放出性ＡＰＩ等の少なくとも１つのＡＰＩを含んでいる。そ
の他の実施形態では、本組成物は溶媒を含み、ＡＰＩを含んでいない。本明細書において
記述された組成物は、座瘡等の皮膚病を処置するのに十分な濃度において、皮膚に施用す
ることができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書において記述された局
所用組成物は、座瘡を減少、除去又は予防し得、異常な角質化を減少し得、微生物コロニ
ー形成を抑制し得、炎症を抑制し得、且つ／又は皮脂産生を減少し得る。座瘡の減少は、
座瘡の量若しくは深刻度の目視による低下、及び／又は、対象により確認される座瘡に伴
った痛み若しくは不快感の減少により、検出することができる。

本発明の特定の実施形態では、本明細書において記述された局所用組成物は、対象の皮
膚に対して不乾性且つ／又は非刺激性である。皮膚の乾燥及び／又は刺激は、目視により
検出することができ、且つ／又は、対象が確認したときに検出することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の実施形態による無水局所用組成物は、対象の皮膚に
対して局所的に施用される。対象の皮膚のいかなる部分も処置することができる。しかし
ながら、いくつかの実施形態では、対象の顔面が、本明細書において記述された方法によ
り処置される。更に、いくつかの実施形態では、対象の胴体が、本明細書において記述さ
れた方法により処置される。対象は座瘡を有し得、又は、本明細書において記述された医
薬組成物は、座瘡の形成を予防するのに使用され得る。

本発明の方法によって処理されるのに適した対象は、限定されるわけではないが、鳥類
及び哺乳類の対象が挙げられる。本発明の哺乳類は、限定されるわけではないが、イヌ、
ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラット及びマウス）、ウサ
ギ、霊長類、ヒト等、及び子宮内の哺乳類が挙げられる。本発明に従って処置される必要
がある、あらゆる哺乳類の対象が適している。あらゆる発達の段階（すなわち、新生児、
幼児、若年、青年、成人）における男女のヒト対象を、本発明に従って処置することがで
きる。

本発明による例示的な鳥類は、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ
、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）及び飼育用の鳥（例えば、オウム及びカナリヤ）、
並びに卵内の鳥が挙げられる。

本発明はまた、動物の対象にも実施することができ、特に、獣医学的目的並びに薬物選
抜及び薬物開発の目的のために、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜及びウマ等、哺乳類
の対象にも実施することができる。

いくつかの実施形態では、座瘡を処置し、異常な角質化を減少させ、微生物コロニー形
成を抑制し、炎症を抑制し、且つ／又は皮脂産生を減少させる方法は、別の治療レジメン
と組み合わせ、且つ／又は、抗菌性、抗炎症性、鎮痛性、免疫抑制性、血管拡張性及び／
若しくは抗座瘡性を有するもの等の別のＡＰＩと組み合わせて、本明細書において記述さ
れた方法を使用することを含み得る。例えば、レテノイド等のその他の抗座瘡剤は、一酸
化窒素の施用と共に（前、同時又は後に）使用することができる。したがって、本発明の
いくつかの実施形態では、患者は、更なる治療剤が同じ組成物中にない場合は更なる治療
剤と組み合わせて、一酸化窒素、少なくとも１つのＮＯ放出性化合物、及び／又は本明細
書において記述された組成物によって処置され得る。例えば、いくつかの実施形態では、
更なる治療剤は、一酸化窒素、少なくとも１つの一酸化窒素源、及び／又は、少なくとも
１つの一酸化窒素源を含む医薬として許容される組成物の施用に対して同時及び／又は逐
次的のいずれかで（例えば、局所的に、全身的に、非経口により、経口により、頬側に、
皮下に、吸入により、気管内に、外科手術により、経皮的によって）、投与され得る。

本発明のいくつかの実施形態では、本明細書において記述された医薬として許容される
組成物は、噴霧式送達により皮膚に投与することができる。非水性送達用推進剤は、ジア
ゼニウムジオレートにより改質された化合物を含めた、感水性ＮＯ放出性化合物のために
使用され得る。更に、いくつかの実施形態では、医薬品の特定の成分は、医薬品の施用前
のある時点において、分離することができる。例えば、水反応性のＮＯ放出性化合物は、
（例えば、ゲルを噴霧又は塗布することによる）施用まで、水性成分又は推進剤と別々に
貯蔵しておくことができる。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、施用前の水
性成分と組み合わせることもでき、又は、ＮＯ放出性化合物及び水性成分は、皮膚に逐次
的に施用することもできる。

本発明の構想のいくつかの実施形態は、皮脂の産生を緩和し、異常な角質化を緩和し、
炎症を抑制し且つ／又は微生物コロニー形成を抑制するように座瘡を処置するのに適して
いる。いくつかの実施形態は、皮膚状態に伴った創傷の治癒を促進することができ、皮膚
状態に伴ったバイオフィルムに影響し得、且つ／又は、皮膚状態に伴った創傷による瘢痕
を抑制することができる。更に、本発明の構想の実施形態は、著しい副作用を伴うことな
く、皮膚状態を処置することができる。

本発明の構想の特定の実施形態は、皮膚状態に伴った創傷の治癒を活発に促進するのに
有効な量において、一酸化窒素放出性局所用組成物を局所的に投与することにより、皮膚
状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態は、皮膚状態に伴ったバイオフィル
ムに影響するのに有効な量において、一酸化窒素放出性組成物を局所的に投与することに
より、皮膚状態を処置する方法を提供する。更なる実施形態は、皮膚状態に伴った創傷に
よる瘢痕を抑制するのに有効な量において、一酸化窒素放出性組成物を局所的に投与する
ことにより、皮膚状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態は、著しい副作用
を伴うことなく皮膚状態を処置するのに有効な量において、一酸化窒素放出性組成物を局
所的に投与することにより、皮膚状態を処置する方法を提供する。

創傷治癒は、長期的で低濃度の一酸化窒素投与を介して影響され得、それにより、一酸
化窒素は、いくつかの創傷治癒カスケードの中で信号分子として作用する。中間体ＮＯ放
出性組成物は、炎症期を緩和し得る。高レベルのＮＯが放出されることは、一酸化窒素の
迅速な噴出を用いて、酸化性／ニトロソ化性中間体を介して微生物を殺滅することにより
、抗菌活性に影響するために必要となり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つ
の粘度増大剤、少なくとも１つの有機溶剤、少なくとも１つの保湿剤及び少なくとも１つ
の撥水剤を含む少なくとも１つの組成物を含む、皮膚病の局所的処置のためのキットが提
供される。いくつかの実施形態では、キットは、低濃度の一酸化窒素を放出する第１の組
成物、及び、より高いレベルの一酸化窒素を放出する第２の組成物を含む。更なるＡＰＩ
は、効能を増大させるために、これらの組成物のいくつか又は全ての中に含まれ得る。

本発明の実施形態は、ＡＰＩを含む局所用組成物を提供するものとして記述してきたが
、いくつかの実施形態では、本発明による局所用組成物は、ある状態、特に、座瘡等の本
明細書において記述されたような皮膚状態を、ＡＰＩの包含無しで処置するのに使用する
ことができる。本発明のこのような実施形態では、「溶媒」は、皮膚状態を処置するのに
使用することができる。本発明の局所用組成物の治療的施用は、局所用組成物を、この局
所用組成物の中にＡＰＩを含ませて施用すること及び／又は含ませずに施用することを含
んでいる。

［実施例１］
（局所用ゲルの例）

［実施例２］
（ＮＯ放出性局所用ゲル Ｐ．アクネ殺滅時間）
一酸化窒素放出性高分子であるＡＰＩが充填された、本明細書における特定の実施形態
の２％無水ゲルを、ＡＳＴＭ Ｅ−２３１５を使用して、Ｐ．アクネスの減少における効
能について試験した。この試験中、プロピオニバクテリウムアクネスＡＴＣＣ６９１９（
１０^６ＣＦＵ／ｍｌ）を、３７℃リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（
商標）（４ｍｇ／ｍｌ）を含有する２５０ｍｇのゲル溶媒又は２５０ｍｇの活性ゲルによ
ってインキュベートした。このインキュベーションの３０分後、２時間後及び４時間後、
各チューブからアリコートを抜き出し、レセーンブロス（ｌｅｔｈｅｅｎ ｂｒｏｔｈ）
によって中和し、連続希釈して蒔き、生存コロニー数を得た。

表１３〜表１６中のデータは、図５のグラフにて示している。表１６及び図５から理解
できるように、本発明の一実施形態によるＮＯ放出性組成物は、Ｐ．アクネスを殺滅する
のに有効であり得る。

［実施例３］
本明細書において記述されたプロセスにより作製され、実施例１におけるように試験さ
れた、無水ゲル中の２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）についてのＮＯ放出プロフィールを、
図６に示している。角質層中で遭遇し得る６．０のｐＨにおいては、一酸化窒素の最大フ
ラックスは、１秒毎にゲル１ｍｇ当たり０．５ｎｍｏｌのＮＯを超えていて、約１６０秒
の半減期であった。

［実施例４］
本明細書において記述されたプロセスにより作製され、実施例１におけるように試験さ
れた、無水ゲル中の２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）についての安定性データを、図７に示
している。

［実施例５］
（一酸化窒素放出性高分子化合物）
ＭＡＰ３を含む一酸化窒素放出性高分子化合物を、それらの開示があたかもそれらの全
部分が記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開
第２００９／０２１４６１８号及び２０１２年１月２０日に出願された「Ｔｅｍｐｅｒａ
ｔｕｒｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｏｌ−Ｇｅｌ Ｃｏ−Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ」
という題名のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１２／２２０４８号において記述されたよう
に製作した。このようにして得られた高分子粒子は、８μｍから１０μｍまでの平均粒径
を実現するようにボールミル粉砕して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を生じさせた。

［実施例６］
（医薬品有効成分を含んだ局所用ゲル）
実施例５のＡＰＩを取り込んだ局所用ゲル（「活性体」）を、それらの両方ともが２０
１１年７月５日に出願されており且つあたかもそれらの全部分が記載されたかのように本
明細書に組み込まれている、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ａｃｎｅ」という題名
の米国仮特許出願第６１／５０４，６２８号及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｎｕｆａ
ｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ ｆｏｒ Ｓａｍｅ」という題名の米国仮特許出願第６１／５０４，６２６号におい
て記述されたようにして、製作した。特に、この活性体は、下記の配合物を有していた。

［実施例７］
（マスク剤を含んだ局所用ゲル）
マスク剤（「溶媒」）として二酸化チタンを取り込んだ局所用ゲルを、それらの両方と
もが２０１１年７月５日に出願されており且つあたかもそれらの全部分が記載されたかの
ように本明細書に組み込まれている、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａ
ｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ａｃｎｅ」と
いう題名の米国仮特許出願第６１／５０４，６２８号及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａ
ｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｐｐ
ａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｓａｍｅ」という題名の米国仮特許出願第６１／５０４，６２６
号において記述されたようにして、製作した。特に、この溶媒は、下記の配合物を有して
いた。
全ての臨床試験材料を、Ｎｏｒｄｅｎ製のＡｒｅｎｃｏｍａｔｉｃ１０００自動式包装
システムにより、単回使用型２ｇチューブ中に包装した。これらの２ｇチューブを、被検
体に分注するまで、５℃において貯蔵した。これらのチューブを包装して２週間キットに
した。

［実施例８］
（臨床研究プロトコル）
単一施設二重盲検ランダム化溶媒対照平行群間研究を、中度から重度の尋常性座瘡を有
した７０名の治療企図（ＩＴＴ）対象において実施した。この研究は、少なくとも２０個
だが４０個以下の炎症病巣（丘疹及び膿疱）、２０個から６０個までの非炎症病巣（開放
コメド及び閉鎖コメド）、２個以下の小節、及び３又は４の治験責任医師総合深刻度評価
として規定されている中度から重度の尋常性座瘡を有した、１２歳以上から４０歳以下の
間の男性対象及び女性対象を含んでいた。ベースライン来院において参加基準を満たして
いた対象を、１：１の比において、活性体と溶媒のいずれかにランダム化した。忍容性及
び安全性の評価は、皮膚忍容性評価、診察、バイタルサインの収集、血圧モニタリング、
尿妊娠検査（ＵＰＴ）、血中メトヘモグロビンモニタリング、及び有害事象収集を含んで
いた。効能評価は、炎症病巣及び非炎症病巣の数、並びに治験責任医師総合深刻度評価（
ＩＧＡ）を含んでいた。対象は、第２週、第４週、第６週及び第８週において、ベースラ
イン後評価のために戻ってきた。この研究に参入した７０ＩＴＴ対象のうち、６０名の対
象が、研究プロトコル当たりの研究を完了した。これらの対象には、各来院のときに、２
週間用支給品の２ｇチューブを含んだキットを提供し、使用まで冷蔵条件下にこれらのチ
ューブを維持するように指導した。

［実施例９］
（忍容性及び安全性についての結果）
上記研究の皮膚忍容性についての結果を、活性体に関しては表１９に示し、溶媒に関し
ては表２０に示している。

メトヘモグロビンについての結果は、Ｍａｓｉｍｏ製のパルスＣＯオキシメーターによ
り得た。ベースライン、２週間及び８週間における結果を、表２１に示している。
表２１に示すように、活性体対象及び溶媒対象についてのメトヘモグロビンレベルは、
十分許容される範囲内であったし、著しく異なってはいなかった。

［実施例１０］
（保管寿命）
臨床用支給品のチューブは、５℃において制御された条件下に維持し、一酸化窒素含量
について周期的に評価した。チューブはまた、キットを調製した包装業者／ラベル付け業
者により、５℃において制御された貯蔵施設に維持され、一酸化窒素含量について評価さ
れた。ドミニカ共和国内の臨床研究施設に分配しておいて回収してきた未使用材料もまた
、一酸化窒素含量について評価した。残存一酸化窒素についての評価の結果を、表２２に
示している。

［実施例１１］
（ある時間にわたってのＮＯ回収）
２％無水ゲルのチューブを、５℃、２５℃／６０％相対湿度（Ｒ．Ｈ．）、３０℃／６
５％Ｒ．Ｈ．及び４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．において貯蔵した。２週間、４週間、８週間、
１２週間及び１６週間において、チューブ内のゲルを、一酸化窒素含量について評価した
。図８は、２グラムチューブ内の２％無水ゲルについての、ある時間にわたっての一酸化
窒素回収を示している。安定性研究の結果を、表２３に示している。

［実施例１２］
（健康な患者中でのＰ．アクネス用の溶媒の活性）
二酸化チタンを含んだ局所用ゲル溶媒を、実施例７において記述したように製造した。
二酸化チタンを含んでいない局所用ゲル溶媒を、二酸化チタンを更なるエチルアルコール
によって代替したことを除いて、実施例７において記述したように製造した。これらの配
合物を評価して、臨床研究中の溶媒が抗菌活性を有していたかを判定した。抗菌活性を有
した溶媒は、臨床研究における活性成分の有効性を隠蔽し得る。

二酸化チタンを含んだ局所用ゲル溶媒及び二酸化チタンを含んでいない局所用ゲル溶媒
をインビボで評価して、Ｐ．アクネスに対する効果、及び皮膚忍容性を測定した。１８歳
以上で健康な３１名の成人の男性及び女性が、ベースラインから７〜１０日前の選抜のと
きに参加要件を満たした後、この研究に参入した。対象は、禁止されたあらゆる局所用抗
生物質又は全身用抗生物質を参入前の４週間の間に誰も使用していないことを確実にする
ように、注意深く選抜された。これらの官能試験員（ｐａｎｅｌｉｓｔ）は、この研究中
にいかなる抗菌性局所用製品（例えば、石けん、薬用シャンプー、座瘡製剤）も使用しな
いように指導された。志願者は、高レベルのＰ．アクネスの存在を指し示す、ウッド灯の
下での顔面皮膚の高度の蛍光に基づいた研究のために選定された。ベースラインＰ．アク
ネス数は、顔面皮膚上では、１ｃｍ^２当たり少なくとも１０，０００コロニーだった。

対象は、４週間の間、二酸化チタンを含んだ局所用ゲル溶媒と二酸化チタンを含んでい
ない局所用ゲル溶媒のいずれかによって処置された。各志願者は、研究への受け入れ後の
木曜日から開始して、上記施設において技術者による監督下で額中央を１日１回処置され
た。局所用ゲル溶媒はまた、土曜日及び日曜日に１日１回自宅で対象（非監督下）によっ
ても施用された。各来院のときに、十分な量の試験品（豆粒大の量）を施用し、約３０秒
の間こすった。

定量的な細菌培養物を、ベースライン（０）並びに第２週及び第４週において、試験施
設から得た。この研究中、皮膚忍容性評価を、ベースライン並びに第１週、第２週、第３
週及び第４週において行った。紅斑、乾燥、落屑、刺痛／灼熱感及びかゆみといった局所
的な徴候及び症状のそれぞれを、０＝無し、１＝軽度、２＝中度、３＝重度の４段階尺度
によって評価した。３１名の患者が参入し、３０名の患者がこの研究を完了した。１名の
患者は、不従順のため、治験責任医師により早期に中止された。

表２４は、４週間の研究についてのＰ．アクネス数を含んでいる。表２４に示すように
、試験した配合物のどちらも、著しいＰ．アクネスの減少を達成しなかった。

皮膚忍容性評価に関しては、紅斑、落屑又はかゆみは、どちらの配合物を用いた研究中
でも観察／報告されなかった。二酸化チタンを含んでいない局所用ゲルに関しては、第１
週において軽度（点数＝１）な灼熱感／刺痛の報告が１例のみあり、二酸化チタンを含ん
だ局所用ゲルに関しては、第４週において軽度（点数＝１）な乾燥の報告が１例あった。

前記の記述及び関連した図面において提供された教示の利益を有する、本明細書に記載
された本発明の数多くの変更形態及びその他の実施形態は、本発明が属する分野の当業者
には想到されよう。したがって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されることに
はならないと理解すべきであり、変更形態及びその他の実施形態は添付の特許請求の範囲
に含められることを意図されているものと理解すべきである。特定の用語が本明細書にお
いては用いられているが、それらは、包括的且つ説明用の意味でのみ用いられており、制
限のためには用いられていない。

Claims (6)

1. ＮＯ放出性共縮合シリカと、ヒドロキシプロピルセルロースと、へキシレングリコールと、エチルアルコール又はイソプロピルアルコールと、シクロメチコンとを含み、
   冷蔵条件下で少なくとも４週間の保管寿命を有する包装済み一酸化窒素放出性局所用医薬ゲル。
2. 前記冷蔵条件が５℃におけるものである請求項１に記載の包装済み一酸化窒素放出性局所用医薬ゲル。
3. 前記保管寿命が少なくとも５２週間である請求項１に記載の包装済み一酸化窒素放出性局所用医薬ゲル。
4. 前記保管寿命が予測された保管寿命である請求項１に記載の包装済み一酸化窒素放出性局所用医薬ゲル。
5. ＮＯ放出性共縮合シリカと、ヒドロキシプロピルセルロースと、へキシレングリコールと、エチルアルコール又はイソプロピルアルコールと、シクロメチコンとを含み、
   冷蔵条件下で少なくとも３０日の耐用寿命を有する包装済み一酸化窒素放出性局所用医薬ゲル。
6. 前記耐用保管寿命が予測された耐用保管寿命である請求項５に記載の包装済み一酸化窒素放出性局所用医薬ゲル。