EA013590B1 - Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) - Google Patents
Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) Download PDFInfo
- Publication number
- EA013590B1 EA013590B1 EA200601074A EA200601074A EA013590B1 EA 013590 B1 EA013590 B1 EA 013590B1 EA 200601074 A EA200601074 A EA 200601074A EA 200601074 A EA200601074 A EA 200601074A EA 013590 B1 EA013590 B1 EA 013590B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pain
- neuropathic pain
- use according
- central
- nervous system
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 51
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 49
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 49
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims description 44
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 19
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 15
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- CTJVKZUEVDBERC-LBPRGKRZSA-N CC(ON[C@@H](COC)C(NCC(C=C1)=CC=C1F)=O)=O Chemical compound CC(ON[C@@H](COC)C(NCC(C=C1)=CC=C1F)=O)=O CTJVKZUEVDBERC-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 20
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 3
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000003461 thalamocortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 101150004514 ESA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067633 Peripheral nerve lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100226117 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mst1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000031072 Somatosensory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057268 Spinal cord paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000019020 vocalization behavior Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению соединения формулы (IIb), в которой Ar представляет собой фенил, не замещенный или замещенный по меньшей мере одним галогеном; Rпредставляет собой группу CH-Q, в которой Q представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атома; a Rпредставляет собой алкил, содержащий 1-6 углеродных атома; или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для лечения центральной невропатической боли у млекопитающих.
Description
Изобретение относится к новому применению производных пептидов для лечения болей, возникающих при заболевании центральной нервной системы.
Сведения о предшествующем уровне техники
Известно, что некоторые пептиды обладают активностью, направленной на центральную нервную систему (ΟΝ8), и используется в лечении эпилепсии и других нарушений ΟΝ8. Такие пептиды, описанные в патенте США № 5378729, отвечают формуле (1а) кКз
(1а) в которой К представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арилзамещенный низший алкил, гетероциклическую группу, низший алкил, замещенный гетероциклом; гетероцикл, замещенный низшим алкилом; низший циклоалкил, низший алкил, замещенный низшим циклоалкилом; причем
К может не иметь заместителей или быть замещенным по меньшей мере одной электроноакцепторной или электронодонорной группой;
К| представляет собой водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арилзамещенный низший алкил, арил; низший алкил, замещенный гетероциклом, гетероциклическую группу, низший циклоалкил; низший алкил, замещенный низшим циклоалкилом, причем каждый радикал может не иметь заместителей или быть замещенным электронодонорной или электроноакцепторной группой; и
К2 и К3, независимо друг от друга, представляют собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арилзамещенный низший алкил, арил, гетероциклическую группу; низший алкил, замещенный гетероциклом; гетероциклическую группу, замещенную низшим алкилом, низший циклоалкил, низший алкил, замещенный низшим циклоалкилом, или Ζ-Υ, причем
К2 и К3 могут не иметь заместителей или быть замещенными по меньшей мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;
Ζ представляет собой О, 8, 8(О)а, ΝΡ.4. РК,4 или химическую связь;
Υ представляет собой водород, низший алкил, арил, арилзамещенный низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклическую группу, гетероциклический низший алкил, причем
Υ может не иметь заместителей или быть замещенным электронодонорной или электроноакцепторной группой при следующем условии: если Υ представляет собой галоген, то Ζ представляет собой хи мическую связь; или
ΖΥ совместно представляют собой Ν^ΝΚ^, ΝΡ.-ιΟΡ^ ΟΝ^^Κ-, ОРК/К5, РК4ОК5, 8ΝΚ4Κ7, ΝΚ48Κ7, 8РК4К5 или РК48К7, ΝΚ4ΡΚ5Κ6 или ΡΚ4ΝΚ5Κ7,
ЙСКз, МЩС-ОН·;, ЗС-ОК3; ! 4 <1 !
где К4, К5 и К6, независимо друг от друга, представляют собой водород, низший алкил, арил, арилзамещенный низший алкил, низший алкенил, или низший алкинил, причем
К4, К5 и К6 могут быть не замещенными или замещенными электронодонорной или электроноакцепторной группой;
К7 представляет собой К6 или СООК8 или СОК8;
К8 представляет собой водород, низший алкил, или арилзамещенный низший алкил, причем арильная или алкильная группа может не иметь заместителей или быть замещенной электроноакцепторной или электронодонорной группой;
п=1-4;
а=1-3.
В патенте США № 5773475 также описываются дополнительные соединения, используемые для лечения расстройств ЦНС. Такие соединения представляют собой №бензил-2-амино-3-метоксипропионамид формулы (11а)
Н НН
I I 1
Αγ-ΟΗ2-Ν-Ο-Ο-Ν-Ο-Β1
II I II о снг о !
Кз (Па) в которой А представляет собой арил, замещенный или не замещенный галогеном;
К3 представляет собой низшую алкоксигруппу;
К| представляет собой метил.
- 1 013590
Патенты США № 5378729 и И8 5773475 включены в настоящее описание путем ссылки. Однако ни в одном из указанных патентов не раскрывается использование упомянутых соединений в качестве эффективных анальгетиков, предназначенных для лечения болей, связанных с нарушениями центральной нервной системы, в особенности болей при повреждении спинного мозга.
XV О 02/074297 относится к применению соединения формулы (11а), в которой Аг представляет собой фенил, который может быть замещен по меньшей мере двумя атомами галогена; К3 представляет собой низшую алкоксигруппу, содержащую 1-3 углеродных атома; а Κι представляет собой метил, для получения фармацевтических композиций, используемых для лечения аЛобуша (аллодинии), связанной с проявлением периферической невропатической боли.
\УО 02/074784 относится к применению соединения формулы (1а) и/или формулы (11а), обладающего антиноцицептивными свойствами в отношении различных типов и симптомов острой и хронической боли, в особенности не невропатической воспалительной боли, например боли при ревматоидном артрите и/или вторичном воспалительном артрите.
Боль представляет собой объективное ощущение, а восприятие боли происходит в особых отделах центральной нервной системы (ЦНС). Обычно (пагубные) периферические раздражения передаются в центральную нервную систему в первую очередь, однако боль не всегда связана с наличием патологического очага в центральной нервной системе. Существуют разнообразные клинические боли, которые не имеют отношения к основным патофизиологическим механизмам и для их лечения требуются различные подходы.
Ощущение боли может быть охарактеризовано тремя следующими основными типами боли: острая боль;
хроническая боль;
невропатическая боль.
Острая клиническая боль может быть результатом воспаления или, например, повреждения мягких тканей. Такой тип боли носит адаптационный характер, и его биологически важная функция состоит в заживлении и возможности излечения, а также восстановлении ранее поврежденных участков организма и приведении их в здоровое исходное состояние. Защитная функция обеспечивается в результате того, что исключается контакт поврежденного/воспаленного участка и окружающей гиперчувствительной ткани с любыми внешними источниками раздражения. Нейронные механизмы, лежащие в основе такого типа клинической боли, достаточно понятны, вследствие чего доступен фармакологический контроль острой клинической боли, который может эффективно осуществляться с помощью нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (ΝδΑΙΌδ), вплоть до применения синтетических наркотических препаратов в зависимости от типа и степени восприятия боли.
Клиническая хроническая боль проявляется как длительная сенсорная аномалия, являющаяся результатом такой периферической патологии, как рак или хроническое воспаление (например, артрит), либо она может не зависеть от природы пускового механизма. Последний случай не поддается адаптации, не предполагает возможности выживания и очень часто для лечения таких состояний не имеется подходящих лекарственных средств.
Существует несколько случаев нервных заболеваний людей со значительной вариабельностью симптомов и поражением нервной системы. Болезненные состояния нервной системы относятся к неврологическим заболеваниям, характеризующимся устойчивой болью и гиперчувствительностью некоторых областей организма с нарушенной сенсорной иннервацией, однако поражение чувствительных нервов не всегда приводит к невропатическим болям, чаще наблюдается потеря чувствительности, а не гиперчувствительность или боль.
Специфические соматосенсорные нарушения включают аллодинию (обычно представляющую собой безвредную соматосенсорную стимуляцию, вызывающую аномально интенсивное болевое ощущение взрывного распространяющегося характера, которое длится дольше воздействия раздражителя, подобного триггеру); гиперальгезию (вредная стимуляция, которая вызывает более интенсивные и длительные болевые ощущения); парестезию (спонтанное неблагоприятное, но безболезненное ощущение, описываемое как пощипывание или покалывания после онемения); дизестезию (которая индуцируется так же, как спонтанные аномальные ощущения).
Невропатическая боль может быть классифицирована как периферическая центральная невропатическая боль. Периферическая невропатическая боль вызывается повреждением или инфекцией чувствительных периферических нервов, тогда как центральные невропатические боли вызываются поражением ЦНС и/или спинного мозга. Периферическая и центральная невропатическая боль может возникать без очевидного поражения нервов.
Аналогичное определение дано 1п1сгпа1юпа1 А88ос1а1юп Гот 1Пс 81ибу о! Раш (ΙΑ8Ρ, БсаШс. XVА, И8А): периферическая невропатическая боль представляет собой болевое ощущение, стимулируемое или вызываемое первичным повреждением или нарушением функции периферической нервной системы. Центральная невропатическая боль представляет собой болевое ощущение, которое стимулируется или вызывается первичным повреждением или нарушением функции центральной нервной системы.
- 2 013590
Периферические повреждения могут представлять собой поражения периферических нервов, например диабетическую невропатию, лекарственную невропатию, например, при химиотерапии, повреждения нервных корешков с последующим повреждением нервных узлов, например в случае постгерпетической невралгии или авульсии нервных корешков, невропатические раковые боли, связанные с защемлением периферических нервов, нервных сплетений и нервных корешков и т.п. Нарушения центральной нервной системы могут представлять собой нарушения при инфаркте, компрессионные опухоли или абсцессы, например, в таламусе или стволе головного мозга, или они могут быть связаны с болезнью Паркинсона, или могут представлять собой поражения спинного мозга при хирургических вмешательствах (Таш К.К., Етегдшд бгадк, 2000, 5: 241-257; МеОиау, 2002, Еигореп 1оита1 οί Раш, 6 (8ирр1. А): 11-18.
Приведенные выше примеры болей периферической и центральной нервной системы показывают, что указанные боли различаются не только анатомическим местоположением поражения или функционального нарушения, но также и тем, что боли периферической и центральной нервной системы могут иметь различный механизм (МеОиау, см. выше). Следовательно, отсутствует прямая взаимосвязь между механизмом действия лекарства и его влиянием на конкретное болевое состояние или между отдельными классами лекарственных средств и различными болевыми синдромами (8упбгир 8.Н., 1епкеп Т.8., Раш, 1999, 83: 389-400).
Традиционные анальгетики, подобные синтетическим наркотическим препаратам и нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам (ΝδΑΙΌκ), лишь в незначительней мере облегчают хронические аномальные болевые синдромы, такие как боли периферической и центральной нервной системы, что связано с недостаточной эффективностью или побочными эффектами. Были предприняты попытки поиска альтернативных режимов лечения, направленных на достаточное и длительное облегчение боли с использованием кортикостероидов, блокады проводимости (анестезии), глицерина, антидепрессантов, местных анестетиков, ганглиозидов и электростимуляции, однако в основном лишь противосудорожные средства оказались полезными против различных типов периферических невропатических болевых состояний. Только часть пациентов с невропатическими болями положительно реагируют на применение опиодов.
Центральная невропатическая боль является болевым синдромом, особенно трудно подвергающимся лечению (Уе/1ег8к| апб ВигеЫе1, 2002). В связи с поражением спиноталамокортикальных проводящих путей нервной системы в различных нейронах спинного и головного мозга может случаться эктопический нейронный разряд. Повышенная возбудимость поврежденных участков центральной нервной системы играет важную роль в развитии центральной невропатической боли. Пациенты с болями центральной нервной системы почти всегда страдают от болей, независимых от раздражителя. В случае повреждения спинного мозга также может возникать независимая от раздражителя боль, что обычно связано с аллодиновой (айобуше) природой участков кожи или внутренностей ниже поражения. Так, например, частичные спинальные повреждения имеют тенденцию к развитию более тяжелых болей, чем при полном поражении.
Существуют и другие распространенные формы центральной невропатической боли или связанных с ней заболеваний. Примерами могут служить воспалительные заболевания ЦНС, такие как рассеянный склероз, миелиты или сифилис, ишемия, кровоизлияния или астереовенозные пороки развития (например, боли после внезапного приступа), находящиеся в таламусе, спиноталамическом проводящем пути или таламокортикальных выростах, а также сирнигомиелия (ыгшдотуейа) (КоИ/епЬигд, Раш, 2002, Ап Ирба1еб Ре\зе\\·: ЯеРгекйег Соигке 8у11аЬик; ΙΑ8Ρ Ргекк, 8еаб1е, 2002).
Механизмы центральной невропатической боли недостаточно понятны. В современных методах лечения используются разнообразные фармакологические, хирургические, терапевтические и психологические подходы. Однако доказательства положительного эффекта при большинстве таких методов лечения до сих пор носят ограниченный характер.
Как правило, повышенная активность и низкий порог активации сенсорных нейронов рассматриваются как один из основных синдромов невропатии и ощущения невропатической боли с выраженной механоаллодинией в качестве наиболее травмирующего клинического симптома, причем явные преимущества обеспечивает селективное ингибирование такого патофизиологического события вместо общего ингибирования высокопорогового вредного раздражителя (например, в результате местной анестезии) нормальной сенсорной ноцицептии.
Для лечения центральной невропатической боли требуются активные вещества с различным фармакологическим профилем активных компонентов, используемых для лечения периферической невропатической боли, что связано с различным механизмом и различной локализацией очага первичного поражения или дисфункции при центральной и периферической невропатической боли. С одной стороны, соединения, используемые для лечения периферической невропатической боли, не оказывают какоголибо воздействия на центральную невропатическую боль, как в случае ингибиторов повторного поглощения серотонина (8шбгир апб 1епкеп, см. выше). С другой стороны, соединения, используемые для лечения центральной невропатической боли, должны проходить гематоэнцефалический барьер, что ограничивает число потенциально полезных соединений для лечения центральной невропатической боли. В заключение следует отметить, что существует необходимость в новых методах и новых соединениях для
- 3 013590 профилактики, болеутоления и/или лечения центральной невропатической боли.
Животные модели, предназначенные для установления различий между центральной и невропатической болью, описаны в обзоре Т)океи и Но1е (1997, НапбЬоок оГ Ехрептеп1а1 Рйагтасо1оду, νοί. 130, Тке Ркагтасо1оду оГ Рат, А. О|скеп5еп апб ΙΜ. Веззоп (ебз) Бргтдег Уег1ад Вегйп Не1бе1Ьегд). Такие модели базируются на специфических экспериментальных поражениях центральной или периферической нервной системы животных, в результате чего возникают различные болевые синдромы, примеры которых обсуждаются ниже.
Моделью центральной невропатической боли может служить модель повреждения спинного мозга крыс, описанная Хи е! а1. (1992, Рат, 48: 279-290). В этой модели ишемическое повреждение спинного мозга вызывают 5-20 минутным лазерным облучением, в результате чего возникает явление, похожее на аллодинию, длящееся несколько дней, которое, вероятно, относится к дисфункции САВАВ-системы. У некоторых животных возникает симптом, подобный хронической аллодинии, длящийся в течение от 1 недели до 1,5 месяцев после повреждения, который используется в качестве модели хронической боли центральной нервной системы. Аллодиния, наблюдаемая у крыс с хронической спинальной травмой, аналогична болезненным симптомам у пациентов после повреждения или паралича спинного мозга.
Моделью периферической невропатической боли является невромная модель (\ν<ι11 е! а1., 1979, Рат, 7: 103-113) денервированной задней лапы крысы в результате рассечения седалищного нерва и нерва подкожной вены, что приводит к поражению задней лапы животного со стороны рассеченного нерва, причем такое поведение называют самораспадом и интерпретируют как реакцию на спонтанную боль или дизестезию.
Другая модель периферической невропатической боли представляет собой модель Вепией (Вепией апб Х1е, 1988, Раш, 33: 87-107, Веппе!, 1993, Мизс1е №гхе. 16: 1040-1048), в которой мононевропатию вызывают наложением четырех плотно прилегающих повязок вокруг седалищного нерва. При таком наложении лигатуры гиперальгезия развивается как реакция на действие вредного теплового раздражителя, горчичного масла и механического раздражителя. В рамках рассматриваемой модели повреждение, связанное с восстановлением, обсуждается как фактор развития гиперальгезии. Но\зпда (1бгидз: Тке штез1ща1юпа1 бгадз _)оита1, 2003, 6: 479-485) и ЕР 1243263 А1 описывают оценку соединения 8РМ 927 с помощью модели ВеппеИ.
Модель Чанга (Скапд) периферической невропатической боли предусматривает плотную лигатуру спинальных нервов у крыс, спинальных нервов Ь5 и Ь6 (К1т апб Скипд, 1992, Рат, 50: 355-363) или у приматов (Ь7). Рассматриваемая модель индуцирует симптомы невропатии, аналогичные модели ВеппеИ. В \νϋ 02/15922 описывается оценка пептидных компонентов согласно модели С1шпд.
Таким образом, существуют фундаментальные отличия в симптомах и методах лечения центральной и периферической невропатической боли. Поэтому нельзя сделать окончательных выводов относительно положительных эффектов от лечения центральной невропатической боли, исходя из данных, полученных на моделях периферической невропатической боли.
Сущность изобретения
Сведения относительно применения соединений формулы (11Ь) для лечения центральной невропатической боли отсутствуют. Таким образом, изобретение относится к использованию указанных соединений, отвечающих формуле (11Ь), с целью получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения всех типов невропатических болей центральной нервной системы, в особенности, без конкретных ограничений, для лечения боли при повреждении спинного мозга.
Неожиданно было установлено, что применение соединений (11Ь), в особенности (К.)-2-ацетамид-Нбензил-3-метоксипропионамида (8РМ 927), может оказывать дозозависимый антиаллодинийный эффект на крыс с повреждением спинного мозга, общепринятую животную модель центральной невропатической боли в результате применения однократной дозы препарата. Еще более неожиданным открытием стало то, что состояние хронической аллодинии испытуемых животных может облегчаться после длительного (например, по меньшей мере, однонедельного) применения препарата без признаков развития толерантности. Прекращение аллодинии после отмены применения лекарственного средства в ходе длительного введения 8РМ 027 является особенно интересным фактом, поскольку такие эффекты не наблюдались при применении других анальгетиков, испытанных на рассматриваемой модели, включающих морфин (Уи, е! а1., 1997а, Ь), габапентин (Нао е! а1., 2000) и аденозиновый аналог г-фенилизопропиладенозина (\гоп Неупе е! а1., 1998). Наблюдаемые эффекты могут быть следствием кумулятивного эффекта повторных применений, приводящих к нормализации базальной чувствительности без признаков толерантности. Таким образом, соединения настоящего изобретения, особенно 8РМ 927, подходят для лечения болевых синдромов при повреждении спинного мозга, в особенности невропатической боли, опосредованной центральной нервной системой. Кроме того, рассматриваемые соединения могут использоваться для снижения восприимчивости пациентов к болям при повреждении спинного мозга, в особенности невропатической боли, опосредованной центральной нервной системой. Изобретение может найти применение при лечении людей и в ветеринарной медицине.
- 4 013590
Таким образом, соединения согласно изобретению, используемые для лечения центральной невропатической боли, предпочтительно для лечения боли при травме спинного мозга, отвечают формуле (11Ь) Н НН
Аг-СН2-ЖС-С--М-С-Я·, (ПЬ) в которой Аг представляет собой фенил, не замещенный или замещенный по меньшей мере одним галогеном;
Я3 представляет собой группу -СН;-р. где О представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов;
К представляет собой алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, предпочтительно метил.
Кроме того, изобретение относится к получению фармацевтических композиций, содержащих соединение согласно формуле (11Ь), предназначенных для лечения центральной невропатической боли, предпочтительно боли при повреждении спинного мозга.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (11Ь), предназначенной для лечения центральной невропатической боли, предпочтительно боли, связанной с повреждением спинного мозга.
Соединения формулы (1а) описаны в патенте США № 5387729, содержание которого включено в настоящее описание путем отсылки.
Термин низшие алкильные группы, используемые отдельно или совместно с другими группами, относится к низшему алкилу, содержащему 1-6 углеродных атомов, в особенности 1-3 углеродных атомов, имеющему нормальную или разветвленную структуру. Такие группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, амил, гексил и т. п.
Термин низшие алкокси группы относится к низшей алкоксигруппе, содержащей 1-6 углеродных атомов, в особенности 1-3 углеродных атома, имеющей нормальную или разветвленную структуру. Такие группы включают метокси, этокси, пропоки, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т. п.
Термин гало относится к фтору, хлору, брому, йоду и т.п.
Наиболее предпочтительное из используемых соединений отвечает общей формуле (11Ь) Н НН
I I ί
Дг—СНг——С—С—N—С— (ПЬ) в которой Аг обозначает фенил, который не замещен или замещен по меньшей мере одним галоге ном;
Ш представляет собой алкил, содержащий 1-6 углеродных атома; и
Я3 представляет собой группу СН2-р, где О представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов.
Наиболее предпочтительно Я представляет собой СН3.
Наиболее предпочтительно группа Я3 имеет значение СН2-С, где О представляет собой метокси.
Наиболее предпочтительный арил представляет собой незамещенный фенил.
Наиболее предпочтительным галогеном является фтор.
Наиболее предпочтительные соединения включают (Я)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамид, О-метил-Ы-ацетил-Э-серин-м-фторбензиламид; О-метил-Ы-ацетил-Э-серин-п-фторбензиламид.
Следует иметь в виду, что область изобретения охватывает различные комбинации и перестановки групп Маркуша Я! и Я3. Более того, изобретение также охватывает соединения и композиции, содержащие один или несколько элементов каждой из групп Маркуша в Я1, Я3, и их различные комбинации. Так, например, изобретение предусматривает, что Я1 может представлять собой один или несколько перечисленных выше заместителей совместно с любым или всеми заместителями Я3.
Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут содержать один или несколько асимметричных углеродных атомов и могут существовать в рацемической и оптически активных формах. Конфигурация вокруг каждого асимметричного углеродного атома может иметь Ό- или Ь-форму. В данной области хорошо известно, что конфигурация вокруг хиральных углеродных атомов также может быть обозначена, как Я или 8, в соответствии с номенклатурой Сайп-Рге1од-1идо1б. Область изобретения охватывает все различные конфигурации каждого асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или
- 5 013590 обеих разновидностей.
В главной цепи присутствует асимметричный углеродный атом, к которому присоединены группы Н и В3
Н НН
I I I
II I II О ЙЗ о (ПЬ)
Используемый в тексте термин конфигурация относится к конфигурации вокруг углеродного атома, к которому присоединены Н и В3. хотя в молекуле могут присутствовать и другие хиральные центры. Поэтому при ссылке на конкретную конфигурацию. например Ό или Ь. следует иметь в виду. что подразумевается Ό- или Ь-стереоизомер с углеродным атомом. к которому присоединены радикалы Н и В3. Однако сюда также входят все возможные энантиомеры и диастереомеры с другими хиральными центрами в том случае. если они присутствуют в рассматриваемом соединении.
Изобретение относится ко всем оптическим изомерам рассматриваемых соединений. т.е. соединения изобретения представляют собой Ь-стереоизомер или Ό-стереоизомер (по углеродному атому. к которому присоединены Н и В3). Такие стереоизомеры могут присутствовать в смесях Ь- и Ό-стереоизомеров. например в рацемических смесях. Предпочтительным стереоизомером является Ό-стереоизомер.
Более предпочтительным является соединение формулы (11Ь) в В конфигурации. предпочтительно практически энантиомерночистое вещество. в котором заместитель Аг представляет собой фенил. являющийся не замещенным или замещенным по меньшей мере одной галогеновой группой. В3 представляет собой группу СН2-О. в которой О представляет алкоксигруппу. содержащую 1-3 углеродных атома. а В| представляет собой метил. Предпочтительно Аг представляет собой незамещенный фенил или фенил. замещенный по меньшей мере одной галогеновой группой. представляющей собой фтор.
В зависимости от типа заместителей соединения изобретения также могут образовывать аддитивные соли. Все такие соединения входят в область изобретения. включая смеси стереоизомерных форм.
Получение используемых в изобретении соединений описано в патентах США № 5378729 и 5773475. содержание которых включено в описание путем ссылки.
Соединения. используемые в изобретении. отвечающие формуле (11Ь). могут применяться в виде солей. поскольку они имеют основную природу. связанную с присутствием свободных аминогрупп. Так. например. соединения формулы (11Ь) образуют соли с различными неорганическими и органическими кислотами. включая фармацевтически применимые кислоты. Соли с терапевтически применимыми кислотами могут находить применение для получения рецептур. для которых особенно полезна повышенная растворимость в воде.
Фармацевтически приемлемые соли также обладают терапевтическим действием. Такие вещества включают соли неорганических кислот. таких как хлористо-водородная. йодисто-водородная. бромистоводородная. фосфорная. метафосфорная. азотная и серная кислота. а также соли органических кислот. таких как винная. уксусная. лимонная. яблочная. бензойная. перхлорная. гликолевая. янтарная. арисульфокислота (например. п-толуолсульфокислота. бензолсульфокислота). фосфорная. малоновая кислоты и т.п.
Кроме того. изобретение относится к способу профилактики. облегчения и/или лечения описанного выше заболевания или состояния у млекопитающих. включая людей. заключающемуся в приеме по меньшей мере одного соединения формулы (11Ь).
Предпочтительно использовать соединения изобретения в терапевтически эффективных количествах.
Врач определяет наиболее подходящую дозу терапевтических агентов изобретения. причем доза может меняться в зависимости от формы приема и природы конкретного соединения и. кроме того. доза может меняться в зависимости от состояния пациента. его возраста и типа заболевания. подвергаемого лечению. Обычно лечение начинается с приема небольших доз. которые существенно меньше оптимальных. после чего дозы увеличивают небольшими шагами до достижения оптимального эффекта в данных условиях. При пероральном приеме композиции требуются большие количества активного агента для достижения такого же эффекта. который обеспечивается при парентеральном приеме лекарства. Рассматриваемые соединения применяют таким же способом. что и другие сравнимые терапевтические агенты. причем уровень дозировок имеет тот же порядок. что обычно используется при приеме других терапевтических агентов.
Согласно предпочтительному варианту осуществления рассматриваемые соединения принимают в количестве от 1 до 100 мг/кг массы тела в день. Такая схема приема может корректироваться врачом для обеспечения оптимальной терапевтической реакции.
Пациенты. нуждающиеся в лечении. могут принимать дозы соединения согласно изобретению. составляющие по меньшей мере 50 мг/день. предпочтительно по меньшей мере 200 мг/день. более предпочтительно по меньшей мере 300 мг/день и наиболее предпочтительно по меньшей мере 400 мг/день.
- 6 013590
Обычно пациенты, нуждающиеся в лечении, могут принимать максимальные дозы порядка 6 г/день, предпочтительно 1 г/день и наиболее предпочтительная максимальная доза может составлять 600 мг/день. Однако в некоторых случаях могут применяться более высокие или более низкие дозы.
Согласно другому предпочтительному воплощению суточные дозы увеличивают до достижения определенного значения, которое поддерживают в ходе дальнейшего лечения.
Согласно еще одному варианту осуществления ежедневно могут приниматься несколько раздельных доз либо доза может быть пропорционально уменьшена при обострении терапевтической ситуации. Так, например, могут приниматься три раздельные дозы в день, предпочтительно две дозы в день. Более предпочтительно ежедневно принимать однократную дозу.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению может приниматься такое количество соединений согласно изобретению, которое обеспечивает концентрацию в плазме крови 0,1-15 мкг/мл (нижний уровень) и 5-18,5 мкг/мл (пиковый уровень), причем эти концентрации рассчитаны как среднее значение, полученное на многих субъектах лечения.
Соединения формулы (11Ь) могут приниматься традиционным способом, например перорально, внутривенно (в том случае, когда они растворимы в воде), внутримышечно, интратекально или подкожно. Предпочтительными методами приема лекарства являются пероральный и/или внутривенный.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть приготовлена для описанной выше схемы лечения, в особенности для лечения описанными выше дозами с целью достижения указанных выше концентраций в плазме при длительности применения и/или способах приема, описанных выше в различных вариантах осуществления изобретения.
Согласно другому варианту осуществления описанный выше способ изобретения, предназначенный для лечения млекопитающих, включая людей, нуждающихся в лечении, включает прием соединения согласно изобретению совместно с приемом дополнительного активного агента с целью профилактики, облегчения и/или лечения центральной невропатической боли. Соединения изобретения и дополнительный активный агент могут применяться совместно, т.е. в виде однократной дозы, или раздельно, т.е. в виде отдельных дозировок. Так, например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать описанное выше соединение согласно изобретению и включать дополнительный активный агент с целью профилактики, облегчения и/или лечения невропатической боли центральной нервной системы. Фармацевтическая композиция может включать однократную дозу, содержащую первый состав, включающий описанное выше соединение согласно изобретению, и второй состав, включающий дополнительный активный агент.
Соединения формулы (11Ь) могут приниматься перорально, например, совместно с инертным разбавителем или ассимилируемым съедобным носителем, либо они могут заключаться в твердые или мягкие желатиновые капсулы, либо прессоваться в таблетки, либо вводиться непосредственно в жидкий пищевой рацион. При пероральном терапевтическом приеме активное соединение формулы (11Ь) может содержать наполнитель и применяться в виде проглатываемых таблеток, трансбуккальных таблеток, лепешек, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% активного соединения формулы (11Ь). Процентное количество композиций или препаратов может изменяться, и традиционно оно составляет 5-80% в расчете на массу единичной дозы. Количество активного соединения формулы (11Ь) в таких терапевтически используемых композициях таково, что получают подходящие дозировки. Предпочтительные композиции или препараты согласно изобретению содержат от 10 мг до 6 г активного соединения формулы (11Ь).
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать следующие компоненты: связующее вещество, такое как трагакантовая смола, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; такие наполнители, как вторичный фосфат кальция; агент, вызывающий дезинтеграцию, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т. п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; кроме того, могут добавляться заменители сахара, такие как сахароза, лактоза или сахарин, или вкусовые вещества, такие как перечная мята, масло грушанки, или вишневые вкусовые вещества. Если лекарственная форма представляет собой капсулу, то помимо указанных выше материалов она может содержать жидкий носитель.
Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или как-либо иначе модифицировать физическую форму дозы. Так, например, таблетки, пилюли, или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими материалами. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусовой агент, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Разумеется, любой материал, используемый для приготовления стандартной лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может вводиться в препараты и рецептуры пролонгированного действия. Так, например, предусматриваются лекарственные формы пролонгированного действия, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая может быть необязательно покрыта диффузионным барьерным слоем с целью изменения выделительных свойств смолы.
- 7 013590
Активное соединение также может применяться парентерально или внутрибрюшинно. Дисперсии могут готовиться в среде глицерина, жидкости, полиэтиленгликоля, их смесей, а также в маслах. В стандартных условиях хранения и применения такие препараты содержат консерванты, предотвращающие рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, используемые для инъекций, включают стерильные водные растворы (в том случае, когда вещества растворимы в воде) или дисперсии, а также стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях рассматриваемая форма должна быть стерильной и жидкой с целью легкого применения с помощью шприца. Такая форма должна быть стабильной при производстве и хранении и защищенной от загрязнения такими микроорганизмами, как бактерии или грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Надлежащая текучесть должна поддерживаться, например, использованием такого покрытия, как лецитин, обеспечением требуемого размера частиц в случае дисперсий и использованием поверхностно-активных веществ. Профилактика действия микроорганизмов может осуществляться с помощью различных противомикробных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. В большинстве случаев предпочтительно вводить изотонические агенты, например сахара или хлористый натрий. Пролонгированная абсорбция инъецированных композиций может осуществляться в результате использования в композиции агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Стерильные инъецируемые растворы готовят введением в соответствующий раствор требуемого количества активного соединения совместно с перечисленными выше другими различными ингредиентами с последующим стерильным фильтрованием. Обычно дисперсии готовят введением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную среду, содержащую основную дисперсионную среду и требующиеся другие ингредиенты, выбранные из перечисленных выше материалов. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов предпочтительными способами могут служить вакуумная сушка, а также лиофилизация и использование любого желательного дополнительного ингредиента, полученного из предварительно стерильно отфильтрованного раствора.
Используемый в тексте термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой из хорошо известных растворителей, дисперсионных сред, покрытий, противомикробных и противогрибковых агентов, изотонических агентов и компонентов, замедляющих абсорбцию фармацевтически активных веществ. За исключением тех случаев, когда традиционная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусматривается их использование в терапевтических композициях. В рассматриваемые композиции также могут вводиться дополнительные активные ингредиенты.
Особенно полезно формировать парентеральные композиции в виде стандартной лекарственной формы, что обеспечивает легкость применения и однородность дозы. Используемый в тексте термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, принимаемым в качестве стандартных доз млекопитающими, нуждающимися в лечении; причем каждая единица содержит определенное рассчитанное количество активного материала, обеспечивающее желательное терапевтическое действие, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Специфические особенности новых лекарственных форм изобретения определяются и непосредственно зависят от (а) особых характеристик активного материала и желаемого лечебного эффекта и (Ь) известных ограничений, касающихся компаундирования активного материала, предназначенного для лечения субъектов, подверженных заболеванию, у которых ослаблено физическое здоровье, как подробно изложено в настоящем описании.
Как указано выше, основной активный ингредиент компаундируют с подходящим фармацевтически приемлемым носителем с целью удобного и эффективного применения в эффективных количествах, с получением стандартной лекарственной формы. Так, например, стандартная доза может содержать основное активное соединение в количестве от 10 мг до 6 г. В терминах соотношений активное соединение обычно присутствует в препарате в количестве 1-750 мг/мл носителя. Дозы композиций, содержащих дополнительные активные ингредиенты, определяют с учетом обычной дозы и способа применения указанных ингредиентов.
Используемый в описании термин пациент или субъект относится к теплокровным животным, предпочтительно млекопитающим, например, таким как кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая людей. Предпочтительными пациентами являются люди.
Термин лечение относится к ослаблению боли, связанной с заболеванием или состоянием, или к облегчению заболевания или болезненного состояния пациента.
Соединения изобретения применяют в эффективном обезболивающем количестве на пациенте, страдающем указанным выше типом боли. Такие количества эквивалентны указанным выше терапевтически эффективным количествам.
Следующие ниже рабочие примеры описывают свойства лечебных препаратов на определенной животной модели невропатической боли центральной нервной системы, в особенности боли, связанной с повреждением спинного мозга.
- 8 013590
Используемое соединение представляло собой 8РМ 927, являющееся синонимом харкосерида (йагсобепбе). Согласно стандартной химической номенклатуре это соединение представляет собой (К)-2-ацетамид-Ы-бензил-3-метоксипропионамид.
Перечень чертежей
Фиг. 1 демонстрирует влияние носителя (белые кружки), 8РМ 927 в количестве 10 (белые квадраты), 15 (темные кружки) и 20 мг/мл (темные квадраты) на порог вокализации в ответ на раздражение крыс с повреждением спинного мозга нитями фон Фрея (А), соскабливанием (В) и охлаждением (С); * - р<0,05 в сравнении с базовой линией во время 0 согласно определению по ХУПсохоп.
Фиг. 2 демонстрирует влияние двукратной ежедневной инъекции 20 мг/кг 8РМ 927 на порог вокализации в ответ на раздражение крыс с повреждением спинного мозга нитями фон Фрея (А), соскабливанием (В) и охлаждением (С). Крыс тестировали до и после утреннего приема лекарства.
На фигуре приведено пороговое значение до приема лекарства (белые кружки) и через 1 ч после примера лекарства (темные кружки).
Пунктирная линия указывает на прекращение приема 8РМ 927. * - р<0,05 и ** - р<0,01 относятся к сравнению с ежедневным значением до применения лекарства.
Ήρ<0>05 и Ί“Η р<0>01 относятся к сравнению со значением фона в первый день испытания.
Сравнения проводили с использованием распределения по ХУПсохоп.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующим примером.
Пример.
Облегчение поведенческих характеристик при невропатической боли в результате приема 8РМ 927 на животной модели центральной невропатической боли.
Материалы и методики.
В начале эксперимента использовали самцов и самок §ргадие-ОаМеу крыс (Мо11едагб, Эсптагк) массой 200-250 г.
Фотохимически индуцированное ишемическое повреждение спинного мозга.
Ишемическое повреждение спинного мозга осуществляли на самках крыс согласно ранее описанным методам (Хи е! а1., 1992). Крыс анестезировали с помощью хлоральгидрата (300 мг/кг, 1.р.) и производили медиальное рассечение кожи выше позвоночных сегментов Т12-Ь1. На животных воздействовали лучом аргонового лазера и облучали в течение 10 мин пучком света, направленным на позвоночные сегменты Т12 или Т13 (спинные сегменты Ь3-5). Непосредственно до и через 5 мин после начала облучения в хвостовую вену животных вводили 32,5 мг/кг эритрозина В (Веб Ыо 3, А1блсй-Сйет1е, §1е1пйе1т, Оеттапу), растворенного в 0,9% физиологическом растворе. Использовали настраиваемый аргоновый ионный лазер (1поуа тобе1 70, Сойегеп! Ьабет Ргобис! П1у15юп, Ра1о Айо, СА), работающий при длине волны 514 нм. Средняя выходная мощность светового пучка составляла 160 мВт. Пучок покрывал всю ширину позвонка, и глубина его воздействия составляла 1-2 мм. После облучения рану послойно закрывали и крыс приводили в чувство. Мочевой пузырь опустошали вручную в течение одной недели.
Оценка чувствительности к механическому воздействию и охлаждению после повреждения спинного мозга.
Воздействие раздражения путем ступенчатого механического прикосновения/давления на порог вокализации исследовали с помощью нити фон Фрея. В ходе тестирования крыс осторожно удерживали в стоячем положении и спину животного подвергали воздействию нити фон Фрея до момента изгибания нитей. Частота раздражения составляла 1/с, и при каждой интенсивности раздражитель применяли 5-10 раз. Интенсивность раздражения, приводящая к стойкой вокализации (скорость реакции >75%), рассматривалась как порог болевой чувствительности.
Реакцию крыс на раздражение поскабливанием тестировали с помощью закругленного конца карандаша, осторожно поглаживая кожу туловища в рострохвостовом направлении. Частота раздражения составляла около 1/с, и реакции животных ранжировали с помощью следующих оценок: 0 = реакция не наблюдается; 1 = кратковременная вокализация и умеренная попытка избежать действия зонда; 2 = устойчивая вокализация и отрицательные реакции и 3 = длительная и пролонгированная вокализация и агрессивное поведение. Здоровые крысы не реагировали на раздражение расчесыванием (оценка 0).
Реакции на охлаждение тестировали путем опрыскивания хлористым этилом обритого участка аллодиновой кожи. Реакции животных ранжировали следующим образом: 0 = реакция не наблюдается; 1 = локализованная реакция (подергивание и сокращение кожи), без вокализации; 2 = кратковременная вокализация, умеренная борьба и 3 = устойчивая вокализация и агрессия.
Лекарственные средства и статистика.
8РМ 927 растворяли в физиологическом растворе и инъецировали внутрибрюшинно. Данные, полученные при использовании нити фон Фрея, расчесывания и охлаждения выражали как среднее значение ± среднее абсолютное отклонение (М.А.Э.) и анализировали с помощью распределения по ХУПсохоп или парного критерия Стьюдента.
- 9 013590
Результаты.
Влияние однократной дозы 8РМ 927 на аллодиния-подобное поведение крыс с повреждением спинного мозга
Применение 8РМ 927 в количестве 10 мг/кг не дает эффекта, тогда как доза в 15 мг/кг частично облегчает аллодинию, вызванную механическим воздействием или охлаждением у большинства, но не у всех крыс (фиг. 1). Повышение порога к раздражению нитью фон Фрея при дозировках выше 15 мг/кг оказалось значительным, однако после прекращения действия раздражителя величина рассматриваемого параметра не возвращалась к нормальному уровню (фиг. 1). При таких дозах также наблюдался значительный эффект на расчесывание и охлаждение (фиг. 1В, С). Применение 8РМ 927 в количестве 20 мг/кг примерно на 2 ч полностью подавляет аллодинию, вызванную механическим раздражением и охлаждением, у всех крыс (фиг. 1).
Влияние повторного применения 8РМ 927 на крыс с повреждением спинного мозга.
Животным дважды в день делали инъекцию 20 мг/кг 8РМ 927. Реакцию перед действием лекарства и через 1 ч после инъекции оценивали на утреннем обходе. На 1-3 день применение 8РМ 927 приводило к повышению порога вокализации в ответ на раздражение нитью фон Фрея, аналогичному экспериментам с однократной инъекцией (фиг. 2 А). Интересно отметить, что предлекарственная реакция на раздражение нитью фон Фрея нормализовалась к 4 дню испытания (фиг. 2 А). Фоновые реакции на расчесывание (фиг. 2В) и охлаждение (фиг. 2С) также нормализовались ко 2 и 6 дню соответственно. Нормализация базисной чувствительности длилась по меньшей мере 8 дней без признаков толерантности. Применение 8РМ 927 прекращали через 7 дней и аллодиния на раздражение нитью фон Фрея и охлаждением вновь наблюдалась на 9 день, однако эффект, касающийся раздражения расчесыванием сохранялся до 11-го дня (фиг. 2).
Литература
Нао, 1.-Х., Хи, X.-!, игЬап, Ь. апб \У1С5спГс1б-На11т. Ζ., Кереа!еб абттМгабоп о£ хуЧетю даЬареп!ш а11с\за1с5 а11обуша-11ке Ьейауюга ίη §рша11у 1ищгеб га!§, Ыеитоксг Ьей., 2000, 280, 211-214.
Уоп Неупе, М., Нао, 1.-Х., Уи. ^., 8о11еуг А., Хи, Х.-Р, \У1е8епГе1б-На1Нп, Ζ., То1егапсе 1о !йе ап11-а11обуше еГГес! оГ т!та!йеса1 г-рйепуЫоргоруИбепоыпе т га! тобе1 оГ ксНепис §рша1 согб 1е§юп: 1аск оГ го88-1о1егапсе \νί11ι тогрЫпе, АпеЧй Апа1д., 1998, 87: 1367-1371.
Хи, Х.-Р, Нао, Р-Х., А1б8кодш8, Н., 8е1дет, А., \У1е8епГе1б-На1Нп, Ζ. СЫоЫс раш-ге1а!еб купбтоте т га18 айет 18сйет1с §рта1 согб 1е§юп: а розыЫе ашта1 тобе1 Гог раш ш рабепй \νίΐ1ι §рша1 согб 1нщгу. Рат, 1992, 48: 279-290.
Уе/1ег5к| К.Р. апб ВигсЫе1, К.1. (Еб§), 8рта1 Согб 1п)шу Раш: Аккекктеп!, МесйаЫктк, Мападетеп!. 1А8Р Рге88, 8еа111е.
Уи, ^., Нао, Р-Х., Хи, Х.-Р, ^1е8епРе1б-На111п, Ζ. ТНе беуе1ортеп1 о£ тогрЫпе 1о1етапсе апб берепбепсе ш тай νίΐΗ сЫоЫс раш. Вташ Ке§., 1997а, 756: 141-146.
Уи, ^., Нао, 1.-Х., Хи, Х.-Р, \У1е8епГе1б-На1Нп, Ζ. СотратЫоп о£ !Не апб-аЛобушсапб апбпоасербуе еГГесй о£ куйетк, т!ге!йеса1 апб т!гасегеЬгоуеп!пси1аг тогрЫпе т га! тобе1 о£ сеп!га1 пеигора!Ыс рат, Еигор. 1. Раш, 1997Ь, 1: 17-29.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы (11Ь)Н ННI 11 η I ΐ о к, о (ЛЬ) в которой Аг представляет собой фенил, не замещенный или замещенный по меньшей мере одним галогеном;К3 представляет собой группу СН2-р, в которой О представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов;Κι представляет собой алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для лечения центральной невропатической боли у млекопитающих.
- 2. Применение по п.1, при котором Аг представляет собой незамещенный фенил.
- 3. Применение по п.1, при котором галоген представляет собой фтор.
- 4. Применение по пп.1-3, при котором К3 представляет собой СН^-О, где О представляет алкоксигруппу, содержащую 1-3 углеродных атома.
- 5. Применение по п.1, при котором соединение формулы (11Ь) представляет собой (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамид, О-метил-Ы-ацетил-Э-серин-м-фторбензиламид или О-метил-Ы-ацетил-О-серин-п-фторбензиламид или- 10 013590 его фармацевтически приемлемую соль.
- 6. Применение по п.5, при котором соединение является, по существу, энантиомерно чистым веществом.
- 7. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором боль представляет собой боль при повреждении спинного мозга.
- 8. Применение по любому из предшествующих пунктов для уменьшения чувствительности пациентов к невропатической боли, опосредуемой центральной нервной системой.
- 9. Применение по любому из предшествующих пунктов для уменьшения чувствительности пациентов к боли при повреждении спинного мозга.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03027742A EP1537862A1 (en) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
| US53089503P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
| EP03029632 | 2003-12-22 | ||
| PCT/EP2004/013729 WO2005053667A1 (en) | 2003-12-02 | 2004-12-02 | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601074A1 EA200601074A1 (ru) | 2006-10-27 |
| EA013590B1 true EA013590B1 (ru) | 2010-06-30 |
Family
ID=34657533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601074A EA013590B1 (ru) | 2003-12-02 | 2004-12-02 | Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7794987B2 (ru) |
| EP (1) | EP1689378B1 (ru) |
| JP (1) | JP4664924B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060111524A (ru) |
| AT (1) | ATE428413T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004294714B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0417101A (ru) |
| CA (1) | CA2545543A1 (ru) |
| DE (1) | DE602004020657D1 (ru) |
| EA (1) | EA013590B1 (ru) |
| ES (1) | ES2325995T3 (ru) |
| HK (1) | HK1095749A1 (ru) |
| IL (1) | IL175770A0 (ru) |
| NO (1) | NO20063064L (ru) |
| NZ (1) | NZ546576A (ru) |
| PL (1) | PL1689378T3 (ru) |
| WO (1) | WO2005053667A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60120104T2 (de) | 2001-03-20 | 2006-09-21 | Schwarz Pharma Ag | Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz |
| PT1243263E (pt) | 2001-03-21 | 2003-03-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nova utilizacao de uma classe peptidica de composto para o tratamento de alodinia ou de outros tipos diferentes de dor cronica ou fantasma |
| KR20060111524A (ko) | 2003-12-02 | 2006-10-27 | 쉬바르츠파르마에이지 | 펩타이드 화합물들의 중추 신경병증성 통증 치료를 위한신규한 용도 |
| EP1579858A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20100256179A1 (en) * | 2004-03-26 | 2010-10-07 | Ucb Pharma Gmbh | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US8008351B2 (en) * | 2004-04-16 | 2011-08-30 | Ucb Pharma Gmbh | Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression |
| EP1604655A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1781276B1 (en) * | 2004-08-27 | 2010-06-23 | UCB Pharma GmbH | Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy- and nucleoside-induced pain |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| EP1754476A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| US7902401B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-03-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated compounds |
| AU2007256352A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Ucb Pharma Gmbh | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| EA027836B1 (ru) * | 2006-06-15 | 2017-09-29 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение |
| CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| CA2672494A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Use of d-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders |
| US20100260716A1 (en) * | 2007-10-23 | 2010-10-14 | Ucb Pharma Gmbh | Compounds for treating demyelination conditions |
| EP2271665B1 (en) * | 2008-04-02 | 2012-01-18 | Sanofi | Highly bridged peptides from actinomadura namibiensis |
| EP2468261A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| US20130251813A1 (en) | 2010-12-02 | 2013-09-26 | Ucb Pharma Gmbh | Formulation of lacosamide |
| KR20210115502A (ko) | 2020-03-13 | 2021-09-27 | (주)포에버엔케이 | 기능성 펩타이드를 함유하는 경피 통증 경감 주사액 조성물 |
| KR20230042193A (ko) | 2021-09-19 | 2023-03-28 | (주)포에버엔케이 | 기능성 펩타이드를 함유하는 경피 통증 경감 주사액 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032100A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| WO2002015922A2 (en) * | 2000-08-25 | 2002-02-28 | Research Corporation Technologies, Inc. | New uses for amino acid anticonvulsants for treatment of pain |
| EP1243263A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-09-25 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| DE3886467T2 (de) | 1987-08-01 | 1994-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Alpha-ungesättigte Amine, ihre Herstellung und Verwendung. |
| US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| YU47834B (sr) | 1989-08-10 | 1996-01-09 | Schering Agrochemical Limited | Azolni pesticid |
| TW217417B (ru) | 1991-12-04 | 1993-12-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| US5585358A (en) * | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| WO1997003677A1 (en) * | 1995-07-24 | 1997-02-06 | Trustees Of Boston University | Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives |
| DE19544687A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6114390A (en) * | 1995-11-30 | 2000-09-05 | Karl Thomae Gmbh | Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
| GB9601724D0 (en) * | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| US6277825B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins for treating pain |
| DK0934061T6 (en) * | 1996-07-24 | 2015-01-26 | Warner Lambert Co | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US6589994B1 (en) | 1996-08-30 | 2003-07-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound |
| US6048899A (en) * | 1997-03-17 | 2000-04-11 | Research Corporation Tech., Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| DE69833858T2 (de) | 1997-07-08 | 2007-02-22 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Aminosäurederivate |
| DE69808475T2 (de) * | 1997-07-15 | 2003-01-30 | Res Corp Technologies Inc | Aminosäurederivate zur behandlung von schlaganfall |
| US6737408B1 (en) * | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| AU7696098A (en) | 1997-08-11 | 1999-03-01 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| US6492553B1 (en) * | 1998-01-29 | 2002-12-10 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds |
| US6673832B1 (en) | 1998-05-04 | 2004-01-06 | Gudarz Davar | Methods for identifying compounds for treating pain |
| GB9816228D0 (en) | 1998-07-24 | 1998-09-23 | Pfizer Ltd | Isoquinolines |
| EP1119256B1 (en) * | 1998-10-09 | 2003-06-04 | Novartis AG | Oral combination of lufenuron and nitenpyram against fleas |
| DK1121111T3 (da) | 1998-10-15 | 2010-05-31 | Imp Innovations Ltd | Forbindelser til behandling af vægttab |
| EP1137642B1 (en) | 1999-09-03 | 2007-12-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bis-sulfonamides |
| SE0001373D0 (sv) | 2000-04-13 | 2000-04-13 | Karolinska Innovations Ab | NPY Y1 receptor agonists and antagonists |
| CA2348847A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-11-30 | Pfizer Inc. | New isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists |
| DE60112766T2 (de) * | 2000-08-17 | 2006-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verwendung von Derivaten der Valproinsäureamide und 2-Valproinsäureamide zur Behandlung und Prävention von Schmerzen und/oder Kopfschmerzen |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| ATE397584T1 (de) | 2000-11-21 | 2008-06-15 | Ucb Pharma Sa | N-alkylierte gaba verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2434495A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| DE60120104T2 (de) * | 2001-03-20 | 2006-09-21 | Schwarz Pharma Ag | Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz |
| EP1379523B1 (en) | 2001-03-27 | 2005-07-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists |
| ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| FR2831820B1 (fr) | 2001-11-05 | 2004-08-20 | Ethypharm Sa | Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation |
| US7183259B2 (en) * | 2002-05-17 | 2007-02-27 | Xenoport | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR20050074571A (ko) | 2002-11-11 | 2005-07-18 | 바이엘 헬스케어 아게 | Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체 |
| US7687080B2 (en) * | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
| WO2004066990A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators |
| CA2514574A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
| US20040266743A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-12-30 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor |
| US20070208166A1 (en) | 2003-10-24 | 2007-09-06 | Exelixis, Inc. | Tao Kinase Modulators And Method Of Use |
| KR20060111524A (ko) | 2003-12-02 | 2006-10-27 | 쉬바르츠파르마에이지 | 펩타이드 화합물들의 중추 신경병증성 통증 치료를 위한신규한 용도 |
| EP1537862A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-08 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
| US20060009384A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-01-12 | David Rudd | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| EP1541138A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-15 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| EP1579858A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20050227961A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US8008351B2 (en) | 2004-04-16 | 2011-08-30 | Ucb Pharma Gmbh | Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| EP1781276B1 (en) * | 2004-08-27 | 2010-06-23 | UCB Pharma GmbH | Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy- and nucleoside-induced pain |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| EP1688137A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-09 | Schwarz Pharma Ag | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| US20070048372A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| EP1754476A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
-
2004
- 2004-12-02 KR KR1020067010051A patent/KR20060111524A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-02 DE DE602004020657T patent/DE602004020657D1/de active Active
- 2004-12-02 CA CA002545543A patent/CA2545543A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-02 PL PL04803465T patent/PL1689378T3/pl unknown
- 2004-12-02 BR BRPI0417101-2A patent/BRPI0417101A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 AT AT04803465T patent/ATE428413T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 NZ NZ546576A patent/NZ546576A/en unknown
- 2004-12-02 US US11/000,951 patent/US7794987B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 AU AU2004294714A patent/AU2004294714B2/en not_active Ceased
- 2004-12-02 EP EP04803465A patent/EP1689378B1/en active Active
- 2004-12-02 ES ES04803465T patent/ES2325995T3/es active Active
- 2004-12-02 JP JP2006541902A patent/JP4664924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 WO PCT/EP2004/013729 patent/WO2005053667A1/en active Application Filing
- 2004-12-02 EA EA200601074A patent/EA013590B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-18 IL IL175770A patent/IL175770A0/en unknown
- 2006-06-30 NO NO20063064A patent/NO20063064L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-20 HK HK07102954.3A patent/HK1095749A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032100A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| WO2002015922A2 (en) * | 2000-08-25 | 2002-02-28 | Research Corporation Technologies, Inc. | New uses for amino acid anticonvulsants for treatment of pain |
| EP1243263A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-09-25 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HOVINGA COLLIN A.: "SPM-927 (Schwarz Pharma)". IDRUGS: THE INVESTIGATIONAL DRUGS JOURNAL. ENGLAND. MAY 2003, vol. 6, no. 5, May 2003 (2003-05), pages 479-485, XP001180322, ISSN: 1369-7056, page 479, column 1, line 54-column 2, line 16, page 480, column 1, line 51-column 2, line 6, page 481, column 2, lines 10-26 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL175770A0 (en) | 2006-09-05 |
| US7794987B2 (en) | 2010-09-14 |
| WO2005053667A1 (en) | 2005-06-16 |
| NO20063064L (no) | 2006-09-01 |
| KR20060111524A (ko) | 2006-10-27 |
| BRPI0417101A (pt) | 2007-02-06 |
| HK1095749A1 (en) | 2007-05-18 |
| JP4664924B2 (ja) | 2011-04-06 |
| ES2325995T3 (es) | 2009-09-28 |
| AU2004294714A1 (en) | 2005-06-16 |
| CA2545543A1 (en) | 2005-06-16 |
| ATE428413T1 (de) | 2009-05-15 |
| EA200601074A1 (ru) | 2006-10-27 |
| US20050209163A1 (en) | 2005-09-22 |
| EP1689378B1 (en) | 2009-04-15 |
| JP2007513119A (ja) | 2007-05-24 |
| EP1689378A1 (en) | 2006-08-16 |
| PL1689378T3 (pl) | 2009-09-30 |
| AU2004294714B2 (en) | 2009-12-10 |
| DE602004020657D1 (de) | 2009-05-28 |
| NZ546576A (en) | 2009-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA013590B1 (ru) | Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) | |
| EP1243262B1 (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain | |
| EA012176B1 (ru) | Новое применение пептидных соединений для лечения боли при болезненной диабетической нейропатии | |
| DK2035029T3 (en) | PEPTID RELATIONS FOR TREATMENT OF REFRACTOR STATUS EPILEPTICUS. | |
| EA007600B1 (ru) | Применение соединения из класса пептидов для лечения аллодинии и других типов хронической или фантомной боли | |
| CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| US4609647A (en) | Cytidyl diphosphocholine-drug composition and process | |
| CA1248454A (en) | Cytidyl diphosphocholine-drug composition and process | |
| US5712277A (en) | Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlororophenyl) -1,2,4-triazine for the treatment of pain and oedema | |
| US20100310674A1 (en) | Novel composition for treating the side effects of anticancer treatments | |
| JP5223859B2 (ja) | 神経因性疼痛新規予防剤及び／又は治療剤 | |
| JP2020019722A (ja) | 神経障害性疼痛の医薬組成物 | |
| US7906486B2 (en) | Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to disease of mucosa | |
| US4162311A (en) | Medicinal preparation with pronounced vegetotropic and antiepileptic effect for treating psychoneurotic disorders | |
| JPWO2020054872A1 (ja) | 急性帯状疱疹痛の治療剤 | |
| EP1896031B1 (en) | Thiazolopyrimidines for use in therapy | |
| Gordon et al. | BUPIVACAINE AND GLUCOCORTICOID-INDUCED MYONECROSIS | |
| Jeste et al. | Tardive Dyskinesia: A Review of the Treatment Possibilities | |
| Zülch et al. | Effects of Chemotherapy | |
| MXPA06005609A (en) | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain | |
| MX2007016594A (en) | Thiazolopyrimidines for use in therapy | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |