JP2013532676A - ヒアルロン酸を含む局所用防腐剤無添加組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、局所用の無菌のおよび／または汚染除去された組成物であって、組成物の総重量に対して０．１重量％以上の濃度のヒアルロン酸、少なくとも１種類の皮膚創傷治療薬、所望により、少なくとも１種類の植物抽出物、および少なくとも１種類の溶媒を含む組成物に関する。本発明はまた、そのような組成物を含むユニット、そのような組成物を調製するための方法、およびその使用にも関する。

Description

発明の背景

技術分野
本発明は、ヒアルロン酸を含んでなる、特に、防腐剤を含まない、局所用組成物、その使用、およびそれを得るための方法に関する。

特に、前記組成物は、特に、脆弱な皮膚および／または粘膜への、局所適用を目的とするものでありえ、特に目を保護するものでありえる。

背景技術
眉毛、まつげおよび眼瞼は、目の保護系の不可欠な要素である。特に、眼瞼は、損傷から眼球を保護する障壁となる。眼瞼を覆っている皮膚は、極めて敏感で、極めて薄く、比較的十分に水和された状態が保たれなければならない。

皮膚透過性は、皮膚病学において広く研究されており、厚さや水和度を含む多くの要因に依存している。そのため、眼球付近の組織に適用される組成物は目に入る可能性もある。

これは、ＥＭＬＡ（リドカイン／プリロカイン）クリームを使用した眼瞼の局所麻酔に関するいくつかの研究や、誘発される眼毒性によるだけでなく、コール、マスカラなどの特定の化粧料の使用による目への影響によっても確認されている。

さらに、眼瞼の結膜、すなわち、前眼部を覆っている眼瞼結膜は、組成物中に存在する防腐剤、例えば、ＢＡＫまたはチオマーサルなどの有害作用に敏感である。実際に、これらは、結膜充血およびアレルギー反応などの様々な有害作用をもたらす可能性がある。

従って、脆弱なおよび／または損傷を受けた皮膚および／または粘膜への局所使用を可能にすると同時に、これらの有害作用を示さないまたは制限する組成物があることが望ましい。

ヒアルロン酸は皮膚の主要化合物である。ヒアルロン酸は、とりわけ、損傷を受けた皮膚および粘膜の修復に有用である。

ヒアルロン酸を含む、局所用の既存組成物は、一般的に、比較的低含量のヒアルロン酸、分子量不十分、粘度不満足なヒアルロン酸、多くの化合物およびテクスチャリング剤(texturing agent)、場合によっては不適合でありあるいは粘膜および／または皮膚、特に、損傷を受けた特定皮膚、眼組織およびそれらの関連構造に対して刺激作用または有害作用を引き起こす可能性がある、殺菌特性または界面活性剤特性を有する化学防腐剤および物質を含む。

特に、これらの組成物を脆弱な皮膚または粘膜へ局所使用する場合、先行技術の組成物には、例えば、眼瞼の、洗浄および／または保護が不十分であり、とりわけ、目の乾燥の、予防および／または治療が不満足であるという欠点、および／または、例えば、複数の化合物が存在することに起因して、アレルゲンの取り込みによる能動感作という問題がある可能性がある。

先行技術の組成物はまた、多数の化合物を含むこともある。この多数の化合物によって、望ましくない相乗作用や、とりわけ、有害作用のリスクを与える可能性がある防腐剤および殺菌化合物（精油など）の存在に関連して、非常に高い細胞毒性がもたらされる可能性がある。これらの種類の有害作用は、環境からの損傷に、より頻繁にさらされる、例えば、顔および手の組織などの皮膚組織の特定領域、または眼瞼の組織において特に顕著であり得る。

従って、最小限の有害作用、とりわけ、上記に示したものなどを示すが、特に、上記に示した条件、例えば、洗浄、保護、予防および／または治療に関して優れた有効性を有する組成物を得ることが望ましい。

さらに、処方物を滅菌または汚染除去するための方法、例えば、処方物への化学薬品および／または防腐剤の使用による化学的滅菌、イオン化滅菌または加熱滅菌などには、とりわけ、ヒアルロン酸を含む組成物の調製の場合、特に、ヒアルロン酸が比較的高い濃度で存在し、かつ／または高分子量である場合に一定の欠点がある。

例えば、化学的滅菌は、損傷を受けた組織または粘膜への組成物の使用に関して比較的あるいは完全に不適合である。

イオン化滅菌は、特に、ヒアルロン酸を含む、組成物の範囲内の特定製品の一部劣化、さらには、完全破壊を引き起こす可能性がある。

１２０℃以上の温度での製品の加熱滅菌を含む汚染除去または滅菌方法は、包装の完全性および／または成分特性に影響を与える可能性がある。

最後に、低い汚染除去または滅菌温度、とりわけ、８０℃以下を用いる場合には、その後に製品を冷蔵することが一般的に必要である。それゆえに、得られた製品は多くの場合保存期間が短い。

従って、本発明は、上記に記載した問題の総てまたは一部を解決することを目的としている。特に、本発明は、有害作用がほとんどまたは全くなく、とりわけ、室温での、保存条件および期間が申し分のない、得ることが容易な、優れた有効性を有する組成物を提供すること、およびそのような１組成物を得るための簡単な方法を提供することを目的としている。

第１の態様によれば、本発明は、局所用の、とりわけ、無菌のおよび／または汚染除去された、下記を含んでなる、またはからなる組成物に関する：
・組成物の総重量に対して、０．１重量％以上の濃度のヒアルロン酸、および
・少なくとも１種類の皮膚瘢痕形成剤、
・場合により、植物抽出物、とりわけ、薬理的および／または薬剤学的性質を有するもの、並びに
・少なくとも１種類の溶媒。

本発明の文脈において、「汚染除去された」という用語は、微生物学的清浄度試験が、好気性細菌叢の計数（１ＣＦＵ／ｍｌ未満）、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の不在、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の不在およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)の不在による、ＩＳＯ規格２１１４９の基準に従って実施されるということを意味する。

本発明の文脈において、「無菌の」という用語は、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)、第６版（２００８）で定義されている細菌の不在を表す。

ヒアルロン酸は、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチル−グルコサミン分子から形成された二糖ポリマーである。

ヒアルロン酸は、多くの組織、主として皮膚、特に、表皮に自然に存在し、さらには結合組織にも存在し、細胞外マトリックスの主成分の１つである。分子の長さは、組織、種および組織の状態により異なる。

ヒアルロン酸は、動物組織からの組織抽出によりまたはとりわけ、ストレプトコッカス・エクイ(Streptococcus equi)または枯草菌(Bacillus subtilis)を用いた、細菌発酵により得ることができる。

前記組成物は、ヒアルロン酸を、組成物の総重量に対して、０．１重量％以上の濃度、または０．２重量％以上の濃度で、とりわけ、０．３重量％以上、特に、０．４重量％以上、または０．５重量％以上の濃度で含んでなる。

特に、ヒアルロン酸の濃度は、組成物の総重量に対して、０．１〜２重量％、特に、０．２〜２重量％、とりわけ、０．２〜１重量％、特に、０．２〜０．５重量％である。

特定の実施形態によれば、前記組成物は、ヒアルロン酸の濃度が、組成物の総重量に対して、０．１〜１重量％、特に、０．１〜０．５重量％である。

ヒアルロン酸は、低分子量ヒアルロン酸と高分子量ヒアルロン酸の混合物であってよい。

高分子量ヒアルロン酸は、分子量が１０〜１，２００ｋＤａ、とりわけ、１０〜１，０００ｋＤａ、特に、１０〜８００ｋＤａであってよい。

特に、高分子量ヒアルロン酸は、分子量が６００〜１，２００ｋＤａ、とりわけ、８００〜１，２００ｋＤａである。

低分子量ヒアルロン酸は、分子量が１０〜１，０００ｋＤａ、とりわけ、１０〜６００ｋＤａであってよい。

特に、低分子量ヒアルロン酸は、分子量が４００〜１，０００ｋＤａ、とりわけ、６００〜１，０００ｋＤａである。

前記組成物が高分子量ヒアルロン酸と低分子量ヒアルロン酸の両方を含む場合、高分子量ヒアルロン酸の分子量は低分子量ヒアルロン酸の分子量より大きい。

前記組成物が高分子量ヒアルロン酸と低分子量ヒアルロン酸の両方を含む場合、高分子量ヒアルロン酸と低分子量ヒアルロン酸の重量比率は、１，０００〜１、とりわけ、５００〜２、特に、１００〜５、または５０〜１０の範囲であり得る。

別の実施形態によれば、前記組成物が高分子量ヒアルロン酸と低分子量ヒアルロン酸の両方を含む場合、高分子量ヒアルロン酸と低分子量ヒアルロン酸の重量比率は、１０〜０．１、とりわけ、５〜０．２、特に、２〜０．５の範囲であってよく、または約１である。

分子量は、標準的なＨＰＬＣ溶出／排除法によって測定することができる。

特定の実施形態によれば、前記組成物は、ヒアルロン酸として高分子量ヒアルロン酸だけを含む。これは、とりわけ、低分子量ヒアルロン酸と高分子量ヒアルロン酸の重量比率が０．１％以下、特に、０．０１％未満であるか、または０であるということである。

特に、前記組成物は、高分子量ヒアルロン酸の濃度が、組成物の総重量に対して、０．１重量％以上、とりわけ、０．３重量％以上、特に、０．４重量％以上、または０．５重量％以上である。

この場合、高分子量ヒアルロン酸の濃度は、組成物の総重量に対して、０．１〜２重量％、特に、０．２〜２重量％、とりわけ、０．２〜１重量％、特に、０．２〜０．５重量％の範囲であり得る。

別の変形形態によれば、高分子量ヒアルロン酸の濃度は、組成物の総重量に対して、０．１〜１重量％、特に、０．１〜０．５重量％の範囲であり得る。

１つの実施形態によれば、局所用の本組成物は、単独でまたは組み合わせて使用される、防腐剤、とりわけ、化学防腐剤を含まない。特に、該組成物は、規制によって認可された製品のリストから選択される、とりわけ、以下から選択される防腐剤を含まない：
・第四級アンモニウム、とりわけ、塩化ベンザルコニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、
・水銀防腐剤、例えば、フェニル水銀(II)ニトラート／アセタート／ボラート、チオマーサルなど、
・アルコール防腐剤、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェニルエチルアルコールなど、
・カルボン酸、例えば、ソルビン酸など、
・フェノール、特に、メチル／プロピルパラベン、および／または
・アミジン、例えば、クロルヘキシジンジグルコナート。

前記組成物は、実際には、ＥＤＴＡを、そのようなものとしてまたは少なくとも１種類の防腐剤と組み合わせて、含まなくてよい。ＥＤＴＡは、少なくとも１種類の防腐剤と組み合わせて、防腐剤の有効性を高めるキレート化剤である。

本発明の文脈において、「を含まない」という表現は、１０ｐｐｍ以下、とりわけ、１ｐｐｍ以下であるか、または０ｐｐｍに等しい濃度を表す。

特定の実施形態によれば、前記組成物は少なくとも１種類の瘢痕形成剤を含み、瘢痕形成剤は、皮膚瘢痕形成および細胞再生を促進する化学化合物である。

瘢痕形成剤は、アラントイン、ビタミンＡ、多硫酸化二糖であるスクラルファート、および／または塩基性ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩から選択することができる。

瘢痕形成剤は、組成物の総重量に対して、０．０１重量％以上の濃度、とりわけ０．１重量％以上、特に０．２重量％以上の濃度で含めてよい。

アラントインは、尿酸の酸化によって生成される、有機または植物由来の窒化化合物であり、治癒特性および再生特性を有する。前記組成物は、組成物の総重量に対して、０．０１重量％以上のアラントインの濃度、とりわけ、０．１重量％以上、特に、０．２重量％以上の濃度を含んでよい。

ビタミンＡは、レチナール、レチノイン酸またはリン酸レチニルもしくはパルミチン酸レチニルの形で含めてよい。前記組成物は、組成物の総重量に対して、０．０１重量％以上のビタミンＡの濃度、とりわけ、０．１重量％以上、特に、０．２重量％以上の濃度で含んでよい。

特定の実施形態によれば、前記組成物はアラントインおよびビタミンＡを含む。この場合、アラントインとビタミンＡの重量比率は、１０〜１、とりわけ、２〜１の範囲であってよく、特に、約１であってよい。

別の特定の実施形態によれば、前記組成物は、スクラルファート、多硫酸化二糖、および／または塩基性ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩を含む。

前記組成物は、少なくとも１種類の植物抽出物を含んでよく、その植物抽出物は、特に、ハゴロモグサ、セイヨウキズタ、トクサ（スギナ）、甘草、キュウリ、アルニカ、イチョウ、エキナシア、ブドウ種子、アボカド、カモミール、ツボクサ(Centella asiatica)、（トウ）キンセンカ(Calendula officinalis)、アルニカ・モンタナ(Arnica montana)、ホップ、ローズマリー、ゼニアオイ、ツルニチニチソウ、オレンジ花、緑茶、アロエベラの抽出物、およびそれらの混合物から、特に、ツボクサ、（トウ）キンセンカ、アルニカ・モンタナの抽出物およびそれらの混合物から選択することができる。

植物抽出物は、それらの抗炎症性、瘢痕形成性、鎮静性、収斂性、無痛化性、平滑化性、抗浮腫性、抗酸化性、再生性、水和性、鎮痛性、防腐性、皮膚軟化性、保護性、止血性、麻酔性、殺菌性、および／または免疫調節性のために選択することができる。

植物抽出物は、単独でまたは組み合わせて使用することができる。

前記組成物は、組成物の総重量に対して、１重量％以上の野菜抽出物総濃度、とりわけ、２重量％以上、特に３重量％以上の濃度を含んでよい。

前記組成物は、組成物の総重量に対して、１５重量％以下、とりわけ１０重量％以下の植物抽出物総濃度を含んでよい。

前記組成物は溶媒を含み、その溶媒は水を含む、またはからなる。

使用する水は、特に、滅菌濾過によって、特に、０．２２μｍ濾過によって、精製または滅菌される。

特定の実施形態によれば、局所用の、とりわけ、無菌のおよび／または汚染除去された、前記組成物は、以下を含む、またはからなる：
・組成物の総重量に対して、０．１〜２重量％、とりわけ０．２〜２重量％または０．１〜０．５重量％の濃度のヒアルロン酸、
・以下から選択される少なくとも１種類の皮膚瘢痕形成剤：
○組成物の総重量に対して０．１重量％以上の濃度の、アラントイン、
○組成物の総重量に対して０．０１重量％以上の濃度の、ビタミンＡ、
○スクラルファート、および／または
○塩基性ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩、
・場合により、少なくとも１種類の植物抽出物、並びに
・少なくとも１種類の溶媒。

溶媒、ヒアルロン酸、瘢痕形成剤、および植物抽出物に加えて、前記組成物は、限られた数の追加成分を含んでよい。特に、前記組成物は、追加成分を１０種のみ、とりわけ、８種のみ、特に、６種のみ、または４種のみ、さらに特には２種のみを含む。

特定の変形形態によれば、前記組成物は追加成分を含まない。

追加成分は、微生物の増殖を抑えるために選択される。

前記溶液は、溶液、エマルション、ゲルまたはミセル溶液の形態であってよい。

「エマルション」という用語は、２つの不混和液体物質の、特に、水中油型（Ｏ／Ｗ）または油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルションの形態の、安定した均質な混合物を示す。

「ゲル」という用語は、混合物が均質となるように十分に小さい懸濁粒子を含有する溶液を指し、コロイド懸濁液とも呼ばれる。

前記処方物または組成物の細菌に対する感受性は、欧州薬局方、第６版（２００８）（付録６．３）の方法に従って、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌、酵母カンジダ・アルビカンスおよびグラム陰性菌である緑膿菌の潜在的増殖を確認するために有効性の検査を実施することによって評価される。

その別の態様によれば、本発明は、本発明の組成物を含むユニットであって、その組成物が密閉包装により包装されているユニットに関する。

これにより、とりわけ、前記組成物の申し分のない保存、特に長期保存および／または室温保存が可能になり得る。

前記包装はまた、前記組成物を外部環境から遮断することもでき、特に、前記組成物を光から保護することができる。

前記溶液は、単回投与量充填容器、とりわけ、瓶へ、とりわけ、下記文献：ＷＯ２００８／０１５５０５、ＵＳ２００９／０２９４３４７、ＵＳ２００７／０２１０１２１、ＥＰ２０８５０６８、ＦＲ２８１６６００、ＵＳ５，２３２，６８７、またはＦＲ２８７３３５８に記載されているような、使用中に汚染から前記溶液を守ることが可能な複数回投与量充填容器へ、または薬物の局所投与を目的とする、特に、防腐剤不使用を可能にする、任意の他の容器（例えば、瓶など）へ、制御された雰囲気中または低汚染領域内で充填することにより、あるいは無菌環境下で無菌充填することにより、包装することができる。

特に、これらの包装は、とりわけ、使用中に包装に入る可能性がある周囲空気を濾過することによって、または周囲空気を入れることなく機能を果たすことによって、前記組成物の汚染を回避可能にする送達システムを備えていてよい。

特に、前記組成物は、フレキシブルパウチに入れることができ、このパウチには、前記組成物を送達するために、例えば、加圧ガスによって、圧力が加えられる。この種のシステムは、前記組成物を入れる容器への侵入を回避し、その結果、汚染のリスクを制限し、さらには、なくすという利点を有し得る。

包装は、酸素、窒素および窒素系化合物、例えば、ニトラート、ニトリット、アンモニア、およびホスファートなど、すなわち、前記組成物を酸化するかまたは処理後に前記組成物に残留する細菌の栄養となる可能性がある生成物に対する低透過性によって選択することができる。

特に、包装を構成する壁は、ガス、特に、酸素および水蒸気に対する超低透過性で知られている材料、例えば、アルミニウムまたはエチレン−ビニルアルコール（ＥＶＯＨ）ポリマー、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）またはポリアミド（ＰＡ）などを含んでよい。

これらの材料は、単独でまたは例えば、特許ＤＥ３４１９２５５において提示されている他の材料と組み合わせて使用することができる。

包装の選択は、温度での滅菌処理中に密封状態を維持する能力によってもなされ得る。

本発明の組成物は、一般的に、体のあらゆるところへ、特に、眼瞼および目の関連構造へ、手、口唇および顔への局所使用を目的とする。

そのような組成物は、以下を目的とすることができる：
・眼瞼縁、または眼瞼の自由縁(free edge)、または顔の洗浄、
・皮膚の保護、
・皮膚水和の維持、
・瘢痕形成、特に、手術後の瘢痕形成の促進、および／または
・炎症軽減の支援。

一般的に、本発明の組成物は、損傷を受けた皮膚、特に、様々な原因による破壊（例えば、外傷性、感染性、腫瘍性、血管性または医原性破壊など）を受けた、瘢痕形成に相当する修復を必要とする顔、手、足、口唇または体の皮膚に使用することができる。特に、本発明の組成物は瘢痕形成を促進することができる。

特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、眼瞼および顔を保護および／または洗浄するために、とりわけ、
１）眼瞼炎に罹患している患者の病的眼瞼から鱗屑(scale)および痂皮(crust)を除去するために、
２）手術（例えば、眼瞼形成術など）、外反(ectropion)または病変（とりわけ、癌性のもの）の後に瘢痕形成剤として、および／または
３）特に、薬物使用または化学的処理の後のまたは手術後の眼瞼の不良の全体的状態の結果としての、目の乾燥を予防および／または治療するために
使用することができる。

従って、本発明は、本発明の組成物の局所使用、すなわち、眼瞼縁または顔用洗浄剤として、皮膚保護剤として、瘢痕形成剤として、特に、手術後の瘢痕形成剤として、および／または抗炎症剤として使用することを目的とする本発明の組成物に関する。

本発明はさらに、本発明の組成物の局所使用、すなわち、
・眼瞼炎に罹患している患者の病的眼瞼からの鱗屑および痂皮の除去を可能にする薬剤として、
・手術（例えば、眼瞼形成術など）、および外反、または病変（とりわけ、癌性のもの）の後に瘢痕形成剤として、および／または
・特に、薬物使用または化学的処理の後のまたは手術後の眼瞼の不良の全体的状態の結果による、目の乾燥を予防および／または治療する薬剤として
使用することを目的とする本発明の、とりわけ、薬剤学的、組成物にも関する。

本発明はまた、本発明の組成物の局所使用、すなわち、以下の薬剤として使用することを目的とする本発明の、とりわけ、薬剤学的、組成物にも関する：
・特に、瘢痕形成を促進することによって、荒れた（あかぎれの）(chapped)手を保護することを目的とする薬剤、
・特に、水和および／または瘢痕形成を促進することによって、非常に乾いた、荒れた（あかぎれの）(chapped)口唇を保護することを目的とする薬剤、
・とりわけ、病的状態、薬物治療により（例えば、イソトレチノインにより）、または機械的に（例えば、皮膚剥離により）、および／または化学的に（例えば、ピーリングにより）、損傷を受けたまたは刺激を受けた皮膚を水和するおよび保護することを目的とする薬剤、および／または
・炎症発現（例えば、湿疹など）の後に眼瞼を保護、水和および／または鎮静化することを目的とする薬剤。

本発明はさらに、特に、上記に定義したような、特に、上記に定義した１以上の徴候を予防および／または治療することを目的とする本発明の組成物を含む、またはからなる医薬組成物または薬物にも関する。本発明の組成物、該薬物または該医薬組成物は、上記に示した徴候、特に、目の乾燥および病的眼瞼を予防および／または治療することを目的とするものであり、またはさらに、特に、手術（例えば、眼瞼形成術など）、外反または病変（とりわけ、癌性のもの）の後に、瘢痕形成を可能にするおよび／または促進することを目的とするものである。

その別の態様によれば、本発明は、ヒアルロン酸を、特に、組成物の総重量に対して０．１重量％以上の濃度で含む、汚染除去されたおよび／または無菌の組成物を、密閉包装により調製するための方法であって、以下にある下記工程を含む、さらには、それらの工程からなる方法に関する：
ａ）包装品目を、特に、イオン化処理またはエチレンオキシドによって、滅菌する工程、
ｂ）特に、溶媒が水を含むまたはからなる場合には、例えば、濾過によって、特に、０．２２μｍフィルターでの濾過によって、溶媒を精製する工程、
ｃ）少なくとも１種類の植物抽出物を含める場合には、とりわけ、イオン化処理によって、特に、少なくとも５ｋＧｙの値でのイオン化治療によって、該植物抽出物を汚染除去する工程、
ｄ）該組成物の成分、とりわけ、ヒアルロン酸、場合により、瘢痕形成作用を有する少なくとも１種類の植物抽出物および／または１つの化合物を少なくとも１種類の溶媒に混ぜ入れる工程、
ｅ）無菌のまたは汚染制御された環境下で該組成物を密閉包装により包装する工程、
ｆ）その密閉包装に入った該組成物を、とりわけ、乾熱を用いて、炉で６０℃〜９５℃の範囲の温度で、少なくとも１時間の少なくとも１期間加熱し、その後、少なくとも室温に冷却する工程、
ｇ）工程ｆ）を少なくとも１回、とりわけ、少なくとも翌日、または翌２日間、または翌３日間繰り返す工程、並びに
ｈ）汚染除去されたおよび／または無菌の該組成物を含む密閉包装を再被覆する工程。

前記方法によって、とりわけ、上記に記載したような、ヒアルロン酸を、特に、上記に記載した量および割合で含む、密封容器に入った組成物を得ることが可能になり得る。

特定の実施形態によれば、前記方法によって、本発明の組成物を得ることが可能になる。

とりわけ、前記方法によって、とりわけ上記のような、防腐剤および／またはＥＤＴＡを使用する必要がなく、同時に、ヒアルロン酸を損なうこともない、長期保存ができる組成物を得ることが可能になる。

特に、この方法は、前記ヒアルロン酸の、特に、その分子量に関する性質に全くまたはほとんど影響を及ぼさない。

ヒアルロン酸、アラントインおよび植物抽出物などの親水性化合物は、完全水和が達成されるまで、溶媒に取り込まれ得る。

疎水性化合物は、水中油型エマルション、リポソーム、ミセル、デンドリマーまたは別の懸濁液の形態で溶液に取り込まれ得る。

溶液に取り込まれる小球のサイズは様々であるが、水中油型エマルションを含む溶液を濾過する場合には、最大小球サイズは、２２０ｎｍ以下、特に、１６０ｎｍ以下であってよい。

滅菌濾過の場合、エマルションの小球は０．２２μｍフィルターを通過できなければならない。２２０ｎｍより大きい小球は、濾過プロセスに時間はかかるが一時的に形状を変更することによって、０．２２μｍフィルターを通過することができる。

工程ｆ）の加熱温度は、６２℃〜９０℃、特に、６５℃〜８５℃、または６８℃〜８０℃の範囲であり得る。

工程ｆ）の加熱時間は、１〜３時間、とりわけ１〜２時間、特に１〜１．５時間の範囲であってよく、または１時間であってよい。

加熱時間は、前記組成物を室温以下、例えば０℃以下とする、いわゆる「ＲＴ」期間を挟む。該ＲＴ期間は、５〜４０時間、とりわけ、１０〜３０時間、または２０〜２５時間の範囲であり得る。

特に、工程ｆ）の加熱は、少なくとも５時間、とりわけ、少なくとも１０時間、さらには、２４時間の分かれた期間で行われる。

工程ｇ）は、工程ｆ）の加熱を１〜５回繰り返すこと、特に、２〜４回繰り返すこと、さらには、２回繰り返すこと、を含んでよく、またはからなってよい。

別の態様によれば、本発明はさらに、本明細書に定義するような方法によって得られる可能性がある組成物にも関する。

特に、工程ｃ）の汚染除去は、植物抽出物の初期微生物負荷が、それらの性質を変えることなく低減されるように、５０ｋＧｙ以下の線量、または２５ｋＧｙ以下の線量、または５ｋＧｙ以下の線量の、γ線またはβ線を用いた処理によって行われる。

前記方法によって、出発ヒアルロン酸、特に、その分子量および／またはその化学組成に関して及ぼす影響を最小限に抑えながら、無菌の組成物を得ることが可能であることが有利である。

特に、前記方法では、ヒアルロン酸の分子量の減少が２０％未満、とりわけ１０％未満、特に５％未満である。

出発ヒアルロン酸の分子量、または様々な分子量のヒアルロン酸の組合せの選択は、工程ｆ）〜ｇ）の加熱による処理後に所望の分子量、または所望の分子量組合せが得られるように行われるであろう。

そのさらに別の態様によれば、本発明は、上記に定義したような方法によって、得られる、実際には、直接得られる可能性がある組成物に関する。

当然、本明細書に示す様々な特徴を組み合わせることができる。本発明を例示するために、下記実施例を示す。

実施例１
１００ｍｌの水中に、それぞれ、約８００ｋＤａおよび約５００ｋＤａのヒアルロン酸２００ｍｇを含む組成物１および組成物２に、表１に記載する熱処理を行う。

これらの組成物に使用するヒアルロン酸は、例えば、製品参照ＨＹＡＬＯＦＴＩＬ（ＨＡ １，０００，０００ＤａまたはＨＡ ５００，０００Ｄａ）を有するFIDIA Farmaceutici S.p.A.、または所望の分子量によって製造するHTL Biotechnologyによって提供され得る。

これらの試験から、これらの組成物中に存在するヒアルロン酸の分子量の減少が２０％未満であることが明らかである。

実施例２
３つの組成物を準備した：
・１００ｍｌの水中に１：１比で２つの異なる分子量（一方は７００〜７５０ｋＤａの間、もう一方は７５０〜８００ｋＤａの間）のヒアルロン酸を０．２％濃度含有する組成物Ａ、
・１００ｍｌの水中に７００〜７５０ｋＤａの間の分子量のヒアルロン酸を０．５％濃度含有する組成物Ｂ、並びに
・１００ｍｌの水中に７５０〜８００ｋＤａの別の分子量のヒアルロン酸を０．５％濃度含有する組成物Ｃ。

３つの組成物に３つの異なる温度処理を行った：
・７０℃で１時間の処理後、冷却、１日１回、３日間、
・１００℃で１時間の処理後、冷却、および
・１２１℃で２０分間の処理後、冷却。

１００℃で１時間および１２１℃で２０分間の処理によって、ヒアルロン酸の分子量の大幅な減少がもたらされるが、一方、７０℃で１時間の処理後、室温への冷却を２４時間間隔で３回行った場合には、ヒアルロン酸の分子量の大幅な変化は生じなかった。さらに、熱処理を受けた総てのサンプルでは、微生物学的清浄度のレベルは適合しており（＜１ＣＦＵ／ｇ）、さらに、欧州薬局方の観点から無菌であると評価された。

Claims (17)

1. 下記を含んでなる、局所用組成物：
   ・組成物の総重量に対して、０．１重量％以上の濃度のヒアルロン酸、
   ・少なくとも１種類の皮膚瘢痕形成剤、
   ・場合により、少なくとも１種類の植物抽出物、および
   ・少なくとも１種類の溶媒。
2. 防腐剤を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 第四級アンモニウム、水銀防腐剤、アルコール防腐剤、カルボン酸、フェノール、および／またはアミジンから選択される防腐剤を含まないことを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 高分子量ヒアルロン酸および低分子量ヒアルロン酸を、特に１，０００〜１の重量比率で含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 高分子量ヒアルロン酸だけを含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
6. 高分子量ヒアルロン酸の濃度が０．１重量％以上であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 少なくとも１種類の植物抽出物を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記植物抽出物が、ハゴロモグサ、セイヨウキズタ、トクサ、甘草、キュウリ、アルニカ、イチョウ、エキナシア、ブドウ種子、アボカド、カモミール、ツボクサ、キンセンカ、アルニカ・モンタナ、ホップ、ローズマリー、ゼニアオイ、ツルニチニチソウ、オレンジ花、緑茶、アロエベラの抽出物およびそれらの混合物から、特に、ツボクサ、キンセンカ、アルニカ・モンタナの抽出物およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を含むユニットであって、該組成物が密閉包装により包装されている、ユニット。
10. ヒアルロン酸を含んでなる、汚染除去されたおよび／または無菌の組成物を、密閉包装により調製するための方法であって、下記工程を含む、方法：
    ａ）包装品目を滅菌する工程、
    ｂ）溶媒を精製する工程、
    ｃ）少なくとも１種類の植物抽出物を含める場合には、該植物抽出物を汚染除去する工程、
    ｄ）該組成物の成分を少なくとも１種類の溶媒に混ぜ入れる工程、
    ｅ）無菌のおよび／または汚染制御された環境下で該組成物を密閉包装により包装する工程、
    ｆ）その密閉包装に入った該組成物を、炉で６０〜９５℃の範囲の温度で、少なくとも１時間の少なくとも１期間加熱し、その後、室温に冷却する工程、
    ｇ）工程ｆ）を少なくとも１回、とりわけ、少なくとも翌日、または翌２日間、または翌３日間繰り返す工程、並びに
    ｈ）汚染除去されたおよび／または無菌の該組成物を含む密閉包装を再被覆する工程。
    
11. 眼瞼縁用または顔用洗浄剤、皮膚保護剤および／または水和剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の非治療用化粧料の局所使用。
12. 眼瞼炎に罹患している患者の病的眼瞼の鱗屑および痂皮を除去するための薬剤、および／または目の乾燥を予防および／または治療するための薬剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の非治療用化粧料の局所使用。
13. 荒れた手の保護を目的とする薬剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の非治療用化粧料の局所使用。
14. 非常に乾いた、荒れた口唇の保護を目的とする薬剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の非治療用化粧料の局所使用。
15. とりわけ、病的状態または薬物、機械的および／または化学的処理により、損傷を受けたまたは刺激を受けた皮膚の水和および保護を目的とする薬剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の非治療用化粧料の局所使用。
16. 炎症発現の後に眼瞼を保護、水和および／または鎮静化することを目的とする薬剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の非治療用化粧料の局所使用。
17. 瘢痕形成薬として、とりわけ、手術、外反、または病変の後に瘢痕形成薬として、目の乾燥を予防および／または治療するための薬剤として、および／または抗炎症剤として用いられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。