JP4664924B2 - 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用 - Google Patents
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Description
Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、かつRは非置換であるか又は少なくとも1つの電子吸引性基又は電子供与性基で置換されており、
R1は、水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、それぞれは非置換であるか又は電子吸引性基又は電子供与性基で置換されており、かつ
R2及びR3は、無関係に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル又はZ−Yであり、その際、R2及びR3は非置換であるか又は少なくとも1つの電子吸引性基又は電子供与性基で置換されていてよく、
Zは、O、S、S(O)a、NR4、PR4又は化学結合であり、
Yは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、複素環、複素環低級アルキルであり、かつYは非置換であるか又は電子供与性基又は電子吸引性基で置換されていてよいが、但し、Yがハロゲンである場合には、Zは化学結合であるか、又は
ZYをまとめて考えて、それはNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5又はPR4SR7、NR4PR5R6又はPR4NR5R7、
R4、R5及びR6は、無関係に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、その際、R4、R5及びR6は非置換であるか又は電子吸引性基又は電子供与性基で置換されていてよく、かつ
R7は、R6又はCOOR8又はCOR8であり、
R8は、水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、かつそのアリール基又はアルキル基は非置換であるか又は電子吸引性基又は電子供与性基で置換されていてよく、かつ
nは、1〜4であり、かつ
aは、1〜3である]を有する。
Arはアリールであり、それは非置換であるか又はハロゲンで置換されており、R3は低級アルコキシであり、かつR1はメチルである]を有するN−ベンジル−2−アミノ−3−メトキシ−プロピオンアミドである。
− 急性的疼痛
− 慢性的疼痛
− 神経因性疼痛
急性的な臨床的疼痛は、例えば炎症又は軟部組織損傷から生ずることがある。この型の疼痛は適応性であり、かつ生物学的には警告に関連した機能及び既に損傷した生体部位の治癒と修復を妨害なく可能にすることに関連した機能を有する。保護機能は、損傷領域/炎症領域とその周辺組織を全ての刺激に対して過敏にすることによって達成されるので、如何なる外的刺激との接触も回避される。この型の臨床的疼痛の根底を成す神経性機構は、かなり良く理解されており、かつ急性的な臨床的疼痛の薬理学的制御は、その感覚の型と拡張とに依存して、例えば非ステロイド性抗炎症薬(NSAID類)によって有効かつ効果的である。
Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、かつRは非置換であるか又は少なくとも1つの電子吸引性基及び/又は電子供与性基で置換されており、
R1は、水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、それぞれ非置換であるか又は電子供与性基及び/又は電子吸引性基で置換されており、かつ
R2及びR3は、無関係に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロゲン、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル又はZ−Yであり、その際、R2及びR3は非置換であるか又は少なくとも1つの電子吸引性基及び/又は電子供与性基で置換されており、
Zは、O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4又は化学結合であり、
Yは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、かつYは非置換であるか又は電子供与性基及び/又は電子吸引性基で置換されていてよいが、但し、Yがハロゲンである場合には、Zは化学結合であるか、又は
ZYはまとめて考えて、NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7又はN+R5R6R7、
R′6は、水素、低級アルキル、低級アルケニル又は、非置換であるか又は電子吸引性基及び/又は電子供与性基で置換されていてよい低級アルケニルであり、
R4、R5及びR6は、無関係に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、その際、R4、R5及びR6は、無関係に、非置換であるか又は電子吸引性基及び/又は電子供与性基で置換されていてよく、
R7は、R6又はCOOR8又はCOR8であり、R7は非置換であるか又は電子吸引性基及び/又は電子供与性基で置換されていてよく、
R8は、水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであり、かつそのアリール基又はアルキル基は非置換であるか又は電子吸引性基及び/又は電子供与性基で置換されていてよく、かつ
nは、1〜4であり、かつ
aは、1〜3である]を有する。
Arは、アリール、特にフェニルであり、前記基は非置換であるか又は少なくとも1つのハロゲンで置換されており、R3は、−CH2−Qであり、その際、Qは低級アルコキシであり、かつR1は低級アルキル、特にメチルである]を有する。
A、E、L、J及びGは、無関係にCH又はN、O、Sからなる群から選択される複素原子であるが、
nが0である場合に、GはCH又はNH、O及びSからなる群から選択される複素原子であるが、但し、A、E、L、J及びGの殆どはヘテロ原子である。
R1は低級アルキル、特に1〜3個の炭素原子を有する低級アルキルであり、かつ
R3は前記に定義したものであるが、特に水素、低級アルキル又はZYであり、前記基は非置換であるか又は少なくとも電子供与性基及び/又は電子吸引性基で置換されている]で示される化合物である。R3は、この実施態様では、水素、アルキル基、NR4OR5又はONR4R7であり、前記基は非置換であるか又は電子供与性基によって置換されていることが更により好ましい。R3がCH2−Qであり、その際、Qが低級アルコキシ、殊に1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ、NR4OR5又はONR4R7であり、その際、R4は水素又は1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり、R5は水素又は1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり、かつR7が水素又は1〜3個の炭素原子を有するアルキルであることが最も好ましい。
(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド、
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド、
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド、
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド、
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド、
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
である。
図1は、脊髄損傷ラットにおけるフォンフレーの触毛(A)、ブラッシング(B)及び冷感(C)による刺激に対する発声閾値における、ビヒクル(白抜きの丸)、10mg/kg(白抜きの四角)、15mg/kg(黒塗りの丸)及び20mg/kg(黒塗りの四角)のSPM927の効果を示している。*は、ウィルコクソンの符号順位検定(A−C)による時間0での基準線と比較したp<0.05。
SPM927は、中枢神経因性疼痛についての動物モデルにおける神経因性疼痛様の挙動を緩和する。
試験開始時に200〜250gの体重の雄と雌のスプラグ−ダウレイラット(Moellegard、デンマーク)を用いた。
虚血脊髄損傷を、雌のラットにおいて、前記の方法(Xu et al., 1992)に従って引き起こした。短期間で、それらのラットをクロラール水和物(300mg/kg、腹腔内)で麻酔し、そして正中線切開を、椎骨セグメントT12−L1の上にある皮膚で実施した。動物をアルゴンレーザの真下に配置し、10分間にわたり椎骨セグメントT12又はT13(脊髄分節L3−5)に向けてビームを照射した。照射開始直前とその5分後に、0.9%の生理食塩水中に溶解されたエリスロシンB(Red No 3、Aldrich-Chemie、シュタインハイム、ドイツ在)を、32.5mg/kgの用量で尾の血管を通じて静脈内注射した。514nmで作動する波長可変アルゴンイオンレーザ(Innova model 70, Coherent Laser Product Division, Palo Alto, CA)を使用した。平均ビーム出力は160mWであった。ビームは、脊椎の全幅を覆い、ビーム長は1〜2mmであった。照射後に、その創傷を成層により閉じ、ラットを回復させた。膀胱を手作業で1週間にわたり空にした。
段階的な機械接触/圧迫刺激に対する発声閾値をフォンフレー触毛を用いて試験した。試験の間に、ラットを立位でそっと拘束し、そしてフォンフレー触毛を、そのフィラメントが曲がるまで皮膚に押しつけた。刺激の頻度は約1/秒であり、それぞれの強さで5〜10回にわたり刺激を与えた。一貫した発声(>75%の反応速度)を誘導する刺激の強さを疼痛閾値とした。
SPM927を生理食塩水に溶かして、腹腔内注射した。フォンフレー触毛、ブラッシング及び冷感についてのデータは、中央絶対偏差(median±median absolute deviation)(M.A.D.)として表現し、ウィルコクソンの符号順位検定又は一対t−検定で解析した。
脊髄損傷ラットにおけるアロディニア様挙動に対するSPM927の一回量の効果
SPM927を10mg/kgでは効果がないが、15mg/kgでは、大多数であるが、全てではないラットにおいて機械的異痛症と冷感異痛症が部分的に緩和された(図1)。15mg/kg後のフォンフレー触毛による刺激に対する閾値の増大は顕著ではあるが、正常のレベルにまでは戻らなかった(図1a)。ブラッシングと冷感に対する顕著な効果はこの用量でも見られた(図1B、C)。SPM927は20mg/kgで、全てのラットにおいて約2時間にわたり機械的異痛症と冷感異痛症を完全に元に戻した(図1)。
動物に20mg/kgのSPM927を一日二回で注射した。投薬前反応と注射1時間後の反応を朝の会合で評価した。1日目〜3日目において、SPM927は、単独注射試験と同様に、フォンフレー触毛に対する発声閾値の増大をもたらした(図2A)。興味深いことに、フォンフレー触毛刺激に対する投薬前反応は4日目で正常化された(図2A)。ブラッシング(図2B)及び冷感(図2C)に対する基線反応も、それぞれ2日目から6日目で正常化された。基線感受性の正常化は、耐性の徴候なく、少なくとも8日間持続した。SPM927の投与を7日目の後に中断すると、9日目にフォンフレー触毛と冷感による刺激に対する異痛症が再発したが、ブラシによる刺激に対する効果は11日目まで持続した(図2)。
Claims (17)
- Arが非置換のフェニルである、請求項1記載の使用。
- ハロゲンがフルオロである、請求項1記載の使用。
- R 3 がCH 2 −Qであり、その際、Qが1〜3個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項1から3までのいずれか1項記載の使用。
- 前記化合物が、実質的にエナンチオマー純粋である、請求項5記載の使用。
- Rが非置換のベンジルである、請求項5又は6記載の使用。
- ハロゲンがフルオロである、請求項5から6までのいずれか1項記載の使用。
- R 3 がCH 2 −Qであり、その際、Qが1〜3個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項5から8までのいずれか1項記載の使用。
- 式(IIb)の化合物が、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド、O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド、O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド及びその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1記載の使用。
- 式(IIb)の化合物が、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミドである、請求項1記載の使用。
- N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド、D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド、D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド及びその製剤学的に認容性の塩から選択される化合物を、哺乳動物における中枢神経因性疼痛の治療のための医薬品組成物製造のために用いる使用。
- 前記化合物が、実質的にエナンチオマー純粋である、請求項10から12までのいずれか1項記載の使用。
- 前記疼痛が、脊髄損傷疼痛である、請求項1から13までのいずれか1項記載の使用。
- 前記中枢神経因性疼痛の治療が、中枢系に媒介される神経因性疼痛への患者の感受性を低下させる、請求項1から14までのいずれか1項記載の使用。
- 前記中枢神経因性疼痛の治療が、脊髄損傷疼痛への患者の感受性を低下させる、請求項1から15までのいずれか1項記載の使用。
- 前記医薬品組成物が、ヒトの治療用に製造される、請求項1から16までのいずれか1項記載の使用。
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