KR20080019710A

KR20080019710A - 신규한 2-아제티디논 유도체 및 고지혈증의 치료를 위한콜레스테롤 흡수 억제제로서의 그 용도

Info

Publication number: KR20080019710A
Application number: KR1020087001031A
Authority: KR
Inventors: 수잔느 알렌팔크; 미카엘 달스트룀; 파나 후네그나우; 스태판 칼슨; 말린 레무렐; 앤-마그렛 린드크비스트; 토레 스케렛; 잉게마르 스타르케
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-06-20
Filing date: 2006-06-19
Publication date: 2008-03-04
Also published as: EP1896407A4; AU2006259949A1; IL187736A0; US7863265B2; AR054484A1; BRPI0612254A2; WO2006137782A1; UY29607A1; CA2610890A1; JP2008546766A; CN101228123A; ECSP088114A; TW200730493A; RU2007147338A; NO20076137L; EP1896407A1; MX2007016483A; ZA200710415B; US20100216759A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 및 프로드러그와, 고지혈증의 치료를 위한 콜레스테롤 흡수 억제제로서의 그 용도에 관하여 개시한다. 또한, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관하여 개시한다:

(상기 식에서, 가변 기는 명세서에서 정의한 바와 같음).

Description

신규한 2-아제티디논 유도체 및 고지혈증의 치료를 위한 콜레스테롤 흡수 억제제로서의 그 용도{NOVEL 2-AZETIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDAEMIA}

본 발명은 2-아제티디논 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다. 상기 2-아제티디논은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유하며, 그에 따라, 고지혈성 병태와 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 온혈 동물, 예컨대 인간을 치료하는 방법에 유용하다. 본 발명은 또한, 상기 2-아제티디논 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 인간을 비롯한 온혈 동물의 콜레스테롤 흡수를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 이상지질혈증의 치료에 있어서의 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다.

아테롬성 관상 동맥 질환은 서구 사회의 이병률 및 사망률의 주요 원인일 뿐 아니라 건강 관리 자원의 상당한 소모원이 되고 있다. 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 농도 상승과 관련된 고지혈성 병태가 심혈관계 아테롬성 동맥 경화 질환의 주요 위험 인자라는 것은 잘 알려진 바이다(예컨대, 문헌 ["Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide Veiw" Assman G., Carmena R. Cullen P. 등; Circulation 1999, 100, 1930-1938] 및 문헌 ["Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., 등; Circulation, 1999, 100, 1134-46] 참조).

혈장의 콜레스테롤 농도는 콜레스테롤 대사의 내인성 경로 및 외인성 경로의 통합적인 균형성에 따라 좌우된다. 내인성 경로에서, 콜레스테롤은 간 및 간외 조직에서 합성되어 지단백질로서 순환계로 들어가거나 담즙으로 분비된다. 외인성 경로에서는, 음식물 및 담즙성 공급원 유래의 콜레스테롤이 장에서 흡수되어 카일로마이크론의 성분으로서 순환계로 들어가게 된다. 두 경로의 변화는 혈장 콜레스테롤 농도에 영향을 주게 된다.

그러나 콜레스테롤이 장에서 흡수되는 정확한 기전은 분명하지 않다. 초기 가설은 콜레스테롤이 비특이적 확산에 의해 장을 관통한다는 것이었다. 그러나 보다 최근의 연구는 장내 콜레스테롤 흡수에 특정 수송체가 관여함을 시사한다[참고 문헌: New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat, N.N., Deshazer, M.E. and Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000].

총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 감소와, 관상 동맥 질환의 감소 사례 간의 명백한 관련성은 입증되어 있으며, 몇몇 부류의 약학 제제는 혈청 콜레스테롤을 제어하는 데 사용되고 있다. 혈장 콜레스테롤을 조절하기 위한 주요 선택 사항으로는 (i) LDL 수용체의 상향 조절을 통해 혈장에서 콜레스테롤 제거를 촉진시킬 수도 있는 제제, 예를 들어 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 플루바스 타틴 등을 비롯한 스타틴으로 콜레스테롤 합성을 차단하는 것; (ii) 예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴 등의 수지와 같은 담즙산 결합제 등의 제제와, 콜레스테롤로부터 담즙산의 합성 및 담즙산 분비 증가를 야기하는 특이적 제제로 담즙산의 재흡수를 차단시키는 것; 및 (iii) 선택적인 콜레스테롤 흡수 억제제로 장내 흡수를 차단시키는 것이 포함된다. 고밀도 지단백질(HDL) 증가제, 예컨대 피브레이트 및 니코틴산 유사체가 또한 사용되어 왔다.

현재 다양한 부류의 치료제가 있음에도 불구하고, 고콜레스테롤혈증 집단의 상당 비율이 목표 콜레스테롤 수치에 도달할 수 없거나, 약물 상호작용 또는 약물 안전성은 목표 수치에 도달하는 데 필요한 장기간 사용에 장해가 된다. 따라서, 효능이 더 크고 내성이 더 좋은 추가 제제들을 개발할 필요성이 여전히 존재한다.

이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유하는 화합물들은 개시되었는데, 예컨대 WO 93/02048, WO 94/17038, WO　95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO　02/50027, WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803, WO 04/000804, WO 04/000805, US 5,756,470, US　5,767,115 및 US RE37721에 기재된 화합물들을 참조할 수 있다.

본 발명은 특정 2-아제티디논 유도체가 놀랍게도 콜레스테롤 흡수를 억제한다는 발견을 기초로 한다. 이러한 특성은 고지혈성 병태와 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 상기의 특허 출원 문헌 중 어디에도 개시되어 있지 않으며, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 인간을 비롯한 온혈 동물에게 생체내 투여하기에 특히 적합하게 하는 유익한 효능, 대사 및 독성 프로파일을 보유한다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명의 특정 화합물은 콜레스테롤 흡수를 억제하는 능력을 보유하면서, 선행 기술 화합물과 비교하여 흡수도는 낮다.

따라서, 본 발명에서는 하기 화학식 (I)의 단일 부분 입체 이성체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:

상기 식에서,

R¹은 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 아릴이고; 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C_1-6알콕시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C₁-C₆알킬카르보닐아미노, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_3-6시클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환될 수 있으며; 임의의 아릴기는 할로, 히드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R²는 수소, 분지형 또는 비분지형 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 아릴이고; 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C_1-6알콕시, (C₁-C₄알킬)₃Si, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_3-6시클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환될 수 있으며; 임의의 아릴기는 할로, 히드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R³은 수소, 알킬, 할로 또는 C_1-6알콕시이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1-6알콕시이며;

R⁵는 수소, C_1-6알킬, 아릴알킬, 또는 아릴C_1-6알킬이고;

R⁶은 수소, C_1-6알킬, 또는 아릴C_1-6알킬이며;

R⁵와 R²는 2∼7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, R⁶과 R²는 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, R¹은 수소이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, R²는 수소, 분지형 또는 비분지형 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 아릴이고; 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_3-6시클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환될 수 있으며; 임의의 아릴기는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, R³은 수소, 메톡시, 또는 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 염소 또는 불소이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, R⁴는 할로, 염소 또는 불소이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, R⁶은 수소, 아릴C_1-6이거나 R⁶과 R²는 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성한다.

본 발명의 일 측면에 따르면, R¹은 수소이고, R²는 C_3-6시클로알킬 또는 아미노로 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형 C_1-4알킬이며, R³ 및 R⁴는 할로이고, R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬이고, R⁶은 수소이다.

본 발명은 또한

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-발린;

1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실)아미노]시클로프로판카르복실산;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-메틸-D-발린;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-시클로헥실-D-알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-β,β-디메틸-D-페닐알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-리신

으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 제공한다.

본 발명의 일 실시형태에 따르면, 본 발명은

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-발린;

1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실)아미노]시클로프로판카르복실산;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-메틸-D-발린;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-시클로헥실-D-알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-β,β-디메틸-D-페닐알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-리신

으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 제공한다.

본 발명의 일 실시형태에 따르면, 본 발명은

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-발린;

1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[(2S)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실)아미노]시클로프로판카르복실산;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-메틸-D-발린;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-시클로헥실-D-알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-β,β-디메틸-D-페닐알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-리신

으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 제공한다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 둘 다 포함하지만, 예컨대 "프로필" 등과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우에는 직쇄형만을 특정하여 의미하는 것이다. 예를 들어, "C_1-6알킬" 및 "C_1-4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, 예컨대 "프로필" 등과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우는 직쇄형만을 특정하여 의미하는 것이고, 개별 분지쇄 알킬기, 예컨대 "이소프로필" 등을 언급하는 것은 분지쇄만을 특정하여 의미하는 것이다. 이와 유사한 규정이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들어, "페닐C_1-6알킬"은 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하는 것이다.

임의의 치환기가 "하나 이상의" 기로부터 선택될 경우, 이 정의는 모든 치환기가 특정 기 중 하나로부터 선택되는 것 또는 치환기가 특정 기 중 2 이상의 기로부터 선택되는 것을 포함하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "아릴"은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0∼5개의 이종 원자를 함유하는 4∼10원 방향족 단환 또는 이환 고리를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티에닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티에닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 피리도이미다졸릴, 피리미도이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐이 포함된다. 구체적으로, "아릴"은 페닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴을 의미한다.

"C_1-6알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐이 포함된다. "N-(C_1-6알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C_1-6알킬)₂아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C_3-6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미하는 것이다.

본 발명의 화합물, 또는 본 발명에 개시된 기타 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대, 충분하게 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염으로서, 예를 들어, 무기산 또는 염기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 아세테이트 또는 말레산과의 산 부가 염이다. 또한, 충분하게 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염으로서, 예를 들어, 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적 허용 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 본 발명에서 개시한 다른 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 프로드러그 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르류 및 생체내 가수분해 가능한 아미드류가 포함된다.

카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 발명에서 개시한 다른 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예컨대 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적 허용 에스테르는 C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C_1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등을 포함하며, 본 발명 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성시킬 수 있다.

히드록시기를 함유하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 발명에서 개시한 다른 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해에 의한 결과로 분해되어 모 히드록시기를 제공하는 관련 화합물 등이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성 기의 선택에서는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸 등이 포함된다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 메틸렌 기를 통해서 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 위치 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.

카르복시기를 함유하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 발명에서 개시한 다른 화합물의 생체내 가수분해 가능한 아미드의 적절한 의미는, 예를 들어 N-C_1-6알킬 또는 N,N-디-C_1-6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드 등이다.

화학식 (I)의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성체 중심 (E-이성체 및 Z-이성체)을 보유할 수 있으며, 본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유한 이러한 모든 광학 이성체, 부분 입체 이성체 및 기하 이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유한 화학식 (I)의 화합물의 임의 및 모든 호변 이성체 형태에 관한 것이다.

화학식 (I)의 특정 화합물은 용해화 형태뿐만 아니라, 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 또한 이해해야 한다. 본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 바람직한 측면은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관련된 것들이다.

본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법(여기서, 달리 명시하지 않는다면, 가변 기는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)은

공정 1) 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 공정;

공정 2) 하기 화학식 (IV)의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 (V)의 아민을 반응시키는 공정;

공정 3) 하기 화학식 (VI)의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 화학식 (VII)의 아민을 반응시키는 공정;

공정 4) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키는 공정;

공정 5) 하기 화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물을 반응시키는 공정;

공정 6) 하기 화학식 (XI)의 화합물과 하기 화학식 (XII)의 화합물을 반응시키는 공정;

공정 7) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 탈에스테르화하는 공정;

그 후, 필요하거나 요망된다면,

i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계; 또는

iv) 2 이상의 거울상 이성체를 분리하는 단계를 포함한다.

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기임)

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기임)

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기임)

(상기 식에서, 상기 C(O)OR 기는 에스테르기임).

L은 치환 가능한 기로서, L에 적합한 의미는, 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다.

C(O)OR는 에스테르기이며, C(O)OR로 적절한 값은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이다.

본 발명에서 사용하는 출발 물질은 EP 0 792 264 B1에 기재된 반응 경로를 변형하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 상기 출발 물질은 다음의 반응 공정으로 제조할 수 있다.

공정 1): 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 유기 염기, 예컨대 Hunigs 염기 등의 염기 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 존재 하에, 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도 또는 그 부근 온도에서 화학식 (II)의 알콜과 화학식 (III)의 화합물을 반응시킬 수 있다.

화학식 (II)의 화합물은 다음의 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 1]

상기 반응식에서, pMeOBz는 파라 메톡시 벤질이다.

화학식 (IIb), (IId), (IIg) 및 (III)의 화합물은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지된 화합물이거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법으로 제조한다.

또한 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시킬 수 있다.

화학식 (XIV)의 화합물은 하기 경로에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (XIVI)의 화합물은 하기 경로로 제조할 수 있다.

공정 2) 및 공정 3): 적합한 커플링 시약 존재 하에 산과 아민을 함께 커플링시킨다. 선택적으로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘 존재 하에, 선택적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘류, 예를 들어 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘 존재 하에, 당분야에 공지되어 있는 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를 적절한 커플링 시약으로 사용할 수 있다. 적절한 용매에는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 커플링 반응은 -40℃∼40℃의 온도 범위에서 용이하게 수행할 수 있다.

적절한 활성화 산 유도체로는 산 할라이드, 예컨대 산 클로라이드 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르가 포함된다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당분야에 공지되어 있는데, 예를 들어 상기 기술한 바와 같은 염기 존재 하에, 그리고 상기 기술한 바와 같은 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 -40℃∼40℃의 온도 범위에서 용이하게 수행할 수 있다.

화학식 (IV) 및 (VI)의 산은 공정 1)의 조건을 이용하여 적절한, 선택적으로 보호된 측쇄와 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 대안으로, 화학식 (IV) 및 (VI)의 산을 반응식 1의 변형법으로 제조할 수 있다.

화학식 (V) 및 (VII)의 아민은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 당분야의 공지 방법에 따라 제조한다.

공정 4): 화학식 (VIII)의 화합물의 환원은 -20℃∼40℃의 적절한 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에서 수소화붕소나트륨 등의 수소화물 시약을 이용하여 수행할 수 있다.

화학식 (VIII)의 화합물은 벤질기를 탈보호화하고 공정 1을 수행하여, 화학식 (III)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 대안으로, 화합물(IIk)을 탈벤질화하고, 공정 1을 수행하고 수득된 화합물을 탈보호화시켜 케톤을 얻을 수 있다.

공정 5) 및 공정 6): 이들 화합물을 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도 또는 그 부근의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에, 예를 들어 탄산나트륨 등의 무기 염기, 또는 Hunigs 염기 등의 유기 염기와 같은 염기 존재 하에 함께 반응시킬 수 있다.

화학식 (IX) 및 (XI)의 화합물을 반응식 1의 적절한 변형법으로 제조할 수 있다.

화학식 (X) 및 (XII)의 화합물은 시판중인 것이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 표준 방법으로 제조한다.

공정 7): 화학식 (XIII)의 에스테르를, 예컨대 이하에 기술한 바와 같은 표준 조건 하에 탈보호시킬 수 있는데, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르를 실온에서 메탄올 중의 수산화나트륨으로 탈보호시킬 수 있다.

화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명에서 기술한 임의의 방법의 변형법으로 제조할 수 있다.

본 발명 화합물의 다양한 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응으로 도입되거나 상기 언급한 공정 수행 전 또는 수행 직후에 통상의 작용기 변형법으로 생성시킬 수 있으며, 이와 같은 과정이 본 발명 방법의 한 측면에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 반응 및 변형법에는, 예컨대 방향족 치환 반응, 치환기의 환원 반응, 치환기의 알킬화 반응 및 치환기의 산화 반응을 통한 치환기의 도입 반응이 포함된다. 이러한 과정을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 진한 질산을 이용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프트 조건 하에, 예컨대 아실 할라이드 및 루이스산(삼염화알루미늄 등)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(삼염화알루미늄 등)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입 등이 포함된다. 변형법의 구체적인 예로는, 예컨대 니켈 촉매를 이용한 접촉 수소 첨가 반응을 통하거나, 또는 염산 존재 하에서 가열하여 철로 처리하여서 니트로기를 아미노기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 것 등이 포함된다.

본 발명에서 언급한 반응 중 일부에서는 상기 화합물의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하거나/바람직할 수 있음을 이해해야 한다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우와 적절한 보호 방법은 당분야의 당업자에게 공지되어 있다. 표준 관행에 따라 통상의 보호기를 사용할 수 있다(예컨대 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시 등의 기를 포함한다면, 본 발명에서 언급한 반응 중 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노 기에 대해 적합한 보호기는, 예를 들어 아실기, 알카노일기, 예컨대 아세틸기, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일 등이 포함된다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일기 등은 적절한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 다르게, t-부톡시카르보닐기 등의 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산 등의 적절한 산으로 처리하여 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기는, 예컨대 탄소 담지 팔라듐 등의 촉매 상에서 수소화시키거나, 루이스산, 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대해 적절한 대안적인 보호기는, 예컨대 디메틸아미노프로필아민 등의 알킬아민, 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일기이다.

히드록시기에 적합한 보호기로는, 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸 등의 알카노일기, 벤조일 등의 아로일기, 벤질 등의 아릴메틸기 등이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기 등의 아릴메틸기는, 예컨대 탄소 담지 팔라듐 등의 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있다.

카르복시기에 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화 기, 예컨대 수산화나트륨 등의 염기로 가수분해하여 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸 기이거나, 트리플루오로아세트산 등의 유기산과 같은 산으로 처리하여 제거할 수 있는 t-부틸 기이거나, 탄소 담지 팔라듐 등의 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있는 벤질기 등이다.

상기 보호기는 화학 분야에 공지된 통상의 방법을 이용하여 합성 중 용이한 임의의 단계에서 제거할 수 있다.

상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에서 정의하는 화합물들은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유한다. 이러한 특성은 다음의 생물학적 테스트를 이용하여 평가할 수 있다.

콜레스테롤 흡수 억제제의 생체내 테스트 (A)

C57BL/6 암컷 마우스에게 규정식을 공급하고 개별 케이지에서 사육하여 배설물을 수거하였다. 마우스를 3 시간 동안 절식시킨 후 운반체 또는 화합물을 위관 공급하였다. 30 분 후, 상기 마우스에게 방사성 동위 원소 표지된 콜레스테롤을 위관 공급하였다. ¹⁴C-콜레스테롤을 위관 공급한 지 6 시간 후, 꼬리에서 혈액 시료를 채취하고 혈장을 준비하여 콜레스테롤 흡수량을 측정하였다. ¹⁴C-콜레스테롤의 위관 공급 24 시간 후, 상기 마우스로부터 채혈하여 분석용 혈장을 준비하였다. 24 시간 동안 배설물을 수거하여 흡수 효율을 평가하였다.

콜레스테롤 흡수 억제제의 생체내 테스트 (B)

C57BL/6 암컷 마우스에게 규정식을 공급하고 개별 케이지에서 사육하여 배설물을 수거하였다. 마우스를 3 시간 동안 절식시킨 후 운반체 또는 화합물을 위관 공급하였다. 1 시간 내지 10 시간 후, 상기 마우스에게 방사성 동위 원소 표지된 콜레스테롤을 위관 공급하였다. ¹⁴C-콜레스테롤을 위관 공급한 지 6 시간 후 꼬리에서 혈액 시료를 채취하고 혈장을 준비하여 콜레스테롤 흡수량을 측정하였다. ¹⁴C-콜레스테롤의 위관 공급 24 시간 후, 상기 마우스로부터 채혈하여 혈장으로 방사능을 분석하였다. 역시 24 시간 동안 배설물을 수거하여 흡수 효율을 평가하였다.

참고 문헌

1. E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532.

2. C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348.

3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124.

0.2 μmol/kg의 실시예 3을 투여하자 ¹⁴C-콜레스테롤 흡수가 73% 억제되었다(과정 A). 0.2 μmol/kg의 실시예 4를 투여하자 ¹⁴C-콜레스테롤 흡수가 75% 억제되었고(과정 A), 0.2 μmol/kg의 실시예 5를 투여하자 ¹⁴C-콜레스테롤 흡수가 78% 억제되었다(과정 A).

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐, 비경구 주사(정맥, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다.

일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 보통 대략 0.02∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.02∼50 mg/kg 범위의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여되며, 이는 통상 치료학적 유효 용량을 제공한다. 단위 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐 등은 일반적으로 활성 성분을 예를 들어 1∼250 mg으로 포함하게 된다. 바람직하게는, 1일 용량은 1∼50 mg/kg, 구체적으로 0.1∼10 mg/kg의 범위로 사용된다. 다른 측면에서 1일 용량은 0.01∼20 mg/kg 범위로 사용된다. 본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량은 100 mg 이하이다. 그러나, 1일 용량은 치료 대상, 구체적인 투여 경로 및 치료할 질환의 중증도에 따라 달라진다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 담당의가 결정할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명자들은 본 발명에서 정의한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 콜레스테롤 흡수 억제제로서 효과가 있고, 따라서, 고지혈성 병태와 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유용하다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 상기 측면에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하기 위한 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

여기서, 콜레스테롤 흡수 억제 효능 또는 콜레스테롤 강하 효능의 생성이 언급되는 경우, 적절하게는 이것은 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지혈성 병태를 치료하는 것과 관련된 것이다. 또한, 이것은 인간을 비롯한 온혈 동물에서 지질 대사 이상성 병태 및 질환, 예컨대 고지혈증, 고중성지방혈혈증, 고베타지단백혈증(고 LDL), 고전베타지단백혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지단백혈증 및 저알파지단백혈증(저 HDL)의 치료와 관련된 것이다. 또한, 이것은 인간을 비롯한 온혈 동물에서 다양한 임상적 병태, 예컨대 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 부정맥, 고혈전성 병태, 혈관 기능 장애, 내피 기능 장애, 심부전, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직, 예컨대 심장, 판막, 맥관계, 동맥 및 정맥 등의 염증, 맥류, 협착증, 재협착증, 혈반, 혈관 지방 선조, 백혈구, 단핵구 및/또는 대식 세포 침윤, 혈관 내막 비후화, 내측 박화, 감염성 외상 및 외과적 외상, 혈관 혈전증, 졸증 및 일과성 허혈 발작 등의 치료와 관련된 것이다. 또한, 이것은 인간을 비롯한 온혈 동물의 아테롬성 동맥 경화증, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 졸증 및 일과성 허혈 발작의 치료와 관련된 것이다.

콜레스테롤 흡수 억제 효능 또는 콜레스테롤 강하 효능의 생성은 또한, 아테롬성 동맥 경화증 병변의 치료 및/또는 예방 방법, 플라크 파열의 예방 방법 및 병변 퇴화 촉진 방법과 관련된 것이다. 또한, 이것은 아테롬성 동맥 경화증 병변 내 단핵구-대식 세포의 축적 억제 방법, 아테롬성 동맥 경화증의 매트릭스 메탈로프로테인아제의 발현 억제 방법, 아테롬성 동맥 경화증 병변의 탈안정화 억제 방법, 아테롬성 동맥 경화증의 플라크 파열 예방 방법 및 불안정성 협심증의 치료 방법과 관련된 것이다.

콜레스테롤 흡수 억제 효능 또는 콜레스테롤 강하 효능의 생성은 또한 시토스테롤혈증의 치료 방법과 관련된 것이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 또한 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다(예컨대, WO 02/096415 참조). 따라서, 본 발명의 다른 측면에서는, 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 또한 혈관 염증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(예컨대, WO 03/026644 참조). 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서는 혈관 염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가적인 특징에 따르면, 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

상기에서 정의한 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 단독 요법으로 적용할 수 있거나 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료제를 수반할 수 있다. 이러한 병행 치료는 치료제의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하여 실시할 수 있다. 본 발명의 상기 측면에 따르면, 고지혈증의 병행 치료를 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 상기 정의한 추가의 콜레스테롤 흡수 억제 물질 및 추가의 저지혈증제를 포함하는 약제를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 콜레스테를 생합성 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 함께 투여할 수 있다. 적절한 콜레스테롤 생합성 억제제로는 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 포함된다. 적절한 스쿠알렌 합성 억제제는 스쿠알레스타틴 1이고 적절한 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 NB-598이다.

본 발명의 상기 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적합한 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당분야에 공지되어 있는 스타틴류이다. 구체적인 스타틴으로는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 로수바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 있다. 더욱 구체적인 스타틴은 피트바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 보다 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 염이다. 더욱 구체적으로 스타틴은 로수바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직하게 구체적인 스타틴은 로수바스타틴 칼슘 염이다.

따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여로 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프러드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하기의 a), b) 및 c)를 포함하는 키트가 제공된다:

a) 제1 단위 제형 내 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;

b) 제2 단위 제형 내 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및

c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단.

a) 제1 단위 제형 내 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체;

c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 HMG Co-A 환원 효소 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여로 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법이 제공된다.

본 발명의 그 밖의 추가적인 측면에 따르면, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제를 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 회장 담즙산(IBAT) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, IBAT 억제 활성을 보유한 적절한 화합물은 공지되어 있고, 예를 들어 WO　93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO　94/24087, WO　96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 00/35889, WO 01/34570, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 01/68637, WO 02/08211, DE 19825804, JP 10072371, US 5,070,103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 864 582, EP 869 121 및 EP 1 070 703에 기재된 화합물들이 있으며, 상기 특허 출원의 내용은 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 특히, 상기 특허 출원에 기재된 실시예들을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 보다 구체적으로, 상기 특허 출원의 특허청구범위 제1항을 본 발명에 참조하여 포함시킨다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 다른 적절한 부류의 IBAT 억제제로는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이 있다. 또 다른 적절한 부류의 IBAT 억제제로는 1,2,5-벤조티아디아제핀이 있다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 IBAT 억제 활성을 보유하는 적절한 특정 화합물 중 하나는 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시두론산(EP 864 582)이다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 IBAT 억제 활성을 보유하는 그 밖의 적절한 화합물은 S-8921(EP 597 107)이다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 또 다른 적절한 IBAT 억제제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물(WO 99/32478)이다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　02/50051에 기술된 실시예 1∼120 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택되며, 상기 실시예 1∼140의 화합물은 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 02/50051의 특허청구범위 제1항∼제15항 역시 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, WO 02/50051로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸) 카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일] 벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/020710의 실시예 1∼44 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택되며, 실시예 1∼44의 화합물들은 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/020710의 특허청구범위 제1항∼제10항 역시 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, WO 03/020710로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/022825의 실시예 1∼7 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택되며, 실시예 1∼7의 화합물들은 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/022825의 특허청구범위 제1항∼제8항 역시 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, WO 03/022825로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다:

1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질) 카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일] 벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일] 벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(S)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(R)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 암모니아 염;

1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-5-(S)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염; 및

1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-5-(R)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/022830의 실시예 1∼4 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택되며, 실시예 1∼4의 화합물들은 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/022830의 특허청구범위 제1항∼제8항 역시 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, WO 03/022830으로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다:

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀 암모니아 염;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[a-(카르복시)-2-플루오로벤질] 카르바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀; 및

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[1-(카르복시)-1-(티엔-2-일)메틸] 카르바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/022286의 실시예 1∼39 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택되며, 실시예 1∼39의 화합물들은 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/022286의 특허청구범위 제1항∼제10항 역시 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, WO 03/022286으로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/091232의 실시예 1∼7 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택되며, 실시예 1∼7의 화합물들은 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/091232의 특허청구범위 제1항∼제10항 역시 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, WO 03/091232로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 IBAT 억제 활성을 보유하는 그 밖의 적절한 화합물은 하기 화학식 (AI)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R³은 수소, 히드록시 또는 할로이며;

R⁴는 히드록시, 메톡시 및 메틸(O)a(여기서, a는 0∼2임)로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고;

R⁵는 히드록시 또는 HOC(O)CH(R⁶)NH-이며;

R⁶은 수소, 및 히드록시, 메톡시 및 메틸(O)a(여기서, a는 0∼2임)로 임의로 치환된 C_1-3알킬이고;

단, R¹ 및 R²가 둘 다 부틸인 경우, R⁵는 히드록시이고, R⁴는 메틸티오메틸, 메틸설피닐메틸, 메틸티오메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸이며; R³은 수소가 아니고; 단, R¹ 및 R²가 둘 다 부틸인 경우, R⁵는 HOC(O)CH(R⁶)NH-이고, R⁶은 히드록시메틸이며, R⁴는 히드록시메틸이고; R³은 수소가 아니다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 상기 구조를 갖는 적절한 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된다:

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸설포닐프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸설피닐에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메톡시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸티오프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸설포닐프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 또 다른 적절한 IBAT 억제제는 하기 화학식 (BI)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다:

상기 식에서,

M¹은 -CH₂- 또는 -NR²¹-이고;

M²는 -CR²²R²³- 또는 -NR²⁴-이며; 단, M¹이 -NR²¹-인 경우, M²는 -CR²²R²³-이고;

R¹ 및 R² 중 하나는 수소, C_1-6알킬 또는 C_2-6알케닐이고 다른 하나는 C_1-6알킬 또는 C_2-6알케닐로부터 선택되며;

R³은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알카노일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_1-6알콕시카르보닐, N-(C_1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일로부터 선택되고;

v는 0∼5이며;

R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 하기 화학식 (BIA):

의 기이고;

R⁴ 및 R⁷과 R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)설파모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂설파모일로부터 선택되며; 여기서 R⁴ 및 R⁷과 R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁵로 임의로 치환될 수 있으며;

Z는 -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- 또는 -CH(R^a)-이고; 여기서 R^a는 수소 또는 C_1-6알킬이고 b는 0∼2이며;

R⁸은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R⁸은 탄소 상에서 R²⁶으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 포함한다면, 그 질소는 R²⁷로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;

R⁹는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R¹⁰과 R¹¹은 함께 C_2-6알킬렌을 형성하고; 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹ 또는 R¹⁰과 R¹¹은 함께, 독립적으로 탄소 상에서 R²⁸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함한다면, 그 질소는 하나 이상의 R²⁹로 임의로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹²는 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R¹²는 탄소 상에서 R³⁰으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함한다면, 그 질소는 하나 이상의 R³¹로 임의로 치환될 수 있고;

R¹³은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_1-10알콕시, C_1-10알콕시카르보닐, C_1-10알카노일, C_1-10알카노일옥시, N-(C_1-10알킬)아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂아미노, N,N,N-(C_1-10알킬)₃암모니오, C_1-10알카노일아미노, N-(C_1-10알킬)카르바모일, N,N-(C_1-10알킬)₂카르바모일, C_1-10알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), N-(C_1-10알킬)설파모일, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일, N-(C_1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일아미노, C_1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 카르보시클릴-(C_1-10알킬렌)_e-R³²-(C_1-10알킬렌)_f- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_g-R³³-(C_1-10알킬렌)_h-이며; 여기서 R¹³은 탄소 상에서 R³⁶으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 포함한다면, 그 질소는 R³⁷로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R¹³은 하기 화학식 (BIB):

의 기이며, 여기서

X는 -N(R³⁸)-, -N(R³⁸)C(O)-, -O- 및 -S(O)_a-이며; 여기서, a는 0∼2이고, R³⁸은 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R¹⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알카노일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_1-6알콕시카르보닐, N-(C_1-6알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶은 탄소 상에서 R⁴¹로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 포함한다면, 그 질소는 R⁴²로부터 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁷은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_1-10알콕시, C_1-10알카노일, C_1-10알카노일옥시, N-(C_1-10알킬)아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂아미노, C_1-10알카노일아미노, N-(C_1-10알킬)카르바모일, C_1-10알콕시카르보닐, N,N-(C_1-10알킬)₂카르바모일, C_1-10알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), N-(C_1-10알킬)설파모일, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일, N-(C_1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 카르보시클릴-(C_1-10알킬렌)_e-R⁴³-(C_1-10알킬렌)_f- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_g-R⁴⁴-(C_1-10알킬렌)_h-로부터 선택되고; 여기서 R¹⁷은 탄소 상에서 R⁴⁷로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 포함한다면, 그 질소는 R⁴⁸로부터 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R¹⁷은 하기 화학식 (BIC):

의 기이며, 여기서

R¹⁸은 수소 또는 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R¹⁹는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알카노일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_1-6알콕시카르보닐, N-(C_1-6알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택되며; 여기서 R¹⁹는 독립적으로 탄소 상에서 R⁵¹로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 포함한다면, 그 질소는 R⁵²로부터 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;

R²⁰은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_1-10알콕시, C_1-10알콕시카르보닐, C_1-10알카노일, C_1-10알카노일옥시, N-(C_1-10알킬)아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂아미노, N,N,N-(C_1-10알킬)₃암모니오, C_1-10알카노일아미노, N-(C_1-10알킬)카르바모일, N,N-(C_1-10알킬)₂카르바모일, C_1-10알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), N-(C_1-10알킬)설파모일, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일, N-(C_1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일아미노, C_1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 카르보시클릴-(C_1-10알킬렌)_e-R⁵³-(C_1-10알킬렌)_f- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_g-R⁵⁴-(C_1-10알킬렌)_h-으로부터 선택되고; 여기서 R²⁰은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁷로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 포함한다면, 그 질소는 R⁵⁸로부터 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;

p는 1∼3이고; 이때 R¹⁵의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;

q는 0∼1이고;

r은 0∼3이고; 이때 R¹⁶의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;

m은 0∼2이고; 이때 R¹²의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;

n은 1∼2이고; 이때 R⁸의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;

z는 0∼3이고; 이때 R¹⁹의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;

R²¹은 수소 또는 C_1-6알킬로부터 선택되고;

R²² 및 R²³은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임)로부터 선택되며;

R²⁴는 수소, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-6알카노일옥시로부터 선택되고;

R²⁵는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)설파모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂설파모일로부터 선택되며; 여기서 R²⁵는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶⁷로 임의로 치환될 수 있고;

R²⁶, R²⁸, R³⁰, R³⁶, R⁴¹, R⁴⁷, R⁵¹ 및 R⁵⁷은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_1-10알콕시, C_1-10알카노일, C_1-10알카노일옥시, C_1-10알콕시카르보닐, N-(C_1-10알킬)아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂아미노, N,N,N-(C_1-10알킬)₃암모니오, C_1-10알카노일아미노, N-(C_1-10알킬)카르바모일, N,N-(C_1-10알킬)₂카르바모일, C_1-10알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), N-(C_1-10알킬)설파모일, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일, N-(C_1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일아미노, C_1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 카르보시클릴-(C_1-10알킬렌)_e-R⁵⁹-(C_1-10알킬ene)_f- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_g-R⁶⁰-(C_1-10알킬렌)_h-으로부터 선택되고; 여기서 R²⁶, R²⁸, R³⁰, R³⁶, R⁴¹, R⁴⁷, R⁵¹ 및 R⁵⁷은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶³으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 포함한다면, 그 질소는 R⁶⁴로부터 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;

R²⁷, R²⁹, R³¹, R³⁷, R⁴², R⁴⁸, R⁵², R⁵⁸ 및 R⁶⁴는 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6알카노일, C_1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C_1-6알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, C_1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, 벤질, 펜에틸, 벤조일, 페닐설포닐 및 페닐로부터 선택되며;

R³², R³³, R⁴³, R⁴⁴, R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁹ 및 R⁶⁰은 독립적으로 -O-, -NR⁶⁵-, -S(O)_x-, -NR⁶⁵C(O)NR⁶⁶-, -NR⁶⁵C(S)NR⁶⁶-, -OC(O)N=C-, -NR⁶⁵C(O)- 또는 -C(O)NR⁶⁵-로부터 선택되고; 여기서 R⁶⁵ 및 R⁶⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬로부터 선택되며, x는 0∼2이고;

R⁶³ 및 R⁶⁷은 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일 및 N,N-디메틸설파모일로부터 선택되고;

e, f, g 및 h는 독립적으로 0∼2로부터 선택된다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, 상기 구조를 갖는 그 밖의 적절한 IBAT 억제제는

(+/-)-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

(+/-)-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티아핀; 또는

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{1-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-1-(시클로헥실)메틸}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀

중 어느 하나로부터 선택된다.

화학식 (AI) 및 (BI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 특정 측면에서, IBAT 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 IBAT 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면,

b) 제2 단위 제형 내 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면,

c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, IBAT 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에서는, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적절한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당분야에 공지되어 있다. 이들은 다음의 문헌에 기재된 화합물들을 포함하며, 이들을 모두 본 발명에 참조하여 포함시킨다: WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 03/051821, WO 03/051822, WO 03/051826, PCT/GB03/02584, PCT/GB03/02591, PCT/GB03/02598, 문헌 [J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (구체적으로, 634면에 열거된 특허 출원들에 기재된 화합물들)] 및 문헌 [J Med Chem, 2000, 43, 527]. 구체적으로, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제는 WY-14643, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, GW 9578, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 에글리타존, 프로글리타존, NN622/라가글리타자, BMS 298585, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 및 GW 2433을 의미한다. 구체적으로, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면,

b) 제2 단위 제형 내 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및

c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면,

c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 니코틴산 수용체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 함께 투여할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 "니코틴산 유도체"는 피리딘-3-카르복실레이트 구조 또는 피라진-2-카르복실레이트 구조를 포함하는 화합물을 의미한다. 니코틴산 유도체의 예로는 니코틴산, 니세리트롤, 니코푸라노스, NIASPAN^® 및 아시피목스가 포함된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 담즙산 격리제(sequestrant), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적합한 담즙산 격리제에는 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 코세벨람 히드로클로라이드가 포함된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 추가 측면에 따르면, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 다음의 X 그룹으로부터 선택되는 제제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법이 제공된다:

* 항고혈압 화합물(예를 들어, 알티아지드, 벤즈티아지드, 카프토프릴, 카르베딜롤, 클로로티아지드 나트륨, 클로니딘 히드로클로라이드, 시클로티아지드, 데라프릴 히드로클로라이드, 디레발롤 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구안파신 히드로클로라이드, 메티도파, 메토프롤롤 숙시네이트, 모엑시프릴 히드로클로라이드, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 히드로클로라이드, 페녹시벤제민 히드로클로라이드, 프라조신 히드로클로라이드, 프리미돌롤, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 히드로클로라이드, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 및 베반톨롤 히드로클로라이드);

* 안지오텐신 전환 효소 억제제(예를 들어, 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트, 벤조일카프토프릴, 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 데라프릴, 데라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피카프토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹스안프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로타이드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트);

* 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들어, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 일베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄);

* 아드레날린성 차단제(예를 들어, 브레틸륨 토실레이트, 디히드로에르고타민 소메실레이트, 펜톨아민 메실레이트, 솔리페르틴 타르트레이트, 졸레르틴 히드로클로라이드, 카르베디롤 또는 라베탈올 히드로클로라이드); 알파 아드레날린성 차단제(예를 들어, 펜스피리드 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 프로록산 및 알푸조신 히드로클로라이드); 베타 아드레날린성 차단제(예를 들어, 아세부톨롤, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 알프레놀롤 히드로클로라이드, 아테놀롤, 부놀롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 셀리프롤롤 히드로클로라이드, 세타몰롤 히드로클로라이드, 시클로프롤롤 히드로클로라이드, 덱스프로프라놀롤 히드로클로라이드, 디아세톨롤 히드로클로라이드, 디레발롤 히드로클로라이드, 에스몰롤 히드로클로라이드, 엑사프롤롤 히드로클로라이드, 플레스톨롤 설페이트, 라베탈롤 히드로클로라이드, 레보베탁솔롤 히드로클로라이드, 레보부놀롤 히드로클로라이드, 메탈롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 파마톨롤 설페이트, 펜부톨롤 설페이트, 프락톨롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 소탈롤 히드로클로라이드, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 티프레놀롤 히드로클로라이드, 톨라몰롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트 및 네비볼롤); 또는 혼합형 알파/베타 아드레날린성 차단제;

* 아드레날린성 자극제(예를 들어, 클로로티아지드와 메티도파의 조합 산물, 메티도파 히드로클로로티아지드와 메티도파의 조합 산물, 클로니딘 히드로클로라이드, 클로니딘, 클로르탈리돈과 클로니딘 히드로클로라이드의 조합 산물 및 구안파신 히드로클로라이드);

* 채널 차단제, 예컨대 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 클렌티아젬 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 벨포스딜, 베라파밀 히드로클로라이드 또는 포스테딜);

* 이뇨제(예를 들어, 히드로클로로티아지드와 스피로노락톤의 조합 산물, 및 히드로클로로티아지드와 트리암테렌의 조합 산물);

* 항협심증제(예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 베반톨롤 히드로클로라이드, 부토프로진 히드로클로라이드, 카르베딜롤, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌롤, 라놀라진 히드로클로라이드, 토시펜 또는 베라파밀 히드로클로라이드);

* 혈관 확장제, 예컨대 관상동맥 혈관 확장제(예를 들어, 포스테딜, 아자클로르진 히드로클로라이드, 크로모나르 히드로클로라이드, 클로니트레이트, 딜티아젬 히드로클로라이드, 디피리다몰, 드로프레닐아민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 리도플라진, 미오플라진 히드로클로라이드, 믹시딘, 몰시도민, 니코란딜, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀롤 히드로클로라이드, 펜트리니트롤, 퍼헥실린 말레에이트, 프레닐아민, 프로파틸 니트레이트, 테로딜린 히드로클로라이드, 톨라몰롤 및 베라파밀);

* 항응고제(아가트로반, 비발리루딘, 달테파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 이야폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로코우몬, 틴자파린 나트륨 및 와파린 나트륨으로부터 선택됨);

* 항혈전제(예를 들어, 아나그렐리드 히드로클로라이드, 비발리루딘, 실로스타졸, 달테파린 나트륨, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 히드로클로라이드, 에페가트란 설페이트, 엔녹사파린 나트륨, 플루레토펜, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 라미피반, 로트라피반 히드로클로라이드, 나프사가트란, 오르보피반 아세테이트, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 나트륨, 트리페나그렐, 아브식시맙 및 졸리모맙 아리톡스);

* 피브리노겐 수용체 길항제(예를 들어, 록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로트라피반 히드로클로라이드, 티로피반, 제밀로피반, 모노클로날 항체 7E3 및 시브라피반);

* 혈소판 억제제(예를 들어, 실로스테졸, 클로피도그렐 비설페이트, 에포프로스테놀, 에포프로스테놀 나트륨, 티클로피딘 히드로클로라이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존 및 피록시캄, 디피리다몰);

* 혈소판 응집 억제제(예를 들어, 아카데신, 베라프로스트, 베라프로스트 나트륨, 시프로스텐 칼슘, 이테지그렐, 리파리진, 로트라피반 히드로클로라이드, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반 및 제밀로피반);

* 혈류제(예를 들어, 펜톡시필린);

* 지단백질 관련 응고 억제제;

* 인자 VIIa 억제제;

* 인자 Xa 억제제;

* 저분자량 헤파린(예를 들어, 에녹사파린, 나르드로파린, 달테파린, 세트로파린, 파르나파린, 레비파린 및 틴자파린);

* 스쿠알렌 신타제 억제제;

* 스쿠알렌 에폭시다제 억제제;

* 간 X 수용체(LXR) 작용제, 예를 들어 GW-3965, 및 W0 00/224632, W0 00/103705, W0 02/090375 및 W0 00/054759에 개시된 것들(이들 4개 출원의 특허청구범위 제1항과 실시예들을 본 명세서에서 참조하여 포함시킴);

* 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 예컨대 임플리타피드, W0 03/004020, W0 03/002533, W0 02/083658 및 WO 00/242291에 개시된 것들(이들 출원의 특허청구범위 제1항과 실시예들은 본 명세서에서 참조하여 포함시킴).

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와, X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는, 치료 의약으로서의 이들의 용도 이외에도, 또한 신규 치료제 탐색의 일환으로서, 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스 등에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화의 약리학적 도구로서 유용하다.

본 발명에 기재된 중간체들 중 다수는 신규한 것이며 따라서 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물은 상기에서 언급한 시험관내 테스트 분석으로 테스트하였을 때 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 나타내므로, 본 발명의 추가 특징으로 청구하는 바이다.

따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공하며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

따라서, 본 발명의 상기 측면에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공되며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고지혈성 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공되며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 고지혈성 병태의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고지혈성 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 단, 상기 화합물은 3-(R)-4-(R)-1-(페닐)-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸설파닐]-4-{4-[N-(카르복시메틸)카르바모일메톡시]페닐}아제티딘-2-온은 아니다.

상기의 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에, 본 발명에서 기술한 본 발명 화합물의 대안적이고 바람직한 실시형태가 또한 적용된다.

본 발명을 이하 비제한적인 실시예를 통해 예시하며, 여기서는 화학 분야의 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법 및 이하 실시예에서 기술한 것과 유사한 방법을 적절한 곳에서 사용할 수 있고, 달리 명시하지 않는다면 이하 (i)∼(ix)에 기술한 바와 같다:

(i) 증발은 진공 회전 증발을 통해 수행하였으며 후처리 절차는 여과를 통해 건조제 등의 잔류 고체를 제거한 후 수행하였다;

(ii) 달리 명시하지 않는다면, 모든 반응은 불활성 분위기 하에서 상온, 대체로 18∼25℃의 온도에서, 무수 조건 하의 HPLC 등급의 용매를 이용하여 수행하였다;

(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래시 절차에 의함)는 실리카 겔 40∼63 ㎛ (Merck) 상에서 수행하였다;

(iv) 수율은 단지 예시를 위해 기재한 것으로서 반드시 얻을 수 있는 최대 수율을 의미하는 것은 아니다;

(v) 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 핵(일반적으로 양자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였는데; 자기 공명 화학 이동값은 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터 다운필드로의 이동값 ppm)에서 중수소화 CDCl₃ (달리 명시하지 않을 경우)로 측정하였고; 달리 명시하지 않는다면, 양자 데이타를 인용하였다; 스펙트럼은 Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz 또는 Varian Inova-500 MHz 분광계에서 기록하였고, 달리 명시하지 않는다면 데이타는 400 MHz에서 기록하였다; 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중 이중선; t, 삼중선; tt, 삼중 삼중선; q, 사중선; tq, 삼중 사중선; m, 다중선; br, 넓음; ABq, AB 사중선; ABd, AB 이중선, ABdd, AB 이중선의 이중선; dABq, AB 사중선의 이중선; LCMS는 Waters ZMD, LC 컬럼 xTerra MS C₈(Waters)에 기록하였고, 검출은 장착된 HP 1100 MS-검출 기 다이오드 어레이로 수행하였으며; 질량 스펙트럼(MS)(루프)는 HP-1100 MS-검출기 다이오드 어레이가 장착된 VG 플랫폼 II(Fisons Instruments)에 기록하였고; 달리 명시하지 않는다면, 인용된 질량 이온은 (MH⁺)이며; 본 명세서에서 추가 설명으로 특정하지 않으면, 분석용 고성능 액체 크로마토그래프(HPLC)는 Prep LC 2000(Waters), Cromasil C₈, 7 ㎛(Akzo Nobel)에서 수행하였고; 적절한 조성으로 MeCN 및 탈이온수 10 mM 아세트산암모늄을 이동상으로 이용하였다;

(vii) 중간체는 일반적으로 완전하게 특징을 규명하지 않았고 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석으로 측정하였다;

(viii) 용액을 건조하는 경우 건조제는 황산나트륨으로 하였다;

(ix) 본 명세서에서 다음의 약어를 사용할 수 있다:

DCM 디클로로메탄;

DMF N,N-디메틸포름아미드;

TBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;

EtOAc 에틸 아세테이트;

MeCN 아세토니트릴;

TFA 트리플루오로아세트산;

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘;

BSA N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드; 및

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드.

실시예 1

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-발린

용리액으로서 0.1 M 아세트산암모늄 완충액 중의 35% MeCN을 사용하여 Kromasil C8-컬럼으로 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-발린의 부분 입체 이성체를 부분적으로 분리하였다.

1차 부분 입체 이성체를 용리시켜, 254.00 nm에서 Chiralpak AD 컬럼(10 μ, 4.6×250 mm, 1 mL/min, 이동상: 헵탄/이소프로판올/포름산 65/35/0.1)으로 분석하여 d.e=68%를 얻었다. 체류 시간 26.44.

실시예 2

1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실)아미노]시클로프로판카르복실산

CH₂Cl₂(5 ml) 중 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신(0.030 g, 0.052 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.016 g, 0.157 mmol)의 30℃ 용액에, TBTU(0.020 g, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 1-아미노-1-시클로프로판카르복실산(0.006 g, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 물(1 ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물에 MeOH(3 ml) 및 NaBH₄(0.020 g, 0.523 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 해당 알콜로의 완전한 전환이 이루어졌다. 0.1 M NH₄OAc 완충액(1 ml)을 첨가하여 반응을 중단시키고 이어서 농축시켰다. 0.1 M NH₄OAc 완충액 중 0∼50% CH₃CN의 용리액을 사용하여 분취용 HPLC를 통해 잔류물을 정제하였다. 이로써 2종의 부분 입체 이성체가 분리되었다(벤질성 알콜 위치에서 에피머). 두 분획을 각각 동결 건조하여 무색 고체로서 각각의 순수한 부분 입체 이성체를 얻었다(총 수율: 0.008 g, 23%). 1차 용리 분획: ¹H NMR[(CD₃)₂SO), 400 MHz] δ 0.90-0.93 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.69-4.74 (m, 1H), 5.05-5.07 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30-7.38 (m, 8H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H). 2차 용리 분획: ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 400 MHz] δ 0.89-0.92 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 2.88-2.90 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.28-4.31 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 5.02-5.04 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.17-7.36 (m, 10H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H).

실시예 3

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2- 히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-메틸-D-발린

질소 분위기 하에, DMF(5 ml) 중 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신(0.19 g, 0.35 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린(0.12 g, 1.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBTU(0.15 g, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 3-메틸-D-발린(0.064 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 물(1 ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 15분이 더 경과한 후, 0.1 M NH₄OAc 완충액 중 10∼50% CH₃CN의 용리액을 사용하여 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물을 정제하였다. 순수한 분획을 동결 건조하여 무색 고체로서 목적 화합물(0.17 g, 74%)을 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 400 MHz] δ 0.90 (s, 9H), 2.91 (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.63 (s, br, 1H), 6.97-7.37 (m, 12H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.23 (t, 1H).

실시예 4

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-시클로헥실-D-알라닌

질소 분위기 하에, DMF(4 ml) 중 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신(0.14 g, 0.26 mmol)의 용액에, N-메틸 모르폴린(0.091 g, 0.90 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBTU(0.108 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 3-시클로헥실-D-알라닌(0.062 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 물(1 ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 15분이 더 경과한 후, 0.1 M NH₄OAc 완충액 중 10∼50% CH₃CN의 용리액을 사용하여 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물을 정제하였다. 순수한 분획을 동결 건조하여 무색 고체로서 목적 화합물(0.093 g, 52%)을 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 400 MHz] δ 0.76-1.67 (m, 13H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.97-7.37 (m, 12H), 8.01 (d, 1H), 8.22 (t, 1H).

실시예 5

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-β,β-디메틸-D-페닐알라닌

질소 분위기 하에, DMF(2 ml) 중 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신(0.020 g, 0.037 mmol)의 용액에, N-메틸 모르폴린(0.015 g, 0.147 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBTU(0.015 g, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, β,β-디메틸-D-페닐알라닌 트리플루오로아세테이트 염(0.016 g, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 물(1 ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 15분이 더 경과 한 후, 0.1 M NH₄OAc 완충액 중 10∼50% CH₃CN의 용리액을 사용하여 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물을 정제하였다. 순수한 분획을 동결 건조하여 무색 고체로서 목적 화합물(0.020 g, 76%)을 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 400 MHz] δ 1.28 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.94-7.35 (m, 17H), 7.66 (d, 1H), 8.22 (t, 1H).

실시예 6

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-리신

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-N⁶-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-D-리신(0.010 g, 0.011 mmole)을 DMF 중 피페리딘(23 부피%) 0.5 mL에 용해시켰다. 5분 후, 감압 하에 용매를 제거하고 용리액으로서 0.1 M 암모늄산 완충액 중 5∼100% MeCN의 구배를 이용하여 Kromasil C8-컬럼에서 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 물로부터 동결 건조한 후, 목적 생성물 0.0065 g(86%)을 수득하였다.

NMR (500 MHz, CD₃COOD) 1.36-1.47 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.97 (ABq, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.81-4.87 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 4H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 4H)

상기 실시예를 위한 출발 물질의 제조

방법

방법 1

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신

DCM(6 ml) 중 [4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세트산(302.1 mg, 0.585 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(190 ㎕, 1.728 mmol) 및 tert-부틸 글리시네이트 히드로클로라이드(133.4 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, TBTU(224.3 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 60 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물의 중간 체 tert-부틸에스테르가 확인되었다. M/z: 626.88 (M-H). DCM(10 ml) 및 물(15 ml)을 첨가하고, KHSO₄(2 M)로 혼합물의 pH를 3으로 산성화하였다. 유기상을 물(2 x 15 ml)로 세척하고, 합한 수상을 DCM(10 ml)으로 추출하여, Na₂SO₄로 건조하고 여과하고, 용매를 증발시켰다. DCM(10 ml) 및 TFA(4 ml) 중 잔류물(500 mg)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 톨루엔을 사용하여 TFA의 제거를 촉진하였다. C8 컬럼에서 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하였다. 0.1 M 아세트산암모늄 완충액 중 20∼50% MeCN의 구배를 용리액으로서 이용하였다. 동결 건조 후, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(166.9 mg, 50 %). H-NMR (400 MHz, DMS-d₆): 3.51 (d, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 4H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.83-7.90 (brs, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H). M/z: 571.04 (M-H) 및 572.88 (M+H).

방법 2

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신

MeOH(20 ml) 중 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신(1.10 g, 2.04 mmol)의 0℃ 용액에, NaBH₄(0.154 g, 4.07 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 그 후, 반응물이 실온에 도달하게 하였다. 5분 후, 해당 알콜로의 완전한 전환이 이루어졌다. 0.1 M NH₄OAc 완충액(3 ml)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 이어서 반응 혼합물을 농축시켰다. 0.1 M NH₄OAc 완충액 중 20∼35% CH₃CN의 용리액을 사용하여 분취용 HPLC를 통해 2종의 미정제 부분 입체 이성체(벤질성 알콜 위치에서 에피머)를 분리하였다. 1차 용리 분획을 수집하여 동결 건조하였다. 이로써 무색 고체로서 목적 부분 입체 이성체(0.40 g, 36%)를 수득하였다. ¹H NMR 분석에 의해 상기 부분 입체 이성체가 > 95:5 dr인 것이 확인되었다. m/z: 541.5 (M - 1). ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 400 MHz] δ 2.90 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.67-4.73 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.97-7.38 (m, 12H), 8.35 (t, 1H).

방법 3

β,β-디메틸-D-페닐알라닌 트리플루오로아세테이트 염

시판되는 N-(tert-부톡시카르보닐)-β,β-디메틸-D-페닐알라닌-2-메틸프로판-2-아민 염(1:1)(1.0 g, 2.73 mmol)을 CH₂Cl₂(50 ml)에 용해시킨 뒤, 1 M HCl(aq. 100 ml)을 첨가하였다. 수성상을 CH₂Cl₂(50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고(MgSO₄) 농축시켰다. 잔류물에 CH₂Cl₂(4 ml) 및 TFA(3 ml)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 무색 고체로서 목적 화합물(0.83 g, 99%)을 수득하였다. ¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H).

화학식 (VI)의 중간체의 실시예

방법 4

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}-D-알라닌

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}-D-알라닌을 메탄올(1.5 ml)에 용해시키고, 그 후 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아세 트산암모늄/H₂O 용액(2 ml)을 첨가한 후, 메탄올을 증발시키고, 분취용 HPLC(CH₃CN/ 0.1% 아세트산암모늄 20:80-100:0)로 생성물을 정제하였다. LC-MS로 확인된 생성물을 함유하는 분획을 동결 건조하여 목적 생성물 27 mg(48%)을 수득하였다. m/z: 555.0 (M - 1).

방법 5

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}-L-트립토판

질소 분위기 하에 실온에서, CH₂Cl₂(5 ml) 중 [4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세트산(0.050 g, 0.103 mmol)의 용액에, 트립토판 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드(0.037g, 0.12 mmol) 및 N-메틸모르폴린(31 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, TBTU(43 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후 HPLC는 90% 전환율을 나타내었고 4 시간 후 해당 tert-부틸-에스테르로의 완전한 전환이 이루어졌다. 미정제 에스테르를 짧은 실리카 겔 패드에 배치하여 EtOAc/CH₂Cl₂(25/75)로 용리시켰다. 순수한 분획을 수집하여 농축시켰다. CH₂Cl₂(5 ml) 및 TFA(1 ml)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수득된 산을 농축시키고, 톨루엔(2 x 5 ml)을 사용한 공비를 통해 잔량의 TFA를 공비 증류로 제거하였다. 이 잔류물에 MeOH 5 ml를 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨(0.016 g, 0.414 mmol)을 첨가하였다. HPLC 분석에 따르면 5분 후 해당 알콜로의 완전한 전환이 이루어졌다. 0.1 M NH₄OAc 완충액(1 ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 휘발물을 증발시키고, 분취용 HPLC(0.1 M 아세트산암모늄 완충액 중 20∼50% CH₃CN 구배)를 통해 잔류물을 정제하였다. 순수한 분획을 동결 건조하여 무색 고체로서 목적 생성물(0.040 g, 58%)을 수득하였다. m/z: 670.3 (M - 1). ¹H NMR [(CD₃)₂SO), 400 MHz] δ 2.85-2.95 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.80-7.35 (m, 16H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 10.76 (s, 1H).

방법 7

N ² -{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}-L-글루타민

[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세트산(50 mg, 0.103 mmol), tert-부틸 L-글루타민 히드로클로라이드(30 mg, 0.124 mmol) 및 N-메틸모르폴린(40 mg, 0.396 mmol)을 염화메틸렌(1 ml)에 용해시켰다. TBTU(40 mg, 0.125 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포름산(1 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 45∼50℃로 가열하고 그 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 톨루엔(5 ml)을 첨가하고 증발시켰다. 잔류물 을 메탄올(1 ml)에 첨가하였다. NaBH₄(30 mg, 0.793 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아세트산(50 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고 감압 하에 반응 혼합물을 증발시켰다. 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충액(35:65)을 용리액으로 사용하여 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하였다. 동결 건조 후, 표제 화합물 47 mg(74%)을 수득하였다. ¹H-NMR, 300 MHz, DMSO): 1.72-2.16 (m, 4H), 2.81-2.95 (m,2H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.65-4.78 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.89-7.44 (m, 14H), 8.29 (d, 1H).

방법 8

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}-D-세린

DCM(4 ml) 중 [4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세트산(0.050 g, 0.103 mmol), O-(tert-부틸)-D-세린 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드(0.032 g, 0.147 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.035 ml, 0.318 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 그후 TBTU(0.044 g, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, 에스테르(m/z: 683.1)로의 전환이 완료되었고, 용액에 TFA(2 ml)를 첨가하였다. 22 시간 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 잔류물(m/z: 571.1)을 MeOH(4 ml)에 용해시켰다. 환원이 완료될 때까지 상기 용액에 NaBH₄를 소량씩(총 0.130 g, 3.44 mmol) 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물에 0.1 M 아세트산암모늄 완충액(3 ml)을 첨가하고 감압 하에 메탄 올을 제거하였다. 0.1 M 아세트산암모늄 완충액 중 20∼60% MeCN의 구배를 용리액으로 사용하여 분취용 HPLC로 잔류 용액을 정제하였다. 동결 건조 후, 0.021 g(수율 36%)의 목적 생성물(부분 입체 이성체의 혼합물로서)을 백색 고체로서 수득하였다. M/z: 573.1. ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2.84-2.96 (m, 2H), 3.47 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 4.52 (ABq, 2H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.07-7.41 (m, 10H), 7.89 (d, 1H).

방법 9

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-N ⁶ -[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-D-리신

DMF(1 mL) 중 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리신(0.0093 g, 0.017 mmole), N-메틸모르폴린(0.010 mL, 0.051 mmole)의 혼합물을 교반하고, TBTU(0.0077 g, 0.025 mmole)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 이 혼합물을 50분 동안 교반하였다. N⁶-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-D-리신(0.010 g, 0.025 mmole)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 첨가하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 0.1 M 아세트산암모늄 완충액 중 5∼100% MeCN의 구배를 용리액으로 사용하여 Kromasil C8-컬럼에서의 분취용 HPLC로 잔류 용액을 정제하였 다. 감압 하에 용매를 제거하고 물로부터 동결 건조한 후, 0.010 g(65%)의 목적 생성물을 수득하였다.

M/z 893.35

흡수능

화학식 (I)의 화합물의 흡수능은 Caco-2 세포 모델(Gastroenterology 1989, 96, 736)에서 테스트하였다.

화합물 (I)	Caco 값 (10^-6 cm/sec)
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)- 2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-메틸-D- 발린	0.02
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)- 2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3- 시클로헥실-D-알라닌	0.04

Claims

하기 화학식 (I)의 단일 부분 입체 이성체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그:

상기 식에서,

R¹은 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 아릴이고; 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C_1-6알콕시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C₁-C₆알킬카르보닐아미노, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_3-6시클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환될 수 있으며; 임의의 아릴기는 할로, 히드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R²는 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 아릴이고;

상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일, 카르복시, C₁ _- ₆알콕시, (C₁-C₄알킬)₃Si, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_3-6시클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환될 수 있으며; 임의의 아릴기는 할로, 히드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R³은 수소, 알킬, 할로 또는 C_1-6알콕시이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1-6알콕시이며;

R⁵는 수소, C_1-6알킬, 아릴알킬, 또는 아릴C_1-6알킬이고;

R⁶은 수소, C₁ _- ₆알킬, 또는 아릴C₁ _- ₆알킬이며;

R⁵와 R²는 2∼7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, R⁶과 R²는 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 수소, 분지형 또는 비분지형 C_1-6알킬, C_3-6 시클로알킬 또는 아릴이고; 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 아실아미노, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0∼2임), C_3-6시클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환될 수 있으며; 임의의 아릴기는 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 수소, 알킬, 할로 또는 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 수소, 메틸, 염소, 불소 또는 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 할로인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 염소 또는 불소인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소, 아릴C_1-6이거나 R⁶과 R²가 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 수소이고; R²가 C_3-6시클로알킬 또는 아미노로 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형 C_1-4알킬이며; R³ 및 R⁴가 할로이고; R⁵가 수소 또는 C_1-6알킬이며; R⁶이 수소인 화합물.
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-발린;

1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실)아미노]시클로프로판카르복실산;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-메틸-D-발린;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-3-시클로헥실-D-알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-β,β-디메틸-D-페닐알라닌;

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-{[(2R 또는 S)-2-(4-플루오로페닐)-2- 히드록시에틸]티오}-4-옥소아제티딘-2-일)페녹시]아세틸}글리실-D-리신

으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물.
약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/담체와의 혼합물로, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 제제.
화학식 (I)에 따른 화합물과 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제의 조합물.
화학식 (I)에 따른 화합물과 HMG Co-A 환원 효소 억제제의 조합물.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법으로서, 하기 공정을 포함하는 방법:

공정 1) 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 공정;

공정 2) 하기 화학식 (IV)의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 (V)의 아민을 반응시키는 공정;

공정 3) 하기 화학식 (VI)의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 화학식 (VII)의 아민을 반응시키는 공정;

공정 4) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 환원시키는 공정;

공정 5) 하기 화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물을 반응시키는 공 정;

공정 6) 하기 화학식 (XI)의 화합물과 하기 화학식 (XII)의 화합물을 반응시키는 공정;

공정 7) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 탈에스테르화하는 공정:

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기임)

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기임)

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기임)

(상기 식에서, 상기 C(O)OR 기는 에스테르기임).