MX2011001812A - Composicion topica de hidrogel. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones para aplicación tópica a la piel y/o a una herida. En algunas modalidades, las composiciones incluyen una suspensión o una dispersión de partículas de cuando menos un fármaco de baja solubilidad y que está quelado o formando de alguna otra manera un complejo con una sal de metal. Las composiciones además pueden contener cuando menos un estabilizador, cuando menos un excipiente, y cuando menos un portador fisiológicamente aceptable. También se describen métodos para la preparación de tales composiciones, formulaciones farmacéuticas que contienen tales composiciones, y métodos de tratamiento que utilizan dichas composiciones.

Description

COMPOSICIÓN TÓPICA DE HIDROGEL Campo de la Invención La presente descripción está relacionada con composiciones tópicas para su aplicación a la piel y/o una herida. La presente descripción también está relacionada con métodos para el tratamiento de la piel y/o heridas con tales composiciones, y métodos para fabricar tales composiciones.

Antecedentes de la Invención Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad a la solicitud provisional de los Estados Unidos de América No. 61/089,568, presentada el 18 de agosto del 2008, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.

Los vendajes para heridas son diseñados con cuidado de manera que su aplicación no aumente la agresión o inflamación de una herida. Uno de las mayores determinantes de la curación de una herida involucra mantenerla húmeda, debido a que los vendajes secos por lo general retrasan la curación. Factores tales como el grosor, difusividad, oclusividad, y presión osmótica de un vendaje impactan la dirección y velocidad del movimiento de gases y agua a través de la membrana del vendaje.

Las presiones osmóticas relativas de las heridas, plasma, y células determinan la ubicación del agua entre estos sitios. Los electrolitos, el glicerol y otros compuestos han sido propuestos para el mejoramiento de la remodelación de heridas y el metabolismo de energía. En particular, la glucosa, piruvato, alanina, y/o lactato han probado ser útiles, cuando menos parcialmente debido a que ellos funcionan para aumentar la cantidad de energía disponible para su uso por las células (ver por ejemplo, la patente de los Estados Unidos de América No. 5,238,684). La arginina también ha sido propuesta como potencialmente útil para aumentar la velocidad del cierre de heridas (curación).

Dentro de los pocos años recientes, muchos vendajes anti -microbianos basados en plata se han hecho disponibles, tales como el ActicoatMR (Smith & Nephew, Largo, FL), SilverlonMR (Argentum, Lakemont, GA), y SilvasorbMR (Medline Industries, Inc, Mundelein, IL). Sin embargo, debido a que tales vendajes son relativamente caros, el estándar de cuidado es el de cambiar los vendajes sencillos de manera diaria o los vendajes anti-microbianos de manera semanal.

Varias desventajas también han sido identificadas con los vendajes basados en plata. Por ejemplo, datos de estudios clínicos y pre-clínicos ha sugerido que: a) puede ocurrir resistencia bacteriana a la plata; b) la disociación de la plata puede ser afectada por el medio de prueba usado; c) las diferencias en la actividad bacteriana pueden ser una función de la cepa bacteriana usada para la prueba; d) pueden requerirse concentraciones de plata relativamente altas debido a la vinculación de los iones de plata a proteínas y ácidos nucleicos; e) la rápida distribución de la plata (esto es, la velocidad de exterminación) puede ser un factor positivo cuando se considera la prevención de la resistencia de la plata y la formación de biopelículas; y f) la plata puede afectar células viables y de este modo, puede ser citotóxica.

La argiria es también un posible efecto colateral de los vendajes basados en plata para heridas. La argiria es una dermatosis rara en la cual la excesiva administración y deposición de plata causa una decoloración gris-azul permanentemente irreversible de la piel o membranas mucosas. La cantidad de la decoloración depende típicamente de la ruta de distribución de la plata (esto es, administración tópica u oral) y la capacidad del cuerpo para absorber y excretar el compuesto de plata administrado. Una vez que las partículas de plata son depositadas dentro de la piel y/o membranas mucosas, estas pueden permanecer inmóviles y pueden acumularse durante el proceso de envejecimiento.

También pueden surgir otras formas de dermatitis y reacciones irritantes (por ejemplo, dermatitis de contacto) a partir del uso de vendajes basados en plata, y pueden ser causadas por ingredientes de la base y/o ingredientes activos. Como resultado, se han estado buscando en la técnica alternativas a los tratamientos tópicos con plata que provean efectos anti-microbianos, promueven la curación de heridas, y eviten efectos colaterales indeseados.

Algunas alternativas que han sido exploradas son tratamientos que utilizan compuestos de tetraciclina. Sin embargo, la estabilidad de tales compuestos en solución por lo general es pobre. Un método para mejorar la estabilidad de las tetraciclinas es la de incluir tales compuestos y sus derivados en una suspensión/dispersión acuosa, en donde la fase acuosa de la suspensión/dispersión contiene los compuestos en una cantidad mayor que de la que la solubilidad del compuesto permite. El monohidrato de doxiciclina, por ejemplo, muestra una solubilidad acuosa de menos de 0.8 mg/ml a un pH mayor que 6, y de esta forma es solamente muy ligeramente soluble en agua (Bogardus, JB, et al. 1979. J. Pharm Sci 68: 188-94). En tales composiciones, sin embargo, las concentraciones relativamente altas de Doxiciclina, por ejemplo, mayores que 0.1% en masa, llevan a una suspensión arenosa que no es adecuada para la aplicación tópica a la piel o a una herida. De acuerdo con esto, tales composiciones son generalmente administradas al cuerpo por medio de alguna ruta alternativa, tal como la oral.

Un ejemplo de una suspensión que es adecuada para la administración oral es Vibramycin® (Pfizer), la cual contiene grandes partículas de Doxicilina en un jarabe viscoso. Sin embargo, la Vibramicyn no está aprobada para el uso local o tópico, y su pH es inapropiado para su aplicación en una herida. Además, el tamaño de las partículas en la Vibramicyn puede conducir a la irritación de la herida si la suspensión es aplicada tópicamente.

De este modo, aun existe en la técnica la necesidad de composiciones tópicas y métodos para la entrega de compuestos de la clase de la tetraciclina, tales como Doxiciclina, en altas concentraciones por arriba de la solubilidad acuosa de los compuestos, y sin los problemas antes mencionados. La presente descripción se dirige a esta necesidad al proveer, por ejemplo, composiciones que comprenden pequeñas partículas de un fármaco de pobre solubilidad, tal como la Doxiciclina, quelada o de cualquier otro modo formando un complejo con una sal fisiológicamente aceptable en un portador fisiológicamente aceptable, tal como un hidrogel.

Compendio de la invención Aquí se describen composiciones para la aplicación tópica a la piel y/o a una herida. En una modalidad no limitante, la composición incluye una suspensión o dispersión de partículas de cuando menos un fármaco de pobre solubilidad quelado o de cualquier otro modo formando un complejo con una sal fisiológicamente aceptable, tal como una sal de calcio. Las composiciones además contienen cuando menos un portador fisiológicamente aceptable, y opcionalmente contienen de manera adicional cuando menos un estabilizador y/o cuando menos un excipiente.

Una modalidad no limitante de la presente descripción es una composición para la aplicación tópica a la piel o a una herida, la cual comprende: una suspensión o dispersión de partículas de cuando menos un compuesto de clase tetraciclina formando un complejo con una sal de metal fisiológicamente aceptable, en donde la composición comprende adicionalmente cuando menos un estabilizador, cuando menos un excipiente, y cuando menos un portador fisiológicamente aceptable, y dichas partículas tienen un diámetro promedio menor que o igual a aproximadamente 100 µp?.

Otra modalidad no limitante de la presente descripción es una composición para la aplicación tópica a la piel o una herida, la cual comprende una suspensión o dispersión de partículas de cuando menos un compuesto de clase tetraciclina quelado a una sal de calcio fisiológicamente aceptable, en donde la composición incluye además un hidrogel de carboxi-metil-celulosa, glicerol, agua, y cuando menos un estabilizador de pH, y dichas partículas tienen un diámetro promedio de menos de o igual a aproximadamente 100 µ??.

Una modalidad no limitante adicional de la presente descripción es un método para preparar una composición para la aplicación tópica a la piel y/o a una herida, el método comprende el mezclado de partículas de cuando menos un compuesto de clase tetraciclina con cuando menos una sal de metal fisiológicamente aceptable para formar partículas queladas con metal, dichas partículas tienen un diámetro promedio de menos de o igual a aproximadamente 100 µ??, combinando dichas partículas queladas con metal con cuando menos un portador fisiológicamente aceptable para formar una suspensión o dispersión de partículas queladas con metal, y combinando de manera opcional cuando menos un excipiente y/o cuando menos un estabilizador con dicha suspensión o dispersión.

También se describen aquí formulaciones farmacéuticas que incluyen la composición descrita aquí, métodos para hacer tales composiciones, y métodos de tratamiento utilizando tales composiciones.

Objetos y ventajas adicionales de la presente descripción serán establecidos en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden conocerse por la puesta en práctica de la presente descripción. Los objetivos y ventajas de la presente descripción serán realizados y logrados por medio de los elementos y combinaciones señaladas particularmente en las reivindicaciones anexas.

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente y no restrictivas de la invención, como se reivindica.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Un aspecto de la presente descripción se relaciona con composiciones tópicas para su aplicación a la piel y/o a una herida. En general, las composiciones descritas aquí incluyen una suspensión o dispersión de partículas en un portador fisiológicamente aceptable, en donde las partículas incluyen cuando menos un fármaco que es pobremente soluble, tal como un compuesto de la clase de la tetraciclina, que está quelado o de otra manera formando un complejo con una sal fisiológicamente aceptable. La suspensión/dispersión puede también incluir cuando menos un estabilizador y/o cuando menos un excipiente.

Tal como se utiliza aquí, el término "fármaco" abarca la forma de una base libre de un fármaco, así como las correspondientes sales, hidratos, solvatos, profármacos, quelatos, y complejos del fármaco. De este modo, los fármacos de acuerdo con la presente descripción pueden estar presentes, por ejemplo, en la forma de una base libre, una sal, un hidrato, un profármaco, un solvato (incluyendo un solvato mezclado), un quelato (tal como un quelato farmacéuticamente aceptable con una sal de metal), o un complejo (tal como un compuesto farmacéuticamente aceptable, y/o un complejo con un polímero).

Tal como se utiliza aquí, el término "complejo" significa una asociación reversible de compuestos, moléculas, átomos, etcétera. En contraste, el término "quelato" se refiere a un tipo específico de complejo, es decir uno en el que un ion de metal está unido a dos o más enlaces de la misma molécula (ligandos).

Tal como se utiliza aquí, el término "fármaco pobremente soluble" se refiere a un fármaco que, en su estado neutro (esto es sin cambios), tiene una relativamente baja solubilidad en agua. Por ejemplo, en algunas modalidades de la presente descripción, el fármaco pobremente soluble es elegido a partir de fármacos que tienen una solubilidad en el estado neutro a un pH neutro de aproximadamente de 10 mg/ml o menos, tales como aproximadamente 5 mg/ml o menos, o incluso aproximadamente 1 mg/ml o menos.

Como ejemplos de fármacos pobremente solubles que pueden ser usados de acuerdo con la presente descripción, se hace una mención no limitante de los compuestos de la clase de la tetraciclina, tales como la Doxicilina, la cual tiene una solubilidad de menos de 10 mg/ml en un pH neutro.

En algunas modalidades de la presente descripción, el cuando menos un fármaco pobremente soluble es elegido a partir de antibióticos de tetraciclina. Los antibióticos de tetraciclina incluyen, por ejemplo, aquellos de origen natural y semi sintéticos, por ejemplo Doxicilina, Clortetraciclina, Clomociclina, Demeclociclina, Limeciclina, Meclóciclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Rolitetraciclina, y Tetraciclina.

El cuando menos un fármaco pobremente soluble puede estar presente en cualquier cantidad adecuada para una aplicación deseada. Por ejemplo, el cuando menos un fármaco pobremente soluble puede estar presente en una cantidad dentro de un rango de menos de aproximadamente 1% a aproximadamente 90% en peso, con relación al peso de la composición. Por supuesto, puede usarse una mayor o menor concentración del cuando menos un fármaco pobremente soluble, y la concentración puede variar dentro del rango mencionado anteriormente. Por ejemplo, el fármaco pobremente soluble puede estar presente en una cantidad dentro de un rango de desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 90%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, aproximadamente <1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.1%» a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, aproximadamente 5% a aproximadamente 90%, aproximadamente 10% a aproximadamente 95%, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, con relación al peso de la composición. En algunas modalidades, el cuando menos un fármaco pobremente soluble está presente en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, aproximadamente 1% en peso) con relación al peso de la composición.

El tamaño de partícula del cuando menos un fármaco pobremente soluble puede ser controlado a cualquier tamaño deseado, siempre y cuando las partículas del cuando menos un fármaco pobremente soluble tengan un diámetro de partícula promedio adecuado para la aplicación tópica a la piel y/o a una herida. Por ejemplo, las partículas del cuando menos un fármaco pobremente soluble pueden tener un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 1000 µ??, por ejemplo, menos de aproximadamente 500 µ??, menos de aproximadamente 300 µ??, menos de aproximadamente 150 µ??, o menos de aproximadamente de 100 µp?. Por supuesto, las partículas del cuando menos un fármaco pobremente soluble que tienen un diámetro promedio más grande o más pequeño pueden ser usadas, y el diámetro promedio puede variar de manera incrementable dentro del rango antes mencionado. En algunas modalidades, el tamaño de partícula del cuando menos un fármaco pobremente soluble está dentro del rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 µ??.

El cuando menos un fármaco pobremente soluble es quelado o de otra manera es hecho que forme un complejo con cuando menos una sal aceptable fisiológicamente, por ejemplo, una sal de metal fisiológicamente aceptable. Como ejemplo de sales de metal fisiológicamente aceptables que pueden ser usadas de acuerdo con la presente descripción, se hace la mención no limitante de sales de calcio (por ejemplo, cloruro de calcio) y sales de zinc.

El portador aceptable fisiológicamente puede impactar la efectividad del cuando menos un fármaco pobremente soluble, y debe ser seleccionado con cuidado apropiado para asegurar que se obtenga la efectividad deseada del cuando menos un fármaco pobremente. De este modo, en algunas modalidades de la presente descripción, el portador fisiológicamente aceptable es elegido de polímeros, tales como polímeros solubles en agua, polímeros de carga neutra, o polímeros solubles en agua de carga neutral. El portador fisiológicamente aceptable puede también ser considerado por la FDA para ser referido generalmente como seguro (GRAS). Como ejemplos de portadores fisiológicamente aceptables que pueden ser usados de acuerdo con la presente descripción, se hace la mención no limitante de hidrogeles, incluyendo los hidrogeles que contienen celulosa tales como carboxi-metil-celulosa (CMC). En algunas modalidades de la presente descripción, el cuando menos un portador aceptable fisiológicamente también incluye cuando menos uno de agua, glicerol, y mezclas de estos.

El peso molecular promedio del portador fisiológicamente aceptable puede estar dentro del rango, por ejemplo, de aproximadamente de 100 Daltones (Da) a aproximadamente 1,000,000 Da, tal como desde aproximadamente 500,000 Da a aproximadamente 1 ,000,000 Da.

La viscosidad del portador fisiológicamente aceptable puede ser elegida para adecuarse a la aplicación deseada. Por ejemplo, la viscosidad del portador fisiológicamente aceptable puede variar desde mayor de 0 a aproximadamente 10,000 centipoises (cps) o más, tales como desde aproximadamente 100 a aproximadamente 10,000 cps, desde aproximadamente 500 a aproximadamente 5,000 cps, o incluso desde aproximadamente 1000 a aproximadamente 3,000 cps. En algunas modalidades, el portador fisiológicamente aceptable es una CMC de alta viscosidad que presenta una viscosidad dentro del rango de desde aproximadamente 1,500 a aproximadamente 3,000 cps, según se mide a partir de una solución de CMC al 1% en agua a 25 °C. En muchas instancias, la viscosidad del portador fisiológicamente aceptable depende tanto de la concentración como de la temperatura. Esto es, la viscosidad puede disminuir conforme la temperatura aumenta, y viceversa. De manera similar, la viscosidad puede disminuir conforme la concentración disminuye, y viceversa.

En algunas modalidades, las composiciones de la presente descripción también incluyen cuando menos un estabilizador. Tales estabilizadores pueden servir para una variedad de propósitos. Por ejemplo, se pueden agregar estabilizadores a las composiciones de la presente descripción con el propósito de amortiguar el pH y/o la viscosidad del portador fisiológicamente aceptable (por ejemplo, un hidrogel) en la presencia de varias sales de metal. El estabilizador puede ser natural o sintético, y es opcionalmente biodegradable y/o bio-erosionable. Ejemplos no limitantes de estabilizadores de pH que son adecuados para su uso de acuerdo con la presente descripción incluyen sales amortiguadoras y compuestos químicos orgánicos tales como trietanolamina, frecuentemente abreviada como TEA, la cual es tanto una amina terciaria como un tri alcohol. También es adecuado el ácido cítrico para usarse en la presente descripción como un estabilizador del pH.

Las composiciones de la presente descripción también pueden incluir cuando menos un excipiente. El cuando menos un excipiente puede ser elegido, por ejemplo, a partir de surfactantes (catiónicos, amónicos, o neutros), estabilizadores de superficie, y otros mejoradores, tales como preservativos. Los ejemplos no limitantes de surfactantes que pueden ser usados de acuerdo con la presente descripción incluyen surfactantes no iónicos tales como un surfactante de polisorbato (por ejemplo, polisorbato 20 (Tween 20MR), y polisorbato 80 (Tween80MR)). En algunas modalidades, las composiciones de la presente descripción contienen múltiples estabilizadores de pH de modo que se forme un sistema de amortiguamiento de pH dentro de la composición. Como un ejemplo de un preservativo que puede ser agregado a las composiciones de la presente descripción, se hace la mención no limitante del glicerol, el cual puede actuar como un preservativo en ciertas concentraciones.

Las composiciones de la presente descripción también pueden incluir cuando menos un emulsifícador. Los ejemplos no limitantes de los emulsifícadores adecuados incluyen, fosfolípidos, propilenglicol, polisorbato, poloxámero, y monoesterato glicerilo. Por supuesto, otros emulsifícadores farmacéuticos pueden ser usados.

Las composiciones de la presente descripción pueden estar en cualquier forma adecuada para la aplicación tópica a la piel y/o a una herida. Por ejemplo, las composiciones pueden estar en la forma de una solución tal como un hidrogel, una tintura, una crema, un ungüento, un gel, una loción, y/o un rociador en aerosol.

Las composiciones de la presente descripción pueden estar en la forma de un tratamiento dermatológico tópico. Por ejemplo, las composiciones descritas aquí pueden estar en la forma de un agente limpiador, un absorbente, un agente anti infecciones, un agente anti inflamatorio, un emoliente (suavizador de piel), y un queratolítico (esto es, un agente que suaviza, aligera, y facilita la exfoliación de las células escamosas de la epidermis).

La presente descripción también se relaciona con métodos para fabricar composiciones de acuerdo con la presente descripción. En algunas modalidades, se prepara una composición de acuerdo con la presente descripción mediante calentamiento o sometiendo a autoclave un portador fisiológicamente aceptable (por ejemplo, un hidrogel), y posteriormente combinando el portador fisiológicamente aceptable con partículas de cuando menos un fármaco pobremente soluble (por ejemplo, cuando menos un antibiótico de tetraciclina) que es quelado o de otra forma es hecho que forme un complejo con una sal de metal fisiológicamente aceptable para formar una dispersión o una suspensión del portador fisiológicamente aceptable y la partícula.

Cuando menos un estabilizador y/o cuando menos un excipiente (descritos previamente) pueden ser agregados al portador fisiológicamente aceptable antes o después de combinar al portador fisiológicamente aceptable con las partículas. Por ejemplo, un estabilizador de pH tal como la trietanolamina puede ser agregado al portador fisiológicamente aceptable para estabilizar el pH del producto final y/o la dispersión/suspensión, si se desea un pH especifico. Después de que los componentes son mezclados, al producto final se le permite enfriarse a temperatura ambiente. La viscosidad del producto final puede ser controlada, por ejemplo, controlando la cantidad de estabilizador y/u otros componentes.

Los métodos para preparar la preparación descrita pueden incluir la formación de la suspensión/dispersión bajo condiciones de altas fuerzas de corte. Adicionalmente, la suspensión/dispersión puede ser formada usando una sonicación de baja frecuencia (LFS), por ejemplo, a una frecuencia dentro del rango de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1 ,000 hertz, tal como se describe en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos de América No. 2005/0175707, la cual es incorporada aquí como referencia. El uso de LFS puede resultar en una homogeneidad mejorada de la composición, con relación a mezcladores homogeneizadores convencionales de propelentes. Adicionalmente, el tamaño de las partículas puede ser controlado por medio de la intensidad de la LFS así como por medio del control de otras condiciones durante la formación de la suspensión/dispersión.

La composición de la presente descripción también puede estar presente en un sistema para entregar una cantidad efectiva de cuando menos un fármaco pobremente soluble, tal como un sistema de entrega de partículas ("PDS"). Por ejemplo, en una modalidad no limitante, el PDS incluye partículas del cuando menos un fármaco pobremente soluble, tal como la Doxicilina, quelada con una sal de metal fisiológicamente aceptable y dispersadas y/o suspendidas dentro de cuando menos un portador fisiológicamente aceptable. En algunas modalidades, las partículas del cuando menos un fármaco pobremente soluble son partículas finas con un diámetro promedio de menos de aproximadamente 100 µp?, tales como aproximadamente 1 a aproximadamente 10 µ??.

En otra modalidad no limitante, una composición o PDS de acuerdo con la presente descripción incluye cuando menos un hidrogel compuesto de cuando menos un portador fisiológicamente aceptable y un disolvente. Como ejemplos de portadores fisiológicamente aceptables adecuados, se hace la mención no limitante del glicerol, propilenglicol, polietilenglicol. Un ejemplo no limitante de un disolvente adecuado es agua. Por supuesto, otros portadores y solventes fisiológicamente aceptables pueden ser usados.

En algunas modalidades, la composición y/o PDS de la presente descripción incluyen cuando menos un hidrogel basado en agua. Como ejemplos no limitantes de tales hidrogeles, se hace la mención de los hidrogeles preparados a partir de ácidos poliacrilícos, povidonas, celulosas, y aloe. En algunas modalidades, se utiliza un hidrogel de carboximetilcelulosa. Por supuesto otros hidrogeles también pueden ser usados de acuerdo con la presente descripción.

Otro aspecto de la presente descripción se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden cuando menos una composición descrita aquí, y/o cuando menos un PDS que comprende cuando menos una composición descrita aquí.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas además comprenden de cuando menos un excipiente, tal como un polímero soluble en agua, un surfactante, y/u otro mejorador tal como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de los excipientes farmacéuticamente aceptables son descritos en Remington 's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin, e incluyen celulosa, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, cal, gel de silica, estereato de sodio, monoestereato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol, y similares. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas también contienen reactivos amortiguadores de pH, y agentes de humectación o emulsificantes.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente descripción pueden estar en cualquier forma adecuada para su administración a un paciente, tal como en la forma de una dispersión acuosa o suspensión. Las formulaciones farmacéuticas también pueden contener varios ingredientes adicionales, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí proveen concentraciones locales mejoradas del fármaco pobremente soluble, con relación al fármaco pobremente soluble no formulado. Por ejemplo, la concentración local puede aumentar por ejemplo, cuando menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 1 10%, 120%, 130%, 140%, 150%, o 200%, o por ejemplo cuando menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, o 1000 veces, tal como se midió, por ejemplo, en estudios de distribución de tejido in vivo en un modelo animal preclínico o una evaluación clínica humana.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas están en la forma de una formulación de liberación controlada.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí están asociadas con el cumplimiento mejorado del paciente, en relación a otra formulación farmacéutica que comprenda el mismo fármaco pobremente soluble (que puede estar en otra forma de dosificación, por ejemplo, una forma de dosificación más invasiva tal como un producto inyectable).

Otro aspecto de la presente descripción se relaciona con métodos de tratamiento que incluyen la administración tópica de cuando menos una composición y/o un sistema de distribución en partículas de acuerdo con la presente descripción a la piel y/o una herida de un paciente que lo requiere.

Tal como se utilizan aquí, los términos "tratar", "tratamiento", y "tratando" se refieren a (1) una reducción en la severidad o duración de una enfermedad o condición, (2) la mejoría de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o condición sin curar necesariamente la enfermedad o condición, o (3) la prevención de una enfermedad o condición. Los sujetos adecuados incluyen, por ejemplo, humanos y otros mamíferos, tales como, por ejemplo, ratones, ratas, perros, y primates no humanos.

En algunas modalidades, por ejemplo, el método incluye la aplicación tópica de una composición que contiene una cantidad efectiva del cuando menos un fármaco pobremente soluble quelado a una sal fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una sal de metal fisiológicamente aceptable) y dispersado y/o suspendido en cuando menos un portador fisiológicamente aceptable. En algunos casos, tal método resulta en la curación de heridas benéficas (esto es mejorada), velocidad de cierre de la herida, reducción en la inflamación, y/o una velocidad reducida/mejora de infección.

En algunas modalidades, los métodos de tratamiento incluyen la aplicación de una composición que comprende una suspensión/dispersión que comprende cuando menos un portador fisiológicamente aceptable (por ejemplo, agua), glicerol, en donde la suspensión/dispersión comprende un portador fisiológicamente aceptable (por ejemplo, un polímero natural o sintético tal como una carboxi/metil/celulosa), y cuando menos un antibiótico de tetraciclina tal como la Doxicilina quelada a una sal fisiológicamente aceptable, tal como una sal de calcio (por ejemplo cloruro de calcio). En tales métodos, el cuando menos un fármaco pobremente soluble puede, por ejemplo, estar presente en una cantidad mayor que aproximadamente 0.1% en peso con relación a la masa de la composición, tal como desde aproximadamente 0.3% a aproximadamente 1.0% en masa, o más. En algunas modalidades, el cuando menos un fármaco pobremente soluble incluye Doxicilina quelada a cuando menos una sal de calcio fisiológicamente aceptable como una suspensión de partícula fina de partículas que tienen un diámetro promedio de menos de aproximadamente 100 µ?? (por ejemplo, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 µ??), según se mide por medio de microscopía óptica.

Los siguientes ejemplos tienen la intención de ser puramente ejemplares de la presente invención.

Ejemplos Ejemplo 1: Preparación del Sistema de Distribución de Partículas de Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina Los sistema de distribución de partículas de hidrogel de monohidrato de doxiciclina que contienen 0.3, 1.0, y 3 % en peso de Monohidrato de Doxiciclina grado USP (Spectrum Chemicals, Brunswick, New Jersey) carboxi-metil-celulosa (CMC), hidrogel, cloruro de calcio, glicerol, agua para inyección (WFI), trietanolamina, y ácido cítrico fueron preparados como sigue.

Brevemente, una solución de 3% de CMC fue hecha por medio de mezclado de la CMC de grado USP con WFI seguido de autoclave para disolver completamente la CMC en solución, resultando en la formación de un hidrogel de CMC. Una suspensión de doxiciclina fue hecha por medio de la adición de Monohidrato de Doxiciclina (tamizado a un tamaño de partícula menor a 150 µp?) al WFI dentro del hidrogel de CMC. Se agregaron cloruro de calcio y estabilizadores (TEA, ácido cítrico) al hidrogel de CMC, por medio de lo cual el calcio estaba disponible para quelarse con la Doxiciclina. La combinación resultante fue mezclada bajo altas condiciones de corte (mezclador de pala o sonicación) tal como se describe en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos Publicación No. 2005/0175707 a una temperatura elevada (40 a 50 grados Celsius). El glicerol y el WFI adicional también fueron agregados a la suspensión. La cantidad de excipientes agregados al hidrogel fue controlada para lograr una concentración de Doxicilina deseada.

A esta dilución y temperatura, la Doxicilina se queló al calcio para formar una suspensión de partícula pequeña y estable. El 3% de hidrogel de CMC y suspensión de Doxiciclina fueron mezclados adicionalmente por veinte (20) minutos, resultando en la formación de una suspensión de hidrogel a granel. La suspensión de hidrogel a granel fue observada bajo un microscopio óptico con una amplificación de 100 a 200 veces. El tamaño de partícula primaria de las partículas suspendidas fue de menos de aproximadamente de 10 micrometros, de este modo permitiendo la aplicación tópica de la composición para heridas abiertas u otros tejidos sin abrasión.

El producto final fue empacado en paquetes de hoja sobre hoja de grado médico en cantidades adecuadas para el tratamiento de malestares específicos. Por ejemplo, los paquetes fueron rellenados con una composición de hidrogel a granel nominal de 2.5 gramos para la aplicación a pequeñas ulceras diabéticas. El producto empaquetado fue entonces sometido a irradiación a 5kGy nominales. El producto que pasó las pruebas de control de calidad en cuanto a contenido y esterilidad fue liberado para su uso. Todos los pasos de fabricación fueron llevados a cabo en un cuarto limpio certificado, una cubierta de flujo laminar, o un gabinete Biosafety. Se siguieron Procedimientos de Operación Estándar (SOPs) para limpieza, vestimenta, flujo de material y prueba del material.

En el caso de que el relleno del empacado no ocurra en el mismo día que la síntesis de la suspensión de hidrogel a granel, la suspensión de hidrogel a granel fue transferida a recipientes de almacenamiento (por ejemplo, garrafones de 4 litros), etiquetados y colocados en el refrigerados hasta que el rellenado del paquete fue llevado a cabo.

Un hidrogel placebo fue hecho compuesto en exactamente la misma manera que se estableció anteriormente, con la excepción de que no se agregó Doxicilina al mezclador de alto corte.

Todos los hidrogeles fueron examinados en cuanto a la integridad del paquete, pH, viscosidad, y Total Bioburden Panel de acuerdo con los estándares ISO, AAMI, USP, y FDA especificados (método 1605000). El producto final también fue probado en cuanto al contenido de Doxicilina usando un método HPLC validado. El resultado de esta prueba fue documentado en el Registro de Producción por Lotes actual para cada lote, y el producto final fue liberado para su uso si los resultados caen dentro de los límites de aceptación.

Ejemplo 2: Difusividad de la Doxiciclina a partir de un estabilizador de Hidrogel Se utilizó la difusión Franz con una membrana permeable (acetato de celulosa) para evaluar la transferencia potencial de Doxicilina desde la aplicación tópica de un Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 0.3% en peso y un Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 1.0 % en peso fabricado de acuerdo con el ejemplo 1 para una herida abierta. Las celdas de difusión de Franz estáticas (PermeGear) fueron usadas para obtener datos de liberación de Doxiciclina desde los hidrogeles dentro de un amortiguador fisiológico a 37°C usando una membrana de acetato de celulosa sin limitación de velocidad (1,000 MWCO). Tanto el hidrogel de 0.3% en peso con control positivo (0.3% de Doxiciclina en solución salina) como el hidrogel de 1.0 % en peso con control positivo (1% de Doxiciclina en solución salina) fueron analizados en cuanto a la difusión de la Doxiciclina a través de la membrana sobre un período de 24 horas usando un ensayo validado de HPLC.

Después de 24 horas, menos de 1% (limite de paso de difusión superior de protocolo) de la cantidad total de la Doxiciclina disponible (10 mg/lgm de hidrogel, en el caso del 1.0% en peso del Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina y el hidrogel de 3mg/lgm en el caso del Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 0.3% en peso) se difundió a través de la membrana de acetato de celulosa. El hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 0.3% en peso y la suspensión de partículas de Monohidrato de Doxiciclina al 0.3% en peso en solución salina produjeron 0.12% (0.0036 mg) y 0.80% (0.02385 mg) de los 3 mg totales de Doxicilina disponible, respectivamente. El Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 1.0% en peso y la suspensión de partículas de Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 1.0% en solución salina produjo 0.09% (0.00925 mg) y 0.37% (0.0365 mg) de los 10 mg totales de Doxicilina disponibles, respectivamente. Estos datos sugirieron que la Doxicilina es retenida dentro del medioambiente local en donde el hidrogel es aplicado, tal como en una herida abierta.

Ejemplo 3: Estudio de Curación de Heridas en Ratas Se probó la capacidad de curación de heridas de hidrogeles, que contienen 0.3, 1.0, y 3.0 % en peso de Monohidrato de Doxiciclina del ejemplo 1 , contra un hidrogel placebo (que no contenía Doxiciclina), así como también contra de un control sin tratamiento. Este estudio uso sitios de biopsia de perforación dérmica de grosor completo para llevar a cabo la evaluación de la curación de la herida.

Los resultados del estudio mostraron que no había diferencias significativas entre la puntuación histológica para todas las concentraciones y el control. Adicionalmente, todas las concentraciones de hidrogeles fueron juzgadas como no irritantes, con relación a los controles. Adicionalmente, se notó que las heridas tratadas con la Doxicilina que contenían los hidrogeles mostraban una velocidad de curación más rápida (disminución más rápida en el área de la herida medida) sobre el curso de los días 3, 7, y 10, en comparación con los sitios de control del placebo o no tratados.

Ejemplo 4: Absorción Dérmica en Ratas Para medir la absorción sistémica de la Doxiciclina a partir de la aplicación tópica de Hidrogeles de Monohidrato de Doxiciclina al 0.3% en peso, 1.0% en peso, y 3.0% en peso, se recolectaron muestras de sangre en puntos de tiempo diferentes en el Día 14 del estudio de curación de heridas en el ejemplo 3. Las dosis fueron de aproximadamente 20 a 200 veces (0.5 a 5.25 g/kg de Doxiciclina para hidrogeles de Doxiciclina al 0.3 a 3%) las dosificaciones propuestas para los estudios clínicos humanos. La sangre se recolectó a los 30 minutos, 8 horas y 24 horas, y al sacrificarlos después de la última aplicación de prueba (Día 14). Se recolecto el suero, se congeló, y analizó usando un ensayo de extracción/LC-MS validado.

La evaluación de la concentración de Doxiciclina en el plasma después de la administración tópica de los Hidrogeles de Monohidrato de Doxiciclina al 0.3% en peso, 1.0% en peso, y 3.0% en peso por 14 días arrojó resultados inconsistentes, dentro de un rango de 1.7 a 26.8 ng/ml para el Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 0.3% en peso, 3.2 a 73.6 ng/ml para el Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 1.0% en peso, y 2.1 a 239.5 ng/ml para el Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 3.0% en peso. Todas las concentraciones sistémicas después de 14 días con dosificación en un promedio de 100 veces la dosis de Hidrogel de Monohidrato de Doxiciclina al 1.0% propuesta estuvieron por debajo de todos los niveles toxicológicos reportados.

Ejemplo 5: Estudio de Úlcera de Pie Diabético en Humanos En un pequeño estudio clínico humano aprobado por IRB, a seis pacientes diabéticos se les dio hidrogel de doxiciclina de manera tópica en comparación con placebo hasta que la úlcera sanara. Las heridas tratadas con Doxiciclina se curaron, en contraste, solo uno de los tres pacientes tratados con placebo se curó durante el periodo de tratamiento inicial de 20 semanas. El análisis estadístico del resultado de la curación de los pacientes a las 34 semanas indicó que el tratamiento tópico de hidrogel de Doxiciclina aumentó significativamente la curación de las úlceras en comparación con el tratamiento con hidrogel placebo.

Otras modalidades de la invención serán claras para aquellos capacitados en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita aquí. Se tiene la intención de que las especificaciones y ejemplos sean considerados como ejemplares solamente, con un verdadero alcance y espíritu de la invención siendo indicado por las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

Reivindicaciones

1. Una composición para aplicación tópica a la piel o a una herida, la cual comprende una suspensión o dispersión de partículas de cuando menos un compuesto de la clase de la tetraciclina formando un complejo con una sal de metal fisiológicamente aceptable, en donde la composición además comprende cuando menos un portador fisiológicamente aceptable, cuando menos un excipiente, y cuando menos un estabilizador, y dichas partículas que tienen un diámetro en promedio menor que o igual a aproximadamente 100 µ??.

2. La composición de la reivindicación 1 , en donde dicha sal de metal fisiológicamente aceptable comprende una sal de calcio fisiológicamente aceptable.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho cuando menos un compuesto de la clase de la tetraciclina está quelado a dicha sal de calcio aceptable fisiológicamente.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho cuando menos un compuesto de la clase de la tetraciclina es elegido a partir de antibióticos de tetraciclina.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde dicho compuesto de la clase de la tetraciclina es elegido a partir de Doxiciclina, Clortetraciclina, Clomociclina, Demeclociclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Rolitetraciclina, y Tetraciclina, y sales, hidratos, quelatos, y complejos de estos.

6. La composición de la reivindicación 4, en donde dicho cuando menos un compuestos de la clase de la tetraciclina es elegida a partir de Doxicicleno y las sales, hidratos, quelatos, y complejos de estos.

7. La composición de la reivindicación 6, en donde dicha Doxiciclina está presente en dicha composición en una cantidad dentro de un rango mayor de aproximadamente 0.3% en peso a aproximadamente 3% en peso.

8. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho cuando menos un portador fisiológicamente aceptable es elegido a partir de polímeros solubles en agua, polímeros de carga neutra, y polímeros solubles en agua de carga neutra.

9. La composición de la reivindicación 8, en donde dicho cuando menos un portador fisiológicamente aceptable es un hidrogel.

10. La composición de la reivindicación 9, en donde dicho hidrogel comprende celulosa.

11. La composición de la reivindicación 1, en donde dichas partículas tienen un diámetro de partícula promedio dentro del rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 µ??.

12. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho cuando menos un excipiente es elegido a partir de surfactantes, estabilizadores de superficie, y preservativos.

13. La composición de la reivindicación 12, en donde dicho surfactante comprende cuando menos un surfactante no iónico, y dicho preservativo comprende glicerol.

14. La composición de la reivindicación 1 , en donde dicho cuando menos un estabilizador comprende cuando menos un estabilizador de pH que comprende cuando menos uno de una sal amortiguadora, trietanolamina, y ácido cítrico.

15. Una composición para la aplicación tópica a la piel o a una herida, que comprende una suspensión o dispersión de partículas de cuando menos un compuesto de la clase de la tetraciclina quelado a una sal de calcio fisiológicamente aceptable, en donde la composición además comprende un hidrogel de carboxi-metil-celulosa, glicerol, agua, y cuando menos un estabilizador de pH, y dichas partículas tienen un diámetro promedio menor que o igual a aproximadamente 100 µ??.

16. Un método para hacer una composición para aplicación tópica a la piel y/o a una herida, el cual comprende: combinar cuando menos un compuesto de clase de la tetraciclina con cuando menos una sal de metal fisiológicamente aceptable para formar partículas queladas con metal; formar dichas partículas queladas con metal y cuando menos un portador fisiológicamente aceptable en una suspensión o dispersión de partículas queladas con metal, dichas partículas tienen un diámetro promedio menor que o igual a aproximadamente 100 µ??; y opcionalmente combinar cuando menos un excipiente y/o cuando menos un estabilizador con dicha suspensión o dispersión de partículas queladas con metal.

17. El método de la reivindicación 16, en donde la sal de metal fisiológicamente aceptable comprende una sal de calcio fisiológicamente aceptable.

18. El método de la reivindicación 16, en donde dicho cuando menos un compuesto de la clase de la tetraciclina es elegido a partir de antibióticos de tetraciclina.

19. El método de la reivindicación 18, en donde dicho cuando menos un compuesto de la clase de la tetraciclina es elegido a partir de Doxiciclina, Clortetraciclina, Clomociclina, Demeclociclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Rolitetraciclina, y Tetraciclina, y sales, hidratos, quelatos, y complejos de estos.

20. El método de la reivindicación 19, en donde dicho cuando menos un compuesto de la clase de la tetraciclina es elegido a partir de doxiciclina y sales, hidratos, quelatos, y complejos de estos.

21. El método de la reivindicación 20, en donde dicha Doxiciclina está presente en dicha composición en una cantidad dentro de un rango desde más de aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 3% en peso.

22. El método de la reivindicación 16, en donde dicho cuando menos un portador fisiológicamente aceptable es elegido a partir de polímeros solubles en agua, polímeros de carga neutra, y polímeros solubles en agua de carga neutra.

23. El método de la reivindicación 22, en donde dicho cuando menos un portador fisiológicamente aceptable es un hidrogel.

24. El método de la reivindicación 23, en donde dicho hidrogel comprende celulosa.

25. El método de la reivindicación 16, el cual comprende combinar dicha suspensión o dispersión de partículas queladas con metal con cuando menos un excipiente que comprende cuando menos un surfactante, estabilizador de superficie, y preservativo.

26. El método de la reivindicación 25, en donde dicho surfactante comprende cuando menos un surfactante no iónico, y dicho preservativo comprende cuando menos uno de glicerol, ácido cítrico, y una mezcla de estos.

27. El método de la reivindicación 16, el cual comprende el combinar dicha suspensión o dispersión de partículas queladas con metal con cuando menos un estabilizador, en donde dicho cuando menos un estabilizador comprende cuando menos un estabilizador de pH elegido a partir de sales amortiguadoras, trietanolamina, y ácido cítrico.

28. Un método de tratar piel o una herida, que comprende, proveer una formulación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con la reivindicación 1, y administrar de manera tópica dicha formulación farmacéutica a la piel o una herida en un paciente que lo requiere.